CZ294722B6 - Způsob izolace galanthaminu a farmaceutický prostředek jej obsahující - Google Patents
Způsob izolace galanthaminu a farmaceutický prostředek jej obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294722B6 CZ294722B6 CZ19972835A CZ283597A CZ294722B6 CZ 294722 B6 CZ294722 B6 CZ 294722B6 CZ 19972835 A CZ19972835 A CZ 19972835A CZ 283597 A CZ283597 A CZ 283597A CZ 294722 B6 CZ294722 B6 CZ 294722B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- galanthamine
- treatment
- pharmaceutical composition
- liquid
- manufacture
- Prior art date
Links
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 title claims abstract description 92
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 title claims abstract description 44
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 8
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000234270 Amaryllidaceae Species 0.000 claims description 5
- 241001532689 Narcissus pseudonarcissus Species 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 241000755719 Crinum Species 0.000 claims description 3
- 241000234479 Narcissus Species 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 claims description 2
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000003527 Crinum asiaticum Species 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 abstract 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 abstract 2
- USUHXXKCHSBMOS-XPSHAMGMSA-N galanthamine hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 USUHXXKCHSBMOS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000234271 Galanthus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000223141 Leucojum aestivum Species 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 2
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 1
- JPVBTFOTYRZBLR-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepin-6-ol Chemical compound N1C=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 JPVBTFOTYRZBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 235000015256 Chionanthus virginicus Nutrition 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 241001111317 Chondrodendron tomentosum Species 0.000 description 1
- 239000008709 Curare Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000533950 Leucojum Species 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 halogen salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Způsob izolace galanthaminu vzorce I, podle kterého se biologický materiál obsahující galanthamin extrahuje toxikologicky bezproblémovým organickým rozpouštědlem a galanthamin z tohoto extraktu se vyčistí extrakcí kapalina/kapalina, přičemž extrakce kapalina/kapalina se provádí v prvním stupni při pH hodnotě asi 4. Galanthamin samotný připravený podle tohoto způsobu, použití takto vyrobeného galanthaminu v galenických formách přípravků, jakož farmaceutický prostředek obsahující galanthamin.ŕ
Description
Oblast techniky
Předmětem předkládaného vynálezu je způsob izolace alkaloidu galanthaminu, samotný galanthamin vyrobený podle tohoto způsobu, použití takto vyrobeného galanthaminu galenických formách přípravků, jakož i použití takto vyrobeného galanthaminu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetření glaukomu uzavřeného úhlu, Alzheimerovy choroby a závislosti na alkoholu a nikotinu.
Dosavadní stav techniky
Galanthamin (4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6-H-benzofuro-(3a,3,2-ef)(2)-benzazepin-6-ol) je tetracyklický alkaloid, který na základě svých farmakologických vlastností patří ke skupině reverzibilně působících látek tlumících cholinesterázu a ve svých účincích má blízko k fyzostigminu a neostigminu. Má však také některé specifické vlastnosti, jako například silné analgetické účinky srovnatelné s morfinem. Jako látka inhibující cholinesterázu má galanthamin na základě své nízké toxicity ve srovnání k fyzostigminem a neostigminem nižší toxicitu a třikrát až, šestkrát větší terapeutickou šíři. Tato výhoda vyvažuje ve vztahu k dávkování jeho o něco nižší účinek při tlumení cholinesterázy. Galanthamin se používá při poliomyelitis a různých onemocněních nervového systému, hlavně však při ošetření glaukomu uzavřeného úhlu a jako antidotum po podání kurare. Pokusně se galanthamin používá při Alzheimerově chorobě. V nejnovější době byla popsána také léčba závislosti na alkoholu a nikotinu (DE-OS 40 10 079, DE-OS 43 01782).
Jak terapie Alzheimerovy choroby, závislosti na alkoholu a nikotinu, tak i glaukomu uzavřeného úhlu vyžaduje dlouhodobě účinné lékové formy, přizpůsobené zvláštním okolnostem. Jako taková se nabízí při ošetření glaukomu uzavřeného úhlu oční mast. Obtížná terapeutická schémata a trvalé infuze nepřicházejí ze zřejmých důvodů při léčbě Alzheimerovy choroby, závislosti na alkoholu a nikotinu v úvahu. U těchto onemocnění se mnohem více nabízí transdermální terapeutický systém (TTS), jak je to například popsáno v DE-OS 43 01 783. Ani netknutá pokožka, ani ječná zrna v oku nedovoluji resorbci solí účinné látky. Hydrochlorid nebo hydrobromid galanthaminu může tudíž být používán v mastech nebo v TTS při terapii glaukomu uzavřeného úhlu, Alzheimerovy choroby a závislosti na alkoholu nebo nikotinu. Z tohoto důvodu se proto musí používat čistá galanthaminová báze.
Na základě své komplikované tetracyklické struktury se třemi opticky aktivními uhlovodíkovými atomy není hospodárná syntéza galanthaminové báze možná. Galanthamin se tedy izoluje obvykle z rostlin rodu amarylkovitých (Amaryllidaceae), například z druhu Galanthus, jako jsou sněženky nebo bledulí (Leucojum aestivum). Tyto rostliny mají sice tu výhodu, že obsahují galanthamin v koncentracích až 0,3 % za současného malého podílu vedlejších alkaloidů, takže se dá použít metoda extrakce popsaná v DE-PS 11 93 061. Jak druhy Galanthus, tak i Leucojum aestivum jsou ale v přírodě chráněny. Způsob extrakce popsaný v DE-PS 11 93 061 používá s výhodou chlorované uhlovodíky, které se ale z toxikologických důvodů zavrhují. Lékopisy západního světa proto vyžadují omezit zbytkový obsah chlorovaných uhlovodíků na < 10 ppm. Chlorované uhlovodíky by se tudíž pokud možno neměly používat při přípravě léčiv. Kromě toho se musí u známého způsobu extrakt z rozpouštědla adsorbovat, aby se zajistilo oddělení pryskyřic a vedlejších alkaloidů. Z roztoku získaného po odfiltrování oxidu hlinitého se potom získá vyčištěním galanthamin přes galanthaminhydrobromid s tím spojenou likvidací halogenových solí. Pro použití do mastí a TTS se potom musí galanthaminová báze uvolnit ještě i z tohoto galanthaminhydrobromidu.
- 1 CZ 294722 B6
Podstata vynálezu
Úkolem předkládaného vynálezu je tudíž poskytnout způsob k izolaci a čištění galanthaminu, který nevykazuje nevýhody způsobu, známého ze stavu techniky. Zejména by se mělo ulehčit čištění, použití chlorovaných uhlovodíků a vyhnout se čištění přes sole galanthaminu.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob izolace galanthaminu z biologického materiálu, který se získává ze zemědělsky pěstovaných druhů rodu amarylkovitých (Amaryllidaceae) nebo z takových druhů, které se obecně považují za plevel a nejsou v přírodě chráněny, s výhodou z cibulek těchto rostlin. K těmto amarylkovitým (Amaryllidaceae) se počítají například narcisy, popřípadě druhy Crinum. Zvláště vhodné jsou Narcissus pseudonarcissus Carlton nebo asijská popínavá rostlina Crinum amabile. I když tyto rostliny mají jen asi desetinu množství galanthaminu, obsaženého v rostlinách v přírodě chráněných a kromě toho ještě až dvanáct vedlejších alkaloidů, je překvapivé, že se daří pomocí způsobu podle vynálezu izolovat galanthaminovou bázi v čistotě vhodné pro léčiva.
Podle vynálezu se galanthamin uvolní z jej obsahujícího biologického materiálu, který je s výhodou rozmělněn tím, že se smísí s práškovitou alkálií, s výhodou šupinkami hydroxidu sodného, sodou, potaši nebo podobnými solemi, které jsou vhodné pro uvolňování bází z biologického materiálu a k tvorbě farmakologicky účinných látek, extrahuje a galanthamin se vyčisti z tohoto extraktu pomocí extrakce kapalina/kapalina. Zvláštní význam pro úspěch způsobu podle vynálezu má dodržení hodnoty pH v prvním stupni extrakce kapalina/kapalina. Extrakce kapalina/kapalina se provádí v prvním stupni při hodnotě pH asi 4 a v druhém stupni při hodnotě pH asi 9. Pro nastavení hodnoty pH je možno vedle koncentrovaného amoniaku použít i roztok sody nebo jinou bázi. Jako toxikologicky bezproblémové organické rozpouštědlo se používá diethyléter nebo speciální benzín, což je uhlovodíková směs prostá aromatických sloučenin mající teplotu vzplanutí < 21 °C (třída nebezpečnosti A I). S výhodou se používá speciální benzín, protože se tím dá docílit již určité předčištění. Rozpouštědlo se odstraňuje, galanthamin se překrystalizuje z vhodného rozpouštědla, s výhodou z izopropanolu. Získá se bílá galanthaminová báze s teplotou tání 129 až 130 °C. Čistota takto získaného galanthaminu se ukáže v HPLC chromatogramu (obr. 2).
Tento výsledek je o to překvapující, že se dosud používaný způsob z DE-PS 11 93 061 k izolaci galanthaminu z biologického materiálu, který obsahuje málo galanthaminu a obsahuje až 12 vedlejších alkaloidů, ukázal být nedostačující. Způsobem popsaným v DE-PS 11 93 061 vzniká emulze, která se nedá rozdělit, takže není možná extrakce. Mírně upravený způsob vedl kolejovitému zbytku, který je podle HPLC chromatogramu znečištěn nejméně čtyřmi sloučeninami (obr. 1).
Proto se musí považovat za vysloveně překvapující, že se z biologického materiálu, který obsahuje málo galanthaminu vedle velkého počtu vedlejších alkaloidů dá pomocí jednoduchého způsobu podle vynálezu izolovat volná galanthaminová báze v čisté formě a s dobrým výtěžkem, aniž by byl potřebný další adsorpční stupeň na oxidu hlinitém.
Následující příklady mají objasnit vynález aniž by ho omezovaly:
-2 CZ 294722 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (srovnávací)
Analogicky ke způsobu, který je popsán v DE-PS 11 93 061 se 10 kg na vzduchu usušených, rozmělněných cibulek Narcissus pseudonarcissus Carlton pečlivě smísí s 2,5 1 8 procentního vodného roztoku amoniaku. Materiál nabobtná, celá násada se změní na maz. Přídavek 23 1 dichlorethanu kvůli extrakci vede k emulzi, kterou se nedaří rozbít.
Příklad 2 (srovnávací)
Způsob známý ze stavu techniky k izolaci galanthaminu (DE-PS 11 93 061) byl modifikován. 10 kg na vzduchu usušených, rozmělněných cibulek Narcissus pseudonarcissus Carlton se pečlivě smísí s 400 g uhličitanu sodného. Potom se přidá 23 1 dichlorethanu. Směs se nechá stát 10 hodin, poté se odlije rozpouštědlo. Cibule se znovu přelijí 23 1 dichlorethanu, který se odlije po 2 až 3 hodinách. Poté se na cibulky potřetí nalije 17 1 dichlorethanu. Spojené dichlorethanové extrakty se extrahují 10 procentní kyselinou sírovou (2 % na každých 600 ml, 2 x na každých 300 ml). Kyselé extrakty se spojí a vytřepáním diethyléterem se vyčistí od stop dichlorethanu. Potom se za míchání a chlazení na 15 až 20 °C přidává asi 200 ml 25 procentního vodného amoniakálního roztoku až do alkalické lakmusové reakce. Hodnota pH je kolem 7 až 8. Jinak než jak je to uvedeno ve stavu techniky vedlejší alkaloidy nevypadávají. Alkalický roztok se nasytí kuchyňskou solí a extrahuje diethyléterem. Po odpaření etheru zůstane, jinak než jak je to uvedeno ve stavu techniky, zanedbatelně malý zbytek. Nasycením potaši se nastaví pH hodnota vodní fáze na asi 14. Vodní fáze se vícekrát extrahuje diethyléterem. Spojené éterové extrakty se odpaří do sucha, zůstávající zbytek obsahující galanthamin se rozpustí v acetonu (50 ml). Na rozdíl od známého stavu techniky se nevytvoří sraženina. Dolije se 350 ml acetonu, přidá se 200 g oxidu hlinitého a míchá se 45 minut. Oxid hlinitý se odfiltruje a dvakrát se propere 100 ml acetonu. Spojené acetonové roztoky se odpaří do sucha. Získá se 1,3 g olejovitého zbytku, který se prozkoumá pomocí HPLC. Chromatogram ukazuje obr. 1. Je vyznačen hlavní pík galanthamin. Zřetelně lze rozeznat, že takto izolovaný galanthamin je znečištěn minimálně čtyřmi látkami.
Příklad 3
100 kg na vzduchu usušených rozmělněných cibulek Narcissus pseudonarcissus Carlton se pečlivě smíchá se 4 kg uhličitanu sodného. Směs se rozdělí na tři stejné díly a každý díl se přelije 15 1 speciálního benzínu 80/110. Nechá se 24 hodin stát. Rozpouštědlo se dvakrát obnoví, sesbírá dohromady a nechá se do sucha odpařit za slabého vakua. Extrakty se dají do 2 procentního vodného roztoku kyseliny sírové a nastaví se koncentrovaným roztokem amoniaku ve vodě na hodnotu pH 4. Poté se extrahuje pětkrát diethyléterem. Ve vodní fázi se nastaví koncentrovaným amoniakem hodnota pH na 9 a pětkrát se extrahuje diethyléterem. Tyto etherové frakce se dají dohromady usuší se síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 20 g nažloutlého olejovitého zbytku, který se překrystalizuje z horkého izopropanolu. Získá se 10 g bílé galanthaminové báze s teplotou tání 129 až 130 °C. V HPLC chromatogramu je vidět jenom jeden pík (obr. 2).
Průmyslová využitelnost
Galanthaminová báze vyrobená podle vynálezu se dá použít k léčbě glaukomu uzavřeného úhlu, k léčbě Alzheimerovy nemoci nebo závislosti na alkoholu a nikotinu. Galanthaminová báze vyrobená podle vynálezu se dá kromě toho použít v galenických formách, jako například
-3 CZ 294722 B6 v očních mastech nebo v transdermálních terapeutických systémech, které mohou být rovněž použity k léčbě výše uvedených nemocí.
Claims (25)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob izolace galanthaminu, vyznačující se tím, že se biologický materiál obsahující galanthamin extrahuje toxikologicky bezproblémovým organickým rozpouštědlem a galanthamin z tohoto extraktu se vyčistí extrakcí kapalina/kapalina, přičemž extrakce kapalina/kapalina se provádí v prvním stupni při pH hodnotě asi 4.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se biologický materiál před extrakcí rozmělní a smíchá se s práškovou alkálií.
- 3. Způsob podle jednoho z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se extrakce kapalina/kapalina provádí v druhém stupni při hodnotě pH asi 9.
- 4. Způsob podle jednoho z nároků laž3, vyznačující se tím, že se jako prášková alkálie použije uhličitan sodný.
- 5. Způsob podle jednoho z nároků laž4, vyznačující se tím, že se jako toxikologicky bezproblémové organické rozpouštědlo použije diethyléter nebo speciální benzín, s výhodou speciální benzín.
- 6. Způsob podle jednoho z nároků laž5, vyznačující se tím, že se obdržený galanthamin překiystalizuje z vhodného rozpouštědla.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije izopropanol.
- 8. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se jako biologický materiál použijí části rostlin rodu Amaryllidaceae.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako části rostlin použijí cibulky.
- 10. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se jako Amaryllidaceae použijí druhy narcisů nebo druhy Crinum.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako druhy narcisů použijí Narcissus pseudonarcissus Carlton, případně jako druhy Crinum, Crinum amabile.
- 12. Galanthamin ve farmaceutické kvalitě s 99% nebo větší čistotou, vyrobený způsobem podle jednoho z nároků 1 až 11.
- 13. Galenické formy přípravku, vyznačující se tím, že obsahují galanthamin podle nároku 12.
- 14. Použití galanthaminu podle nároku 12 pro výrobu očních mastí.-4CZ 294722 B6
- 15. Použití galanthaminu podle nároku 12 pro výrobu transdermálních terapeutických systémů.
- 16. Použití galanthaminu podle nároku 12 pro výrobu prostředku na léčení glaukomu uzavřeného úhlu.
- 17. Použití galanthaminu podle nároku 12 pro výrobu prostředků na léčbu Alzheimerovy choroby.
- 18. Použití galanthaminu podle nároku 12 pro výrobu prostředku na léčbu alkoholové závislosti.
- 19. Použití galanthaminu podle nároku 12 pro výrobu prostředku na léčbu nikotinové závislosti.
- 20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje mimo všeobecně známých farmaceutických pomocných látek galanthamin podle nároku 12.
- 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20 pro místní aplikaci.
- 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 20 nebo 21 pro léčbu glaukomu uzavřeného úhlu.
- 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 20 nebo 21 pro léčbu Alzheimerovy choroby.
- 24. Farmaceutický prostředek podle nároku 20 nebo 21 pro léčbu alkoholové závislosti.
- 25. Farmaceutický prostředek podle nároku 20 nebo 21 pro léčbu nikotinové závislosti.2 výkresy
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19509663A DE19509663A1 (de) | 1995-03-17 | 1995-03-17 | Verfahren zur Isolierung von Galanthamin |
| PCT/EP1996/001094 WO1996029332A1 (de) | 1995-03-17 | 1996-03-14 | Verfahren zur isolierung von galanthamin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ283597A3 CZ283597A3 (en) | 1997-12-17 |
| CZ294722B6 true CZ294722B6 (cs) | 2005-03-16 |
Family
ID=7756925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972835A CZ294722B6 (cs) | 1995-03-17 | 1996-03-14 | Způsob izolace galanthaminu a farmaceutický prostředek jej obsahující |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5877172A (cs) |
| EP (2) | EP0815112B1 (cs) |
| JP (1) | JP3863180B2 (cs) |
| KR (1) | KR100427093B1 (cs) |
| CN (1) | CN1088460C (cs) |
| AT (2) | ATE203993T1 (cs) |
| AU (1) | AU707203B2 (cs) |
| CA (1) | CA2215351C (cs) |
| CZ (1) | CZ294722B6 (cs) |
| DE (3) | DE19509663A1 (cs) |
| DK (2) | DK1095656T3 (cs) |
| ES (2) | ES2162035T3 (cs) |
| HU (1) | HU225267B1 (cs) |
| IL (1) | IL117371A (cs) |
| MY (1) | MY114698A (cs) |
| NO (1) | NO316380B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ304008A (cs) |
| PL (1) | PL184238B1 (cs) |
| PT (2) | PT815112E (cs) |
| SI (1) | SI1095656T1 (cs) |
| SK (1) | SK283861B6 (cs) |
| WO (1) | WO1996029332A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA962140B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19509663A1 (de) | 1995-03-17 | 1996-09-19 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Isolierung von Galanthamin |
| AT402691B (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-25 | Sanochemia Ltd | Verwendung von galanthamin zum herstellen von arzneimitteln zur behandlung von trisomie 21 oder verwandter trisomie-syndrome |
| US6159476A (en) * | 1999-01-11 | 2000-12-12 | Herbaceuticals | Herbal supplement for increased muscle strength and endurance for athletes |
| US8603546B2 (en) * | 1999-01-11 | 2013-12-10 | Herbaceuticals Inc. | Herbal supplement for increased muscle strength and endurance for athletes |
| DE19906974C2 (de) * | 1999-02-19 | 2003-10-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung des Alkoholismus |
| DE19906975B4 (de) * | 1999-02-19 | 2004-04-15 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Arzneiform zur Behandlung von Alzheimer'scher Demenz |
| GB9909469D0 (en) * | 1999-04-23 | 1999-06-23 | Wilkinson John A | Insectidal composition |
| US6426097B2 (en) * | 2000-01-28 | 2002-07-30 | Herbaceuticals Inc. | Herbal supplement for cognitive related impairment due to estrogen loss |
| CA2310926C (en) * | 2000-04-03 | 2002-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | A use of galantamine for the treatment of neuropsychiatric behaviour associated with alzheimer's disease |
| DE10119862A1 (de) * | 2001-04-24 | 2002-11-07 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Verwendung von Galanthamin zur Behandlung von Krankheitserscheinungen des zentralen Nervensystems aufgrund von Intoxikationen mit psychotropen Substanzen |
| DE10129265A1 (de) * | 2001-06-18 | 2003-01-02 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie |
| DE10134038A1 (de) * | 2001-07-12 | 2003-02-06 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit |
| EP1461611B1 (en) * | 2001-12-10 | 2010-03-03 | Washington University | Diagnostic for early stage alzheimer's disease |
| US20040067934A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-04-08 | Parys Wim Louis Julien | Use of galantamine for the treatment of neuropsychiatric behaviour associated with alzheimer's disease |
| ATE487492T1 (de) * | 2003-02-27 | 2010-11-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von drogenabhängigkeit |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
| WO2005065661A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Immediate, controlled and sustained release formulations of galanthamine |
| WO2005065662A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Solid dosage formulations of galantamine |
| WO2006013546A2 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure galantamine |
| FR2879599B1 (fr) * | 2004-12-16 | 2007-03-23 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Utilisation de la chromatographie de partage centrifuge pour la purification de la galanthamine |
| ITMI20042413A1 (it) * | 2004-12-17 | 2005-03-17 | Indena Spa | Processo per la preparazione di galantamina bromidrato |
| EP1858897A1 (en) * | 2005-03-17 | 2007-11-28 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Isolation of galanthamine from biological material |
| DE602006016441D1 (de) * | 2005-05-13 | 2010-10-07 | Alza Corp | Mehrlagiges arzneimittelausbringsystem mit sperre gegen reservoirmaterialfluss |
| CN1307180C (zh) * | 2005-05-24 | 2007-03-28 | 天津大学 | 从石蒜或雪花莲属原料中提取加兰他敏的方法 |
| US20070104771A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-05-10 | Jay Audett | Transdermal galantamine delivery system |
| US7446352B2 (en) * | 2006-03-09 | 2008-11-04 | Tela Innovations, Inc. | Dynamic array architecture |
| EP2039302A3 (en) | 2007-09-18 | 2009-06-10 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Devices for reduction of post operative ileus |
| EP2330910B1 (en) * | 2008-09-11 | 2017-08-16 | Israeli Biotechnology Research Ltd. | Cosmetic use of leucojum bulb extracts |
| US8247405B2 (en) * | 2008-12-10 | 2012-08-21 | Conopco, Inc. | Skin lightening compositions with acetylcholinesterase inhibitors |
| CN101602767B (zh) * | 2009-05-26 | 2012-01-11 | 苏州派腾生物医药科技有限公司 | 一种加兰他敏的制备方法 |
| DE102009040381A1 (de) | 2009-09-07 | 2011-03-17 | Kallimopoulos, Thomas, Dr. | Verfahren zur Isolierung von Alkaloiden aus Pflanzen |
| CN101787028B (zh) * | 2010-01-12 | 2012-01-04 | 恩施清江生物工程有限公司 | 一种从忽地笑中提取加兰他敏的方法 |
| CN102050826B (zh) * | 2010-12-21 | 2012-11-14 | 浙江工业大学 | 一种分离加兰他敏的方法 |
| BG67337B1 (bg) | 2018-05-23 | 2021-06-15 | Софарма Ад | Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1193061B (de) * | 1961-12-20 | 1965-05-20 | Vni Chimiko Pharmazewtitschesk | Verfahren zur Gewinnung von Galanthamin-hydrobromid aus Pflanzen der Familie der Amaryllidaceen |
| US4663318A (en) * | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
| DE4010079A1 (de) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus |
| US5519017A (en) * | 1990-03-29 | 1996-05-21 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh + Co. Kg | Pharmaceutic formulation for the treatment of alcoholism |
| EP0515301A3 (en) * | 1991-05-14 | 1993-06-16 | Ernir Snorrason | Improvements in benzodiazepine treatment by cholinesterterase inhibitors |
| US5336675A (en) * | 1991-05-14 | 1994-08-09 | Ernir Snorrason | Method of treating mania in humans |
| DE4301782C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-08-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verwendung von Galanthamin zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit |
| DE4301783C1 (de) | 1993-01-23 | 1994-02-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil |
| US5428159A (en) * | 1994-04-08 | 1995-06-27 | Ciba-Geigy Corporation | Method of manufacture of (-)-galanthamine in high yield and purity substantially free of epigalanthamine |
| DE19509663A1 (de) * | 1995-03-17 | 1996-09-19 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Isolierung von Galanthamin |
-
1995
- 1995-03-17 DE DE19509663A patent/DE19509663A1/de active Pending
-
1996
- 1996-03-05 IL IL11737196A patent/IL117371A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 DK DK01100944T patent/DK1095656T3/da active
- 1996-03-14 DE DE59607450T patent/DE59607450D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 EP EP96907470A patent/EP0815112B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 PT PT96907470T patent/PT815112E/pt unknown
- 1996-03-14 DK DK96907470T patent/DK0815112T3/da active
- 1996-03-14 PL PL96322463A patent/PL184238B1/pl unknown
- 1996-03-14 AT AT96907470T patent/ATE203993T1/de active
- 1996-03-14 KR KR1019970706476A patent/KR100427093B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 JP JP52805596A patent/JP3863180B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 CA CA002215351A patent/CA2215351C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 AU AU51088/96A patent/AU707203B2/en not_active Expired
- 1996-03-14 DE DE59610680T patent/DE59610680D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 HU HU9802234A patent/HU225267B1/hu unknown
- 1996-03-14 CN CN96192578A patent/CN1088460C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 ES ES96907470T patent/ES2162035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 PT PT01100944T patent/PT1095656E/pt unknown
- 1996-03-14 CZ CZ19972835A patent/CZ294722B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 AT AT01100944T patent/ATE247473T1/de active
- 1996-03-14 ES ES01100944T patent/ES2206356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 EP EP01100944A patent/EP1095656B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 WO PCT/EP1996/001094 patent/WO1996029332A1/de active IP Right Grant
- 1996-03-14 SI SI9630641T patent/SI1095656T1/xx unknown
- 1996-03-14 US US08/913,461 patent/US5877172A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 NZ NZ304008A patent/NZ304008A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 SK SK1235-97A patent/SK283861B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-15 MY MYPI96000954A patent/MY114698A/en unknown
- 1996-03-15 ZA ZA962140A patent/ZA962140B/xx unknown
-
1997
- 1997-09-08 NO NO19974119A patent/NO316380B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-07 US US09/130,883 patent/US6194404B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-21 US US09/741,436 patent/US6335328B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-11-09 US US09/986,792 patent/US6573376B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-12 US US10/241,585 patent/US6617452B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294722B6 (cs) | Způsob izolace galanthaminu a farmaceutický prostředek jej obsahující | |
| Prakash et al. | Alkaloid constituents of Sida acuta, S. humilis, S. rhombifolia and S. spinosa | |
| DE69827977T2 (de) | Spiro [1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin zur Verwendung in der Behandlung von psychotischen und intellektuellen Störungen | |
| CA2455341A1 (en) | Novel ligand for nicotinic acetylcholine receptors useful in therapy | |
| ES2250345T3 (es) | Derivados sustituidos de acido 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilico. | |
| SU867313A3 (ru) | Способ получени алкалоидов-лейрозина,винкристина,винбластина,дезацетоксивинбластина,N-дезметилвинбластина,дезацетилвинбластина,виндолина,катарантина,3',4'-ангидровинбластина | |
| DE1935967A1 (de) | Neue Naphthacenderivate und ihre Herstellung | |
| DE112010001980T5 (de) | Synthese von Morphin und Verwandten Derivaten | |
| DE69822937T2 (de) | Indolmorphinan-derivate und medikamente zur behandlung/mittel zur vorbeugung von cerebralen störungen | |
| Singh et al. | Diterpene alkaloids. Isolation and study of two new alkaloids | |
| MXPA97007015A (en) | Procedure to isolate galantam | |
| Reti | Simple isoquinoline alkaloids | |
| US2385266A (en) | Process for the production of erythrina alkaloids | |
| SU135490A1 (ru) | Способ выделени галантамина из суммы алкалоидов растени подснежник воронова | |
| US3272796A (en) | Salt of alkaloid from phyllanthus discodeus | |
| Grant et al. | A chemical investigation of Veratrum viride | |
| US2787616A (en) | Preparation of veratrum viride | |
| WO2019222817A1 (en) | Method for preparation of purified galantamine hydrobromide | |
| CS231083B1 (en) | Processing method of 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno (2,3-c)-2-benzothiepine and its hydrogen-(p-tartarate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160314 |