KR19980703067A - 갈란타민 분리 공정 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알칼로이드 갈란타민 분리 공정; 이 공정에 의하여 생성된 갈란타민 그 자체; 생성된 갈란타민의 갈렌제제, 협각녹내장, 알콜 및 니코틴 의존증 치료제로의 사용에 관한 것이다.
Description
갈란타민(4a, 5, 9, 10, 11, 12-헥사하이드로-3-메톡시-11-메틸-6에이취-벤조퓨로-(3a, 3, 2-ef)-(2)벤자제파인-6-올)은 약물학적인 특성으로 인하여 역으로 작용하는 콜린에스터라아제 억제제군 속하는 테트라사이클릭 알칼로이드이다. 피소스티그민과 네오스티그민과 유사한 효과를 갖으나, 예컨대, 몰핀에 비하여 높은 진통효과를 갖는 등의 고유의 특성을 갖는다.
갈란타민은 피소스티그민과 네오스티그민과 같이 유독하지 아니하므로, 콜린에스터라아제 억제제로서 치료범위는 3배 내지 6배 넓다. 이러한 장점은 복용량에 비하여 다소 낮은 콜린에스터라아제 억제 효과를 보상한다. 갈란타민은 급성 회백수염 및 신경계통의 다른 질병에 사용되나 주로 협각녹내장 및 큐라레에 쏘였을 때 해독제로서 사용된다. 알츠하이머병의 치료 효과는 실험단계에 있다. 최근, 알콜 및 니코틴 의존증의 치료 또한 DE-OS 40 10 079 및 DE-OS 43 01 782에 기술되어 있다.
협각녹내장 및 알츠하이머, 알콜 및 니코틴 의존증의 치료는 오랜 기간 작용하는 특정한 환경에 적응되는 약물형을 요구한다. 이는 협각 녹내장 치료에 있어서는 안연고일 수 있다. 알츠하이머 병, 알콜 및 니코틴 의존증에 있어서는 복잡한 치료 계획 또는 연장된 투입은 명백히 부적절하다. 이들 질병에 있어서는 예컨대, DE-OS 43 01 783에 기술된 경피성 치료 시스템(TTS)이 적절하다. 피부나 각막은 활성 물질염을 흡수하지 못하므로 협각 녹내장, 알츠 하이머 또는 알콜 또는 니코틴 의존증의 치료에 갈란타민 브롬화수소산염 또는 갈란타민 염산염와 연고 또는 TTS를 사용하는 것은 불가능하다. 따라서, 순수한 갈란타민 염기가 사용되어야 한다.
갈란타민의 복잡한 테트라사이클 구조와 3개의 광학적으로 활성인 탄소 원자 때문에 갈란타민 염기를 경제상 효율적으로 합성하는 것은 불가능하다.
이 때문에 갈란타민은 아마릴리다시에(Amaryllidaceae)에 속하는 식물, 예컨대 아네모네 또는 루코줌 애수티범(Leucojum aestivum) 따위의 갈란터스종으로부터 통상 분리된다. 이들 식물은 유리하게 0.3%에 이르는 농도로 갈란타민과 단지 소량의 알킬로이드군을 함유하고 있는 바, DE-PS 11 93 061에 개시된 추출방법이 사용될 수 있다. 그러나, 갈란터스 종 및 루코줌 애수티범은 보호되는 식물이다. 한편, DE-PS 11 93 061에 개시된 추출 방법은 독물학상 이유로 불신된 바 있는 클로로하이드로 카본을 오히려 사용하고 있다. 따라서, 서부 지역 약전에서는 잔류 클로로하이드로카본양을 10ppm 이하로 제한할 것을 요구하고 있다. 따라서, 약제의 제조에 있어서 클로로하이드로카본의 사용은 가능한 한 금해야 할 것이다. 게다가, 공지의 공정에 따르면, 수지성 물질과 알킬로이드 군이 제대로 분리되도록 용매 추출은 알루미나에 흡착되어야 한다. 알루미나를 여과시킨 후 얻어지는 결과 용액으로부터, 갈란타민은 갈란타민 브롬화수산화염에 의하여 정제되는데 이러한 공정은 할로겐 염의 분리를 포함한다. 연고 또는 TTS로 사용하기 위하여 갈란타민 염은 반드시 이 갈란타민 브롬화수산화염으로부터 부가적으로 분리되어야 한다.
본 발명은 알칼로이드 갈란타민 ; 본 공정에 의해 생성된 갈란타민 그 자체 ; 갈렌 제제로서의 갈란타민의 사용 ; 알콜 및 니코틴 의존증을 비롯한 협각녹내장, 알츠하이머 병의 치료제로 생성된 갈란타민에 관한 것이다.
도 1은 다소 변형된 공정에 의해 얻은 유성 잔류물의 HPLC 크로마토그램.
도 2는 갈란타민의 순도에 대한 HPLC 크로마토그램.
본 발명은 하기에서 설명하고자 하는 실시예에 더욱 상세하게 설명될 수 있으나, 이에 제한 받지 아니한다.
따라서 본 발명의 목적은 선행기술 공정이 갖는 단점을 갖지 않는 갈란타민의 분리 및 정제 공정을 제공하고자 하는 것이다. 특히 정제과정은 촉진되고 클로로하이드로카본의 사용 및 갈란타민 염을 사용한 정제는 포함하지 아니한다. 이러한 목적은 청구항 1에서 기술된 특징을 갖는 방법에 의한 본 발명에 의하여 달성된다. 바람직한 실시예는 종속항에서 설명된다.
구체적으로 본 발명은 주로 농업적으로 재배된 아마릴다시에종 또는 통상적으로 잡초로 인지되고 보호되지 아니하는 식물, 바람직하게는 이들 식물의 구군에서 회수된 생물학적인 물질로부터 갈란타민을 분리하는 공정이다. 이들 아마릴리다시에는 예컨대, 수선화 또는 크리늄(crinum)종을 포함한다. 특히, 나르시서스 슈도나르시서스(Narcissus pseudonarcissus) 칼톤(Carlton) 또는 아시아 크라이머 크리늄아마바일(Asian climber Crinum amabile)이 적합하다. 이들 식물이 보호 식물이 함유한 갈란타민량의 단지 1/10에 해당하는 양을 함유하고 있고 더욱이 12에 이르는 알칼로이드 군을 함유하고 있기는 하나, 본 발명에 의한 공정은 놀랍게도 이들 식물들에서 약제에 사용 가능한 정제물로서의 갈란타민 염을 분리 가능하게 한다.
바람직하게는 분쇄되고 알칼리 파우더, 바람직하게는 수산화나트륨 펠렛, 소다, 가성 칼륨, 또는 생물학적인 물질로부터 염을 분리시키고 약물학적으로 활성인 물질을 제조하기에 적합한 유사한 염과 혼합된 본 발명에 의한 갈란타민 함유 생물학적인 물질은 독물학적으로 안전한 유기 용매로 추출되고 이 추출물로부터 갈란타민은 액체-액체 추출에 의하여 정제된다. 액체-액체 추출의 첫번째 단계에서 PH 값을 유지하는 것은 본 발명에 의한 공정의 성패에 매우 중요하다. 액체-액체 추출은 첫번째 단계에서는 PH 4에서 진행되고 두번째 단계에서는 약 PH 9에서 진행된다. 농축된 암모니아 외에 다른 염의 소다 용액은 PH값을 맞추기 위하여 사용될 수 있다. 디에틸 에테르 또는 특정 비등점을 갖는 가솔린은 독물학적으로 안전한 유기 용매로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 특정 비등점을 갖는 가솔린이 사용되고 이로서, 일정한 예비 정제가 달성된다. 용매가 제거되고; 갈란타민은 적당한 용매, 바람직하게는 이소프로판올로부터 재 결정화된다. 129℃ 내지 130℃의 융해점을 갖는 백색 갈란타민 염기가 얻어진다. 따라서 얻어진 갈란타민의 정제도는 HPLC 크로마토그램에서 도시된다.(도 2 참조)
DE-PS 11 93 061에 의하여 현재까지 사용된 공정은 적은 양의 갈란타민 및 12에 이르는 알킬로이드 군을 함유하는 생물학적인 물질로부터 갈란타민을 분리하는데는 부적합함을 발견하였으므로 이러한 결과는 매우 놀랄 만 한 것이다. DE-PS 11 93 061에 개시된 공정은 깨지지 않는 유상액을 생성하므로 추출이 불가능하게 된다. HPLC-크로마토그램(제 1 도 참조)에 따르면, 다소 변형된 공정은 적어도 4개의 물질에 오염된 유성 잔여물을 생성한다.
유리 갈란타민염이 다수의 알칼로이드 군 뿐만 아니라, 적은 양의 갈란타민을 함유하는 생물학적인 물질에서 알루미늄 산화물을 흡착하는 부가적인 공정 없이 본 발명에 의한 단순한 공정에 의하여 고 수율의 정제된 형태로 분리 가능하다는 사실은 매우 주목할 만 하다.
[실시예 1 (비교)]
DE-PS 11 93 061에 개시된 공정에 따르면, 공기로 건조되고 분쇄된 나르시서스 슈도나르시서스 칼톤 10㎏을 8% 암모니아수 용액 2.5ℓ와 조심스럽게 혼합한다. 그 물질은 팽창하고 전체 배취(batch)는 풀로 봉한다. 추출을 시행하기 위하여 디크로로에탄 23ℓ를 가하면 깨지지 않는 유상액이 된다.
[실시예 2 (비교)]
선행기술(DE-PS 11 93 061)에 공지된 갈란타민 분리 공정이 변형된다. 공기로 건조되고 분쇄된 나르시서스 슈도나르시서스 칼톤을 탄산나트륨소다 400g과 조심스럽게 혼합한다. 디크로로에탄 23ℓ를 가한다. 혼합물을 10시간 동안 방치한다.: 그후 용매를 분리한다. 2 내지 3시간 후 분리된 디크로로에탄 23ℓ와 한번 더 혼합한다. 그 다음 공정으로서 디크로로에탄 17ℓ를 3번째로 가한다.; 그러나, 이는 즉시 따라낸다. 10% 황산(각각 600㎖로 2, 300㎖로 2)을 사용하여 혼합된 디크로로에탄을 추출한다. 산성의 추출물은 혼합되고 디에틸에테르로 흔들어서 디크로로에탄과 분리시킨다. 15℃ 내지 20℃로 냉각 및 교반하면서 25% 암모니아수 용액 약 200㎖를 가하여 염기성 리트머스 반응이 되도록 한다. PH는 7 내지 8의 범위이다. 선행기술과는 달리 알칼로이드 군은 침전되지 아니한다. 염기성 용액은 염과 포화되고 디에틸에테르로 추출된다. 에테르가 증발되면 선행기술과는 달리, 미량의 잔유물이 남는다. 가성 칼륨으로 포화시킴으로서 수성상의 PH는 약 14에 맞춰진다. 수성상은 디에틸에테르로 반복적으로 세척한다. 혼합에테르 추출물은 건조될 때까지 증발되고 갈란타민 함유 잔유물은 아세톤 50㎖에 용해된다. 선행기술과는 달리, 침전은 생기지 아니한다. 아세톤 350㎖를 채우고 알루미늄 산화물 200g을 가한 후 45분 동안 교반한다. 알루미늄 산화물은 여과되고 각각 100㎖ 아세톤으로 두 번 세척한다. 혼합 아세톤 용액은 건조될 때까지 증발된다. HPLC를 통하여 관찰된 유성 잔유물 1.3g이 얻어진다. 크로마토그램은 도 1에 도시된다. 주된 피이크는 갈란타민이다. 이러한 결과는 분리된 갈란타민이 적어도 4개의 물질로 오염되었음을 명백하게 보여주는 것이다.
[실시예 3]
공기로 건조되고 분쇄된 나르시서스 슈도나르시서스 칼톤 100㎏을 탄산나트륨 4㎏과 조심스럽게 혼합한다. 혼합물을 세 부분으로 똑같이 나누어서 그 각각을 특정한 비등점을 갖는 가솔린 80/110 15ℓ와 혼합한다. 혼합물은 24시간 동안 방치한다. 용매는 각각 두 번 갈아주고 포집하여 건조될 때까지 저 진공 상태에서 증발시킨다. 추출물은 2% 황산수와 혼합하고 농축된 암모니아 수용액으로 PH4로 맞춘다. 디에틸에테르로 5번 추출한다. 수성상을 농축암모니아를 사용하여 PH9로 맞추고 디에틸에테르로 5번 추출한다. 이들 에테르 부분이 포집되고 황산나트륨으로 건조한 후 증발시킨다. 약간 황색을 띈 유성의 잔유물이 얻어지고 뜨거운 이소프로판올로부터 재결정된다. 129℃-130℃의 비등점을 갖는 백색의 갈란타민 염기 10g이 얻어진다. HPLC에서 단지 하나의 피이크만이 관찰된다(도 2 참조).
본 발명에 의하여 생성된 갈란타민은 협각녹내장, 알츠하이머병, 또는 알콜 및 니코틴 의존증의 치료에 이용될 수 있다. 더욱이, 본 발명에 의하여 생성된 갈란타민 염기는 상기한 질병 등의 치료에 사용될 수 있는 안약연고제 또는 경피성 치료시스템 따위의 갈렌 제제로서 사용될 수 있다.
Claims (24)
- 갈란타민을 함유하는 생물학적 물질은 독물학적으로 안전한 유가용매로 추출하고 이 추출물에서 갈란타민은 액상-액상 추출의 방법에 의하여 정제되며, 액상-액상 추출은 약 PH 4의 첫번째 단계에서 수행되는 것을 특징으로 하는 갈란타민 분리 공정.
- 제 1 항에 있어서, 추출하기 전에 생물학적 물질이 분쇄되고 염기성 분말과 혼합되는 것을 특징으로 하는 갈란타민 분리 공정.
- 제 1 항 내지 제 2 항의 어느 한 항에 있어서, 액상-액상 추출이 약 PH 9의 두번째 단계에서 수행되는 것을 특징으로 하는 갈란타민 분리 공정.
- 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한 항에 있어서, 염기성 분말로 탄산나트륨을 사용하는 것을 특징으로 하는 갈란타민 분리 공정.
- 제 1 항 내지 제 4 항의 어느 한 항에 있어서, 독물학적으로 안전한 유기용매로서 디에틸에테르 또는 특정 비등점을 갖는 가솔린이 사용되며, 특정 비등점을 갖는 가솔린을 우선하여 사용하는 것을 특징으로 하는 갈란타민 분리 공정.
- 제 1 항 내지 제 5 항의 어느 한 항에 있어서, 얻어진 갈란타민이 적당한 용매로부터 재결정되는 것을 특징으로 하는 갈란타민 분리 공정.
- 제 6 항에 있어서, 이소프로파놀이 용매로 사용되는 것을 특징으로 하는 갈란타민 분리 공정.
- 제 1 항 내지 제 7 항의 어느 한 항에 있어서, 생물학적 물질로서 식물부, 바람직하게는 아마릴리다시에의 구근이 생물학적인 물질로서 사용되는 것을 특징으로 하는 갈란타민 분리 공정.
- 제 1 항 내지 제 8 항의 어느 한 항에 있어서, 아마릴리다시에로서 나르시서스종, 바람직하게는 나르시서스 슈도나르시서스 칼톤 또는 클리눔 종 바람직하게는 클리눔 아마바일이 사용되는 것을 특징으로 하는 갈란타민 분리 공정.
- 제 1 항 내지 제 9 항의 어느 한 항에 의하여 생성된 갈란타민.
- 제 10 항에 의한 갈란타민을 주성분으로 하는 갈렌 제제.
- 제 10 항에 의한 갈란타민을 주성분으로 하는 안약연고제.
- 제 10 항에 의한 갈란타민을 주로 사용하는 경피성 치료 시스템.
- 제 10 항에 의한 갈란타민을 주성분으로 하는 협각녹내장 치료제.
- 제 10 항에 의한 갈란타민을 주성분으로 하는 알츠하이머 병 치료제.
- 제 10 항에 의한 갈란타민을 주성분으로 하는 알콜 의존증 치료제.
- 제 10 항에 의한 갈란타민을 주성분으로 하는 니코틴 의존증 치료제.
- 제약보조제로 알려진 물질과 제 10 항에 의한 갈란타민을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약제제.
- 제 18 항에 의한 제약제제를 주성분으로 하는 국부성 외용약.
- 제 18 항 내지 제 19 항에 의한 제약제제를 주성분으로 하는 협각녹내장 치료제.
- 제 18 항 내지 제 19 항에 의한 제약제제를 주성분으로 하는 알츠하이머 치료제.
- 제 18 항 내지 제 19 항에 의한 제약제제를 주성분으로 하는 알콜 의존증 치료제.
- 제 18 항 내지 제 19 항에 의한 제약제제를 주성분으로 하는 니코틴 의존증 치료제.
- 제 10 항에 의한 갈란타민 또는 제 18 항 또는 제 19 항의 어느 한 항에 의한 제약제제가 사용하는 것을 특징으로 하는 인간의 치료공정.
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