DE69827977T2 - Spiro [1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin zur Verwendung in der Behandlung von psychotischen und intellektuellen Störungen - Google Patents

Spiro [1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin zur Verwendung in der Behandlung von psychotischen und intellektuellen Störungen Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue spiroazabicyclische heterocyclische Amine oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Therapie. Eine weitere Aufgabe besteht in der Bereitstellung von aktiven Verbindungen, bei denen es sich um potente Liganden für nicotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChRs) handelt.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Verwendung von nicotinische Acetylcholinrezeptoren bindenden Verbindungen bei der Behandlung einer Reihe von Erkrankungen mit reduzierter cholinerger Funktion, wie z. B. Alzheimer-Krankheit, Denkschwäche oder Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Neuroprotektion, Schizophrenie, Analgesie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit, wurde in McDonald et al. (1995), „Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Kapitel 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Band 30, S. 41–50, Academic Press Inc., San Diego, CA; und in Williams et al. (1994), „Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News & Perspectives, Band 7, S. 205–223, diskutiert.
  • In der US-Patentschrift 5,468,875 werden N-Alkyl-carbaminsäure-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylester offenbart, bei denen es sich um zentral wirkende muskarinartige Mittel handelt, die sich zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit und anderen Erkrankungen eignen.
  • N-(2-Alkoxyphenyl)carbaminsäure-1-azabicyclo[2.2.2]oc tan-3-ylester sind in Pharmazie, Band 48, 465–466 (1993) zusammen mit ihrer lokalanästhetischen Wirkung offenbart. In der ortho-Stellung am Phenylring substituierte N-Phenylcarbaminsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ylester werden in Acta Pharm. Suecica, 7, 239–246 (1970) als Lokalanästhetika beschrieben.
  • Zur Steuerung der synaptischen Signalvermittlung geeignete Furopyridine sind in WO 97/05139 offenbart.
  • DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • (R)-Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin]tartrat
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands oder einer Erkrankung gemäß nachstehender beispielhafter Darstellung, der bzw. die sich aus der Fehlfunktion der Neurotransmission von nicotinischem Acetylcholinrezeptor ergibt, bei einem Säugetier, vorzugsweise einem Menschen, die eine zur Behandlung oder Prävention einer derartigen Erkrankung bzw. eines derartigen Zustands wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, eines Enantiomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Abmischung mit einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Für die oben genannten Anwendungen variiert die verabreichte Dosis selbstverständlich je nach der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen erhält man jedoch bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Tagesdosis von etwa 0,1 mg bis etwa 20 mg pro kg Säugetierkörpergewicht, vorzugsweise auf 1 bis 4 Teildosen pro Tag verteilt oder in Retardform, zufriedenstellende Ergebnisse. Beim Menschen beträgt die Gesamttagesdosis 5 mg bis 1400 mg, besonders bevorzugt 10 mg bis 100 mg, wobei Einzeldosisformen zur oralen Verabreichung 2 mg bis 1400 mg der Verbindung in Abmischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel I oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon können für sich alleine oder in Form geeigneter medizinischer Zubereitungen zur enteralen oder parenteralen Verabreichung verwendet werden. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die vorzugsweise weniger als 80 Gew.-% und besonders bevorzugt weniger als 50 Gew.-% einer erfindungsgemäßen Verbindung in Abmischung mit einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel und Träger sind:
    • – für Tabletten und Dragees: Lactose, Stärke, Talk, Stearinsäure; für Kapseln: Weinsäure oder Lactose;
    • – für Injektionslösungen: Wasser, Alkohole, Glycerin, Pflanzenöle; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man die Bestandteile vermischt.
  • Nutzen
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung, eines Enantiomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe einer der nachstehend aufgeführten Erkrankungen oder Zustände, und ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer der oben aufgeführten Erkrankungen oder Zustände, bei dem man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Enantiomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht.
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Agonisten nicotinischer Acetylcholinrezeptoren. Ohne Festlegung auf irgendeine bestimmte Theorie wird angenommen, daß Agonisten des Subtyps α7 nAChR (nicotinischer Acetylcholinrezeptor) bei der Behandlung oder Prophylaxe von psychotischen Störungen oder Intelligenzstörungen nützlich sein sollten und gegenüber Verbindungen, die (auch) Agonisten des α4-nAChR-Subtyps sind, Vorteile aufweisen. Daher sind Verbindungen mit Selektivität für den α7-nAChR-Subtyp bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Pharmazeutika indiziert, insbesondere bei der Behandlung oder Prophylaxe von psychotischen Störungen und Intelligenzstörungen. Als Beispiele für psychotische Störungen seien Schizophrenie, Manie, manische Depression und Angst genannt. Beispiele für Intelligenzstörungen sind Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisverlust und hyperkinetisches Syndrom. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Verwendung als Analgetika bei der Behandlung von Schmerzen (einschließlich chronischer Schmerzen) oder bei der Behandlung oder Prophylaxe von Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom und neurodegenerativen Störungen mit Verlust cholinerger Synapsen geeignet sein. Die Verbindungen können außerdem für die Behandlung oder Prophylaxe von Jet-lag, zur Verwendung bei der Raucherentwöhnung und zur Behandlung oder Prophylaxe von Nicotinabhängigkeit (einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit) indiziert sein.
  • Es wird außerdem angenommen, daß erfindungsgemäße Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Colitis ulcerosa geeignet sein können.
  • Pharmakologie
  • Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in den nachstehend aufgeführten Tests bestimmt werden:
  • Test A – Bestimmung der α7-nAChR-Subtyp-Affinität
  • Bindung von [125I]-α-Bungarotoxin (BTX) an Hippocampusmembranen von Ratten. Rattenhippocampi werden im 20fachen Volumen von kaltem Homogenisierungspuffer (HP: Konzentrationen der Bestandteile: Tris(hydroxymethyl)amino-methan 50 mM; MgCl2 1 mM; NaCl 120 mM; KCl 5 mM; pH 7,4) homogenisiert. Das Homogenisat wurde 5 Minuten bei 1000 g zentrifugiert, wonach der Überstand isoliert und das Pellet erneut extrahiert wurde. Die vereinigten Überstände wurden 20 Minuten bei 12 000 g zentrifugiert, gewaschen und in HP resuspendiert. Dann wurden die Membranen (30–80 μg) mit 5 nM [125I]α-BTX, 1 mg/ml BSA (Rinderserumalbumin), Test-Arzneistoff und entweder 2 mM CaCl2 oder 0,5 mM EGTA (Ethylenglykolbis(β-aminoethylether)] bei 21ºC 2 Stunden inkubiert und dann über Whatman-Glasfaserfilter (Dicke C) filtriert und 4mal gewaschen, wobei ein Zellerntegerät von Brandel verwendet wurde. Die Vorbehandlung der Filter mit 1% BSA/0,01% PEI (Polyethylenimin) in Wasser über einen Zeitraum von 3 Stunden war für gering ansprechende Filterblindproben (0,07 der Gesamtcounts pro Minute) kritisch. Die unspezifische Bindung wurde durch 100 μM (–)-Nicotin beschrieben, und die spezifische Bindung belief sich in der Regel auf 75%.
  • Test B – Bestimmung der α4-nAChR-Subtyp-Affinität
  • [3H]-(–)-Nicotin-Bindung. In Anlehnung an eine Verfahrensweise von Martino-Barrows und Kellar (Mol. Pharm. (1987) 31: 169–174) wurde Rattenhirn (Cortex und Hippocampus) wie bei dem [125I]α-BTX-Bindungsassay homogenisiert, 20 Minuten bei 12 000 g zentrifugiert, zweimal gewaschen und dann in HP mit 100 μM Diisopropylfluorphosphat resuspendiert. Nach 20 Minuten bei 4ºC wurden Membranen (ungefähr 0,5 mg) mit 3 nM [3H]-(–)-Nicotin, Test-Arzneistoff, 1 μM Atropin und entweder 2 mM CaCl2 oder 0,5 mM EGTA bei 4ºC 1 Stunde inkubiert und dann über Whatman-Glasfaserfilter (Dicke C, 1 Stunde mit 0,5% PEI vorbehandelt) filtriert, wobei ein Zellerntegerät von Brandel verwendet wurde. Die unspezifische Bindung wurde durch 100 μM Carbachol beschrieben, und die spezifische Bindung belief sich in der Regel auf 84%.
  • Bindungsdatenanalyse für die Tests A und B
  • Die Berechnung von IC50-Werten und Pseudo-Hill-Koeffizienten (nH) erfolgte mit dem Programm ALLFIT (DeLean A., Munson P. J. und Rodbard D. (1977), Am. J. Physiol., 235: E97-E102) für nichtlineares Kurvenfitting. Sättigungskurven wurden mit dem Programm ENZFITTER (Leatherbarrow, R. J. (1987)) für nichtlineare Regression auf ein Ein-Zentren-Modell gefittet, was KD-Werte von 1,67 bzw. 1,70 nM für den [125I]-α-BTX und [3H]-(–)-Nicotinliganden ergab. Die Abschätzung der Ki-Werte erfolgte unter Verwendung der allgemeinen Cheng-Prusoff-Gleichung: Ki – [IC50]/((2 + ([Ligand]/[KD])n)1/n –1)worin bei nH < 1,5 ein Wert von n = 1 und bei nH ≥ 1, 5 ein Wert von n = 2 verwendet wurde. Proben wurden jeweils dreifach vermessen und die Vergleichspräzision betrug in der Regel ±5%. Ki-Werte wurden unter Verwendung von 6 oder mehr Arzneistoffkonzentrationen bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben entweder in Test A oder in Test B Bindungsaffinitäten (Ki) von weniger als 1000 nM, woraus hervorgeht, daß von ihnen eine brauchbare therapeutische Wirkung zu erwarten ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen den Vorteil auf, daß sie möglicherweise weniger toxisch sind, wirksamer sind, länger wirksam sind, einen breiteren Aktivitätsbereich aufweisen, stärker sind, weniger Nebenwirkungen verursachen, leichter resorbiert werden oder andere wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
  • BEISPIELE
  • Handelsübliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Massenspektren wurden entweder mit einem Massenspektrometer 5988A von Hewlett Packard oder einem Massenspektrometer Quattro-1 von MicroMass aufgenommen und sind als m/z für das zugrundeliegende Molekülion mit seiner relativen Intensität angegeben. Raumtemperatur bedeutet 20–25ºC.
  • Darstellung 1
  • Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-oxiran]-N-Boran-Komplex
  • Eine Mischung aus Trimethylsulfoxoniumiodid (16,10 g, 73,2 mmol) und einer Dispersion von Natriumhydrid (60% in Öl, 3,00 g, 75,0 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde unter Stickstoff 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Chinuclidin-3-on (7,05 g, 56,3 mmol) wurde dann portionsweise als Feststoff zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter Stickstoff 1 Stunde lang bei 65–70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Wasser (200 ml) versetzt, und die so erhaltene Lösung wurde mit Chloroform (3 × 200 ml) extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und mit Wasser (4 × 200 ml) gegenextrahiert. Die Chloroformphase wurde dann getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-oxiran] (6,51 g, 46,8 mmol, 83%) als klare, farblose Flüssigkeit erhielt. Eine gerührte Lösung von Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-oxiran] (5,3 g, 38,1 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (1,0 M, 38,1 ml, 38,1 mmol) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde vorsichtig mit Kochsalzlösung (100 ml) versetzt, und die so erhaltene wäßrige Mischung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (4,3 g, 28,1 mmol, 74%) als einen weißen Feststoff erhielt: Elektrospray-MS 152 ([M – H]+, 15).
  • Darstellung 2
  • 3-(2-Chlorpyridin-3-ylmethyl)-3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-N-Boran-Komplex
  • Eine Lösung von Phenyllithium (1,8 M in Cyclohexan/Ether [7 : 3], 167 ml, 0,3 mol, 3 Äq.) wurde mittels einer Kanüle bei –60ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zu wasserfreiem Tetrahydrofuran (350 ml) gegeben. Anschließend wurde Diisopropylamin (0,7 ml, 5 mmol) tropfenweise zugesetzt und dann im Verlauf von zehn Minuten 2-Chlorpyridin (28,4 ml, 0,3 mol, 3 Äq.) zugetropft. Die so erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff 1,5 Stunden lang bei –40°C gerührt. Die Lösung wurde dann auf –60°C abgekühlt, und eine Lösung von Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-oxiran]-N-Boran-Komplex (15,3 g, 0,1 mol) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde zugetropft. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde dann bei –40°C unter Stickstoff gerührt.
  • Nach 3 Stunden wurde langsam mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) und anschließend mit Wasser (400 ml) versetzt, und die so erhaltene wäßrige Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel und Essigsäureethylester/Hexan [3 : 2] als Laufmittel lieferte die Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff (17,5 g, 65,6 mmol, 66%): Elektrospray-MS 269 ([MH]+ mit 37Cl, 10), 267 ((MH]+ mit 35Cl, 26).
  • Darstellung 2(b)
  • 3-(2,4-Dichlorpyridin-3-ylmethyl)-3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-N-Boran-Komplex
  • Der Komplex wurde aus 2,64 g (17,8 mmol) 2,4-Dichlorpyridin und 1,37 g (8,95 mmol) Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-oxiran] dargestellt, was 2,42 g (90%) lieferte, Schmp. 178–179°C (1 : 1 Essigsäureethylester-Hexan).
  • Darstellung 3
  • Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin]-N-Boran-Komplex
  • 3-(2-Chloropyridin-3-ylmethyl)-3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-N-Boran-Komplex (17,4 g, 65,3 mmol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (500 ml) gelöst, und die so erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt und portionsweise mit einer Dispersion von Natriumhydrid (60% in Öl, 6,55 g, 163 mmol, 2,5 Äq.) versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Bei 0ºC wurde dann mit einer gesättigten Ammonium chloridlösung (50 ml) und dann mit Eiswasser (500 ml) versetzt, und die so erhaltene wäßrige Mischung wurde mit Chloroform (4 × 125 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, was einen orangefarben Feststoff lieferte. Durch Aufreinigung über eine kurze Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Aceton [95 : 5 bis 85 : 15] als Laufmittel und anschließendes Verrühren mit Hexan (100 ml) und Filtrieren erhielt man die Titelverbindung (12,7 g, 55,2 mmol, 84%) als einen gelben Feststoff: Elektrospray-MS 231 ([MH]+, 65).
  • Darstellung 4
  • 3-(2-Methansulfonyloxyethyl)-3-trimethylsilyloxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-N-Boran-Komplex
  • (a) 2-(3-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)essigsäure-t-butylester
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (6,7 ml) in Tetrahydrofuran (THF) (20 ml) wurde bei 0°C mit n-Butyllithium (2,3 M in Hexan; 20 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 40 Minuten lang gerührt und dann auf –78°C abgekühlt. Diese Mischung wurde tropfenweise mit einer Lösung von Essigsäure-t-butylester (6,4 ml) in THF (10 ml) versetzt, und es wurde weitere 15 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde tropfenweise mit Chinuclidin-3-on (5 g) in THF (15 ml) versetzt und im Verlauf von 1 Stunde auf 0°C erwärmen gelassen. Diese Lösung wurde mit Wasser (100 ml) versetzt, die Lösung wurde zweimal mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die so erhaltene Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man 9,53 g der im Untertitel genannten Verbindung als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt.
  • (b) 2-(3-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)essig säuremethylester
  • Trifluoressigsäure (40 ml) wurde bei 0°C im Verlauf von 15 Minuten zu einer Lösung von 2-(3-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)essigsäure-t-butylester (15,7 g) in wasserfreiem Dichloromethan (40 ml) gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (90 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Im Verlauf von 10 Minuten wurde tropfenweise mit konzentrierter Schwefelsäure (9 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde dann bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wurde die Lösung in 100 ml Eiswasser gegossen, mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und mit Chloroform (4 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft. Umkristallisieren aus Essigsäureethylester lieferte 6,3 g der beigefarbenen, kristallinen, im Untertitel genannten Verbindung.
  • (c) 2-(3-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)essigsäuremethylester-N-Boran-Komplex
  • Boran in THF (1 M, 5,25 ml) wurde im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise zu einer bei 0ºC gerührten Lösung von 2-(3-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)essigsäuremethylester (1 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) (20 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wurden 20 ml Kochsalzlösung zugesetzt, es wurde weitere 30 Minuten lang gerührt und die Phasen wurden dann getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2 × 20 ml) extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt und dann getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie an Kieselgel (unter Verwendung von Chloroform/Aceton 95 : 5 als Laufmittel) unterzogen, wodurch man die Titelverbindung (900 mg) als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt.
  • (d) 3-Hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-N-Boran-Komplex
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde Lithiumborhydrid (2 M in Tetrahydrofuran, 2,6 ml, 5,2 mmol) im Verlauf von 5 Minuten zu einer Lösung von 2-(3-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)essigsäuremethylester-N-Boran-Komplex (1 g, 4,7 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben und 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde abgekühlt (Eisbad), mit Wasser (5 ml) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) gequencht, 45 Minuten lang bei 0°C bis Raumtemperatur gerührt und viermal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), im Vakuum eingedampft und mit Ethylether verrieben, wodurch man die Titelverbindung (830 mg, 4,5 mmol, 95%) als einen weißen Feststoff erhielt.
  • (e) 3-Trimethylsilyloxy-3-(2-trimethylsilyloxyethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-N-Boran-Komplex
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde Chlortrimethylsilan (0,255 ml, 2 mmol) mit einer Spritze im Verlauf von 5 Minuten bei 0°C zu 3-Hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-N-Boran-Komplex (185 mg, 1 mmol) in trockenem 1-Methylimidazol (1 ml) gegeben. N-(Trimethylsilyl)acetamid (262 mg, 2 mmol) wurde in einer Portion zugesetzt, und der Ansatz wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und 3 Stunden lang auf 55–60°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Eis/Wasser (5 g) gegossen und viermal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden viermal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum eingedampft und durch Flash-Chromatographie (unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 3 : 2, als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die Titel verbindung (210 mg, 0,64 mmol, 64%) erhielt.
  • (f) 3-(2-Hydroxyethyl)-3-trimethylsilyloxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-N-Boran-Komplex
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde 3-Trimethylsilyloxy-3-(2-trimethylsilyloxyethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-N-Boran-Komplex (190 mg, 0,58 mmol) in wasserfreiem Methanol (1 ml), das 0,032 M Kaliumcarbonat in Methanol (0,25 ml) enthielt, 84 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 7 angesäuert und im Vakuum eingedampft. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie (unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 3 : 2, als Laufmittel) lieferte die Titelverbindung (94 mg, 0,37 mmol, 63%)
  • (g) 3-(2-Methansulfonyloxyethyl)-3-trimethylsilyloxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-N-Boran-Komplex
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde Methansulfonylchlorid (0,086 ml, 1,1 mmol) in wasserfreiem Pyridin (1 ml) im Verlauf von 20 Minuten bei 0°C–5°C zu einer Lösung von 3-(2-Hydroxyethyl)-3-trimethylsilyloxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-N-Boran-Komplex (257 mg, 1 mmol) in wasserfreiem Pyridin (4 ml) gegeben, und es wurde 20 Minuten lang bei 0°C und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde auf Eis (15 g) gegossen und viermal mit Essigsäureethylester extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt und nacheinander mit wäßriger 1 N Salzsäure (dreimal), Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), im Vakuum eingedampft und durch Flash-Chromatographie (unter Verwendung von Chloroform/Essigsäureethylester, 97 : 3, als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (263 mg, 0,78 mmol, 78%) erhielt.
  • Darstellung 5
  • (a) 3-Ethenyl-3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung von 3-Chinuclidinon (1,25 g, 10 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0°C bis 5°C im Verlauf von 15 Minuten zu einer 1 M Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (20 ml, 20 mmol) gegeben, 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt und dann mit 6 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt, mit 25%iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und mit Chloroform (4 × 50 ml) und Chloroform/Methanol (4 : 1, 50 ml) extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), im Vakuum eingedampft und durch Flash-Chromatographie (unter Verwendung von ammoniakhaltigem Chloroform/Methanol, 85 : 15, als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (830 mg, 5,4 mmol, 54%) erhielt.
  • (b) 3-Brom-2-hydroxypyridin
  • Eine Lösung von Brom (9,6 g, 60 mmol) in 1 M wäßriger Kaliumbromidlösung (120 ml) wurde im Verlauf von 5 Minuten zu einer Lösung von 2-Hydroxypyridin (5,7 g, 60 mmol) in 1 M wäßriger Kaliumbromidlösung (60 ml) gegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden lang gerührt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, die wäßrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform (4 × 20 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), im Vakuum eingedampft und mit dem zunächst erhaltenen Niederschlag vereinigt. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie (unter Verwendung von ammoniakhaltigem Chloroform/Methanol, 95 : 5, als Laufmittel) und Umkristallisieren aus Acetonitril lieferte die Titelverbindung (3,62 g, 20,8 mmol, 35%).
  • (c) 3-Bromo-2-methoxypyridin
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Mischung von 3-Brom-2-hydroxypyridin (3,49 g, 20 mmol), Silbercarbonat (3,67 g, 13,31 mmol) und Iodmethan (1,5 ml, 24,1 mmol) in Benzol (30 ml) im Dunkeln 24 Stunden lang bei 40°C bis 50°C gerührt, in einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde einmal mit 2%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4), das Benzol wurde bei Normaldruck abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 2 : 1, als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (2,35 g, 12,5 mmol, 62%) erhielt.
  • Beispiel 1
  • Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin]
  • 5'-Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin]-N-Boran-Komplex (12,2 g, 53 mmol) wurde in 150 ml Aceton gelöst, und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und mit einer wäßrigen HBr-Lösung (24%; 50 ml) versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt, und der wäßrige Rückstand wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) versetzt. Die Lösung wurde mit festem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von > 10 basisch gestellt, und die so erhaltene Lösung wurde mit Chloroform (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (11,2 g, 51,8 mmol, 98%, insgesamt 54%) als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt: Elektrospray MS 217 ([MH]+, 72).
  • Die Titelverbindung wurde nach einer der beiden folgenden Methoden in ihre (R)- und (S)-Enantiomere aufgetrennt:
  • Methode A – 250 mg der Titelverbindung wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer 2 cm × 25 cm CHIRALCEL-OD-Säule an einem Waters Delta Prep 3000 Preparative Chromatography System unter Verwendung von 2,2,4-Trimethylpentan/Ethanol (92 : 8 bis 9 : 1) als Laufmittel bei einer Fließgeschwindigkeit von 20 ml/min aufgetrennt. Dies lieferte 111 mg des (S)-Enantiomers ([α]23 = +59,7° (c = 1, Methanol)) und 90 mg des (R)-Enantiomers ([α]23 = –63,9° (c = 1, Methanol)).
  • Methode B – 1 g (4,62 mmol) der Titelverbindung wurde mit L-(+)-Weinsäure (694 mg; 4,62 mmol) in 15%igem wäßrigem Ethanol (10 ml) versetzt und dreimal umkristallisiert, wodurch man das L-(+)-Tartrat des (S)-Enantiomers (650 mg; 1,77 mmol; [α]23 = +57,7° (c = 2, H2O)) erhielt. Die Filtrate wurden im Vakuum eingeengt, und der wäßrige Rückstand wurde mit festem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von > 10 basisch gestellt. Die so erhaltene Mischung wurde mit Chloroform (3 × 25 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (650 mg; 3 mmol) wurde mit D-(–)-Weinsäure (452 mg; 3 mmol) versetzt und wie oben umkristallisiert, wodurch man das D-(–)-Tartrat des (R)-Enantiomers (775 mg; 2,11 mmol; [α]23 = –58,2° (c = 2, H2O)) erhielt.

Claims (12)

  1. (R)-Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin]tartrat.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung in der Therapie.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung in einer Mischung mit einem inerten, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen bzw. Leiden des Menschen, bei denen eine Aktivierung des nikotinischen α7-Rezeptors von Vorteil ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von psychotischen Störungen oder Intelligenzstörungen.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Aufmerksamkeitsschwäche, Gedächtnisverlust, hyperkinetischem Syndrom, Angstzuständen, Schizophrenie, Manie oder manischer Depression, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, neurodegenerativen Erkrankungen mit Verlust cholinerger Synapsen, Jet-Lag, Rauchentwöhnung, Nikotinabhängigkeit einschließlich einer Nikotinabhängigkeit, die von nikotinhaltigen Produkten herrührt, Schmerzen und Colitis ulcerosa.
  7. Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Leiden des Menschen, bei denen eine Aktivierung des nikotinischen α7-Rezeptors von Vorteil ist.
  8. Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von psychotischen Störungen oder Intelligenzstörungen.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei es sich bei dem Leiden bzw. der Störung um Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Aufmerksamkeitsschwäche, Gedächtnisverlust oder hyperkinetisches Syndrom handelt.
  10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei es sich bei der Störung um Angstzustände, Schizophrenie oder Manie oder manische Depression handelt.
  11. Verwendung nach Anspruch 8, wobei es sich bei der Störung um Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom oder neurodegenerative Erkrankungen mit Verlust cholinerger Synapsen handelt.
  12. Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Jet-Lag, Rauchentwöhnung, Nikotinabhängigkeit einschließlich einer Nikotinabhängigkeit, die von nikotinhaltigen Produkten herrührt, Schmerzen und Colitis ulcerosa.
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Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2289578A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Neurosearch A/S Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use
US7214686B2 (en) 1997-06-30 2007-05-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
US6277870B1 (en) * 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
SE9900100D0 (sv) * 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
FR2790474B1 (fr) * 1999-03-05 2001-04-06 Synthelabo Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
TWI298068B (en) * 2000-06-21 2008-06-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co Pharmaceutical composition for schizophrenia
IL158735A0 (en) * 2001-06-01 2004-05-12 Astrazeneca Ab Novel ligand for nicotinic acetylcholine receptors useful in therapy
US6569865B2 (en) 2001-06-01 2003-05-27 Astrazeneca Ab Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine
JP2005510482A (ja) * 2001-10-16 2005-04-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 線維筋痛症候群の治療方法
CA2470567A1 (en) 2001-12-14 2003-06-26 Targacept, Inc. Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US20030162770A1 (en) 2002-02-22 2003-08-28 Davis Bonnie M. Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction
CN1325501C (zh) * 2002-04-18 2007-07-11 阿斯特拉曾尼卡有限公司 杂环化合物
BR0309342A (pt) 2002-04-18 2005-02-15 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento ou profilaxia de doenças ou condições humanas
AU2003225456B2 (en) 2002-04-18 2009-02-05 Astrazeneca Ab Furyl compounds
JP4667867B2 (ja) 2002-08-02 2011-04-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換フロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
SE0202598D0 (sv) * 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
EP1581223B2 (de) * 2002-12-06 2016-05-25 The Feinstein Institute for Medical Research Hemmung von entzündungen unter verwendungvon alpha-7-rezeptor verbindenden cholinergen agonisten
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
WO2004063201A1 (ja) * 2003-01-08 2004-07-29 Mitsubishi Pharma Corporation 統合失調症治療剤
US20050129610A1 (en) * 2003-06-24 2005-06-16 Johns Hopkins University Imaging agents and methods of imaging alpha7-nicotinic cholinergic receptor
AU2004276061A1 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Astrazeneca Ab Ligands
PT1678172E (pt) 2003-10-15 2010-03-03 Targacept Inc Composições farmacêuticas e métodos para alívio da dor e tratamento de perturbações do sistema nervoso central
KR20060094962A (ko) * 2003-10-21 2006-08-30 아스트라제네카 아베 스피로푸로피리딘 아릴 유도체
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
US8729129B2 (en) 2004-03-25 2014-05-20 The Feinstein Institute For Medical Research Neural tourniquet
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
US7780981B2 (en) 2004-09-13 2010-08-24 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
AU2005323463B2 (en) 2004-12-27 2009-11-19 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by electrical vagus nerve stimulation
WO2007024814A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Targacept, Inc. HETEROARYL-SUBSTiTUTED DIAZATRICYCLOALKANES, METHODS FOR ITS PREPARATION AND USE THEREOF
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
TW200813067A (en) * 2006-05-17 2008-03-16 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7999107B2 (en) 2007-01-31 2011-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators
US20080242688A1 (en) * 2007-03-19 2008-10-02 Astrazeneca Ab Method 741
ES2521494T3 (es) 2007-04-02 2014-11-12 Parkinson's Institute Métodos y composiciones para la reducción de los efectos secundarios de tratamientos terapéuticos
WO2009017454A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of a gsk3 inhibitor and an a7-nicotinic agonist 960
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
US8391970B2 (en) 2007-08-27 2013-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
EP2217597B1 (de) 2007-10-01 2011-03-30 Comentis, Inc. 1h-indol-3-carbonsäure-chinuclidin-4-ylmethylesterderivate als liganden für den nikotinischen alpha-7-acetylcholinrezeptor zur behandlung von alzheimer-krankheit
EP2254598B1 (de) 2008-02-13 2013-07-10 Targacept, Inc. Kombination von alpha-7-nikotinagonisten und antipsychotika
WO2009146030A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of t-cell activity
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
ME01516B (me) 2008-06-20 2014-04-20 Astrazeneca Ab DERIVAT DIBENZOTIAZEPINA l NJEGOVA UPOTREBA
EP2355893B1 (de) 2008-11-18 2013-12-25 Setpoint Medical Corporation Vorrichtungen zur optimierung der elektrodenplatzierung für antientzündungsstimulationen
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
EP2440284B1 (de) 2009-06-09 2018-09-12 Setpoint Medical Corporation Nervenmanschette mit tasche für einen bleifreien stimulator
CA2778673A1 (en) 2009-10-27 2011-05-05 Karen Margrete Miller Function modifying nav 1.7 antibodies
GB0922435D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Ucb Pharma Sa Method
GB0922434D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Ucb Pharma Sa antibodies and fragments thereof
US9234037B2 (en) 2009-10-27 2016-01-12 Ucb Biopharma Sprl Method to generate antibodies to ion channels
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
US11051744B2 (en) 2009-11-17 2021-07-06 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
CN105126248B (zh) 2009-12-23 2018-06-12 赛博恩特医疗器械公司 用于治疗慢性炎症的神经刺激设备和系统
US9018227B2 (en) 2010-03-19 2015-04-28 Indiana State University Nicotinic acetylcholine receptor agonists
CN105837566B (zh) 2010-05-17 2018-02-06 富瑞姆制药公司 (R)‑7‑氯‑N‑(奎宁环‑3‑基)苯并[b]噻吩‑2‑甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型
WO2012154865A2 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
RU2455306C1 (ru) * 2011-05-19 2012-07-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3',4',5,6-ТЕТРАГИДРО-1Н-СПИРО[ПИРИДИН-4,5'-ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ]
JPWO2013002365A1 (ja) 2011-06-30 2015-02-23 東レ株式会社 止痒剤
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
EP2846796A4 (de) 2012-05-08 2015-10-21 Forum Pharmaceuticals Inc Verfahren zur aufrechterhaltung, behandlung oder verbesserung der kognitiven funktion
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
ES2694299T3 (es) 2013-02-07 2018-12-19 Heptares Therapeutics Limited Carboxilatos de piperidin-1-ilo y azepin-1-ilo como agonistas del receptor muscarínico M4
US8893339B2 (en) 2013-03-14 2014-11-25 Select Comfort Corporation System and method for adjusting settings of a bed with a remote control
CA2914263C (en) 2013-06-21 2021-05-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
US9045545B1 (en) 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer
US9067998B1 (en) 2014-07-15 2015-06-30 Kymab Limited Targeting PD-1 variants for treatment of cancer
US8992927B1 (en) 2014-07-15 2015-03-31 Kymab Limited Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain
US9914769B2 (en) 2014-07-15 2018-03-13 Kymab Limited Precision medicine for cholesterol treatment
US8986694B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Targeting human nav1.7 variants for treatment of pain
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
JP2017524736A (ja) 2014-07-11 2017-08-31 アルファーマゲン，エルエルシー アルファ７−ニコチン性アセチルコリン受容体活性を調節するためのキヌクリジン化合物
US9139648B1 (en) 2014-07-15 2015-09-22 Kymab Limited Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
CA2974324A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Zita S. Netzel Drug delivery methods and systems
WO2016126807A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
EP3405255A4 (de) 2016-01-20 2019-10-16 Setpoint Medical Corporation Implantierbare mikrostimulatoren und induktive ladesysteme
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
WO2017127756A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Setpoint Medical Corporation Control of vagal stimulation
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
EP3534947A1 (de) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antikörper, kombinationen mit antikörpern, biomarker, verwendungen und verfahren
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
CA3049529A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
EP3668402A4 (de) 2017-08-14 2021-05-19 Setpoint Medical Corporation Vagusnervstimulationsvorscreening-test
US11660443B2 (en) 2018-04-20 2023-05-30 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation
US11596779B2 (en) 2018-05-29 2023-03-07 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
US20220040158A1 (en) * 2018-09-24 2022-02-10 Astrazeneca Ab Azd0328 dosage regime for treating cognitive impairment
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
WO2021236977A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 The Feinstein Institutes For Medical Research Systems and methods for vagus nerve stimulation
CN115340736B (zh) * 2022-05-20 2023-09-29 扬州实嘉电缆材料有限公司 一种氮磷阻燃剂改性聚氯乙烯防火电缆料

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3681363A (en) * 1970-08-20 1972-08-01 Univ Temple Spiro(imidazolidine-4,3{40 -quinuclidine)-2,5-diones
DK0777671T3 (da) * 1994-08-24 2000-07-24 Astrazeneca Ab Spiro-azabicykliske forbindelser
US5468875A (en) * 1994-12-22 1995-11-21 American Home Products Corporation 1-azabicycloheptane derivatives
JP4176147B2 (ja) * 1995-07-28 2008-11-05 アボツト・ラボラトリーズ 化学的シナプス伝達の制御に有用なフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンおよび関連するピリミジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis

Also Published As

Publication number Publication date
US6369224B1 (en) 2002-04-09
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US20030166935A1 (en) 2003-09-04
MY116761A (en) 2004-03-31
AU8367998A (en) 1999-02-10
AU739022B2 (en) 2001-10-04
NO325324B1 (no) 2008-03-31
IL134086A0 (en) 2001-04-30
US20050004099A1 (en) 2005-01-06
DE69827977D1 (de) 2005-01-05
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EE04399B1 (et) 2004-12-15
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AR013184A1 (es) 2000-12-13
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KR20010021961A (de) 2001-03-15
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EP0996622B1 (de) 2002-10-09
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US7507744B2 (en) 2009-03-24
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ES2185185T3 (es) 2003-04-16
IS7747A (is) 2005-03-16
IL134086A (en) 2007-08-19
US6703502B2 (en) 2004-03-09
HUP0003844A3 (en) 2002-11-28
DE69808631T2 (de) 2003-06-12
NZ502298A (en) 2002-02-01
CA2296031A1 (en) 1999-01-28
PL338259A1 (en) 2000-10-09
CN1117755C (zh) 2003-08-13
PT996622E (pt) 2003-01-31
TR200000129T2 (tr) 2000-07-21

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