SA98190668B1

SA98190668B1 - مركبات سبيرو آزا ثنائية الحلقة spiroazabicyclic غير متجانسة heterocyclic

Info

Publication number: SA98190668B1
Application number: SA98190668A
Authority: SA
Inventors: روبيرت ماك; سيمون سيميوس; جون ماكور; ايفيون فيليبس
Original assignee: استرا أكتيبولاج
Priority date: 1997-07-18
Filing date: 1998-10-26
Publication date: 2006-09-25
Also published as: KR20010021961A; AU8367998A; HUP0003844A2; ES2231599T3; ID25548A; IS2434B; DE69827977D1; PL338259A1; IS2027B; HK1046274B; DE69827977T2; CA2296031C; MY116761A; US20050004099A1; EE04399B1; TR200000129T2; US6110914A; KR100560036B1; SI0996622T1; HK1025322A1

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بمركب الصيغةحيث n هي صفر أو ١ ؛ mو هي صفر أو ١ ؛ وp هي صفرأو١؛ وY هي CH أو N أو NO؛ Xو هي الأكسجين أو الكبريت Wو هي الأكسجين أو C(R2) أوN،هيAوF2وH2 ؛ Gو هي N أو (C(r3؛ Dو هي N أو (C(r4؛R1 هي هيدروجين أو C1-C4 ألكيل؛R3و R2و و R4 هي بشكل مستقل هيدروجين وهالوجين وC1-C4 ألكيل، c2-c4و ألكنيل، C2-C4و ألكينيل، وأرد وأريل غير متجانس وOH OC1-C4 ألكيل، co2r1و CF3وNRsR6و -CN, -N02و _و_OSO2cf3 أو r3أو r2 أو r4أو R3 على الترتيب يمكن أن يكونا معا حلقة أخرى عطرية أو عطرية غير متجانسة تتكون من ست ذرات تشارك GوA أو G وd ، على الترتيب تحتوي على ذرات نيتروجين تتراوح بين صفر وذرتين.، بها استبدال بواحدة أو اثين من مواد الاستبدال التالية:الهيدروجين بشكل مستقل، أو الهالوجين C1-C4 ألكيل، C2-C4 ألكنيل، وC2-C4 الكينيل، وأريل وأريل غير متجانس وOH وC4-OC1 ألكيل، و CO2R1 وCO2- وRsNR6وCF3 — OSO2CF3و- ، وكل من R5 و R6هما بشكل مستقل هيدروجين أو C1-C4 ألكيل أو ,C(O)R7C(O)NHR8 أو C(O)OR9 أو SO2R10 أو قديكونا معا CH2)JQ(CH2)k) حيث O هي O أو S أو NR11 أو رابطة؛J هي من ٢ إلى ٧؛K هي من صفر إلى ٢؛وكل من وR7 و R8 و R9 و R10 وR11 هي بشكل مستقل ألكيل أو أريل وأريل غير متجانس أو متشاكل منه، والأملاح المقبولة صيدلانيا منه والعمليات الخاصة بتحضيرها، والمركبات المحتوية عليها، واستخدامها في العلاج، وخاصة لعلاج أو للوقاية من الاضطرابات النفسية والاضطرابات الخاصة بالإدراك.

Description

‎Y —‏ ب مركبات سبيرو آزا ثنائية الحلقة غير متجانسة الوصف الكامل ‏خلفية الاختراع ‏هذا الطلب هو الطلب ‎VA‏ للبراءة 98/01364 ‎PCT/SE‏ المودع في ‎Ye‏ يوليو عام ‎(2) 294) ‏يتعلق الاختراع الحالي بأمينات حلقية غير متجانسة سبيرو آزا ثنائية الحلقة أو أملاح مقبولة ‏© صيدلانيا منهاء والعمليات الخاصة ‎daa at‏ والمركبات الصيدلانية المحتوية ‎Lede‏ ‏واستخداماتها في العلاج. وهناك أيضا هدف آخر وهو تقديم مركبات نشطة تفيد كروابط ممكنة ‏لمستقبلات أسيتيل كولين النيكوتينية (؟ ط0-مو). ‏لقد تمت مناقشة استخدام المركبات التي تقوم بربط مستقبلات أسيتيل كولين النيكوتينية في علاج ‏مجموعة من الاضطرابات الخاصة بانخفاض الوظيفة الكولينية التأثير ‎Jie‏ مرض الزهايمرء ‎٠‏ والاضطرابات الإدراكية والانتباهية؛ والقلق؛ والإكتئاب والإقلاع عن التدخين وحماية الجهاز ‏العصبي والفصام وفقد الإحساس بالألم؛ ‎Tourette ds Dias‏ ومرض باركنسن في ‎McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcho-line Receptors: Molecular ‎Biology, Chemistry and Pharmacology”, Chapter 5 in Annual Reports in ‎Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego,

Williams et a!. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine ‏وفي‎ Calif; ٠ ‎Receptors," Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223

وفي : ‎"Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors,"‏ )1994( .إد ‎Williams et‏ ‎Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223‏ وقد تناولت أيضا البراءة الأمريكية رقم ‎N-alkylcarbamic acid 1- © € TAA‏ ‎azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl esters ©‏ تكون ‎Jal so‏ ماسكرينية نشطة ‎active muscarinic‏ مركزيا مفيدة في علاج مرض الزهايمر ‎Alzheimer's‏ والاضطرابات الأخرى. و ‎N-(2-alkoxyphenyl)carbamic acid 1 -azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl esters‏ تم الكشف عنه في )1993( 465-466 ,48 ‎Pharmazie, vol.‏ بالإضافة إلى أنتشضطته المسكنة محليا. و ‎N-phenylcarbamic acid 1 -azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl esters‏ التي بها استبدال في موضع ‎٠‏ الأورثو ‎ortho‏ على حلقة الفينيل ‎phenyl ring phenyl‏ توصف بأنها مسكنات محلية في ‎.Ada Pharm.

Suecica, 7, 239-246 (1970)‏ وقد تم الكشف عن الفيورو برودينات ‎Furopyridines‏ المفيدة في التحكم في الإرسال المتشابك في الطلب الدولي رقم 01749 ؛ / ‎AY‏ ‏وصف عام للاختراع ‎Vo‏ وفققا للاختراع الحالي ‎aay‏ أن مركب الصيغة 1 ل ‎(CHy)m D‏ ‎Ng‏ متهم ‎N— DA | |‏ ص ‎X‏ ‎(CHzn‏ ‎YY‏

_— $ — ‎Cus‏ 1 هي صفر أو ١؛‏ ‎Amy‏ صفر أو ١؛‏ ‎Ps‏ هي صفر أو ‎١‏ ‏ولا هي ‎CH‏ أو ‎NO JN‏ ب ا الأكسجين ‎oxygen‏ أو الكبريت ‎sulfur‏ ‎W‏ هي الأكسجين ‎sl oxygen‏ يلآ أو ‎F,‏ ‎A‏ مي ‎JN‏ ضع ؛ ‎JN 2G‏ رثع)؛ مي ‎«CRY §N‏ ‎٠‏ بشرط بألا يكون أكثر من واحد من ‎A‏ و6 ‎Ds‏ نيتروجين ‎nitrogen‏ ولكن يكون على الأقل واحداً من ‎JY‏ ل أو 6 أو 0 هي نيتروجين ‎nitrogen‏ أو ‎(NO‏ ‎R!‏ هي هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎C1-C4 alkyl‏ ؛ رقا رثع رئع هي بشكل مستقل هيدروجين ‎hydrogen‏ وهالوجين ‎halogen‏ و ‎alkyl‏ ‏يمحر « و ‎alkynyl‏ 02-0 و الإن«وللة ‎aryl dis + Cp-Cy‏ وأريل غير متجانس ‎alkyl 5 OH, heteroaryl ٠‏ ©-ر©© ‎NR°R®, -CN, —NO0,5 CO,R'5¢‏ وبتق — ‎—OSO,CFs3s‏ أو ‎ROR?‏ أو 8 ‎RUS‏ على الترتيب يمكن أن يكونا معا حلقة أخرى عطرية ‎aromatic‏ أو عطرية غير متجانسة ‎heteroaromatic‏ تتكون من ست ذرات تشارك ‎A‏ و6 ‎J‏ 6 :

— م -_ ‎ody‏ على الترتيب تحتوي على ذرات نيتروجين ‎nitrogen‏ تتراوح بين صفر وذرتين.؛ بها استبدال بواحدة أو اثنين من مواد الاستبدال التالية: الهيدروجين ‎hydrogen‏ بشكل مستقل؛ أو الهالوجين ‎halogen‏ و ‎alkyl‏ ين-ن « و ‎Cy-Cy alkynyl‏ + و ‎Cy-Cy alkynyl‏ ؛ وأريل ‎aryl‏ وأريل غير متجانس ‎CO,R! 3¢ OC;-Cy alkyl 5 OH heteroaryl‏ و ‎-CN,‏ ‎—0SO,CF;y — CF; s NR°R*y NO, ©‏ أو كل من ‎RS, R’‏ هما بشكل مستقل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎C;-Cy alkyl‏ أو ‎C(O)R’,‏ ‎C(0)NHR®‏ أ ‎C(O)OR®‏ أر ‎J SOR!‏ قد يكونا معا ‎(CH) Q(CHy)g‏ حيث ‎O‏ هي 0 أو 5 أو ‎NR"‏ أو رابطة؛ لآ هي من ‎١‏ إلى ؛ ‎pK‏ من صفر إلى ؛ وكل من 1و1و3 ‎RM SRY‏ هي بشكل مستقل ‎alkyl‏ ,©-:© أو أريل ‎aryl‏ وأريل غير متجاتنس ‎heteroaryl‏ أو متشاكل منه؛ والأملاح المقبولة صيد ‎wy‏ منه تكون مجموعة ربط قوية لمستقبلات أسيتيل كولين النيكوتينية ‎nicotinic acetylcholine‏ . يمكن أن تكون مجموعات ‎alkyl‏ ب©-,© المشار إليها هناء ‎Jie‏ الميثيل ‎methyl‏ والإيقيل ‎ethyl‏ و ‎n-propyl ٠‏ و ‎n-butyl‏ ءو ‎«d-propyl‏ و ‎i-butyl‏ » و ‎t-butyl‏ « و ‎s-butyl‏ مجموعات ذات سلاسل مستقيمة أو متفرعة ومجموعات ‎C3-Cy alkyl‏ قد تكون ‎Lad‏ حلقية ‎Jie‏ السيكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ و السيكلو بيوتيل 00105151 ؛ إلا عند ذكر غير ذلك.

ومجموعات ‎Ci-Cg alkyl‏ المشار إليها هنا ‎Jie‏ الميثيل ‎methyl‏ و الإيثيل ‎n-propyl s ethyl‏ « ‎«i-propyl « n-butyl‏ و ‎n-pentyl s « s-butyls « t-butyl « i-butyl‏ « و ‎i-pentyl‏ ‏فى ‎t-pentyl‏ « و ‎neo-pentyl‏ « و ‎n-hexyl‏ « أو ‎j-hexyl‏ قد تكون سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ وقد تكون أيضا مجموعات ‎C3-Cyg alkyl‏ قد تكون أيضا حلقية مثل السيكلو بروبيل ‎cyclopropyl ©‏ والسيكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ ؛ أو السيكلو بنتيل ‎«cyclopentyl‏ والسيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ إلا عند ذكر غير ذلك. ومجموعات ‎alkoxy‏ بل- نل المشار إليها هنا مثل ‎methoxy‏ و ‎n-propoxys ethoxy‏ « و ‎n-butoxy s « i-propoxy‏ » و ‎s-butoxy <t-butoxy s « i-butoxy‏ قد تكون سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ إلا إذا تم ذكر غير ذلك. ‎٠‏ ومجموعات ‎alkynyl‏ 0-0 المشار إليها هنا قد تحتوي على رابطة مزدوجة أو رابطتين مثقل ‎n-butenyls « i-propenyl 5 ethenyl‏ » و ‎i-butenyl‏ « و ‎allyl‏ 6 و ‎1,3-butadienyl‏ إلا عند ذكر غير ذلك. ومجموعات ‎CoC alkynyl‏ المشار إليها هنا قد تحتوي على رابطة ثلاثية واحدة مثل ‎ethenyl‏ ‏و ‎١١ propynyl‏ أى ‎.2-butynyl‏ ‎١٠‏ والهالوجين ‎halogen‏ المشار إليه هنا يمكن أن يكون الفلور ‎fluoro‏ أو الكلور ‎chloro‏ أو البروميد ‎bromide‏ أو اليود ‎iodide iodo‏ . إلا إذا تم ذكر غير ذلك؛ فإن الأريل ‎4d) lad) aryl‏ هنا يشير إلى حلقة الفيتيل ‎phenyl‏ ‎phenyl ring‏ التي تحتوي على استبدال بواحدة إلى ‎ADB‏ من مواد الاستبدال التالية:

الهيدروجين ‎hydrogen‏ « الهالوجين ‎halogen‏ « 5 باحر ‎alkyl‏ « و ‎Cy-C4 alkynyl‏ )و ‎alkynyl‏ ينين ‎,NRR®s -CN, —NO,5 CO;R's5¢ 00-6 alkyl 5 OH;‏ — ‎.CF;‏ ‏إلا إذا تم ذكر غير ذلك؛ فإن الأريل ‎aryl‏ غير المتجانس المشار إليه للحلقة العطرية المتكونة © من خمس إلى ست ذرات تحتوي على ذرة أو ذرتين من النيتروجين ‎nitrogen‏ ؛ ‎Jie‏ : ‎pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl‏ ¢ أو ‎pyrazolyl‏ مع ذرات الكربون الخاصة بهذه الحلقة يتم استبدالها اختياريا بما يتراوح بين واحد إلى ثلاثة استبدالات: الهيدروجين ‎hydrogen‏ » الهالوجين ‎halogen‏ « و ‎C;-Cy alkyl‏ ¢ و ‎alkynyl‏ ‎Co-Cy‏ و ‎alkynyl‏ ي-ي0 011 5 اوللة 06-6 ‎CO;R'5¢‏ وول ‎CN,‏

Cus (CH) Q(CHy i ‏مع بعضهما البعض‎ RS R® ‏وقد يكون كل من‎ — CF35 NRR®; ٠ ‏ويفضل أن تكون ؟‎ oF ‏رابطة؛ وحيث تكون [ بين ؟ إلى‎ SNRY ‏تكون 0 هي 0 أو 58 أو‎ ‏ذرات؛ ويفضل أن تكون من © إلى‎ ١ ‏و6 بين صفر إلى 7 لتكوين حلقة تتكون من “ إلى‎ oF ‏أو‎ ‎sl ‏؛‎ pyrrolidinyl, imidazolidinyl piperazinyl, piperidyl, morpholinyl ‏ذرات؛ مثل‎ 1 .thiomorpholinyl ‎٠‏ وقد يكون كل من 187 و18 حلقة عطرية أو عطرية غير متجانسة تتكون من ست ذرات بمشاركة ‎Gy A‏ تحتوي على عدد ذرات نيتروجين ‎nitrogen‏ يتراوح بين صفر إلى ذرتي وتشر إلى مجموعات ‎Jie‏ الكوينولين ‎quinoline‏ « )¢ مح أو 1ح أو ‎VY oo)‏ أو نم ‎diazanaphthalene—‏ .

‎A —‏ _ وقد يكون أيضا ‎RY RY‏ مع بعضهما البعض أيضا حلقة عطرية أخرى أو عطرية غير متجانسة بمشاركة © ‎Dy‏ تحتوي على ذرات نيتروجين ‎nitrogen‏ تتراوح بين صفر وذرتين تشير إلى مجموعات مثل أيزو كوينولين ‎«isoquinoline‏ رمت فت تتح ار كت بحأو كت ‎diazanaphthalene -‏ . © والمركبات المفضلة الخاصة بالاختراع الحالي هي مركبات الصيغة 1 حيث ‎am‏ ١؛‏ و10 هي صفر ‎Ps‏ هي صفر ‎Xs‏ هي الأكسجين ‎oxygen WwW‏ شي ‎H,‏ يط شي ‎Gs C(RY‏ شي ‎DCR)‏ مي ‎.C(RY)‏ ‏وتشتمل المركبات المفضلة للاختراع الحالي على: ‎spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3 -b]pyridine]; Ye‏ ‎5'-bromospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine];‏ ‎5'-phenylspiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2"-(3'H)-furo[2,3 -b]pyridine];‏ ‎5'-nitrospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine];‏ ‎1'-chlorospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]isoquinoline ];‏ ‎5'-(phenylcarboxamido)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2"-(3'H)-furo[2,3-b Vo‏ ‎pyridine];‏ ‎5'-(phenylaminocarbonylamino)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-fur o[2,3-‏ ‎b]pyridine];‏ ‎5'-(phenylsulfonylamido)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3 -b‏

- و -

pyridine];

5'-aminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]; 5'-N-methylaminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyrid ine]; 5'-N,N-dimethylaminospiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3b]py ridine]; 5'-N,N-diethylaminospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]py ridine]; ° 5'-N-ethylaminospiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridi ne]; 5'-N-benzylaminospiro| 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyrid ine]; 5'-N-formamidospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b|pyridin e]; 5'-N-acetamidospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin e];

spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]isoquinoline]; Ve spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]quinoline]; 5'-ethenylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]; 5'-(E)-(phenylethenyl)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b Jpyridine]; 5'-(4-morpholino)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyri dine]; 5'-(1-azetidinyl)spiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyri dine]; Vo 5'-(E)-(2-(4-pyridyl)ethenyl)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-fur 0[2,3-

b]pyridine];

5'-(E)-(2-(2-pyridyl)ethenyl)spiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-fur o[2,3-b]- pyridine];

5'-(2-trimethylsilylethynyl)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo [2,3- Ye b]pyridine];

- ١1و.‎ - 5'-ethynylspiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]; 5'-(2-furyl)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3 ,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine] ; 5'-(3-pyridyl)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3 -b]pyridin e]; 5'-methylspiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3 -b]pyridine]; spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine-5'carbonitri le]; ° spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2"-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine-5 'carboxamid e]; 5'-N'-(3-chlorophenyl)aminocarbonylminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2' -(3'H)- furo[2,3-b]pyridine]; 5'-N'-(2-nitrophenyl)aminocarbonylaminospiro[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2' -(3'H)- furo[2,3-b]pyridine}; Ve 4'-chlorospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]; 4'-methoxyspiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]; 4'-phenylthiospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3 -b]pyridine J; 4'-(N-2-aminoethyl)aminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3 - b]pyridine]; yo 4'-phenylaminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2"-(3 'H)-furo[2,3-b]pyridin ‏دبل‎ ‎4'-methylaminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[ 2,3-b]pyridin ‏ب‎ ‎4'-(4-N-methylpiperazin-1-yl)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-fur o[2,3- b]pyridine]; 4'-chloro-spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]pyridine]; ١ spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]pyridine];

- ١١ - spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine-7'-oxide]; spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo [2,3-b]pyridine-6'-carbonitri le]; 6'-chlorospiro| 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo [2,3-b]pyridine]; 6'-fluorospiro| 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3 -b]pyridine]; ‏والمتشاكلات والأملاح المقبولة منها.‎ ٠

ويفضل على وجه التحديد أن تكون المركبات المفضلة بالاختراع هي مركبات الصيغة 1 حيث 0 هي ‎Ns)‏ هي صفر؛ ‎Py‏ هي صفر؛ و ‎X‏ هي أكسجين؛ ‎Ws‏ هي ‎Hy‏ روخ هي ‎Ds CH‏

هي ‎CH‏ ؛ و هي ‎C(R3)‏ وتشتمل على المركبات التالية: ‎spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo [2,3-b]pyridine];‏ ‎spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine-7'-oxide]; ٠١‏ ‎5'-bromospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3 -b]pyridine];‏ ‎5'-phenylspiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine];‏ ‎5'-nitrospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine];‏ ‎5'-(phenylcarboxamido)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b‏ ‎pyridine}; yo‏ ‎5'-(phenylaminocarbonylamino)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-fur o[2,3-‏ ‎b]pyridine];‏ ‎5'-(phenylsulfonylamido)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3 -‏ ‎b]pyridine];‏ ‎5'-aminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]; Yo‏

١7 —

5'-N-methylaminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyrid ine];

5'-N,N-dimethylaminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]p yridine];

5'-N,N-diethylaminospiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]py ridine];

5'-N-ethylaminospiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridi ne];

5'-N-benzylaminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyrid ine]; °

5'.N-formamidospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin e];

5'-N-acetamidospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin e]; 5'-ethenylspiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine];

5'-(E)-(phenylethenyl)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b ]pyridine];

5'-(4-morpholino)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyri dine]; Ve

5'-(1-azetidinyl)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyri dine];

5'-(E)-(2-(4-pyridyl)ethenyl)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-fur o[2,3-

b]pyridine];

5'-(E)-(2-(2-pyridyl)ethenyl)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-fur 0]2,3-

b]pyridine]; Vo

5'-(2-trimethylsilylethynyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo [2,3-

b]pyridine];

5'-ethynylspiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine];

5'-(2-furyl)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine] ;

5'-(3-pyridyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin e]; Ye.

5'-methylspiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine];

‎١ "9 _‏ — ‎spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine-5'carbonitri le];‏ ‎spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine-5'carboxamid e];‏ ‎5'-N'-(3-chlorophenyl)aminocarbonylminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2' -(3'H)-‏ ‎furo[2,3-b]pyridine];‏ ‎5'-N'-(2-nitrophenyl)aminocarbonylaminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2' -(3'H)- °‏ ‎furo[2,3-b]pyridine];‏ ‏في مخططات التفاعل والنص التالي عليهاء يكون كل من ‎MyZs Ys Ws XsDs GA‏ ‎pony‏ هي كما مذكورة كما سبق في الصيغة ‎J‏ إلا إذا ذُكر غير ذلك. ‎٠‏ () المركبات التي تكون فيها 0 تساوي صفر و 57 تكون ‎N‏ ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎J‏ والتي فيها ‎p‏ تكون صفر و لآ تكون !اا ‎Lag‏ للطرق الموضحة في المخطط 1 المخطط ‎I‏ ‏- صفر

‎Nee 0 >‏ ‎N—‏ ‎or ae‏ ‎(CH)n VII‏ ‎vi‏ ‎De‏ موتو _ مسوم ‎N— N— | |‏ معد هل - اين ‎(CHp)n (CHpn‏ ‎Vi v Vv‏ ‎p=‏ ‏1 الا ‎gem ( "= mi [gm‏ له ‎XH 1.‏ 2 مويو ‎(CH X N‏ ‎AN ot‏ مل 77 ‎Pg‏ موود لايل

‎cn XN‏ ‎I‏ ‏ومركبات الصيغة ‎T‏ عندما تكون 7 = ‎Hy‏ وتكون ‎(AP‏ صفر يمكن تحضيرها من إلغاء حماية مركب من الصيغة ‎TTA‏ باستخدام حمض في مذيب مناسب. وتشتمل الأحماض المناسبة على الأحماض المعدنية والعضوية و ‎Lewis‏ ؛ مثل حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ و © الهيدروبروميك ‎hydrobromic‏ « وحمض السلفوريك ‎sulfuric‏ و حمض التريفليك ‎triflic‏ ؛ وحمض ميثان سلفونيك ‎methanesulfonic‏ ؛ وبورون تراي فلوريد إيشرات ‎trifluoride‏ ‎etherate‏ . والحمض المفضل هو حمض الهيدروبروميك ‎hydrobromic‏ . وتشتمل المذيبات المناسبة على أسيتون ‎acetone‏ ؛ و البيوتانون ‎butanone‏ ؛ و الإيثانون ‎ethanone‏ « و البيناكولون ‎pinacolone‏ . والمذيب المفضل هو الأسيتون ‎acetone‏ . وعادة ما يتم ‎Jeli)‏ ‎٠‏ في درجة حرارة تتراوح بين ‎٠١-‏ درجة مئوية إلى ‎٠٠١‏ درجة مئوية؛ ويفضل أن تتراوح بين

— م 3 — صفر درجة مئوية وحوالي ‎٠١‏ درجة مئوية. أو بدلا من ذلك يمكن عمل إلغاء الحماية عن طريق تسخين معقد البوران ‎borane complex‏ في مذيبات كحولية ‎alcoholic solvents‏ . والطريقة المفضلة هي إرجاع محلول الإيثانوليك ‎ethanolic‏ الخاص بالمركب. ويمكن تحضير مركبات الصيغة ‎T‏ التي يكون فيها ‎W‏ = 0 (الأكسجين ‎Ds (oxygen‏ هي © صفر عن طريق أكسدة المركبات الخاصة بالصيغة ‎JTA‏ مثل ثاني أكسيد السيلينيوم ‎selenium dioxide‏ أو من خلال التفاعل أولا مع ‎N-bromosuccinimide‏ ثم مع بيكربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ و الميثيل سلفوكسيد ‎methylsulfoxide‏ ؛ ثم بعد ذلك آزالة مجموعة البوران ‎borane‏ وفقا لما هو مذكور قبل ذلك. ومركبات الصيغة 1 والتي فيها يكون ‎Py Fa - W‏ هي صفر يمكن تحضيرها من مركبات ‎٠‏ الصيغة ] التي يكون ‎led‏ < 0 عن طريق التفاعل مع عامل فلورة ‎fluorinating agent‏ ‎٠‏ مثل داي ‎Ji‏ أمين و كبريت تراي فوريد ‎diethylaminosulfur trifluoride‏ . قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎TTA‏ من عمل حلقات من مركب من الصيغة ‎TIT‏ حيث ‎L‏ هي فلورو ‎fluoro‏ ؛ و كلورو ‎bromo ses 5 chloro‏ ؛ و يود 10600 ؛ أو ‎§—OCH;‏ — ‎SPh‏ أو ‎—SCH;‏ أو 90:75 في وجود قاعدة في مذيب خامل. وتشتمل القواعد المناسبة ‎Ye‏ على : ‎sodium hydride, sodium amide, potassium hydride, potassium t-amylate, potassium t-‏ ‎butoxide, and potassium bis(trimethylsilyl)amide‏ والقاعدة المفضلة هي هيدريد الصوديوم ‎«sodium hydride‏ والمذيبات المناسبة تشتمل على : ‎١7١ 3‏

‎١١ -‏ - ‎N,N-dimethylformamide‏ ¢ و ‎١ N-methylpyrrolidin-2-one‏ ىق ‎ethers‏ مثل ‎diethyl ether‏ ‎tetrahydrofuran j +‏ ¢ وى ‎1,4-dioxane‏ و ‎dimethylformamide‏ . والمذيب الخامل المفضل هو ‎NN-dimethylformamide‏ ويتم عادة إجراء التفاعل في درجة حرارة تتراوح بين ‎Vem‏ درجة مئوية وحوالي ‎٠٠١‏ درجة مئوية؛ ويفضل أن تتراوح بين ‎Yo‏ ‏© درجة مئوية و7١‏ درجة مئوية. ومركبات الصيغة 1 حيث تكون ,1 هي الفلور ‎fluoro‏ وء أو الكلور ‎chloro‏ و أو ‎bromo‏ ‏أو الأيود 1000 و أو ‎—OCH;‏ أو ‎—SPh‏ أو ‎—SCH;‏ أو ‎—SO,Ph‏ أو .50:01 قد يتم تحضيرها من خلال تفاعل مركب من الصيغة ‎IV‏ مع مركب من الصيغة ‎Vo‏ حيث تكون ‎WSL‏ هي محددة من قبل في مذيب خامل. والمذيبات الخاملة المناسبة تشتمل على إيثر داي ‎diethyl ether Jay ٠‏ » و تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ « و ‎1,4-dioxane‏ . والمذيب الخامل المناسب هو تتراهيدروفيوران ‎٠ tetrahydrofuran‏ وعادة ما يتم إجراء ‎Jeli‏ في درجة حرارة تتراوح بين - ‎٠٠١‏ درجة مئوية إلى صفر درجة مئوية؛ ويفضل أن تتراوح بين ‎VAS‏ درجة إلى حوالي ‎Yoo‏ درجة مئوية. ومركبات الصيغة ‎١‏ حيث تكون .1 ‎Led‏ وفقا لما هو محدد من قبل يتم تحضيرها من مركب من ‎٠‏ الصيغة 1 حيث .1 تكون كما هي محددة من قبل باستخدام قاعدة ليثيوم ‎lithium‏ وعامل تحويل بروتون في مذيب خامل. وقواعد الليثيوم ‎lithium‏ المناسبة ‎Jat‏ على ‎lithium‏ ‎lithium n-butyl s » diisopropylamide‏ ؛ و بيوتيل ليثيوم ثانوي ‎sec-butyllithium‏ ‏» و ‎tert-butyllithium‏ و ‎.phenyllithium‏ وقاعدي الليثيوم ‎lithium base‏ المفضسل هو ‎phenyllithium‏ . وعوامل تحويل البروتون المناسب تشتمل على الأمينات الثانوية ‎secondary‏ ‎amines ٠‏ المعاقة ‎2,2,6,6-tetramethylpiperidine 5 diisopropylamine Jie‏ . وعامل تحول إ: ‎177١‏

‎١١7 -‏ البروتون المفضل هو داي أيزو بروبيل أمين ‎diisopropylamine amine‏ . وتشفتمل المذيبات الملائمة على داي إييل إيثر ‎ether diethyl‏ + و تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ وعتة«1,4-010. والمذيب الخامل المناسب هو تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ . وعادة ما يتم إجراء التفاعل في درجة حرارة تتراوح بين ‎Vem‏ درجة © مئوية إلى حوالي صفر درجة مئوية؛ ويفضل أن تتراوح بين - ‎YA‏ درجة مئوية إلى حوالي - ‎YO‏ درجة مئوية؛ ومركبات الصيغة ‎V‏ عادة ما يتم أخذها مباشرة إلى التفاعل مع مركبات الصيغة ‎IV‏ بدون تتقية. قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‏ 17 من تفاعل مركب من الصيغة ‎VI‏ مع البوران ‎borane‏ ‎BH)‏ أو 8211) في مذيب خامل. ويفضل استخدام البوران ‎borane‏ في تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran | ٠‏ . وتشتمل المذيبات الخاملة المناسبة على داي إيثيل إيخثر ‎ether diethyl‏ « وتتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ وع0ه*«1,4-010. والمذيب الخامل المناسب هو ‎ss aml ji‏ ان ‎٠ tetrahydrofuran‏ وعادة ما يتم إجراء التفاعل في درجة حرارة تتراوح بين - ‎٠١‏ درجة مئوية إلى حوالي 676 درجة مئوية؛ ويفضل أن تتراوح بين صفر درجة مئوية إلى حوالي ‎٠١‏ درجة مئوية. ‎VO‏ ومركبات الصيغة ]1711 معروفة؛ ومتاحة تجاريا أو يمكن تحضيرها بالطرق المعروفة لهؤلاء المتمرسين في هذا المجال (راجع على سبيل المثال : ‎The Chemistry of Hetero-cyclic Compounds, Pyridine and Its Derivatives,‏ ‎Part 1, E.

Klingsberg, Ed., Interscience Publishers, Inc, NY, 1960‏ ومركبات الصيغة ‎VI‏ يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة ‎VII‏ بالطرق المعروفة لهؤلاء ‎Yo‏ المتمرسين في هذا المجال. فعلى سبيل المثال؛ فإن مركبات الصيغة ‎VI‏ حيث ‎X‏ تمثل الأكسجين ‎oxygen‏ ؛ قد يتم تحضيرها من المركب المناظر للصيغة ‎VII‏ حيث ‎X‏ تمثل ‎١7١ |ّ‏

م١‏ - الأكسجين 0 الخاص بكيتون ‎ketone‏ باستخدام واحد أو أكثر من الكواشف المعروفة في هذا المجال لتحضير الأوكسيرانات 98 من الكيتونات ‎ketones‏ (راجع على سبيل ‎(Ji‏ التفاعلات المذكورة في : ‎J.

March, "Advanced Organic Chemistry" (1985) 3rd Edition, page 1161‏ © ومركبات الصيغة ‎VI‏ حيث ‎X‏ تمثل الكبريت ‎sulfur‏ يمكن أن يتم تحضيرها من المركب المناظر للصيغة ‎VII‏ حيث ‎X‏ تمثل إما الأكسجين ‎oxygen‏ أو الكبريت ‎sulfur‏ باستخدام واحدة أو أكثر من الطرف المعروفة جيدا في هذا المجال لتحضير إبيسلفيدات ‎episulfides‏ ‏من الكيتونات ‎ketones‏ أو الثيو كيتونات ‎thioketones‏ (راجع على سبيل المثال التفاعلات المذكورة في : ‎J.

March, "Advanced Organic Chemistry" (1985) 3rd Edition, pages 866- Ve‏ )867 ومركبات الصيغة ‎VIT‏ معروفة جيدا حيث أنها إما متاحة تجاريا أو قد يتم تحضيرها بالطرق المعروفة للمتمرسين في هذا المجال أنظر على سبيل المثال : ‎The Chemistry of Hetero-cyclic Compounds, Heterocyclic Systems with‏ ‎Bridgehead Nitrogen Atoms, Part 2, W.

L.

Mosby, Ed., Interscience Vo‏ ‎Publishers, Inc, NY, 1961‏ (ب) المركبات التي يكون ‎pled‏ هي ‎ys)‏ هي ‎N‏ ‏ومركبات الصيغة 1 ‎)١ = p)‏ يمكن تحضيرها وفقا للطرق المذكورة في المخطط ]1 أو المخطط 1 بأسفل.

- ١و‎ - )١ = p) II ‏المخطط‎ ‎COR ‎Net 2 | ‏موده‎ ‎0 0 ‏حل‎ ‎XH ‎(CHpn ‏موقل‎ ‏و‎ VII

COR OH Px

BH3 Neram 2 ‏وم ا‎ ٍ i

N— N— ~ A

XH XH 1 N (CHy)n ‏دجت‎ VIII

XI XI \

D—G oP

Co PN / G

By Neam ‏ب‎ pi ‏تو‎ + I

N— -~— ZA r CL ag ‏كنا‎ ‎(Chan XH (CHa)n v x Xi w

BH; _ Nem Po 5

N— | — Dee No

Zh N—

Hn * N ZA x ‏دوق‎ * N 1 111 ‏المخطط‎ ‎R2. D, ‏.ال‎ dpe Dee

Ae CI -< ‏بل‎ ‎XVI (CHpn (CHz)a

XV VII p=, p=, be oY BY

Nm — 0 ‏ا‎ XH : 0 ‏«جت)‎ XH t

Xvi Xvi

Netto D.

SISO

(CHS FA

I °

‎x. -‏ ومركبات الصيغة 1 عندما تكون 177 = ‎Hy‏ وتكون ‎P‏ هي صفر يمكن تحضيرها من إلغاء حماية مركب من الصيغة ‎TIA‏ باستخدام حمض في مذيب مناسب. وتشتمل الأحماض المناسبة على الأحماض المعدنية والعضوية و لويس ؛ ‎Jie‏ حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‏والهيدروبروميك ‎٠ hydrobromic‏ وحمض السلفوريك ‎sulfuric‏ وحمض التريفليك ‎triflic‏ ء © وحمض ميثان سلفونيك ‎methanesulfonic‏ ؛ و بورون تراي فلوريد إيثرات ‎.borontrifluoride etherate‏ والحمض المفضل هو حمض الهيدروبروميك ‎hydrobromic‏ . وتشتمل المذيبات المناسبة على أسيتون ‎acetone‏ « والبيوتانون ‎butanone‏ « والإيثانون ‎ethanone‏ ؛ والبيناكولون 006 . والمذيب المفضل هو الأسيتون ‎acetone‏ . وعادة ما يتم التفاعل في درجة حرارة تتراوح بين ‎Vom‏ درجة مثوية إلى ‎٠٠١‏ درجة مئوية؛ ويفضل ‎٠‏ أن تتراوح بين صفر درجة مئوية وحوالي ‎٠١‏ درجة مئوية. أو بدلا من ذلك يمكن عمل إلغاء الحماية عن طريق تسخين معقد البوران ‎borane complex‏ في مذيبات كحولية ‎alcoholic‏ ‎solvents‏ والطريقة المفضلة هي إرجاع محلول الإيثانوليك ‎ethanolic‏ الخاص بالمركب. ويمكن تحضير مركبات الصيغة ‎T‏ التي يكون فيها ‎W‏ = 0 (الأكسجين 8 ) ‎ps‏ هي صفر عن طريق أكسدة المركبات الخاصة بالصيغة 1 ‎Hy, = W Cua‏ و0 هي ‎١‏ باستخدام ثاني ‎٠‏ أكسيد السيلينيوم ‎selenium dioxide‏ أو من خلال التفاعل أولا مع ‎N-bromosuccinimide‏ ‏ثم مع بيكربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ والميثيل سلفوكسيد ‎methylsulfoxide‏ « ثم بعد ذلك آزالة مجموعة البوران ‎borane‏ وفقا لما هو مذكور قبل ذلك. ومركبات الصيغة ] والتي فيها يكون ‎Fam W‏ و0 هي ‎١‏ يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة ‎T‏ التي يكون فيها ‎O = W‏ عن طريق التفاعل مع عامل فلورة ؛ مثل داي إيثيل أمين ‎٠‏ كبريت تراي فوريد ‎diethylaminosulfur trifluoride‏ .

ل١‎ -

قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎IX‏ من عمل حلقات من مركب من الصيغة ‎X‏ حيث ,آ هي فلورو ‎fluoro‏ « وكلورو ‎bromo sass chloro‏ ؛ ويود ‎iodo‏ ؛ أو ‎§—OCH;‏ - ‎SPh‏ أو ‎—SCH;‏ أو ‎—SO,Ph‏ أو و5001 في وجود قاعدة في مذيب خامل. ‎Jay‏ ‏القواعد المناسبة على هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ و أميد الصوديوم ‎sodium‏ ‎amide ©‏ ؛ و هيدريد البوتاسيوم ‎potassium hydride‏ ؛ و بوتاسيوم +-أميلات ‎potassium‏ ‎t-amylate‏ » و بوتاسيوم +-بيوتوكسيد ‎potassium t-butoxide‏ و ‎potassium‏ ‎bis(trimethylsilyl)amide‏ . والقاعدة المفضلة هي هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ . والمذيبات المناسبة تشتمل على ‎N-methylpyrrolidin-2-one 3 « N,N-dimethylformamide‏ «¢ و الإيثرات ‎ethers‏ مثل داي إيثيل إيثر ‎ether diethyl‏ ؛ وتتراهيدروفيوران ‎1,4-dioxane 5 ٠» tetrahydrofuran ٠‏ و داي ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ . والمذيب المفضل هو ‎.N,N-dimethylformamide‏ ويتم ‎sale‏ إجراء التفاعل في درجة حرارة تتراوح بين ‎٠١-‏ درجة مئوية وحوالي ‎٠٠١‏ درجة مئوية؛ ويفضل أن تتراوح بين ‎Ye‏ درجة

مثوية و١١‏ درجة مئوية. ومركبات الصيغة ‎X‏ حيث تكون ‎L‏ هي الفلور ‎fluoro‏ وء أو الكلور ‎chloro‏ و أو البروم ‎bromo bromine ٠‏ أو ‎as‏ 1000 و أو ‎—OCH;‏ أو ‎—SPh‏ أو ‎—SCH;‏ أو ‎SO,Ph‏ أو ‎—SO,CH;3‏ قد يتم تحضيرها من خلال تفاعل مركب من الصيغة ‎IX‏ مع مركب من الصيغة ‎V‏ حيث تكون ‎LSD‏ هي محددة من قبل في مذيب خامل. والمذيبات الخاملة المناسبة تشتمل على إيثر داي إيثيل ‎diethyl ether‏ ؛ وتتر اهيد روفيور ان ‎tetrahydrofuran‏ « ‎1,4-dioxane‏ . والمذيب الخامل المناسب هو تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ . وعادة ما

— لل يتم إجراء التفاعل في درجة حرارة تتراوح بين - ‎٠٠١‏ درجة مئوية إلى صفر درجة ‎Augie‏ ‏ويفضل أن تتراوح بين ‎VAS‏ درجة إلى حوالي ‎Yoo‏ درجة مئوية. ومركبات الصيغة ‎XT‏ حيث تكون ‎P‏ هي ‎SO,Ph‏ — أو ‎—SO,PbCH;3-4‏ أو ‎SO,CH;‏ أو 05 قد يتم تحضيرها من المركبات ]141 عن طريق التفاعل مع كاشف مثل : © تولوين سلفونيل ‎toluenesulfonyl‏ كلوريد ‎toluenesulfonyl chloride‏ ؛ ميثان سلفونيل كلوريد ‎methanesulfonyl chloride‏ « أو تراي فلورو ميشان سلفونيل كلوريد ‎trifluoromethanesulfonyl chloride‏ في وجود قاعد أميني ‎Jie‏ تراي ‎Ji‏ أمين ‎amine‏ ‎triethylamine‏ « أو ‎gla‏ ميثيل أمين و بيريدين ‎dimethylaminopyridine‏ » أو ‎diazabicyclo[4.3.0]nonane‏ في مذيب خامل. والمذيبات الخاملة المناسبة يمكن أن تكون ‎gh‏ ‎٠‏ كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ « أو كلورو فورم ‎chloroform‏ « أو تتر اهعيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ ؛ أو داي إيثيل إيثر ‎ether diethyl‏ « أو ديوكسان ‎dioxane‏ . والمذبب الخامل المفضل هو داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ . وعادة ما يتم إجراء التفاعل في . درجة حرارة تتراوح بين ‎Vom‏ درجة مئوية وحوالي ‎٠٠١‏ درجة مئوية؛ ويفضل أن تتراوح بين ‎٠‏ درجة مئوية و١5‏ درجة مئوية. ‎Vo‏ المركبات 7211 يمكن تحضيرها من المركبات الخاصة بالصيغة ‎XIII‏ عن طريق الاختزال باستخدام ‎Coil SU‏ مثل ليثيوم ألومنيوم هيدريد ‎lithium aluminum hydride‏ 6 و ‎sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride‏ « أو الصوديوم ‎sodium‏ أو ليثيوم ‎lithium‏ 5 ) إيثيل بوريد ‎lithium triethylboride‏ ¢ ليثيوم تراي -ثانوي- بيوتيل بورو هيدريد ‎lithium tri-sec-butylborohydride‏ « أو بوتاسيوم تراي - ثانوي — بيوتيل ‎٠‏ بورو هيدريد ‎«potassium tri-sec-butylborohydride‏ أو صوديوم تراي - ثانوي -

انه بيوتيل بورو هيدريد ‎sodium tri-sec-butylborohydride‏ أو ليثيوم بورو هيدريد ‎lithium borohydride‏ . والكاف المفضل هو لليثيوم بورو هيدريد ‎٠ lithium borohydride‏ والمذيبات الخاملة المناسبة تشتمل على إيثر داي إيثيل ‎diethyl‏ ‎ether‏ ¢ وتتراهيدروفيوران ‎1,4-dioxane 5 « tetrahydrofuran‏ . والمذيب الخامل المناسب هو تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ . وعادة ما يتم إجراء التفاعل في درجة حرارة تتراوح بين - ‎YA‏ درجة مئوية إلى 7+ درجة مئوية؛ ويفضل أن تتراوح بين ‎Vem‏ درجة إلى حوالي ‎Ye‏ درجة مئوية. ومركبات الصيغة ‎XIII‏ حيث ‎R‏ مي ‎alkyl‏ بر « ‎CHp-Ar of‏ أو ‎(Ar‏ حيث ‎Ar‏ هو الفينيل ‎phenyl‏ الذي يمكن أن يكون به استبدال بواحدة إلى ثلاثة من مواد الاستبدال التالية ‎٠‏ وهي الهالوجين ‎halogen‏ و ‎alkyl‏ ب©- ؛ و ‎alkoxy‏ ب-رل) ‎ag‏ يتم تحضيرها من خلال تفاعل مركب من الصيغة ‎XIV‏ مع البوران ‎BH3) borane‏ أو 6) في مذيب خامل. ويفضل البوران ‎borane‏ 4 تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ . والمذيبات الخاملة المناسبة تشتمل على إيثر داي إيثيل ‎diethyl ether‏ « وتتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ « و6:ه1,4-010. والمذيب الخامل المناسب هو تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ . وعادة ما ‎٠‏ “يتم إجراء التفاعل في درجة حرارة تتراوح بين - ‎٠١‏ درجة مثئوية إلى 73 درجة ‎Geshe‏ ‏ويفضل أن تتراوح بين صفر درجة إلى حوالي ‎٠١‏ درجة مئوية. ومركبات الصيغة ‎XIV‏ معروفة؛ مثل سواء تجاريا أو يتم الحصول عليها من تحضير مركبات الصيغة ‎VII‏ بالطرق المعروفة للمتمرسين في هذا المجال لتحضير ‎B-hydroxy esters‏ من تفاعل الإسترات ‎esters‏ والكيتونات ‎ketones‏ (راجع على سبيل المثال التفاعلات المذكورة ‎Y.‏ في :

ل

J. March, "Advanced Organic Chemistry" (1985) 3rd Edition, page 439 ‏من عمل حلقات من مركب الصيغة‎ ١ ‏و0 هي‎ Hy ‏هي‎ W ‏ومركبات الصيغة آ حيث تكون‎ ‏و‎ bromine ‏و أو البروم‎ chloro ‏وء أو الكلور‎ fluoro ‏هي الفلور‎ L ‏تكون‎ Cus XVIII — §—SO,Ph ‏أو‎ —SCH; ‏أو‎ —SPh ‏أو‎ —OCH; ‏أو الأيود 1000 و أو‎ bromo © ‏خامل. وتشتمل_القواعد المناسبة على هيدريد الصوديوم‎ cule ‏في وجود قاعدة في‎ 3 potassium ‏؛ وهيدريد البوتاسيوم‎ sodium amide ‏؛ وأميد الصوديوم‎ sodium hydride ‏؛ وبوتاسيوم +-بيوتوكسيد‎ potassium t-amylate ‏؛ وبوتاسيوم +-أميلات‎ 6 ‏والقاعدة المفضلة‎ . potassium bis(trimethylsilyl)amide s potassium t-butoxide

NN- ‏والمذيبات المناسبة تشضتمل على‎ . sodium hydride ‏هي هيدريد الصوديوم‎ ٠ ‏داي إيثيل‎ Jie ethers ‏؛ والإيثرات‎ N-methylpyrrolidin-2-one ‏و‎ » dimethylformamide ‏وداي ميثيل‎ 1,4-dioxane 5 ¢ tetrahydrofuran ‏؛ وتتر اهيدروفيور ان‎ ether diethyl ‏إيثر‎ ‎.N,N-dimethylformamide sa ‏والمذيب الخامل المفضل‎ . dimethylformamide ‏فورماميد‎ ‏درجة‎ ٠٠١ ‏درجة مئوية وحوالي‎ Vem ‏التفاعل في درجة حرارة تتراوح بين‎ of ja) ‏ويتم عادة‎ ‎Vo‏ مثوية؛ ويفضل أن تتراوح بين ‎٠١‏ درجة ‎fe‏ 7+ درجة مئوية. ومركبات الصيغة 161/111 حيث تكون ‎L‏ هي كما محددة مسبقا ‎(Say‏ تحضيرها من خلال الهدرجة الحفزية لمركب الصيغة ‎XVII‏ باستخدام محفزات ‎Jie‏ البالاديوم ‎palladium‏ على الكربون؛ أو هيدروكسيد البالاديوم ‎palladium hydroxide‏ على الكربون؛ أو أكسيد البالاديوم ‎palladium oxide‏ ؛ أو البلاتينيوم ‎platinum‏ على الكربون؛ أو أكسيد البلاتينيوم ‎platinum oxide ٠‏ » أو راني نيكل ‎Raney nickel‏ ؛ أو رينيوم ‎Je rhenium‏ الكربون في

نول مذيب خامل. وتشتمل المذيبات الخاملة على الميثانول ‎methanol‏ أو الإيثانول ‎ethanol‏ أو الميثانول ‎methanol‏ المائي أو الإيثانول ‎ethanol‏ المائي و إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ . والمذيب المفضل هو الميثانول ‎methanol‏ . ويتم عادة إجراء التفاعل في درجة حرارة تتراوح بين صفر درجة مئوية وحوالي ‎dann ٠٠١‏ مئوية؛ ويفضل أن تتراوح بين ‎Yo‏ درجة مئوية و6١‏ درجة مئوية. ويمكن تحضير مركبات الصيغة 767711 حيث تكون ‎L‏ كما هي محددة من قبل من خلال تفاعل مركب من الصيغة ‎XV‏ مع مركب من الصيغة 1 باستخدام محفز البالاديوم ‎palladium‏ ؛ مع مجموعة ربط مناسبة وقاعدة ومذيب. وتشتمل محفزات البالاديوم ‎palladium‏ المناسبة على أسيتات البالاديو م ‎palladium acetate‏ . ومجموعات الربط المناسبة تشتمل على مجموعات ‎٠‏ ربط الفوسفين ‎Jie cphosphine‏ تراي فينيل فوسفين ‎triphenylphosphine‏ أو تراي - 0 - توليل فوسفولين ‎tri-o-tolylphosphine‏ . ومن القواعد المناسبة الأمينات ‎amines‏ والقواعد غير العضوية؛ مثل تراي إيثيل أمين ‎triethylamine amine‏ « و داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎diisopropylethylamine‏ » و كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ أو تثرا بيوتل أمونيوم أسيتات ‎tetrabutylammonium acetate‏ . وتشتمل المذيبات المناسبة على ‎Vo‏ داي ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ أو ‎sud‏ نيتريل ‎acetonitrile‏ . ويتم ‎sale‏ ‏إجراء التفاعل في درجة حرارة تتراوح بين صفر درجة مئوية وحوالي ‎٠6٠0‏ درجة مئوية؛ ويفضل أن تتراوح بين ‎Yo‏ درجة مئوية و85 درجة مئوية. ومركبات الصيغة ‎XVI‏ حيث تكون ‎WSL‏ هي محدد قبل ‎cell‏ وتكون ‎R?‏ من الكلور ‎chloro‏ ‏و أو الفلور ‎fluoro‏ و أو الأيود 1000 و أو البروم ‎bromo bromine‏ « أو تراي فلورو ‎٠‏ ميثيل ستفونيل ‎trifluoromethylsulfonyl methylsulfonyl‏ أو تولوين سلفونيل

‎ht —‏ 7 _ ‎toluenesulfonyl‏ أو ميثيل سلفونيل ‎A) methylsulfonyl‏ يمكن تحضيرها بالطرق المعروفة من المواد المتاحة تجاريا. ومركبات الصيغة ‎XV‏ يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة ‎VIT‏ بالطرق المعروفة للمتمرسين في هذا المجال لتحضير كحولات ‎alcohols‏ أليل ‎allyl alcohols‏ من الكيتونات ‎ketones‏ ‏5 بامستخد ام أملاح معادن الفينيسل ‎phenyl‏ مثفل فينئيل مغنيسيوم بروميد ‎vinylmagnesium bromide‏ . (ج) المركبات التي تكون ( فيها هي صفر أو ‎.١‏ ‏مركبات الصيغة 1 حيث كل من ‎RY JR? JR?‏ هي الهالوجين ‎halogen‏ يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة 1 حيث تكون ‎sale‏ الاستبدال المناظرة هي الهيدروجين ‎hydrogen‏ من ‎٠‏ خلال التفاعل مع عامل تحويل إلى هالوجين ‎halogen‏ مناسب؛ مثل البروم ‎bromine‏ في حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ . وقد يحتاج التحول إلى إضافة محفز حمضي ‎acidic catalyst‏ ‎Jie ٠‏ تراي هاليد ‎halide‏ الحديد ‎transformation‏ المناظر. ومركبات الصيغة ‎T‏ التي يكون كل من ‎RY JR J R?‏ فيها هي ‎alkynyl 5 « C1-Cy alkyl‏ ‎C-Cy‏ » و ‎Cp-Cy alkynyl‏ وأريل ‎aryl‏ وأريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ قد يتم ‎٠١‏ تحضيرها من تفاعل مركبات الصيغة 1 ‎Cua‏ تكون مادة الاستبدال المناظرة هي و0502017 من خلال التفاعل مع ألكيل ‎alkyl‏ ¢ ألكنيل ‎alkynyl‏ ؛ أو ألكينيل ‎alkynyl‏ ¢ أو أريل ‎aryl‏ ‏أو كاشف ستانان لأريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ؛ في وجود محفز معدني عضوي ‎Jia‏ ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium )0(‏ ؛ في مذيب مناسب مفل. ‎.1,2-dimethoxyethane‏

الال ومركبات الصيغة آ التي يكون كل من 187 أو 18 أو ‎ERY‏ هي أريل ‎aryl‏ أو أريل غير متجانس ‎(Say heteroaryl‏ تحضيرها من خلال تفاعل مركبات الصيغة 1 حيث تكون مادة الاستبدال المناظرة هي 0507017 من خلال التفاعل مع حمض بورونيك ‎boronic acid‏ لأريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ في وجود محفز معدني عضوي مناسب مثل ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) °‏ »في مذيب مناسب مقسل؛ -1,2 ‎dimethoxyethane‏ . ومركبات الصيغة ‎T‏ التي يكون كل من 182 أو 183 أو ‎RY‏ فيها هي :110 يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة 1 ‎Cua‏ تكون ‎sale‏ الاستبدال المناظرة هي الهيدروجين ‎hydrogen‏ بالنيترة 28 باستخدام عامل نيترة ‎caulianitrating agent‏ مثل حمض النيتريك ‎nitric acid‏ ‎٠‏ في حمض كبريتيك ‎sulfuric acid‏ مركز. ومركبات الصيغة 1 التي يكون كل من ‎JR?‏ 583 أو ‎RY‏ فيها هي ‎NH,‏ يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة 1 ‎Cua‏ تكون مادة الاستبدال المناظرة هي ‎NO;‏ بالاختزال باستخدام إجراء مناسب؛ مثل الهدرجة على سبيل المثال. ويمكن عمل الهدرجة من خلال تفاعل مركب؛ وإذابته في مذيب مناسب؛ مع الهيدروجين ‎hydrogen‏ الغازي في وجود محفز مناسب. والمذيبات ‎١٠‏ المناسبة تشتمل على الميثانول ‎methanol‏ والإيثانول ‎ethanol‏ و حمض الأسيتيك ‎acetic‏ ‏410 . والمحفزات المناسبة تشتمل على البالاديوم ‎«palladium‏ مثقل ‎٠١‏ 7# بالاديوم ‎palladium‏ على الكربون. ومركبات الصيغة ] التي يكون كل من 182 أو ‎RY SR‏ فيها هي 14878 حيث يكون ‎R®‏ ‏ألكيل ‎alkyl‏ يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة 1 حيث تكون ‎sabe‏ الاستبدال المناظرة هي ‎٠‏ 111187 باستخدام إجراء تحويل إلى ألكيل ‎alkyl‏ مناسب. وأيضا ومركبات الصيغة آ التي يكون

ض - ‎YA‏ - كل من ‎JR?‏ بأو ‎R*‏ فيها هي ‎NRR®‏ حيث يكون 18و15 مجموعتين ألكيل ‎alkyl‏ ‏متطابقتين يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة 1 حيث تكون مادة الاستبدال المناظرة هي ‎NHR’‏ باستخدام إجراء تحويل إلى ألكيل ‎alkyl‏ مناسب؛ ‎Jie‏ حمض النيتريك ‎nitric acid‏ حمض كبريتيك ‎«Se sulfuric acid‏ وأيضا ومركبات الصيغة 1 التي يكون كل من 82 أو 1830 أو .18 فيها هي 1878 حيث يكون 18 و1 مجموعتين ألكيل ‎alkyl‏ متطابقتين أو أن كل منهما ‎Q (CH‏ ,(011) يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة 1 حيث تكون مادة الاستبدال المناظرة هي ‎NH,‏ باستخدام إجراء تحويل إلى ألكيل ‎alkyl‏ مناسب. وتشتمل إجراءات التحويل إلى ألكيل ‎alkyl‏ المناسبة على المعالجة باستخدام ‎halide ala‏ ألكيل ‎alkyl‏ مناسب أو سلفونات أستر وقاعدي؛ مثل هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ ؛ في مذيب مناسب»؛ مثل ‎DMF‏ أو ‎٠‏ المعالجة باستخدام ألدهايد ‎aldehyde‏ أو كيتون ‎ketone‏ مناسب في وجود محفز حمضي ‎catalyst‏ 60 ؛ مثل كلوريد ‎zinc chloride «lil‏ ؛ وعامل اختزال؛ ‎Jie‏ صوديوم سيانو بورو هيدريد ‎sodium cyanoborohydride‏ « ومذيب ‎Jie‏ الإيثانول ‎ethanol‏ . ومركبات الصيغة ‎T‏ التي يكون كل من 187 أو 53 أو ‎RY‏ فيها هي :0502017 يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة 1 حيث تكون مادة الاستبدال المناظرة هي 011 من خلال التفاعل مع تراي ‎Vo‏ فلورو ميثان سلفونيك أنهيدريد ‎trifluoromethanesulfonic anhydride‏ في وجود قاعدي مناسب؛ ‎2,6-di-t-butylpyridine Je‏ ¢ في مذيب مناسب؛ مثل داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ . ومركبات الصيغة 1 التي يكون كل من 187 أو 18 أو ‎RY‏ فيها هي 108778 يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة 1 حيث تكون ‎sale‏ الاستبدال المناظرة هي هاليد ‎halide‏ أو و050701 من ‎٠‏ خلال التحويل بالأمين ‎caslidll amine‏ 12188 ومن الإجراءات المناسبة للقيام بذلك الآزاحة

‎vq —‏ - بمآلفة النواة مع استخدام المعالجة بالأمين ‎amine‏ في زيادة أو وجود قاعدة مضافة؛ ومذيب مناسب؛ ‎DMSO Jie‏ على سبيل المثال؛ أو استبدال محفز لمركب معدني عضوي؛ يشتمل على المعالجة بالأمين 6 في وجود مركب معدني عضوي؛ مثل مركبات البالاديوم ‎palladium‏ مع مجموعات ربط الفوسفين الخلابي ‎chelating phosphine ligands‏ ¢ وفقا لما © هو مذكور في 7240 ‎J.

Org.

Chem., 1996, vol. 61, pp.‏ . ومركبات الصيغة ‎T‏ التي يكون كل من ‎RY JR’ JR?‏ فيها هي ‎C(O) NHR®‏ 118 يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة 1 حيث تكون مادة الاستبدال المناظرة هي ‎NH‏ من خلال إجراء معالجة مناسبة بالأسيل ‎acylation‏ ومن الإجراءات المناسبة للقيام بذلك المعالجة بكلوريد حمض كربوكسيلي ‎carboxylic acid‏ 01 (0 )0 118 في وجود محفز مآلف نواة

‎٠‏ اختياري؛ مثل ‎4-(N,N-dimethylamino)pyridine‏ ؛ وقاعدة ‎Jie‏ البيريدين ‎pyridine‏ أو تراي إيثهيل أمين ‎triethylamine amine‏ « ومذيب مناسب؛ مثل تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ على سبيل المثال؛ أو بدلا من ذلك المعالجة بحمض كربوكسيلي ‎RC ) 0 ) OH carboxylic acid‏ مع عامل إقران ‎1,3-dicyclohexylcarbodiimide Jie‏ ؛ في مذيب مناسب؛ ‎Jie‏ تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ على سبيل المثال.

‎١‏ ومركبات الصيغة ‎T‏ التي يكون كل من ‎JR?‏ 83 أو ‎RY‏ فيها هي 14118 (0 ) © 118 يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة ‎Cua T‏ تكون مادة الاستبدال المناظرة هي 11118 من خلال إجراء معالجة مناسبة بأيزو سيانات ‎R®NCO isocyanate‏ في مذيب مناسب؛ ‎Jie‏ ‏تتر اهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ . ومركبات الصيغة ] التي يكون كل من ‎RY JR’ JR?‏ فيها هي ‎OR?‏ (0 ) 0 118 يمكن

‎٠‏ تحضيرها من مركبات الصيغة 1 حيث تكون مادة الاستبدال المناظرة هي 11718 من خلال

امس إجراء معالجة مناسبة بأوكسي كلوريد ‎oxychloride‏ أو كربونات ‎carbonate‏ وجود محفز مآلف النواة اختياري؛ ‎4-(N,N-dimethylamino)pyridine Jie‏ ؛ وقاعدة مثل بيريدين ‎pyridine‏ أو تراي إيثيل أمين ‎triethylamine amine‏ ؛ ومذيب مناسب؛ مقل تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ . © ومركبات الصيغة ‎T‏ التي يكون كل من 187 أو 18.3 أو ‎Lat RY‏ هي 50:8 ‎NR®‏ يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة 1 حيث تكون مادة الاستبدال المناظرة هي ‎NHR®‏ من خلال إجراء معالجة مناسبة بكلوريد السلفونيل ‎sulfonyl chloride‏ مذيب مناسب؛ ‎Jie‏ بيريدين ‎pyridine‏ . ومركبات الصيغة ] التي يكون كل من 1587 أو ‎RP‏ أو ‎RY‏ فيها هي ‎ON‏ يمكن تحضيرها من ‎Ve‏ مركبات الصيغة 1 حيث تكون ‎sale‏ الاستبدال المناظرة هي الهاليد ‎halide‏ أو ‎OSO,CF;‏ من خلال تفاعل مع ملح سيانيد ‎cyanide‏ ؛ في مذيب مناسب؛ مع إضافة محفز مناسب يمكن أن يكون مطلوبا ‎Lad‏ وتشتمل أملاح السيانيد ‎cyanide‏ المناسبة على نحاس ‎(I)‏ سيائيد ‎cyanide‏ « و سيانيد الصوديوم ‎cyanide‏ 0 و صوديوم داي سيانو كوبرات ‎sodium dicyanocuprate‏ أو سيانيد بوتاسيوم ‎potassium cyanide‏ ويشتمل المذيب ‎٠‏ المتاسب على ‎N,N-dimethylformamide‏ ؛ داي ميثيل سلفوكسيد ‎dimethylsulfoxide‏ « أو بيريدين ‎pyridine‏ . والمحفزات التي قد تسهل التحويل تشتمل على مركبات ‎copper (I)‏ ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0), « oxide‏ أو نيكل ‎)٠١(‏ يتم تكوينها في الموقع من ‎dibromobis(triphenylphosphine)nickel(ii),‏ والزنك ‎zine‏ وتراي فينيل فوسفؤين ‎triphenylphosphine‏ .

‎١ —‏ ؟ُّ م_ ومركبات الصيغة 1 التي يكون كل من ‎SR?‏ 3ع أو ‎RY‏ فيها هي ‎OH‏ أو ‎alkyl‏ ,00-0 يمكن تحضيرها إما عن طريق استبدال ‎2-chloropyridine‏ أو عبر التحول الكيميائي من مادة استبدال أخرى ‎Jia‏ ؛ مشتق ‎OH‏ من ‎NH;‏ عبر وسيط ديازو. وعند الضرورة؛ يمكن حماية مجموعات الهيدروكسي ‎hydroxy‏ 0 الأمين ‎amine‏ و أو © مجموعات التفاعل الأخرى باستخدام مجموعة حماية كما هو مذكور في : ‎"Protecting Groups in Organic Synthesis", 2" Edition (1991) by Greene‏ ‎and Wuts‏ ومركبات الصيغة 1 يمكن تحضيرها من مركبات أخرى للصيغة 1 عن طريق الطرق المعروفة في هذا المجال لتحويل المجموعات الوظيفية (راجع على سبيل المثال التفاعلات المذكورة في : ‎J.

March, "Advanced Organic Chemistry" (1985) 3rd Edition Ve‏ وبالإضافة إلى ذلك؛ هناك العديد من مركبات الاستبدال الخاصة بالصيغة ‎T‏ التي يمكن تحضيرها بامستخدام مركبات ‎Jag uN‏ المناسبة الخاصسة ‎VIII dally‏ وهمي ‎2-chloro-S-trifluoromethylpyridine‏ سوف تنتج نع وو]0. ‎OQ Sle lil‏ المذكورة آتفاء يتم عادة إجراءها في ضغط يتراوح بين واحد إلى ¥ ‎(E> Lea‏ ‎٠‏ ويفضل في الضغط الجوي المحيط (وهو واحد ضغط جوي)؛ إلا إذا ذُكر غير ذلك. ويتم إجراء التفاعلات المذكورة سابقا في جو خامل؛ ويفضل أن تتم في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ ؛ إلا إذا ذُكر غير ذلك.

ل يمكن عزل مركبات الاختراع الحالي والمواد الوسطية الخاصة بها من خلائط التفاعل ‎ala)‏ ‏بها بالطرق المعروفة. قد يتم تكوين أملاح إضافة الحمض للمركبات التي لها الصيغة العامة رقم (1) بواسطة تفاعل القاعدة الحرة أو ملح من الأملاح؛ أو متشاكل أو مشتق محميٌ له؛ وذلك مع مكافئ واحد أو أكثر من مكافئات الحمض المناسب. قد يتم تنفيذ التفاعل في المذيب أو في الوسط الذي يكون فيه الملح غير قابل للذوبان أو في المذيب الذي يكون فيه الملح قابلاً للذوبان مثل الماءء؛ أو داى أوكسان ‎dioxane‏ « أو إيثانول ‎ethanol‏ ؛ أو تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ + أو داى ‎Ji‏ إيثر ‎diethyl ether‏ ؛ أو خليط من مثل هذه المذيبات؛ والتي قد تتم آزالتها تحت ضغط تفريغي منخفض أو بواسطة التجفيف بالتجميد. وقد يكون التفاعل عبارة عن عملية تبادل ‎٠‏ مزدوج أو قد يتم تنفيذه على راتنج استبدال أيوني ‎ion exchange resin‏ .

وتوجد المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ في صور صنوية ‎tautomeric‏ أو تشاكلية ‎«enantiomeric‏ وقد تم تضمين جميع هذه الصور في إطار مجال الاختراع الحالي .وقد يتم فصل ال "أيزومرات 5 " الضوئية العديدة بواسطة فصل خليط ‎racemic‏ للمركبات باستخدام التقنيات التقليدية العادية» على سبيل المثال؛ باستخدام التبلر التجزيئ أو ‎“HPLC”‏ ‎١‏ للمركبات الكيرالية ‎chiral‏ وبطريقة بديلة؛ فقد يتم عمل أو تصنيع المتشاكلات ‎enantiomers‏ ‏الفرادى بواسطة التفاعل المناسب لمواد بداية تفاعل نشطة وفعالة بصورة اختيارية في ظروف

التفاعل التي لا تؤدى إلى حدوث ‎racemization‏ .

(د) المركبات حيث 57 هي ‎NO‏

— مم يمكن تحضير مركبات الصيغة حيث لآ هي ‎Xs NO‏ هي الأكسجين 0 + ‎As‏ هي ‎Gs CRY)‏ هي ‎Ds CRY)‏ هي ‎CRY)‏ من مركبات الصيغة ‎XIX‏ حيث تكون ‎X‏ هي الأكسجين ‎oxygen‏ » وله هي ‎«CRY‏ و6 هي ‎Ds CRY)‏ هي ‎«CRY‏ من خلال الاختزال باستخدام عامل اختزال مناسب في ظروف مناسبة؛ مثل ثاني أكسيد الكبريت ‎sulfur‏ « في 8 الإيثانول ‎ethanol‏ في درجة الحرارة المحيطة. ‎XIX‏ ‎Ww‏ ‎(CHp)m D‏ ‎OL p(CHp) NG‏ ‎N*— SA |‏ ‎ZA‏ ‎X Nt‏ ‎(CHo)n |‏ شن يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎Y dua oJ‏ هي ‎«N‏ وخر هي } لأكسجين + ‎A‏ همي ‎«CR?‏ ر6 هي خض و هي ‎CRY)‏ عن طريق الأكسدة باستخدام عامل أكسدة مناسب في ظروف ملائمة ‎Jie‏ بيروكسيد هيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ المائي في حمض أسيتيك ‎acetic acid ٠‏ في درجة حرارة الارتجاع. ‎(Sa‏ تحضير مركبات الصيغة ‎J‏ حيث ‎Y‏ هي لل وخر هي ‎J‏ لأكسجين ‎A + oxygen‏ هي (57)؛ ‎Gs‏ هي ‎Ds CR)‏ هي ‎(CRY)‏ بنفس الطريقة المذكورة في الأقسام )1( و(ب) و(ج) السابقة. يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎of‏ حيث ‎Y‏ هي ‎As N‏ هي ‎CRY‏ حيث ‎RE‏ هي ‎Vo‏ الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ » من مركبات الصيغة 1 والتي فيها تكون ‎Y‏ هي 1410 من خلال

— ل" — إعادة الترتيب باستخدام أنهيدريد كربوكسيلي ‎carboxylic anhydride‏ في مذيب مناسب؛ مثل تراي فلورو اسيتيك ‎trifluoroacetic anhydride‏ في 1(1/11؛ يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎oI‏ حيث ‎Y‏ هي ‎N‏ ول هي (0082؛ حيث 182 هي الهالوجين 0 + من مركبات الصيغة 1 والتي فيها تكون 1 هي 110 ‎As‏ هي (0)82؛ حيث ‎R?‏ ‏© هي الهيدروجين ‎٠ hydrogen‏ من خلال التفاعل مع هاليد فوسفوري ‎phosphorus halide‏ أو أوكسي ‎Oxyhalide alla‏ ؛ سواء بمفرده أو مع مذيب مشترك معه مناسب؛ مثل أوكسي كلوريد الفوسفور ‎phosphorus oxychloride‏ الخام. يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎Cun oJ‏ 5 هي ‎As N‏ هي (0)087؛ حيث 182 هي ‎«CN‏ من مركبات الصيغة 1 والتي فيها تكون ‎Y‏ هي 150 و هي ‎(CRY)‏ حيث 182 هي الهيدروجين ‎١097010880 ٠‏ _من خلال التفاعل مع مصدر سيانيد ‎cyanide‏ مناسب ‎Jie‏ تراي ميثيل سيليل سيانيد ‎trimethylsilyl cyanide‏ في وجود قاعدي مناسب؛ مثل تراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ .في وجود مذيب مناسب ‎sind Jie‏ نتريل ‎acetonitrile‏ . المركبات الوسيطة يتعلق أحد جوانب الاختراع الحالي بتقديم مركبات وسيطة جديدة. وقد توجه الاهتمام الأكبر إلى ‎٠‏ المركبات المحتوية على البوران ‎borane‏ من بين هذه المركبات الجديدة الوسيطة؛ وخاصمسة مركب الصيغة ‎IT‏ في المخطط 1 ومركب الصيغة ]1011 في المخطط ‎JT‏ وهذه المركبات الوسيطة مفيدة في تخليق مركبات الصيغة ]؛ إلا أن استخدامها لا يقتتصر على تخليق هذه المركبات.

‎Yo _‏ — ومن ثم فإن مركبات الصيغة ]1 ‎II‏ ‎w‏ ‎gn D‏ ‎Ros. | J‏ ‎N—‏ ‎A‏ ‎SA‏ ‎(CHo)n‏ ‎AD Cua‏ صفر أو ١؛‏ ‎Amy‏ صفر أو ١؛‏ ‎aps ©‏ صفر أو ١؛‏ ‎X‏ هي الأكسجين ‎oxygen‏ أو الكبريت ‎sulfur‏ ‎W‏ هي الأكسجين ‎oxygen‏ أو ‎Hy‏ أو ‎F,‏ ‎A‏ مي ‎C(R®) JN‏ ؛ 6 هي ‎‘C(R’) JN‏ ‎«CRY IN 2D‏ بشرط بألا يكون أكثر من واحد من ‎Ds Gs A‏ نيتروجين ‎nitrogen‏ ¢ ‎R!‏ هي هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎C;-C4 alkyl‏ ؛ رع ونع ‎RY,‏ هي بشكل مستقل هيدروجين ‎hydrogen‏ وهالوجين ‎halogen‏ و ‎alkyl‏ ‏نا-0 و ‎Cp-Cy alkynyl‏ + و ‎alkynyl‏ ي©-و© ؛ وأريل ‎aryl‏ وأريل غير متجانس ض ‎١1‏

‎١ -‏ ‎alkyl 5 OH heteroaryl‏ برع ولعيو ‎-CN, —NO, 5s‏ و11 ‎CF;‏ — ‎—OSO,CF; 5‏ أو ‎R?‏ ول أو لع ‎RY‏ على الترتيب يمكن أن يكونا معا حلقة أخرى عطرية أو عطرية غير متجانسة تتكون من ست ذرات تشارك لل و0 أو © ‎Ds‏ على الترتيب تحتوي على ذرات نيتروجين ‎nitrogen‏ تتراوح بين صفر وذرتين؛ بها استبدال بواحدة أو اثنين من ‎٠‏ _مواد الاستبدال التالية: الهيدروجين ‎hydrogen‏ بشكل مستقل؛ أو الهالوجين ‎halogen‏ و ‎Ci-Cy alkyl‏ 64و ‎Cy-Cy alkynyl §¢ C,-Cy alkynyl‏ ¢ وأريل ‎aryl‏ وأريل غير متجانس ‎CF; NRSR®; -CN, —NO, 5 COR 5 OC;-C4 alkyl 5 OH heteroaryl‏ — ‎«—0OSO,CF;3 5‏ 0 كل من ‎RS, R’‏ هما بشكل مستقل ‎alkyl 0 hydrogen Cag yd‏ يبنا-رن أو ‎C(O)R/,‏ ‎C(O)NHR® ٠‏ أو ‎C(O)OR’‏ أو ‎SOR™‏ أو قد يكونا معا ,(011:(,0)0112) حيث 0 هي 0 أو ‎S‏ أو ‎NR!‏ أو رابطة؛ ل هي من ‎VV AY‏ ‎pK‏ من صفر إلى ؟؛ ‎US‏ من 18 ‎RPS‏ و1870 ‎RV SRS‏ هي بشكل مستقل ‎C-Cy alkyl‏ أو أريل ‎aryl‏ وأريل غير ‎١‏ متجانس ‎heteroaryl‏ أو متشاكل منه. وأملاح الصيغة ]1211

‎vv _‏ — . ‎XIII‏ ‎BH Nem‏ ‎hk‏ ‎OH eon‏ ‎XH‏ ‎(CHpn‏ ‎Cus‏ 10 هي صفر أو ١؛‏ ‎Amy‏ صفر أو ١؛‏ ولع هي الهيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl‏ ,© إلى ب© ؛ ‎Ry »°‏ هي ‎alkyl‏ ون-رن « ول -يتز - أو ‎¢Ar‏

‎Ar‏ هي الفينيل ‎phenyl‏ الذي يتم استبداله اختياريا بواحدة إلى ثلاثة من المستبدلات التالية: هالوجين ‎halogen‏ أو ‎alkyl‏ ب-ر ‎١‏ أو ‎alkoxy‏ ©-© ؛ أو متشاكل منه. والمركبات الوسيطة توجد أيضا في صور تشاكلية ويمكن استخدامها كمتشاكلات نقية؛ أو راسمات؛ خلائط منها.

‎٠١‏ ويعثتبر استخدام المكونات ‎IX, Xo XII Is JIT IV‏ كمركبات وسيطة في تخليق مجموعة ربط لمستقبلات أسيتيل كولين النيكوتينية ‎nicotinic acetylcholine‏ أحد الجوانب الأخرى للاختراع. وجانب آخر من جوانب الاختراع الحالي هو استخدام مركبات الصيغة 1 حيث ‎Y‏ هي ‎NO‏ ‏كمركبات وسيطة. وتفيد هذه المركبات الوسيطة في تخليق مركبات الصيغة 1 حيث لآ هي ‎N‏

‎٠‏ إلا أن استخدامها لا يقتصر على تخليق هذه المركبات المذكورة فقط.

‎pA -‏ _ ويتعلق أحد الجوانب الأخرى للاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية خاصة بعلاج أو منع حالة أو اضطراب كما هو موضح فيما بعد ناتجة عن اختلال الإرسال العصبي لمستقبل أسيتيل كولين النيكوتيني ‎nicotinic acetylcholine‏ في كائن ثديي؛ ويفضل إنسان يشتمل على كمية من مركب الصيغة ‎of‏ ومتشاكل منها أو ملح مقبول صيدلانيا منهاء فعال في علاج أو منع هذا ‎oo‏ الاضطراب أو الحالة وناقل مقبول صيدلانيا منها.

‎Leds‏ يتعلق بالاستخدامات السابق ذكرهاء فإن الجرعة ستتغير بالطبع وفقاً للمركب الذي يتم استخدامه؛ ونظام التناول» ونوع العلاج المطلوب تنفيذه. وعلى ‎(Ja Af‏ فإنه يتم بصفة عامة الحصول على نتائج مقنعة ومقبولة عندما يتم تناول مركبات الاختراع في صورة جرعة يومية تتراوح من حوالي )00( مجم إلى حوالي ‎)٠١(‏ مجم لكل كيلوجرام من وزن جسم المريض ‎٠‏ (الحيوان) الخاضع للعلاج؛ ومن المفضل أن يتم إعطاء الجرعة المذكورة في صورة جرعات مقسمة على ما يتراوح من ‎)١(‏ مرة إلى )£( مرات يومياً أو في جرعة تنطلق منها المادة الفعالة ببطء. وبالنسبة للبشرء تكون الجرعة اليومية الإجمالية في حدود مدى يتراوح من )0( مجم إلى ‎cana )٠506(‏ ومن المفضل أكثر أن يتراوح من ‎)٠١(‏ مجم إلى ‎)٠٠١(‏ مجم؛ وتكون صور جرعة الوحدة مناسبة للتناول عن طريق الفم وتشتمل على ما يتراوح من (7) مجم إلى ‎(Ver)‏ ‎١‏ مجم من المركب المخلوط مع مادة حاملة صيدلانية صلبة أو سائلة أو مع مادة صبدلانية مخففة

‏أو سائلة. قد يتم استخدام المركبات التي لها الصيغة العامة (1)؛ أو متشاكلاتها المقبولة صيدلانياً بذاتها وأملاحها المقبولة صيدلانياء على ما هي عليه؛ أو قد يتم استخدامها في صورة مستحضرات دوائية مناسبة للتناول الداخلي أو للتناول عن غير طريق الأمعاء أو عن طريق غير الأمعاء. ‎Yo‏ ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية (دوائية) من المفضل أن تكون

__ "9 q —

شاملة على أقل من (780 ) بالوزن؛ ومن المفضل أكثر أن تكون شاملة على أقل من )704(

بالوزن من مركب الاختراع في صورة خليط مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً.

ومن أمثلة المواد المخففة والمواد الحاملة ما يلي:

بالنسبة للأقراص والحبوب المسكرة: لاكتوز ‎«lactose‏ أو نشاء أو تالك 816 ؛ أو حمض

بالنسبة للكبسولات: حمض ترتريك ‎tartaric acid‏ « أو لاكتوز ‎lactose‏ ¢

بالنسبة للمحاليل القابلة للحقن: ‎cola‏ كحولات ‎alcohols‏ ؛ جليسرين ‎glycerin‏ ؛ زيوت نباتية؛

بالنسبة للتحميلات: زيوت طبيعية أو مهدرجة أو مواد شمعية.

كما أنه قد تم أيضاً توفير عملية لتحضير مثل هذه التركيبة الصيدلانية والتى تشتمل على خلط ‎٠‏ المكونات.

الاستخدام

ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة العامة (1)؛ أو

متشاكل منه أو استخدام ملح من أملاحه المقبولة ‎(Lana‏ وذلك في تصنيع دواء للعلاج أو

للوقاية من أحد الأمراض أو الحالات المرضية السابق ذكرهاء وطريقة للعلاج أو للوقاية من أحد ‎١‏ الأمراض أو الحالات المرضية السابق ذكرهاء والتي تشتمل على تناول كمية فعالة علاجياً من

المركب الذي له الصيغة العامة (1) أو من ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً وإعطائها لمريض

م -

وتكون المركبات التي لها الصيغة العامة ‎(I)‏ عبارة عن عوامل مساعدة لمستقبلات أسيتيل كولين نيكوتيني ‎٠ nicotinic acetylcholine‏ وبالرغم من عدم التقيد بنظرية من النظريات؛ إل أنه يُعتقد أن العوامل المساعدة للنوع الفرعي ال "04.0108 07". (مستقبل أسيتيل كولين نيكوتيني ‎(nicotinic acetylcholine‏ يجب أن تكون مفيدة في العلاج أو الوقاية من © الاضطرابات النفسية والاضطرابات المسببة لإضعاف الفكر والإدراك؛ وأن تكون ذات مزايا وفوائد بالمقارنة بالمركبات التي تكون نوعا فرعياً أو عوامل مساعدة أيضاً للنوع الفرعي الغلطناهه 04"._ ومن ثم فإن المركبات_ التي تكون إنتقائية بالنسبة للنوع الفرعي ل ‎nAChR"‏ 07"_فإنها تكون هي المفضلة. ومركبات الاختراع الحالي يتم الإشارة إليها على أنها مركبات صيدلانية؛ وعلى وجه التحديد في علاج أو الوقاية من الإضطرابات النفسية وتلك ‎٠‏ الخاصة بالإضطرابات المسببة لإضعاف الفكر والإدراك. ومن أمثلة الاضطرابات النفسية ‎plead‏ الجنون؛ والإكتئاب الجنوني وتشتمل أمثلة الاضطرابات المسببة لإضعاف الإدراك على مرض الزهايمر ‎Alzheimer's‏ ؛ والقصور في التعلم؛ وقصور الإدراك؛ وفقد الانتباه وفقدان الذاكرة والاضطراب الفائق النشاط مع عدم القدرة على التركيز. قد تكون مركبات الاختراع مفيدة ‎La‏ كمسكنات لعلاج الآلام (بما في ذلك الآلام المزمنة) وفي علاج أو في الوقاية من ‎VO‏ مرض "باركينسون ‎"Parkinson's‏ ومرض "هيونتيجتون ‎Huntington's‏ ومن متلازمة 'تيورت" ‎gas (Tourette)‏ الاضطرابات العصبية ‎Lad)‏ والتكوين التي يكون فيها هناك فقداً في الاتصالات الكولينية المتشابكة. قد يتم توضيح المركبات على أنها للعلاج أو للوقاية من المؤثرات النفسية والعصبية الضارة الناجمة عن رحلات السفر الطويلة لفترات زمنية طويلة ‎Les)‏ يترتب عليها من إجهاد الخ) وكذلك أيضاً للاستخدام في الحث على التوقف عن التدخين؛ ‎٠‏ وأيضا لعلاج أو للوقاية من إدمان النيكوتين ( بما في ذلك الناتج عن التعرض إلى المنتجات التي

تحتوي عليه).

‎١ —‏ ¢ — ومن المعتقد أيضا أن مركبات الاختراع الحالي مفيدة في علاج القولون التقرحي والوقاية منه. قد يتم قياس النشاط أو الفاعلية الدوائية لمركبات الاختراع في اختبارات تم وصفها فيما بعد. إختبار 'أ: تجربة اختبار التآلف تجاه النوع الفرعي "0001 07": ‎٠‏ 0-17 - بانجاروتوكسين ‎(BTX)‏ المرتبط بأغشية قرن آمون لجرذ. تم إجراء تجانس لأغشية قرن آمون لجرذ في ‎pan )١(‏ من محلول منظم لإجراء التجانس ‎:HB)‏ تركيزات للمكونات بالمللى مول (1ل0ه): ‎tris(hydroxymethyl)aminomethane‏ +¢0 كلوريد ماغنيسيوم ‎(MCL)‏ ١؛‏ كلوريد صوديوم ‎Ye (NaCl)‏ 1 كلوريد بوتاسيوم ‎(KCI)‏ 0 أس هيدروجينيٌ ‎PH‏ = 2,4ا). لقد تم إخضاع المادة المتجانسة لقوة طاردة مركزية لمدة )0( ‎٠‏ دقائق عند (١٠٠٠)جم؛‏ ثم أخذت المادة الطافية وأعيد استخلاص الكرية. ثم تم إخضاع المواد الطافية السابحة لقوة طاردة مركزية لمدة ) ‎٠‏ ( دقيقة عند ) ‎٠١٠‏ )جم؛ ثم ثم غسلهاء وثم عمل معلق منها في ‎(HB)‏ بعدهاء تم تحضين أغشية (تتراوح من ‎)٠١(‏ ميكروجرام إلى ‎(Ar)‏ ‏ميكروجرام) مع (*) نانومول من **'5014]1710-371701)؛ ‎"NV"‏ مجم/ مول ‎(BSA)‏ ‏(ألبومين ‎all dese‏ في الأبقار)؛ وعقار اختبارء وإما ‎lle (TV)‏ مول كلوريد كالسيوم ‎«(2mM CaCly) ٠‏ أو 8 مللى مول " ‎[ethylene glycol-bis(.beta.-aminoethylether)]‏ " ‎mM EGTA)‏ 0.5( لمدة ساعتين في درجة حرارة ) \ ‎oa‏ ثم ثم إجراء الترشيح والغسيل )£( مرات فوق ألياف زجاجية من نوع ‎"Whatman'‏ (بسمك "0)_باستخدام وسيلة تحصيل وتجميع خلايا من نوع '138:081. لقد كانت المعالجة المسبقة للمرشحات لمدة )1( ساعات ب ‎[BSA )7(‏ بن ) ‎PEI‏ "بولى إيثيلين أمين ‎polyethyleneimine‏ " في ماء عبارة

عن إجراء حاسم وهام للمرشحات التى لم يسبق استخدامها وذات نشاط إشعاعي منخفض (70509_من إجمالي العدات في الدقيقة). لقد تم وصف الارتباط غير ‎Losi‏ بواسطة ‎)٠٠١(‏ ‏ميكرومول (-) نيكوتين؛ والارتباط النوعي كان بصورة نموذجية يمثل ‎(V0)‏ ‏اختبار ‎Hy‏ ‏© تجربة اختبار التآلف تجاه النوع الفرعي ‎"od nAChR"‏ ارتباط ‎PHI‏ - نيكوتين : باستخدام الإجراءات المعدلة من :31 ‎[Martino-Barrows and Kellar (Mol Pharm‏ ])1987 ,169-174 ؛ تم عمل محلول متجانس من مخ جرذ من الجرذان (اللحاء وقرن آمون) وذلك في صورة تجربة اختبار إرتباط ال ‎MIP]o-BTX"‏ ثم تم التعريض لقوة طاردة ‎٠١‏ مركزية لمدة ) ‎(Y ٠‏ دقيقة عند ) ‎٠١‏ ( جم؛ ثم ثم إجراء الغسيل مرثين»؛ ثم أعيد عمل معلق للناتج في ‎(HB)‏ محتوى على ‎)٠٠١(‏ ميكرومول من داى أيزوبروبيل فلورو فوسفات ‎diisopropyl fluorophosphate‏ . وبعد مدة ‎)٠١(‏ دقيقة في درجة حرارة (؛أم)؛ تم تحضين أغشية (تزن = 0+ مجم) مع )¥( نانومول 7 - (-) نيكوتين ‎nicotine‏ ¢ عقار الاختبار؛ ‎)١(‏ ميكرومول ‎atropine cus‏ ومع إما (7) ‎a‏ مول كلوريد كالسيوم ‎٠‏ (يل80© ‎«2m M‏ أو )10+( مللى مول ‎(EGTA)‏ وذلك ‎dele )١( sad‏ في درجة حرارة ‎op)‏ ثم تم إجراء الترشيح فوق ألياف زجاجية من نوع ‎"Whatman'‏ (بسمك '0") (معالجة مسبقة لمدة ‎)١(‏ ساعة ب 76,5 ‎(PEI‏ باستخدام وسيلة تحصيل وتجميع ‎WA‏ من نوع ‎al .13800[7‏ تم وصف الارتباط غير النوعي بواسطة ) ‎٠‏ ( ميكرومول من كارباكول ‎carbachol‏ ؛ وكان الارتباط النوعيٌ بصورة نموذجية يمثل أو مساويا نسبة (784 ).

_— ل $ — تحليل بيانات الارتباط الخاصة بالاختبارين ‎of)‏ (ب): لقد تم حساب وتقدير ‎(ICs0) af‏ لمعاملات "هيل" ‎(Hill)‏ الزائفة أو الكاذبة ‎(Ty)‏ باستخدام برنامج مناسب للمنحنى غير ‎[DeLean A, Munson P.

J. and “ALLFIT” hall‏ ‎Roadbard © (1977) Am.

J.

Physoil,, 235: (E 97-E102)]‏ . لقد تم تضبيط © منحنيات التشبع لتتوافق مع نموذج لموقع واحد؛ باستخدام برنامج الارتداد غير الخطي ‎Cua ([Leatherbarrow, R.

J. (1987)] “ENZFITTER”‏ تم الحصول على قيم ‎(Kp)‏ ‏تتراوح من ‎(VY)‏ إلى ‎)1,7٠0١(‏ نانول للمجموعتين الارتباطيتين "1710-8777]" ‎PH]‏ - ‎oss (1)‏ على ‎cil‏ وقد .تم ‎ani‏ أو تقدير ‎(Ki) af‏ باستخدام معادلة ‎(Cheng-Prusoff)‏ العامة التالية: ‎Ki = [ICso]/((2+([ligand)/[Kp])")""-1) 5‏ حيث تم استخدام قيمة ل 3 - ‎١‏ متى كانت ‎Ty‏ > 01,0 واستخدام قيمة ‎١ =n‏ عندما كانت ى” > ©,. لقد تم اختبار العينات ثلاث مرات وكانت بصورة نموذجية + 78 . كما تم تعيين قيم ‎(Ki)‏ باستخدام )1( تركيزات مختلفة أو أكثر من تركيزات العقار. ومركبات الاختراع الحالي هي مركبات لها سمات ربط ‎(KG)‏ لأقل من ‎٠٠٠١‏ نانو مولار في كل من التجربة أ أو التجربة ‎٠‏ بء؛ مع الإشارة إلى أنه من المتوقع أن يكون لها نشاط علاجي. وتتميز مركبات الاختراع الحالي بأنها قد تكون أقل سمية؛ وأكثر فعالية؛ ومفعولها أطول؛ وذات مدى أكثر اتساعاً من حيث النشاط؛ وأنها أكثر فعالية؛ وذات تأثيرات جانبية ‎oJ‏ وأكثر سهولة في الامتصاص أو ذات خواص صيدلانية (دوائية) أخرى مفيدة.

— ¢ ¢ —

الأمثلة

تم استخدام الكواشف التجارية بدون تنقيتها. تم تسجيل أطياف الكتلة إما باستخدام ‎Hewlett‏

‎of Packard 5988‏ مقياس طيف الكتلة ‎MicroMass Quattro-1‏ ويتم كتابتها على هيئة

‏2 للأيون الجزيئي الرئيسي مع كثافتها النسبية الخاصة بها. وتشير درجة حرارة الغرفة إلى

‏درجة الحرارة من ‎٠١‏ درجة مئوية إلى ‎Yo‏ درجة مئوية.

‎١ ‏التحضير‎

‎Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-oxirane]N-borane complex : ‏مركب‎

‏تم تقليب خليط من يود يد تراى ميثيل سلفوأوكسونيم ‎trimethylsulfoxonium iodide‏

‎¥,++) sodium hydride ‏ملي مول) إلى مشتت من هيدريد الصوديوم‎ YET aa YT) ) ‏سلفوكسيد‎ dine gh ‏في‎ (Qu) cide (110) ‏_مولء .في‎ gle 5,٠ ‏جمء_بتركيز‎ ٠

‎٠١ ‏لمدة‎ nitrogen ‏لا مائي في درجة حرارة الغرفة في نيتروجين‎ dimethylsulfoxide

‏دقيقة. تمت إضافة ‎pa V+ 2) Quinuclidin-3-one‏ ,© ملي مول) كمادة صلبة جزئياء

‏وتم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة ‎7١-75‏ مئوية في نيتروجين ‎saad nitrogen‏ ساعة.

‏تم تبريد خليط التفاعل ثم تمت إضافة الماء ‎(de Yor)‏ ثم تم استخراج باستخدام كلورو فورم ‎(de ٠٠0١ * ¥) chloroform ٠‏ تم تجميع مستخلصات كلورو ‎chloroform ays‏ مع

‏استخلاصها_مرة أخرى مع الماء ‎(de ٠00 Xf)‏ ثم تم تجفيف طبقة الكلورو فورم

‎spiro[1- ‏وتم ترشيحه وتجفيفه تحت ضغط منخفض لتوفير‎ (MgSO) chloroform

‎1,0Y) azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-oxirane]‏ جم؛ ‎£1,A‏ ملي مولء 87 4( كسائل رائق لا

‏لون له . وإلى محلول يتم تقليبه من ‎spiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2"-oxirane]‏ (7,ر5

ام -

جم؛ ‎(Use bo PAY‏ في تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ لا مائية ‎(de Ver)‏ عند درجة حرارة صفر مئوية؛ تم إضافة محلول من البوران ‎borane‏ في تتراهيدروفيوران ‎٠ ) Lasuly tetrahydrofuran‏ مولارء ‎YAN 5 «da YAY‏ ملي مول)؛ وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة صفر درجة مئوية؛ في النيتروجين ‎Ye sad nitrogen‏ دقيقة. تم ‎٠‏ إضافة محلول ملحي ‎(do ٠٠١(‏ بحرص إلى محلول التفاعل؛ ثم تم استخلاص الخليط المائي الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎٠٠١ XY) ethyl acetate‏ مل). وتم تجميع المستخلصات العضوية؛ وتجفيفها (28507)؛ وترشيحهاء وتبخيرها تحت ضغط منخفض لتوفير المركب الوارد في العنوان ( ",؛ ‎TAY pa‏ ملي مول؛ ‎VE‏ 7 ) كمادة صلبة بيضاء: رش كهربي طيف

.152 (IM-HJ, 15) ‏إلكتروني‎

‎٠‏ التحضير ؟

‎3-(2-Chloropyridin-3-ylmethyl)-3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane N-borane complex ‏في سيكلو هكسان‎ Yee VA) phenyllithium ‏تمت إضافة محلول_ من فينيل ليثيوم‎ ‏عبر كانيولا‎ (Se Y ‏مولء‎ Ts «de ١7و‎ oY :[ ether ‏/إيثر‎ cyclohexane ‏درجة؛‎ ١ - ‏عند‎ (de You) ‏مائي‎ Y tetrahydrofuran ‏إلى تتراهيدروفيوران‎ cannula ٠ +,¥) diisopropylamine ‏ثم داي أيزو بروبيل أمين‎ . nitrogen ‏في جو من النيتروجين‎ ‏بالتنقيط‎ 2-chloropyridine ‏مل؛ © ملي مول) بالتنقيط؛ ثم تبع ذلك إضافة ¥ - كلورو بيريدين‎ ‏مول؛ ؟ مكافئ ) في مدة عشر دقائق. تم تقليب المحلول الناتج عند 46 درجة‎ ١.7 ‏مل؛‎ YAS) ‏درجة‎ Te - ‏ساعة. ثم تم تبريد المحلول إلى‎ Vo sad nitrogen ‏مثوية وفي النيتروجين‎ spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2"-oxirane]N- ‏مئثوية؛ ثم تمت إضافة محلول من مركب‎ ٠

‎h —‏ $ — ‎VO,Y) borane complex‏ جم؛ ‎0.١‏ مول) في تتراهيدروفيوران ‎Vo) tetrahydrofuran‏ مل لتر) بالتنقيط. ثم تم تقليب خليط التفاعل عند - 46 درجة مئوية في النيتروجين ‎nitrogen‏ . وبعد ؟ ساعات؛ تمت إضافة محلول مشبع من بيكربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ ‎You )‏ مل) ببطءء؛ ثم إضافة ‎cla‏ ) ف مل)؛ ثم ثم السماح للمحلول الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل ‎(Je ٠٠١ X ¥) ethyl acetate‏ تم تجميع الطبقات العضوية؛ وتجفيفها ‎(MgSO)‏ ‏وترشيحها 6 وتبخيرها تحت ضغط منخفض . وأدى عمل عمود الكروماتوجراف باستخدام هلام السيليكا ‎silica gel‏ والفصل التتابعي باستخدام أسيتات الإيثيل ‎[ethyl acetate‏ هكسانات ‎hexanes‏ [؟: ‎[Y‏ إلى توفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة ذات لون أسمر مصفر ‎١ v,0) ٠١‏ جم؛ 10,1 ملي مول؛ 71 ): رش كهربي طيف إلكتروني 85 ‎([MH]* with‏ 06 التحضير ¥ (ب) تم تحضير مركب : ‎3-(2,4-Dichloropyridin-3-ylmethyl)-3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane N-borane‏ ‎yo‏ من 4 جم ‎YY,A)‏ ملي مول) من : ‎mmol) of spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-‏ 8.95( ع 1.37 ‎2,4-dichloropyridine and‏ ‎3,2'oxirane]‏ ‎YYY)‏

لتوفير 7,47 جم )94 7 )؛ ‎١71-178 mp.‏ درجة مئوية ‎:١(‏ إيثيل أسيتات ‎ethyl‏ ‎acetate‏ — هكسان ‎hexanes‏ )

التحضير ؟ ‎Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]N-borane‏

: ‏تمت إذابة‎ ٠ 3-(2-Chloropyridin-3-ylmethyl)-3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane N-borane ‏مل)؛ وتم تبريد المحلول‎ ©+ +) N,N-dimethylformamide ‏ملي مول) في‎ 5,7 aa VV, €) ‏ومشتت من هيدريد الصوديوم‎ nitrogen ‏الناتج إلى صفر درجة مئوية في النيتروجين‎ ‏ملي مول؛ *,؟ مكافئ) تمت‎ VAY ‏جمء‎ 6,55 cyl ‏في‎ 2 0 ( sodium hydride ‏إضافته جزء تلو الآخر. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة في النيتروجين‎ ٠ ‏ساعة. ثم بعد ذلك تمت إضافة محلول مشبع من كلوريد الأمونيوم‎ ١6 ‏لمدة‎ nitrogen ‏مل) ثم‎ ove) ‏مل) عند درجة حرارة صفر مئوية؛ ثم بماء مثلج‎ ©+) ammonium chloride ‏مل). تم‎ ١7١ X ‏(؛‎ chloroform ‏تم استخلاص الخليط المائي الناتج باستخدام كلورو فورم‎ ‏تجميع المستخلصات العضوية؛ وتجفيفها (,21850)؛ وترشيحهاء؛ وتبخيرها تحت ضغط‎ ‏منخفض لتوفير مادة صلبة عضوية. ثم التنقية باستخدام عمود قصير من هلام السيليكا‎ ١٠5 :40] acetone ‏أسيتون‎ / chloroform ‏للتصفية التتابعية باستخدام كلورو فورم‎ silica gel ‏كمادة صلبة بيضاء: رش كهربي‎ ) 7 VE ‏ملي مولء‎ YAY can EF) ‏]ء؛‎ ١5 ‏#م:‎ Jo ‏والترشيح؛ مما نتج‎ (Je ٠٠١( hexanes ‏طيف إلكتروني ثم تبع ذلك التقليب في الهكسانات‎

‎A —‏ ءّ ب_ عنه مادة صلبة صفراء ‎١ Y,V)‏ جرام؛ زا ملي مول؛ 6 1 من المركب الوارد في العنوان: الرش الإلكتروني طيف الكتلة )65 ‎([MH]*,‏ 231. التحضير ؛ مركب : ‎3-(2-Methanesulfonyloxyethyl)-3-trimethylsilyloxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane N-borane | ©‏ ‎2-(3-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetic acid t-butyl ester : (0‏ ~ في درجة الصفر المئوى ‎ofp sie)‏ وإلى (1.7) مل من محلول من داى أيزو بروبيل أمين ‎diisopropylamine‏ ومذاب في ‎)٠١(‏ مل تتراهيدروفيوران ‎(THF) tetrahydrofuran‏ تمت إضافة (7,7) مول ‎lithium afd n-butyl‏ بمقدار ‎(Yo)‏ مل. ثم تم تقليب هذا الخليط ‎٠‏ لمدة )+£( دقيقة؛ ثم تم إجراء التبريد إلى درجة حرارة (- ‎(a VA‏ وإلى هذا الخليط الناتج؛ تمت ببطء وبالتدريج إضافة )1,8( من محلول +- بيوتيل أسيتات ‎t-butyl acetate‏ مذاب في ‎)٠١(‏ مل من ‎(THF)‏ ثم إستمر التقليب ‎(Vo) sad‏ دقيقة إضافية أخرى. ثم تمت إلى الخليط الناتج ببطء وبالتدريج إضافة (8,0) جم من ‎Quinuclidin-3-one‏ (قاعدة حرة ) مذابة في )19( مل ‎(THF)‏ ثم سمح للخليط الناتج ليدفئ إلى أن تصل درجة حرارته الصفر المئوي ‎si) yo‏ أم) وذلك على مدى ساعة واحدة. ثم إلى هذا ‎«J slat‏ ثمت إضافة ) ‎٠١‏ ( مل ماء؛ ثم أستخلص المحلول مرتين باستخدام كلورو فورم ‎chloroform‏ « ثم تم ‎Jue‏ المستخلصات الممتزجة مرة واحدة بمحلول ملحي شديد الملوحة. بعدهاء تم تجفيف المحلول الناتج فوق كبريتات ماغنيسيوم (,24850) ؛ ثم تم الترشيح؛ ثم التجفيف تحت ضغط تفريغي منخفض

متناقص ليعطي )3,07( جم من المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة مادة صلبة بلون أبيض ضارب إلى الصفرة. ‎2-(3-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetic acid methyl ester : (<2)‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيد ‎(Je £4) Trifluoroacetic acid‏ بالتنقيط على مدار ‎١١ ©‏ دقيقة إلى محلول من ‎2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yD)acetic acid t-butyl‏ ‎Y0O,Y) ester‏ جم) في داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ لامائية )£4 ‎(Jo‏ عند صفر درجة مئوية. تم تقليب الخليط لمدة ‎YE‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في الميثانول ‎(Je 4+) methanol‏ وتبريدها في حمام ثلجي. تمت إضافة حمض كبريتيك ‎sulfuric acid‏ مركز )4 ‎(de‏ بالتنقيط لمدة ‎٠١‏ ‎٠‏ دقائق؛ ثم تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة. وبعد ¥ ساعات؛ تم صب المحلول إلى ‎٠‏ مل من الماء المثلج؛ وجعله قاعديا إلى رقم هيدروجيني ‎٠١ pH‏ باستخدام محلول كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ المائية المشبعة؛واستخلاصه باستخدام كلوروفورم ‎٠٠١ X £) chloroform‏ مل). تم تجفيف المستخلصات الناتجة ‎(MgSOy)‏ ثم تم الترشيح؛ ثم التبخير في الفراغ ليعطي مادة صلبة. وأدت ‎sale)‏ التبلر من أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ ‎Ne‏ 6,9 جم من بلورات المركب الوارد في العنوان لونه أسمر ضارب للصفرة. (ج) : ‎2-(3-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetic acid methyl ester N-borane‏ تمت إضافة البوران ‎borane‏ المذاب في ‎١( THF‏ مولارء ‎(Je 0,Y0‏ بالتنقيط ‎٠١0 sad‏ دقيقة إلى محلول من ‎١( 2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetic acid methyl ester‏ ‎(a‏ في تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ لامائية ‎(Je Yo)‏ مع ‎clit‏ عند صفر درجة

مه - مئوية. وبعد © دقيقة؛ تمت إضافة ‎Yo‏ مل من المحلول الملحي؛ مع استمرار التقليب لمدة 30 دقيقة إضافية ثم تم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات الإيثيل ‎«(Jo ٠١ XY) ethyl acetate‏ وتم تجميع الطبقات العضوية؛ ثم تجفيفها (,50ع021)؛ وترشيحهاء وتبخيرها ‏ تحت ضغط منخفض. .تم تعريض ‎sald‏ المتبقية إلى عمود 0 الكروماتوجراف باستخدام هلام السيليكا ‎silica gel‏ (الفصل التتابعي باستخدام كلورو فورم ‎chloroform‏ / أسيتون ‎acetone‏ ]0:90[ لتوفير المركب الوارد في العنوان (900 مجم ) كمادة صلبة ذات لون أبيض ضارب إلى الصفرة. ‎3-Hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane N-borane : (3)‏ في جو من الأرجون 0 تمت إضافة ليثيوم بورو هيدريد ‎Y) lithium borohydride‏ ‎٠‏ مولار في تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ ؛ 7,1 ‎«Ja‏ 5,7 ملي ‎(Use‏ على مدار * دقائق إلى محلول من ‎2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetic acid methyl ester N-‏ ‎pa) )borane‏ 7,؛ ملي مول) في تتراهيدروفيوران ‎٠١ ( SY tetrahydrofuran‏ مل ) وتسخينه عند درجة الارتجاع لمدة ساعة. تم تبريد الخليط ‎ales)‏ تلجي)؛ وإخماده بالماء )© ‎(do‏ ‏وبيكربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ المشبعة )© ‎(Je‏ وتقليبه لمدة £0 دقيقة عند درجة ‎١‏ صفر مئوية إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم استخلاصه أربع مرات باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‏56 . وتم تجفيف ‎(MgSO,)‏ الطبقات العضوية المجمعة؛ وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تم تعريض المادة المتبقية إلى عمود الكروماتوجراف باستخدام هلام السيليكا ‎silica gel‏ (الفصل التتابعي باستخدام كلورو فورم ‎chloroform‏ / أسيتون ‎acetone‏ [150: 0[ ثم سحقها مع إيثر إيثيل للحصول على مركب العنوان (470 ‎came‏ 0,£ ملي مولء 90 7 ) كمادة صلبة بيضاء. ‎٠٠‏ (ه):

‎١ _-‏ مخ ‎3-Trimethylsilyloxy-3 -(2-trimethylsilyloxyethyl)-1-azabicyclo [2.2.2]octane N-borane‏ في جو من الأرجون ‎argon‏ تمت إضافة كلوروتراي ميثيل سيلان ‎chlorotrimethylsilane‏ ‎١5 )‏ مل ‎Y‏ ملي مول) عبر سرنجة على مدار © دقائق إلى : ‎١ Ao) 3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane N-borane‏ ملي جرام؛ ‎١‏ ‏© ملي مول) في ‎(Je V) l-methylimidazole‏ عند صفر ‎dad‏ مئوية؛ تمت إضافة ‎N-‏ ‎١7 ) (trimethylsilyl)acetamide‏ مجم؛ ‎١‏ ملي ‎(Use‏ على جزء واحد؛ تم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة وتسخينه عند 00 - ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. تم تبريد الخليط وصبه إلى الثلج/الماء (5 جم)؛ ثم تم استخلاصه أربع مرات باستخدام الإيثر ‎ether‏ .تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة لمدة ؛ مرات بالمحلول ‎ald)‏ وتجفيفها ‎(MgSOs) ٠١‏ وتبخيرها تحت ضغط مخفف ثم تنقيتها باستخدام كروماتوجراف الفلاش (التصفية التتابعية بالهكسان ‎hexanes‏ / أسيتات الإيثيل ‎(Y :¥ ¢ ethyl acetate‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎7٠١(‏ مجم؛ ‎١14‏ ملي مولء 7164 ). ‎3-(2-Hydroxyethyl)-3-trimethylsilyloxy-1 -azabicyclo[2.2.2]octane N-borane (9)‏ في جو من الأرجون ‎argon‏ تمت إضافة : ‎3-trimethylsilyloxy-3-(2-trimethylsilyloxyethyl)-1 -azabicyclo[2.2.2]octane N-borane Vo‏ )134 ملي ‎pla‏ 0.94 ملي مول) في ميثانول ‎methanol‏ لا مائي ‎١(‏ مل) يحتوي على ‎VY‏ ,+ مولار كربونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ في ميثانول ‎+,Yo) methanol‏ مل) مع التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Af‏ ساعة؛ وجعله حمضي إلى رقم هيدروجيني ‎١ pH‏ باستخدام حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ ؛ والتبخير تحت ضغط منخفض. وقد أدت

‎Y —‏ م التنقية باستخدام كروماتوجراف الفلاش (التصفية التتابعية بالهيكسان ‎hexanes‏ / أسيتات الإيثيل ‎(Y iF « ethyl acetate‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان (94 ‎cae‏ 577 ملي ‎ny (J ge‏ ( ‎(J)‏ : ‎3-(2-Methanesulfonyloxyethyl)-3 -trimethylsilyloxy-1-azabicyclo{2.2.2]octan e N- °‏ ‎borane‏ ‏في جو من الأرجون 0 تمت إضافة مركب ميثان سلفونيل كلوريد ‎methanesulfonyl‏ ‎chloride‏ (+ح.,. ‎١١ «Ja‏ ملي مول) في بيريدين ‎pyridine‏ لا مائي ‎(Je ١(‏ لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة عند درجة حرارة تتراوح بين صفر درجة مئوية إلى —0 درجة مئوية إلى محلول من : ‎Yo V) 3-(2-hydroxy-ethyl)-3-trimethylsilyloxy-1 -azabicyclo[2.2.2]octane N-borane ٠‏ ملي جرام؛ ‎١‏ ملي مول) في بيريدين ‎pyridine‏ لا مائي (؛ مل)؛ مع التقليب عند صفر درجة مثوية لمدة ‎٠‏ دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. ثم صب ذلك على الثلج )© ‎١‏ ‏جم) واستخلاصة أربع مرات باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ ‘ وتجميع الطبقات العضوية وغسله بالتتابع باستخدام ‎١‏ عيار من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ المائي ‎٠‏ (ثلاث مرات)؛ والماء وبيكربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ المائية المشبعة. تم تجفيفها ‎(MgSOy)‏ وتبخيرها تحت ضغط منخفض باستخدام كروماتوجراف الفلاشض (مع التصفية التتابعية باستخدام الكلور وفورم ‎chloroform‏ /أسيتات الإيثيل ‎:4Y ethyl acetate‏ ) لتوفير المركب الوارد في العنوان ) ‎Cana Yay‏ لات ملي مولء؛ ‎i / YA‏

ب ‎oY‏ — التحضير ه ‎3-Ethenyl-3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane (0‏ في جو من الأرجون 23 تمت إضافة مركب ‎١ o) quinuclidinone-¥‏ جمء ‎٠١‏ ملي مول) في تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ لا مائي ‎٠١(‏ مل) ‎١١ sad‏ دقيقة إلى ‎١‏ مولار من فينيل مغنيسيوم . بروميد ‎vinylmagnesium bromide‏ في تتراهيدروفيوران ‎١ ) tetrahydrofuran‏ ملء ‎١‏ ملي مول) عند درجة حرارة تتراوح بين صفر درجة مئوية إلى © درجة مئوية مع التقليب عند صفر درجة مئوية لمدة ‎YE‏ ساعة؛ ثم التبريد إلى درجة صفر مئوية؛ ثم جعل المحلول حمضيا إلى رقم هيدروجيني ‎١ PH‏ مع ‎١‏ مولار من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ . تم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقيقة ثم جعله قاعديا إلى رقم ‎٠‏ هيدروجيني ‎٠١ pH‏ باستخدام ‎Yo‏ / من هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ ‎Yo Sl‏ 7 ؛ واستخلاصه بكلورو فورم ‎5٠ x 4 ( chloroform‏ مل) وكلورو ‎ast‏ ‎chloroform‏ / ميثانول ‎methanol‏ (4: ٠ء‏ 00 مل)؛ ثم تجميع الطبقات العضوية ثم تجفيفها ‎(MgSO)‏ ؛ وتبخيرها_ تحت ضغط منخفض وتتقيتها باستخدام كروماتوجراف الفلاش (مع التصفية التتابعية باستخدام الكلور وفورم ‎chloroform‏ /أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ المعالج ‎١‏ بالأمونيا 410 #»: ١٠)_لتوفير‏ المركب الوارد في العنوان ( 4870 مجم؛ 0,8 ملي ‎of «J ge‏ 7 ).

(ب) ‎3-Bromo-2-hydroxypyridine‏ ‏تمت إضافة محلول من البروم ‎bromine‏ )4,7 جم؛ ‎٠0‏ ملي مول) في ‎١‏ مولار من بروميد البوتاسيوم ‎potassium bromide‏ المائي ‎(de VY)‏ على مدار © دقائق إلى محلول من ‎-١‏

ون - ‎٠١ pa © ,Y)hydroxypyridine‏ ملي مول) في ‎١‏ مولار من بروميد البوتاسيوم ‎potassium‏ ‎bromide‏ المائي ‎T+)‏ مل) مع التقليب لمدة ‎YE‏ ساعة. تمت تنقية المادة الصلبة المترسبة؛ ثم تم تشبيع الطور المائي بكلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ واستخلاصه باستخدام كلورو فورم ‎chloroform‏ (؛ ‎(Je ٠١ x‏ تم تجفيف المستخلصات لمجمعة باستخدام ‎(MgSOy)‏ ‏© وتبخيرها تحت ضغط منخفض ثم تجميعها باستخدام المادة المترسبة الأصلية. وأدت التنقية باستخدام كروماتوجراف الفلاش (التصفية التتابعية باستخدام كلورو فورم ‎chloroform‏ ميثانول ‎methanol‏ المعالج بالأمونيا ‎ammoniated‏ « 0:40( ثم ‎lal sale)‏ من الأسيتو ‎٠‏ ‏نتريل ‎acetonitrile‏ إلى توفير المركب المذكور في العنوان ( 7 جم؛ ‎٠.8‏ ملي مولء ‎AL‏ ‎3-Bromo-2-methoxypyridine (g) | ٠‏ في جو من الأرجون ‎argon‏ تمت إضافة خليط من ‎Y,£4) 3-bromo-2-hydroxypyridine‏ ‎٠١ cpa‏ ملي مول) و كربونات الفضة ‎3,7١ can ¥,1V) silver carbonate‏ ملي ‎(Use‏ ‏وأيود ميثان ‎YE «da 5( iodomethane‏ ملي ‎(Use‏ إلى بنزين ‎«a To benzene‏ مع التقليب في الظلام عند 6؛ درجة إلى 00 درجة مئوية لمدة ‎YE‏ ساعة؛ والتبريد في حمام ثلجي؛ ‎Ve َ‏ والترشيح. تم غسل المادة المرشحة مرة واحدة باستخدام . 7 7 من بيركربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ المائية ومرتين بالماء؛ ثم تجفيفها ‎(MgSO)‏ وتم تبخير البنزين عند الضغط الجوي وتنقية المادة ‎ASL‏ باستخدام كروماتوجراف الفلاش (مع التصفية التتابعية باستخدام هكسان ‎hexanes‏ /أسيتات الإيثيل ‎)١ :Y ethyl acetate‏ لتوفير المركب الوارد في العنوان ( 7,75 ‎١,# cana‏ ملي مول 37 7 ).

المثال ‎Cy‏ ‎Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3 "H)-furo[2,3-b]pyridine]‏ تم إذابة ‎5'.Spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]N-borane‏ ‎OF a 7 )‏ ملي مول) في ‎١٠١‏ مل من الأسيتون ‎acetone‏ ؛ تم تبريد المحلول إلى صفر ‎dan 0‏ مئوية؛ وتم إضافة محلول مائي من ‎YE) HBr‏ ¢ 0© مل). تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة في جود من النيتروجين 00 لمدة 74 ساعة. تم تركيز المحلول تحث ضغط منخفض؛»؛ وتمت معالجة المادة المتبقية المائية باستخدام محلول كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ 350 المشبعة )00 مل). تم جعل المحلول قاعديا إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ أكبر من ‎٠١‏ باستخدام كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ الصلبة؛ وتم استخلاص ‎٠‏ المحلول الناتج باستخدام كلورو فورم ‎٠٠١ x 7( chloroform‏ مل). تم تجميع المستخلصات العضوية؛ وتجفيفها ‎(MSOs)‏ وترشيحها وتبخيرها تحت ضغط منخفض لتوفير المركب الوارد في العنوان ‎OVA ala ١١,7(‏ ملي مول 98 2 ‎840٠‏ 72 للإجمالي) كمادة صلبة بيضاء مائلة للصفرة: رش كهربي لطيف الكتلة ‎([MH]", 72( 7٠١١7‏ تم فصل المركب الوارد في العنوان إلى متشاكلاته ‎(R)‏ و(5) بأي من الطرق التالية: ‎٠‏ الطريقة أ - تم فصل ‎YOu‏ مجم من مركب العنوان باستخدام كيرال ‎HPLC‏ باستخدام ‎١‏ سم ‎X‏ ‎YO‏ سم من عمود ‎CHIRALCEL-OD‏ على ‎Waters Delta Prep 3000 Preparative‏ ‎«Chromatography System‏ والتصفية التتابعية باستخدام ‎2,2,4-trimethylpentane/ethanol‏ ‏) 7 إلى 4 : ‎)١‏ بمعدل تدفق ‎٠١‏ مل / دقيقة. وأدى ذلك إلى توفير ‎١١١‏ مجم من متشاكل

_ 4 م ‎١١٠ = c) )]2[7-+59.7* (S)‏ ميثانول ‎methanol‏ )) و مجم من متشاكل ‎([a]P— (R)‏

‎١ = c) 63.9°‏ ميثانول ‎methanol‏ )). الطريقة ب - ‎١‏ جرام )£17 ملي مول) من المركب الوارد في العنوان تمت معالجته باستخدام ‎L-(+)‏ من حمض ترتريك ‎tartaric acid‏ ) 4 مجم؛ 4,17 ملي مول) في ‎Ve‏ 7 إيثانول ‎(do ٠١( (Sle ethanol‏ وتم إعادة بلورته ثلاث مرات للحصول على متشاكل ‎L(+) (S)‏ من ترترات ‎faa TO)‏ 1,77 ملي مول؛ 57.79+<2[7] ‎oY = c)‏ ماء). تم تركيز المواد المرشحة ‎Caan‏ ضغط مخفض وتم جعل الماة المتبقية المائية قاعدية إلى رقم 9 ‎pH E>‏ أكبر من ‎٠١‏ باستخدام كربونات الصوديوم ‎Adal sodium carbonate‏ تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام كلورو فورم ‎(Je Yo x ¥) chloroform‏ والمستخلصات الناتجة ‎٠١‏ المجمعة ثم تجفيفها ‎MgSO,‏ وتبخيرها تحت ضغط منخفض. ‎dallas Cuddy‏ المادة المتبقية ‎N00)‏ مجم؛ ¥ ملي مول) باستخدام حمض ترتريك ‎£0Y) D-(-)- tartaric acid‏ مج ‎Y‏ ‏ملي مول) وتم إعادة بلورته وفقا لما ذكر قبل ذلك لتوفير متشاكل ‎(R)‏ -(-)-1 ترترات ‎VYo)‏

‏مجم؛ ‎7,1١‏ ملي مول؛ 58.2 [2] ‎oY = c)‏ ماء). المثال ‎fy‏ ‎5'-Bromospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3 -b]pyridine] Yo‏ تم تسخين محلول من ‎spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]‏ ‎٠٠١(‏ مجمء 4717 ملي ‎(Use‏ وأسيتات الصوديوم ‎4٠١( sodium acetate‏ مجم؛ © ملي مول) في 50 7 حمض أسيتيك ‎acid‏ 20606 _مائي (؛ ‎(de‏ إلى ‎٠١‏ درجة مئوية. تم إضافة محلول ملحي ( 8 مل؛ 1,14 ملي مول) عبر سرنجه لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ وتم تسخين المحلول

— 7 م عند الارتجاع لمدة ساعة. تم السماح لتبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة؛ وجعله قاعديا إلى رقم هيدروجيني 1م أكبر من ‎٠١‏ مع كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ « وتم الاستخلاص مع الكلورو ‎VO XY) chloroform asi‏ مل). تم تجفيف المستخلصات المجمعة (50ع11)؛ وترشيحه والتبخير تحت ضغط منخفض لإعطاء المركب الوارد في العنوان ‎YY)‏ ‏5 مجم؛ رد ملي مول؛ ‎AY‏ / كمادة صلبة بيضاء مائلة للصفرة: رش إلكتروني طيف كتلة ‎.([MHJ", with Br, 100), 297 (MHI, with “Br, 98) Ye‏ المثال ‎١‏ ب ‎(R)-(-)-5'-Bromospiro[1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridi nel‏ تم ‎dallas‏ متشاكل ‎(R)-(-)-spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]‏ ‎N80) 0٠‏ جم؛ 9 ملي مول) بنفس الطريقة كما هو مذكور في المثال ‎TY‏ لتوفير المركب الوارد في العنوان ‎cpa 1, VV)‏ 6 ملي ‎(c=1, MeOH) ) 7 TV «Usa‏ *22-45.5[]). المثال ؟ ‎5'-Phenylspiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3 'H)-furo[2,3-b]pyridine]‏ في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ ¢ تم تقليب ‎5'-bromospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-‏ ‎(Use gle 4 ؛مجم_١١١( 32(3H)-furo[2,3-blpyridine] ٠‏ حمض فينيل بورونيك ‎phenylboronic acid‏ (؛ ‎١,447 paso‏ مليمول)؛ و ‎VY) (tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0‏ مجمء؛ 7,9 مول 7( في محلول من ‎١٠‏ 7-داي ميثوكسي إيثان )¥ مل) وإيثانول ‎(Je ١5( ethanol‏ يحتوي على ؟ مولار من

مه - كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ المائية (715 ‎VY ede‏ ملي مول). تم تسخين الخليط عند الارتجاع لمدة ‎VA‏ ساعة. ثم تم تبخير خليط التفعل تحت ضغط منخفض؛ وتم إذابة المادة المتبقية في الكلورو فورم ‎(de Vo) chloroform‏ وتم ‎Jue‏ المادة المستخلصة باستخدام كربونات الصوديوم ‎carbonate‏ 001008 _المائية المشبعة )© مل). تم استخلاص ‎oo‏ الطبقة المائية باستخدام الكلورو فورم ‎(Je Vo XY) chloroform‏ وتم تجميع الطبقات العضوية وتجفيفها (,2850) وترشيحها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. أدت التنقية باستخدام كروماتوجراف الفلاش عبر هلام السيليكا ‎silica gel‏ والتصفية التتابعية باستخدام كلورو فورم ‎chloroform‏ /ميثانول ‎methanol‏ المعالج بالأمونيا ‎ammoniated‏ )40 :© إلى ‎)٠: ١‏ إلى توفير المركب الوارد في العنوان ‎Av)‏ مجمء ‎TYE‏ ملي ‎TA edge‏ 7 ) كمادة صلبة .)٠٠١ ]1111[7( YAY AES ‏سوداء مائلة إلى الاصفرار: رش إلكتروني طيف‎ Ye المثال ؛ أ 5'-Nitrospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]

YY °) spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine] ‏تم تسخين خليط من‎ ‏في‎ (Use ‏ملي‎ 5,24 «da +, YY) ‏متبخر‎ 56 acid ‏مجم؛ 1,0 ملي مول) و حمض نيتريك‎ sad ‏درجة مئوية‎ Av ‏إلى‎ Aggie ‏درجة‎ Ve ‏إلى‎ (de ١ا750(‎ sulfuric acid ‏حمض كبريتيك‎ NO ‏جم من الثلج وجعله قاعديا إلى رقم‎ V0 ‏ساعة؛ تم صب المحلول اللزج الناتج على‎ Y ‏الصلبة. تم‎ sodium carbonate ‏مع كربونات الصوديوم‎ ٠١ ‏هيدروجيني 011 أكبر من‎ ‏وتجفيفها‎ (Je Yo X 4 ( chloroform as ‏استخلاص الخليط الناتج باستخدام كلورو‎ ‏التنقية باستخدام‎ cd ‏على ضغط منخفض. وقد‎ ban dead is (MgSO) ‏والتصفية التتابعية باستخدام كلورو فورم‎ silica gel ‏كروماتوجراف الفلاش عبر هلام السيليكا‎ ٠

— 4ه - ‎chloroform‏ /ميثانول ‎methanol‏ المعالج بالأمونيا ‎ammoniated‏ )40 : © ) إلى توفير المركب ض الوارد في العنوان ( ‎١265 aaa ٠‏ ملي مولء )0 7# ) كمادة صلبة صفراء فاتحة: رش إلكتروني طيف ‎.)٠٠١ (MHL) 777 AS‏ المثال ؛ ب ‎(R)-(-)-5"-Nitrospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridi ne] o‏ تم اذابة ‎z Ve ¥) (R)-(-)-Spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]‏ ‎٠ ٠»‏ مليمول) في حمض كبريتيك مركز ‎concentrated sulfuric acid‏ (لا مل لتر) عند -ه م تم اضافة حمض نيتريك ‎nitric acid‏ (7, مل لتر ‎٠»‏ 77 مليمول) ؛ لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم استخلاص الخليط لمدة ساعدة واحده ؛ وتسخينه عند 70-78 "م لمدة ‎YE‏ ساعه . وتم تبريده ‎٠‏ وصبه فوق ثلج ‎Yoo)‏ جم) ؛ واضافة ‎Tos‏ مل لتر من الماء ؛ وجعله قاعدياً حتر ‎pH ٠١‏ مع كربونات بوتاسيوم صلده ‎solid potassium carbonate‏ ؛ واستخلاصه لمجدة ساعه واحده ¢ وترشيحه وتجفيف مركب العنوان (3,6 جم 6 ‎١,8‏ مليمول ؛ 98 7) : ‎electrospray MS (m/z, relative intensity) 262 (IMH].sup.+, 100).‏ المثال ؛ ج ‎(S)-(+)-5Nitrospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine] Vo‏ ثم معالجة المتشاكل : ‎(S)-(+)-spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]‏ )© 1 جم؛ ‎Yo‏ ‏ملي ‎(Use‏ بنفس الطريقة كما هو مذكور في المثال 4 ب لتوفير المركب الوارد في العنوان (5,/ا جم؛ ‎YAY‏ ملي مول 495 7 ): رش إلكتروني طيب الكتلة ‎oz/m)‏ كثافة نسبية) ‎YAY‏ ‎Ver MH) ٠‏

- و1 المثال ‎o‏ ‎Spiro[1-Azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3 'H)-furo[2,3-b]quinoline]‏ تم تحضير المركب الوارد في العنوان باستخدام إجراء مناظر لذلك الإجراء المذكور في المثال ‎١‏ من ‎2-chloroquinoline‏ (59, جم؛ 6,07 ملي مول) و ‎spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3 ,2'-oxirane|N-borane °‏ ‎١ ca ٠ ١ )‏ ملي مول)ء لإنتاج المركب المذكور في العنوان ‎٠ Yo)‏ جم) كمسحوق لونه بيج؛ رش إلكتروني طيف الكتلة ‎[MH] yay‏ . تم إعادة إذابة كل من المتشاكلين على عمود ‎OD‏ كيرالي عن طريق التصفية التتابعية باستخدام تدريج ‎EtOH 7 ٠١ - A‏ / هكسان ‎hexanes‏ واكتشاف ‎JUV‏ والمتشاكل الأول ‎٠٠١‏ ل ‎Ye‏ من نقاء الكيرال من خلال ‎YY YY = Rt LC‏ دقيقة؛ ملعا عند ‎YY‏ درجة في ‎EtOH‏ = + 9 درجة. والمتشاكل الثاني: 39,8 7 من نقاء كيرال» ‎١7,84 = Rt‏ دقيقة ‎[a]p‏ = - ‎LEA0‏ ‏المثال + ‎1'-Chlorospiro[ 1-azabicyclo[2.2 2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] isoquinoline}‏ تم تحضير المركب الوارد في العنوان باستخدام إجراء مشابه لذلك المذكور في المثال ‎١‏ من ‎ dichloroisoquinoline= «¥‏ (1,41 جم؛ ‎١,١‏ ملي مول) و ‎Y) spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-oxirane]N-borane‏ 1 جم؛ 4,05 ملي مول)؛ لإنتاج تم ‎٠‏ جم من : ‎1'-chlorospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]isoquinoline ]N-borane‏ ‎YY)‏

بالرش الإلكتروني لطيف الكتلة ‎[MH] ٠4‏ . وقد نتجت آزالة مجموعة البرونان من 10 مجم من مركب ‎N‏ - بوران إلى إنتاج ‎To‏ مجم من مركب العنوان؛ والرش الإلكتروني لطيف الكتلة ‎١‏ [11[7]]. المثال ‎V‏ ‎Spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-blisoquinoline] ~~ °‏ تم تعليق الكلوريد ‎chloride‏ المحمي بالبوران ‎galad borane‏ بالمثال 76 (03 جم؛ أو 1 ملي مول) في خليط من حمض الأسبتيك ‎٠ ( aul acetic acid‏ ملي) والماء (5,؛ ملي) ‎٠‏ تم وضع المعلق تحت النيتروجين وتمت إضافة تراب الزنك ‎You ( zine‏ مجم). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎Vo‏ درجة مئوية لمدة © ساعات. وتم السماح لخليط التفاعل ‎٠‏ بالتبريد ثم تم صبه إلى ‎NaHCO;‏ تمت إضافة كمية كافية من و1481100 لإعطاء الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ الأساسي؛ وتم استخلاص المنتجات باستخدام ثلاثة أجزاء من الكلور وفورم ‎chloroform‏ . تم تجفيف مستخلص كلورو فورم ‎chloroform‏ المجمع ‎MgSO,‏ وترشيحه وتبخيره في الفراغ. تم تجميع محصولين لتنقيتهما على عمود فلاش السيليكاء باستخدام تدريج من ‎١ : ١‏ هكسان ‎hexanes‏ / أسيتات ‎٠٠١ J) ethyl acetate Ji)‏ 7 أسيتات ‎diy‏ ‎ethyl acetate ٠‏ . وكان مركب ناتج التصفية التتابعية السريع هو : ‎spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3 'H)-furo[2,3-bJisoquinoline[N-borane‏ وكان مركب ناتج التصفية التتابعية الأبطأ هو المركب المذكور في العنوان. الناتج ‎٠٠١0‏ : والتحويل الأيوني الكيميائي ‎chemical ionization‏ لطيف الكتلة 7790 ‎[MH]'—H,‏ ‏لمركب ‎TN :‏ بوران ‎borane‏ و7717 [111] لمركب العنوان. وقد أدت آزالة مجموعة

_— 7 4 — البوران ‎borane‏ ظروف المثال ‎١‏ ثم كروماتوجراف الفلاش إلى إعطاء المركب الوارد في العنوان كمادة شبه صلبة بنية اللون: التحويل الأيوني الكيميائي ‎chemical ionization‏ لطيف الكتلة ‎Yay‏ [111]. المثال 8 أ ‎5'-Aminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3 'H)-furo[2,3-b]pyridine] 2‏ تمت معالجة خليط من : ‎an 4 S'-nitrospiro[ 1-azabicyclo[2.2 2Joctane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]‏ 5,76 جم ملي مول) و١٠‏ 7# بالاديوم ‎palladium‏ على كربون ‎A)‏ 1 ماء رطبء ‎YY‏ مجم) في ميثانول ‎sad (de 4+) methanol‏ ساعة عند ‎5٠0‏ رطل للبوصة المربعة من الهيدروجين ‎٠‏ | 1700880 . تم ترشيح المحفز من خلال وسادة من السيليت ‎celite‏ ومذيب قد تم تبخيره في ضغط مخفض للحصول على الأمين ‎),Y) amine‏ جم؛ ‎0,Y0‏ ملي ‎AA (Use‏ 7( كمادة صلبة سوداء ضاربة إلى الصفرة: طيف الكتلة طبقا للنفث الإلكتروني ‎an/z)‏ كثافة نسبية) ‎THY‏ ‎(V+ [MH]‏ تم فصل المركب الوارد في العنوان إلى متشاكلات ‎(S) 5 (R)-‏ منه بالطريقة ‎AI‏ ‎Yo‏ ثم فصل ‎YO‏ مجم من المركب الوارد بالعنوان باستخدام ‎HPLC‏ الكير الي باستخدام ¥ سم ‎X‏ ‎Yo‏ لم عمود ‎CHIRALCEL-OD‏ على ‎Waters Delta Prep 4000 Preparative‏ ‎Chromatography System‏ [هكسان ‎hexanes‏ / إيثاتول ‎Yo : Ao) ethanol‏ إلى ‎A‏ :

") ] بمعدل تدفق ‎٠١‏ مل / دقيقة. أدى ذلك إلى توفير ‎OY‏ مجم من ‎(R)-epimer‏ (حزه] ‎c=I‏ 64° إيثانول ‎ethanol‏ ( المثال ‎A‏ ب ‎(R)~(-)-5"-Aminospiro[ 1-azabicyclo- [2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3 -b]pyrid ine]‏ ‎٠‏ تمت معالجة المتشاكل : ‎(R)-(-)-5"-nitrospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyrid ine]‏ بنفس الطريقة المذكورة في المثال 8 أء وتمت تنقيته باستخدام كروماتوجراف الفلاش ) التصفية التتابعية باستخدام كلورو فورم ‎chloroform‏ المعالج بالأمونيا ‎ammoniated‏ /_الميثانول ‎de » methanol‏ : 5# إلى ‎(Yo : Ae‏ مما أدى إلى توفير المركب الوارد في العنوان ‎Y,0)‏ ‎١ A ca ٠١‏ ملي ‎AN oJ ge‏ / ): الرش الإلكتروني بطيف الكتلة ‎«m/z)‏ الكثافة النسبية) ‎YYY‏ ‎)٠٠١ 077‏ ‎z A JE‏ ‎(S)-(+)-5"-Aminospiro[ 1-azabicyclo-[2.2.2] octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyrid ine]‏ ‎5'-Phenylcarboxamidospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3 ,2'(3'H)-furo[2,3-b]py ridine]‏ ‎١ AS) Ve‏ جمء 77,7 ملي مول) بنفس الطريقة كما هو مذكور في ‎A‏ أ في ميثانول ‎methanol‏ ‏معالج بالأمونيا ‎ammoniated‏ لتوفير المركب الوارد في العنوان ) 0,00 ‎VE can‏ ملي مولء ‎AY‏ 2) : نفث إلكتروني طيف الكتلة ‎m/z)‏ كثافة نسبية) 737 ‎٠٠١ [MH]‏ ).

المثال ‎q‏ ‎5'-Phenylcarboxamidospiro[ 1-azabicyclo[2.2 2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]py riding]‏ في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ تم تجميع كل من حمض البنزويك ‎VY) benzoic acid‏ مجم؛ 110 ملي مول)؛ و

«TBTU) O-(1H-benzotriazol-1 -y])-N,N,N'N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate ° +,00 cana YA «HOPT) 1-hydroxybenzotriazole hydrate (se ‏مجمء 00,+ ملي‎ 7

ملي مول؛ و داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎٠,١ de V8 ¥) diisopropylethylamine‏ ملي ‎(Js‏ في ‎A) N,N dimethylformamide‏ مل) مع التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة ‎V)0) 5'- Aminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]‏ مجم؛ ‎١,5 0٠‏ ملي مول) كمادة صلبة كجزء واحد مع التقليب باستمرار لمدة © أيام. تم تبخير المذيب في ضغط فراغي مرتفع إلى 00 درجة مئوية؛ وتم تجزئة المادة المتبقية بين كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ المائية المشبعة ( ؟ مل ) وداي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏

‎٠١ (‏ مل ). وبعد الفصلء_تم استخلاص_الطبقة_المائية ‎data‏ داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ) "كر ‎٠‏ مل ). تم تجميع الطبقات العضوية؛ وتجفيفها ( ‎MgSO,‏ («

‎VO‏ مع التبخير تحت ضغط مخفض. تمت التنقية باستخدام كروماتوجراف الفلاش عبر هلام السيليكا ‎«silica gel‏ والتصفية التتابعية باستخدام كلورو فورم ‎chloroform‏ المعالج بالأمونيا ‎ammoniated‏ / الميثانول ‎١: 9 ( methanol‏ )؛ لتوفير المركب الوارد في العنوان ( ‎١75‏ ‎cana‏ 777 ملي مول 75 7 ) كمادة صلبة صفراء: النفث الإلكتروني بطيف الكتلة ‎an/z)‏

‎.) ٠٠١ [MH] YF ‏كثافة نسبية)‎

— مجم 4 _ المثال ‎٠١‏ ‎5'-Phenylaminocarbonylaminospiro[ 1-azabicyclo[2.2 2Joctane-3,2'(3'H)-furo[2 ,3-‏ ‎b]pyridine]‏ ‏في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ .تمت إضافة فينيل أيزو سيانات ‎phenyl isocyanate‏ ‎٠‏ (54١.؛‏ ملء 010+ ملي مول)؛ إلى معلق من : ‎5'-aminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3 'H)-furo[2,3-b]pyridine]‏ ) 4 مجمء 9014 ملي مول) في تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ ( © مل ) مع التقليب لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تبخير المذيب في ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية باستخدام كروماتوجراف الفلاش عبر هلام السيليكا ‎silica gel‏ » والتصفية التتابعية باستخدام كلورو ‎٠‏ فورم ‎chloroform‏ المعالج بالأمونيا ‎ammoniated‏ /الميثانول ‎methanol‏ ( 17.6 :عل )؛ لتوفير المركب الوارد في العنوان ) ‎Yoo‏ مجم؛ 7 ملي ‎nr‏ حم / كمادة صلبة بيضاء مائلة للصفرة: النفث الإلكتروني بطيف الكتلة ‎(m/z)‏ كثافة نسبية) ‎[MH]') ¥o)‏ ‎٠‏ ). المثال ‎١١‏ ‎5'-Phenylsulfonylamidospiro[1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine] \o‏ في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ تمت إضافة بنزين سلفونيل كلوريد ‎benzenesulfonyl‏ ‏56 ( ا ‎«da‏ ,“ملي مول)؛ إلى محلول من : ‎5'-aminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]‏

NT

‏لامائي ( © مل ) مع التقليب لمدة ؛‎ pyridine ‏ملي مول) في بيريدين‎ ١55 pe) Ve) ‏ساعات. تم تبخير المذيب في ضغط فراغي مرتفع. تم تقسيم المادة المتبقية بين كربونات‎ ٠١( chloroform ps ‏_المائية المشبعة )¥ مل ) والكلورو‎ 0000 carbonate ‏الصوديوم‎ ‏مل). تم‎ © xX) chloroform ‏مل)؛ مع الفصل واستخلاص الطور المائي بالكلورو فورم‎ ‏وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض؛ ثم تمت‎ (MgSO) ‏تجفيف الطبقات العضوية المجمعة‎ ٠ ‏تحت ضغط منخفض.‎ (de ٠١ XY) methanol ‏تبخير المادة المتبقية من الميثانول‎ sale) ‏كمادة‎ (7 ٠٠١ edge ‏ملي‎ ١.5 ‏أدى ذلك إلى توفير المركب الوارد في العنوان ( 14 مجمء‎ .) ٠٠١ [MH]) 977 ‏كثافة نسبية)‎ (m/z) ‏صلبة صفراء: النفث الإلكتروني بطيف الكتلة‎ ١١ ‏المثال‎ ‎5'-(N-Methylamino)spiro[1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyri dine] | ٠ ‏ملي مول)‎ 7,١١7 Ja ٠٠ ( sodium ‏في جو من النيتروجين 2 تمت إضافة الصوديوم‎ ‏مل ) مع التقليب لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة‎ ١( methanol ‏ببطئ (حراري) إلى الميثانول‎ 5'-Aminospiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine] : ‏محلول من‎ ‏ملي جرام؛‎ YO) paraformaldehyde ‏ملي مول) و بارا فورمالد هايد‎ ١55 ‏مجم؛‎ ١١١( ‏درجة مئوية لمدة ؛‎ 5٠ ‏ساعة. تم تسخين التفاعل إلى‎ ١6 ‏ملي مول) مع التقليب لمدة‎ ٠,١7 Ve ‏مجم 4 ملي مول ) مع‎ oF) sodium borohydride ‏ساعات؛ و صوديوم بورو هيدريد‎ ‏عيار من هيدروكسيد‎ ١ ‏التسخين إلى درجة الارتجاع لمدة ساعة واحدة. ثم تمت إضافة‎ ‏مع الاستمرار إلى درجة حرارة‎ (Jo ١4 ( Sl potassium hydroxide ‏البوتاسيوم‎ ‏الارتجاع لمدة ساعتين إضافيتين. تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم تقسيم المادة المتبقية‎ ‏مل)؛ مع الفصل واستخلاص الطور‎ £) chloroform ‏مل ) والكلورو فورم‎ ١ ( ‏بين الماء‎ ٠ ١١7١ ٍ

_— 7 4 — المائي بالكلورو فورم ‎(Je 4 XY) chloroform‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة (+50ع11)؛ والتبخير تحت ضغط منخفض؛ ثم إعادة التبخير باستخدام كروماتوجراف الفلاش عبر هلام السليكا ( التصفية التتابعية باستخدام الكلورو فورم ‎chloroform‏ المعالج بالأمونيا ‎ammoniated‏ [ ميثانول ‎٠ : 30 methanol‏ ) لتوفير المركب الوارد في العنوان ‎VA)‏ ‏5 مجم ‎١‏ ملي مول ‎Le‏ ( كمادة صلبة بيضاء تميل إلى الاصفرار : النفث الإلكتروني بطيف الكتلة ‎an/z)‏ كثافة نسبية) ‎٠٠١ [MH] YET‏ ). المثال ‎١١‏ أ ‎5'.(N,N-Dimethylamino)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]‏ ‎Ve‏ تمت إذابة سيانو بورو هيدريد ‎cyanoborohydride‏ )¥ 1 جم؛ ‎١‏ ملي مول) في الميثانول ‎(Je ¥,0) methanol‏ كلوريد زنك ‎WY zinc chloride‏ ) 4 مجم ‎١,5‏ ملي ‎(Use‏ ‏مع التقليب لمدة + ؟ دقيقة وإضافة المحلول الناتج إلى محلول ‎Pe‏ ‎١١ 0) 5'- Aminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]‏ مجمء ‎vio‏ ملي مول ) ‎YVs‏ 7 فورمألدهايد ‎formaldehyde‏ مائي ‎VT ede $Y)‏ ملي مول) في ‎Ve‏ الميثانول ‎methanol‏ ( 0,¥ مل)؛ مع التقليب لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم صب المحلول في هيدروكسيد بوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ مائي ‎١‏ عيار ( ‎(de ٠١‏ مع التقليب لمدة ساعة؛ والتبخير تحت ضغط منخفض؛» واستخلاص المادة المتبقية المائية باستخدام الكلورو فورم ‎chloroform‏ ‎٠١ XE‏ مل ). تم تجفيف ‎of gall‏ المستخلصة المجمعة (,24850) وتبخيرها تحت ضغط مخفض»؛ والتنقية باستخدام كروماتوجراف الفلاش؛ عبر هلام السيليكا ‎silica gel‏ (التصفية ض ‎١77‏

التتابعية باستخدام كلورو فورم ‎chloroform‏ المعالج بالأمونيا ‎ammoniated‏ / الميثانول ‎Y,0 : 4,9 + methanol‏ ؛ للحصول على المركب الوارد في العنوان ( ‎١7 aaa AO‏ ملي : مولء ‎1١١‏ / ( كمادة صلبة بيضاء مائلة للصفرة: النفث الإلكتروني لطيف الكتلة ‎z)‏ / » الكثافة النسبية) 7760 ‎٠٠١ [MH]‏ ). المثال ‎١١‏ ب ‎(R)-(-)-5'-(N,N-Dimethylamino)spirof 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-fur o[2,3-‏ ‎b]pyridine]‏ ‏تمت معالجة المتشاكل : ‎5'-Aminospiro| 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine] ~~ -) (R)‏ ‎YY) ٠‏ ؟ مجمء؛ ‎١‏ ملي مول) بنفس الطريقة كما هو مذكور في المثال ‎TOY‏ لتوفير المركب الوارد في العنوان ‎١ VA)‏ مجم؛ 794 ملي ‎se‏ 19 72): النفث الإلكتروني لطيف الكتلة (2 / ‎an‏ ‏الكثافة النسبية) 7760 ‎(Ver [MH]")‏ المثال ‎ye‏ ‎(S)-(+)-5'-(E)-(Phenylethenyl)spiro[1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-fur o[2,3-‏ ‎b]pyridine] Vo‏ تمت إضافة محلول من : ‎(S)-(+)-5'-bromospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyrid ine]‏

_ " q —

‎٠ )‏ مجمء؛ 51 ‎(dse le‏ ستيرين ‎٠.07 ( styrene‏ ملء 0.11 ملي مول)ء و ‎١7 ( palladium(IT)acetate‏ مجم 557 ملي مول)ء و ‎tri-o-tolylphosphine‏ ‎Ti‏ مجمء؛ 5071 ملي مول)؛ وتراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ( 0.5 مل) في أنبوب زجاجي له جدار سميك يحتوي على قضيب تقليب مغناطيسي؛ تم تطهيره بالأرجون ‎argon‏

‏5 وإحكامه بسدادة تفلون وحلقة ‎PETFE‏ 0 ثم تقليب ‎Lala)‏ وتسخينه إلى ‎day ١٠١‏ مثوية لمدة ساعتينء وتبريده إلى درجة حرارة ‎(ad yall‏ وإذابته في الكلورو فورم ‎yo ) chloroform‏ مل) وغسله باستخدام كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ المائية المشبعة ( ‎(Jo ١‏ وتجفيفه ‎(MgSOy)‏ وتبخيره في ضغط منخفض. وقد أدت إعادة التبلر من أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ توفير المركب الوارد في العنوان ( ‎٠‏ مجم؛ ‎١74‏ ملي مول 700( ‎٠‏ كمادة صلبة سوداء مائلة للصفرة: النفث الإلكتروني لطيف الكتلة ‎am / z)‏ الكثافة النسبية) ‎3١9‏ ‎٠٠١ [MH]‏ ). المثال ‎VE‏ ب ‎(R)-(-)-5'-(E)-(Phenylethenyl)spiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-fur o[2,3-‏ ‎b]pyridine]‏ ‎VO‏ تمت معالجة المتشاكل : ‎(R)-(-)-5'-bromospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3 ,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyrid ine]‏ ‎١ spre 795 (‏ ملي ‎(se‏ بنفس الطريقة المذكورة في المثال ‎of VE‏ مع التنقية باستخدام كروماتوجراف الفلاش (التصفية التتابعية باستخدام الكلوروفورم ‎chloroform‏ المعالج بالأمونيا

— و1 ‎ammoniated‏ / الميثانول ‎9A « methanol‏ : ؟ إلى 1 : 4) : النفث الإلكتروني لطيف الكتلة (2 / ‎am‏ الكثافة النسبية) 14 ‎٠٠١ [MH]‏ ) المثال ‎١١‏ أ ‎(S)-(+)-5"-(4-Morpholino)spiro[1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3 -‏ ‎b]pyridine] °‏ ‎Sodium tert-butoxide‏ )07,7 مجم؛ ‎١54‏ ملي ‎(Use‏ و ‎١٠4 ) tris(dibenzylideneacetone)dipalladium‏ مجي ‎lV‏ ملي مول) 6و ‎YY) 2,2-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl‏ مجم؛ ‎١074‏ ملي ‎(Use‏ تم تجميعها في أنبوب زجاجي سميك يحتوي على قضيب تقليب مغناطيسي؛ مع تنقيته باستخدام الأرجون ‎argon 0 ٠‏ . تمت إضافة : ‎٠١٠ ) (S)-(+)-5"-bromospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyrid ine]‏ مجم؛ 44 ملي مول ) ومورفولين ( 5037© مل؛ و ‎١76‏ ملي مول ) وتتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ مائية ‎(de (‏ ثم الإغلاق بسدادة تفلون وحلقة ‎FETFE‏ 0؛ مع التقليب والتسخين إلى درجة حرارة ‎gia da ٠‏ 4 لمدة ‎VY‏ ساعة. ثم تبريد الخليط إلى درجة ‎Vo‏ حرارة الغرفة؛ وإذابته في كلورو فورم ‎(Je ¥ ©) chloroform‏ وغسله بمحلول ملحي ‎XY)‏ ‎(Jo‏ وتجفيفه (,50ع11) وتبخيره في ضغط منخفض؛ (التصفية التتابعية باستخدام إيثر ‎ether‏ معالج بالأمونيا ‎ammoniated‏ / ميثانول ‎o ١ : 4 methanol‏ وإعادة التبلر من أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎YO)‏ مجم؛ ‎CY‏

ملي مول » ‎7١‏ / ( كمادة صلبة سوداء مائلة للصفرة: النفث الإلكتروني لطيف الكتلة )2 / ‎«dm‏ ‏الكثافة النسبية) 307 ‎٠٠١ [MH]‏ ). المثال ‎١١‏ ب ‎(R)-(-)-5'-(4-Morpholino)spiro[1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3 -‏ ‎b]pyridine] °‏ تمت معالجة المتشاكل : ‎(R)-(-)-5'-bromospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyrid ine]‏ حت ‎٠,165 cane‏ ملي مول) بنفس الطريقة المذكورة في المثال ‎١١‏ أ لتوفير المركب الوارد في العنوان ‎١ AY)‏ مجم؛ ‎Y‏ 1 ملي مولء ‎vy‏ / 0 : النفث الإلكتروني لطيف الكتلة ‎z)‏ / 3111 ‎٠‏ الكتافة النسبية) ‎٠٠١ [MHL YoY‏ ). المثال ‎١١‏ ‎(R)-(-)-5'-(1-Azetidinyl)spiro[1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3‏ ‎-b]pyridine]‏ ‏ثمث إضافة محلول من : ‎Yao ) (R)-(-)-5"-Bromospirof1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridi ne] \o‏ مجم؛ ‎١‏ ملي مول) أزيتيدين ‎٠,9 «da ٠ ) azetidine‏ ملي ‎(dso‏ و صوديوم 1“ بيوتوكسيد ‎(To) sodium tert-butoxide‏ مجم ‎VE‏ ملي ‎dss‏ و ‎tris(dibenzylideneacetone)dipalladium‏ )£1 مجمء 0.05 ملي مول)؛ و ‎“YY‏

‎VY Y _‏ - ‎١ )bis(diphenylphosphino)-1 ,1'-binaphthyl‏ مجم؛ ‎١١‏ ملي مول وتتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ لامائي (9 ‎(de‏ في أنبوب زجاجي له جدار سميك يحتوي على قضيب تقليب مغناطيسي؛ تم تطهيره بالأرجون 2 وإحكامه بسدادة تفلون وحلقة ‎PETFE‏ 0. تم تقليب الخليط وتسخينه إلى ‎YO‏ درجة مئوية لمدة ؛ ساعات؛ وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ ‎oe‏ وإذابته في الكلورو فورم ‎٠١ ( chloroform‏ مل) وغسله باستخدام محلول ملحي (© ‎٠١ X‏ ‎(Ja‏ وتجفيفه (,50ع11) وتبخيره في ضغط منخفض. وتنقيته باستخدام كروماتوجراف الفلادش عبر هلام السيليكا ‎silica gel‏ (والتصفية التتابعية باستخدام كلورو فورم ‎chloroform‏ معالج بالأمونيا ‎ammoniated‏ [ ميثانول ‎(eo : ao methanol‏ للحصول على المركب الوارد بالعنوان ( ‎(ana YY‏ 65 ملي مول 85 / ) كمادة صلبة سوداء مائلة للصفرة: المعالجة ‎٠‏ بالأيون الكيميائية ‎em / z) chemical ionization‏ الكثافة النسبية) ‎[MH] YVY‏ 07 ). المثال ‎١١‏ ‎(R)-(-)-5'-(2-(4-Pyridyl)ethenyl)spiro [1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3H)- furof2,3-‏ ‎b]pyridine]}‏ ‏تمت إضافة محلول من : ‎(R)-(-)-5'-Bromospiro[1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridi ne] Vo‏ ) 5 مجم؛ ‎١‏ ملي مول) ¢ - فينيل بيريدين ‎٠,59 «da , 85 ( 4-vinylpyridine‏ ملي ‎(dso‏ ‎palladium(I)acetate 5‏ ( ا مجم 077 ملي مول)ء ‎tri-o-tolylphosphine s‏ ‎YAY )‏ مجم؛ نكتل ملي مول)؛ وتراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ) 8 مل ‎7,١‏ ملي مول) في أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ لامائي )1,0 ‎(de‏ في أنبوب زجاجي له جدار سميك

‎YY —‏ _ يحتوي على قضيب تقليب مغناطيسي؛ تم تطهيره بالأرجون 02 وإحكامه بسدادة تفلون وحلقة ‎PETFE‏ 0. تم تقليب الخليط وتسخينه من ‎٠٠0١‏ درجة مئوية إلى ‎Yeo‏ لمدة ‎EA‏ ‎dela‏ وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ وإذابته في الكلورو فورم ‎(Je Yo ( chloroform‏ وغسله باستخدام كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ 38 المشبعة ( 7 مل) وتجفيفه 50ع11) وتبخيره في ضغط منخفض. وقد أدت الثتقية باستخدام كروماتوجراف الفلاشض عبر هلام السيليكا ‎silica gel‏ (التصفية التتابعية باستخدام الكلورو فورم ‎chloroform‏ المعالج بالأمونيا ‎ammoniated‏ / الميثانول ‎٠ methanol‏ © : © ) ثم إعادة التبلر من الأسيتون ‎acetone‏ إلى توفير المركب الوارد في العنوان ( ‎٠‏ مجم؛ آلا ملي مول ‎١١‏ / ): النفث الإلكتروني لطيف الكتلة (2 / ‎am‏ الكثافة النسبية) ‎٠٠١ [MH] PY‏ ). ‎٠‏ المثال ‎YA‏

‎(R)-(-)-5'-(2-(2-Pyridyl)ethenyl)spiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)- furo[2,3- b]pyridine] (R)-(-)-5'-Bromospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridi ‏تمت معالجة‎ ‏اا ملء 18 ملي مول)؛‎ ( 2- vinylpyridine ‏مجمء؛ © ملي مول) ب‎ ٠ ) ne] ‏وقد أدت التنقية باستخدام كروماتوجراف الفلاش عبر‎ VT ‏بنفس الطريقة المذكورة في المثال‎ 00 ‏المعالج‎ chloroform ‏(التصفية التتابعية باستخدام الكلورو فورم‎ silica gel ‏هلام السيليكا‎ ‏التبلر من‎ sale) ‏ثم‎ ) ١٠: 9 ‏إلى‎ * : © « methanol ‏الميثانول‎ ammoniated ‏بالأمونيا‎ ‎(7 YY ‏ملي مول‎ ١17 coma 3١7 ( ‏إلى توفير المركب الوارد في العنوان‎ acetone ‏الأسيتون‎

‏: النفث الإلكتروني لطيف الكتلة (2 / ‎om‏ الكثافة النسبية) ‎٠٠١ ]2111[7( YY‏ ).

المثال ‎١١9‏ ‎(R)-(-)-5'-(2-Trimethylsilylethynyl)spiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3" H)-furo[2,3-‏ ‎b]pyridine]‏ ‏تم تجميع ‎(R)-(-)-5'-Bromospiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridi ne]‏ © ) 5 مجم؛ ‎(se le ١‏ و تراي_ميثيل سيليل أسيتيلين ‎trimethylsilylacetylene‏ ‎YO 5(‏ » ملء 7,5 ملي مول) ‎pa 77١ ( tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ 7 ملي مول)؛ تراي إيثيل أمين ‎١ ( triethylamine‏ مل ) و أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ ‏لا مائي ( ؟ مل) في أنبوب زجاجي سميك الجدران يحتوي على قضيب تقليب مغناطيسي؛ مع تنقيته بالأرجون 0 وإحكام إغلاقه بسدادة تيفلون ‎Teflon‏ وحلقة ‎.FETFE O‏ تم تقليب ‎٠‏ الخليط وتسخينه إلى درجة ‎٠٠١‏ درجة مئوية لمدة ؛ ساعات؛ وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ ‎auld‏ في الكلورو فورم ‎Ye ( chloroform‏ مل) ‎alae‏ بكربونات الصوديوم ‎Li sodium carbonate‏ المشبعة ( ؟ مل)؛ وتجفيفه ‎«(MgSO04)‏ وتبخيره تحت ضغط منخفض. أدت التنقية باستخدام كروماتوجراف الفلاش على هلام السيليكا ‎silica gel‏ (والتصفية التتابعية باستخدام إيثر ‎ether‏ المعالج بالأمونيا 40 0 / الميثانول ‎methanol‏ « 4 : ‎١ ٠‏ ): والتحويل الأيوني الكيميائي ‎chemical ionization‏ بطيف الكتلة ( ‎(m/z‏ الكتافة النسبية) (v+ [MH]) ٠١

Ye ‏المثال‎ ‎(R)-(-)-5"-Ethynylspiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3 'H)-furo[2,3-b]pyri dine]

‎Yo —‏ — في ‎oe os‏ الأرجون ‎argon‏ .تمت إضافة ‎١‏ مولار ‎ge‏ 155 بيوتيل أمين فلوريد ‎tetrabutylammonium fluoride‏ في تتراهيروفيوران ‎٠, «de 7( tetrahydrofuran‏ ملي مول) في درجة صفر مئوية إلى محلول من : ‎(R)-(-)-5'-(2-Trimethylsilylethynyl)spiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'(3' H)-furo[2,3-‏ ‎cane 1 ©) blpyridine] ©‏ 85 ملي مول) في تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‏5 مل)؛ مع التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم إخماد التفاعل باستخدام محلول كلوريد الأمونيوم ‎ammonium chloride‏ المائية المشبعة )¥ مل ) ‎٠‏ والاستخلاص باستخدام الإيثر ‎Vo X ©) ether‏ مل )؛ ثم التجفيف ‎((MgSOy)‏ والتبخير تحت ضغط منخفض والتنقية باستخدام كروماتوجراف الفلاش على هلام السيليكا ‎silica gel‏ (مع التصفية التتابعية باستخدام ‎٠‏ كلورو فورم ‎chloroform‏ المعالج بالأمونيا ‎methanol Jslisall/ ammoniated‏ 4° : °( لتوفير المركب الوارد في العنوان ) ‎٠,9 (ana YY)‏ ملي مولء 4 ‎J‏ ( : والتحويل الأيوني الكيميائي ‎chemical ionization‏ بطيف الكتلة ) ‎«(m/z‏ الكثافة ‎[MH]") Ye (Anal‏ 3 ( : المثال ‎١‏ ؟ ‎5'-(2-Furyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]‏ ‎٠‏ تم تسخين : ‎5'-bromospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]‏ ) م ‎cana ٠‏ ‎75١‏ ملي مول)؛ ‎٠ ( (Li) tris(dibenzylideneacetone)dipalladium‏ ملي جرام؛ ‎N0‏ 0+ ملي ‎«(Js‏ و ‎tri(o-tolyl)phosphine‏ ( 4,؛؛ مجم؛ 147 ملي مول)؛ كلوريد الليثيوم ‎NY) lithium chloride‏ مجم ‎٠,46‏ ملي مول 5 ‎2-(tri-n-butylstannyl)furan‏

) ار جمء ‎EV‏ ملي مول) في ‎(le V)1,2-dimethoxyethane‏ إلى الارتجاع لمدة ساعتين ‎٠‏ تم تبخير المحلول وتم وضع المادة المتبقية في كلورو فورم ‎chloroform‏ وترشيحها. تم تبخير الادة المرشحة باستخدام ‎HPLC‏ باستخدام تدريج من صفر إلى ‎VY : 1:1 ZY‏ مولار ميثانوليك أمونيا ‎methanolic ammonia‏ : ميثانول ‎methanol‏ : كلورو فورم ‎chloroform ©‏ وكلورو فورم ‎chloroform‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎Ad)‏ ‎7١7 pa‏ ملي ‎dee‏ 89 7 ) كمادة صلبة شاحبة اللون: النفث الإلكتروني لطيف الكتلة ‎am / 2)‏ الكثافة النسبية) ‎٠٠١ ]141[7( YAY‏ ). المثال ‎YY‏ ‎5'-(3-Pyridyl)spiro[1-azabicyclo [2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3 -b]pyridine ]‏ ‎Ye‏ ثم تسخين ‎٠١8 ) 5'-bromospiro[ 1 _azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]‏ مجم؛ 075 ‎ho‏ مول)؛ )0( ‎YY ) tris(dibenzylidineacetone)dipalladium‏ ملي ‎oda‏ ‏8 ملي ‎١ ( tri(o-tolyl)phosphine (dso‏ مجمء 5717© ‎(dee Ge‏ كلوريد الليثيوم ‎lithium chloride‏ )44 مجم؛ 7,74 ملي مول)؛ و ‎oT ) 3-(tri-n-butylstannyl)pyridine‏ جم؛ وتقريبا 7 ملي مول وتقريبا 6.487 ملي مول) ‎٠5‏ في ‎1,2-dimethoxyethane‏ (١_ملي)‏ إلى الارتجاع ‎١ sad‏ ساعات. تم تبخير المحلول وتم وضع المادة المتبقية في كلورو فورم ‎chloroform‏ وترشيحها. تم تبخير الادة المرشحة باستخدام ‎HPLC‏ باستخدام تدريج من صفر إلى 78 7 ‎VY : ١ : ١‏ مولار ميثانوليك أمونيا ‎methanolic ammonia‏ : ميثانول ‎methanol‏ : كلورو فورم ‎chloroform‏ وكلورو فورم ‎chloroform‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎pas OA)‏ 19548 ملي مول ؛

‎yy‏ ) كمادة صلبة شاحبة اللون: النفث الإلكتروني لطيف الكتلة (2 / ‎om‏ الكثافة النسبية) 4 ؟ ‎.)٠٠١( 7 (A+ [MH]')‏ المثال ‎YY‏ ‎5'-Methylspiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]‏ © تم تسخين ‎١ 5'-bromospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]‏ مجم؛ ‎TAY‏ ,+ ملي مول) ‎YY) (Lia) tris(dibenzylideneacetone)dipalladium‏ ملي جرام؛ ‎١5077‏ ملي مول)؛ ‎tri(o-tolyl)phosphines‏ )90 مجم؛ ‎١7١١‏ ملي مول)؛ كلوريد الليثيرم ‎1١ ( lithium chloride‏ مجم؛ 5,14 ‎Glo‏ _مول)؛ 5 تترا_ميثيل ستانان ‎١,١ cpa vy ١ ( tetramethylstannane‏ جم وتقريبا ,ا ملي مول) في ‎2-methoxyethyl‏ ‎ether ٠‏ (5 ملي) في حمام درجة حرارته ‎٠‏ درجة مئوية وبعد ؟ ساعات ثم وضع جزء إضافي من تترا ميثيل ستانان ‎VOY aa ٠,9 de) ( tetramethylstannane‏ ملي مول)؛ مع استمرار التسخين طوال الليل . ثم ترشيح المحلول » وتعريضه للتنقية باستخدام ‎HPLC‏ ‏بتدريج من صفر إلى ‎VY : ١ : ١ 7 Ye‏ مولار ميثانوليك أمونيا ‎methanolic ammonia‏ : ميثانول ‎methanol‏ : كلورو فورم ‎chloroform‏ وكلورو فورم ‎chloroform‏ للحصول ‎Yo‏ على المركب الوارد في العنوان ) ‎YY.‏ مجم؛ 0119,« ملي ‎v1 ‘J ga‏ 7 ( كمادة صلبة شاحبة اللون: النفث الإلكتروني لطيف الكتلة (2 / ‎am‏ الكثافة النسبية) ‎٠٠١ [MH] 77١‏ ). المثال ‎Ye‏ ‎Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine-5'-carbonitri le] and‏ ‎Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine-5'-carboxamide]‏

سج — تمت معالجة : ‎5'-bromospiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furof2,3-b]pyridine]‏ ( 1359 مجم؛ 904 ملي مول)؛ وحديد ‎(I)‏ سيانيد ‎٠٠١( cyanide‏ مجمء ‎٠,‏ جم؛ وتقريبا ,لا ملي ‎(Use‏ ‏في ‎©)1-methyl-2-pyrrolidinone‏ ملي) في حمام تم الاحتفاظ بدرجة حرارته عند ‎٠860‏ درجة ‎٠‏ طوال الليل ثم تم السماح له بأن يبرد. تم تقسيم المحلول بين أمونيا مائية وكلورو فورم ‎chloroform‏ ؛ وتم فصل الطبقة العضوية؛ ثم تجفيفها (كبريتات المغنيبسيوم ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ )؛ وترشيحها وتبخيرها. وتم تعريض المادة المتبقية إلى التنتقية باستخدام ‎HPLC‏ ‏بتدريج من صفر إلى ‎VY : ١:١ / ٠١‏ مولار ميثانوليك ‎methanolic ammonia isd‏ : ميثانول ‎methanol‏ : كلورو فورم ‎chloroform‏ وكلورو فورم ‎chloroform‏ للحصول ‎Ya‏ على : ‎oY ) spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3 'H)-furo[2,3-b]pyridine-5'-carbonitrile]‏ ‎pa‏ 271 ملي ‎idee‏ 9 7 ) كمادة صلبة شاحبة اللون: 1701 لطيف الكتلة ‎an / z)‏ الكثافة النسبية) 747 (8411[7] ‎se ٠٠١‏ ‎spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine-5'-carboxamide]‏ ) إلا مجمء؛ ‎١.77/56‏ ملي مول؛ 49 # ) كمادة صلبة شاحبة: النفث الإلكتروني لطيف الكتلة ‎am / z)‏ الكثافة النسبية) 7760 ‎٠٠١ [MH]‏ ).

_ 7 q —

Yo ‏المثال‎ ‎5'-Ethenylspiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3 'H)-furo[2,3-b]pyrdine] ثم تسخين ‎You ) 5'-bromospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]‏ مجي 504 ملي مول) 5 ‎tris(dibenzylideneacetone)dipalladium‏ (صفر) ‎YY)‏ مجم؛ © 14د ‎«aa‏ و ‎١ ¥) tri(o-tolyl)phosphine‏ مجمء ‎١57056‏ ملي مول) و ليثيوم كلوريد ‎cane VY) lithium chloride‏ 7,49 ملي ‎(Use‏ و ‎YAA) tri-n-butylvinylstannane‏ ‎(pas‏ 9957 ملي مول) في ‎)+)1,2-dimethoxyethane‏ ملي ) تحت الإرتجاع على مدار الليل. تم تبخير المحلول؛ وتم أخذ المادة المتبقية في كلورو فورم ‎chloroform‏ وترشيحهاء؛ تم تبخير المادة المرشحة باستخدام ‎HPLC‏ بتدريج من صفر إلى 78 7 ‎VY : ١:١‏ مولار ‎٠‏ ميثانوليك أمونيا ‎methanolic ammonia‏ : ميثانول ‎methanol‏ : كلورو ‎ash‏ ‎chloroform‏ وكلورو فورم ‎chloroform‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎AY)‏ ‎Cpa‏ ع7 ‎٠‏ ملي مول ‎Yu‏ / ( كمادة صلبة شاحبة اللون : النفث الإلكتروني لطيف الكتلة ) 111 .) ٠٠١ [MH] YE ‏/؛ الكثافة النسبية)‎ 2 المثال 7؟ (R)-(-)-5"-N'-(3 -Chlorophenyl)aminocarbonylaminospiro[1 -azabicyclo[2.2.2]oc tane- Vo 3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine] 5'-Aminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3- ) - ( - (R) ‏تم تعليق‎ ‏ملي من‎ Y ,Y ‏ملي مول) في‎ ٠ ,Y A ‏ملي مول) )° 1 مجم أو‎ ٠ ,0 ‏مجم؛‎ ١ ١ 5( b]pyridine] ‏تمت إضافة‎ . nitrogen ‏لامائي في جو من النيتروجين‎ tetrahydrofuran ‏تتراهيدروفيوران‎

‎Av —‏ - ‎Yo ) 3-chlorophenylisocyanate‏ ميكرو لتر تقليب المعلق في درجة الحرارة المحيطة مع في لمدة © ساعات. تمت آزالة تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ بالتفريغ مع تنقية المادة الخام باستخدام كروماتوجراف الفلادش. وتم عمل التصفية التتابعية باستخدام ‎Yo‏ - 46 7 ميثانول ‎methanol‏ | كلورو ‎chloroform aos‏ (المعالج بالأمونيا 0 باستخدام ‎(NHLOH ©‏ لإعطاء المركب المطلوب. تمت آزالة المذيبات بالتفريغ مع أخذ المادة المتبقية في كلورو فورم ‎chloroform‏ وتجفيفها ‎(MgSOy)‏ والتبخير والتتبع على جزئين من الإيثر ‎ether‏ ؛ وترك ‎٠٠١‏ مجم ( ‎LAY‏ ) من المادة الصلبة البيضاء. الرش الإلكتروني طيف الكتلة ولا ‎[MH]‏ ‎٠‏ المثال ‎vy‏ ‎(R)-(-)-5 '.N'-(2-Nitrophenyl)aminocarbonylaminospiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]oct ane-‏ ‎3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]‏ تم تحضير المركب الوارد بالعنوان باستخدام نفس الطريقة المو ضحة في المثال ‎١7‏ مع استبدال ‎2-nitrophenyl isocyanate‏ ب ‎3-chlorophenylisocyanate‏ : الناتج ‎AY‏ مجم ‎(LAA)‏ من ‎٠‏ مسحوق أصفر. الرش الإلكتروني طيف الكتلبة 747 ‎[MH]‏

- ١م‏ - المثال ‎YA‏ ‎(R)-(-)-5'-N,N-Diethylaminospiro [1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3 "H)-furof2 ,3-‏ ‎b]pyridine]‏ ‏تمت إضافة صوديوم سيانو بورو هيدريد ‎٠ ) sodium cyanoborohydride‏ مجم أو ‎5,١60 ©‏ ملي مول) وكلوريد الزنك ‎٠06 ( zinc chloride‏ مجم؛ أو ‎V0‏ ملي مول) إلى ‎Yoo‏ ‏ملي من ميثانول ‎methanol‏ لا مائي في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ . وأدى التقليب إلى * دقائق إلى الذوبان التام. تمت إضافة : ‎5'-Aminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine] )-( - )(‏ ‎YY)‏ مجم أو ‎٠‏ ملي مول) ثم بعد ذلك تم وضع أسيتالدهايد ‎aldehyde‏ ( *77 ملي أو ‎Ve‏ 1,8 ملي ‎(dso‏ تم تقليب المعلق في درجة الحراة المحيطة لمدة 1 ساعة. ثم تم تركيز الميثانول ‎methanol‏ في الفراغ وتم صب المعلق إلى 70 ملي من ‎١‏ عيار لهيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ . تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أربعة أجزاء كل منها ‎٠‏ مل من الكلور وفورم ‎chloroform‏ ؛ وتم تجميع ذلك وتجفيفه ‎MgSO,‏ والتبخير بالتفريغ. تمت تنقية المادة الخام باستخدام كروماتوجراف الفلاش؛ بدءا من 1/1/7/76. أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate ٠‏ /ميثانول ‎methanol‏ إماء (معالج بالأمونيا 40 م. باستخدام ‎(NH40H‏ ثم ب ‎NAT‏ تمت آزالة المواد المذيبة بالتفريغ وتم أخذ المادة المتبقية في كلورو فورم ‎chloroform‏ وتجفيفها ‎MgSO,‏ والحصول على ‎V4) pa ١,177‏ 7 ) من شراب بني خفيف: طيف الكتلة طبقا للنفث الإلكتروني ‎YAA‏ '[111]. ‎ARR‏

_ AY —

Ya ‏المثال‎ ‎(R)-(-)-5"-N-Ethylaminospiro[1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b pyridine] تم تعليق : ‎5'-Aminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine] (-)-(R)‏ ‎YY) 0‏ مجم أو ‎٠‏ ملي مول) وصوديوم سيانو بورىو هيدريد ‎sodium cyanoborohydride‏ في ‎TY‏ ملي من ميثانول ‎methanol‏ لامائي. تم تقليب الأسيتألدهايد ‎aldehyde‏ ( 0 ميكرو لترء أو ‎١‏ ملي مول) في درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎VT‏ ساعة. تمت آزالة الميثانول ‎methanol‏ بالتفريغ وتم أخذ المادة المتبقية في 7 ملي من الماء ‎Ag‏ ملي من الكلور ‎chloro‏ ‏و فورم. تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية ؟ مرات. تم تجفيف الطبقات العضوية ‎٠‏ المجمعة باستخدام ‎MgSO4‏ وتبخيرها بالتفريغ ‎٠‏ تمت تنقية المادة الخام باستخدام كروماتوجراف الفلاش بتدريج ¥ - 715 ؛ ميثانول ‎methanol‏ | كلورو فورم ‎chloroform‏ (المعالج بالأمونيا ‎ammoniated‏ ( . تم تبخير المواد الخام بالتفريغ مع تتبعها بجزئين من الإيثر ‎.ether‏ ‏تم تعليق المادة المتبقية بالإيثر ‎ether‏ وتجميعها بالترشيح. وبعد الغسيل باستخدام الإيثر ‎ether‏ ‏والتجفيف باستخدام التفريغ الشديد تم الحصول على ‎AY‏ مجم ‎FY)‏ 7 ) من مسحوق أبيض:

JMH]+ 7780 ‏طيف الكتلة طبقا للنفث الإلكتروني‎ Vo المثال . ؟ ‎(R)-(-)-5'-N-Benzylaminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3 'H)-furo[2,3-‏ ‎b]pyridine]‏

‎AY —‏ _— تم التحضير باستخدام الطريقة الواردة في المثال ‎٠.١ 0a NY‏ ملي مول تم الحصول على ‎Viv‏ ‏مجم ‎YY)‏ 7 ) من المسحوق الأبيض ‎٠‏ طيف الكتلة طبقا للنفث الإلكتروني ‎PY‏ +[8111]. المثال ‎١‏ ؟ ‎(R)-(-)-5'-N-Formamidospiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3 -b] pyridine]‏ تم تجميع ‎LAN‏ من حمض الفورميك ( ‎7,١‏ ملي) وأسيتيك أنهيدريد ‎acetic anhydride‏ ‎١ )‏ ملي) في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ وتبريدها في حمام ثلجي. تمت إضافة : ‎5'-Aminospiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine] ( = ) —- (R)‏ ‎YY)‏ مجم أو ‎٠‏ ملي مول) مع السماح للتفاعل بالتدفئة إلى درجة الحرارة المحيطة. تم تقليب التفاعل لمدة ‎YO‏ ساعة ثم تم صبه مع التقليب إلى كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ ‎٠١‏ المشبعة. تمت إضافة ‎Na,CO;‏ صلبة حتى ثم جعل الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ قاعدي مرة ‎Al‏ ثم تم استخلاص الطبقة المائية بأربعة أجزاء من الكلور وفورم ‎chloroform‏ . وتم تجميعهاء وتجفيفها ‎la pads MgSO4‏ بالتفريغ. تمت ‎Aan‏ المادة الخام باستخدام كروماتوجراف الفلاش بالتصفية التتابعية ؟ - ‎٠ 7 ٠١‏ ميثانول ‎methanol‏ / كلورو فورم ‎chloroform‏ (المعالج بالأمونيا ‎ammoniated‏ (. تم آزالة المذيبات بالتفريغ مع أخذ المادة ‎٠‏ المتبقية في الكلور وفورم ‎chloroform‏ ؛ وتجفيفها 4 وتبخيرها في الفراغ. تم تتبع المذيب باستخدام ‎Oa‏ من الإيثر ‎ether‏ لإعطاء ,6 جم ‎LYY)‏ ( من مادة صلبة بيضاء: طيف الكتلة طبقا للنفث الإلكتروني ‎[MHF 7١0‏

‎A ¢ —‏ — المثال ؟ ؟ ‎(R)-(-)-5'-N-Acetamidospiro[1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]‏ تمت إذابة : ‎Aminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine] ( - ) - (R)‏ -'5 ‎YY) 0‏ مجم أو ‎٠‏ ملي مول) ‎oe Ge V2‏ بيريدين ‎pyridine‏ لامائي في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ . تمت إضافة أسيتيك أنهيدريد ‎١١ ( acetic anhydride‏ ملي أو ‎٠١‏ ‏ملي مول) مع تسخين المحلول عند ‎٠٠١‏ درجة مئوية لمدة 46 ساعة. تمت آزالة البيريدين ‎pyridine‏ بالتفريغ وتم أخذ المادة المتبقية في ‎A‏ ملي كلورو فورم ‎chloroform‏ وغسلها باستخدام ؛ ملي من بيكربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ المشبعة. تم استخلاص ‎٠‏ الطبقة المائية مرتين أخرتين باستخدام كلورو فورم ‎chloroform‏ والطبقات العضوية المجمعة مع التجفيف 118504 والتبخير بالتفريغ. تمت تنقية المادة الخام باستخدام كروماتوجراف الفلاش بالتصفية التتابعية ؟ - ‎٠١‏ 7 « ميثانول ‎methanol‏ / كلورىو فورم ‎chloroform‏ ‏(المعالج بالأمونيا 40 ). تمت آزالة المذيبات تم تتبع المذيب باستخدام جزئين من ‎ether JAY‏ لإعطاء ‎Voit‏ جم )0% 7 ) من مادة صلبة بيضاء: التحويل الكيميائي إلى أيونات ‎Vo‏ لطيف الكتلة ‎JMH]+ ١74‏ المثال ‎ry‏ ‎4'-Chlorospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyrdine] and 4'-‏ ‎chlorospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[3,2-c]pyridine]‏

— مج ‎A‏ — ثم 3 ً ير مركب : ّ ‎4'-Chlorospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo [2,3-b]pyridine]borane‏ و مركب : ‎2'-chlorospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[3 ,2-c]pyridine]borane‏ من ‎١‏ جم ) 4 ملي مول) و ‎3-(2,4-Dichloropyridin-3-ylmethyl)-3-hydroxy-1-azabicyclo[2. 2.2]octane N-borane‏ و9٠١7‏ مجم ‎V,AV)‏ ملي مول) من هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ في داي ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ كما هو في التحضير ". تمت معالجة الخليط باستخدام حمض هيدروبروميك ‎hydrobromic acid‏ المائي في الأسيتون ‎acetone‏ _لتوفيرء بعد عمل ‎٠‏ كروماتوجراف الفلاشض على هلام السيليكا ‎silica gel‏ المحايد باستخدام خليط من 98 : ؟ كلورو فورم ‎chloroform‏ معالج بالأمونيا 40 / ميثانول ‎methanol‏ ¢ 004 مجم من ؛ ‎4'-chlorospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine],‏ ‎١١١ : ٠١‏ درجة ‎EY (ethyl ether)‏ مجم من: ‎١17 4'-chlorospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[3,2-c]pyridine], m.p 417 | ٠‏ ‎YYo —‏ درجة. المثال 4 ؟

4'-chlorospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3 "H)-furo[3,2-c]pyridine],

YYo) 4'-chlorospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[3,2-c]pyridine] ‏تمت إذابة‎ ‏مع إضافة‎ SLY methanol ‏في 56 مل من ميثانول‎ YY ‏ملي مول) من المثال‎ ٠ ‏مجم أو‎ ‏على الكربون. تم وضع القارورة على جهاز‎ palladium ‏من البالاديوم‎ 1 ٠١ ‏مجم من‎ Yo ‏بالترشيح‎ Pd/C ‏لمدة 7,5 ساعة. تم آزالة‎ Lays hydrogen ‏في جو من الهيدروجين‎ 217 © ‏تمت آزالة المذيب بالتفريغ وتم أخذ المادة المتبقية في كلورو‎ . methanol ‏وغسله بالميثانول‎ ‏وتحويله إلى زجاجة. تمت آزالة المادة المذيبة‎ methanol ‏والميثانول‎ chloroform ‏فورم‎ ‏وبعد التجفيف باستخدام تفريغ عالي تم الحصول‎ . ether ‏بالتفريغ وتببعها بجزئين من الإيثر‎ ‏مع المذيب المتبقي). النفث‎ 7 ٠١4 ( ‏مجم من مسحوق أبيض ضارب إلى الصفرة‎ ١١١ ‏على‎ ‎.]111[+ ٠١١ ‏الإلكتروني لطيف الكتلة‎ ٠ vo ‏المثال‎ 4'-Methoxyspiro| 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3 "H)-furo[2,3-b]pyridine] ‏ملي مول) إلى محلول‎ +٠ ‏مجم؛‎ AER ) sodium hydride ‏ثمت إضافة هيدريد الصوديوم‎ من ‎7١‏ مجم ) ‎"١‏ ملي مول) من : ‎Vo‏ [51170]3,2-2[107110178-(2.2.2[0016-3,2)311 ]ماعن 1-2221 ‎4'-chlorospiro|‏ في ‎YO‏ مل من الميثانول لمصقطاع_البارد المثلج؛ في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ . تم تسخين المحلول الناتج إلى الارتجاع مع التقليب لمدة ؛ أيام » ثم التبريد إلى درجة الحرارة ‎Alama‏ وصبه في ‎٠‏ مل من الماء؛ ثم استخلاصه باستخدام كلورو فورم ‎٠١ XY) chloroform‏ مل). تم تجفيف المستخلص العضوي المجمع على كبريات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏

‎AY _‏ — ‎Ala‏ وتركيزها بالتفريغ وإجراء كروماتوجراف الفلاش للمادة المتبقية على هلام السيليكا ‎silica gel‏ المتعادل باستخدام خليط من 4 : ‎١‏ من كلورو فورم ‎chloroform‏ المعالج بالأمونيا 10 / الميثانول ‎methanol‏ الإعطاء ‎5٠0‏ مجم ‎WV)‏ 7 ) من المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة بيضاء: النفث الإلكتروني لطيف الكتلة ( ‎m/z‏ الكثافة النسبية) ‎MH] ١7 ٠‏ المثال 6“ ؟ ‎4'-Phenylthiospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]‏ تمت إضافة هيدريد صوديوم ‎V0) ( Sodium hydride‏ مجم؛ ‎Y.YY‏ ملي مول) إلى محلول من و مجم؛ ) ‎YAY‏ ملي مول) من : ‎ 4'-chlorospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine], ١‏ 6 مل ‎Vo) (‏ ملي مول) من ثيو فينول 05 )+ مل من ميثانول ‎methanol‏ في ‎Vo‏ مل من ديوكسان ‎dioxane‏ ؛ في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ . تم ‎pla)‏ التفاعل لمدة ؛ ‎ald‏ وتبريده إلى درجة الحرارة المحيطة وتخفيفه باستخدام ‎Yo‏ مل من الماء واستخلاصه باستخدام كلورو فورم ‎x ٠١ )chloroform‏ ¥ مل) . تم تجفيف المادة المستخلصة العضوية على كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate Ve‏ اللامائية؛ وتركيزها بالتفريغ وكروماتوجراف الفلاش المتبقي على هلام السيليكا ‎silica gel‏ العادي باستخدام خليط من ‎AA‏ : ؟ من كلورو فورم ‎chloroform‏ المعالج بالأمونيا 00 / الميثانول ‎methanol‏ لإعطاء 7+ 7# مجم ( 57 7 ) من المركب الوارد في العنوان كزيت لا لون له: النفث الإلكتروني لطيف الكتلة ( ‎(m/z‏ الكثافة النسبية) ‎JMH]" ¥Yo‏

‎AA —_‏ — المثال ‎FY‏ ‎4'-(N-2-Aminoethyl)aminospiro[ 1-azabicyclo[2.2 2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-‏ ‎b]pyridine]‏ ‏ثم تسخين محلول من ل مجم ) 5 ‎v,‏ ملي مول) من ؛ ‎4'-chlorospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine], °‏ في ‎٠١‏ مل من إيثيلين داي أمين ‎ethylenediamine‏ إلى الارتجاع في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ مع التقليب لمدة ؛ ‎ol‏ وعند التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ ثم أزالة المادة المذيبة بالتفريغ. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎٠١‏ مل من كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ _المائية المشبعة واستخلاصها باستخدام ‎Yo XY) chloroform aos sos‏ مل). تم تجفيف ‎٠‏ المستخلص العضوي المجمع على كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ اللامائية وتركيزها بالتفريغ لإعطاء المركب الوارد بالعنوان كزيت أسود + ‎Av‏ مجم ) ‎٠٠‏ 7 ( : النفث الإلكتروني لطيف الكتلة ( ‎m/z‏ الكثافة النسبية) ‎[MH]" YVo‏ المثال م ؟ ‎4'-(4-N-Methylpiperazin-1-yl)spiro[ 1-azabicyclo[2.2 2]octane-3,2'(3'H)-furo [2,3-‏ ‎b]pyridine] ١‏ ثم تسخين محلول من ‎ay‏ مجم ) لاط أ ملي مول) من : ‎4'-chlorospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine],‏ في ‎١‏ مل من ‎1-methylpiperazine‏ إلى الارتجاع في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ مع التقليب لمدة ‎VA‏

‎A 8 —‏ —- ساعة. وعند التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛والتخفيف ب 46 مل من الماء؛ والتحويل إلى قاعدي باستخدام ‎١‏ مل من كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ المائية المشبعة واستخلاصها باستخدام كلورو فورم ‎Yo #7 ( chloroform‏ مل). تم تجفيف المستخلص العضوي المجمع على كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ اللامائية وتركيزها بالتفريغ واستخدام كروماتوجراف الفلادش على هلام السيليكا ‎silica gel‏ المتعادل باستخدام خليط من ؛ ‎١٠:‏ من الكلورو فورم ‎chloroform‏ المعالج بالأمونيا ‎ammoniated‏ / ميثانول ‎methanol‏ ‏لإعطاء 08 مجم ‎EA)‏ 7# ) من المركب الوارد بالعنوان كزيت أصفر : النفث الإلكتروني لطيف الكتلة ( ‎m/z‏ الكثافة النسبية) ‎[MH] 2٠‏ ‎va Sua‏ ‎4'-(Phenylmethyl)aminospiro[1 _azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine] | ٠‏ تم تسخين محلول من ‎AY‏ مجم ) ‎TAY‏ ملي ‎(Use‏ من : ‎4'-chlorospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine],‏ في © مل من بنزيل أمين ‎amine‏ إلى الارتجاع في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ مع التقليب لمدة ‎YA‏ ‏ساعة. وعند التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة»؛و التخفيف ب ء؛ مل من ‎celal‏ والتحويل إلى ‎١٠‏ قاعدي باستخدام " مل من كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ المائية المشبعة واستخلاصها باستخدام كلورو فورم ‎Yo #7 ( chloroform‏ مل). تم تجفيف المستخلص العضوي المجمع على كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ اللامائية وتركيزها بالتفريغ واستخدام كروماتوجراف الفلاش على هلام السيليكا ‎gel‏ 48 المتعادل باستخدام خليط من 4 ‎١٠:‏ من الكلورو فورم ‎chloroform‏ المعالج بالأمونيا ‎ammoniated‏ / ميثانول ‎methanol‏

لإعطاء ‎£Y‏ مجم ) ‎Ye‏ ) من المركب الوارد بالعنوان كمادة صلبة بيضاء: النفث الإلكتروني لطيف الكتلة ( ‎am/z‏ الكثافة النسبية) 377 [211]. المثال ‎٠‏ 6 ‎4'-(Methylamino)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3 -b]pyridi ne]‏ 2 تم تسخين محلول من ‎yo)‏ مجم ‎"1٠١‏ ملي مول) من : ‎4-chlorospiro[1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine],‏ في ‎YO‏ مل من ‎٠‏ © ميثيل أمين ‎methylamine‏ .إلى ‎١75‏ درجة مئوية في وعاء صلب لمدة ‎VA‏ ساعة. ثم التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎٠١‏ مل من الإيثانول ‎ethanol‏ المحتوي على ‎١,4‏ مل من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ المركز ثم ‎Ye‏ السماح للمحلول للبقاء طوال الليل ‎٠‏ وبعد الترشيح؛ ثم تركيز المحلول بالتفريغ وثمث بلورة المادة المتبقية من الأيزو بروبانول ‎isopropanol‏ ؛ لإعطاء ‎VEY‏ مجم من المركب الوارد بالعنوان كمادة صلبة بيضاء: النفث الإلكتروني لطيف الكتلة ( ‎m/z‏ الكثافة النسبية) 747 ‎MH]‏ ‏المثال ‎١‏ ‎Spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine-7'-oxide]‏ ‎٠‏ تم تسخين محلول من : ‎Y,AA ( [spiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine‏ جم ‎٠"‏ ملي مول) و بيروكسيد هيدروجين ‎Jk hydrogen peroxide‏ ( 6 7 © ملي ) في حمض أسيتيك ‎7١ ( acetic acid‏ ملي) إلى الإرجاع. وبعد ‎١١‏ ساعة و؛؟ ساعة تمت

‎ay -‏ - إضافة أجزاء إضافية من بيروكسيد هيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ ؛ مع استمرار التسخين بإجمالي ‎EA‏ ساعة. ثم بعد ذلك تم تبخير المحلول؛ ثم إعادة إذابة المادة المتبقية في الإيثانول ‎Ja ٠ ethanol‏ الذي تم تشبيعه بثاني أكسيد الكبريت ‎sulfur dioxide‏ وبعد ؛ ساعات؛ تم تبخير المحلول وتمت تنقية المادة المتبقية باستخدام ‎HPLC‏ على هلام السيليكا ‎silica gel‏ ‎٠‏ باستخدام ناتج التصفية التتابعية ‎٠‏ إلى ‎©+٠‏ 7 من خليط من المذيبات ( 7 مولار من ميثنوليك الأمونيا ‎Ye) methanolic ammonia‏ #( ميثانول ‎Ye) methanol‏ 7) وكلورو ‎SY‏ ‎chloroform‏ )+© 4( وكلورو فورم ‎chloroform‏ . وقد نتج المركب الوارد في العنوان على هيئة مادة صلبة )378 مجم؛ £30 ملي مول؛ ‎Fe‏ 7( : 1001 لطيف الكتلة 777 [1111]. المثال ؟ 4

‎Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3 ,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine-6'-carbonitri le] Ve

‏تمت إذابة محلول من : ‎spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine-7'-oxide]‏ ) 10 مجمء 1 ملي مول) في أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ ( 7 ملي). تمت إضافة تراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ( 7 ملي؛ ‎AV‏ مجم؛ ‎HAT‏ ملي مول)؛ ثم تراي إيثيل سيليل سيانيد ‎(le ١7 ( trimethylsilyl cyanide ٠‏ 4 مجم؛ ‎٠,9‏ ملي مول). تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم تسخينه إلى درجة حرارة الارتجاع. وبعد تقريبا ‎A‏ ساعات؛ ' تمت إضافة المزيد من تراي إيثيل سيليل سيانيد ‎١7 ( trimethylsilyl cyanide‏ ملي). وبعد التسخين تحت درجة حرارة الارتجاع طوال الليل؛ تم السماح للمحلول بالتبريد. وتمت إضافة المزيد من الميثانول 206008:01 ؛ ثم ترك المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات؛ ثم

تم تبخيره. تمت تنقية المادة المتبقية باستخدام ‎HPLC‏ على السيليكا ‎silica‏ باستخدام مادة تصفية تتابعية بتدريج صفر - ‎Yo‏ 7 لخليط من المواد المذيبة ( ‎١7‏ مولار من ميثانوليك الأمونيا ‎Yo) methanolic ammonia‏ 2 ) ميثانول ‎Yo) methanol‏ 7# ) وكلورو فورم ‎e+) chloroform‏ 7) وكلورو فورم ‎chloroform‏ . والمركب الناتج في العنوان ( ‎5٠0‏ ‎١7١ uaa 0‏ ملي مول؛ )0 7( كان صلبا: النفث الإلكتروني لطيف الكتلة ‎[MH] YY‏ المثال 6 ‎6'-Chlorospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]‏ تمت تسخين محلول من : ‎GA spiro[ 1-azabicyelo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine-7'-oxide]‏ مجم ‎EY‏ ‏مجم ‎٠‏ ملي مول) في أوكسي كلوريد فوسفوري ‎phosphorous oxychloride‏ ( 7 ملي) في درجة الارتجاع لمدة ساعتين. تم تبخير المحلول؛ وتم تجزئة المادة المتبقية بين كربونات البوتاسيوم ‎carbonate‏ 20128510107 _المائية والكلور وفورم ‎chloroform‏ ؛ ثم تم تجفيف المادة العضوية (كبريات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ ( وترشيحها وتبخيرها. تم تنقية المادة المتبقية باستخدام ‎HPLC‏ على السيليكا 8 باستخدام مادة التصفية التتابعية بتدريج من صفر إلى ‎Yo ٠‏ 7 على خليط من المذيبات ( 7 مولار لميثانوليك الأمونيا ‎methanolic ammonia‏ ‎Yo)‏ 7 ) ميثانول ‎Yo) methanol‏ 7 ) كلورو فورم ‎chloroform‏ )+0 7 ) كلورو فورم ‎chloroform‏ . وظهر المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة ) أ مجم؛ ‎oY‏ ملي ‎oJ se‏ ‎Yo‏ 7 ): النفث الإلكتروني لطيف الكتلة ‎[MH] Yo¥ 57°Cl ga [MH] Yo‏ مع 61 . المثال ؛ 4

- ay — 6'-Fluorospiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]

‎6'-Fluorospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]N-b orane : (1)‏ تمت إضافة محلول من ‎did‏ ليثيوم ‎phenyllithium‏ ( 1,8 مولار في سيكلو هكسان ‎١,8 « cyclohexane‏ مل) إلى ‎٠١( THF‏ مل) في جو من الأرجون ‎argon‏ . تمت إضافة

‏° داي أيزو بروبيل أمين ‎(Je ١,# ( diisopropylamine‏ وتم تبريد المحلول إلى - ‎YA‏ درجة مئوية ( ثلج جاف/ درجة حرارة حمام أسيتون ‎acetone‏ ). وتم إضافة ‎2,6-difluoropyridine‏

‏( 77 مل لترء 1,00 جم؛ 1,3 ملي مول) بالتنقيطء ثم بعد ساعة؛ تمت إضافة محلول من ‎5,٠ aaa YO )spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-oxirane]N-borane‏ ملي مول) في

‏تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ بالتنقيط. تم تقليب الخليط عند — ‎YA‏ درجة مئوية لمدة

‎٠‏ ساعة ثم تم استبدال حمام التبريد بحمام ثلج/ أسيتو نتريل ‎acetonitrile‏ جاف. ثم تم تقليب المحلول على مدار الليل مع التدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة بيكربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ المائية المشبعة؛ ثم تم استخلاص المحلول باستخدام الكلور وفورم ‎chloroform‏ . ثم تم تجفيف ‎sald)‏ المستخلصة باسخدام كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ ؛» وترشيحها وتبخيرها. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎٠١ ( DMF‏ مل) ثم تمت

‎hexanes ‏المغسول بالهكسان‎ sodium hydride ‏إضافتها إلى معلق من هيدريد الصوديوم‎ ٠ ‏مل)‎ ٠١( DMF ‏ملي مول) في‎ ١7,7 . ‏مجم؛‎ 50١7 ‏من خليط مع الزيت المعدني؛‎ Ze) ‏والتقليب في درجة صفر مئوية. تم تقليب المحلول على مدار الليل؛ وتدفئته إلى درجة حرارة‎ ‏المشبعة المائية إلى المحلول»‎ sodium carbonate ‏الغرفة. تمت إضافة بيكربونات الصوديوم‎

‏الذي تم استخلاصه بعد ذلك باستخدام الكلور وفورم ‎chloroform‏ . ثم تمت تجفيف ‎sald)‏

‎٠‏ المستخلصة بكبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ « وترشيحها وتبخيرهاء ثم تنقية المادة

المتبقية باستخدام ‎HPLC‏ باستخدام تدريج من © = 50 7 من أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ والهكسان ‎hexanes‏ لإعطاء المركب الوارد في العنوان ‎(pa ١ ) sc Al‏ ان لل ملي مول: النفث الإلكتروني لطيف الكتلة ‎(m/z)‏ 747 [1-11]. (ب) : ‎6'-Fluorospiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]‏ ‎٠‏ تمت إذابة مركب : ‎aA ) 6'-Fluorospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]N-borane‏ مجم؛ ‎١46‏ ملي مول) في أسيتون ‎acetone‏ )© ملي). وتم تخفيف 48 7 من حمض هيدروبروميك ‎hydrobromic acid‏ المائي ( 7 مل) بالماء ( ؟ مل) ثم تمت إضافته إلى المحلول ‎٠‏ تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة على مدار الليل. ثم تم تبخير المحلول ‎٠‏ وتجزئته بين كربونات الصوديوم ‎carbonate‏ 8001000 _المائية والكلور وفورم ‎chloroform‏ ‎٠‏ ثم تم تجفيف المستخلص العضوي عندها بكبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ وترشيحه وتبخيره؛ ثم تمت تنقية المادة المتبقية باستخدام ‎HPLC‏ بتدريج من صفر إلى 35 م ‎VY : ٠١‏ مولار من ميثاتويك الأمونيا ‎methanolic ammonia‏ : ميثانول ‎methanol‏ : كلورو فورم ‎chloroform‏ وكلورو قوزرم ‎chloroform‏ لإعطاء المركب الوارد في العنوان ‎TA ) ٠‏ مجم؛ ‎VIA‏ ملي مول؛ ‎EF‏ 7 ) كمادة صلبة: طيف الكتلة طبقا للنفث الإلكتروني ‎m/z)‏ الكثافة النسبية) 778 ‎.)٠٠١ [MH]‏

Claims

وو - عناصر الحماية ‎١ ١‏ - مركب الصيغة [ ‎Ww‏ ‎ee De‏ ‎Jax J‏ ‎(CHa)n x v7‏ 1 حيث ‎AN‏ صفر أو ١؛‏ ‎Amy ¢‏ صفر أو ١؛‏ ° و0[ هي صفر أو ١؛‏ ‎Ys .‏ هي ‎CH‏ أو ‎NO JN‏ ‎X v‏ هي الأكسجين ‎oxygen‏ أو الكبريت ‎sulfur‏ ‎A‏ 7 هي الأكسجين ‎oxygen‏ أو ‎Hy‏ أو ‎F,‏ ‏1 حم مي ‎CRY) JN‏ ؛ + 6 مي لا قي؛ ,| © مي تار ‎«CRY‏ ‎VY‏ بشرط ألا يكون أكثر من واحد من ‎A‏ و6 ‎Ds‏ نيتروجين ‎nitrogen‏ ولكن يكون ‎i»‏ على الأقل واحداً من ‎JA JY‏ 6 أو ‎AD‏ نيتروجين ‎nitrogen‏ أو ‎‘NO‏ ‎R' >‏ هي هيدروجين ‎C;-C4 alkyl J hydrogen‏ ¢ ‎Vo‏ وآ ون ‎R's;‏ هي بشكل مستقل هيدروجين ‎hydrogen‏ وهالوجين ‎halogen‏ ‏=‘ و ‎Cp-Cy alkynyl 5¢ C;-Cy alkyl‏ ¢ و ‎Cp-Cy alkynyl‏ ؛ وأريل ‎aryl‏ وأريل + غير متجانس ‎-CN, —N0,5 CO,R'; « alkyl OC;-C4 5 OH heteroaryl‏ ‎NR°R®,‏ ور — ‎—0SO,CF55‏ أو ‎RGR?‏ أو ‎RUS RY‏ على الترتيب يمكن ‎|g‏ أن يكونا معا حلقة أخرى عطرية أو عطرية غير متجانسة تتكون من ست ذرات

© تشارك ه و6 أو © ‎«dy‏ على الترتيب تحتوي على ذرات نيتروجين ‎nitrogen‏ ‎١‏ تتراوح بين صفر وذرتين.؛ بها استبدال بواحدة أو اثنين من مواد الاستبدال التالية: ‎YY‏ الهيدروجين ‎hydrogen‏ بشكل مستقل؛ أو الهالوجين ‎halogen‏ و ‎C;-Cy alkyl‏ « ¥¥ و ‎alkynyl‏ يحي + و ‎Co-Cyalkynyl‏ + وأريل ‎aryl‏ وأريل غير متجانس ‎OH heteroaryl | 4‏ 5 أوللة 0-6 ‎NRSR®, -CN, —NO,5 COR's¢‏ ‎—OSO,CF3 — CF; Yo‏

7 أو كل من ‎R®‏ وك هما بشكل مستقل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎C-Cy alkyl‏ أو ‎C(ONHR® vv‏ ,ترم أ ‎CO)OR’‏ أو ‎SOR‏ أو قديكونامعا ‎(CH)Q(CH2)e YA‏ حيث © هي © أو 8 أو ‎SNR"‏ رابطة؛

‎Ya‏ ل هي من ؟ إلى 7؛

‎Ye‏ كا هي من صفر إلى ؟؛

‏1 وكل من ‎RMS RGR RUGS R‏ هي بشكل مستقل ‎C1-Cy alkyl‏ أر أريل ‎aryl‏ ‏"© | وأريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو متشاكل ‎case‏ والأملاح المقبولة صيدلانيا منه . ‎y \‏ - مركب وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث 11 هي ‎.١‏

‎١‏ 1 - مركب وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث 12 هي صفر. ‎١‏ ¢ - مركب ‎dg‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث 0 هي صفر. ‎١‏ © - مركب وفقا لعنصر الحماية ‎X uso)‏ هي الأكسجين ‎oxygen‏ .

CR’) ‏؛ و6 هي‎ CRY) ‏هي‎ A ‏حيث‎ ١٠ ‏مركب وفقا لعنصر الحماية‎ = ١ 0-١

CRY ‏و هي‎ Y

‎V ١‏ - مركب وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎am‏ © و12 هي صفر؛ وت[ هي

‏0 صفرء؛ و« هي الأكسجين ‎oxygen‏ « ره هي ‎Gs « CR?)‏ هي ث0

‎CRY ‏هي‎ Dj v

‎: ‏مركب وفقا لعنصر الحماية ١؛ حيث يكون هذا المركب‎ A)

‎spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2"-(3 'H)-furo[2,3-b]pyrdine]; ¥ 5'-bromospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3 'H)-furo[2,3-b]pyridine]; 7 5'-phenylspiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3 ,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]; ¢ 5'-nitrospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3 "H)-furo[2,3-b]pyridine]; ° ' -chlorospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3 ,2'-(3'H)-furo[2,3-b]isoquinoline |; 1 5'-(phenylcarboxamido)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b ‏لا‎ ‎pyridine]; A 5'-(phenylaminocarbonylamino)spiro[1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-fur 3 0[2,3-b]pyridine]; ٠١ 5'-(phenylsulfonylamido)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3 - ١ b]pyridine]; VY 5'-aminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo [2,3-b]pyridine]; VY 5'-N-methylaminospiro[1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2"-(3'H)-furo[2,3-b]pyrid ‏ًا‎ ‎ine]; yo

‎YY)

- ‏م8‎ ‎5'-N,N-dimethylaminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]p 7 yridine]; 5'-N,N-diethylaminospiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)- VY furo[2,3-blp YA yridine]; ٠ 5'-N-ethylaminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2"-(3'H)-furo[2,3-b]pyridi Ye nej; 1 5'-N-benzylaminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3 H)-furo[2,3-b]pyrid YY ine]; YY 5'-N-formamidospiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin Y¢ el; Yo 5'-N-acetamidospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin 1 e]; spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]isoquinoline]; yy spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]quinoline]; YA 5'-ethenylspiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[ 2,3-b] pyridine]; Y4 5'-(E)-(phenylethenyl)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b Ye. pyridine]; 9١ 5'-(4-morpholino)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyri YY dine]; ry 5'-(1-azetidinyl)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyri Ye dine]; vo '-(E)-(2-(4-pyridyl)ethenyl)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-fur v1

0[2,3-b]pyridine]; vv 5'-(E)-(2-(2-pyridyl)ethenyl)spiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-fur YA 0[2,3-b]pyridine]; 4 5'-(2-trimethylsilylethynyl(spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo 2 [2,3-b]pyridine]; ١ 5'-ethynylspiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine}; ‏ل‎ ‎5'-(2-furyl)spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine] ; ‏ل‎ ‎5'-(3-pyridyl)spiro[ 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin e]; £¢ 5'-methylspiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]; io spiro[1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3'H)-furo[2,3-b]pyridine-5'carbonitril e]; 7 spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine-5 'carboxamid gy e]; 5'-N'-(3chlorophenyl)ureidoaminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'- EA (3'H)- furo[2,3-b]pyridine}; £4 5'-N'-(2-nitrophenyl)ureidoaminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)- os furo[2,3-b]pyridine]; 51 A'chlorospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]; oY 4'-methoxyspiro| 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]; oy 4'-phenylthiospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine |; of 4'-(N-2-aminoethyl)aminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3 00 -b]pyridine]; 85 4'-Phenylaminospiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo{2,3-b] pyridin ov YY YY

_ ١ 0 e]; 4'-methylaminospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3- oA b]pyridin ‏ب‎ ' -(4-N-methylpiperazin-1-yl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane- 04 3,2'-(3'H)-fur o[2,3-b]pyridine]; Te 4'-chloro-spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]pyridine]; 21 ‏]ترط‎ 1-228017010]2.2.2[001208-3,2-)311(-1011013,2-©[07110106[: 1" 6'-fluorospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]; 1 spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine-6'-carbonitri le]; 1¢ 6'-chlorospiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo{2,3-b] pyridine]; lo ‏أو ملح مقبول منها.‎ enantiomer ‏أو متشاكل‎ 17 NO ‏هو‎ Y Cua oy ‏مركب وفقا لعنصر الحماية‎ -1 3 : ‏حيث يكون‎ (A ‏مركب وفقا لعنصر الحماية‎ - Yo \ spiro[ 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine-7'-oxide] Y ‏أو ملح مقبول صيدلانيا منه أو متشاكل منه.‎ y 3 ‏تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب كما هو موضح في عنصر الحماية‎ - ١١ ١ ‏بالإضافة إلى مخفف أو ناقل خامل مقبول صيدلانيا.‎ - ‏طريقة لمعالجة الأمراض والحالات البشرية والوقاية منها والتي يكون فيها‎ - ١7 ٠ ‏تنشيط مستقبل 07 النيكوتيني مفيدا والذي يشتمل على إعطاء كمية كافية صيدلانيا‎ Y .١ ‏و من مركب كما هو محدد في عنصر الحماية‎

- yay - ‎Fy‏ طريقة لمعالجة والوقاية من الاضطرابات الإدراكية ‎ll; cognitive‏ تشتمل على إعطاء كمية كافية صيدلانيا من مركب كما هو محدد في عنصر الحماية ‎.١‏ ‎VE‏ - طريقة وفقا لعنصر الحماية ‎OF‏ حيث يشتمل الاضطراب على مرض ‎١‏ الزهايمر ‎Alzheimer's‏ « أو صعوبة التعلم ‎learning deficit‏ + أو صعوبة الفهم ‎cognition deficit 1‏ « أو صعوبة الانتياه ‎attention deficit‏ + أو فقدان الذاكرة ‎memory loss 1‏ ¢ أو الاضطراب الفائق النشاط مع عدم القدرة على التركيز ‎Attention Deficit Hyperactivity Disorder °‏ . ‎V0‏ - طريقة وفقا لعنصر الحماية ‎OF‏ حيث يشتمل الاضطراب على مرض ‎Y‏ باركنسون ‎Parkinson's disease‏ « أو مرض هننتجتن ‎Huntington's disease‏ « أو ‎v‏ متلازمة تورت ‎Tourette's syndrome‏ + أو صعوبة الانتباه ‎attention deficit‏ © أو ¢ فقدان الذاكرة ‎memory loss‏ ء أو الاضطراب الفائق النشاط مع عدم القدرة على ° التركيز ‎fl. Attention Deficit Hyperactivity Disorder‏ الاضطرابات العصبية المنشأً 1 والتكوين التي يكون فيها هناك فقد في الاتصالات الكولينية المتشابكة ‎cholinergic‏

‎.synapses 7‏ ‎١‏ - الطريقة وفقا لعنصر الحماية ‎Cua OF‏ يكون الاضطراب هو القلق ‎anxiety‏ ؛ أو الفصام ‎schizophrenia‏ أو الجنون ‎mania‏ أو الاكتئاب الجنوني ‎manic‏ ‏ؤ ‎.depression‏

‎١ ٠ Y —‏ _ ‎١١7 ١‏ - طريقة للعلاج أو للوقاية من المؤثرات النفسية والعصبية الضارة الناجمة عن رحلات السفر الطويلة لفترات زمنية طويلة وكذلك أيضاً للاستخدام في الحث على 1 التوقف عن التدخين؛ وإدمان النيكوتين والألم والقولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ 1 ويشتمل على إعطاء كمية مؤثرة ‎Ladle‏ من المركب كما هو مذكور في عنصر ° الحماية ‎.١‏ ‎٠8 ١‏ - عملية لتحضير مركب من الصيغة ‎(J‏ كما هو مذكور في عنصر الحماية ‎١‏ ‏حيث 57 هي ‎IN‏ متشاكل منهاء؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منهاء يشتمل على: ‎v‏ آزالة معقد البوران ‎borane complex‏ في مركب من الصيغة ‎IT‏ باستخدام حمض في مذيب مناسب أو تسخين المركب في مذيب كحولي ب ‎ip De‏ ‎"SL | _ °‏ ‎Pa‏ ‎X N‏ ‎(CHpn‏ ‎I‏ ‎w‏ ‎(CHz)m‏ ‎No‏ 10م 0 1 | | 8 ‎X Na‏ ‎(CHg)n‏ ‏وعندما ‎Fy = W‏ يتم السماح بها من خلال التفاعل مع داي إيثيل أمين كبريت تراي ‎A‏ فلوريد ‎diethylaminosulfur trifluoride‏ ؛ أو عند الرغبة أو ضرورة تحويل مركب الصيغة 1 الناتج أو ‎JSL‏ منه أو ملح إضافة حمضي منه؛ إلى ملح إضافة " حمضي مقبول صيدلانيا منه أو تحويل الخليط الراسمي الناتج من مركب الصيغة ‎I‏ ‏1 إلى متشاكل منه.

١ ‏عملية لتحضير مركب من الصيغة 1 كما هو موضح في عنصر الحماية‎ - 8 ١ ‏من خلال إعادة ترتيب مركب‎ N ‏هي‎ Ys hydroxyl ‏هي الهيدروكسيل‎ R! ‏حيث‎ Y ‏من خلال‎ NO ‏هي‎ Y ‏من الصيغة 1 كما هو محدد في عنصر الحماية ٠؛ حيث‎ ¥ ‏في مذيب مناسب.‎ carboxylic anhydride ‏التفاعل مع أنهيدريد كربوكسيلي‎ ١ ‏عملية لتحضير مركب من الصيغة 1 كما هو مذكور في عنصر الحماية‎ - ٠ ١ ‏و7 هي ل من خلال إعادة ترتيب مركب من‎ chloro ‏هي الكلور‎ R! cua Y ‏من خلال‎ NO ‏هي‎ Y Cus) ‏الصيغة ] كما هو مذكور في عنصر الحماية‎ ¥ ‏مذيب مناسب.‎ (chloro ‏التفاعل مع مصدر للكلور‎ 1 ١ ‏عملية لتحضير مركب من الصيغة 1 كما هو موضح في عنصر الحماية‎ - 1 ١ ‏من خلال إعادة ترتيب مركب من الصيغة‎ (Noa ‏و‎ cyano ‏هي السيانو‎ R! dua Y ‏في مذيب‎ cyanide ‏من خلال التفاعل مع مصدر سيانيد‎ NO ‏هي‎ Y ‏حيث‎ 1 0 . ‏مناسب‎ ¢ ١ ‏عملية لتحضير مركب من الصيغة 1 كما هو موضح في عنصر الحماية‎ -YY \ oxychloride ‏المذكور هو أوكسي كلوريد‎ chloro ‏يكون مصدر الكلور‎ Cua ¥ . phosphorous oxychloride ‏الفوسفور‎ v ‏عملية لتحضير مركب من الصيغة 1 كما هو موضح في عنصر الحماية نض‎ - YY ١ ‏هو تراي ميثيل سيليل‎ cyanide ‏حيث يكون المصدر المذكور الخاص بالسيانيد‎ Y . trimethylsilyl cyanide ‏سيانيد‎ Y

YY)