SK283484B6 - Spiroazabicyklické heterocyklické zlúčeniny, postupy a medziprodukty na ich prípravu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Spiroazabicyklické heterocyklické zlúčeniny, postupy a medziprodukty na ich prípravu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK283484B6 SK283484B6 SK1835-99A SK183599A SK283484B6 SK 283484 B6 SK283484 B6 SK 283484B6 SK 183599 A SK183599 A SK 183599A SK 283484 B6 SK283484 B6 SK 283484B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- octane
- furo
- pyridine
- spiro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n je 0 alebo 1; m je 0 alebo 1; p je 0 alebo 1; X je O alebo S; Y je CH, N alebo NO; W je O, H2 alebo F2; A je N alebo C(R2); G je N alebo C(R3); D je N alebo C(R4); s výhradou, že najviac jedno z A, G a D je N, ale aspoň jedno z Y, A, G a D je N alebo NO; R1 je H alebo C1-4alkyl; R2, R3 a R4 sú nezávisle H, halogén, C1-4alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkinyl, aryl, heteroaryl, OH, OC1-4 alkyl, CO2R1, -CN, -NO2, -NR5R6, -CF3, -OSO2CF3 alebo R2 a R3, respektíve R3 a R4, môžu spolu tvoriť ďalší šesťčlenný aromatický alebo heteroaromatický kruh so spoločným A a G, respektíve G a D, obsahujúci 0 až 2 atómy N a substituovaný jedným až dvoma z nasledujúcich substituentov: nezávisle H, halogén, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkinyl, aryl, heteroaryl, OH, C1-4 alkyl, CO2R1, -CN, -NO2, -NR5R6, -CF3, -OSO2CF3; R5 a R6 sú nezávisle H, C1-4 alkyl, C(O)R7, C(O)NHR8, C(O)OR9, SO2R10, alebo môžu spolu byť (CH2)jQ(CH2)k, kde Q je O, S, NR11 alebo väzba; j je 2 až 7, k je 0 až 2; R7, R8, R9, R10 a R11 sú nezávisle C1-4 alkyl, aryl alebo heteroaryl, alebo ich enantioméry a ich farmaceuticky prijateľné soli. Ďalej je opísaný spôsob ich prípravy a medziprodukty tohto spôsobu, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu psychotických porúch alebo porúch intelektu. ŕ
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spiroazabicyklických heterocyklických amínov alebo ich farmaceutický prijateľných solí, postupov a medziproduktov na ich prípravu, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a ich použitia v terapii. Ďalším cieľom je poskytnúť aktívne zlúčeniny, ktoré sú potentnými ligandmi pre nikotinacetylcholínové receptory (nAChR).
Doterajší stav techniky
Použitie zlúčenín, ktoré viažu nikotinacetylcholínové receptory, v liečbe radu porúch zahŕňajúcich zníženú cholinergnú funkciu, ako je napríklad Alzheimerova choroba, kognitívne poruchy alebo poruchy pozornosti, anxieta, depresia, skoncovanie s fajčením, neuroprotekcia, schizofrénia, analgézia, Touretteho syndróm a Parkinsonova choroba, bolo diskutované v práci McDonald a kol. (1995) „Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology“, kapitola 5 v Annual Reports in Medicinal Chemistry, zv. 30, s. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; a vo Williams a kol. (1994) „Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors,“ Drug News & Persectives, zv. 7, s. 205-223.
Patent USA č. 5 468 875 uvádza l-azabicyklo[2.2.1]hept-3-yl estery kyseliny N-alkylkarbamidovej, ktoré sú centrálne aktívnymi muskarínovými prostriedkami účinnými pri liečbe Alzheimerovej choroby a iných porúch.
l-Azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yl estery kyseliny N-(2-alkoxyfenyl)karbamidovej sú uvedené vo Pharmazie, zv. 48, 465 - 466 (1993) spolu so svojou lokálnoanestetickou aktivitou. l-Azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yl estery kyseliny N-fenylkarbamidovej substituované v ortopolohe fenylového kruhu sú opísané ako lokálne anestetiká v Acta Pharm. Suecica, 7, 239-246 (1970).
Furopyridíny užitočné pri kontrole synaptického prenosu sú uvedené vo WO 97/05139.
Podstata vynálezu
Podľa vynálezu sa zistilo, že spiroazabicyklická heterocyklická zlúčenina vzorca (I)
kde n je 0 alebo 1; m je 0 alebo 1; p je 0 alebo 1;
Y je CH, N alebo NO,
X je kyslík alebo síra;
W je kyslík, H2 alebo F2;
A je N alebo C(R2);
G je N alebo C(R3);
D je N alebo C(R4);
s výhradou, že najviac jedno z A, G a D je dusík, ale aspoň jedno z Y, A, G a D je dusík alebo NO;
R1 je vodík alebo C[-C4 alkyl,
R2, R3 a R4 sú nezávisle vodík, halogén, C]-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, aryl, heteroaryl, OH, OC,-C4 alkyl, CO2R', -CN, -NO2, -NR5R6, -CF3, -OSO2CF3 alebo R2 a R3, respektíve R3 a R4, môžu spolu tvoriť ďalší šesťčlenný aromatický alebo heteroaromatický kruh so spoločným A a G, respektíve G a D, obsahujúci nula až dva atómy dusíka a substituovaný jedným až dvoma z nasledujúcich substituentov: nezávisle vodík, halogén, CrC4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, aryl, heteroaryl, OH, OC|-C4 alkyl, CO2R', -CN, -NO2> -NR5R6, -CFj, OSO2CF3;
R5 a R6 sú nezávisle vodík, CrC4 alkyl, C(O)R7, C(O)NHR8, C(O)OR9, SO2R’° alebo môžu spolu byť (CH2)jQ(CH2)k, kde Q je O, S, NR11 alebo väzba; j je 2 až 7;
k je 0 až 2;
R , R8, R9, R10 a R11 sú nezávisle CrC4 alkyl, aryl alebo heteroaryl, alebo jej enantiomér a jej farmaceutický prijateľné soli sú potentným ligandom na nikotínacetylcholínové receptory.
Ak nie je uvedené inak, tu spomínané CrC4 alkylové skupiny, napr. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, i-propyl, i-butyl, t-butyl, s-butyl, môžu byť lineárne alebo rozvetvené, a C3-C4 alkylové skupiny môžu byť aj cyklické, napr. cyklopropyl, cyklobutyl.
Ak nie je uvedené inak, tu spomínané CrCó alkylové skupiny, napr. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, ί-propyl, i-butyl, t-butyl, s-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, neopentyl, n-hexyl alebo i-hexyl, môžu byť lineárne alebo rozvetvené, a C3-Q alkylové skupiny môžu byť aj cyklické, napr. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
Ak nie je uvedené inak, tu spomínané C^C., alkoxylové skupiny, napr. metoxy, etoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, s-butoxy, môžu byť lineárne alebo rozvetvené.
Ak nie je uvedené inak, tu spomínané C2-C4 alkenylová skupiny môžu obsahovať jednu alebo dve dvojité väzby, napr. etenyl, i-propenyl, n-butenyl, i-butenyl, alyl, 1,3-butádienyl.
Ak nie je uvedené inak, tu spomínané C2-C4 alkinylová skupiny obsahujú jednu trojitú väzbu, napr. etinyl, propinyl, 1- alebo 2-butinyl.
Tu spomínaným halogénom môže byť fluorid, chlorid, bromid alebo jodid.
Ak nie je uvedené inak, aryl predstavuje fenylový kruh voliteľne substituovaný jedným až troma z nasledujúcich substituentov: vodík, halogén, CrC4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, OH, OC,-C4 alkyl, CO2R', -CN, -NO2, -NR5R6, -CFj.
Ak nie je uvedené inak, heteroaryl predstavuje päť- alebo šesťčlenný aromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, napríklad pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrolyl, imidazolyl alebo pyrazolyl, pričom atómy uhlíka tohto kruhu sú voliteľne substituované jedným až troma z nasledujúcich substituentov: vodík, halogén, C]-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, OH, OCr -C4 alkyl, CO2R‘, -CN, -NO2, -NR!R6, -CF3; R5 a R6 môžu spolu byť (CH2)jQ(CH2)k, kde Q je O, S, NR11 alebo väzba, a kde j je 2 až 7, výhodne 2 až 3, a k je 0 až 2, aby sa vytvoril 3- až 7-členný kruh, výhodne 3- alebo 6-členný kruh, napríklad pyrolidinyl, imidazolidinyl piperazinyl, piperidyl, morfolinyl alebo tiomorfolinyl.
R2 a R3 môžu spolu tvoriť ďalší šesťčlenný aromatický alebo heteroaromatický kruh so spoločným A a G obsahujúci nula až dva atómy dusíka, čo predstavuje skupiny ako chinolín, 1,5-, 1,6-, 1,7- alebo 1,8-diazanaftalén.
R3 a R4 môžu spolu tvoriť ďalší šesťčlenný aromatický alebo heteroaromatický kruh so spoločným G a D obsahujúci nula až dva atómy dusíka, čo predstavuje skupiny ako izochinolín, 2,5-, 2,6-, 2,7- alebo 2,8-diazanaftalén.
SK 283484 Β6
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), kde m je 1; n je 0; p je 0; X je kyslík; W je H2; A je C(R2); Gje C(R3); Dje C(R4).
Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria nasledujúce: spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín];
5’-brómspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-bjpyridínj;
5’-fenylspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-bjpyridín];
5’-nitrospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-ftiro[2,3-bjpyridínj;
ľ-chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-bjizochinolín];
5’-(fenylkarboxamido)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
5’-(fenylaminokarbonylamino)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2 ’-(3 ’H)-furo[2,3-b] pyridín];
5’-(fenylsulfonyiamido)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-íúro[2,3-b]pyridín];
5’-aminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín];
5’-N-inetylaininospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
5’-N,N-dimetylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-fúro[2,3 -bjpyridín];
5’-N,N-dietylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-furo[2,3-b]pyridínJ;
5’-N-etylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
5’-N-benzylaminospiro[l-azabicyk!o[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
5’-N-formamidospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-íúro[2,3-b] pyridín];
5’-N-acetamidospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín];
spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]izochinolín];
spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-ŕuro[2,3-b]chinolín];
5’-etenylspiro[l-azabicyk!o(2.2.2]oktán-3,2'-(3’H’)-furo[2.3-bjpyridín];
’ -(E)-(fenyletenyl)spiro[ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2 ’-(3 ’H)-fúro[2,3 -bjpyridín];
5’-(4-morfolino)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
5’-(l-azetidinyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
5’-(E)-(2-(4-pyridyl)etenyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-íúro[2,3-b]pyridín];
5’-(E)-(2-(2-pyridyl)etenyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fiiro[2,3-b]pyridín];
5’-(2-trimetylsilyletinyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-furo[2,3-b]pyridín];
5’-etinylspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín];
5’-(2-fúryl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
5’-(3-pyridyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín];
5’-metylspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3.2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridín-5’-karbonitril];
spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín-5’-karboxamid];
5’-N’-(3-chlórfenyl)aminokarbonylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)fúro[2,3-b]pyridín];
5’-N’-(2-nitrofenyl)aminokarbonylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)fúro[2,3-b]pyridín];
4’ -ch lórspir o [ 1 -azabicyklo [2.2.2]oktán-3,2 ’ -(3 ’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
4’-metoxyspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-íuro[2,3-b]pyridín];
4’-fenyltiospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
’ -(N -2 -amín oetyl)aminospiro[ 1 -azabicyklo [2.2.2] oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
4’-fenylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2:-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
4’-metylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
4’-(4-N-metylpiperazin-l-yl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín];
4’-chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-íúro[3,2-c]pyridín];
spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fiiro[3,2-c]pyridín];
spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín-7’-oxid];
SK 283484 Β6 spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín-6’-karbonitril];
6’-chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín];
6’-fluórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridin];
a ich enantioméry a farmaceutický prijateľné soli.
Osobitne výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), kde m je 1; n je 0; p je 0; X = kyslík; W je H2; A = CH; D = CH a G = C(R3), vrátane nasledujúcich zlúčenín:
spiro[l -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-furo[2,3-b]pyridín];
spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín-7’-oxid];
5’-brómspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridm];
5’-fenylspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-bjpyridín];
5’-nitrospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-íuro[2,3-bjpyridín];
5’-(fenylkarboxamido)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b|pyridín];
’-(fenylaminokarbonylamino)spiro[l -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
5’-(fenylsulfonylamido)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-furo[2.3-b Jpyridín];
’ -aminospirof 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2 ’-(3 ’Hj-furo[2,3-b]pyridín];
5’-N-metylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
5’-N,N-dimetylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-furo[2,3-b]pyridín];
’-N,N-dietylaminospiro[ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-furo[2,3-b]pyridínj;
5’-N-etylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín];
5’-N-benzylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín];
5’-N-formamidospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
5’-N-acetamidospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridin];
5’-etenylspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
5’-(E)-(fenyletenyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridin];
5’-(4-morfolino)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridin];
5’-(l-azetidinyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín];
5’-(E)-(2-(4-pyridyl)etenyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
’ -(E)-(2-(2-pyri dyljeteny I)sp i ro [ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
5’-(2-trimetylsilyletinyl)spiro[l-azabicyklo|2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];
5’-etinylspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-ťuro[2,3-bjpyridinj;
5’-(2-furyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-bjpyridínJ;
5’-(3-pyridyl)spiro[l -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 Ή)-furo[2,3-b]pyridín];
5’-metylspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-bJpyridínj;
spirofl -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2 ’-(3 ’H)-furo[2,3-b]pyridín-5’-karbonitril];
spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-fúro[2,3-b]pyridin-5 ’ -karboxamid];
S’-N’-O-chlórfenyljaminokarbonylaminospirojl-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín];
5’-N’-(2-nitrofenyl)aminokarbonylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)fiiro[2,3-b]pyridín];
Spôsoby prípravy
Ak nie je uvedené inak, v nasledujúcich reakčných schémach a texte majú A, G, D, X, W, Y, Z, m, n a p význam ako vo vzorci (I).
(A) Zlúčeniny, kde p je 0 a Y je N
Zlúčeniny vzorca (I), kde p je 0 a Y je N, možno pripraviť podľa spôsobov načrtnutých v schéme I.
Schéma I (p = 0)
(VII)
(VIII)
(Vi) (iv) I M
Zlúčeniny vzorca (I), kde W = H2 a p je 0, možno pripraviť odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny (IIA) pomocou kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle. Medzi vhodné kyseliny patria minerálne, organické a Lewisove kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková a bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluóroctová, kyselina metánsulfónová a bórtrifluorid éterát. Výhodnou kyselinou je kyselina bromovodíková. Medzi vhodné rozpúšťadlá patrí acetón, butanón, etanón a pinakolón. Výhodným rozpúšťadlom je acetón. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -10 °C do asi 100 °C, výhodne asi 0 °C až asi 60 °C. Alternatívne možno odstránenie chrániacej skupiny uskutočniť zahrievaním boránového komplexu v alkoholických rozpúšťadlách. Výhodným spôsobom je refluxovanie etanolického roztoku komplexu.
Zlúčeniny vzorca (I), kde W = O (kyslík) a p je 0, možno pripraviť oxidáciou zlúčenín vzorca (IIA), napríklad pomocou oxidu seleničitého, alebo reakciou najprv s N-brómsukcínimidom, potom s hydrogenuhličitanom sodným a metylsulfoxidom a potom odstránením boránovej skupiny, ako je opísané.
Zlúčeniny vzorca (1), kde W = F2 a p je 0, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde W = O, reakciou s fluoračným činidlom, napríklad dietylaminosulíúrtrifluoridom.
Zlúčeniny vzorca (IIA) možno pripraviť cyklizáciou zlúčeniny vzorca (III), kde L je fluór, chlór, bróm, jód, -OCH3, -SPh, -SCH3, -SO2Ph alebo SO2CH3 za prítomnosti bázy v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné bázy patrí hydrid sodný, amid sodný, hydrid draselný, t-amylát draselný, t-butoxid draselný a bis(trimetylsilyl)amid draselný. Výhodnou bázou je hydrid sodný. Medzi vhodné inertné rozpúšťadlá patrí Ν,Ν-dimetylformamid, N-metylpyrolidin-2-ón, étery ako napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a dimetylsulfoxid. Výhodným inertným rozpúšťadlom je Ν,Ν-dimetylformamid. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne 10 °C do asi 100 °C, výhodne asi 20 °C až asi 66 °C.
Zlúčeniny vzorca (III), kde L je fluór, chlór, bróm, jód, -OCHj, -SPh, -SCHj, -SO2Ph alebo -SO2CH3, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (IV) so zlúčeninou vzorca (V), kde L má uvedený význam, v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné inertné rozpúšťadlá patrí dietyléter, tetrahydrofúrán a 1,4-dioxán. Výhodným inertným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -100 °C do asi 0 °C, výhodne asi -78 °C až asi -25 °C.
Zlúčeniny vzorca (V), kde L má uvedený význam, možno pripraviť zo zlúčeniny vzorca (VIII), kde L má uvedený význam, pomocou lítiovej bázy a protón prenášajúceho činidla v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné lítiové bázy patrí diizopropylamid litny, n-butyllítium, sec-butyllítium, terc-butyllítium a fenyllítium. Výhodnou lítiovou bázou je fenyllítium. Medzi vhodné činidlá prenášajúce protón patria stéricky bránené sekundárne amíny ako napríklad diizopropylamín a 2,2,6,6-tetrametylpiperidín. Výhodným činidlom prenášajúcim protón je diizopropylamín. Medzi vhodné inertné rozpúšťadlá patrí dietyléter, tetrahydrofúrán a 1,4-dioxán. Výhodným inertným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -100 °C do asi 0 °C, výhodne asi -78 °C až asi -25 °C. Zlúčeniny vzorca (V) sa obyčajne berú priamo do reakcie so zlúčeninami vzorca (IV) bez čistenia.
Zlúčeniny vzorca (IV) možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VI) s boránom (BH3 alebo B2H6) v inertnom rozpúšťadle. Výhodný je borán v tetrahydrofuráne. Medzi vhodné inertné rozpúšťadlá patrí dietyléter, tetrahydrofurán a 1,4-dioxán. Výhodným inertným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -10 °C do asi 0 “C, výhodne asi -78 °C až asi 20 °C.
Zlúčeniny vzorca (VIII) sú známe, napr. buď komerčne dostupné, alebo ich možno pripraviť spôsobmi známymi odborníkom (pozrite napríklad The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridine and Its Derivatives. Part 1, E. Klingsberg, Ed., Interscience Publishers, Inc, NY, 1960).
Zlúčeniny vzorca (VI) možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (VII) spôsobmi známymi odborníkom. Napríklad zlúčeniny vzorca (VI), kde X predstavuje kyslík, možno pripraviť z príslušnej zlúčeniny vzorca (VII), kde X predstavuje kyslík ketónu, pomocou činidiel známych v danej oblasti techniky na prípravu oxiránov z ketónov (pozrite napríklad reakcie uvedené v J. March, „Advanced Organic Chemistry“ (1985) 3. vydanie, strana 1161). Zlúčeniny vzorca (VI), kde X predstavuje síru, možno pripraviť z príslušnej zlúčeniny vzorca (VII), kde X predstavuje buď kyslík alebo síru, pomocou jedného zo spôsobov známych v danej oblasti techniky na prípravu episulfidov z ketónov alebo tioketónov (pozrite napríklad reakcie uvedené v J. March, „Advanced Organic Chemistry“ (1985) 3. vydanie, strany 866 - 867).
Zlúčeniny vzorca (VII) sú známe, napr. buď komerčne dostupné, alebo ich možno pripraviť spôsobmi známymi odborníkom (pozrite napríklad The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms, časť 2, W. L. Mosby, Ed., Interscience Publishers, Inc. NY, 1961).
(B) Zlúčeniny, kde p je 1, Y je N
Zlúčeniny vzorca (I) (p = 1) možno pripraviť podľa metód opísaných v uvedenej schéme II alebo v schéme III.
Schéma II (p = 1)
(xivi
(VII)
d)
Zlúčeniny vzorca (I), kde W je H2 a p je 1, možno pripraviť odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny (IX) pomocou kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle. Medzi vhodné kyseliny patria minerálne, organické a Lewisove kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková a bromovodíková, kyselina sírová, kyselina triíluóroctová, kyselina metánsulfónová a bórtrifluorid éterát. Výhodnou kyselinou je kyselina bromovodíková. Medzi vhodné rozpúšťadlá patrí acetón, butanón, etanón a pinakolón. Výhodným rozpúšťadlom je acetón. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -10 °C do asi 100 °C, výhodne asi 0 °C až asi 60 “C. Alternatívne možno odstránenie chrániacej skupiny uskutočniť zahrievaním boránového komplexu v alkoholických rozpúšťadlách. Výhodným spôsobom je refluxovanie etanolického roztoku komplexu.
Zlúčeniny vzorca (I), kde W = O a p je 1, možno pripraviť oxidáciou zlúčenín vzorca (I), kde W je H2 a p je 1, pomocou oxidu seleničitého alebo reakciou najprv s N-brómsukcínimidom, potom s hydrogenuhličitanom sodným a metylsulfoxidom a potom odstránením boránovej skupiny, ako je opísané.
Zlúčeniny vzorca (I), kde W = F2 a p je 1, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde W = O a p je 1, reakciou s diétylaminosulfurtrifluoridom.
Zlúčeniny vzorca (IX) možno pripraviť cyklizáciou zlúčeniny vzorca (X), kde L je fluór, chlór, bróm, jód, -OCH3, -SPh, -SCH3, -SO2Ph alebo SO2CH3 za prítomnosti bázy v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné bázy patrí hydrid sodný, amid sodný, hydrid draselný, t-amylát draselný, t-butoxid draselný a bis(trimetylsilyl)amid draselný. Výhodnou bázou je hydrid sodný. Medzi vhodné inertné rozpúšťadlá patri Ν,Ν-dimetylformamid, N-metylpyrolidin-2-ón, étery ako napríklad dietyléter, tetrahydrofurán a 1,4-dioxán, a dimetylsulfoxid. Výhodným inertným rozpúšťadlom je Ν,Ν-dimetylformamid. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -10 °C do asi 100 °C, výhodne asi 20 °C až asi 66 °C.
Zlúčeniny vzorca (X), kde L je fluór, chlór, bróm, jód, -OCH3, -SPh, -SCH3, -SO2CH3, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XI) so zlúčeninou vzorca (V), kde L má uvedený význam, v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné inertné rozpúšťadlá patrí dietyléter, tetrahydrofurán a 1,4-dioxán. Výhodným inertným rozpúšťadlom je tetrahydrofúrán. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -100 °C do asi 0 °C, výhodne asi -78 °C až asi -25 °C.
Zlúčeniny (XI), kde P je -SO2Ph, -SO2PhCH3-4, -SO2CH3 alebo -SO2CF3 možno pripraviť zo zlúčenín (XII) reakciou s činidlom, ako je napríklad toluénsulfonylchlorid, metánsulfonylchlorid alebo trifluórmetánsulfonylchlorid, za prítomnosti amínovej bázy, napríklad trietylamínu, dimetylaminopyridínu alebo diazabicyklo-[4.3.0]nonánu v inertnom rozpúšťadle. Vhodnými inertnými rozpúšťadlami môžu byť dichlórmetán, chloroform, tetrahydrofurän, dietyléter alebo dioxán. Výhodným inertným rozpúšťadlom je dichlórmetán. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -10 °C do asi 0 °C, výhodne asi -78 °C až asi 20 °C.
Zlúčeniny (XII) možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (XIII) redukciou činidlami, ako je napríklad lítiumalumíniumhydrid, bis(2-metoxyetoxy)a!umíniumhydrid sodný, trietylborid sodný alebo lítny, tri-sec-butylbórhydrid lítny, tri-sec-butylbórhydrid draselný, tri-sec-butylbórhydrid sodný alebo bórhydrid lítny. Výhodným činidlom je bórhydrid lítny. Medzi vhodné inertné rozpúšťadlá patrí dietyléter, tetrahydrofurán a 1,4-dioxán. Výhodným inertným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -100 °C do asi 66 °C, výhodne asi -78 °C až asi 20 °C.
Zlúčeniny vzorca (XIII), kde R je CrC6 alkyl, -CH2-Ar alebo Ar, kde Ar je fenyl voliteľne substituovaný jedným až troma z nasledujúcich substituentov: halogén, Ct-C4 alkyl alebo CrC4 alkoxy, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XIV) s boránom (BH3 alebo B2H6) v inertnom rozpúšťadle. Výhodný je borán v tetrahydrofuráne. Medzi vhodné inertné rozpúšťadlá patrí dietyléter, tetrahydrofurán a 1,4-dioxán. Výhodným inertným rozpúšťadlom je tetrahydrofúrán. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -10 °C do asi 0 °C, výhodne asi -78 °C až asi 20 °C.
Zlúčeniny vzorca (XIV) sú známe, napr. buď komerčne dostupné, alebo ich možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (VII) spôsobmi známymi odborníkom v danej oblasti na prípravu β-hydroxy esterov reakciou esterov a ketónov (pozrite napríklad reakcie uvedené v J. March, „Advanced Organic Chemistry“ (1985) 3. vydanie, strana 439).
Zlúčeniny vzorca (I), kde W je H2 a p je 1, možno pripraviť cyklizáciou zlúčeniny vzorca (XVIII), kde L je fluór, chlór, bróm, jód, -OCH3, -SPh, -SCH3, -SO2Ph alebo SO2CH3 za prítomnosti bázy v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné bázy patrí hydrid sodný, amid sodný, hydrid draselný, t-amylát draselný, t-butoxid draselný a bis(trimetylsilyl)amid draselný. Výhodnou bázou je hydrid sodný. Medzi vhodné inertné rozpúšťadlá patrí N,N-dimetylformamid, N-metylpyrolidin-2-ón, étery ako napríklad dietyléter, tetrahydrofúrán a 1,4-dioxán, a dimetylsulfoxid. Výhodným inertným rozpúšťadlom je N,N-dimetylformamid. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -10 °C do asi 100 °C, výhodne asi 20 °C až asi 66 °C.
Zlúčeniny vzorca (XVIII), kde L má uvedený význam, možno pripraviť katalytickou hydrogenáciou zlúčeniny vzorca (XVII) pomocou katalyzátorov ako paládium na uhlíku, hydroxid paládnatý na uhlíku, oxid paládnatý, platina na uhlíku, oxid platiny, Raneyov nikel alebo rénium na uhlíku v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné inertné rozpúšťadlá patrí metanol, etanol, vodný metanol alebo etanol a etylacetát. Výhodným rozpúšťadlom je etanol. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -100 °C do asi 0 °C, výhodne asi 20 °C až asi 50 °C.
Zlúčeniny vzorca (XVII), kde L má uvedený význam, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XV) so zlúčeninou vzorca (XVI) pomocou paládiového katalyzátora spolu s vhodným ligandom, bázou a rozpúšťadlom. Medzi vhodné paládiové katalyzátory patrí octan paládnatý. Medzi vhodné ligandy patria fosfínové ligandy, napríklad trifenylfosfin alebo tri-o-tolylfosfín. Medzi vhodné bázy patria amíny a anorganické bázy, napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, uhličitan sodný alebo tetrabutylamóniumacetát. Medzi vhodné rozpúšťadlá patri dimetylformamid alebo acetonitril. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -100 °C do asi 0 °C, výhodne asi 20 °C až asi 85 °C.
Zlúčeniny vzorca (XVI), kde L má uvedený význam a R2 je chlór, bróm, jód, fluór, trifluórmetylsulfonyl, toiuénsulfonyl alebo metylsulfonyl, možno pripraviť spôsobmi podľa literatúry z komerčne dostupných látok.
Zlúčeniny vzorca (XV) možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (VII) spôsobmi známymi odborníkom v oblasti na prípravu alylalkoholov z ketónov pomocou vinylových solí kovov, ako je napríklad vinylmagnéziumbromid.
(C) Zlúčeniny, kde p je 0 alebo 1
Zlúčeniny vzorca (I), kde R2, R3 alebo R4 je halogén, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde príslušným substituentom je vodík, reakciou s vhodným halogenačným činidlom, napríklad s brómom v kyseline octovej. Táto transformácia môže vyžadovať pridanie kyslého katalyzátora, napríklad príslušného halogenidu železitého.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R2, R3 alebo R4 je C,-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, aryl, heteroaryl, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde príslušným substituentom je halogén alebo OSO2CF3, reakciou s príslušným alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl alebo heteroaryl stannánovým činidlom, za prítomnosti vhodného organokovového katalyzátora, napríklad tetrakis(trifenylfosfin)paládia (0), vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad 1,2-dimetoxyetáne.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R2, R3 alebo R4 je aryl, heteroaryl, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde príslušným substituentom je halogén alebo OSO2CF3, reakciou s aryl alebo heteroaryl boritou kyselinou, za prítomnosti vhodného organokovového katalyzátora, napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0), vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad 1,2-dimetoxyetáne.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R2, R3 alebo R4 je NO2, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (1), kde príslušným substituentom je vodík, nitráciou pomocou vhodného halogenačného činidla, napríklad kyselinou dusičnou v koncentrovanej kyseline sírovej.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R2, R3 alebo R4 je NH2, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde príslušným substituentom je NO, redukciou pomocou vhodného postupu, napríklad hydrogenáciou. Hydrogenáciu možno uskutočniť reakciou zlúčeniny rozpustenej vo vhodnom rozpúšťadle s plynným vodíkom za prítomnosti vhodného katalyzátora. Medzi vhodné rozpúšťadlá patrí metanol, etanol a kyselina octová. Medzi vhodné katalyzátory patri paládium, napríklad ako 10 % paládium na uhlíku.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R2, R3 alebo R4 je NR5RÓ, kde R6 je alkyl, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde príslušným substituentom je NHR5, vhodným alkylačným postupom. Aj zlúčeniny vzorca (I), kde R2, R3 alebo R4 je NR5R6, kde R5 a R6 sú identické alkylové skupiny, alebo R5 a R6 sú spolu (CH2)jQ(CH2)k, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde príslušným substituentom je NH2, vhodným alkylačným postupom. Medzi vhodné alkylačné postupy môže patriť pôsobenie vhodným alkylhalogenidom alebo sulfonátovým esterom a bázou, napríklad hydridom sodným, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad DMF, alebo pôsobenie vhodným aldehydom alebo ketónom za prítomnosti kyslého katalyzátora, napríklad chloridu zinočnatého, redukčného činidla, napríklad kyanobórhydridu sodného, a rozpúšťadla, napríklad etanolu.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R2, R3 alebo R4 je OSO2CF3, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde príslušným substituentom je OH, reakciou s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej za prítomnosti vhodnej bázy, napríklad 2,6-di-t-butylpyridínu, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R2, R3 alebo R4 je NR5R6, možno pripraviť aj zo zlúčenín vzorca (1), kde príslušným substituentom je halogenid alebo OSO2CF3, substitúciou vhodným amínom NHR5R6. Medzi vhodné postupy patri nukleofilná substitúcia pôsobením amínom v nadbytku alebo za prítomnosti pridanej bázy a vhodného rozpúšťadla, napríklad DMSO, alebo substitúcia katalyzovaná organokovovým komplexom, obsahujúca pôsobenie amínom za prítomnosti vhodného organokovového komplexu, napríklad komplexov paládia s chelátujúcimi fosfinovými ligandmi, ako je to opísané v J. Org. Chem.,1996 zv. 61, s. 7240.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R2, R3 alebo R4 je NR5C(O)R7, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde príslušným substituentom je NH2, vhodným acylačným postupom. Medzi vhodné acylačné postupy patrí pôsobenie chloridom karboxylovej kyseliny R6C(O)C1 za prítomnosti voliteľného nukleofilného katalyzátora, napríklad 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu, bázy, napríklad pyridínu alebo trietylamínu, a vhodného rozpúšťadla, napríklad tetrahydrofúránu, alebo alternatívne pôsobenie karboxylovou kyselinou R6C(O)OII so spájacím činidlom, napríklad 1,37
-dicyklohexylkarbodiimidom, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R2, R3 alebo R4 je NR5C(O)NHRS, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde príslušným substituentom je NHR5, pôsobením príslušného izokyanátu RSNCO vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R2, R3 alebo R4 je NR5C(O)OR9, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde príslušným substituentom je NHR5, pôsobením príslušného oxychlorídu alebo uhličitanu za prítomnosti voliteľného nukleofilného katalyzátora, napríklad 4-(N,N-dimetylaminojpyridínu, bázy, napríklad pyridínu alebo trietylaminu, a vhodného rozpúšťadla, napríklad tetrahydrofuránu.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R2, R3 alebo R4 je NR5SO2R10, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde príslušným substituentom je NHR5, pôsobením príslušného sulfonylchloridu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v pyridíne.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R2, R3 alebo R4 je CN, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde príslušným substituentom je halogenid alebo OSO2CF3, reakciou s kyanidovou soľou vo vhodnom rozpúšťadle, pričom môže byť potrebné pridanie vhodného katalyzátora. Medzi vhodné kyanidové soli patrí kyanid medný, kyanid sodný, dikyanokuprát sodný alebo kyanid draselný a medzi vhodné rozpúšťadlá patrí Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo pyridín. Medzi katalyzátory, ktoré môžu uľahčiť transformáciu, patrí oxid medný, tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) alebo komplexy kovového niklu generované in situ z dibrómbis(trifenylfosfin)niklu (II), zinku a trifenylfosfinu.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R2, R3 alebo R4 je OH, OC,-C4 alkyl, možno pripraviť buď z vhodne substituovaného 2-chlórpyridínu, alebo chemickou premenou z iného substituenta, napr. OH derivát z NH2 cez diazo medziprodukt.
V prípade potreby možno hydroxy, amino alebo iné reaktívne skupiny chrániť pomocou chrániacej skupiny, ktoré sú opísané v základnej monografii „Protecting Groups in Organic Synthesis“, 2. vydanie (1991), Greene a Wuts.
Zlúčeniny vzorca (I) možno pripraviť z iných zlúčenín vzorca (I) použitím všeobecných metód známych odborníkom na premenu funkčných skupín (pozrite napríklad reakcie uvedené v J. March, „Advanced Organic Chemistry“ (1985) 3. vydanie).
Niekoľko substituovaných zlúčenín vzorca (I) možno pripraviť pomocou vhodne substituovanej zlúčeniny vzorca (VIII), napríklad 2-chlór-5-trifluórmetylpyridín by poskytol zlúčeninu, kde R3 je CF3.
Opísané reakcie, ak nie je uvedené inak, sa obyčajne uskutočňujú pri tlaku od približne jednej do asi troch atmosfér, výhodne pri tlaku prostredia (približne jedna atmosféra). Ak nie je uvedené inak, opísané reakcie sa uskutočňujú pod inertnou atmosférou, výhodne pod dusíkovou atmosférou.
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich medziprodukty možno izolovať z ich reakčných zmesí pomocou štandardných techník.
Medzi kyselinové adičné soli zlúčenín vzorca (I), ktoré možno spomenúť, patria soli minerálnych kyselín, napríklad hydrochloridy a hydrobromidy; a soli tvorené s organickými kyselinami, napríklad formiát, acetát, maleát, benzoát, tartarát a fumarát.
Kyselinové adičné soli zlúčenín vzorca (I) možno vytvoriť reakciou voľnej bázy alebo jej soli, enantioméru alebo jej chráneného derivátu s jedným alebo viacerými ekvivalentmi vhodnej kyseliny. Reakciu možno uskutočniť v rozpúšťadle alebo prostredí, v ktorom je soľ nerozpustná, alebo v rozpúšťadle, kde je soľ rozpustná, napríklad vo vode, dioxáne, etanole, tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, alebo v zmesi rozpúšťadiel, ktorú možno odstrániť vo vákuu alebo vymrazením. Reakcia môže byť procesom podvojnej zámeny alebo ju možno uskutočniť na iónovýmennej živici.
Zlúčeniny vzorca (I) existujú v tautomémych formách, ktoré sú všetky zahrnuté v rozsahu vynálezu. Rôzne optické izoméry možno izolovať separáciou racemickej zmesi zlúčenín pomocou konvenčných techník, napríklad frakčnej kryštalizácie alebo chirálnej HPLC. Alternatívne možno jednotlivé enantioméry pripraviť reakciou vhodných opticky aktívnych východiskových látok za reakčných podmienok, ktoré nespôsobia racemizáciu.
(D) Zlúčeniny, kde Y je NO
Zlúčeniny vzorca (I), kde Y je NO, X je kyslík, A je C(R2), G je C(R3) a D je C(R4), možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (XIX), kde X je kyslík, Aje C(R2), G je C(R3) a D je C(R4), redukciou vhodným redukčným činidlom za vhodných podmienok, napríklad oxidom siričitým v etanole pri teplote prostredia.
Zlúčeniny vzorca (XIX) možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde Y je N, X je kyslík, Aje C(R2), G je C(R3) a D je C(R4), oxidáciou vhodným oxidačným činidlom za vhodných podmienok, napríklad vodným peroxidom vodíka v kyseline octovej pri teplote refluxu.
Zlúčeniny vzorca (I), kde Y je N, X je kyslík, A je C(R2), G je C(R3) a D je C(R4), možno pripraviť analogicky ako v uvedených častiach (A), (B) a (C).
Zlúčeniny vzorca (I), kde Y je N a A je C(R2), kde R2 je hydroxyl, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde Y je NO, prešmykom pomocou karboxylového anhydridu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad trifluóracetanhydridu v DMF.
Zlúčeniny vzorca (I), kde Y je N a A je C(R2), kde R2 je halogén, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde Y je NO a A je C(R2), kde R2 je vodík, reakciou s halogenidom alebo oxyhalogenidom fosforečným, buď samotným, alebo s vhodným rozpúšťadlom, napríklad so samotným oxychloridom fosforečným.
Zlúčeniny vzorca (I), kde Y je N a A je C(R2), kde R2 je CN, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde Y je NO a A je C(R2), kde R2 je vodík, reakciou s vhodným zdrojom kyanidu, napríklad trimetylsilylkyanidom za prítomnosti vhodnej bázy, napríklad trietylaminu, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrile.
Medziprodukty
Ďalší aspekt vynálezu sa týka nových medziproduktov.
Osobitne zaujímavými medzi týmito novými medziproduktmi sú zlúčeniny obsahujúce borány, najmä zlúčenina vzorca (II) v schéme I a zlúčenina vzorca (XIII) v schéme
II. Tieto medziprodukty sú užitočné pri syntéze zlúčenín vzorca (I), ale ich použitie nie je obmedzené na syntézu týchto zlúčenín.
Ide teda o zlúčeniny vzorca (II)
SK 283484 Β6
(Π), kde n je O alebo 1; m je 0 alebo 1; p je 0 alebo 1;
X je kyslík alebo síra; W je kyslík, H2 alebo F2;
A je N alebo C(R2); GjeNalebo C(R3);
D je N alebo C(R4); s výhradou, že najviac jedno z A, G a D je dusík;
R1 je vodík alebo CrC4 alkyl,
R2, R3 a R4 sú nezávisle vodík, halogén, CrC4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, aryl, heteroaryl, OH, OC]-C4 alkyl, CO.R1, -CN, -NOj, -NR’R6, -CFj, -OSO2CF3 alebo R2 a R3, respektíve R3 alebo R4, môžu spolu tvoriť ďalší šesťčlenný aromatický alebo heteroaromatický kruh so spoločným A a G, respektíve G a D, obsahujúci nula až dva atómy dusíka a substituovaný jedným až dvoma z nasledujúcich substituentov: nezávisle vodík, halogén, C]-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, aryl, heteroaryl, OH, OC|-C4 alkyl, CO2R„ -CN, -NO2, -NR5R6, -CF}, OSO2CF3;
R5 a R6 sú nezávisle vodík, C,-C4 alkyl, C(O)R7, C(O)NHR8, C(O)OR9, SO2R10 alebo môžu spolu byť (CH2)jQ(CH2)k, kde Qje O, S, NR11 alebo väzba;
j je2 až7; kjeOažž;
R7, R8, R9, R10 a R11 sú nezávisle CrC4 alkyl, aryl alebo heteroaryl, alebo ich enantioméry.
Zlúčeniny vzorca (XIII)
kde nje 0 alebo 1;
m je 0 alebo 1;
X je kyslík alebo sira;
R1 je vodík alebo CrC4 alkyl;
R je CrC6 alkyl, -CH2-Ar alebo Ar;
Ar je fenyl voliteľne substituovaný jedným až troma z nasledujúcich substituentov: halogén, CrC4 alkyl alebo C,-C4 alkoxy, alebo jej enantiomér.
Medziprodukty existujú aj v enantiomémych formách a možno ich použiť ako vyčistené enantioméry, racemáty alebo zmesi.
Použitie zlúčenín (IV), (III), (II), (XIII), (X) a (IX) ako medziproduktov v syntéze ligandu na nikotínacetylcholínové receptory je ďalším aspektom vynálezu.
Ďalší aspekt vynálezu sa týka využitia zlúčenín vzorca (I), kde Y je NO, ako medziproduktov. Tieto medziprodukty sú užitočné pri syntéze zlúčenín vzorca (I), kde Y je N, ale ich použitie nie je obmedzené na syntézu týchto zlúčenín.
Farmaceutické kompozície
Ďalší aspekt vynálezu sa týka farmaceutickej kompozície na liečbu alebo prevenciu stavu alebo poruchy uvedenej neskôr vyplývajúcej z dysfunkcie neurotransmisie nikotinacctylcholínového receptora u cicavca, výhodne u človeka, obsahujúcej určité množstvo zlúčeniny vzorca (I), jej enan tioméru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinnej pri liečbe alebo prevencii takej poruchy alebo stavu a inertný farmaceutický prijateľný nosič.
Na uvedené použitia sa podávaná dávka bude samozrejme meniť podľa použitej zlúčeniny, spôsobu podania a žiadanej liečby. Vo všeobecnosti sa však uspokojivé výsledky dosahujú vtedy, keď sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v dennej dávke od asi 0,1 mg do asi 20 mg na kg telesnej hmotnosti zvieraťa, výhodne podávané v rozdelených dávkach 1 až 4-krát denne alebo v liekovej forme so stálym uvoľňovaním. Pre človeka je celková denná dávka v rozmedzí od 5 mg do 1 400 mg, s väčšou výhodou od 10 mg do 100 mg, a jednotkové liekové formy vhodné na orálne podávanie obsahujú od 2 mg do 1 400 mg zlúčeniny zmiešanej s tuhým alebo kvapalným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
Zlúčeniny vzorca (I) alebo ich enantioméry a farmaceutický prijateľné soli možno použiť samotné alebo vo forme vhodných medicínskych prípravkov na enterálne alebo parenterálne podanie. Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa poskytuje farmaceutická kompozícia obsahujúca výhodne menej ako 80 % a s väčšou výhodou menej ako 50 % hmotnostných zlúčeniny podľa vynálezu v zmesi s inertným farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Príkladmi riedidiel a nosičov sú:
- na tablety a dražé: laktóza, škrob, talkum, kyselina stearová; na kapsuly: kyselina vínna alebo laktóza;
- na injektovateľné roztoky: voda, alkoholy, glycerín, rastlinné oleje; na supozitóriá: prírodné alebo stužené oleje alebo vosky.
Uvádza sa aj postup na prípravu takej farmaceutickej kompozície, ktorý pozostáva zo zmiešania zložiek.
Použitie
Ďalší aspekt vynálezu je použitie zlúčeniny podľa vynálezu, jej enantioméru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pri výrobe liečiva na liečbu alebo profylaxiu jednej z uvedených chorôb alebo stavov; a spôsob liečby alebo profylaxie jednej z uvedených chorôb alebo stavov, ktorý obsahuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej enantioméru, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pacientovi.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú agonistami nikotínacetylcholinových receptorov. S prihliadnutím na to, že teoretické vysvetlenie neobmedzuje rozsah vynálezu, predpokladá sa, že agonisty a.7 nAChR (nikotínacetylcholín-receptorového) subtypu by mali byť užitočné pri liečbe alebo profylaxii psychotických porúch a porúch intelektu a majú výhody oproti zlúčeninám, ktoré sú alebo tiež sú agonistami a4 nAChR subtypu. Preto sú výhodné zlúčeniny, ktoré sú selektívne pre α,Ί nAChR subtyp. Zlúčeniny podľa vynálezu sú indikované ako farmaceutiká, najmä v liečbe alebo profylaxii psychotických porúch a porúch intelektu. Medzi príklady psychotických porúch patrí schizofrénia, mánia a manická depresia a anxieta. Medzi príklady na poruchy intelektu patrí Alzheimerova choroba, poruchy učenia, kognitívne poruchy, poruchy pozornosti, strata pamäti a ľahká mozgová dysfunkcia spojená s hyperaktivitou. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť užitočné aj ako analgetiká pri liečbe bolesti (vrátane chronickej bolesti) a pri liečbe alebo profylaxii Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, Touretteho syndrómu a neurodegeneratívnych porúch, pri ktorých dochádza k strate cholinergných synáps. Zlúčeniny môžu byť ďalej indikované na liečbu alebo profylaxiu pásmovej choroby, na použitie pri indukovaní skoncovania s fajčením a na liečbu alebo profylaxiu závislosti od nikotínu (vrátane závislosti v dôsledku expozície proti produktom obsahujúcim nikotín).
Predpokladá sa tiež, že zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri liečbe a profylaxii ulceróznej kolitídy.
Farmakológia
Farmakologickú aktivitu zlúčenín podľa vynálezu možno zmerať pomocou opísaných testov.
Test A - skúška na afinitu pri a7 nAChR subtype
Viazanie 125I-a-bungarotoxínu (BTX) na hipokampálne membrány potkana
Hípokampy potkana sa homogenizovali v 20 objemoch studeného homogenizačného tlmivého roztoku (HTR: koncentrácie zložiek (mM): tris(hydroxymetyl)aminometán 50; MgCl2, 1; NaCl 120; KC1 5: pH 7,4). Homogenát sa centrifúgoval 5 minút pri 1000 g, supematant sa odložil a granula sa opakovane extrahovala. Skombinované supematanty sa centrifugovali 20 minút pri 12 000 g, premyli a resuspendovali v HTR. Membrány (30-80 pg) sa inkubovali s 5 nM [Ι25Ι]α-ΒΤΧ, 1 mg/ml BSA (hovädzí sérový albumín), testovaným liečivom a buď 2 mM CaCl2, alebo 0,5 mM EGTA (etylénglykol-bis(p-aminoetyléter)] v priebehu 2 hodín pri 21 °C, a potom sa prefiltrovali a premyli 4-krát cez sklovláknové filtre Whatman (hrúbka C) pomocou zberača buniek Brandel. Predspracovanie filtrov 1 % (BSA/0,01 % PEI (polyetylénimín) vo vode počas 3 hodín bolo kriticky dôležité pre nízke výsledky slepých testov (0,07 % celkových počtov za minútu). Nešpecifické viazanie bolo opísané pomocou 100 μΜ (-)-nikotínu a špecifické viazanie bolo typicky 75 %.
Test B - skúška na afinitu na a4 nAChR subtyp Viazanie [3H]-(-)-nikotínu
Pomocou postupu modifikovaného podľa Martino-Barrows a Kellar (Mol Pharm (1987) 31:169-174), mozog potkana (kortex a hipokampus) sa homogenizoval ako pri skúške viazania [125I]a-BTX, centrifugoval sa 20 minút pri 12 000 x g, dvakrát premyl a potom resuspendoval v HTR obsahujúcom 100 μΜ diizopropylfluórfosfátu. Po 20 minútach pri 4 °C sa membrány (približne 0,5 mg) inkubovali s 3 nM [3H]-(-)nikotinu, testovaným liečivom, 1 μΜ atropínu a buď 2 mM CaCl2, alebo 0,3 mM EGTA v priebehu 1 hodiny pri 4 °C, a potom sa prefiltrovali cez sklovláknové filtre Whatman (hrúbka C) (predspracované 0,5 % PEI počas 1 hodiny) pomocou zberača buniek Brandel. Nešpecifické viazanie bolo opísané pomocou 100 μΜ karbacholu a špecifické viazanie bolo typicky 84 %.
Analýza dát viazania pre testy A a B
Hodnoty 1C5O a pseudo Hillove koeficienty (nH) sa vypočítali pomocou programu na konštrukciu nelineárnych kriviek ALLFIT (DeLean, A., Munson, P. J. a Rodbard, D. (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102). Saturačné krivky boli aplikované na jednomiestny model pomocou programu nelineárnej regresie ENZFITTER (Leatherbarrow, R. J. (1987)), čím sa získali hodnoty KD 1,67 a 1,70 nM pre l25I-α-BTX a [3H]-(-)-nikotínové ligandy. Hodnoty K sa odhadli pomocou všeobecnej Cheng-Prusoffovej rovnice:
KrtlCjol/^+dligandJ/lKuDJ^-l), kde hodnota n = I sa použila vtedy, keď nH < 1,5 a hodnota n = 2, keď nH > 1,5. Vzorky sa skúšali trikrát a výsledky boli väčšinou ± 5 %. Hodnoty Kj sa určili pomocou 6 alebo viacerých koncentrácií liečiva. Zlúčeniny podľa vy nálezu sú zlúčeniny s afinitami viazania (KJ menej ako 1000 nM v teste A alebo teste B, čo naznačuje, že možno očakávať, že budú mať užitočnú terapeutickú aktivitu.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodu, že môžu byť menej toxické, účinnejšie, dlhšie pôsobiace, mať širšie spektrum účinnosti, byť potentnejšie, vyvolávať menej vedľajších účinkov, môžu sa ľahšie absorbovať alebo môžu mať iné užitočné farmakologické vlastnosti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Komerčné činidlá sa použili bez ďalšieho čistenia. Hmotnostné spektrá sa namerali pomocou spektrometra Hewlett Packard 5988A alebo MicroMass Quattro-1 Mass Spectrometer a sú uvedené ako m/z pre molekulový ión s jeho relatívnou intenzitou. Teplota miestnosti znamená 20 - 25 °C.
Príprava I Spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-oxirán] N-boránový komplex
Zmes trimetylsulfoxónium jodidu (16,10 g, 73,2 mmol) a disperzia hydridu sodného (60 % v oleji, 3,00 g, 75,0 mmol) v bezvodom dimetylsulfoxide sa miešala pri teplote miestnosti pod dusíkom 30 minút. Potom sa po častiach pridal tuhý chinuklidin-3-ón (7,05 g, 56,3 mmol) a získaná zmes sa hodinu miešala pri 65 až 70 °C pod dusíkom. Reakčná zmes sa ochladila, pridala sa voda (200 ml) a získaný roztok sa extrahoval chloroformom (3 x 200 ml). Chloroformové extrakty sa spojili a extrahovali vodou (4 x 200 ml). Chloroformová vrstva sa potom vysušila (MgSO4), prefiltrovala a odparila za zníženého tlaku, čím sa získal spiro[l-azabicyclo-[2.2.2]oktán-3,2’-oxirán] (6,51 g, 46,8 mmol, 83 %) vo forme priezračnej bezfarebnej kvapaliny. Do miešaného roztoku spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-oxiránu] (5,3 g 38,1 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml) pri 0 °C sa po kvapkách pridal roztok boránu v tetrahydrofuráne (1,0 M, 38,1 ml, 38,1 mmol) a získaný roztok sa miešal pri 0 °C pod dusíkom 30 minút. Do reakčného roztoku sa opatrne pridala soľanka (100 ml) a získaná vodná zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 100 ml). Organické extrakty sa spojili, vysušili (MgSO4), prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina (4,3 g, 28,1 mmol, 74 %) vo forme bielej tuhej látky: elektrosprejová MS 152 ([M-H]+, 15).
Príprava 2 3-(2-Chlórpyridin-3-ylmetyl)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktán N-boránový komplex
Roztok fenyllítia (1,8 M v zmesi cyklohexán/éter [7 : : 3], 167 ml, 0,3 mol, 3 ekv.) sa pridal cez kanylu do bezvodého tetrahydrofuránu (350 ml) pri -60 °C pod dusíkovou atmosférou. Potom sa po kvapkách pridal diizopropylamín (0,7 ml, 5 mmol) a po ňom tiež po kvapkách 2-chlórpyridín (28,4 ml, 0,3 mol, 3 ekv.) v priebehu desiatich minút. Získaný roztok sa miešal pri -40 °C pod dusíkom 1,5 hodiny. Roztok sa potom ochladil na -60 °C a po kvapkách sa pridal roztok spiro[l-azabicyklo-[2.2.2]oktán-3,2’-oxirán] N-boránového komplexu (15,3 g, 0,1 mol) v tetrahydrofuráne (75 ml). Získaná reakčná zmes sa potom miešala pri -40 °C pod dusíkom. Po 3 hodinách sa pomaly pridal nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml), voda (400 ml) a získaná vodná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti. Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (3 x 100 ml). Organické vrstvy sa spojili, vysušili (MgSO4), prefiltrovali a odparili za zníže ného tlaku. Stĺpcovou chromatografíou na silikagéli elúciou zmesou etylacetátu a hexánov [3:2] sa získala titulná zlúčenina vo forme hnedastej tuhej látky (17,5 g, 65,6 mmol, 66 %): elektrosprejová MS 269 ([MH]+ s ”CI, 10), 267 ([MH]+ s 35Cl, 26).
Príprava 2b 3-(2,4-Dichlórpyridin-3-ylmetyl)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktán
N-boránový komplex sa pripravil z 2,64 g (17,8 mmol) 2,4-dichíórpyridínu a 1,37 g (8,95 tnmoi) spíro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’oxiránu] s výťažkom 2,42 g (90 %), 1.1.178-179 °C (1 :1 etylacetát - hexán).
Príprava 3 Spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridin] N-boránový komplex
3-(2-Chlórpyridin-3-ylmetyl)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktán N-boránový komplex (17,4 g, 65,3 mmol) sa rozpustil v bezvodom N,N-dimetylformamide (500 ml), získaný roztok sa ochladil na 0 °C pod dusíkom a po častiach sa pridala suspenzia hydridu sodného (60 % v oleji, 6,55 g, 163 mmol, 2,5 ekv.). Získaný roztok sa miešal pri teplote miestnosti pod dusíkom 16 hodín. Pri 0 °C sa pridal nasýtený roztok chloridu amónneho (50 ml), ľadová voda (500 ml) a získaná vodná zmes sa extrahovala chloroformom (4 x 125 ml). Organické vrstvy sa spojili, vysušili (MgSOj) a odparili za zníženého tlaku, čím sa získala oranžová tuhá látka. Čistením cez krátku kolónu silikagélu elúciou zmesou chloroformu a acetónu [95:3 až 85:15], a potom miešaním v hexánoch (100 mi) a filtráciou sa získala žltá tuhá látka (12,7 g, 55,2 mmol, 84 %) - titulná zlúčenina: elektrosprejová MS 231 ([MH]+, 65).
Príprava 4
-(2-Metánsulfonyloxyetyl-3 -trimety lsilyloxy-1 -azabicyklo[2.2.2]-oktán N-boránový komplex (a) t-Butylester kyseliny 2-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)octovej
Do roztoku diizopropylamínu (6,7 ml) v tetrahydrofuráne (THF) (20 ml) pri 0 °C sa pridalo n-butyllitium (2,3M v hexánoch; 20 ml). Reakčná zmes sa miešala 40 minút a potom sa ochladila na -78 °C. Do tejto zmesi sa po kvapkách pridal roztok t-butylacetátu (6,4 ml) v THF (10 ml) a miešanie pokračovalo ďalších 15 minút. Do zmesi sa po kvapkách pridal chinuklidin-3-ón (5 g) v THF (15 ml) a zmes sa nechala ohriať na 0 °C v priebehu 1 hodiny. Do tohto roztoku sa pridala voda (100 ml), roztok sa dvakrát extrahoval chloroformom a spojené extrakty sa raz premyli soľankou. Získaný roztok sa vysušil nad MgSO4, prefiltroval a odparil vo vákuu, čím sa získalo 9,53 g titulnej zlúčeniny vo forme belavej tuhej látky.
(b) Metylester kyseliny 2-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)octovej
Kyselina trifluóroctová (40 ml) sa po kvapkách pridala v priebehu 15 minút do roztoku t-butylesteru kyseliny 2-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)octovej (15,7 g) v bezvodom dichlórmetáne (40 ml) pri 0 °C. Zmes sa miešala 24 hodín pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v metanole (90 ml) a ochladil v ľadovom kúpeli. V priebehu 10 minút sa po kvapkách pridala koncentrovaná kyselina sírová a reakčná zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti. Po 3 hodinách sa roztok vylial do 100 ml ľadovej vody, pH sa zvýšilo na 10 nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a zmes sa extrahovala chloroformom (4 x 100 ml). Extrakty sa vysušili (MgSO4), prefiltrovali a odparili vo vákuu, čím sa získala tuhá látka. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získalo 6,3 g hnedastej kryštalickej titulnej zlúčeniny.
(c) N-boránový komplex metylesteru kyseliny 2-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)octovej
Borán v THF (IM, 5,25 ml) sa pridal po kvapkách v priebehu 20 minút do roztoku metylesteru kyseliny 2-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)octovej (1 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (THF) (20 ml) miešanom pri 0 °C. Po 30 minútach sa pridalo 20 ml soľanky, miešanie pokračovalo ďalších 30 minút a vrstvy sa potom oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (2 x 20 ml), organické vrstvy sa spojili a potom vysušili (MgSO4), prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa podrobil flash chromatografii na silikagéli (elúcia zmesou chloroformu a acetónu 95:5), čím sa získala titulná zlúčenina (900 mg) ako belavá tuhá látka.
(d) 3-Hydroxy-3-(2-hydroxyetyl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán N-boránový komplex
Pod argónovou atmosférou sa pridal lítiumbórhydrid (2 M v tetrahydrofuráne, 2,6 ml, 5,2 mmol) v priebehu 5 minút do roztoku N-boránového komplexu metylesteru kyseliny 2-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)octovej (1 g, 4,7 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml) a zmes sa zahrievala na reflux 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladila (ľadový kúpeľ), reakcia sa ukončila pridaním vody (5 ml) a nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného (5 ml), zmes sa miešala 45 minút pri 0 °C až teplote miestnosti a extrahovala sa štyrikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4), odparili za zníženého tlaku a zvyšok sa rozotrel s etyléterom, čím sa získala titulná zlúčenina (830 mg, 4,5 mmol, 95 %) ako biela tuhá látka.
(e) 3-Trimetylsilyloxy-3-(2-trimetylsiIyloxyetyl)-1 -azabicyklo[2.2,2]oktán N-boránový komplex
Pod argónovou atmosférou sa striekačkou pridal chlórtrimetylsilán (0,255 ml, 2 mmol) v priebehu 5 minút do 3-hydroxy-3-(2-hydroxyetyl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán N-boránového komplexu (185 mg, 1 mmol) v suchom 1-metylimidazole (1 ml) pri 0 °C. Naraz sa pridal N-(trimetylsilyl)acetamid (262 mg, 2 mmol), reakčná zmes sa miešala 16 hodín pri teplote miestnosti a zahrievala sa na 55 až 60 °C 3 hodiny. Zmes sa ochladila, vyliala do zmesi ľadu a vody (5 g) a extrahovala sa štyrikrát éterom. Spojené organické vrstvy sa štyrikrát premyli soľankou, vysušili (MgSO4), odparili za zníženého tlaku a vyčistili flash chromatografíou (elúciou zmesou hexánu a etylacetátu 3 : 2), čím sa získala titulná zlúčenina (210 mg, 0,64 mmol, 64 %).
(f) 3-(2-Hydroxyetyl)-3-trimetylsilyloxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktán N-boránový komplex
Pod argónovou atmosférou sa miešal 3-trimetylsilyloxy-3-(2-trimetylsilyloxyetyl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán Nboránový komplex (190 mg, 0,58 mmol) v bezvodom metanole (1 ml) obsahujúcom 0,032 M uhličitan draselný v metanole (0,25 ml) pri teplote miestnosti 84 hodín, zmes sa okyslila na pH 7 kyselinou octovou a odparila sa za zníženého tlaku. Čistením flash chromatografíou (elúciou zmesou hexánu a etylacetátu 3 : 2) sa získala titulná zlúčenina (94 mg, 0,37 mmol, 63 %).
(g) 3-(2-Metánsulfonyloxyetyl)-3-trimetylsilyloxy-l -azabicyklo[2.2.2]oktán N-boránový komplex
Pod argónovou atmosférou sa pridal metánsulfonylchlorid (0,086 ml, 1,1 mmol) v bezvodom pyridíne (1 ml) v priebehu 20 minút pri 0 °C až 5 °C do roztoku 3-(2-hydroxyetyl)-3-trimetylsilyloxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktán N-boránového komplexu (257 mg,l mmol v bezvodom pyridíne (4 ml), zmes sa miešala pri 0 °C 20 minút a pri teplote miestnosti 2 hodiny. Zmes sa vyliala do ľadu (15 g), extrahovala sa štyrikrát etylacetátom, organické extrakty sa spojili a premyli postupne 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (trikrát), vodou a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Extrakty sa vysušili (MgSO4), odparili za zníženého tlaku a vyčistili flash chromatografiou (elúciou zmesou chloroformu a etylacetátu 97 : 3), čím sa získala titulná zlúčenina (263 mg, 0,78 mmol, 78 %).
Príprava 5 (a) 3-Etenyl-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktán
Pod argónovou atmosférou sa pridal roztok 3-chinuklidinónu (1,25 g, 10 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) v priebehu 15 minút do 1 M roztoku vinylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne (20 ml, 20 mmol) pri 0 °C až 5 °C, zmes sa miešala pri teplote miestnosti 24 hodín, ochladila sa na 0 °C a okyslila na pH 1 pomocou 6 M kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa miešala 15 minút, pH sa zvýšilo na 10 pomocou 25 % vodného hydroxidu sodného, extrahovala sa chloroformom (4x50 ml) a zmesou chloroformu a metanolu (4 :1, 50 ml), organické vrstvy sa spojili, vysušili (MgSO4), odparili za zníženého tlaku a vyčistili flash chromatografiou (elúciou amoniakálnym chloroformom a metanolom 85 :15), čím sa získala titulná zlúčenina (830 mg, 5,4 mmol, 54 %).
(b) 3-Bróm-2-hydroxypyridín
Roztok brómu (9,6 g, 60 mmol) v 1 M vodnom roztoku bromidu draselného (120 ml) sa pridal v priebehu 5 minút do roztoku 2-hydroxypyridinu (5,7 g, 60 mmol) v 1 M vodnom roztoku bromidu draselného (60 ml) a zmes sa miešala 24 hodín. Tuhá zrazenina sa odfiltrovala, vodná fáza sa nasýtila chloridom sodným a extrahovala sa chloroformom (4 x 20 ml), spojené extrakty sa vysušili (MgSO4), odparili za zníženého tlaku a skombinovali s pôvodnou zrazeninou. Vyčistením flash chromatografiou (elúciou amoniakálnym chloroformom a metanolom 95 : 5) a rekryštalizáciou z acetonitrilu sa získala titulná zlúčenina (3,62 g, 20,8 mmol, 35 %).
(c) 3-Bróm-2-metoxypyridín
Pod argónovou atmosférou sa miešala zmes 3-bróm-2-hydroxypyridínu (3,49 g, 20 mmol), uhličitanu strieborného (3,67 g, 13,31 mmol) ajódmetánu (1,5 ml, 24,1 mmol) v benzéne (30 ml) v tme pri 40 °C až 50 °C počas 24 hodín, ochladila sa v ľadovom kúpeli a prefiltrovala. Filtrát sa premyl raz 2 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vodou, vysušil sa (MgSO4), benzén sa odparil pri atmosférickom tlaku a zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou (elúciou zmesou hexánu a etylacetátu 2 : 1), čím sa získala titulná zlúčenina (2,35 g, 12,5 mmol, 62 %).
Príklad 1 Spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]
5’-Spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fúro[2,3-bjpyridín] N-boránový komplex (12,2 g, 53 mmol) sa rozpustil v 150 ml acetónu, roztok sa ochladil na 0 °C a pridal sa vodný roztok HBr (24 %, 50 ml). Získaný roztok sa miešal pri teplote miestnosti pod dusíkom 24 hodín. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a k vodnému zvyšku sa pridal nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (50 ml). Roztok sa upravil na pH > 10 pomocou tuhého uhličitanu sodného a získaný roztok sa extrahoval chloroformom (3 x 100 ml). Organické extrakty sa spojili, vysušili (MgSO4), prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina (11,2 g, 51,8 mmol, 98 %, 54 % celkovo) vo forme belavej tuhej látky: elektrosprejová MS 217 ([MH]+, 72).
Titulná zlúčenina sa rozdelila na svoj (R)- a (S)-enantiomér jedným z nasledujúcich spôsobov.
Spôsob A
250 mg titulnej zlúčeniny sa rozdelilo chirálnou HPLC pomocou 2 cm x 25 cm kolóny CHIRALCEL-OD na prístroji Waters Delta Prep 3000 Preparative Chromatography Systém elúciou zmesou 2,2,4-trimetylpentánu a etanolu (92:8 až 9:1) s prietokom 20 ml/min. Takto sa získalo 111 mg (S)-enantioméru ([a]23 = +59,7° (c = 1, metanol)) a 90 mg of (R)-enantioméru ([a]23 = -63,9° (c = 1, metanol)).
Spôsob B g (4,62 mmol) titulnej zlúčeniny sa zmiešalo s kyselinou L-(+)-vínnou (694 mg, 4,62 mmol) v 15 % vodnom etanole (10 ml) a trikrát sa rekryštalizovalo, čím sa získal L-(+)-vínan (S)-enantioméru (650 mg, 1,77 mmol; [a]23 = = + 57,7° (c = 2, H2O)). Filtráty sa nakoncentrovali za zníženého tlaku a pH vodného zvyšku sa zvýšilo na > 10 pomocou tuhého uhličitanu sodného. Získaná zmes sa extrahovala chloroformom (3 x 25 ml) a spojené extrakty sa vysušili (MgSO4) a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok (650 mg, 3 mmol) sa zmiešal s kyselinou D-(-)-vínnou (452 mg, 3 mmol) a rekryštalizoval sa podľa uvedeného postupu, čím sa získal D-(-)-vínan (R)-enantioméru (775 mg, 2,11 mmol; [a]23 = -58.2° (c = 2, H2O)).
Príklad 2A 5’-Brómspiro[l-azabicyklo[2.2.2Joktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-bjpyridín]
Roztok spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridínu] (100 mg, 0,462 mmol) a octanu sodného (410 mg, 5 mmol) v 50 % vodnej kyseline octovej (4 ml) sa zahrieval na 60 °C. Striekačkou sa pridal bróm (0,100 ml, 1,94 mmol) v priebehu 10 minút a roztok sa zahrieval na reflux 1 hodinu. Zmes sa nechala vychladnúť na teplotu prostredia, jej pH sa upravilo na hodnotu > 10 pomocou uhličitanu sodného a extrahovala sa chloroformom (3x15 ml). Spojené extrakty sa vysušili (MgSO4), prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina (110 mg, 0,37 mmol, 81 %) vo forme belavej tuhej látky: elektrosprejová MS 295 ([MH]+ so 79Br, 100), 297 ([MH]+ s 81Br, 98).
Príklad 2B (R)-(-)-5’-Brómspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín]
Enantiomér (R)-(-)-spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-íúro[2,3-b]pyridín] (1,95 g, 9 mmol) pri spracovaní rovnakým spôsobom ako v príklade 2Λ poskytol titulnú zlúčeninu (1,77 g, 6 mmol, 67 %) ([a]23 = -45,5° (c = 1, MeOH)).
Príklad 3 5’-Fenylspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fiiro[2,3-bjpyridín]
Pod dusíkovou atmosférou sa miešal 5’-brómspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín] (118 mg, 0,4 mmol), kyselina fenylboritá (54 mg, 0,443 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (11 mg, 2,3 mol %) v roztoku 1,2-dimetoxyetánu (3 ml) a etanolu (0,75 ml) obsahujúcom 2 M vodný uhličitan sodný (0,65 ml, 1,3 mmol). Zmes sa zahrievala na rcflux 18 hodín. Reakčná zmes sa potom odparila za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v chloroforme (15 ml) a extrakt sa premyl nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (5 ml). Vodná vrstva sa extrahovala chloroformom (2x15 ml), organické vrstvy sa spojili a potom vysušili (MgSO4), prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Čistením flash chromatografiou cez silikagél elúciou amoniakálnym chloroformom a metanolom (95 : 5 až 9 : 1) sa získala titulná zlúčenina (80 mg, 0,274 mmol, 68 %) vo forme hnedastej tuhej látky: elektrosprejová MS 293 ([MH]+, 100).
Príklad 4A ’-Nitrospiro[ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’ H)-foro[2,3-b]pyridín]
Zmes spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-bjpyridínu] (325 mg, 1,5 mmol) a dymivej kyseliny dusičnej (0,27 ml, 5,74 mmol) v kyseline sírovej (0,75 ml) sa zahrievala na 70 °C až 80 °C počas 24 hodín. Získaný viskózny roztok sa vylial na 15 g ľadu a jeho pH sa zvýšilo na hodnotu >10 pomocou tuhého uhličitanu sodného. Získaná zmes sa extrahovala chloroformom (4x13 ml), vysušila (MgSO4), prefiltrovala a odparila za zníženého tlaku. Čistením flash chromatografiou cez silikagél elúciou amoniakálnym chloroformom a metanolom (95:5) sa získala titulná zlúčenina (200 mg, 0,763 mmol, 31 %) vo forme svetložltej tuhej látky: elektrosprejová MS 262 ([MH]+, 100).
Príklad 4B (R) -(-)-5’-Nitrospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín] (R)-(-)-Spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3,H)-furo[2,3-b]pyridin] (3,03 g, 14 mmol) sa rozpustil v koncentrovanej kyseline sírovej (7 ml) pri 0 až 5 °C, v priebehu 10 minút sa pridala dymivá kyselina dusičná (3,3 ml, 70,2 mmol), zmes sa miešala 1 hodinu a zahrievala na 65 až 70 °C 24 hodín. Zmes sa ochladila, vyliala na ľad (200 g), pridalo sa 300 ml vody, pH sa zvýšilo na 10 pomocou tuhého uhličitanu sodného, roztok sa miešal 1 hodinu a tuhá titulná zlúčenina sa odfiltrovala a vysušila (3,6 g, 13,8 mmol, 98 %): elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 262 ([MH]+, 100).
Príklad 4C (S) -(+)-5’-Nitrospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fiiro[2,3-b]pyridin]
Enantiomér (S)-(+)-spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín] (6,5 g, 30 mmol) pri spracovaní rovnakým spôsobom ako v príklade 4B poskytol titulnú zlúčeninu (7,75 g, 29,7 mmol, 99 %); elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 262 ([MH]+, 100).
Príklad 5 Spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]chinolín]
Titulná zlúčenina sa pripravila analogickým postupom ako v príklade 1 z 2-chlórchinolínu (0,99 g, 6,06 mmol) a spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’oxirán) N-boránového komplexu (0,315, 2,0 mmol), čim sa získala titulná zlúčenina (0,135 g) vo forme béžového prášku, elektrosprejová MS 267 [MH]+.
Dva enantioméry sa rozdelili na chirálnej kolóne Chiral OD elúciou 8-10 % gradientom EtOH/hexán s UV detekciou. Prvý enantiomér: 100 % chirálna čistota podľa LC, Rt = = 12,32 minút, [a]D pri 23° v EtOH = +47,9°. Druhý enan tiomér: 99,4 % chirálna čistota, Rt = 17,84 minút, [a]D = -48,5°.
Príklad 6 ľ-Chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-bjizochinolm]
Titulná zlúčenina sa pripravila analogickým postupom ako v príklade 1 z 1,3-dichlórizochinolinu (2,41 g, 12,2 mmol) a spiro[l-azabicyklo[2.2.21oktán-3,2’-oxirán] N-boránového komplexu (0,62 g, 4,05 mmol), čím sa získalo 0,86 g ľ-chlôrspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]izochinolin] N-boránového komplexu, elektrosprejová MS 314 [MH4]. Odstránením boránovej skupiny zo 65 mg N-boránového komplexu sa získalo 30 mg titulnej zlúčeniny, elektrosprejová MS 301 [MH+].
Príklad 7
Spiro[l-azabícyklo[2.2.2joktán-3,2’-(3 ’H)-foro[2,3-b]izochinolín]
Boránom chránený chlorid z príkladu 6 (0,3 g alebo 0,96 mmol) sa suspendoval v zmesi ľadovej kyseliny octovej (6,0 ml) a vody (0,5 ml). Suspenzia sa umiestnila pod dusík a pridal sa práškový zinok (150 mg). Reakčná zmes sa miešala pri 70 °C 5 hodín. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť a potom sa vyliala do nasýteného NaHCO3. Pridal sa dostatok NaHCOj, aby sa dosiahlo bázické pH, a produkty sa extrahovali troma dielmi chloroformu. Spojené chloroformové extrakty sa vysušili (MgSO4), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Čistenie, na ktoré sa skombinovali dve dávky, sa uskutočnilo na kolóne flash silikagélu elúciou gradientom od 2:1 hexánu s etylacetátom až 100 % etylacetátom. Rýchlejšie sa eluujúcou zlúčeninou bol spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fiiro[2,3-b)izochinolín] N-boránový komplex a pomalšie sa eluujúcou zlúčeninou bola titulná zlúčenina. Výťažok 100 %: chemickoionizačná MS 279 [MH] -H2 pre N-boránový komplex a 267 [MH]+ pre titulnú zlúčeninu. Odstránením boránovej skupiny za podmienok podľa príkladu 1 a následnou flash chromatografiou sa získala titulná zlúčenina vo forme hnedej polotuhej látky: chemickoionizačná MS 267 [MH]+.
Príklad 8A 5’-Aminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]
Zmes 5’-nitrospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridínu] (1,4 g, 5,36 mmol) a 10 % paládia na uhlíku (48 % mokrého, 270 mg) v metanole (90 ml) sa hydrogenovala 1 hodinu pri tlaku 50 psi vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval cez vrstvu celitu a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, čím sa získal amín (1,2 g, 5,25 mmol, 98 %) vo forme hnedastej tuhej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 232 ([MH]+, 100).
Titulná zlúčenina sa rozdelila na svoj (R)- a (S)-enantiomér nasledujúcim spôsobom:
- 150 mg titulnej zlúčeniny sa rozdelilo chirálnou HPLC pomocou 2 cm x 25 cm kolóny CHIRALCEL-OD na prístroji Waters Delta Prep 4000 Preparative Chromatography Systém elúciou zmesou hexánu a etanolu (86 :15 až 8 : 2) s prietokom 20 ml/min. Takto sa získalo 52 mg (S)-epiméru ([a]22 = +62° (c = 1, etanol)) a 52 mg of (R)-epiméru ([a]23 = = -64° (c = 1, etanol)).
Príklad 8B (R)-(-)-5’-Aminospiroll-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]
Enantiomér (R)-(-)-5’-nitrospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]-pyridin] (3,8 g,13,3 mmol)
SK 283484 Β6 spracovaný rovnakým spôsobom ako v príklade 8A a vyčistením flash chromatografiou (elúciou amoniakálnym chloroformom a metanolom 95 : 5 až 85 : 15) poskytol titulnú zlúčeninu (2.5 g, 10,8 mmol, 81 %): elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 232 ([MH}+, 100).
Príklad 8C (S)-(+)-5’-Aminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fiiro[2,3-b]pyridín]
Enantiomér (S)-(+)-5’nitrospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fúro[2,3-b]-pyridín] (6,85 g, 26,2 mmol) pri spracovaní rovnakým spôsobom ako v príklade 8A v amoniakálnom metanole poskytol titulnú zlúčeninu (5,55 g, 24 mmol, 92 %): elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 232 ([MH]+, 100).
Príklad 9 5’-Fenylkarboxamidospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridínj
Pod dusíkovou atmosférou sa zmiešala kyselina benzoová (67 mg, 0,55 mmol), 0-(lH-benzotriazoi-l-yl)-N,N,N’N’-tetrametylurónium tetrafluórborát („TBTU“, 176 mg, 0,55 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrát („HOBT“, 78 mg, 0,55 mmol) a diizopropyletylamín (0,193 ml, 1,1 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (8 ml) a zmes sa miešala 10 minút. Naraz sa pridal 5’-aminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fiiro[2,3-b]pyridín] (115 mg, 0,5 mmol) v tuhej forme a miešanie pokračovalo 3 dni. Rozpúšťadlo sa odparilo za vysokého vákua pri 55 “C a zvyšok sa rozdelil medzi nasýtený roztok uhličitanu sodného (2 ml) a dichlórmetán (10 ml). Po oddelení sa vodná fáza extrahovala dichlórmetánom (2x5 ml). Organické vrstvy sa spojili, vysušili (MgSO4) a odparili za zníženého tlaku. Čistením flash chromatografiou cez silikagél elúciou amoniakálnym chloroformom a metanolom (9 : 1) sa získala titulná zlúčenina (125 mg, 0,372 mmol, 75 %) vo forme žltej tuhej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 336 ([MH]+, 100).
Príklad 10 5’-Fenylaminokarbonylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3 ’ H)-fúr o [2,3-bjpyridí n]
Pod dusíkovou atmosférou sa pridal fenylizokyanát (0,056 ml, 0,513 mmol) do suspenzie 5’-aminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridinu] (119 mg, 0,514 mmol) v bezvodom tetrahydrofúráne (5 ml) a zmes sa miešala 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou cez silikagél elúciou amoniakálnym chloroformom a metanolom (92,5 : 7,5), čím sa získala titulná zlúčenina (155 mg, 0,442 mmol, 86 %) vo forme belavej tuhej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 351 ([MH]+, 100).
Príklad 11 5’-Fenylsulfonylamidospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-furo[2,3-b]pyridín]
Pod dusíkovou atmosférou sa pridal benzénsulfonylchlorid (0,07 ml, 0,55 mmol) do roztoku 5’-aminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridínu] (115 mg, 0,5 mmol) v bezvodom pyridine (5 ml) a zmes sa miešala 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo za vysokého vákua, zvyšok sa rozdelil medzi nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (2 ml) a chloroform (10 ml), vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala chloroformom (2x5 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4), rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa znova odparil z etanolu (3 x 10 ml) za zníženého tlaku. Takto sa získala ti tulná zlúčenina (179 mg, 0,5 mmol, 100 %) vo forme žltej tuhej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 372 ([MH]+, 100).
Príklad 12 5’-(N-Metylamino)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-íúro[2,3-b]pyridín]
Pod dusíkovou atmosférou sa pomaly pridal sodík (50 mg, 2,17 mmol, exotermická reakcia) do metanolu (1 ml) a miešal sa 1 hodinu. Pridal sa 5’-amino-spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín] (115 mg, 0,5 mmol) a paraformaldehyd (35 mg, 1,17 mmol) a miešanie pokračovalo 16 hodín. Reakčná zmes sa zahrievala na 50 °C 4 hodiny, pridal sa bórhydrid sodný (53 mg, 1,4 mmol) a zmes sa zahrievala na reflux 1 hodinu. Potom sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu draselného (0,4 ml) a reflux pokračoval ďalšie 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozdelil medzi vodu (1 ml) a chloroform (4 ml), vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala chloroformom (2x4 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou (1 ml), vysušili (MgSO4), odparili za zníženého tlaku a vyčistili flash chromatografiou cez silikagél (elúciou amoniakálnym chloroformom a metanolom 95 : : 5), čím sa získala titulná zlúčenina (78 mg, 0,32 mmol, 64 %) vo forme belavej tuhej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 246 ([MH]+, 100).
Príklad 13A 5’-(N,N-Dimetylamino)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]
Kyanobórhydrid sodný (63 mg, 1 mmol) sa rozpustil v metanole (2,5 ml), pridal sa bezvodý chlorid zinočnatý (69 mg, 0,5 mmol), zmes sa miešala 30 minút, získaný roztok sa pridal do roztoku 5’-aminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)fúro[2,3-b]pyridínu] (115 mg, 0,5 mmol) a 37 % vodného formaldehydu (0,12 ml, 1,6 mmol) v metanole (2,5 ml) a zmes sa miešala 20 hodín. Potom sa vyliala do 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (10 ml), miešala sa 1 hodinu, odparila za zníženého tlaku a vodný zvyšok sa extrahoval chloroformom (4x10 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4), odparili za zníženého tlaku a vyčistili flash chromatografiou cez silikagél (elúciou amoniakálnym chloroformom a metanolom 97,5 : 2,5), čím sa získala titulná zlúčenina (85 mg, 0,33 mmol, 66 %) vo forme belavej tuhej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 260 ([MH]+, 100).
Príklad 13B (R) -(-)-5’-(N,N-Dimetylamino)spiro[l-azabicyklo[2.2.2joktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]
Enantiomér (R)-(-)-5’-aminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridínu] (231 mg, 1 mmol) pri spracovaní rovnakým spôsobom ako v príklade 13A poskytol titulnú zlúčeninu (178 mg, 0,69 mmol, 69 %): elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 260 ([MH]+, 100).
Príklad 14A (S) -(+)-5’-(E)-(Fenyletenyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín]
Roztok (S)-(+)-5 ’-brómspiro( 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fúro[2,3-b]-pyridínu] (150 mg, 0,51 mmol), styrénu (0,07 ml, 0,61 mmol), octanu paládnatého (1,2 mg, 0,0053 mmol), tri-o-tolylfosfínu (6,4 mg, 0,021 mmol) a trietylamínu (0,5 ml, 3,6 mmol) v bezvodom acetonitrile (0,5 ml) v hrubostennej sklenej skúmavke so závitom obsahujúcej magnetické miešadlo sa prepláchol argónom a uzavrel teflónovou zátkou a krúžkom FETFE. Zmes sa mie šala a zahrievala na 100 °C 2 hodiny, ochladila sa na teplotu miestnosti, rozpustila sa v chloroforme (10 ml), premyla sa nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (1 ml), vysušila (MgSO4) a odparila za zníženého tlaku. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získala titulná zlúčenina (90 mg, 0,28 mmol, 55 %) vo forme hnedastej tuhej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 319 ([MH]+, 100).
Príklad 14B (R) -(-)-5 ’-(E)-(Fenyletenyl)spiro[ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-foro[2,3-b]pyridín]
Enantiomér (R)-(-)-5’-brómspiro[l-azabicyklo[2.2.2Joktán-3,2’(3’H)-íúro[2,3-bJpyridin] (295 mg,l mmol) spracovaný rovnakým spôsobom ako v príklade 14A a vyčistením flash chromatografiou (elúciou amoniakálnym chloroformom a metanolom 98 : 5 až 96 : 4) poskytol titulnú zlúčeninu (132 mg, 0,41 mmol, 41 %): elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 319 ([MH]+, 100).
Príklad 15A (S) -(+)-5’-(4-Morfolino)spiro[l-azabicyklo|2.2.2]oktán-3,2 ’ (3 ’H)-foro[2,3 -bjpyridín]
Tercbutoxid sodný (56,6 mg, 0,59 mmol), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (15,4 mg, 0,017 mmol) a 2,2’-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftyl (21 mg, 0,034 mmol) sa zmiešali v hrubostennej sklenej skúmavke so závitom obsahujúcej magnetické miešadlo a prepláchli sa argónom. Pridal sa (S)-(+)-5’-brómspiro[I-azabicyklo-[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)fúro[2,3-b]pyridín] (130 mg, 0,44 mmol), morfolín (0,066 ml, 0,76 mmol) a bezvodý tetrahydroforán (3 ml), skúmavka sa uzavrela teflónovou zátkou a krúžkom FETFE a obsah sa miešal a zahrieval na 100 °C 72 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, rozpustila sa v chloroforme (25 ml), premyla sa soľankou (3x2 ml), vysušila (MgSO4), odparila za zníženého tlaku, vyčistila flash chromatografiou cez silikagél (elúciou amoniakálnym éterom a metanolom 4:1) a rekryštalizovala z etylacetátu, čím sa získala titulná zlúčenina (35 mg, 0,12 mmol, 26 %) vo forme hnedastej tuhej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 302 ([MH]+, 100).
Príklad 15B (R)-(-)-5’-(4-Morfolino)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]
Enantiomér (R)-(-)-5’-brómspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]-pyridínu] (580 mg, 1,965 mmol) pri spracovaní rovnakým spôsobom ako v príklade 15A poskytol titulnú zlúčeninu (187 mg, 0,62 mmol, 32 %): elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 302 ([MH]+, 100).
Príklad 16 (R)-(-)-5’-(l-Azetidinyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2 ’ (3 ’ H)-furo[2,3-b]pyridin] (R)-(-)-5’-Brómspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín] (295 mg, 1 mmol), azetidin (0,101 ml, 1,3 mmol), tercbutoxid sodný (135 mg, 1,4 mmol), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (46 mg, 0,05 mmol), 2,2’-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftyl (62 mg, 0,1 mmol) a bezvodý tetrahydroforán (9 ml) sa zmiešali v hrubostennej sklenej skúmavke so závitom obsahujúcej magnetické miešadlo, tá sa prepláchla argónom a uzavrela teflónovou zátkou a krúžkom FETFE. Zmes sa miešala a zahrievala na 75 °C 4 hodiny, ochladila sa na teplotu miestnosti, rozpustila sa v chloroforme (20 ml), premyla sa soľankou (3x10 ml), vysušila (MgSO4), odparila za zníženého tlaku a vyčistila flash chromatografiou cez silikagél (elúciou amoniakálnym chloroformom a metanolom 95 : 5), čím sa získala titulná zlúčenina (230 mg, 0,85 mmol, 85 %) vo forme svetlohnedej tuhej látky: chemickoionizačná MS (m/z, relatívna intenzita) 272 ([MH]+, 56).
Príklad 17 (R)-(-)-5’-(2-(4-Pyridyl)etenyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]~ oktán-3,2’(3’íf)-fúro[2,3-b]-pyridin] (R)-(-)-5 ’-Brómspiro[l -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2 ’ (3 ’H)-fúro[2,3-b]pyridín] (295 mg, 1 mmol), 4-vinylpyridin (0,135 ml, 1,25 mmol), octan paládnatý (7,2 mg, 0,032 mmol), tri-o-tolylfosfln (38,7 mg, 0,127 mmol) a trietylamín (0,5 ml, 3,6 mmol) v bezvodom acetonitrile (0,5 ml) sa zmiešali v hrubostennej sklenej skúmavke so závitom obsahujúcej magnetické miešadlo, prepláchli sa argónom a skúmavka sa uzavrela teflónovou zátkou a krúžkom FETFE. Zmes sa miešala a zahrievala na 100 až 105 °C 48 hodín, ochladila sa na teplotu miestnosti, rozpustila sa v chloroforme (25 ml), premyla sa nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (2 ml), vysušila (MgSO4) a odparila za zníženého tlaku. Vyčistením flash chromatografiou cez silikagél (elúciou amoniakálnym chloroformom a metanolom 95 : 5) a rekryštalizáciou z acetónu sa získala titulná zlúčenina (230 mg, 0,72 mmol, 72 %): elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 320 ([MH]+, 100).
Príklad 18 (R)-(-)-5’-(2-(2-Pyridyl)etenyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín] (R)-(-)-5’-Brómspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridin] (150 mg, 0,5 mmol) reagoval s 2-vinylpyridínom (0,070 ml, 0,65 mmol) rovnakým spôsobom ako v príklade 16. Vyčistením flash chromatografiou cez silikagél (elúciou amoniakálnym éterom a metanolom 95 : : 5 až 9 : 1) a rekryštalizáciou z acetonitrilu sa získala titulná zlúčenina (37 mg, 0,12 mmol, 23 %): elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 320 ([MH]+, 100).
Príklad 19 (R)-(-)-5’-(2-Trimetylsilyletinyl)spiro(l-azabicyklo[2.2.2joktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín] (R)-(-)-5'-Brómspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín] (295 mg, 1 mmol), trimetylsilylacetylén (0,355 ml, 2,5 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (230 mg, 0,2 mmol), trietylamín (2 ml) a bezvodý acetonitril (2 ml) sa zmiešali v hrubostennej sklenej skúmavke so závitom obsahujúcej magnetické miešadlo, prepláchli sa argónom a skúmavka sa uzavrela teflónovou zátkou a krúžkom FETFE. Zmes sa miešala a zahrievala na 100 °C 4 hodiny, ochladila sa na teplotu miestnosti, rozpustila sa v chloroforme (25 ml), premyla sa nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (2 ml), vysušila (MgSO4) a odparila za zníženého tlaku. Vyčistením flash chromatografiou cez silikagél (elúciou amoniakálnym éterom a metanolom 9: : 1) sa získala titulná zlúčenina (280 mg, 0,90 mmol, 90 %): chemickoionizačná MS (m/z, relatívna intenzita) 313 ([MH]+, 30).
Príklad 20 (R)-(-)-5’-Etinylspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]
Pod argónovou atmosférou sa pridal 1 M roztok tetrabutylamóníumfluoridu v tetrahydrofuráne (1,3 ml, 1,3 mmol) pri 0 °C do roztoku (R)-(-)-5’-(2-trimetylsilyletiny l)spiro[ 1 -azabicyklo[2.2.2] oktán-3,2’(3 ’H)-furo[2,3 -b]pyridínu] (265 mg, 0,85 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakcia sa ukončila pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (2 ml), zmes sa extrahovala éterom (5 x x 15 ml), vysušila (MgSO4), odparila sa za zníženého tlaku a vyčistila flash chromatografiou cez silikagél (elúciou amoniakálnym chloroformom a metanolom 95 : 5), čím sa získala titulná zlúčenina (121 mg, 0,50 mmol, 59 %): chemickoionizačná MS (m/z, relatívna intenzita) 241 ([MH]+, 19).
Príklad 21 ’-(2-Furyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-fúro[2,3-b]pyridín]
Roztok obsahujúci 5’-brómspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín] (103,5 mg, 0,331 mmol), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (0) (14 mg, 0,015 mmol), tri(o-tolyl)fosfín (44,4 mg, 0,146 mmol), chlorid lítny (62 mg, 1,46 mmol) a 2-(tri-n-butylstannyl)furán (0,17 g, 0,476 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (1 ml) sa zahrieval na reflux 2 hodiny. Roztok sa odparil a zvyšok sa rozpustil v chloroforme a prefiltroval. Filtrát sa odparil a potom vyčistil HPLC s použitím gradientu 0 - 25 % 1 : 1 : : 2 7 M metanolického amoniaku, metanolu a chloroformu a chloroformu, čím sa získala titulná zlúčenina (89 mg, 0,313 mmol, 89 %) vo forme svetlej tuhej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 283 ([MH]+, 100).
Príklad 22 5’-(3-Pyridyl)spíro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-faro[2,3-b]pyridín]
Roztok obsahujúci 5’-brómspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-faro[2,3-b]pyridín] (158 mg, 0,535 mmol), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (0) (23 mg, 0,025 mmol), tri(o-tolyl)fosfín (66 mg, 0,217 mmol), chlorid lítny (99 mg, 2,34 mmol) a 3-(tri-n-butylstannyl)pyridín (0,3 ml, približne 0,3 g, približne 0,82 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (2 ml) sa zahrieval na reflux 6 hodín. Roztok sa odparil a zvyšok sa rozpustil v chloroforme a prefiltroval. Filtrát sa odparil a potom vyčistil HPLC s použitím gradientu 0-20 % 1 : 1 : 2 7 M metanolického amoniaku, metanolu a chloroformu a chloroformu, čím sa získala titulná zlúčenina (58 mg, 0,198 mmol, 37 %) vo forme svetlej tuhej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 294 ([MH]+, 80), 273 (100).
Príklad 23 5’-Metylspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-blpyridín]
Roztok obsahujúci 5’-brómspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín] (203 mg, 0,687 mmol), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (0) (33 mg, 0,036 mmol), tri(o-tolyl)fosfln (95 mg, 0,312 mmol), chlorid lítny (241 mg, 5,69 mmol) a tetrametylstannán (1,0 ml, 1,3 g, 7,2 mmol) v 2-metoxyetyléteri (5 ml) sa zahrieval v kúpeli udržiavanom na 100 °C. Po 3 hodinách sa pridala ďalšia dávka tetrametylstannánu (1 ml, 1,3 g, 7,2 mmol) a zahrievanie pokračovalo cez noc. Roztok sa prefiltroval a vyčistil HPLC s použitím gradientu 0 - 20 % 1 : 1: 2 7 M metanolického amoniaku, metanolu a chloroformu a chloroformu, čím sa získala titulná zlúčenina (120 mg, 0,519 mmol, 76 %) vo forme svetlej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 231 ([MH]+, 100).
Príklad 24 Spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-faro[2,3-b]pyridín-5’-karbonitril] a spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-faro [2,3 -b] pyridín-5 ’ -karboxamid]
Roztok obsahujúci 5’-brómspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín] (165 mg, 0,558 mmol) a kyanid medný (600 mg, 1,3 g, približne 7,2 mmol) v 1-metyl-2-pyrolidinóne (5 ml) sa zahrieval v kúpeli udržiavanom na 180 °C cez noc a potom sa nechal vychladnúť. Roztok sa potom rozdelil medzi vodný amoniak a chloroform a organická vrstva sa oddelila a potom vysušila (síran horečnatý), prefiltrovala a odparila. Zvyšok sa vyčistil pomocou HPLC s použitím gradientu 0 - 20 % 1 : 1 : 2 7M metanolického amoniaku, metanolu a chloroformu a chloroformu, čím sa získal spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín-5’-karbonitril] (52 mg, 0,216 mmol, 39 %) vo forme svetlej tuhej látky: DCI MS (m/z, relatívna intenzita) 242 ([MH]+, 100) a spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín-5’-karboxamid] (71 mg, 0,274 mmol, 49 %) vo forme svetlej tuhej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 260 ([MH]+, 100).
Príklad 25 5’-Etenylspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]
Roztok obsahujúci 5’-brómspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-faro[2,3-b]-pyridín] (150 mg, 0,508 mmol), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (0) (22 mg, 0,024 mmol), tri(o-tolyl)fosfín (63 mg, 0,206 mmol), chlorid lítny (103 mg, 2,43 mmol) a tri-n-butylstannán (188 mg, 0,592 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (10 ml) sa zahrieval na reflux cez noc. Roztok sa odparil a zvyšok sa rozpustil v chloroforme a prefiltroval. Filtrát sa odparil a potom vyčistil HPLC s použitím gradientu 0 - 25 % 1 : 1 : 2 7 M metanolického amoniaku, metanolu a chloroformu a chloroformu, čím sa získala titulná zlúčenina (93 mg, 0,385 mmol, 76 %) vo forme svetlej tuhej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 243 ([MH]+, 100).
Príklad 26 (R)-(-)-5’-N’-(3-Chlórfenyl)aminokarbonylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín] (R)-(-)-5’-Aminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín] (65 mg alebo 0,28 mmol) sa suspendoval v 2,7 ml bezvodého tetrahydrofuránu pod dusíkovou atmosférou. Pridal sa 3-chlórfenylizokyanát (35 μΐ) a suspenzia sa miešala pri teplote prostredia 5 hodín. Tetrahydrofurán sa odstránil vo vákuu a surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou. Elúciou 20-40 % metanolu v chloroforme (s prídavkom NH4OH) sa získal požadovaný produkt. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v chloroforme a vysušil (MgSO4). Odparením a premytím dvoma dávkami éteru sa získalo 100 mg (92 %) bielej tuhej látky. Elektrosprejová MS 385 a 387 [MH]+.
Príklad 27 (R)-(-)-5’-N’-(2-Nitrofenyl)aminokarbonylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]
Titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako v príklade 27 s použitím 2-nitrofenylizokyanátu namiesto 3-chlórfenylizokyanátu; výťažok 97 mg (88 %) žltého prášku. Elektrosprejová MS 396 [MH]+.
Príklad 28 (R)-(-)-5’-N,N-Dietylaminospiro[ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’ (3 ’H)-furo[2,3-b]pyridin]
Kyanobórhydrid sodný (190 mg alebo 3,0 mmol) a chlorid zinočnatý (206 mg alebo 1,5 mmol) sa pridali do 3,0 ml bezvodého metanolu pod dusíkovou atmosférou. Po 5 minútach miešania sa dosiahlo úplné rozpustenie. Pridal
SK 283484 Β6 sa (R)-(-)-5 ’-aminospiro[ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’ (3 ’H)-furo[2,3-b]pyridín] (230 mg alebo 1,0 mmol) a potom acetaldehyd (0,335 ml alebo 6,0 mmol). Suspenzia sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Metanolický roztok sa nakoncentroval vo vákuu a suspenzia sa vyliala do 20 ml 1 N hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa extrahovala štyrmi 20 ml dávkami chloroformu a tie sa spojili, vysušili (MgSO4) a odparili vo vákuu. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou najprv zmesou 6/3/1/0,1 etylacetát/metanol/voda (s prídavkom NH4OH) a potom 3/6/1/0,1. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v chloroforme a vysušil (MgSO4). Získalo sa 0,227 g (79 %) svetlohnedého sirupu. Elektrosprejová MS 288 [MH]+.
Príklad 29 (R)-(-)-5’-N-Etylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3 ’H)-furo[2.3-b]pyridín] (R)-(-)-5’-Aminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3,H)-furo[2,3-b]pyridín] (230 mg alebo 1,0 mmol) a kyanobórhydrid sodný sa suspendovali v 6,2 ml bezvodého metanolu. Pridal sa acetaldehyd (90 pl alebo 1,1 mmol) a roztok sa miešal pri teplote prostredia 16 hodín. Metanol sa odstránil vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v 2 ml vody a 8 ml chloroformu. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala ešte 3-krát. Spojené organické fázy sa vysušili (MgSO4) a odparili vo vákuu. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou pomocou gradientu 3 - 15 % metanolu v chloroforme (amoniakálnom). Rozpúšťadlá sa odparili vo vákuu a k zvyšku sa pridali a odparili dve dávky éteru. Zvyšok sa suspendoval v éteri a oddelil filtráciou. Po premytí éterom a vysušení vo vysokom vákuu sa získalo 81 mg (31 %) bieleho prášku. Elektrosprejová MS 260 [MH]+.
Príklad 30 (R)-(-)-5’-N-Benzylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]
Pripravený spôsobom podľa príkladu 12. Z 1,0 mmol sa získalo 247 mg (77 %) bieleho prášku. Elektrosprejová MS 322 [MH]+.
Príklad 31 (R)-(-)-5’-N-Formamidospiro[ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2 ’ -(3 ’H)-furo[2,3-b]pyridín] % kyselina mravčia (2,1 ml) a acetanhydrid (0,7 ml) sa zmiešali pod dusíkovou atmosférou a ochladili sa v ľadovom kúpeli. Pridal sa (R)-(-)-5’-aminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fitro[2,3-b]pyridín] (230 mg alebo 1,0 mmol) a reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu prostredia. Reakčná zmes sa miešala 26 hodín a potom sa vyliala s miešaním do nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Pridával sa tuhý Na2CO3, b’m pH nebolo znova bázické a potom sa vodná vrstva extrahovala štyrmi dávkami chloroformu. Tieto sa spojili, vysušili (MgSO4) a odparili vo vákuu. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou pomocou gradientu 2-10 % amoniakálneho metanolu v chloroforme. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v chloroforme, vysušil (MgSO4) a odparil vo vákuu. Premytím dvoma dávkami éteru sa získalo 0,2 g (77 %) bielej tuhej látky. Elektrosprejová MS 260 [MH]+.
Príklad 32 (R)-(-)-5 ’ -N-Acetamidospiro[ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2 ’ -(3’H)-furo[2,3-b]pyridín) (R)-(-)-5’-Aminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín] (230 mg alebo 1,0 mmol) sa rozpustil v 3 ml bezvodého pyridínu pod dusíkovou atmosférou. Pridal sa acetanhydrid (0,1 ml alebo 1,1 mmol) a roztok sa zahrie val na 100 °C 40 hodín. Pyridín sa odstránil vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v 8 ml chloroformu a premyl sa 4 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahovala ešte dvakrát chloroformom a spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a odparili vo vákuu. Vyčistením flash chromatografiou pomocou gradientu 3 - 20 % amoniakálneho metanolu v chloroforme sa získal požadovaný produkt. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a k zvyšku sa pridali a odparili dve dávky éteru. Získalo sa 154 mg (56 %) bielej tuhej látky. Chemickoionizačná MS 274 [MH]+.
Príklad 33 4’-ChIórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín] a 4’-chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fúro[3,2-c]pyridín]
4’-Chiórspiro[l -azabicyklo [2.2.2]oktán-3,2 ’ (3 ’H)-fúro[2,3-b]pyridín] boránový komplex a 2’-chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fiiro[3,2-c]pyridín] boránový komplex sa pripravili z 2,36 g (7,84 mmol) 3-(2,4-dichlórpyridin-3-ylmetyl)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktán N-boránového komplexu a 319 mg (7,97 mmol) hydridu sodného v dimetylformamide ako v príprave 2. Na túto zmes sa pôsobilo vodnou kyselinou bromovodíkovou v acetóne, čím sa po flash chromatografii na neutrálnom silikagéli pomocou zmesi 98 : 2 ammoniakálneho chloroformu a metanolu získalo 559 mg 4’-chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridínu], t. t. 109 -
- 110 °C (etyléter) a 463 mg 4’-chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[3,2-c)pyridínu], t. t 113 -
- 115°C.
Príklad 34 Spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[3,2-c]pyridín]
4’-Chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[3,2-c]pyridín] (125 mg alebo 5,0 mmol) z príkladu 33 sa rozpustil v 50 ml bezvodého metanolu a pridalo sa 25 mg 10 % paládia na uhlíku. Banka sa umiestnila na Parrov pristroj pod vodíkovú atmosféru a trepala sa 2,5 hodiny. Pd/C sa odstránilo filtráciou a premylo sa metanolom. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v chloroforme a metanole a preniesol do ampulky. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a k zvyšku sa pridali a odparili dve dávky éteru. Po vysušení vo vysokom vákuu sa získalo 112 mg belavého prášku (104 % so zvyškom rozpúšťadla). Elektrosprejová MS 217 [MH]+.
Príklad 35 4’-Metoxyspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]
Hydrid sodný (241 mg, 6,0 mmol) sa pridal do roztoku 76 mg (0,30 mmol) 4’chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridínu] v 5 ml ľadovo studeného metanolu pod dusíkovou atmosférou. Získaný roztok sa zahrieval na reflux a miešal 4 dni, potom sa ochladil na teplotu prostredia, vylial do 30 ml vody a extrahoval chloroformom (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, nakoncentrovali sa vo vákuu a zvyšok sa flash chromatografoval na neutrálnom silikagéli pomocou zmesi 9 : 1 amoniakálneho chloroformu a metanolu, čím sa získalo 50 mg (67 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 247 ([MH]+).
Príklad 36 4’-Fenyltiospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]
Hydrid sodný (151 mg, 3,77 mmol) sa pridal do roztoku 97 mg (0,387 mmol) 4’-chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fúro[2,3-b]pyridínu], 0,40 ml (3,91 mmol) tiofenolu a 0,10 ml metanolu v 15 ml dioxánu pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa refluxovala 4 dni, ochladila sa na teplotu prostredia, zriedila sa 30 ml vody a extrahovala sa chloroformom (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, nakoncentrovali sa vo vákuu a zvyšok sa flash chromatografoval na neutrálnom silikagéli pomocou zmesi 98 : 2 amoniakálneho chloroformu a metanolu, čím sa získalo 65 mg (52 %) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 325 ([MH]+).
Príklad 37 ’-(N-2-Aminoetyl)aminospiro[l -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridin]
Roztok 74 mg (0,295 mmol) 4’-chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)íúro[2,3-b]pyridínu] v 10 ml etyléndiamínu sa zahrieval na rcflux pod dusíkovou atmosférou s miešaním 4 dni. Po ochladení na teplotu prostredia sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 20 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahoval sa chloroformom (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a nakoncentrovali sa vo vákuu, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tmavého oleja, 80 mg (100 %): elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 275 ([MH]*).
Príklad 38 4’-(4-N-Metylpiperazin-l-yl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín]
Roztok 97 mg (0,387 mmol) 14’-chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridínu] v 1 ml 1-metylpiperazínu sa zahrieval na reflux pod dusíkovou atmosférou s miešaním 18 hodín. Po ochladení na teplotu prostredia sa zmes zriedila 40 ml vody, pH sa zvýšilo na bázické pridaním 2 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a zmes sa extrahovala chloroformom (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, nakoncentrovali sa vo vákuu a zvyšok sa flash chromatografoval na neutrálnom silikagéli pomocou zmesi 4: 1 amoniakálneho chloroformu a metanolu, čím sa získalo 59 mg (48 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja jantárovej farby: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 313 ([MH]*).
Príklad 39 4’-(Fenylmetyl)aminospiro[l-azabícyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-for o[2,3 -bjpyri dí n]
Roztok 97 mg (0,387 mmol) 4’-chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridínu] v 5 ml benzylamínu sa zahrieval na reflux pod dusíkovou atmosférou s miešaním 18 hodín. Po ochladení na teplotu prostredia sa zmes zriedila 40 ml vody, pH sa zvýšilo na bázické pridaním 2 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a zmes sa extrahovala chloroformom (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, nakoncentrovali sa vo vákuu a zvyšok sa flash chromatografoval na neutrálnom silikagéli pomocou zmesi 9:1 amoniakálneho chloroformu a metanolu, čím sa získalo 42 mg (24 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 322 ([MH]+).
Príklad 40 4’-(Metylamino)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]
Roztok 151 mg (0,60 mmol) 4’-chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-íúro[2,3-b]pyridínu] v 25 ml 40 % vodného metylamínu sa zahrieval na 175 °C v oceľovej bombe 18 hodín, potom sa ochladil na teplotu prostredia a nakoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 10 ml etanolu obsahujúceho 0,4 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa nechal stáť cez noc. Po prefiltrovaní sa roztok nakoncentroval vo vákuu a zvyšok sa prekryštalizoval z izopropanolu, čím sa získalo 147 mg titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 246 ([MH]*).
Príklad 41 Spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín-7’-oxid]
Roztok spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridtnu] (2,88 g, 13,3 mmol) a vodného peroxidu vodíka (30 %, 5 ml) v kyseline octovej (20 ml) sa zahrieval na reflux. Po 16 a 24 hodinách sa pridali ďalšie dávky peroxidu vodíka a zahrievanie pokračovalo celkom 48 hodín. Roztok sa potom odparil a zvyšok sa rozpustil v etanole (40 ml) nasýtenom oxidom siričitým. Po 4 hodinách sa roztok odparil a zvyšok sa vyčistil HPLC na oxide kremičitom elúciou gradientom 0 - 50 % zmesi rozpúšťadiel (7 M metanolický amoniak (25 %), metanol (25 %), chloroform (50 %)) a chloroformom. Titulná zlúčenina (934 mg, 4,0 mmol, 30 %) bola tuhá látka: DCI MS 233 ([MH]*).
Príklad 42
Sp iro[ 1 -azabicyklo [2,2.2]oktán-3,2 ’ (3 ’ H)-íúro[2,3 -b]py ridín-6’-karbonitril]
Roztok spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2>(3’H)-furo[2,3-b]pyridín-7’-oxidu] 95 mg, 0,41 mmol) sa rozpustil v acetonitrile (2 ml). Pridal sa trietylamin (0,12 ml, 87 mg, 0,86 mmol) a potom trimetylsilylkyanid (0,2 ml, 149 mg, 1,5 mmol). Roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti a potom sa zahrieval na teplotu refluxu. Po približne 8 hodinách sa pridal ďalší trimetylsilylkyanid (0,2 ml). Po zahrievaní na reflux cez noc sa roztok nechal vychladnúť. Pridal sa nadbytok metanolu a roztok sa nechal stáť pri teplote miestnosti 4 hodiny a potom sa odparil. Zvyšok sa vyčistil HPLC na oxide kremičitom elúciou gradientom 0 - 25 % zmesi rozpúšťadiel (7 M metanolický amoniak (25 %), metanol (25 %), chloroform (50 %)) a chloroformom. Titulná zlúčenina (50 mg, 0,21 mmol, 51 %) bola tuhá látka: elektrosprejová MS 242 ([MH]*)
Príklad 43 6’-Chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fúro[2,3-bjpyridín]
Roztok spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín-7’-oxidu] 98 mg, 0,42 mmol) v oxychloride fosforečnom (2 ml) sa zahrieval na reflux 2 hodiny. Roztok sa odparil, zvyšok sa rozdelil medzi vodný uhličitan draselný a chloroform a organická vrstva sa vysušila (síran horečnatý), prefiltrovala a odparila. Zvyšok sa vyčistil HPLC na oxide kremičitom elúciou gradientom 0 - 25 % zmesi rozpúšťadiel (7 M metanolický amoniak (25 %), metanol (25 %), chloroform (50 %)) a chloroformom. Titulná zlúčenina (26 mg, 0,10 mmol, 25 %) bola tuhá látka: elektrosprejová MS 251 ([MH]* s 3SCI) a 253 ([MH]* s 37CI).
Príklad 44
6’-Fluórspiro[ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2 ’(3 ’ H)-fúro[2,3 -bjpyridín] (a) 6’-Fluórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín] N-boránový komplex
SK 283484 Β6
Roztok fenyllítia (1,8 M v cyklohexáne, 13,5 ml) sa pridal do THF (15 ml) pod argónom. Pridal sa diizopropylamín (0,5 ml) a roztok sa ochladil na -78 °C (teplota kúpeľa suchý ľad/acetón). Do získaného roztoku sa po kvapkách pridal 2,6-difluórpyridin (1,23 ml, 1,36 g, 13,6 mmol) a po 1 hodine po kvapkách roztok spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-oxirán] N-boránového komplexu (763 mg, 5,0 mmol) v tetrahydrofuráne. Roztok sa miešal pri -78 °C 1 hodinu a chladiaci kúpeľ sa potom nahradil kúpeľom suchý ľad/acetonitril. Roztok sa potom miešal cez noc, pričom sa ohrial na teplotu miestnosti. Pridal sa nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a roztok sa potom extrahoval chloroformom. Extrakt sa vysušil (MgSO4), prefíltroval a odparil. Zvyšok sa rozpustil v DMF (20 ml) a pridal sa do suspenzie hexánom premytého hydridu sodného (60 % zmes s minerálnym olejom, 507 mg,12,7 mmol) v DMF (20 ml) s miešaním pri 0 °C. Roztok sa miešal cez noc, pričom sa ohrial na teplotu miestnosti. Pridal sa nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a roztok sa potom extrahoval chloroformom. Extrakt sa potom vysušil (MgSO4), prefiltroval a odparil a zvyšok sa vyčistil HPLC s použitím gradientu 5 - 50 % zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (102 mg, 8 %, 0,41 mmol): elektrosprejová MS (m/z) 247 [M-H]+.
(b) 6’-Fluórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fúro[2,3-bjpyridín]
6’-Fluórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-fúro[2,3-bjpyridín] N-boránový komplex (98 mg, 0,40 mmol) sa rozpustil v acetóne (5 ml). Do roztoku sa potom pridala 48 % vodná kyselina bromovodíková (2 ml) zriedená vodou (2 ml). Získaná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Roztok sa potom odparil a rozdelil medzi vodný uhličitan sodný a chloroform. Organický extrakt sa potom vysušil (MgSO4), prefiltroval a odparil a zvyšok sa vyčistil HPLC s použitím gradientu 0 - 25 % zmesi 1 : 1 : 2 7 M metanolickcho amoniaku, metanolu, chloroformu a chloroformu, čím sa získala titulná zlúčenina (39 mg, 0,168 mmol, 43 %) vo forme tuhej látky: elektrosprejová MS (m/z, relatívna intenzita) 235 ([MH]+, 100).
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spiroazabicyklická heterocyklická zlúčenina vzorca (I) kde n je 0 alebo 1; m je 0 alebo 1; p je 0 alebo 1;X je kyslík alebo síra;Y je CH, N alebo NO;W je kyslík, H2 alebo F2;A je N alebo C(R2);GjeNalebo C(R3);D je N alebo C(R4);s výhradou, že najviac jedno z A, G a D je dusík, ale aspoň jedno z Y, A, G a D je dusík alebo NO;R1 je vodík alebo CrC4 alkyl,R2, R3 a R4 sú nezávisle vodík, halogén, CrC4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, aryl, heteroaryl, OH, OCrC4 alkyl, CO,R', -CN, -NO2, -NR5R6, -CF3, -OSO2CF3, alebo R2 aR3, respektíve R3 a R4, môžu spolu tvoriť ďalší šesťčlenný aromatický alebo heteroaromatický kruh so spoločným A a G, respektíve G a D, obsahujúci nula až dva atómy dusíka a substituovaný jedným až dvoma z nasledujúcich substituentov: nezávisle vodík, halogén, CrC4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, aryl, heteroaryl, OH, OC,-C4 alkyl, CO2R', -CN, -NO2, -NR5R6, -CF3, OSO2CF3;R5 a R6 sú nezávisle vodík, Ci-C4 alkyl, C(O)R7, C(O)NHR8, C(O)OR9, SO2R10 alebo môžu spolu byť (CH2)jQ(CH2)i„ kde Q je O, S, NR11 alebo väzba;j je 2 až 7; kjeOaž2;R , R8, R5, R10 a R11 sú nezávisle C,-C4 alkyl, aryl alebo heteroaryl, alebo jej enantiomér a jej farmaceutický prijateľné soli.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde m je 1.
- 3. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, kde n je 0.
- 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde p je 0.
- 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde X je kyslík.
- 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde A je C(R2); G je C(R3) a D je C(R4).
- 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov I až 6, kde m je 1; n je 0; p je 0; X je kyslík; A je C(R2); G je C(R3); D je C(R4).
- 8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde touto zlúčeninou je: spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-íúro[2,3-b]pyridínj;5’-brómspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-íúro[2,3-bjpyridín];5’-fenylspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-bjpyridínj;5’-nitrospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-bjpyridínj;l’-chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-bjizochinolínj;5’-(fenylkarboxamido)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-fúro[2,3-bjpyridínj;5’-(fenylaminokarbonylamino)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];5’-(fenylsulfonylamido)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-furo[2,3-b]pyridín);5’-aminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-bjpyridín];5’-N-metylaminospiro[ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 Ή)-furo[2,3-b]pyridín];5’-N,N-dimetylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-fúro[2,3-b]pyridínj;5’-N,N-dietylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridín];5’-N-etylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-fúro[2,3-b]pyridínj;SK 283484 Β6
5’-N-benzylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridin]; 4’-fenyltiospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]; 5’-N-fonnamidospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]; 4’-(N-2-aminoetyl)aminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán- -3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]; 5’-N-acetamidospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)- -furo[2,3-b]pyridín]; 4’-fenylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]; spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]izochinolín]; 4’-metylaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]; spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]chinolín]; 4’-(4-N-metylpiperazin-l-yl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-íUro[2,3-b]pyridín]; 5’-etenylspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]; 4’-chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[3,2-cjpyridín); 5’-(E)-(fenyletenyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]; spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[3,2-c]pyridín]; 5’-(4-morfolino)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]; 6’-fluórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridin]; 5’-(l-azetidinyl)spirofl-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]; spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]pyridín-6’-kar bonitní]; 5’-(E)-(2-(4-pyridyl)etenyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]; 6’-chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’(3’H)-furo[2,3-b] pyridín]; 5’-(E)-(2-(2-pyridyl)etenyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3 ’H)-fúro[2,3 -b] pyridí n]; alebo jej enantiomér alebo farmaceutický prijateľná soľ. 9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde Y je NO. 5’-(2-trimetylsilyletinyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridln]; 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde touto zlúčeninou je spiro[l-azabicyklo[2.2.2]-oktán-3,2’(3’H)furo[2,3-b]pyridín-7’-oxid] alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo 5’-etinylspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]; enantiomér. 11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na použitie pri terapii. 5’-(2-foryl)spiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2’-(3’H)-íuro[2,3-b]pyridine]; 12. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca (I) s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde Y je N, alebo jej enantioméru, alebo farmaceutický prijateľnej soli, 5’-(3-pyridyl)spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]; vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nasledujúcich krokov: odstránenie boránového komplexu v zlúčenine vzorca (II) 5’-metylspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]; pomocou kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle alebo zahrievaním komplexu v alkoholickom rozpúšťadle spirof 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyri- . W K w (CHám 11 n (CHjJm 11 n dín-5’-karbonitril]; spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín-5’-karboxamid]; Νι&ΛΑ —„ /Wí 1 (II) o 5’-N’-(3-chlórfenyl)ureidoaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]-oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]; a keď W=F2, nasledované reakciou s dietylaminosulfurtrifluoridom, a v prípade potreby alebo nutnosti konverzia 5’-N’-(2-nitrofenyl)ureidoaminospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2 ’-(3’H)fúro[2,3-bjpyridín]; získanej zlúčeniny vzorca (I) alebo jej enantioméru, alebo jej kyselinovej adičnej soli na jej farmaceutický prijateľnú kyselinovú adičnú soľ, alebo konverzia získanej racemickej 4,-chlórspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridin]; zmesi zlúčeniny vzorca (I) na jej enantiomér. 13. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca (I) s významom podľa nároku 1, vyznačujúci sa 4’-metoxyspiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,2’-(3’H)-furo[2,3-b]pyridín]; tým, že R1 je hydroxyl a Y je N, prešmykom zlúčeniny vzorca (I) s významom podľa nároku 1, kde Y je NO, pomocou anhydridu karboxylovej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle. 14. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca (I) s významom podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R1 jc chlór a Y jc N, prešmykom zlúčeniny vzorca (I) s významom podľa nároku 1, kde Y jc NO, pomocou chloračného činidla, ako je oxychlorid fosforečný vo vhodnom rozpúšťadle.15. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca (I) s významom podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R1 je kyano a Y je N, prešmykom zlúčeniny vzorca (I) s významom podľa nároku 1, kde Y je NO, pomocou zdroja kyanidu, ako je trimetylsilylkyanid vo vhodnom rozpúšťadle.16. Zlúčenina vzorca (II) (Π), kde nje 0 alebo 1; m je 0 alebo 1; p je 0 alebo 1; X je kyslík alebo síra; W je kyslík, H2 alebo F2;A je N alebo C(R2); GjeNalebo C(R3);D je N alebo C(R4);s výhradou, že najviac jedno z A, G a D je dusík;R1 je vodík alebo C|-C4 alkyl;R2, R3 a R4 sú nezávisle vodík, halogén, CrC4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, aryl, heteroaryl, OH, OCrC4 alkyl, CO2R', -CN, -NO2, -NR5R6, -CFj, -SO2CF3 alebo R2 a R3, respektíve R3 a R4, môžu spolu tvoriť ďalší šesťčlenný aromatický alebo heteroaromatický kruh so spoločným A a G, respektíve G a D, obsahujúci nula až dva atómy dusíka a substituovaný jedným až dvoma z nasledujúcich substituentov; nezávisle vodík, halogén, C,-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, aryl, heteroaryl, OH, OCi-C4 alkyl, CO2R', -CN, -NO2, -NR5R6, -CFj, -OSO2CFj;R5 a R6 sú nezávisle vodík, Ci-C4 alkyl, C(O)R7, C(O)NHR8, C(O)OR9, SO2R10 alebo môžu spolu byť (CH2)jQ(CH2)k, kde Q je O, S, NR11 alebo väzba;j je 2 až 7; k je 0 až 2;R , R8, R9, R10 a R11 sú nezávisle C,-C4 alkyl, aryl alebo heteroaryl;alebo jej enantiomér.17. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 v zmesi s inertným farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.18. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17 na použitie pri liečbe alebo profylaxii ľudských chorôb alebo stavov, pri ktorých je prospešná aktivácia a 7 nikotínového receptora.19. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17 na použitie pri liečbe alebo profylaxii psychotických porúch alebo porúch intelektu.20. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17 na použitie pri liečbe alebo profylaxii Alzheimerovej choroby, porúch učenia, kognitivnych porúch, porúch pozornosti, straty pamäti, ľahkej mozgovej dysfunkcie spojenej s hyperaktivitou, anxiety, schizofrénie, mánie alebo manickej depresie, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, Touretteho syndrómu, neurodegenerativnych porúch spojených so stratou cholinergnej synapsy, pásmovej choroby, pri skoncovaní s fajčením, závislosti od nikotínu vrátane závislosti spôsobenej expozíciou proti produktom obsahujúcim nikotín, bolesti a ulceróznej kolitídy.21. Použitie zlúčeniny s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na výrobu liečiva na liečbu alebo profylaxiu ľudských chorôb alebo stavov, pri ktorých je prospešná aktivácia a7 nikotínového receptora.22. Použitie zlúčeniny s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na výrobu liečiva na liečbu alebo profylaxiu psychotických porúch alebo porúch intelektu.23. Použitie podľa nároku 22, kde stavom alebo poruchou je Alzheimerova choroba, porucha učenia, kognitívna porucha, porucha pozornosti, strata pamäti, ľahká mozgová dysfunkcia spojená s hyperaktivitou.24. Použitie podľa nároku 22, kde poruchou je anxieta, schizofrénia, mánia alebo manická depresia.25. Použitie podľa nároku 22, kde poruchou je Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, Touretteho syndróm alebo neurodegeneratívne poruchy spojené so stratou cholinergných synáps.26. Použitie zlúčeniny s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na výrobu liečiva na liečbu alebo profylaxiu pásmovej choroby, na skoncovanie s fajčením, závislosti od nikotínu vrátane závislosti pochádzajúcej z expozície proti produktom obsahujúcim nikotín, bolesti a ulceróznej kolitídy.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9702746A SE9702746D0 (sv) | 1997-07-18 | 1997-07-18 | New compounds |
SE9800977A SE9800977D0 (sv) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | New compounds |
PCT/SE1998/001364 WO1999003859A1 (en) | 1997-07-18 | 1998-07-10 | Novel spiroazabicyclic heterocyclic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK183599A3 SK183599A3 (en) | 2000-08-14 |
SK283484B6 true SK283484B6 (sk) | 2003-08-05 |
Family
ID=26663041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1835-99A SK283484B6 (sk) | 1997-07-18 | 1998-07-10 | Spiroazabicyklické heterocyklické zlúčeniny, postupy a medziprodukty na ich prípravu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US6110914A (sk) |
EP (2) | EP1213291B1 (sk) |
JP (1) | JP2001510194A (sk) |
KR (1) | KR100560036B1 (sk) |
CN (1) | CN1117755C (sk) |
AR (2) | AR013184A1 (sk) |
AT (2) | ATE283859T1 (sk) |
AU (1) | AU739022B2 (sk) |
BR (1) | BR9810924A (sk) |
CA (1) | CA2296031C (sk) |
DE (2) | DE69808631T2 (sk) |
DK (1) | DK0996622T3 (sk) |
EE (1) | EE04399B1 (sk) |
ES (2) | ES2185185T3 (sk) |
HK (3) | HK1025322A1 (sk) |
HU (1) | HUP0003844A3 (sk) |
ID (1) | ID25548A (sk) |
IL (2) | IL134086A0 (sk) |
IS (2) | IS2027B (sk) |
MY (1) | MY116761A (sk) |
NO (1) | NO325324B1 (sk) |
NZ (1) | NZ502298A (sk) |
PL (1) | PL193065B1 (sk) |
PT (1) | PT996622E (sk) |
RU (1) | RU2202553C2 (sk) |
SA (1) | SA98190668B1 (sk) |
SI (1) | SI0996622T1 (sk) |
SK (1) | SK283484B6 (sk) |
TR (1) | TR200000129T2 (sk) |
TW (1) | TW515799B (sk) |
WO (1) | WO1999003859A1 (sk) |
Families Citing this family (110)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002500652A (ja) | 1997-05-30 | 2002-01-08 | ニューロサーアチ・アクティーゼルスカブ | スピロ−キヌクリジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 |
US7214686B2 (en) | 1997-06-30 | 2007-05-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release |
AR013184A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
US6277870B1 (en) * | 1998-05-04 | 2001-08-21 | Astra Ab | Use |
SE9900100D0 (sv) * | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Astra Ab | New compounds |
FR2790474B1 (fr) * | 1999-03-05 | 2001-04-06 | Synthelabo | Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique |
US8914114B2 (en) | 2000-05-23 | 2014-12-16 | The Feinstein Institute For Medical Research | Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation |
TWI298068B (en) * | 2000-06-21 | 2008-06-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Pharmaceutical composition for schizophrenia |
CN1294136C (zh) * | 2001-06-01 | 2007-01-10 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 用于治疗的烟碱乙酰胆碱受体新型配体 |
US6569865B2 (en) | 2001-06-01 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine |
US20040259909A1 (en) * | 2001-10-16 | 2004-12-23 | Mccarthy Dennis | Treatment of fibromyalgia syndrome |
PL374384A1 (en) * | 2001-12-14 | 2005-10-17 | Targacept, Inc. | Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders |
DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
US20030162770A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Davis Bonnie M. | Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction |
DE60328010D1 (de) * | 2002-04-18 | 2009-07-30 | Astrazeneca Ab | Heterocyclische verbindungen |
CA2482311C (en) * | 2002-04-18 | 2009-12-08 | Astrazeneca Ab | Furyl compounds |
JP4511196B2 (ja) * | 2002-04-18 | 2010-07-28 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | チエニル化合物 |
ES2294330T3 (es) | 2002-08-02 | 2008-04-01 | MERCK & CO., INC. | Derivados de furo(2,3-b)piridina sustituidos. |
SE0202598D0 (sv) * | 2002-09-02 | 2002-09-02 | Astrazeneca Ab | Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination |
GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
US7238715B2 (en) * | 2002-12-06 | 2007-07-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists |
ES2293086T3 (es) * | 2002-12-06 | 2008-03-16 | The Feinstein Institute For Medical Research | Inhibicion de la inflamacion usando agonistas colinergicos de union al receptor alfa 7. |
EP1598355A4 (en) * | 2003-01-08 | 2010-01-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | THERAPEUTIC AGENT FOR SCHIZOPHRENIA |
US20050129610A1 (en) * | 2003-06-24 | 2005-06-16 | Johns Hopkins University | Imaging agents and methods of imaging alpha7-nicotinic cholinergic receptor |
BRPI0414633A (pt) * | 2003-09-25 | 2006-11-07 | Astrazeneca Ab | composto, composição de diagnóstico, método para a doagnose de doenças ou condições, e, kit |
CA2539811A1 (en) | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Targacept, Inc. | Azabicycyclic compounds for relieving pain and treating central nervous system disorders |
JP4855264B2 (ja) * | 2003-10-21 | 2012-01-18 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | スピロフロピリジンアリール誘導体 |
JP2007530586A (ja) | 2004-03-25 | 2007-11-01 | ザ ファインスタイン インスティテュート フォー メディカル リサーチ | 神経性止血法 |
US10912712B2 (en) | 2004-03-25 | 2021-02-09 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treatment of bleeding by non-invasive stimulation |
PE20060437A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-06-08 | Novartis Ag | COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR |
GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP5254616B2 (ja) | 2004-09-13 | 2013-08-07 | クロノ セラピューティクス、インコーポレイテッド | 生物学的同調性(biosynchronous)経皮的薬物送達 |
US11207518B2 (en) | 2004-12-27 | 2021-12-28 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway |
ATE489132T1 (de) | 2004-12-27 | 2010-12-15 | The Feinstein Inst Medical Res | Behandlung von entzündlichen erkrankungen durch elektrische stimulation des vagus-nervs |
WO2007024814A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Targacept, Inc. | HETEROARYL-SUBSTiTUTED DIAZATRICYCLOALKANES, METHODS FOR ITS PREPARATION AND USE THEREOF |
GB0521508D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8316104B2 (en) | 2005-11-15 | 2012-11-20 | California Institute Of Technology | Method and apparatus for collaborative system |
GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200813067A (en) * | 2006-05-17 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Nicotinic acetylcholine receptor ligands |
US7999107B2 (en) | 2007-01-31 | 2011-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators |
US20080242688A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-10-02 | Astrazeneca Ab | Method 741 |
EP2322166A1 (en) | 2007-04-02 | 2011-05-18 | Parkinson's Institute | Methods and compositions for reduction of side effects of therapeutic treatments |
WO2009017454A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Astrazeneca Ab | New therapeutic combination of a gsk3 inhibitor and an a7-nicotinic agonist 960 |
SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
WO2009029614A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | The Feinstein Institute For Medical Research | Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation |
WO2009046025A1 (en) | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Comentis, Inc. | Quinuclidin-4-ylmethyl 1h-indole-3-carboxylate derivatives as alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of alzheimer's disease |
US20110059947A1 (en) | 2008-02-13 | 2011-03-10 | Targacept, Inc. | Alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics |
US9662490B2 (en) | 2008-03-31 | 2017-05-30 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug |
US9211409B2 (en) | 2008-03-31 | 2015-12-15 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity |
EA201001889A1 (ru) | 2008-06-20 | 2011-08-30 | Астразенека Аб | Производные дибензотиазепина и их применение |
AU2009316801C1 (en) | 2008-11-18 | 2015-12-24 | Setpoint Medical Corporation | Devices and methods for optimizing electrode placement for anti-inflammatory stimulation |
TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
US8788034B2 (en) | 2011-05-09 | 2014-07-22 | Setpoint Medical Corporation | Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
US9211410B2 (en) | 2009-05-01 | 2015-12-15 | Setpoint Medical Corporation | Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
US8886339B2 (en) | 2009-06-09 | 2014-11-11 | Setpoint Medical Corporation | Nerve cuff with pocket for leadless stimulator |
US8996116B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-03-31 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction |
EP2493926B1 (en) | 2009-10-27 | 2020-03-11 | UCB Biopharma SRL | Function modifying nav 1.7 antibodies |
GB0922434D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucb Pharma Sa | antibodies and fragments thereof |
GB0922435D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucb Pharma Sa | Method |
US9234037B2 (en) | 2009-10-27 | 2016-01-12 | Ucb Biopharma Sprl | Method to generate antibodies to ion channels |
US11051744B2 (en) | 2009-11-17 | 2021-07-06 | Setpoint Medical Corporation | Closed-loop vagus nerve stimulation |
US9833621B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-12-05 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation |
EP3636314B1 (en) | 2009-12-23 | 2021-09-08 | Setpoint Medical Corporation | Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation |
US9018227B2 (en) | 2010-03-19 | 2015-04-28 | Indiana State University | Nicotinic acetylcholine receptor agonists |
ES2746850T3 (es) | 2010-05-17 | 2020-03-09 | Forum Pharmaceuticals Inc | Formulaciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo(b)tiofeno-2-carboxamida monohidratado |
RU2455306C1 (ru) * | 2011-05-19 | 2012-07-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3',4',5,6-ТЕТРАГИДРО-1Н-СПИРО[ПИРИДИН-4,5'-ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ] |
AU2012276651A1 (en) | 2011-06-30 | 2014-02-06 | Toray Industries, Inc. | Antipruritic agent |
GB201111704D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
GB201111705D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
JO3115B1 (ar) | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
US9572983B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-02-21 | Setpoint Medical Corporation | Devices and methods for modulation of bone erosion |
MX358512B (es) | 2012-05-08 | 2018-08-24 | Forum Pharmaceuticals Inc | Uso de (r)-7cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para preparar una composición farmacéutica en el tratamiento de una disfunción cognitiva. |
GB201209587D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
WO2014122474A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Piperidin-1 -yl and azepin-1 -yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists |
US8893339B2 (en) | 2013-03-14 | 2014-11-25 | Select Comfort Corporation | System and method for adjusting settings of a bed with a remote control |
CA2914263C (en) | 2013-06-21 | 2021-05-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors |
GB201314286D0 (en) | 2013-08-08 | 2013-09-25 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic Compounds |
GB201318222D0 (en) | 2013-10-15 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
GB201320905D0 (en) | 2013-11-27 | 2014-01-08 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
US9045545B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer |
US8992927B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-31 | Kymab Limited | Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain |
US8986694B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Targeting human nav1.7 variants for treatment of pain |
US9914769B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-03-13 | Kymab Limited | Precision medicine for cholesterol treatment |
US9067998B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
WO2016007630A1 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Alpharmagen, Llc | Quinuclidine compounds for modulating alpha7 -nicotinic acetylcholine receptor activity |
US9139648B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-09-22 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain |
US11311725B2 (en) | 2014-10-24 | 2022-04-26 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation |
CA2974324A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Zita S. Netzel | Drug delivery methods and systems |
US11406833B2 (en) | 2015-02-03 | 2022-08-09 | Setpoint Medical Corporation | Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator |
US9724340B2 (en) | 2015-07-31 | 2017-08-08 | Attenua, Inc. | Antitussive compositions and methods |
US10596367B2 (en) | 2016-01-13 | 2020-03-24 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for establishing a nerve block |
US11471681B2 (en) | 2016-01-20 | 2022-10-18 | Setpoint Medical Corporation | Batteryless implantable microstimulators |
WO2017127756A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Setpoint Medical Corporation | Control of vagal stimulation |
WO2017127758A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Setpoint Medical Corporation | Implantable microstimulators and inductive charging systems |
US10583304B2 (en) | 2016-01-25 | 2020-03-10 | Setpoint Medical Corporation | Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use |
GB201616839D0 (en) | 2016-10-04 | 2016-11-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic compounds |
WO2018083248A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
GB201619514D0 (en) | 2016-11-18 | 2017-01-04 | Takeda Pharmaceuticals Co | Novel compounds |
AU2018205529B2 (en) | 2017-01-06 | 2023-08-10 | Morningside Venture Investments Limited | Transdermal drug delivery devices and methods |
WO2019036470A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Setpoint Medical Corporation | TESTING TEST FOR STIMULATION OF NERVE WAVE |
US11660443B2 (en) | 2018-04-20 | 2023-05-30 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation |
JP7420797B2 (ja) | 2018-05-29 | 2024-01-23 | モーニングサイド ベンチャー インベストメンツ リミテッド | 薬剤送達の方法及びシステム |
WO2020064655A1 (en) | 2018-09-24 | 2020-04-02 | Astrazeneca Ab | Azd0328 dosage regime for treating cognitive impairment |
US11260229B2 (en) | 2018-09-25 | 2022-03-01 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation |
JP2021138648A (ja) | 2020-03-04 | 2021-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 経口固形製剤 |
US11938324B2 (en) | 2020-05-21 | 2024-03-26 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Systems and methods for vagus nerve stimulation |
CN115340736B (zh) * | 2022-05-20 | 2023-09-29 | 扬州实嘉电缆材料有限公司 | 一种氮磷阻燃剂改性聚氯乙烯防火电缆料 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3681363A (en) * | 1970-08-20 | 1972-08-01 | Univ Temple | Spiro(imidazolidine-4,3{40 -quinuclidine)-2,5-diones |
HUT77352A (hu) * | 1994-08-24 | 1998-03-30 | Astra Aktiebolag | Spiro[aza-bicikloalkán-oxazolidin]-2'-on-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
US5468875A (en) * | 1994-12-22 | 1995-11-21 | American Home Products Corporation | 1-azabicycloheptane derivatives |
MX9800776A (es) * | 1995-07-28 | 1998-04-30 | Abbott Lab | Furopiridina, tienopiridina, pirrolopiridina y compuestos de triazina, piridazina y pirimidina relacionados utiles para controlar la transmision sinaptica quimica. |
AR013184A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
-
1998
- 1998-07-06 AR ARP980103280A patent/AR013184A1/es unknown
- 1998-07-10 AT AT02005982T patent/ATE283859T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 SK SK1835-99A patent/SK283484B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 US US09/171,983 patent/US6110914A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-10 ES ES98934078T patent/ES2185185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-10 DK DK98934078T patent/DK0996622T3/da active
- 1998-07-10 TR TR2000/00129T patent/TR200000129T2/xx unknown
- 1998-07-10 PT PT98934078T patent/PT996622E/pt unknown
- 1998-07-10 IL IL13408698A patent/IL134086A0/xx active IP Right Grant
- 1998-07-10 AT AT98934078T patent/ATE225792T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 DE DE69808631T patent/DE69808631T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-10 KR KR1020007000526A patent/KR100560036B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 BR BR9810924-3A patent/BR9810924A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-10 CA CA002296031A patent/CA2296031C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-10 NZ NZ502298A patent/NZ502298A/en unknown
- 1998-07-10 EP EP02005982A patent/EP1213291B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-10 WO PCT/SE1998/001364 patent/WO1999003859A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-10 DE DE69827977T patent/DE69827977T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-10 EP EP98934078A patent/EP0996622B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-10 CN CN98809055A patent/CN1117755C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-10 AU AU83679/98A patent/AU739022B2/en not_active Ceased
- 1998-07-10 JP JP2000503083A patent/JP2001510194A/ja active Pending
- 1998-07-10 RU RU2000103958/04A patent/RU2202553C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 EE EEP200000031A patent/EE04399B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 SI SI9830292T patent/SI0996622T1/xx unknown
- 1998-07-10 ID IDW20000024A patent/ID25548A/id unknown
- 1998-07-10 PL PL338259A patent/PL193065B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 HU HU0003844A patent/HUP0003844A3/hu unknown
- 1998-07-10 ES ES02005982T patent/ES2231599T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 MY MYPI98003255A patent/MY116761A/en unknown
- 1998-07-17 TW TW087111679A patent/TW515799B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 SA SA98190668A patent/SA98190668B1/ar unknown
-
2000
- 2000-01-13 IS IS5338A patent/IS2027B/is unknown
- 2000-01-17 IL IL134086A patent/IL134086A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 NO NO20000226A patent/NO325324B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 US US09/594,703 patent/US6369224B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-20 HK HK00104490A patent/HK1025322A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-28 HK HK01102261A patent/HK1031382A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-08 US US10/093,939 patent/US6703502B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-16 HK HK02107504.2A patent/HK1046274B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-24 US US10/396,215 patent/US6706878B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-15 US US10/801,085 patent/US7507744B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-16 IS IS7747A patent/IS2434B/is unknown
-
2008
- 2008-03-13 US US12/047,425 patent/US20080153864A1/en not_active Abandoned
- 2008-08-22 AR ARP080103670A patent/AR068013A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0996622B1 (en) | Novel spiroazabicyclic heterocyclic compounds | |
EP1147114B1 (en) | Novel aralkyl amines of spirofuropyridines useful in therapy | |
EP1397366A1 (en) | Novel ligand for nicotinic acetylcholine receptors useful in therapy | |
CZ2000175A3 (cs) | Nové spiroazabicyklické heterocyklické sloučeniny | |
MXPA00000461A (en) | Novel spiroazabicyclic heterocyclic compounds | |
UA61964C2 (en) | New spiroazabicyclic heterocyclic compounds | |
MXPA01007162A (en) | Novel aralkyl amines of spirofuropyridines useful in therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20090710 |