PL193065B1 - Nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne, środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych spiroazabicyklicznych związków heterocyklicznych, sposób ich wytwarzania i związki pośrednie - Google Patents
Nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne, środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych spiroazabicyklicznych związków heterocyklicznych, sposób ich wytwarzania i związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL193065B1 PL193065B1 PL338259A PL33825998A PL193065B1 PL 193065 B1 PL193065 B1 PL 193065B1 PL 338259 A PL338259 A PL 338259A PL 33825998 A PL33825998 A PL 33825998A PL 193065 B1 PL193065 B1 PL 193065B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- azabicyclo
- octane
- furo
- pyridine
- compound
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 227
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 5
- -1 4-morpholino , azetidinyl Chemical group 0.000 claims description 59
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 54
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 34
- OCKIPDMKGPYYJS-UHFFFAOYSA-N azd0328 Chemical compound C1N(CC2)CCC2C21OC1=NC=CC=C1C2 OCKIPDMKGPYYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 24
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims description 23
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical group C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 11
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 10
- ZOWUTKIQMJXBEL-UHFFFAOYSA-N 4'-chlorospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C1N(CC2)CCC2C11OC(N=CC=C2Cl)=C2C1 ZOWUTKIQMJXBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YGFFDFKDCIJMIG-UHFFFAOYSA-N 5'-bromospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C1N(CC2)CCC2C11OC2=NC=C(Br)C=C2C1 YGFFDFKDCIJMIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 10
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 10
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 9
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 9
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 9
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 9
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 9
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 9
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 9
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SWFYVZKNABTMPR-UHFFFAOYSA-N spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine]-5'-amine Chemical compound C1N(CC2)CCC2C11OC2=NC=C(N)C=C2C1 SWFYVZKNABTMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- NSHWJYWNNQRBQV-UHFFFAOYSA-N 6'-fluorospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C1N(CC2)CCC2C21CC1=CC=C(F)N=C1O2 NSHWJYWNNQRBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- BZDGMIQPHKJRLZ-UHFFFAOYSA-N 5'-nitrospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C1N(CC2)CCC2C11OC2=NC=C([N+](=O)[O-])C=C2C1 BZDGMIQPHKJRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SFXUCWSKMBXLML-UHFFFAOYSA-N 5'-(furan-2-yl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C=1N=C2OC3(C4CCN(CC4)C3)CC2=CC=1C1=CC=CO1 SFXUCWSKMBXLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KIEVYOWPVBDHPS-UHFFFAOYSA-N 5'-methylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C1N(CC2)CCC2C11OC2=NC=C(C)C=C2C1 KIEVYOWPVBDHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QKBVBFGEWWSUMM-UHFFFAOYSA-N 5'-pyridin-3-ylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C=1N=C2OC3(C4CCN(CC4)C3)CC2=CC=1C1=CC=CN=C1 QKBVBFGEWWSUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GHQAVUVXCHMALQ-UHFFFAOYSA-N 7'-oxidospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridin-7-ium] Chemical compound C1N(CC2)CCC2C21CC(C=CC=[N+]1[O-])=C1O2 GHQAVUVXCHMALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 claims description 4
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 3
- NTBQKVIPXCOUHL-UHFFFAOYSA-N 4'-phenylsulfanylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound O1C2(C3CCN(CC3)C2)CC2=C1N=CC=C2SC1=CC=CC=C1 NTBQKVIPXCOUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCZBJDYTALPUEY-UHFFFAOYSA-N 5'-ethenylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C1N(CC2)CCC2C11OC2=NC=C(C=C)C=C2C1 CCZBJDYTALPUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GIRLVGYIIVFTLI-UHFFFAOYSA-N 5'-phenylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C=1N=C2OC3(C4CCN(CC4)C3)CC2=CC=1C1=CC=CC=C1 GIRLVGYIIVFTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BXVZWALJVTXQLT-UHFFFAOYSA-N 6'-chlorospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C1N(CC2)CCC2C21CC1=CC=C(Cl)N=C1O2 BXVZWALJVTXQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 3
- QCQYEPKJPBDDCO-UHFFFAOYSA-N n'-spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine]-4'-ylethane-1,2-diamine Chemical compound C1N(CC2)CCC2C11OC(N=CC=C2NCCN)=C2C1 QCQYEPKJPBDDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PFKHAZAOOFNHQY-UHFFFAOYSA-N spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[3,2-c]pyridine] Chemical compound C1N(CC2)CCC2C21OC1=CC=NC=C1C2 PFKHAZAOOFNHQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- RZLDNRFXACJVKG-UHFFFAOYSA-N 4'-(4-methylpiperazin-1-yl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=NC2=C1CC1(C3CCN(CC3)C1)O2 RZLDNRFXACJVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 104
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 26
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 18
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 18
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- TYCHQBRUARUTCL-UHFFFAOYSA-N spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-oxirane] Chemical compound C1OC11C(CC2)CCN2C1 TYCHQBRUARUTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YGFFDFKDCIJMIG-ZDUSSCGKSA-N (3r)-5'-bromospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@]11OC2=NC=C(Br)C=C2C1 YGFFDFKDCIJMIG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- SWFYVZKNABTMPR-ZDUSSCGKSA-N (3r)-spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine]-5'-amine Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@]11OC2=NC=C(N)C=C2C1 SWFYVZKNABTMPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 5
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 4
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1CC2 ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical group [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- YKBWECLSUPRXOG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)acetate Chemical compound C1CC2C(CC(=O)OC)(O)CN1CC2 YKBWECLSUPRXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Substances [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYPVHTOETJVYIV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=C1 TYPVHTOETJVYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical class ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDUGVOUXNSWQSW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC=C1Br YDUGVOUXNSWQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSFAUXUCGUHBEE-UHFFFAOYSA-N 4'-chlorospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[3,2-c]pyridine] Chemical compound C1N(CC2)CCC2C11OC(C=CN=C2Cl)=C2C1 MSFAUXUCGUHBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002285 desorption chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- CXQRZKIIGJLWPJ-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphane;1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical group C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1.C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 CXQRZKIIGJLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKHNZUCSQAQGFH-SFHVURJKSA-N trimethyl-[2-[(3r)-spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine]-5'-yl]ethynyl]silane Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@]11OC2=NC=C(C#C[Si](C)(C)C)C=C2C1 UKHNZUCSQAQGFH-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- DFNNVQQDGRDWSB-FQEVSTJZSA-N (3r)-5'-(2-pyridin-4-ylethenyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C([C@]1(C2CCN(CC2)C1)OC1=NC=2)C1=CC=2C=CC1=CC=NC=C1 DFNNVQQDGRDWSB-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SCWNGNLNYOZQEE-BXKJMJEDSA-N (3r)-5'-[(e)-2-phenylethenyl]spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C([C@]1(C2CCN(CC2)C1)OC1=NC=2)C1=CC=2\C=C\C1=CC=CC=C1 SCWNGNLNYOZQEE-BXKJMJEDSA-N 0.000 description 1
- MHQZPZAEOAZKDR-HNNXBMFYSA-N (3r)-5'-ethynylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@]11OC2=NC=C(C#C)C=C2C1 MHQZPZAEOAZKDR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QLIHYRVULFKPAN-HNNXBMFYSA-N (3r)-n,n-dimethylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine]-5'-amine Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@]11OC2=NC=C(N(C)C)C=C2C1 QLIHYRVULFKPAN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OCKIPDMKGPYYJS-ZDUSSCGKSA-N (3r)-spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical class C1N(CC2)CCC2[C@]21OC1=NC=CC=C1C2 OCKIPDMKGPYYJS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YGFFDFKDCIJMIG-CYBMUJFWSA-N (3s)-5'-bromospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@]11OC2=NC=C(Br)C=C2C1 YGFFDFKDCIJMIG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- BZDGMIQPHKJRLZ-CYBMUJFWSA-N (3s)-5'-nitrospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@]11OC2=NC=C([N+](=O)[O-])C=C2C1 BZDGMIQPHKJRLZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- OCKIPDMKGPYYJS-CYBMUJFWSA-N (3s)-spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical class C1N(CC2)CCC2[C@@]21OC1=NC=CC=C1C2 OCKIPDMKGPYYJS-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- SWFYVZKNABTMPR-CYBMUJFWSA-N (3s)-spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine]-5'-amine Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@]11OC2=NC=C(N)C=C2C1 SWFYVZKNABTMPR-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRGZEQXWZWBPJH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC(Cl)=CC2=C1 BRGZEQXWZWBPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAJYWSMRWRODFV-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl carbamate Chemical class C1CC2C(OC(=O)N)CN1CC2 RAJYWSMRWRODFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRVZITODZAQRQM-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N=C=O JRVZITODZAQRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUOWEYLLAFLKCW-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine]-5'-ylurea Chemical compound C=1N=C2OC3(C4CCN(CC4)C3)CC2=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 BUOWEYLLAFLKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(F)=N1 MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JFZJMSDDOOAOIV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)N=C1 JFZJMSDDOOAOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORGLLGXCAQORO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=NC=CC=C1Br PORGLLGXCAQORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJLUTMJIZANZQO-UHFFFAOYSA-N 3-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2C(O)(C=C)CN1CC2 LJLUTMJIZANZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOIXYJVISYGKP-UHFFFAOYSA-N 4'-methoxyspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C1N(CC2)CCC2C11OC(N=CC=C2OC)=C2C1 RDOIXYJVISYGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFPKLTEJAOJI-UHFFFAOYSA-N 6-butyldec-5-en-5-ylstannane Chemical compound CCCCC([SnH3])=C(CCCC)CCCC APKFPKLTEJAOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical class [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- JDVWJOKVZDXBAI-UHFFFAOYSA-N n-benzylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine]-4'-amine Chemical compound C=1C=NC=2OC3(C4CCN(CC4)C3)CC=2C=1NCC1=CC=CC=C1 JDVWJOKVZDXBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QSTXNHVJMDYLEP-UHFFFAOYSA-N n-methylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine]-4'-amine Chemical compound C1N(CC2)CCC2C11OC(N=CC=C2NC)=C2C1 QSTXNHVJMDYLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCLCYQQNXNMXOA-UHFFFAOYSA-N n-methylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine]-5'-amine Chemical compound C1N(CC2)CCC2C11OC2=NC=C(NC)C=C2C1 JCLCYQQNXNMXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012011 nucleophilic catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- ONBISRXFQMIHKY-UHFFFAOYSA-N spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]quinoline] Chemical compound C1N(CC2)CCC2C21OC1=NC3=CC=CC=C3C=C1C2 ONBISRXFQMIHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- ZTZWGFUPOGRSKR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)acetate Chemical compound C1CC2C(CC(=O)OC(C)(C)C)(O)CN1CC2 ZTZWGFUPOGRSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- SANWDQJIWZEKOD-UHFFFAOYSA-N tributyl(furan-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CO1 SANWDQJIWZEKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQJBWKKHCMCGJ-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-3-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CN=C1 CFQJBWKKHCMCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Nowe spiroazabicykliczne zwi azki heterocykliczne o ogólnym wzorze (I) w którym n oznacza 0, m oznacza 1, p oznacza 0, X oznacza atom tlenu, Y oznacza atom azotu, W oznacza H 2 , A oznacza atom azotu lub C(R 2 ), G oznacza C(R 3 ), D oznacza C(R 4 ), R 2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub -CN, R 3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, -CN, -NO 2 , grup e 4-morfolino, azetydynyl, furyl, pirydyl, C 2 -C 4 -alkinyl, C 1 -C 4 -alkil, C 2 -C 4 -alkenyl lub gru- p e -NR 5 R 6 , w której R 5 i R 6 niezale znie oznaczaj a atom wodoru, C 1 -C 4 -alkil, fenylosulfonyl, grup e C(O)R 7 , w której R 7 oznacza C 1 -C 4 -alkil lub fenyl, lub grup e C(O)NHR 8 , w której R 8 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grup a nitrow a, R 4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C 1 -C 4 -alkoksyl, piperazynyl podstawiony C 1 -C 4 -alkilem lub grup e -NR 5 'R 6 ', w której R 5 ' i R 6 ' niezale znie oznaczaj a atom wodoru lub C 1 -C 4 -alkil albo odpowiednio R 2 i R 3 lub R 3 i R 4 mog a razem tworzy c pier scie n chinoliny lub izochinoliny, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, lub ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne, środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych spiroazabicyklicznych związków heterocyklicznych, sposób ich wytwarzania i związki pośrednie. Nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne są silnymi ligandami nikotynowych receptorów acetylocholiny (nAChR).
Zastosowanie związków, które wiążą się z nikotynowymi receptorami acetylocholiny w leczeniu szeregu zaburzeń obejmujących zmniejszone działanie cholinergiczne, takich jak choroba Alzheimera, zaburzenia funkcji poznawczych lub uwagi, lęk, depresja, objawy po zaprzestaniu palenia, jako środków neuroochronnych, w leczeniu schizofrenii, jako środków przeciwbólowych, w leczeniu zespołu Tourette'a i w leczeniu choroby Parkinsona, opisano w publikacji McDonald i inni, (1995) „Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry i Pharmacology”, rozdział 5 w Annual Reports in Medicinal Chemistry, tom 30, str. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; i w publikacji Williams i inni, (1994) „Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors”, Drug News & Perspectives, tom 7, str. 205-223.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 468 875 ujawniono estry 1-azabicyklo[2.2.1]hept-3-ylowe kwasu N-alkilokarbaminowego, będące działającymi ośrodkowo środkami muskarynowymi, użytecznymi w leczeniu choroby Alzheimera i innych zaburzeń.
Estry 1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-ylowe kwasu N-(2-alkoksyfenylo)karbaminowego oraz ich miejscowe działanie znieczulające ujawniono w Pharmazie, tom 48, 465-466 (1993). Estry 1-azabicyklo-[2.2.2]oktan-3-ylowe kwasu N-fenylokarbaminowego podstawione w pozycji orto pierścienia fenylowego opisano jako środki znieczulające o działaniu miejscowym w Acta Pharm. Suecica, 7, 239-246 (1970).
Furopirydyny użyteczne w regulowaniu przewodzenia synaptycznego opisano w WO 97/05139.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne o poniższym wzorze I są silnymi ligandami nikotynowych receptorów acetylocholiny.
Zatem wynalazek dotyczy nowych spiroazabicyklicznych związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze (I)
w którym n oznacza 0, m oznacza 1, p oznacza 0, X oznacza atom tlenu, Y oznacza CH, atom azotu lub NO, W oznacza H2, A oznacza atom azotu lub C(R2), G oznacza C(R3), D oznacza C(R4), przy czym gdy Y oznacza CH, to wówczas A oznacza atom azotu, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub -CN, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, -CN, -NO2, grupę 4-morfolino, azetydynyl, furyl, pirydyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl lub grupę -NR5R5, w której R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkil, fenylosulfonyl, grupę C(O)R7, w której R7 oznacza C1-C4-alkil lub fenyl, lub grupę C(O)NHR8, w której R8 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupę nitrową, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, piperazynyl podstawiony C1-C4-alkilem lub grupę -NR5'R6', w której R5' i R6' niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil, albo odpowiednio R2 i R3 lub R3 i R4 mogą razem tworzyć pierścień chinoliny lub izochinoliny, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub ich enancjomerów oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
O ile nie zaznaczono inaczej, grupy C1-C4-alkilowe, np. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, i-propyl, i-butyl, t-butyl, s-butyl, mogą być grupami o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, a grupy C3-C4-alkilowe mogą być także cykliczne, np. cyklopropyl, cyklobutyl.
O ile nie zaznaczono inaczej, grupy C1-C4-alkoksylowe, np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, i-propoksyl, n-butoksyl, i-butoksyl, t-butoksyl, s-butoksyl, mogą być grupami o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu.
O ile nie zaznaczono inaczej, grupy C2-C4-alkenylowe mogą zawierać jedno lub dwa wią zania podwójne, np. etenyl, i-propenyl, n-butenyl, i-butenyl, allil, 1,3-butadienyl.
PL 193 065 B1
O ile nie zaznaczono inaczej, grupy C2-C4-alkinylowe zawierają jedno wią zanie potrójne, np. etynyl, propynyl, 1-butynyl lub 2-butynyl.
Atom chlorowca może oznaczać atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym A oznacza C(R2),
G oznacza C(R3), a D oznacza C(R4).
Korzystnymi konkretnymi związkami według wynalazku są związki wybrane z grupy obejmującej:
spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-pirydynę];
5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-fenylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-nitrospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę];
1'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]izochinolinę];
5'-(fenylokarboksyamido)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(fenyloaminokarbonyloamino)spiro(1-azabicyklo[2.2.2]-oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b)pirydynę];
5'-(fenylosulfonyloamido)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę];
5'-N-metyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-N,N-dimetyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-N,N-dietyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-N-etyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-N-benzyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-N-formamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-N-acetamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-izochinolinę];
spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-chinolinę];
5'-etenylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(E)-(fenyloetenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(4-morfolino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(1-azetydynylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(E)-(2-(4-pirydylo)etenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]-oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(E)-(2-(2-pirydylo)etenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]-oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(2-trimetylosililoetynylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]-oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-etynylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(2-furylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(3-pirydylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-metylospiro[1-azabicyklo[2.2.2)oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-pirydyno-5'-karbonitryl];
spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-pirydyno-5'-karboksyamid];
(R)-(-)-5'-N'-(3-chlorofenylo)aminokarbonyloaminospiro-[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
(R)-(-)-5'-N'-(2-nitrofenylo)aminokarbonyloaminospiro-[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
4'-metoksyspiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
4'-fenylotiospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
4'-(N-2-aminoetylo)aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
4'-fenyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
4'-metyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
4'-(4-N-metylopiperazyn-1-ylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]-oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
4'-chloro-spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]pirydynę];
spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]-pirydynę];
spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pi-rydyno-6'-karbonitryl]; 6'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę]; 6'-fluorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę]; oraz ich enancjomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 193 065 B1
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym Y oznacza NO. Szczególnie korzystnym związkiem tego typu jest 7'-tlenek spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo jego enancjomer.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym A oznacza CH, D oznacza CH, a G oznacza C(R3), obejmujące następujące związki:
spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-pirydynę];
7'-tlenek spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny];
5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę];
5'-fenylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-nitrospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę];
5'-(fenylokarboksyamido)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(fenyloaminokarbonyloamino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(fenylosulfonyloamido)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę];
5'-N-metyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-N,N-dimetyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-N,N-dietyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-N-etyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-N-benzyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-N-formamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-N-acetamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-etenylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(E)-(fenyloetenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(4-morfolino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(1-azetydynylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(E)-(2-(4-pirydylo)etenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3!H)furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(E)-(2-(2-pirydylo)etenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(2-trimetylosililoetynylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-etynylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(2-furylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(3-pirydylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-metylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-pirydyno-5'-karbonitryl];
spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-pirydyno-5'-karboksyamid];
(R)-(-)-5'-N'-(3-chlorofenylo)aminokarbonyloaminospiro-[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] i (R)-(-)-5'-N'-(2-nitrofenylo)aminokarbonyloaminospiro-[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę].
Ponadto wynalazek dotyczy określonego powyżej związku o ogólnym wzorze (I) do stosowania w terapii.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze (I).
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce u ludzi chorób lub stanów, w przypadku których korzystne jest uaktywnienie receptora nikotynowego α7.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych lub zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce choroby Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenia funkcji poznawczych, upośledzenia uwagi, utraty pamięci, zespołu nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi, lęku, schizofrenii lub manii lub depresji maniakalnej, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, zespołu Tourette'a, zaburzeń neurodegeneracyjnych, w których następuje utrata synaps cholinergicznych, zespołu zmiany strefy czasowej, objawów po zaprzestaniu palenia, uzależnienia nikotynowego, wynikającego również z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę, bólu i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
PL 193 065 B1
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze (I) do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce u ludzi chorób lub stanów, w przypadku których korzystne jest uaktywnienie receptora nikotynowego α7.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze (I) do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych lub zaburzeń z upoś ledzeniem zdolności intelektualnych.
W jednej korzystnej postaci wynalazku lek stosuje się do leczenia lub profilaktyki stanu lub zaburzenia, które stanowi choroba Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenie funkcji poznawczych, upośledzenie uwagi, utrata pamięci i zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi.
W jednej korzystnej postaci wynalazku lek stosuje się do leczenia lub profilaktyki zaburzenia, które stanowi lęk, schizofrenia lub mania albo depresja maniakalna.
W jednej korzystnej postaci wynalazku lek stosuje się do leczenia lub profilaktyki zaburzenia, które stanowi choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, zespół Tourette'a lub zaburzenia neurodegeneracyjne, w których następuje utrata synaps cholinergicznych.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze (I) do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zespołu zmiany strefy czasowej, objawów po zaprzestaniu palenia, uzależnienia nikotynowego, wynikającego również z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę, bólu i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze I, w którym Y oznacza atom azotu, lub jego enancjomeru oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który charakteryzuje się tym, że usuwa się kompleksujący borowodór ze związku o wzorze II, w którym A, G, D, W, X, n, m i p mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I), z użyciem kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku lub ogrzewa się kompleks w rozpuszczalniku alkoholowym
a nastę pnie, gdy jest to pożądane lub konieczne, zwią zek o wzorze I lub jego enancjomer lub jego sól addycyjną z kwasem przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, albo mieszaninę racemiczną związku o wzorze I przeprowadza się w jego enancjomer.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze I, w którym R2 oznacza atom chloru, a Y oznacza atom azotu, który charakteryzuje się tym, że prowadzi się przegrupowanie określonego powyżej związku o wzorze I, w którym Y oznacza NO, z użyciem środka chlorującego, takiego jak tlenochlorek fosforu, w odpowiednim rozpuszczalniku.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze I, w którym R2 oznacza grupę cyjanową, a Y oznacza atom azotu, który charakteryzuje się tym, że prowadzi się przegrupowanie określonego powyżej związku o wzorze I, w którym Y oznacza NO, z użyciem źródła cyjanku, takiego jak cyjanek trimetylosililu, w odpowiednim rozpuszczalniku.
Ponadto wynalazek dotyczy nowych związków pośrednich o ogólnym wzorze (II)
w którym n oznacza 0, m oznacza 1, p oznacza 0, X oznacza atom tlenu, W oznacza H2, A oznacza atom azotu lub C(R2), G oznacza C(R3), D oznacza C(R4), R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca
PL 193 065 B1 lub -CN, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, -CN, -NO2, grupę 4-morfolino, azetydynyl, furyl, pirydyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl lub grupę -NR5R6, w której R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkil, fenylosulfonyl, grupę C(O)R7, w której R7 oznacza C1-C4-alkil lub fenyl, lub grupę C(O)NHR8, w której R8 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupą nitrową, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, piperazynyl podstawiony
C1-C4-alkilem lub grupę -NR5'R6', w której R5' i R6' niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil, 2 3 3 4 albo odpowiednio R2 i R3 lub R3 i R4 mogą razem tworzyć pierścień chinoliny lub izochinoliny ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub ich enancjomerów.
Sposoby wytwarzania
Na poniższym schemacie reakcji i w poniższym tekście A, G, D, X, W, Y, m, n i p, o ile nie zaznaczono inaczej, mają znaczenie podane powyżej dla wzoru I.
(A) Sposób wytwarzania związków, w których p oznacza 0, a Y oznacza atom azotu.
Związki o wzorze I, w którym p oznacza 0, a Y oznacza atom azotu, można wytworzyć sposobami przedstawionymi na poniższym schemacie.
PL 193 065 B1
Związki o wzorze I, w którym W oznacza H2, a p oznacza 0, można wytworzyć przez odbezpieczenie związku o wzorze IIA z użyciem kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku. Do odpowiednich kwasów należą kwasy mineralne, organiczne i Lewisa, np. kwas chlorowodorowy i bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas metanosulfonowy i kompleks trifluorku boru z eterem. Korzystnym kwasem jest kwas bromowodorowy. Do odpowiednich rozpuszczalników należą aceton, butanon, etanon i pinakolon. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest aceton. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około -10°C do około 100°C, korzystnie od około 0°C do około 60°C. Alternatywnie odbezpieczanie można przeprowadzić przez ogrzewanie kompleksu z borowodorem w rozpuszczalnikach alkoholowych. Korzystny sposób polega na ogrzewaniu etanolowego roztworu kompleksu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Związki o wzorze IIA można wytworzyć przez cyklizację związku o wzorze III, w którym L oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -OCH3, -SPh, -SCH3, -SO2Ph lub -SO2CH3, w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku. Do odpowiednich zasad należą wodorek sodu, amidek sodu, wodorek potasu, t-amylan potasu, t-butanolan potasu i bis(trimetylosililo)amidek potasu. Korzystną zasadą jest wodorek sodu. Do odpowiednich rozpuszczalników należą N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidyn-2-on, etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran i 1,4-dioksan, oraz dimetylosulfotlenek. Korzystnym obojętnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około 10°C do około 100°C, korzystnie od około 20°C do około 66°C.
Związki o wzorze III, w którym L oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -OCH3, -SPh, -SCH3, -SO2Ph lub -SO2CH3, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze V, w którym L ma wyżej podane znaczenie, w obojętnym rozpuszczalniku. Do odpowiednich rozpuszczalników należą eter dietylowy, tetrahydrofuran i 1,4-dioksan. Korzystnym obojętnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około -100°C do około 0°C; korzystnie od około -78°C do około -25°C.
Związki o wzorze V, w którym L ma wyżej podane znaczenie, można wytworzyć ze związku o wzorze VIII, w którym L ma wyżej podane znaczenie, z uż yciem zasady litowej i ś rodka przenoszą cego proton w obojętnym rozpuszczalniku. Do odpowiednich zasad litowych należą diizopropyloamidek litu, n-butylolit, s-butylolit, t-butylolit i fenylolit. Korzystną zasadą litową jest fenylolit. Do odpowiednich środków przenoszących proton należą drugorzędowe aminy z zawadą przestrzenną, takie jak diizopropyloamina i 2,2,6,6-tetrametylopiperydyna. Korzystnym środkiem przenoszącym proton jest diizopropyloamina. Do odpowiednich rozpuszczalników należy eter dietylowy, tetrahydrofuran i 1,4-dioksan. Korzystnym obojętnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około -100°C do około 0°C, korzystnie od około -78°C do około -25°C. Związki o wzorze V zwykle stosuje się bezpośrednio w reakcji ze związkami o wzorze IV, bez oczyszczania.
Związki o wzorze IV można wytworzyć w reakcji związku o wzorze VI z borowodorem (BH3 lub B2H6) w obojętnym rozpuszczalniku. Korzystnie stosuje się borowodór w tetrahydrofuranie. Do odpowiednich rozpuszczalników należą eter dietylowy, tetrahydrofuran i 1,4-dioksan. Korzystnym obojętnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około -10°C do około 66°C, korzystnie od około 0°C do około 20°C.
Związki o wzorze VIII są znane, np. są dostępne w handlu albo można je wytworzyć sposobami znanymi fachowcom (patrz np. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridine and Its Derivatives. Part 1, E. Klingsberg, red., Interscience Publishers, Inc., NY, 1960).
Związki o wzorze VI można wytworzyć ze związków o wzorze VII sposobami znanymi fachowcom. Przykładowo związki o wzorze VI, w którym X oznacza atom tlenu, można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze VII, w którym X oznacza ketonowy atom tlenu, z użyciem dobrze znanych reagentów stosowanych do wytwarzania oksiranów z ketonów (patrz np. reakcje opisane w podręczniku J. March, „Advanced Organic Chemistry (1985) 3 wydanie, str. 1161).
Związki o wzorze VII są znane, np. są dostępne w handlu albo można je wytworzyć sposobami znanymi fachowcom (patrz np. The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Heterocyclic Systems with
Bridgehead Nitrogen Atoms, Part 2. W. L. Mosby, red., Interscience Publishers, Inc., NY, 1961).
(B) Sposób wytwarzania związków, w których p oznacza 0 2 3 4
Związki o wzorze I, w którym R2, R3 lub R4 oznacza atom chlorowca, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza atom wodoru, w reakcji z odpowiednim środkiem chlorowcującym, np. z bromem w kwasie octowym. W celu przeprowadzenia reakcji może być konieczne dodanie kwasowego katalizatora, takiego jak odpowiedni trihalogenek żelaza.
PL 193 065 B1
Związki o wzorze I, w którym R3 oznacza C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, fenyl lub heteroaryl lub R4 oznacza heteroaryl, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, w reakcji z odpowiednim reagentem alkilo-, alkenylo-, alkinylo-, arylo- lub heteroarylocynianowym, w obecności odpowiedniego katalizatora metaloorganicznego, np. tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0), w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w 1,2-dimetoksyetanie.
Związki o wzorze I, w którym R3 oznacza fenyl lub heteroaryl lub R4 oznacza heteroaryl, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, w reakcji kwasem arylo- lub heteroaryloboronowym, w obecności odpowiedniego katalizatora metaloorganicznego, np. tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0), w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w 1,2-dimetoksyetanie.
Związki o wzorze I, w którym R3 oznacza NO2, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza atom wodoru, przez nitrowanie z użyciem odpowiedniego środka nitrującego, np. kwasu azotowego w stężonym kwasie siarkowym.
Związki o wzorze I, w którym R3 lub R4 oznacza NH2, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza NO2, przez redukcję w odpowiedni sposób, np. przez uwodornienie. Uwodornienie można przeprowadzić drogą reakcji związku rozpuszczonego w odpowiednim rozpuszczalniku, z gazowym wodorem, w obecności odpowiedniego katalizatora. Do odpowiednich rozpuszczalników należą metanol, etanol i kwas octowy. Do odpowiednich katalizatorów należy pallad, np. jako 10% pallad na węglu.
Związki o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę NR5R6, w której R6 oznacza alkil lub R4 oznacza grupę NR5'R6', w której R6' oznacza alkil, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza NHR5 lub NHR5' na drodze odpowiedniego alkilowania. Także związki o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę NR5R6, w której R5 i R6 oznaczają identyczne grupy alkilowe, lub R4 oznacza grupę NR5'R6', w której R5' i R6' oznaczają identyczne grupy alkilowe, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza NH2, na drodze odpowiedniego alkilowania. Odpowiednie sposoby alkilowania mogą obejmować podziałanie odpowiednim halogenkiem alkilu lub estrem sulfonianowym i zasadą, np. wodorkiem sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w DMF, lub przez podziałanie odpowiednim aldehydem lub ketonem w obecności kwasowego katalizatora, np. chlorku cynku, środka redukującego, np. cyjanoborowodorku sodu i rozpuszczalnika, np. etanolu.
Związki o wzorze I, w którym R3 lub R4 oznacza OSO2CF3, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza OH, w reakcji z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym w obecności odpowiedniej zasady, np. 2,6-di-t-butylopirydyny, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w dichlorometanie.
Związki o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę NR5R6 lub R4 oznacza grupę NR5'R6', można także wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, przez podstawienie odpowiednią aminą NHR5R6 lub NHR5'R6'. Odpowiednie sposoby polegają na podstawieniu nukleofilowym, przez podziałanie aminą, w nadmiarze lub w obecności dodanej zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika, np. DMSO, albo podstawieniu katalizowanym kompleksem metaloorganicznym, przez podziałanie aminą w obecności odpowiedniego kompleksu metaloorganicznego, np. kompleksów palladu z chelatującymi ligandami fosfinowymi, jak to opisano w J. Org. Chem., 1996, 61, 7240.
Związki o wzorze I, w którym R3 oznacza -NR5C(O)R7, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza NH2, drogą odpowiedniego acylowania. Odpowiednie sposoby acylowania polegają na podziałaniu chlorkiem kwasu karboksylowego R6C(O)Cl, ewentualnie w obecności nukleofilowego katalizatora, takiego jak 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, zasady, np. pirydyny lub trietyloaminy i odpowiedniego rozpuszczalnika, np. tetrahydrofuranu, albo, alternatywnie, przez podziałanie kwasem karboksylowym R6C(O)OH i środkiem sprzęgającym, np. 1,3-dicykloheksylokarbodiimidem w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w tetrahydrofuranie.
Związki o wzorze I, w którym R3 oznacza -NR5C(O)NHR8, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza NHR5, przez podziałanie odpowiednim izocyjanianem R8NCO w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w tetrahydrofuranie.
Związki o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę -NR5R6, w której R6 oznacza fenylosulfonyl, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza NHR5, przez podziałanie odpowiednim chlorkiem sulfonylu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak pirydyna.
PL 193 065 B1
Związki o wzorze I, w którym R2 lub R3 oznacza CN, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza halogenek lub OSO2CF3, w reakcji z cyjankiem, w odpowiednim rozpuszczalniku, przy czym konieczny może być również dodatek odpowiedniego katalizatora. Do odpowiednich cyjanków należą cyjanek miedzi (I), cyjanek sodu, dicyjanomiedzian sodu lub cyjanek potasu, a do odpowiednich rozpuszczalników należą N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek lub pirydyna. Do katalizatorów, które mogą ułatwić przemianę, należy tlenek miedzi (I), tetrakis(trifenylofosfina)pallad (0) lub kompleksy niklu (0) wytworzone in situ z dibromobis(trefinylofosfina)niklu (II), cynku i trifenylofosfiny.
Związki o wzorze I, w którym R4 oznacza C1-C4-alkoksyl, można wytworzyć z odpowiednio podstawionej 2-chloropirydyny lub drogą przemiany chemicznej innego podstawnika.
W razie potrzeby grupę hydroksylową, grupę aminową lub inne reaktywne grupy można zabezpieczać z użyciem grup zabezpieczających, w sposób opisany w podręczniku „Protecting Groups in Organic Synthesis”, 2 wydanie (1991), Greene i Wuts.
Związki o wzorze I można wytworzyć z innych związków o wzorze I ogólnymi sposobami znanymi fachowcom, poprzez wzajemne przemiany grup funkcyjnych (patrz np. reakcje opisane w podręczniku J. March, „Advanced Organic Chemistry (1985, 3 wydanie).
Szereg podstawionych związków o wzorze I można również wytworzyć z zastosowaniem odpowiednio podstawionego związku o wzorze VIII, np. z 2-chloro-5-trifluorometylopirydyny otrzyma się związek, w którym R3 oznacza grupę CF3.
Wyżej opisane reakcje, o ile nie zaznaczono inaczej, zwykle prowadzi się pod ciśnieniem od około 1 do około 3 atmosfer, korzystnie pod ciśnieniem otoczenia (około 1 atmosfery). O ile nie zaznaczono inaczej, powyższe reakcje prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, korzystnie w atmosferze azotu.
Związki według wynalazku i związki pośrednie można wyodrębniać z mieszanin reakcyjnych znanymi sposobami.
Jako sole addycyjne związków o wzorze I z kwasami można wymienić sole z kwasami mineralnymi, np. chlorowodorki i bromowodorki; oraz sole z kwasami organicznymi, takie jak mrówczany, octany, maleiniany, benzoesany, winiany i fumarany.
Sole addycyjne związków o wzorze I z kwasami można wytworzyć w reakcji wolnej zasady lub jej soli, enancjomeru lub zabezpieczonej pochodnej z jednym lub większą liczbą równoważników odpowiedniego kwasu. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku lub w środowisku, w którym sól jest nierozpuszczalna, albo w rozpuszczalniku, w którym sól jest rozpuszczalna, np. w wodzie, dioksanie, etanolu, tetrahydrofuranie lub eterze dietylowym, albo w mieszaninie rozpuszczalników, które można usunąć pod próżnią lub przez suszenie sublimacyjne. Reakcja może być reakcją podwójnej wymiany, albo można ją przeprowadzić na żywicy jonowymiennej.
Związki o wzorze I istnieją w postaciach tautomerycznych lub enancjomerycznych, przy czym wszystkie takie postacie są objęte zakresem wynalazku. Różne izomery optyczne można wyodrębnić przez rozdzielenie mieszaniny racemicznej związków znanymi sposobami, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej lub chiralnej HPLC. Alternatywnie poszczególne enancjomery można wytworzyć w reakcji odpowiednich optycznie czynnych związków wyjściowych w warunkach nie powodujących racemizacji.
(C) Sposób wytwarzania związków, w których Y oznacza NO 2
Związki o wzorze I, w którym Y oznacza NO, X oznacza atom tlenu, A oznacza C(R2), G oznacza C(R3), a D oznacza C(R4), można wytworzyć ze związków o wzorze IX, w którym X oznacza atom tlenu, A oznacza C(R2), G oznacza C(R3), a D oznacza C(R4), przez redukcję odpowiednim środkiem redukującym w odpowiednich warunkach, np. ditlenkiem siarki w etanolu w temperaturze otoczenia.
PL 193 065 B1
Związki o wzorze IX można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym Y oznacza atom azotu, X oznacza atom tlenu, A oznacza C(R2), G oznacza C(R3), a D oznacza C(R4), przez utlenianie odpowiednim środkiem utleniającym w odpowiednich warunkach, np. wodnym roztworem nadtlenku wodoru w kwasie octowym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Związki o wzorze I, w którym Y oznacza atom azotu, X oznacza atom tlenu, A oznacza C(R2), G oznacza C(R3), a D oznacza C(R4), można wytworzyć sposobami analogicznymi do opisanych powyżej w sekcjach (A) i (B).
Związki o wzorze I, w którym Y oznacza atom azotu, a A oznacza C(R2), przy czym R2 oznacza hydroksyl, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym Y oznacza NO na drodze przegrupowania z użyciem bezwodnika kwasu karboksylowego w odpowiednim rozpuszczalniku, np. bezwodnika trifluorooctowego w DMF.
Związki o wzorze I, w którym Y oznacza atom azotu, a A oznacza C(R2), przy czym R2 oznacza atom chlorowca, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym Y oznacza NO, a A oznacza C(R2), przy czym R2 oznacza atom wodoru, w reakcji z halogenkiem lub tlenohalogenkiem fosforu, bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim współrozpuszczalniku, np. z tlenochlorkiem fosforu bez rozpuszczalnika.
Związki o wzorze I, w którym Y oznacza atom azotu, a A oznacza C(R2), przy czym R2 oznacza CN, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym Y oznacza NO, a A oznacza C(R2), przy czym R2 oznacza atom wodoru, w reakcji z odpowiednim źródłem cyjanku, takim jak cyjanek trimetylosililu, w obecności odpowiedniej zasady, np. trietyloaminy, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w acetonitrylu.
Jak podano powyżej wynalazek dotyczy nowych związków pośrednich o wzorze II, które zawierają ugrupowanie borowodoru, zwłaszcza związków o wzorze II na schemacie. Te związki pośrednie są przydatne w syntezie związków o wzorze I, lecz ich zastosowanie nie ogranicza się do syntezy takich związków.
Związki pośrednie również istnieją w postaciach enancjomerycznych i mogą być stosowane jako oczyszczone enancjomery, racematy lub mieszaniny.
Zastosowanie związków o wzorach IV, III i II jako związków pośrednich w syntezie ligandu nikotynowego receptora acetylocholiny stanowi kolejną postać wynalazku.
Związki o wzorze I, w którym Y oznacza NO, są użyteczne jako związki pośrednie. Związki te są przydatne w syntezie związków o wzorze I, w którym Y oznacza atom azotu, lecz ich zastosowanie nie ogranicza się do syntezy takich związków.
W kolejnej postaci wynalazek dotyczy ś rodka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanu lub zaburzenia, którego przykłady podano poniżej, wynikającego z zaburzenia czynności neurotransmisji nikotynowego receptora acetylocholiny u ssaka, zwłaszcza u człowieka, zawierającego związek o wzorze I, jego enancjomer lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości skutecznej w leczeniu lub profilaktyce takiego stanu lub zaburzenia, oraz obojętny farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
W powyższych zastosowaniach postać dawkowana będzie oczywiście zmieniać się w zależności od stosowanego związku, sposobu podawania i wymaganego leczenia. Jednakże zazwyczaj zadowalające wyniki otrzymuje się, gdy związki według wynalazku podaje się w dziennej dawce od około 0,1 mg do około 20 mg/kg wagi ciała zwierzęcia, korzystnie w dawkach podzielonych, 1-4 razy dziennie lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu. W przypadku ludzi całkowita dzienna dawka wynosi od 5 mg do 1400 mg, korzystniej od 10 mg do 100 mg, a jednostkowe postacie dawkowane odpowiednie do podawania doustnego zawierają od 2 mg do 1400 mg związku zmieszanego ze stałym lub ciekłym farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Związki o wzorze I lub ich enancjomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować same lub w postaci odpowiednich preparatów medycznych do podawania doustnego lub pozajelitowego. W kolejnej postaci wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego korzystnie mniej niż 80%, korzystniej mniej niż 50% wagowych związku według wynalazku, w mieszaninie z obojętnym farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Do przykładowych rozcieńczalników i nośników należą:
- w przypadku tabletek i dra ż etek: laktoza, skrobia, talk, kwas stearynowy;
- w przypadku kapsułek: kwas winowy lub laktoza;
- w przypadku roztworów do iniekcji: woda, alkohole, gliceryna, oleje roś linne;
- w przypadku czopków: naturalne lub utwardzone oleje lub woski.
Takie środki farmaceutyczne wytwarza się na drodze mieszania składników.
PL 193 065 B1
Jak wspomniano powyżej związki według wynalazku, ich enancjomery lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole znajdują zastosowanie do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu lub profilaktyce jednej z wyż ej wymienionych chorób lub stanów. Zgodnie ze sposobem leczenia lub profilaktyki jednej z wyżej wymienionych chorób lub stanów podaje się pacjentowi terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku, jego enancjomeru lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Związki według wynalazku są agonistami nikotynowych receptorów acetylocholiny. Bez ograniczania się jakąkolwiek teorią sądzi się, że agonista podtypu α7 nAChR (receptora acetylocholiny nikotynowej) powinien być użyteczny w leczeniu i profilaktyce zaburzeń psychotycznych i zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych, oraz wykazywać zalety w porównaniu ze związkami będącymi również agonistami podtypu α4 nAChR. Z tego względu związki selektywne względem podtypu α7 nAChR są korzystne. Związki według wynalazku są przeznaczone do stosowania jako środki farmaceutyczne, zwłaszcza w leczeniu i profilaktyce zaburzeń psychotycznych i zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych. Do przykładowych zaburzeń psychotycznych należą schizofrenia, mania i depresja maniakalna oraz niepokój. Do przykładowych zaburzeń z upoś ledzeniem zdolności intelektualnych należą choroba Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenie funkcji poznawczych, upośledzenie uwagi, utrata pamięci i zespół hiperkinetyczny. Związki według wynalazku mogą być także użyteczne jako środki przeciwbólowe w leczeniu bólu (w tym bólu przewlekłego) oraz w leczeniu i profilaktyce choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, zespołu Tourette'a i zaburzeń neurodegeneracyjnych, w których następuje ubytek synaps cholinergicznych. Związki te mogą być także użyteczne w leczeniu lub profilaktyce zespołu zmiany strefy czasowej, do objawów po zaprzestaniu palenia i w leczeniu lub profilaktyce uzależnienia nikotynowego (w tym wynikającego z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę).
Uważa się, że związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu i profilaktyce wrzodziejącego zapalenia okrężnicy. Działanie farmakologiczne związków według wynalazku można ocenić w testach opisanych poniżej.
Test A - Test powinowactwa względem podtypu α7 nAChR 125
Wiązanie Ι-α-bungarotoksyny (BTX) z błonami hipokampa szczura. Hipokampy szczurze zhomogenizowano w 20 objętościach zimnego buforu do homogenizacji (HB: stężenie składników (mM): tris(hydroksymetylo)aminometan 50; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5: pH 7,4). Homogenat wirowano przez 5 minut przy 1000 x g, supernatant zachowano, a osad ponownie wyekstrahowano. Zebrane supernatanty wirowano przez 20 minut przy 12000 x g, przemyto i ponownie zdyspergowano w HB. 125
Błony (30-80 μg) inkubowano z 5 nM [ I]a-BTX, l mg/ml BSA (albumina surowicy bydlęcej), badanym lekiem i 2 mM CaCl2 lub 0,5 mM EGTA [eter bis(e-aminoetylowy) glikolu etylenowego] przez 2 godziny w 21°C, a następnie przesączono i przemyto 4 razy na filtrach Whatman z włókien szklanych (grubość C), z użyciem urządzenia do zbierania komórek Brandel. Wstępna obróbka filtrów przez 3 godziny z użyciem 1% (BSA/0,01% PEI (polietylenoimina) w wodzie miała decydujące znaczenie dla osiągnięcia niskich wartości dla filtrów w ślepych próbach (0,07% całości impulsów/minutę). Wiązanie niespecyficzne określono dla 100 μΜ (-)-nikotyny, a wiązanie specyficzne wynosiło zazwyczaj 75%.
Test B - Test powinowactwa względem podtypu α4 nAChR
Wiązanie [3H]-(-)-nikotyny. Zgodnie ze zmodyfikowaną procedurą Martino-Barrowsa i Kellara (Mol.
Pharm. (1987) 31: 169-174), mózg szczura (korę i hipokamp) zhomogenizowano w taki sam sposób, jak
125 w teście wiązania [ I]a-BTX, wirowano przez 20 minut przy 12000 x g, przemyto 2 razy i ponownie zdyspergowano w HB zawierającym 100 μΜ fluorofosforanu diizopropylu. Po 20 minutach w 4°C błony (około 0,5 mg) inkubowano z 3 nM [3H]-(-)-nikotyną, badanym lekiem, 1 μΜ atropiną i 2 mM CaCl2 lub 0,5 mM EGTA przez 1 godzinę w 4°C, po czym przesączono przez filtry Whatman z włókien szklanych (grubość C) (poddane wstępnej obróbce przez 1 godzinę w 0,5% PEI), z użyciem urządzenia do zbierania komórek Brandel. Wiązanie niespecyficzne określono dla 1,00 μM karbacholu, a wiązanie specyficzne wynosiło zazwyczaj 84%.
Analiza danych dotyczących wiązania z testów A i B
Wartości IC50 i pseudowspółczynniki Hilla (nH) wyliczono z użyciem programu do nieliniowego dopasowywania krzywych ALLFIT (DeLean A., Munson P. J. i Rodbard D. (1977) Am. J. Physiol., 235: E97-E102). Krzywe nasycenia dopasowywano do jednomiejscowego modelu, z zastosowaniem programu do regresji nieliniowej ENZFITTER (Leatherbarrow, R. J. (1987)) i otrzymano wartości KD 1,67
PL 193 065 B1 i 1,70 nM, odpowiednio dla ligandów 125I-aBTX i [3H]-(-)-nikotyny. Wartości K| oszacowano z zastosowaniem ogólnego równania Chenga-Prusoffa:
Ki-[IC50] / ((2 + ([ligand] / [KD])n)1/n-1), przy czym wartość n = 1 stosowano w przypadku gdy nH < 1,5, a wartość n = 2 stosowano gdy nH ż 1,5. Próbki oceniano w trzech powtórkach, przy czym zazwyczaj otrzymywano wyniki różniące się o ± 5%. Wartości Ki wyliczano na podstawie 6 lub większej liczby stężeń leku. Związki według wynalazku są związkami o powinowactwie wiązania (Ki) poniżej 1000 nM w teście A lub teście B, co wskazuje, iż można oczekiwać ich przydatności terapeutycznej.
Związki według wynalazku wykazują tę zaletę, że są mniej toksyczne, skuteczniejsze, dłużej działają, wykazują szerszy zakres aktywności, są silniejsze, powodują mniej skutków ubocznych, są łatwiej wchłaniane lub mają inne użyteczne właściwości farmakologiczne.
Przykłady
Dostępne w handlu reagenty stosowano bez dalszego oczyszczania. Widma masowe rejestrowano z użyciem spektrometru masowego Hewlett Packard 5988A lub MicroMass Quattro-1 Mass Spectrometer i podawano je jako wartości m/z dla jonu macierzystego, wraz z intensywnością względną. Temperatura pokojowa oznacza temperaturę 20-25°C.
Przepis 1
Kompleks spiro[1-azabicyklo [2.2.2] oktano-3,2'-oksiran]-N-borowodór
Mieszaninę jodku trimetylosulfoksoniowego (16,10 g, 73,2 mmola) i dyspersji wodorku sodu (60% w oleju, 3,00 g, 75,0 mmola) w bezwodnym dimetylosulfotlenku mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 30 minut. Następnie dodano porcjami stałego chinuklidyn-3-onu (7,05 g, 56,3 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w 65-70°C w atmosferze azotu przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano wody (200 ml) i otrzymany roztwór wyekstrahowano chloroformem (3 x 200 ml). Ekstrakty chloroformowe połączono i wyekstrahowano wodą (4 x 200 ml). Warstwę chloroformu następnie wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-oksiran] (6,51 g, 46,8 mmola, 83%) w postaci klarownej, bezbarwnej cieczy. Do spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-oksiranu] (5,3 g, 38,1 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml) w 0°C w trakcie mieszania wkroplono roztwór borowodoru w tetrahydrofuranie (1,0 M, 38,1 ml, 38,1 mmola) i otrzymany roztwór mieszano w 0°C w atmosferze azotu przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego ostrożnie dodano solanki (100 ml) i otrzymaną wodną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (4,3 g, 28,1 mmola, 74%) w postaci białej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem 152 ([M-H]+, 15).
Przepis 2
Kompleks 3-(2-chloropirydyn-3-ylometylo)-3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór
Roztwór fenylolitu (1,8 M w cykloheksanie/eterze [7:3], 167 ml, 0,3 mola, 3 równ.) dodano przez rurkę do bezwodnego tetrahydrofuranu (350 ml) w -60°C w atmosferze azotu. Następnie wkroplono diizopropyloaminę (0,7 ml, 5 mmoli), po czym wkroplono 2-chloropirydynę (28,4 ml, 0,3 mola, 3 równ.) w ciągu 10 minut. Otrzymany roztwór mieszano w -40°C w atmosferze azotu przez 1,5 godziny. Roztwór następnie oziębiono do -60°C i wkroplono roztwór kompleksu spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-oksiran]-N-borowodór (15,3 g, 0,1 mola) w tetrahydrofuranie (75 ml). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w -40°C w atmosferze azotu. Po 3 godzinach powoli dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (150 ml), a następnie wody (400 ml) i otrzymaną wodną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją octanem etylu:heksanami [3:2] otrzymano związek tytułowy w postaci brązowej substancji stałej (17,5 g, 65,6 mmola, 66%): MS z elektrorozpylaniem 269 ([MH]+ z 37Cl, 10), 267 ([MH]+ z 35Cl, 26).
Przepis 2(b)
Kompleks 3-(2,4-dichloropirydyn-3-ylometylo)-3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór otrzymano z 2,64 g (17,8 mmola) 2,4-dichloropirydyny i 1,37 g (8,95 mmola) spiro[1-azabicyklo-[2.2.2]oktano-3,2'oksiranu], wydajność 2,42 g (90%), t.t. 178-179°C (1:1 octan etylu-heksan).
PL 193 065 B1
Przepis 3
Kompleks spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]pirydyna-N-borowodór
Kompleks 3-(2-chloropirydyn-3-ylometylo)-3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór (17,4 g, 65,3 mmola) rozpuszczono w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (500 ml), otrzymany roztwór ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu i dodano porcjami dyspersji wodorku sodu (60% w oleju, 6,55 g, 163 mmole, 2,5 równ.). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 16 godzin. Dodano nasyconego roztworu chlorku amonu (50 ml) w 0°C, a następnie lodowatej wody (500 ml) i otrzymaną wodną mieszaninę wyekstrahowano chloroformem (4 x 125 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano pomarań czową substancję stałą. Po oczyszczeniu w krótkiej kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją chloroformem/acetonem [95:5 do 85:15], a nastę pnie mieszaniu w heksanach (100 ml) i przesą czeniu otrzymano ż ó ł t ą substancję stałą (12,7 g, 55,2 mmola, 84%) jako związek tytułowy: MS z elektrorozpylaniem 231 ([MH]+, 65).
Przepis 4
Kompleks 3-(2-metanosulfonyloksyetylo)-3-trimetylosililoksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór (a) Ester t-butylowy kwasu 2-(3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)octowego
Do roztworu diizopropyloaminy (6,7 ml) w tetrahydrofuranie (THF) (20 ml) w 0°C dodano n-butylolitu (2,3M w heksanach; 20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 minut, po czym ochłodzono do -78°C. Do tej mieszaniny wkroplono roztwór octanu t-butylu (6,4 ml) w THF (10 ml) i mieszanie kontynuowano dodatkowo przez 15 minut. Do mieszaniny wkroplono chinuklidyn-3-on (5 g) w THF (15 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 0°C przez 1 godzinę . Do tego roztworu dodano wody (100 ml), roztwór wyekstrahowano 2 x chloroformem i połączone ekstrakty przemyto 1 raz solanką. Otrzymany roztwór wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 9,53 g związku tytułowego w postaci białawej substancji stałej.
(b) Ester metylowy kwasu 2-(3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)octowego
Kwas trifluorooctowy (40 ml) wkroplono w ciągu 15 minut do roztworu estru t-butylowego kwasu 2-(3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo) octowego (15,7 g) w bezwodnym dichlorometanie (40 ml) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (90 ml) i ochłodzono w łaźni z lodem. Wkroplono stężony kwas siarkowy (9 ml) w ciągu 10 minut, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach roztwór wlano do 100 ml lodowatej wody, zalkalizowano do pH 10 nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu i wyekstrahowano chloroformem (4 x 100 ml). Ekstrakty wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 6,3 g brązowego, krystalicznego związku tytułowego.
(c) Kompleks ester metylowy kwasu 2-(3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)octowego-N-borowodór
Borowodór w THF (1M, 5,25 ml) wkroplono w ciągu 20 minut do roztworu estru metylowego kwasu 2-(3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)octowego (1 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (THF) (20 ml) w trakcie mieszania w 0°C. Po 30 minutach dodano 20 ml solanki, mieszanie kontynuowano przez kolejne 30 minut i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml), warstwy organiczne połączono, a następnie wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja chloroformem/acetonem, 95:5), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (900 mg) w postaci białawej substancji stałej.
(d) Kompleks 3-hydroksy-3-(2-hydroksyetylo)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór
W atmosferze argonu borowodorek litu (2M w tetrahydrofuranie, 2,6 ml, 5,2 mmola) dodano w ciągu 5 minut do roztworu kompleksu ester metylowy kwasu 2-(3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)octowego-N-borowodór (1 g, 4,7 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono (w łaźni z lodem), reakcję przerwano wodą (5 ml) i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (5 ml), całość mieszano przez 45 minut w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej i wyekstrahowano 4 razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i roztarto z eterem etylowym, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (830 mg, 4,5 mmola, 95%) w postaci białej substancji stałej.
PL 193 065 B1 (e) Kompleks 3-trimetylosililoksy-3-(2-trimetylosililoksyetylo)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór
W atmosferze argonu chlorotrimetylosilan (0,255 ml, 2 mmole) dodano ze strzykawki w cią gu 5 minut do kompleksu 3-hydroksy-3-(2-hydroksyetylo)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór (185 mg, 1 mmol) w bezwodnym 1-metyloimidazolu (1 ml) w 0°C. N-(Trimetylosililo)acetamid (262 mg, 2 mmole) dodano w jednej porcji, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej i ogrzewano w 55-60°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochł odzono, wlano do wody z lodem (5 g) i wyekstrahowano 4 razy eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto 4 razy solanką, wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja heksanem/octanem etylu, 3:2) i otrzymano związek tytułowy (210 mg, 0,64 mmola, 64%).
(f) Kompleks 3-(2-hydroksyetylo)-3-trimetylosililoksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór
W atmosferze argonu kompleks 3-trimetylosililoksy-3-(2-trimetylosililoksyetylo)-1-azabicyklo-[2.2.2]oktan-N-borowodór (190 mg, 0,58 mmola) w bezwodnym metanolu (1 ml) zawierającym 0,032 M węglanu potasu w metanolu (0,25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 84 godziny, zakwaszono do pH 7 kwasem octowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej (elucja heksanem/octanem etylu, 3:2) otrzymano związek tytułowy (94 mg, 0,37 mmola, 63%).
(g) Kompleks 3-(2-metanosulfonyloksyetylo)-3-trimetylo-sililoksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór
W atmosferze argonu chlorek metanosulfonylu (0,086 ml, 1,1 mmola) w bezwodnej pirydynie (1 ml) dodano w ciągu 20 minut w 0-5°C do roztworu kompleksu 3-(2-hydroksyetylo)-3-trimetylosililoksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór (257 mg, 1 mmol) w bezwodnej pirydynie (4 ml), mieszano w 0°C przez 20 minut i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę wylano na lód (15 g), wyekstrahowano 4 razy octanem etylu, połączone warstwy organiczne przemyto kolejno 1 N kwasem solnym (3 razy), wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Ekstrakty wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja chloroformem/octanem etylu, 97:3) i otrzymano związek tytułowy (263 mg, 0,78 mmola, 78%).
Przepis 5 (a) 3-Etenylo-3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan
W atmosferze argonu roztwór 3-chinuklidynonu (1,25 g, 10 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) dodano w ciągu 15 minut do 1 M roztworu bromku winylomagnezu w tetrahydrofuranie (20 ml, 20 mmoli) w 0-5°C, mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, ochłodzono do 0°C i zakwaszono do pH 1 6 M kwasem solnym. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, zalkalizowano do pH 10 25% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, wyekstrahowano chloroformem (4 x 50 ml) i chloroformem/metanolem (4:1, 50 ml), po łączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 85:15) i otrzymano związek tytułowy (830 mg, 5,4 mmola, 54%).
(b) 3-Bromo-2-hydroksypirydyna
Roztwór bromu (9,6 g, 60 mmoli) w 1 M wodnym roztworze bromku potasu (120 ml) dodano w cią gu 5 minut do roztworu 2-hydroksypirydyny (5,7 g, 60 mmoli) w 1 M wodnym roztworze bromku potasu (60 ml) i mieszano przez 24 godziny. Wytrącony osad odsączono, fazę wodną nasycono chlorkiem sodu i wyekstrahowano chloroformem (4 x 20 ml), połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i połączono z wyjściowym osadem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 95:5) i rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano związek tytułowy (3,62 g, 20,8 mmola, 35%).
(c) 3-Bromo-2-metoksypirydyna
W atmosferze argonu mieszaninę 3-bromo-2-hydroksypirydyny (3,49 g, 20 mmoli), wę glanu srebra (3,67 g, 13,31 mmola) i jodometanu (1,5 ml, 24,1 mmola) w benzenie (30 ml) mieszano w ciemnoś ci w 40-50°C przez 24 godziny, ochł odzono w ł a ź ni z lodem i przesą czono. Przesą cz przemyto 1 raz 2% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i 2 x wodą, wysuszono (MgSO4), benzen odparowano pod ciśnieniem atmosferycznym, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja heksanem/octanem etylu, 2:1) i otrzymano związek tytułowy (2,35 g, 12,5 mmola, 62%).
PL 193 065 B1
P r z y k ł a d 1
Spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)furo[2,3-b]pirydyna]
Kompleks 5'-spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]-N-borowodór (12,2 g, 53 mmole) rozpuszczono w 150 ml acetonu, roztwór ochłodzono do 0°C i dodano wodny roztwór HBr (24%; 50 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a wodną pozostałość potraktowano nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (50 ml). Roztwór zalkalizowano do pH > 10 stałym węglanem sodu i otrzymany roztwór wyekstrahowano chloroformem (3 x 100 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (11,2 g, 51,8 mmola, 98%, ogólnie 54%) w postaci białawej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem 217 ([MH]+, 72).
Związek tytułowy rozdzielono na (R)- i (S)-enancjomery jednym z następujących sposobów.
Sposób A - 250 mg związku tytułowego rozdzielono metodą chiralnej HPLC, z użyciem kolumny 2 cm x 25 cm CHIRALCEL-OD w układzie Waters Delta Prep 3000 Preparative Chromatography System, elucja 2,2,4-trimetylopentanem/etanolem (92:8 do 9:1) przy szybkości przepływu 20 ml/min. Otrzymano 111 mg (S)-enancjomeru ([α]23 = + 59,7° (c = 1, metanol)) i 90 mg (R)-enancjomeru ([α]23 = -63,9° (c = 1, metanol)).
Sposób B - Na 1 g (4,62 mmola) związku tytułowego podziałano kwasem L-(+)-winowym (694 mg; 4,62 mmola) w 15% etanolu w wodzie (10 ml) i przeprowadzono rekrystalizację 3 razy, w wyniku czego otrzymano L-(+)-winian (S)-enancjomeru (650 mg, 1,77 mmola; [α]23 = +57,7° (c = 2, H2O)). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a wodną pozostałość zalkalizowano do pH >10 stałym węglanem sodu. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano chloroformem (3 x 25 ml), połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Na pozostałość (650 mg; 3 mmole) podziałano kwasem D-(-)-winowym (452 mg; 3 mmole) i przeprowadzono rekrystalizację jak wyżej, w wyniku czego otrzymano D-(-)-winian (R)-enancjomeru (775 mg; 2,11 mmola; [α]23 = -58,2° (c = 2, H2O)).
P r z y k ł a d 2A
5'-Bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo [2, 3-b]pirydyna]
Roztwór spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (100 mg, 0,462 mmola) i octanu sodu (410 mg, 5 mmoli) w 50% wodnym roztworze kwasu octowego (4 ml) ogrzano do 60°C. Brom (0,100 ml, 1,94 mmola) dodano ze strzykawki w ciągu 10 minut i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia, zalkalizowano do pH >10 węglanem sodu i wyekstrahowano chloroformem (3 x 15 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (110 mg, 0,37 mmola, 81%) w postaci białawej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem 295 ([MH]+, z 79Br, 100), 297 ([MH]+, z 81Br, 98).
P r z y k ł a d 2B (R)-(-)-5'-Bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Enancjomer (R)-(-)-spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (1,95 g, 9 mmoli) potraktowano w taki sam sposób jak w przykładzie 2A i otrzymano związek tytułowy (1,77 g, 6 mmoli, 67%) ([α]23 = -45,5° (c = 1, Me-OH)).
P r z y k ł a d 3
5'-Fenylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3 2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
W atmosferze azotu 5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę ] (118 mg, 0,4 mmola), kwas fenyloboronowy (54 mg, 0,443 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)pallad (0) (11 mg, 2,3 mol%) mieszano w roztworze 1,2-dimetoksyetanu (3 ml) i etanolu (0,75 ml) zawierającym 2M wodny roztwór węglanu sodu (0,65 ml, 1,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w chloroformie (15 ml), a ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (5 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem (2 x 15 ml) i warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku (95:5 do 9:1, otrzymano związek tytułowy (80 mg, 0,274 mmola, 68%) w postaci brązowej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem 293 ([MH]+, 100).
PL 193 065 B1
P r z y k ł a d 4A
5'-Nitrospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Mieszaninę spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (325 mg, 1,5 mmola) i dymiącego kwasu azotowego (0,27 ml, 5,74 mmola) w kwasie siarkowym (0,75 ml) ogrzewano w 70-80°C przez 24 godziny. Otrzymany lepki roztwór wylano na 15 g lodu i zalkalizowano do pH >10 stałym węglanem sodu. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano chloroformem (4 x 15 ml), ekstrakt wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku (95:5), otrzymano związek tytułowy (200 mg, 0,765 mmola, 51%) w postaci jasnożółtej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem 262 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 4B (R)-(-)-5'-Nitrospiro [1-azabicyklo [2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] (R) -(-)-Spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (3,03 g, 14 mmoli) rozpuszczono w stężonym kwasie siarkowym (7 ml) w 0-5°C, dymiący kwas azotowy (3,3 ml, 70,2 mmola) dodano w ciągu 10 minut, mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i ogrzewano w 65-70°C przez 24 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano na lód (200 g), dodano 300 ml wody, zalkalizowano do pH 10 stałym węglanem potasu, mieszano przez 1 godzinę, odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (3,6 g, 13,8 mmola, 98%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 262 ([MH]+; 100).
P r z y k ł a d 4C (S) -(+)-5'-Nitrospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Enancjomer (S)-(+) spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2' (3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (6,5 g, 30 mmoli) potraktowano w taki sam sposób jak w przykładzie 4B i otrzymano związek tytułowy (7,75 g, 29,7 mmola, 99%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 262 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 5
Spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]chinolina]
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 z 2-chlorochinoliny (0,99 g, 6,06 mmola) i kompleksu spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-oksiran]-N-borowodór (0,31 g, 2,0 mmola), i otrzymano związek tytułowy (0,135 g) w postaci beżowego proszku, MS z elektrorozpylaniem 267 [MH]+.
Dwa enancjomery rozdzielono w kolumnie Chiral OD, z elucją gradientową mieszaninami 8-10% EtOH/heksan i detekcją UV.
Pierwszy enancjomer: 100% czystości chiralnej na podstawie LC, Rt = 12,32 minuty, [a]D w 23° w EtOH = +47,9°.
Drugi enancjomer: 99,4% czystości chiralnej, Rt = 17,84 minuty, [a]D = -48,5°.
P r z y k ł a d 6
1'-Chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2] oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]izochinolina]
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 z 1,3-dichloroizochinoliny (2,41 g, 12,2 mmola) i kompleksu spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-oksiran]-N-borowodór (0,62 g, 4,05 mmola) i otrzymano 0,86 g kompleksu 1'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]izochinolina]-N-borowodór, MS z elektrorozpylaniem 314 [MH+]. Po usunięciu ugrupowania borowodoru z 65 mg kompleksu N-borowodoru otrzymano 30 mg związku tytułowego, MS z elektrorozpylaniem 301 [MH+].
P r z y k ł a d 7
Spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]izochinolina]
Zabezpieczony borowodorem chlorek z przykładu 6 (0,3 g, 0,96 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w mieszaninie lodowatego kwasu octowego (6,0 ml) i wody (0,5 ml). Zawiesinę umieszczono w atmosferze azotu i dodano pyłu cynkowego (150 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia i wlano ją następnie do nasyconego roztworu NaHCO3. Dodano tyle wodnego roztworu NaHCO3, aby otrzymać zasadowe pH i produkty wyekstrahowano 3 porcjami chloroformu. Połączone ekstrakty w chloroformie wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod próżnią. Dwie partie połączono w celu oczyszczenia w kolumnie rzutowej z krzemionką, z elucją gradientową mieszaninami 2:1 heksan/octan etylu do 100% octanu etylu. Szybciej wyeluowany związek stanowił kompleks spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]izochinolina]-N-borowodór, a wolniej wyeluowany związek stanowił związek tytułowy. Wydajność: 100%: MS z jonizacją chemiczną 279 [MH]+-H+ dla kompleksu N-borowodoru i 267 [MH]+
PL 193 065 B1 dla związku tytułowego. Po usunięciu ugrupowania borowodoru w warunkach z przykładu 1, a następnie chromatografii rzutowej otrzymano związek tytułowy w postaci brązowej substancji półstałej: MS z jonizacją chemiczną 267 [MH]+.
P r z y k ł a d 8A
5'-Aminospiro[1-azabicyklo [2.2.2]oktano-3,2'(3'H)furo-[2,3-b]pirydyna]
Mieszaninę 5'-nitrospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (1,4 g, 5,36 mmola) i 10% palladu na węglu (48% wilgoci, 270 mg) w metanolu (90 ml) uwodorniano przez 1 godzinę pod ciśnieniem wodoru 0,34 MPa (50 funtów/cal2). Katalizator odsączono na wkładzie z celitu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem, w wyniku czego otrzymano aminę (1,2 g, 5,25 mmola, 98%) w postaci brązowej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 232 ([MH]+, 100).
Związek tytułowy rozdzielono na (R)- i (S)-enancjomery w następujący sposób.
150 mg związku tytułowego rozdzielono metodą chiralnej HPLC, z użyciem kolumny 2 cm x 25 cm
CHIRALCEL-OD w układzie Waters Delta Prep 4000 Preparative Chromatography System [heksan/etanol (85:15 to 8:2)] przy szybkości przepływu 20 ml/min. Otrzymano w ten sposób 52 mg (S)-epimeru ([α]22 = +62° (c = 1, etanol) i 52 mg (R)-epimeru ([α]23 = -64° (c = 1, etanol).
P r z y k ł a d 8B (R)-(-)-5'-Aminospiro[1-azabicyklo-[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Enancjomer (R)-(-)-5'-nitrospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (3,8 g,
13,3 mmola) potraktowano w sposób opisany w przykładzie 8A i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 95:5 do 85:15) i otrzymano związek tytułowy (2,5 g, 10,8 mmola, 81%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 232 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 8C (S)-(+)-5'-Aminospiro[1-azabicyklo-[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Enancjomer (S)-(+)-5'nitrospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (6,85 g,
26,2 mmola) potraktowano w sposób opisany w przykładzie 8A w metanolu z dodatkiem amoniaku i otrzymano zwią zek tytuł owy (5,55 g, 24 mmole, 92%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 232 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 9
5'-Fenylokarboksyamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
W atmosferze azotu kwas benzoesowy (67 mg, 0,55 mmola), tetrafluoroboran O-(1H-benzotriazol-1-ilo)-N,N,N'N'-tetrametylouroniowy („TBTU”, 176 mg, 0,55 mmola), hydrat 1-hydroksybenzotriazolu („HOBT, 78 mg, 0,55 mmola) i diizopropyloetyloaminę (0,193 ml, 1,1 mmola) połączono w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (8 ml) i mieszano przez 10 minut. 5'-Aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (115 mg, 0,5 mmola) dodano w postaci substancji stałej w jednej porcji i mieszanie kontynuowano przez 3 dni. Rozpuszczalnik odparowano pod wysoką próżnią w 55°C i pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór węglanu sodu (2 ml) i dichlorometan (10 ml). Po rozdzieleniu warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 5 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku (9:1), otrzymano związek tytułowy (125 mg, 0,372 mmola, 75%) w postaci żółtej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 336 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 10
5'-Fenyloaminokarbonyloaminospiro[1-azabicyklo [2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
W atmosferze azotu fenyloizocyjanian (0,056 ml, 0,515 mmola) dodano do zawiesiny 5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (119 mg, 0,514 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) i mieszano przez 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku (92,5:7,5), otrzymano związek tytułowy (155 mg, 0,442 mmola, 86%) w postaci białawej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 351 ([MH]+, 100).
PL 193 065 B1
P r z y k ł a d 11
5'-Fenylosulfonyloamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
W atmosferze azotu chlorek benzenosulfonylu (0,07 ml, 0,55 mmola) dodano do roztworu
5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (115 mg, 0,5 mmola) w bezwodnej pirydynie (5 ml) i mieszano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod wysoką próżnią, pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór węglanu sodu (2 ml) i chloroform (10 ml), warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano chloroformem (2 x 5 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano etanol (3 x 10 ml), który za każdym razem odparowywano pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano związek tytułowy (179 mg, 0,5 mmola, 100%) w postaci żółtej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 372 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 12
5'-(N-Metyloamino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2' (3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
W atmosferze azotu sód (50 mg, 2,17 mmola) powoli dodano (reakcja egzotermiczna) do metanolu (1 ml) i całość mieszano przez 1 godzinę. Dodano 5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]-oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (115 mg, 0,5 mmola) i paraformaldehyd (35 mg, 1,17 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 4 godziny, dodano borowodorku sodu (53 mg, 1,4 mmola) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Następnie dodano 1 N wodnego roztworu wodorotlenku potasu (0,4 ml) i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę (1 ml) i chloroform (4 ml), warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano chloroformem (2 x 4 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (1 ml), wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 95:5) i otrzymano związek tytułowy (78 mg; 0,32 mmola, 64%) w postaci białawej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 246 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 13A
5'-(N,N-Dimetyloamino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] Cyjanoborowodorek sodu (63 mg, 1 mmol) rozpuszczono w metanolu (2,5 ml), dodano bezwodnego chlorku cynku (69 mg, 0,5 mmola), całość mieszano przez 30 minut, otrzymany roztwór dodano do roztworu 5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (115 mg, 0,5 mmola) i 37% wodnego roztworu formaldehydu (0,12 ml, 1,6 mmola) w metanolu (2,5 ml) i mieszano przez 20 godzin. Mieszaninę wlano do 1 N wodnego roztworu wodorotlenku potasu (10 ml), po czym całość mieszano przez 1 godzinę, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i wyekstrahowano wodną pozostałość chloroformem (4 x 10 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 97,5:2,5) i otrzymano związek tytułowy (85 mg, 0,33 mmola, 66%) w postaci białawej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 260 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 13B (R)-(-)-5'-(N,N-Dimetyloamino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] Enancjomer (R)-(-)-5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (231 mg, 1 mmol) potraktowano w sposób opisany w przykładzie 13A i otrzymano związek tytułowy (178 mg, 0,69 mmola, 69%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 260 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 14A (S)-(+)-5'-(E)-(Fenyloetenylo)spiro[1-azabicyklo [2.2.2]oktano-3,2' (3'H)-furo [2,3-b]pirydyna Roztwór (S)-(+)-5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (150 mg,
0,51 mmola), styrenu (0,07 ml, 0,61 mmola), octanu palladu (II) (1,2 mg, 0,0053 mmola), tri-o-tolilofosfiny (6,4 mg, 0,021 mmola) i trietyloaminy (0,5 ml, 3,6 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (0,5 ml), w grubościennej szklanej probówce z gwintem, zawierającej sztabkę mieszadła magnetycznego, przedmuchano argonem i probówkę zamknięto korkiem z teflonu i pierścieniem uszczelniającym z FETFE. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w 100°C przez 2 godziny, ochł odzono do temperatury pokojowej, rozpuszczono w chloroformie (10 ml), roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (1 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 193 065 B1
Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano związek tytułowy (90 mg, 0,28 mmola, 55%) w postaci jasnobrązowej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 319 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 14B (R) -(-)-5'-(E)-(Fenyloetenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]-oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
W wyniku potraktowania enancjomeru (R)-(-)-5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (295 mg, 1 mmol) w sposób opisany w przykładzie 14A i oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 98:2 to 96:4) otrzymano związek tytułowy (132 mg, 0,41 mmola, 41%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 319 ([MH]+, 100).
P r z y k ła d 15A (S) -(+)-5'-(4-Morfolino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] t-Butanolan sodu (56,6 mg, 0,59 mmola), tris(dibenzylidenoaceton)dipallad (15,4 mg, 0,017 mmola) i 2,2'-bis(difenylofosfina)-1,1'-binaftyl (21 mg, 0,034 mmola) połączono w grubościennej szklanej probówce z gwintem, zawierającej sztabkę mieszadła magnetycznego, przedmuchano argonem. Dodano (S)-(+)-5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (130 mg, 0,44 mmola), morfolinę (0,066 ml, 0,76 mmola) i bezwodnego tetrahydrofuranu (3 ml), probówkę zamknięto korkiem z teflonu i pierścieniem uszczelniającym z FETFE, a następnie całość mieszano i ogrzewano w 100°C przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczono w chloroformie (25 ml), przemyto solanką (3 x 2 ml), wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja eterem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 4:1) i poddano rekrystalizacji z octanu etylu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (35 mg, 0,12 mmola, 26%) w postaci brązowej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 302 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 15B (R)-(-)-5'-(4-Morfolino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
W wyniku potraktowania enancjomeru (R)-(-)-5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny) (580 mg, 1,965 mmola) w sposób opisany w przykładzie 15A, otrzymano związek tytułowy (187 mg, 0,62 mmola, 32%); MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 302 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 16 (R)-(-)-5'-(1-Azetydynylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] (R)-(-)-5'-Bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (295 mg, 1 mmol), azetydynę (0,101 ml, 1,5 mmola), t-butanolan sodu (135 mg, 1,4 mmola), tris(dibenzylidenoaceton)dipallad (46 mg, 0,05 mmola), 2,2'-bis(difenylofosfina)-1,1'-binaftyl (62 mg, 0,1 mmola) i bezwodny tetrahydrofuran (9 ml) połączono w grubościennej szklanej probówce z gwintem, zawierającej sztabkę mieszadła magnetycznego, przedmuchano argonem i zamknięto korkiem z teflonu i pierścieniem uszczelniającym z FETFE. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w 75°C przez 4 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczono w chloroformie (20 ml), przemyto solanką (3 x 10 ml), wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku 95:5) i otrzymano związek tytułowy (230 mg, 0,0,85 mmola, 85%) w postaci jasnobrązowej substancji stałej: MS z jonizacją chemiczną (m/z, intensywność względna) 272 ([MH]+, 56).
P r z y k ł a d 17 (R)-(-)-5'-(2-(4-Pirydylo)etenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] (R)-(-)-5'-Bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (295 mg, 1 mmol), 4-winylopirydynę (0,135 ml, 1,25 mmola), octan palladu (II) (7,2 mg, 0,032 mmola), tri-o-tolilofosfinę (38,7 mg, 0,127 mmola) i trietyloaminę (0,5 ml, 3,6 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (0,5 ml) połączono w grubościennej szklanej probówce z gwintem, zawierającej sztabkę mieszadła magnetycznego, przedmuchano argonem, po czym zamknięto korkiem z teflonu i pierścieniem uszczelniającym z FETFE. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w 100-105°C przez 48 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczono w chloroformie (25 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (2 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 95:5), a następnie rekrystalizacji z acetonu otrzymano związek tytułowy (230 mg, 0,72 mmola, 72%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 320 ([MH]+, 100).
PL 193 065 B1
P r z y k ł a d 18 (R)-(-)-5'-(2-(2-Pirydylo)etenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna
Na (R)-(-)-5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (150 mg,
0,5 mmola) podziałano 2-winylopirydyną (0,070 ml, 0,65 mmola) w sposób opisany w przykładzie 16. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja eterem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 95:5 to 9:1), a następnie rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano związek tytułowy (37 mg, 0,12 mmola, 23%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 320 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 19 (R)-(-)-5'-(2-Trimetylosililoetynylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] (R)-(-)-5'-Bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (295 mg, 1 mmol), trimetylosililoacetylen (0,355 ml, 2,5 mmola), tetrakis(trifenylofosfina)pallad (230 mg, 0,2 mmola), trietyloaminę (2 ml) i bezwodny acetonitryl (2 ml) połączono w grubościennej szklanej probówce z gwintem, zawierającej sztabkę mieszadła magnetycznego, przedmuchano argonem i zamknięto korkiem z teflonu i pierścieniem uszczelniającym z FETFE. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w 100°C przez 4 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczono w chloroformie (25 ml), roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (2 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja eterem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 9:1) otrzymano związek tytułowy (280 mg, 0,90 mmola, 90%): MS z jonizacją chemiczną (m/z, intensywność względna) 313 ([MH]+, 30).
P r z y k ł a d 20 (R)-(-)-5'-Etynylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
W atmosferze argonu 1 M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie (1,3 ml,
1,3 mmola) dodano w 0°C do roztworu (R)-(-)-5'-(2-trimetylosililoetynylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]-oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (265 mg, 0,85 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (2 ml), po czym mieszaninę wyekstrahowano eterem (5 x 15 ml), wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 95:5) i otrzymano związek tytułowy (121 mg, 0,50 mmola, 59%): MS z jonizacją chemiczną (m/z, intensywność względna) 241 ([MH]+, 19).
P r z y k ł a d 21
5'-(2-Furylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Roztwór zawierający 5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (103,5 mg, 0,351 mmola), tris(dibenzylidynoaceton)dipallad (0) (14 mg, 0,015 mmola), tri(o-tolilo)-fosfinę (44,4 mg, 0,146 mmola), chlorek litu (62 mg, 1,46 mmola) i 2-(tri-n-butylostannylo)furan (0,17 g, 0,476 mmola) w 1,2-dimetoksyetanie (1 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Roztwór odparowano, a pozostałość roztworzono w chloroformie i przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą HPLC, z elucją gradientową mieszaninami 0-25% 1:1:2 7M metanolowy roztwór amoniaku:metanol:chloroform-chloroform, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (89 mg, 0,313 mmol. 89%) w postaci jasnej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 283 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 22
5'-(3-Pirydylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Roztwór zawierający 5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (158 mg, 0,535 mmola), tris(dibenzylidynoaceton)dipallad (0) (23 mg, 0,025 mmola), tri-o-tolilofosfinę (66 mg, 0,217 mmola), chlorek litu (99 mg, 2,34 mmola) i 3-(tri-n-butylostannylo)pirydynę (0,3 ml, około 0,3 g, około 0,82 mmola) w 1,2-dimetoksyetanie (2 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Roztwór odparowano, a pozostałość roztworzono w chloroformie i przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą HPLC, z elucją gradientową mieszaninami 0-20% 1:1:2 7M metanolowy roztwór amoniaku:metanol:chloroform-chloroform, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (58 mg, 0,198 mmol; 37%) w postaci jasnej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 294 ([MH]+, 80), 273 (100).
P r z y k ł a d 23
5'-Metylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]pirydyna]
Roztwór zawierający 5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (203 mg, 0,687 mmola), tris(dibenzylidynoaceton)dipallad (0) (33 mg, 0,036 mmola), tri-o-tolilofosfinę
PL 193 065 B1 (95 mg, 0,312 mmola), chlorek litu (241 mg, 5,69 mmola) i stannan tetrametylu (1,0 ml, 1,3 g, 7,2 mmola) w eterze 2-metoksyetylowym (5 ml) ogrzewano na ł a ź ni utrzymywanej w 100°C. Po 3 godzinach dodano kolejną porcję stannanu tetrametylu (1 ml, 1,3 g, 7,2 mmola) i ogrzewanie kontynuowano przez noc. Roztwór przesączono, a pozostałość oczyszczono metodą HPLC z elucją gradientową mieszaninami 0-20% 1:1:2 7M metanolowy roztwór amoniaku:metanol:chloroform-chloroform, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (120 mg, 0,519 mmola, 76%) w postaci jasnej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność wzglę dna) 231 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 24
Spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyno-5'-karbonitryl] i spiro[1-azabicyklo-[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyno-5'-karboksyamid]
Roztwór zawierający 5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (165 mg, 0,558 mmola) i cyjanek miedzi (I) (600 mg, 1,3 g, około 7,2 mmola) w 1-metylo-2-pirolidynonie (5 ml) ogrzewano na łaźni utrzymywanej w 180°C przez noc, po czym pozostawiono do ostygnięcia. Roztwór rozdzielono następnie pomiędzy wodę amoniakalną i chloroform i warstwę organiczną rozdzielono, wysuszono (nad siarczanem magnezu), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC z elucją gradientową mieszaninami 0-20% 1:1:2 7M metanolowy roztwór amoniaku:metanol:chloroform-chloroform, w wyniku czego otrzymano spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyno-5'-karbonitryl] (52 mg, 0,216 mmola, 39%) w postaci jasnej substancji stałej: DCI MS (m/z, intensywność względna) 242 ([MH]+, 100) i spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydyno-5'-karboksyamid] (71 mg, 0,274 mmola, 49%) w postaci jasnej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 260 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 25
5'-Etenylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Roztwór zawierający 5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (150 mg, 0,508 mmola), tris(dibenzylidynoaceton)dipallad (0) (22 mg, 0,024 mmola), tri-o-tolilofosfinę (63 mg, 0,206 mmola), chlorek litu (103 mg, 2,43 mmola) i tri-n-butylowinylostannan (188 mg, 0,592 mmola) w 1,2-dimetoksyetanie (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Roztwór odparowano, a pozostałość roztworzono w chloroformie i przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą HPLC z elucją gradientową mieszaninami 0-25% 1:1:2 7M metanoIowy roztwór amoniaku:metanol:chloroform-chloroform, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (93 mg, 0,385 mmola, 76%) w postaci jasnej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 243 ([MH]+, 100).
P r z y k ł a d 26 (R)-(-)-5'-N'-(3-Chlorofenylo)aminokarbonyloaminospiro-[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] (R)-(-)-5'-Aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (65 mg, 0,28 mmola) zdyspergowano w 2,7 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w atmosferze azotu. Dodano 3-chlorofenyloizocyjanianu (35 μΐ) i zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Tetrahydrofuran usunięto pod próżnią, a surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej. W wyniku eluowania 20-40% metanolem/chloroformem (z dodatkiem NH4OH) otrzymano żądany produkt. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w chloroformie i wysuszono (MgSO4). Po odparowaniu z użyciem dwu porcji eteru otrzymano 100 mg (92%) białej substancji stałej. MS z elektrorozpylaniem 385 i 387 [MH]+.
P r z y k ł a d 27 (R)-(-)-5'-N'-(2-Nitrofenylo)aminokarbonyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]pirydyna]
Sposobem takim samym jak w przykładzie 27, z użyciem 2-nitrofenyloizocyjanianu zamiast 3-chlorofenyloizocyjanianu otrzymano związek tytułowy; wydajność 97 mg (88%) żółtego proszku. MS z elektrorozpylaniem 396 [MH]+.
P r z y k ł a d 28 (R)-(-)-5'-N,N-Dietyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Cyjanoborowodorek sodu (190 mg, 3,0 mmole) i chlorek cynku (206 mg, 1,5 mmola) dodano do 3,0 ml bezwodnego metanolu w atmosferze azotu. W wyniku mieszania przez 5 minut całość rozpuściła się. Dodano (R)-(-)-5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (230 mg, 1,0 mmola) , a następnie aldehyd octowy (0,335 ml, 6,0 mmoli). Zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Metanol oddestylowano pod próżnią, a zawiesinę wlano do 20 ml 1 N wo22
PL 193 065 B1 dorotlenku sodu. Warstwę wodną wyekstrahowano 4 porcjami po 20 ml chloroformu, a połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, z elucją gradientową mieszaninami octan etylu/metanol/woda (z dodatkiem NH4OH) od 6/3/1/0,1 do 3/6/1/0,1. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w chloroformie i wysuszono (MgSO4). Otrzymano 0,227 g (79%) jasnobrą zowego syropu. MS z elektrorozpylaniem 288 [MH]+.
P r z y k ł a d 29 (R)-(-)-5'-N-Etyloaminospiro[1-azabicyklo [2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] (R)-(-)-5'-Aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (230 mg, 1,0 mmola) i cyjanoborowodorek sodu zdyspergowano w 6,2 ml bezwodnego metanolu. Dodano aldehydu octowego (90 μ|, 1,1 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Metanol usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w 2 ml wody i 8 ml chloroformu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano jeszcze 3 razy. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, z elucją gradientową mieszaninami 3-15% metanol/chloroform (z dodatkiem amoniaku). Rozpuszczalniki odparowano pod próżnią z dodatkiem 2 porcji eteru. Pozostałość zdyspergowano w eterze i przesączono. Po przemyciu eterem i wysuszeniu pod wysoką próżnią otrzymano 81 mg (31%) białego proszku. MS z elektrorozpylaniem 260 [MH]+.
P r z y k ł a d 30 (R)-(-)-5'-N-Benzyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Związek ten wytworzono sposobem z przykładu 12. Z 1,0 mmola otrzymano 247 mg (77%) białego proszku. MS z elektrorozpylaniem 322 [MH] +.
P r z y k ł a d 31 (R)-(-)-5'-N-Formamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
98% kwas mrówkowy (2,1 ml) i bezwodnik octowy (0,7 ml) połączono w atmosferze azotu i ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano (R)-(-)-5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę] (230 mg, 1,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 26 godzin, po czym wlano ją w trakcie mieszania do nasyconego roztworu węglanu sodu. Dodano stałego Na2CO3 do osiągnięcia ponownie zasadowego pH i warstwę wodną wyekstrahowano 4 porcjami chloroformu. Ekstrakty połączono, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją gradientową mieszaninami 2-10% metanol/chloroform z dodatkiem amoniaku. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w chloroformie, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Rozpuszczalnik odpędzono z dodatkiem 2 porcji eteru i otrzymano 0,2 g (77%) białej substancji stałej. MS z elektrorozpylaniem 260 [MH]+.
P r z y k ł a d 32 (R)-(-)-5'-N-Acetamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] (R)-(-)-5'-Aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (230 mg, 1,0 mmola) rozpuszczono w 3 ml bezwodnej pirydyny w atmosferze azotu. Dodano bezwodnika octowego (0,1 ml, 1,1 mmola) i roztwór ogrzewano w 100°C przez 40 godzin. Pirydynę usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w 8 ml chloroformu i przemyto 4 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną wyekstrahowano dodatkowo 2 razy chloroformem, a połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej, z elucją gradientową mieszaninami 3-20% metanol/chloroform z dodatkiem amoniaku, otrzymano żądany produkt. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią z dodatkiem 2 porcji eteru. Otrzymano 154 mg (56%) białej substancji stałej. MS z jonizacją chemiczną 274 [MH]+.
P r z y k ł a d 33
4'-Chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] i 4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2' (3'H)-furo[3,2-c]pirydyna]
Kompleks 4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]-borowodór i kompleks 2'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[3,2-c]pirydyna]-borowodór otrzymano z 2,36 g kompleksu (7,84 mmola) 3-(2,4-dichloropirydyn-3-ylometylo)-3-hydroksy-1-azabicyklo-[2.2.2]oktan-N-borowodór i 319 mg (7,97 mmola) wodorku sodu w dimetyloformamidzie w sposób podany w przepisie 2. Do mieszaniny dodano wodnego roztworu kwasu bromowodorowego w acetonie i otrzymano, po chromatografii rzutowej na obojętnym żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 98:2 chloroform/metanol z dodatkiem amoniaku, 559 mg 4'-chlorospiro[1-azabicyklo-[2.2.2]oktanoPL 193 065 B1
-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny], t.t. 109-110°C (eter etylowy) i 463 mg 4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2ktano-3,2' (3'H)-furo [3,2-c]pirydyny], t.t. 113-115°C.
P r z y k ł a d 34
Spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[3,2-c]pirydyna] 4'-Chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[3,2-c]pirydynę] (125 mg, 5,0 mmola) z przykładu 33 rozpuszczono w 50 ml bezwodnego metanolu i dodano 25 mg 10% palladu na wę glu. Butelkę umieszczono w aparacie Parra w atmosferze wodoru i wytrząsano przez 2,5 godziny. Pd/C odsączono i przemyto metanolem. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w chloroformie i metanolu, po czym przeniesiono do fiolki. Rozpuszczalnik usunię to pod próż nią i z dodatkiem 2 porcji eteru. Po wysuszeniu pod wysoką próżnią otrzymano 112 mg białawego proszku (104% z resztkami rozpuszczalnika) MS z elektrorozpylaniem 217 [MH]+.
P r z y k ł a d 35
4'-Metoksyspiro [1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Wodorek sodu (241 mg, 6,0 mmola) dodano do roztworu 76 mg (0,30 mmola) 4'-Chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] w 25 ml lodowatego metanolu, w atmosferze azotu. Otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia i mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni, po czym ochłodzono go do temperatury otoczenia, wlano do 30 ml wody i wyekstrahowano chloroformem (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na obojętnym żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 9:1 chloroform/metanol z dodatkiem amoniaku i otrzymano 50 mg (67%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 247 ([MH)+.
P r z y k ł a d 36
4'-Fenylotiospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2' (3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Wodorek sodu (151 mg, 3,77 mmola) dodano do roztworu 97 mg (0,387 mmola) 4'-chlorospiro-[1-azabicyklo [2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny], 0,40 ml (3,91 mmola) tiofenolu i 0,10 ml metanolu w 15 ml dioksanu, w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni, ochłodzono do temperatury otoczenia, rozcieńczono 30 ml wody i wyekstrahowano chloroformem (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na obojętnym żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 98:2 chloroform/metanol z dodatkiem amoniaku i otrzymano 65 mg (52%) zwią zku tytuł owego w postaci bezbarwnego oleju: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 325 ([MH]+).
P r z y k ł a d 37
4'-(N-2-Aminoetylo)aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Roztwór 74 mg (0,295 mmola) 4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] w 10 ml etylenodiaminy ogrzano do wrzenia w atmosferze azotu i mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu i roztwór wyekstrahowano chloroformem (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci ciemnego oleju, 80 mg (100%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 275 ([MH]+).
P r z y k ł a d 38
4'-(4-N-Metylopiperazyn-1-ylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna Roztwór 97 mg (0,387 mmola) 4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] w 1 ml 1-metylopiperazyny ogrzano do wrzenia w atmosferze azotu i mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę rozcieńczono 40 ml wody, zalkalizowano 2 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu i wyekstrahowano chloroformem (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na obojętnym żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 4:1 chloroform/metanol z dodatkiem amoniaku, w wyniku czego otrzymano 59 mg (48%) związku tytułowego w postaci bursztynowego oleju. MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 315 ([MH]+).
PL 193 065 B1
P r z y k ł a d 39
4'-(Fenylometylo)aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Roztwór 97 mg (0,387 mmola) 4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] w 5 ml benzyloaminy ogrzano do wrzenia w atmosferze azotu i mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia rozcieńczono go w 40 ml wody, zalkalizowano 2 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu i wyekstrahowano chloroformem (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na obojętnym żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 9:1 chloroform/metanol z dodatkiem amoniaku, w wyniku czego otrzymano 42 mg (34%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność wzglę dna) 322 ([MH]+).
P r z y k ł a d 40
4'-(Metyloamino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Roztwór 151 mg (0,60 mmola) 4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] w 25 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy ogrzewano w 175°C w stalowej bombie przez 18 godzin, po czym ochłodzono do temperatury otoczenia i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml etanolu zawierającego 0,4 ml stężonego kwasu solnego i roztwór odstawiono na noc. Po przesączeniu roztwór zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano krystalizacji z izopropanolu i otrzymano 147 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 246 ([MH]+).
P r z y k ł a d 41
7'-Tlenek spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny]
Roztwór spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (2,88 g, 13,3 mmola) i wodnego roztworu nadtlenku wodoru (30%, 5 ml) w kwasie octowym (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 16 godzinach i 24 godzinach dodano kolejne porcje nadtlenku wodoru i ogrzewanie kontynuowano łącznie przez 48 godzin. Następnie roztwór odparowano, po czym pozostałość ponownie rozpuszczono w etanolu (40 ml) nasyconym ditlenkiem siarki. Po 4 godzinach roztwór odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą HPLC na krzemionce z elucją gradientową 0-50% mieszaniną rozpuszczalników (7 M metanolowy roztwór amoniaku (25%)-metanol (25%)-chloroform (50%))-chloroform. Otrzymano związek tytułowy (934 mg, 4,0 mmola, 30%) w postaci substancji stałej: DCI MS 233 ([MH]+).
P r z y k ł a d 42
Spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyno-6'-karbonitryl)
Roztwór 7'-tlenku spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (95 mg, 0,41 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (2 ml). Dodano trietyloaminy (0,12 ml, 87 mg, 0,86 mmola), a następnie cyjanku trimetylosililu (0,2 ml, 149 mg, 1,5 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym ogrzano go do temperatury wrzenia. Po około 8 godzinach dodano kolejną porcję cyjanku trimetylosililu (0,2 ml). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc roztwór pozostawiono do ostygnięcia. Dodano nadmiar metanolu i roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 4 godziny, po czym go odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC na krzemionce z elucją gradientową 0-25% mieszaniną rozpuszczalników (7 M metanolowy roztwór amoniaku (25%)-metanol (25%)-chloroform (50%)-chloroform. Otrzymano związek tytułowy (50 mg, 0,21 mmola, 51%) w postaci substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem 242 ([MH]+).
P r z y k ł a d 43
6'-Chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Roztwór 7'-tlenku spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (98 mg, 0,42 mmola) w tlenochlorku fosforu (2 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Roztwór odparowano, pozostałość rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu potasu i chloroform, po czym warstwę organiczną wysuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC na krzemionce z elucją gradientową 0-25% mieszaniną rozpuszczalników (7M metanolowy roztwór amoniaku (25%)-metanol (25%)-chloroform (50%))-chloroform. Otrzymano związek tytułowy (26 mg, 0,10 mmola, 25%) w postaci substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem 251 ( [MH]+ z 35Cl) i 253 ([MH]+ z 37Cl).
PL 193 065 B1
P r z y k ł a d 44
6'-Fluorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]pirydyna] (a) Kompleks 6'-fluorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]-N-borowodór
Roztwór fenylolitu (1,8 M w cykloheksanie, 13,5 ml) dodano do THF (15 ml) w atmosferze argonu. Dodano diizopropyloaminy (0,5 ml) i roztwór ochłodzono do -78°C (temperatura łaźni z suchego lodu/acetonu). Do otrzymanego roztworu wkroplono 2,6-difluoropirydynę (1,23 ml, 1,56 g, 13,6 mmola), a następnie, po 1 godzinie, wkroplono roztwór kompleksu spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-oksiran]-N-borowodór (765 mg, 5,0 mmola) w tetrahydrofuranie. Roztwór mieszano w -78°C przez 1 godzinę, po czym łaźnię chłodzącą zastąpiono łaźnią z suchym lodem/acetonitrylem. Roztwór mieszano następnie przez noc z ogrzaniem do temperatury pokojowej. Dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i roztwór wyekstrahowano chloroformem. Następnie ekstrakt wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DMF (20 ml) i dodano do zawiesiny wodorku sodu przemytej heksanem (60% mieszanina w oleju mineralnym, 507 mg, 12,7 mmola) w DMF (20 ml) w trakcie mieszania w 0°C. Roztwór mieszano przez noc z ogrzaniem do temperatury pokojowej. Do roztworu dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Następnie ekstrakt wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą HPLC z elucją gradientową 5-50% octan etylu/heksan i otrzymano związek tytułowy (102 mg, 8%, 0,41 mmola): MS z elektrorozpylaniem (m/z) 247 [M-H]+.
(b) 6'-Fluorospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]
Kompleks 6'-fluorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]-N-borowodór (98 mg, 0,40 mmola) rozpuszczono w acetonie (5 ml). 48% kwas bromowodorowy w wodzie (2 ml) rozcieńczono wodą (2 ml) i dodano do roztworu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór odparowano następnie i rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu sodu i chloroform. Ekstrakt organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą HPLC z elucją gradientową 0-25% mieszanina 1:1:2 7M metanolowy roztwór amoniaku:metanol:chloroform - chloroform i otrzymano związek tytułowy (39 mg, 0,168 mmola, 43%) w postaci substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 235 ([MH]+, 100).
Claims (51)
1. Nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne o ogólnym wzorze (I) w którym n oznacza 0, m oznacza 1, p oznacza 0, X oznacza atom tlenu, Y oznacza atom azotu, W oznacza H2, A oznacza atom azotu lub C(R2), G oznacza C(R3), D oznacza C(R4), R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub -CN, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, -CN, -NO2, grupę 4-morfolino, azetydynyl, furyl, pirydyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl lub grupę -NR5R6, w której R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkil, fenylosulfonyl, grupę C(O)R7, w której R7 oznacza C1-C4-alkil lub fenyl, lub grupę C(O)NHR8, w której R8 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupą nitrową, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C45 6 5 6
-alkoksyl, piperazynyl podstawiony C1-C4-alkilem lub grupę -NR5'R6', w której R5' i R6' niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil albo odpowiednio R2 i R3 lub R3 i R4 mogą razem tworzyć pierścień chinoliny lub izochinoliny, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, lub ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 193 065 B1
2. Zwią zek według zastrz. 1, w którym A oznacza C(R2), G oznacza C(R3), a D oznacza C(R4).
3. Zwią zek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej spiro[1-azabicyklo [2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-pirydynę];
5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-fenylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-nitrospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę];
1'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]izochinolinę];
5'-(fenylokarboksyamido)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-{3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(fenyloaminokarbonyloamino)spiro(1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b)pirydynę];
5'-(fenylosulfonyloamido)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę]; spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-izochinolinę] i spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-chinolinę];
oraz ich enancjomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
4. Zwią zek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1, do stosowania w terapii.
5. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1.
6. Środek farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce u ludzi chorób lub stanów, w przypadku których korzystne jest uaktywnienie receptora nikotynowego α7.
7. Środek farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych lub zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych.
8. Środek farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce choroby Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenia funkcji poznawczych, upośledzenia uwagi, utraty pamięci, zespołu nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi, lęku, schizofrenii lub manii, lub depresji maniakalnej, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, zespołu Tourette'a, zaburzeń neurodegeneracyjnych, w których następuje utrata synaps cholinergicznych, zespołu zmiany strefy czasowej, objawów po zaprzestaniu palenia, uzależnienia nikotynowego, wynikającego również z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę, bólu i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
9. Zastosowanie zwią zku o ogólnym wzorze (I) okreś lonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce u ludzi chorób lub stanów, w przypadku których korzystne jest uaktywnienie receptora nikotynowego α7.
10. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych lub zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym stan lub zaburzenie stanowi choroba Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenie funkcji poznawczych, upośledzenie uwagi, utrata pamięci i zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi.
12. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym zaburzenie stanowi lęk, schizofrenia lub mania albo depresja maniakalna.
13. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym zaburzenie stanowi choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, zespół Tourette'a lub zaburzenia neurodegeneracyjne, w których następuje utrata synaps cholinergicznych.
14. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zespołu zmiany strefy czasowej, objawów po zaprzestaniu palenia, uzależnienia nikotynowego, wynikającego również z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę, bólu i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
15. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 1 lub jego enancjomeru oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że usuwa się kompleksujący borowodór ze związku o wzorze II, w którym A, G, D, W, X, n, m i p mają znaczenie podane w zastrz. 1, z użyciem kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku lub ogrzewa się kompleks w rozpuszczalniku alkoholowym
PL 193 065 B1 a nastę pnie, gdy jest to pożądane lub konieczne, zwią zek o ogólnym wzorze (I) lub jego enancjomer lub jego sól addycyjną z kwasem przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem albo mieszaninę racemiczną związku o ogólnym wzorze (I) przeprowadza się w jego enancjomer.
16. Związki pośrednie o ogólnym wzorze (II) w którym n oznacza 0, m oznacza 1, p oznacza 0, X oznacza atom tlenu, W oznacza H2, A oznacza atom azotu lub C(R2), G oznacza C(R3), D oznacza C(R4), R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub -CN, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, -CN, -NO2, grupę 4-morfolino, azetydynyl, furyl, pirydyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl lub grupę -NR5R6, w której R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkil, fenylosulfonyl, grupę C(O)R7, w której R7 oznacza C1-C4-alkil lub fenyl, lub grupę C(O)NHR8, w której R8 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupą nitrową, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, piperazynyl podstawiony C1-C4-alkilem lub grupę -NR5'R6', w której R5' i R6' niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil, albo odpowiednio R2 i R3 lub R3 i R4 mogą razem tworzyć pierścień chinoliny lub izochinoliny, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, lub ich enancjomery.
17. Nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne o ogólnym wzorze (I) w którym n oznacza 0, m oznacza 1, p oznacza 0, X oznacza atom tlenu, Y oznacza NO, W oznacza H2, A oznacza C(R2), G oznacza C(R3), D oznacza C(R4), R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub -CN, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, -CN, -NO2, grupę 4-morfolino, azetydynyl, furyl, pirydyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl lub grupę -NR5R6, w której R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkil, fenylosuflonyl, grupę C(O)R7, w której R7 oznacza C1-C4-alkil lub fenyl, lub grupę C(O)NHR8, w której R8 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupą nitrową, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, piperazynyl podstawiony C1-C4-alkilem lub grupę -NR5'R6', w której R5' i R6' niezależnie oznaczają atom wodoru
PL 193 065 B1
2 3 3 4 lub C1-C4-alkil, albo odpowiednio R2 i R3 lub R3 i R4 mogą razem tworzyć pierścień chinoliny lub izochinoliny, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, lub ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2 3 4
18. Związek według zastrz. 17, w którym A oznacza C(R2), G oznacza C(R3), a D oznacza C(R4).
19. Związek według zastrz. 17, wybrany z grupy obejmującej spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyno-6'-karbonitryl] i 6'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę]; oraz ich enancjomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
20. Związek według zastrz. 17 albo 18, w którym Y oznacza NO.
21. Związek według zastrz. 21, który stanowi 7'-tlenek spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3' H)-furo[2,3-b]pirydyny] lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo jego enancjomer.
22. Związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 17, do stosowania w terapii.
23. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 17.
24. Środek farmaceutyczny według zastrz. 23, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce u ludzi chorób lub stanów, w przypadku których korzystne jest uaktywnienie receptora nikotynowego α7.
25. Środek farmaceutyczny według zastrz. 23, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych lub zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych.
26. Środek farmaceutyczny według zastrz. 23, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce choroby Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenia funkcji poznawczych, upośledzenia uwagi, utraty pamięci, zespołu nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi, lęku, schizofrenii lub manii lub depresji maniakalnej, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, zespołu Tourette'a, zaburzeń neurodegeneracyjnych, w których następuje utrata synaps cholinergicznych, zespołu zmiany strefy czasowej, objawów po zaprzestaniu palenia, uzależnienia nikotynowego, wynikającego również z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę, bólu i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
27. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonym w zastrz. 17 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce u ludzi chorób lub stanów, w przypadku których korzystne jest uaktywnienie receptora nikotynowego α7.
28. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonym w zastrz. 17 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych lub zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych.
29. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym stan lub zaburzenie stanowi choroba Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenie funkcji poznawczych, upośledzenie uwagi, utrata pamięci i zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi.
30. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym zaburzenie stanowi lęk, schizofrenia lub mania albo depresja maniakalna.
31. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym zaburzenie stanowi choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, zespół Tourette'a lub zaburzenia neurodegeneracyjne, w których następuje utrata synaps cholinergicznych.
32. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 17 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zespołu zmiany strefy czasowej, objawów po zaprzestaniu palenia, uzależnienia nikotynowego, wynikającego również z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę, bólu i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
33. Nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne o ogólnym wzorze I
PL 193 065 B1 w którym n oznacza 0, m oznacza 1, p oznacza 0, X oznacza atom tlenu, Y oznacza CH, atom azotu lub NO, W oznacza H2, A oznacza atom azotu lub C(R2), G oznacza C(R3), D oznacza C(R4), przy czym, gdy Y oznacza CH, to wówczas A oznacza atom azotu, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub -CN, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, -CN, -NO2, grupę 4-morfolino, azetydynyl, furyl, pirydyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl lub grupę -NR5R6, w której R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkil, fenylosulfonyl, grupę C(O)R7, w której R7 oznacza C1-C4-alkil lub fenyl, lub grupę C(O)NHR8, w której R8 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupą nitrową, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, piperazynyl podstawiony C1-C4-alkilem lub grupę -NR5'R6', w której R5' i R6' niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil, albo odpowiednio R2 i R3 lub R3 i R4 mogą razem tworzyć pierścień chinoliny lub izochinoliny, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, lub ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, z wykluczeniem związków o ogólnym wzorze (I), w którym Y oznacza atom azotu, a A oznacza atom azotu lub C(R2), albo Y oznacza NO, a A oznacza C(R2), a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, oraz ich enancjomerów oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
34. Związek według zastrz. 33, w którym A oznacza C(R2), G oznacza C(R3), a D oznacza C(R4).
35. Związek według zastrz. 33, wybrany z grupy obejmującej 5'-N-metyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-N,N-dimetyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-N,N-dietyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2',3-b]pirydynę]; 5'-N-etyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-N-acetamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-etenylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-(4-morfolino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-(1-azetydynylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-etynylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-(2-furylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-(3-pirydylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-metylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-pirydyno-5'-karbonitryl]; (R)-(-)-5'-N'-(3-chlorofenylo)aminokarbonyloaminospiro-[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
(R)-(-)-5'-N!-(2-nitrofenylo)aminokarbonyloaminospiro-[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
4'-metoksyspiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
4'-metyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
4'-(4-N-metylopiperazyn-1-ylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
4-chloro-spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]pirydynę];
spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]-pirydynę];
6'-fluorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę];
oraz ich enancjomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
36. Związek według zastrz. 33 albo 34, w którym Y oznacza NO.
37. Związek wybrany z grupy obejmującej
5'-N-benzyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-N-formamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(E)-(fenyloetenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(2-trimetylosililoetynylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-pirydyno-5'-karboksyamid];
4'-fenylotiospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
4'-(N-2-aminoetylo)aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(E)-(2-(4-pirydylo)etenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
5'-(E)-(2-(2-pirydylo)etenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]i
4'-fenyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];
oraz ich enancjomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
38. Związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 33, do stosowania w terapii.
PL 193 065 B1
39. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 33.
40. Środek farmaceutyczny według zastrz. 39, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce u ludzi chorób lub stanów, w przypadku których korzystne jest uaktywnienie receptora nikotynowego α7.
41. Środek farmaceutyczny według zastrz. 39, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych lub zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych.
42. Środek farmaceutyczny według zastrz. 39, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce choroby Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenia funkcji poznawczych, upośledzenia uwagi, utraty pamięci, zespołu nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi, lęku, schizofrenii lub manii, lub depresji maniakalnej, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, zespołu Tourette'a, zaburzeń neurodegeneracyjnych, w których następuje utrata synaps cholinergicznych, zespołu zmiany strefy czasowej, objawów po zaprzestaniu palenia, uzależnienia nikotynowego, wynikającego również z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę, bólu i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
43. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 33 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce u ludzi chorób lub stanów, w przypadku których korzystne jest uaktywnienie receptora nikotynowego α7.
44. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 33 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych lub zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych.
45. Zastosowanie według zastrz. 44, w którym stan lub zaburzenie stanowi choroba Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenie funkcji poznawczych, upośledzenie uwagi, utrata pamięci i zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi.
46. Zastosowanie według zastrz. 44, w którym zaburzenie stanowi lęk, schizofrenia lub mania albo depresja maniakalna.
47. Zastosowanie według zastrz. 44, w którym zaburzenie stanowi choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, zespół Tourette'a lub zaburzenia neurodegeneracyjne, w których następuje utrata synaps cholinergicznych.
48. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 33 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zespołu zmiany strefy czasowej, objawów po zaprzestaniu palenia, uzależnienia nikotynowego, wynikającego również z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę, bólu i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
49. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 33, w którym Y oznacza atom azotu, lub jego enancjomeru oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że usuwa się kompleksujący borowodór ze związku o wzorze II, w którym A, D, D, W, X, n, m oraz p mają wyżej podane znaczenie, z użyciem kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku lub ogrzewa się kompleks w rozpuszczalniku alkoholowym, a następnie, gdy jest to pożądane lub konieczne, zwią zek o ogólnym wzorze (I) lub jego enancjomer, lub jego sól addycyjną z kwasem przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, albo mieszaninę racemiczną związku o ogólnym wzorze (I) przeprowadza się w jego enancjomer.
PL 193 065 B1
50. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 33, w którym R2 oznacza atom chloru, a Y oznacza atom azotu, znamienny tym, że prowadzi się przegrupowanie związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 33, w którym Y oznacza NO, z użyciem środka chlorującego, takiego jak tlenochlorek fosforu, w odpowiednim rozpuszczalniku.
51. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 33, w którym R2 oznacza grupę cyjanową, a Y oznacza atom azotu, znamienny tym, że prowadzi się przegrupowanie związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 33, w którym Y oznacza NO, z użyciem źródła cyjanku, takiego jak cyjanek trimetylosililu, w odpowiednim rozpuszczalniku.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9702746A SE9702746D0 (sv) | 1997-07-18 | 1997-07-18 | New compounds |
SE9800977A SE9800977D0 (sv) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | New compounds |
PCT/SE1998/001364 WO1999003859A1 (en) | 1997-07-18 | 1998-07-10 | Novel spiroazabicyclic heterocyclic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL338259A1 PL338259A1 (en) | 2000-10-09 |
PL193065B1 true PL193065B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=26663041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL338259A PL193065B1 (pl) | 1997-07-18 | 1998-07-10 | Nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne, środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych spiroazabicyklicznych związków heterocyklicznych, sposób ich wytwarzania i związki pośrednie |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US6110914A (pl) |
EP (2) | EP0996622B1 (pl) |
JP (1) | JP2001510194A (pl) |
KR (1) | KR100560036B1 (pl) |
CN (1) | CN1117755C (pl) |
AR (2) | AR013184A1 (pl) |
AT (2) | ATE283859T1 (pl) |
AU (1) | AU739022B2 (pl) |
BR (1) | BR9810924A (pl) |
CA (1) | CA2296031C (pl) |
DE (2) | DE69827977T2 (pl) |
DK (1) | DK0996622T3 (pl) |
EE (1) | EE04399B1 (pl) |
ES (2) | ES2185185T3 (pl) |
HK (3) | HK1025322A1 (pl) |
HU (1) | HUP0003844A3 (pl) |
ID (1) | ID25548A (pl) |
IL (2) | IL134086A0 (pl) |
IS (2) | IS2027B (pl) |
MY (1) | MY116761A (pl) |
NO (1) | NO325324B1 (pl) |
NZ (1) | NZ502298A (pl) |
PL (1) | PL193065B1 (pl) |
PT (1) | PT996622E (pl) |
RU (1) | RU2202553C2 (pl) |
SA (1) | SA98190668B1 (pl) |
SI (1) | SI0996622T1 (pl) |
SK (1) | SK283484B6 (pl) |
TR (1) | TR200000129T2 (pl) |
TW (1) | TW515799B (pl) |
WO (1) | WO1999003859A1 (pl) |
Families Citing this family (110)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2289578A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Neurosearch A/S | Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use |
US7214686B2 (en) | 1997-06-30 | 2007-05-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release |
AR013184A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
US6277870B1 (en) * | 1998-05-04 | 2001-08-21 | Astra Ab | Use |
SE9900100D0 (sv) * | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Astra Ab | New compounds |
FR2790474B1 (fr) * | 1999-03-05 | 2001-04-06 | Synthelabo | Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique |
US8914114B2 (en) | 2000-05-23 | 2014-12-16 | The Feinstein Institute For Medical Research | Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation |
TWI298068B (en) * | 2000-06-21 | 2008-06-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Pharmaceutical composition for schizophrenia |
IL158735A0 (en) * | 2001-06-01 | 2004-05-12 | Astrazeneca Ab | Novel ligand for nicotinic acetylcholine receptors useful in therapy |
US6569865B2 (en) | 2001-06-01 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine |
JP2005510482A (ja) * | 2001-10-16 | 2005-04-21 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 線維筋痛症候群の治療方法 |
CA2470567A1 (en) | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Targacept, Inc. | Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders |
DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
US20030162770A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Davis Bonnie M. | Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction |
CN1325501C (zh) * | 2002-04-18 | 2007-07-11 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 杂环化合物 |
BR0309342A (pt) | 2002-04-18 | 2005-02-15 | Astrazeneca Ab | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento ou profilaxia de doenças ou condições humanas |
AU2003225456B2 (en) | 2002-04-18 | 2009-02-05 | Astrazeneca Ab | Furyl compounds |
JP4667867B2 (ja) | 2002-08-02 | 2011-04-13 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 置換フロ[2,3−b]ピリジン誘導体 |
SE0202598D0 (sv) * | 2002-09-02 | 2002-09-02 | Astrazeneca Ab | Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination |
GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
EP1581223B2 (en) * | 2002-12-06 | 2016-05-25 | The Feinstein Institute for Medical Research | Inhibition of inflamation using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists |
US7238715B2 (en) * | 2002-12-06 | 2007-07-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists |
WO2004063201A1 (ja) * | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Mitsubishi Pharma Corporation | 統合失調症治療剤 |
US20050129610A1 (en) * | 2003-06-24 | 2005-06-16 | Johns Hopkins University | Imaging agents and methods of imaging alpha7-nicotinic cholinergic receptor |
AU2004276061A1 (en) | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Astrazeneca Ab | Ligands |
PT1678172E (pt) | 2003-10-15 | 2010-03-03 | Targacept Inc | Composições farmacêuticas e métodos para alívio da dor e tratamento de perturbações do sistema nervoso central |
KR20060094962A (ko) * | 2003-10-21 | 2006-08-30 | 아스트라제네카 아베 | 스피로푸로피리딘 아릴 유도체 |
US10912712B2 (en) | 2004-03-25 | 2021-02-09 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treatment of bleeding by non-invasive stimulation |
US8729129B2 (en) | 2004-03-25 | 2014-05-20 | The Feinstein Institute For Medical Research | Neural tourniquet |
AR049401A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-07-26 | Novartis Ag | Aza-biciclononanos |
GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7780981B2 (en) | 2004-09-13 | 2010-08-24 | Chrono Therapeutics, Inc. | Biosynchronous transdermal drug delivery |
US11207518B2 (en) | 2004-12-27 | 2021-12-28 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway |
AU2005323463B2 (en) | 2004-12-27 | 2009-11-19 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treating inflammatory disorders by electrical vagus nerve stimulation |
WO2007024814A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Targacept, Inc. | HETEROARYL-SUBSTiTUTED DIAZATRICYCLOALKANES, METHODS FOR ITS PREPARATION AND USE THEREOF |
GB0521508D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8316104B2 (en) | 2005-11-15 | 2012-11-20 | California Institute Of Technology | Method and apparatus for collaborative system |
GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200813067A (en) * | 2006-05-17 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Nicotinic acetylcholine receptor ligands |
US7999107B2 (en) | 2007-01-31 | 2011-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators |
US20080242688A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-10-02 | Astrazeneca Ab | Method 741 |
ES2521494T3 (es) | 2007-04-02 | 2014-11-12 | Parkinson's Institute | Métodos y composiciones para la reducción de los efectos secundarios de tratamientos terapéuticos |
WO2009017454A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Astrazeneca Ab | New therapeutic combination of a gsk3 inhibitor and an a7-nicotinic agonist 960 |
SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
US8391970B2 (en) | 2007-08-27 | 2013-03-05 | The Feinstein Institute For Medical Research | Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation |
EP2217597B1 (en) | 2007-10-01 | 2011-03-30 | Comentis, Inc. | Quinuclidin-4-ylmethyl 1h-indole-3-carboxylate derivatives as alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of alzheimer's disease |
EP2254598B1 (en) | 2008-02-13 | 2013-07-10 | Targacept, Inc. | Combination of alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics |
WO2009146030A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of t-cell activity |
US9662490B2 (en) | 2008-03-31 | 2017-05-30 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug |
ME01516B (me) | 2008-06-20 | 2014-04-20 | Astrazeneca Ab | DERIVAT DIBENZOTIAZEPINA l NJEGOVA UPOTREBA |
EP2355893B1 (en) | 2008-11-18 | 2013-12-25 | Setpoint Medical Corporation | Devices for optimizing electrode placement for anti-inflamatory stimulation |
TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
US8996116B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-03-31 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction |
US9211410B2 (en) | 2009-05-01 | 2015-12-15 | Setpoint Medical Corporation | Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
EP2440284B1 (en) | 2009-06-09 | 2018-09-12 | Setpoint Medical Corporation | Nerve cuff with pocket for leadless stimulator |
CA2778673A1 (en) | 2009-10-27 | 2011-05-05 | Karen Margrete Miller | Function modifying nav 1.7 antibodies |
GB0922435D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucb Pharma Sa | Method |
GB0922434D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucb Pharma Sa | antibodies and fragments thereof |
US9234037B2 (en) | 2009-10-27 | 2016-01-12 | Ucb Biopharma Sprl | Method to generate antibodies to ion channels |
US9833621B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-12-05 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation |
US11051744B2 (en) | 2009-11-17 | 2021-07-06 | Setpoint Medical Corporation | Closed-loop vagus nerve stimulation |
CN105126248B (zh) | 2009-12-23 | 2018-06-12 | 赛博恩特医疗器械公司 | 用于治疗慢性炎症的神经刺激设备和系统 |
US9018227B2 (en) | 2010-03-19 | 2015-04-28 | Indiana State University | Nicotinic acetylcholine receptor agonists |
CN105837566B (zh) | 2010-05-17 | 2018-02-06 | 富瑞姆制药公司 | (R)‑7‑氯‑N‑(奎宁环‑3‑基)苯并[b]噻吩‑2‑甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型 |
WO2012154865A2 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | Setpoint Medical Corporation | Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
RU2455306C1 (ru) * | 2011-05-19 | 2012-07-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3',4',5,6-ТЕТРАГИДРО-1Н-СПИРО[ПИРИДИН-4,5'-ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ] |
JPWO2013002365A1 (ja) | 2011-06-30 | 2015-02-23 | 東レ株式会社 | 止痒剤 |
GB201111705D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
GB201111704D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
JO3115B1 (ar) | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
US9572983B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-02-21 | Setpoint Medical Corporation | Devices and methods for modulation of bone erosion |
EP2846796A4 (en) | 2012-05-08 | 2015-10-21 | Forum Pharmaceuticals Inc | METHODS OF MAINTAINING, PROCESSING OR ENHANCING COGNITIVE FUNCTION |
GB201209587D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
ES2694299T3 (es) | 2013-02-07 | 2018-12-19 | Heptares Therapeutics Limited | Carboxilatos de piperidin-1-ilo y azepin-1-ilo como agonistas del receptor muscarínico M4 |
US8893339B2 (en) | 2013-03-14 | 2014-11-25 | Select Comfort Corporation | System and method for adjusting settings of a bed with a remote control |
CA2914263C (en) | 2013-06-21 | 2021-05-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors |
GB201314286D0 (en) | 2013-08-08 | 2013-09-25 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic Compounds |
GB201318222D0 (en) | 2013-10-15 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
GB201320905D0 (en) | 2013-11-27 | 2014-01-08 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
US9045545B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer |
US9067998B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
US8992927B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-31 | Kymab Limited | Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain |
US9914769B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-03-13 | Kymab Limited | Precision medicine for cholesterol treatment |
US8986694B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Targeting human nav1.7 variants for treatment of pain |
TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
JP2017524736A (ja) | 2014-07-11 | 2017-08-31 | アルファーマゲン,エルエルシー | アルファ7−ニコチン性アセチルコリン受容体活性を調節するためのキヌクリジン化合物 |
US9139648B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-09-22 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain |
US11311725B2 (en) | 2014-10-24 | 2022-04-26 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation |
CA2974324A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Zita S. Netzel | Drug delivery methods and systems |
WO2016126807A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Setpoint Medical Corporation | Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator |
US9724340B2 (en) | 2015-07-31 | 2017-08-08 | Attenua, Inc. | Antitussive compositions and methods |
US10596367B2 (en) | 2016-01-13 | 2020-03-24 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for establishing a nerve block |
EP3405255A4 (en) | 2016-01-20 | 2019-10-16 | Setpoint Medical Corporation | IMPLANTABLE MICROSTIMULATORS AND INDUCTION RECHARGE SYSTEMS |
US11471681B2 (en) | 2016-01-20 | 2022-10-18 | Setpoint Medical Corporation | Batteryless implantable microstimulators |
WO2017127756A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Setpoint Medical Corporation | Control of vagal stimulation |
US10583304B2 (en) | 2016-01-25 | 2020-03-10 | Setpoint Medical Corporation | Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use |
GB201616839D0 (en) | 2016-10-04 | 2016-11-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic compounds |
EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
GB201619514D0 (en) | 2016-11-18 | 2017-01-04 | Takeda Pharmaceuticals Co | Novel compounds |
CA3049529A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Chrono Therapeutics Inc. | Transdermal drug delivery devices and methods |
EP3668402A4 (en) | 2017-08-14 | 2021-05-19 | Setpoint Medical Corporation | VAGUS NERVOUS STIMULATION PRE-SCREENING TEST |
US11660443B2 (en) | 2018-04-20 | 2023-05-30 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation |
US11596779B2 (en) | 2018-05-29 | 2023-03-07 | Morningside Venture Investments Limited | Drug delivery methods and systems |
US20220040158A1 (en) * | 2018-09-24 | 2022-02-10 | Astrazeneca Ab | Azd0328 dosage regime for treating cognitive impairment |
US11260229B2 (en) | 2018-09-25 | 2022-03-01 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation |
JP2021138648A (ja) | 2020-03-04 | 2021-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 経口固形製剤 |
WO2021236977A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Systems and methods for vagus nerve stimulation |
CN115340736B (zh) * | 2022-05-20 | 2023-09-29 | 扬州实嘉电缆材料有限公司 | 一种氮磷阻燃剂改性聚氯乙烯防火电缆料 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3681363A (en) * | 1970-08-20 | 1972-08-01 | Univ Temple | Spiro(imidazolidine-4,3{40 -quinuclidine)-2,5-diones |
DK0777671T3 (da) * | 1994-08-24 | 2000-07-24 | Astrazeneca Ab | Spiro-azabicykliske forbindelser |
US5468875A (en) * | 1994-12-22 | 1995-11-21 | American Home Products Corporation | 1-azabicycloheptane derivatives |
JP4176147B2 (ja) * | 1995-07-28 | 2008-11-05 | アボツト・ラボラトリーズ | 化学的シナプス伝達の制御に有用なフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンおよび関連するピリミジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物 |
AR013184A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
-
1998
- 1998-07-06 AR ARP980103280A patent/AR013184A1/es unknown
- 1998-07-10 DE DE69827977T patent/DE69827977T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-10 EP EP98934078A patent/EP0996622B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-10 PL PL338259A patent/PL193065B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 RU RU2000103958/04A patent/RU2202553C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 WO PCT/SE1998/001364 patent/WO1999003859A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-10 EE EEP200000031A patent/EE04399B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 KR KR1020007000526A patent/KR100560036B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 TR TR2000/00129T patent/TR200000129T2/xx unknown
- 1998-07-10 NZ NZ502298A patent/NZ502298A/en unknown
- 1998-07-10 DE DE69808631T patent/DE69808631T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-10 EP EP02005982A patent/EP1213291B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-10 AU AU83679/98A patent/AU739022B2/en not_active Ceased
- 1998-07-10 ID IDW20000024A patent/ID25548A/id unknown
- 1998-07-10 IL IL13408698A patent/IL134086A0/xx active IP Right Grant
- 1998-07-10 SK SK1835-99A patent/SK283484B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 AT AT02005982T patent/ATE283859T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 HU HU0003844A patent/HUP0003844A3/hu unknown
- 1998-07-10 SI SI9830292T patent/SI0996622T1/xx unknown
- 1998-07-10 US US09/171,983 patent/US6110914A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-10 PT PT98934078T patent/PT996622E/pt unknown
- 1998-07-10 BR BR9810924-3A patent/BR9810924A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-10 CN CN98809055A patent/CN1117755C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-10 ES ES98934078T patent/ES2185185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-10 AT AT98934078T patent/ATE225792T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 JP JP2000503083A patent/JP2001510194A/ja active Pending
- 1998-07-10 ES ES02005982T patent/ES2231599T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-10 CA CA002296031A patent/CA2296031C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-10 DK DK98934078T patent/DK0996622T3/da active
- 1998-07-16 MY MYPI98003255A patent/MY116761A/en unknown
- 1998-07-17 TW TW087111679A patent/TW515799B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 SA SA98190668A patent/SA98190668B1/ar unknown
-
2000
- 2000-01-13 IS IS5338A patent/IS2027B/is unknown
- 2000-01-17 IL IL134086A patent/IL134086A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 NO NO20000226A patent/NO325324B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 US US09/594,703 patent/US6369224B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-20 HK HK00104490A patent/HK1025322A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-28 HK HK01102261A patent/HK1031382A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-08 US US10/093,939 patent/US6703502B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-16 HK HK02107504.2A patent/HK1046274B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-24 US US10/396,215 patent/US6706878B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-15 US US10/801,085 patent/US7507744B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-16 IS IS7747A patent/IS2434B/is unknown
-
2008
- 2008-03-13 US US12/047,425 patent/US20080153864A1/en not_active Abandoned
- 2008-08-22 AR ARP080103670A patent/AR068013A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL193065B1 (pl) | Nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne, środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych spiroazabicyklicznych związków heterocyklicznych, sposób ich wytwarzania i związki pośrednie | |
KR100660496B1 (ko) | 치료에 유용한 스피로푸로피리딘의 신규 아랄킬 아민 | |
AU2005233492B2 (en) | Novel 2-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydroisoindol-l-one/5,6-dihydro-furo[2,3-c]pyrrol-4one derivatives ligands for alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor | |
MXPA00000461A (en) | Novel spiroazabicyclic heterocyclic compounds | |
CZ2000175A3 (cs) | Nové spiroazabicyklické heterocyklické sloučeniny | |
MXPA01007162A (en) | Novel aralkyl amines of spirofuropyridines useful in therapy | |
EP1673372A1 (en) | Non-amide nonanes | |
UA61964C2 (en) | New spiroazabicyclic heterocyclic compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification | ||
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090710 |