PL193065B1

PL193065B1 - Nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne, środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych spiroazabicyklicznych związków heterocyklicznych, sposób ich wytwarzania i związki pośrednie

Info

Publication number: PL193065B1
Application number: PL338259A
Authority: PL
Inventors: Eifion Phillips; Robert Mack; John Macor; Simon Semus
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-07-18
Filing date: 1998-07-10
Publication date: 2007-01-31
Also published as: KR20010021961A; AU8367998A; HUP0003844A2; ES2231599T3; ID25548A; IS2434B; DE69827977D1; PL338259A1; IS2027B; HK1046274B; DE69827977T2; CA2296031C; MY116761A; US20050004099A1; EE04399B1; TR200000129T2; US6110914A; KR100560036B1; SI0996622T1; HK1025322A1

Abstract

1. Nowe spiroazabicykliczne zwi azki heterocykliczne o ogólnym wzorze (I) w którym n oznacza 0, m oznacza 1, p oznacza 0, X oznacza atom tlenu, Y oznacza atom azotu, W oznacza H 2 , A oznacza atom azotu lub C(R 2 ), G oznacza C(R 3 ), D oznacza C(R 4 ), R 2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub -CN, R 3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, -CN, -NO 2 , grup e 4-morfolino, azetydynyl, furyl, pirydyl, C 2 -C 4 -alkinyl, C 1 -C 4 -alkil, C 2 -C 4 -alkenyl lub gru- p e -NR 5 R 6 , w której R 5 i R 6 niezale znie oznaczaj a atom wodoru, C 1 -C 4 -alkil, fenylosulfonyl, grup e C(O)R 7 , w której R 7 oznacza C 1 -C 4 -alkil lub fenyl, lub grup e C(O)NHR 8 , w której R 8 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grup a nitrow a, R 4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C 1 -C 4 -alkoksyl, piperazynyl podstawiony C 1 -C 4 -alkilem lub grup e -NR 5 'R 6 ', w której R 5 ' i R 6 ' niezale znie oznaczaj a atom wodoru lub C 1 -C 4 -alkil albo odpowiednio R 2 i R 3 lub R 3 i R 4 mog a razem tworzy c pier scie n chinoliny lub izochinoliny, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, lub ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne, środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych spiroazabicyklicznych związków heterocyklicznych, sposób ich wytwarzania i związki pośrednie. Nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne są silnymi ligandami nikotynowych receptorów acetylocholiny (nAChR).

Zastosowanie związków, które wiążą się z nikotynowymi receptorami acetylocholiny w leczeniu szeregu zaburzeń obejmujących zmniejszone działanie cholinergiczne, takich jak choroba Alzheimera, zaburzenia funkcji poznawczych lub uwagi, lęk, depresja, objawy po zaprzestaniu palenia, jako środków neuroochronnych, w leczeniu schizofrenii, jako środków przeciwbólowych, w leczeniu zespołu Tourette'a i w leczeniu choroby Parkinsona, opisano w publikacji McDonald i inni, (1995) „Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry i Pharmacology”, rozdział 5 w Annual Reports in Medicinal Chemistry, tom 30, str. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; i w publikacji Williams i inni, (1994) „Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors”, Drug News & Perspectives, tom 7, str. 205-223.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 468 875 ujawniono estry 1-azabicyklo[2.2.1]hept-3-ylowe kwasu N-alkilokarbaminowego, będące działającymi ośrodkowo środkami muskarynowymi, użytecznymi w leczeniu choroby Alzheimera i innych zaburzeń.

Estry 1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-ylowe kwasu N-(2-alkoksyfenylo)karbaminowego oraz ich miejscowe działanie znieczulające ujawniono w Pharmazie, tom 48, 465-466 (1993). Estry 1-azabicyklo-[2.2.2]oktan-3-ylowe kwasu N-fenylokarbaminowego podstawione w pozycji orto pierścienia fenylowego opisano jako środki znieczulające o działaniu miejscowym w Acta Pharm. Suecica, 7, 239-246 (1970).

Furopirydyny użyteczne w regulowaniu przewodzenia synaptycznego opisano w WO 97/05139.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne o poniższym wzorze I są silnymi ligandami nikotynowych receptorów acetylocholiny.

Zatem wynalazek dotyczy nowych spiroazabicyklicznych związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze (I)

w którym n oznacza 0, m oznacza 1, p oznacza 0, X oznacza atom tlenu, Y oznacza CH, atom azotu lub NO, W oznacza H2, A oznacza atom azotu lub C(R²), G oznacza C(R³), D oznacza C(R⁴), przy czym gdy Y oznacza CH, to wówczas A oznacza atom azotu, R² oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub -CN, R³ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, -CN, -NO2, grupę 4-morfolino, azetydynyl, furyl, pirydyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl lub grupę -NR⁵R⁵, w której R⁵ i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkil, fenylosulfonyl, grupę C(O)R⁷, w której R⁷ oznacza C1-C4-alkil lub fenyl, lub grupę C(O)NHR⁸, w której R⁸ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupę nitrową, R⁴ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, piperazynyl podstawiony C1-C4-alkilem lub grupę -NR⁵'R⁶', w której R⁵' i R⁶' niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil, albo odpowiednio R² i R³ lub R³ i R⁴ mogą razem tworzyć pierścień chinoliny lub izochinoliny, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub ich enancjomerów oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

O ile nie zaznaczono inaczej, grupy C1-C4-alkilowe, np. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, i-propyl, i-butyl, t-butyl, s-butyl, mogą być grupami o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, a grupy C3-C4-alkilowe mogą być także cykliczne, np. cyklopropyl, cyklobutyl.

O ile nie zaznaczono inaczej, grupy C1-C4-alkoksylowe, np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, i-propoksyl, n-butoksyl, i-butoksyl, t-butoksyl, s-butoksyl, mogą być grupami o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu.

O ile nie zaznaczono inaczej, grupy C2-C4-alkenylowe mogą zawierać jedno lub dwa wią zania podwójne, np. etenyl, i-propenyl, n-butenyl, i-butenyl, allil, 1,3-butadienyl.

PL 193 065 B1

O ile nie zaznaczono inaczej, grupy C2-C4-alkinylowe zawierają jedno wią zanie potrójne, np. etynyl, propynyl, 1-butynyl lub 2-butynyl.

Atom chlorowca może oznaczać atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym A oznacza C(R²),

G oznacza C(R³), a D oznacza C(R⁴).

Korzystnymi konkretnymi związkami według wynalazku są związki wybrane z grupy obejmującej:

spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-pirydynę];

5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-fenylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-nitrospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę];

1'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]izochinolinę];

5'-(fenylokarboksyamido)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-(fenyloaminokarbonyloamino)spiro(1-azabicyklo[2.2.2]-oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b)pirydynę];

5'-(fenylosulfonyloamido)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę];

5'-N-metyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-N,N-dimetyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-N,N-dietyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-N-etyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-N-benzyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-N-formamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-N-acetamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-izochinolinę];

spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-chinolinę];

5'-etenylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-(E)-(fenyloetenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-(4-morfolino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-(1-azetydynylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-(E)-(2-(4-pirydylo)etenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]-oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-(E)-(2-(2-pirydylo)etenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]-oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-(2-trimetylosililoetynylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]-oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-etynylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-(2-furylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-(3-pirydylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-metylospiro[1-azabicyklo[2.2.2)oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-pirydyno-5'-karbonitryl];

spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-pirydyno-5'-karboksyamid];

(R)-(-)-5'-N'-(3-chlorofenylo)aminokarbonyloaminospiro-[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

(R)-(-)-5'-N'-(2-nitrofenylo)aminokarbonyloaminospiro-[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

4'-metoksyspiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

4'-fenylotiospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

4'-(N-2-aminoetylo)aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

4'-fenyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

4'-metyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

4'-(4-N-metylopiperazyn-1-ylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]-oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

4'-chloro-spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]pirydynę];

spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]-pirydynę];

spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pi-rydyno-6'-karbonitryl]; 6'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę]; 6'-fluorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę]; oraz ich enancjomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

PL 193 065 B1

Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym Y oznacza NO. Szczególnie korzystnym związkiem tego typu jest 7'-tlenek spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo jego enancjomer.

Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym A oznacza CH, D oznacza CH, a G oznacza C(R³), obejmujące następujące związki:

spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-pirydynę];

7'-tlenek spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny];

5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę];

5'-fenylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-nitrospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę];

5'-(fenyloaminokarbonyloamino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę];

5'-N-formamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-N-acetamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-etenylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-(E)-(2-(4-pirydylo)etenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3^!H)furo[2,3-b]pirydynę];

5'-(E)-(2-(2-pirydylo)etenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-(2-trimetylosililoetynylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-etynylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-(2-furylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-metylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

(R)-(-)-5'-N'-(3-chlorofenylo)aminokarbonyloaminospiro-[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] i (R)-(-)-5'-N'-(2-nitrofenylo)aminokarbonyloaminospiro-[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę].

Ponadto wynalazek dotyczy określonego powyżej związku o ogólnym wzorze (I) do stosowania w terapii.

Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze (I).

Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce u ludzi chorób lub stanów, w przypadku których korzystne jest uaktywnienie receptora nikotynowego α7.

Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych lub zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych.

Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce choroby Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenia funkcji poznawczych, upośledzenia uwagi, utraty pamięci, zespołu nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi, lęku, schizofrenii lub manii lub depresji maniakalnej, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, zespołu Tourette'a, zaburzeń neurodegeneracyjnych, w których następuje utrata synaps cholinergicznych, zespołu zmiany strefy czasowej, objawów po zaprzestaniu palenia, uzależnienia nikotynowego, wynikającego również z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę, bólu i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.

PL 193 065 B1

Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze (I) do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce u ludzi chorób lub stanów, w przypadku których korzystne jest uaktywnienie receptora nikotynowego α7.

Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze (I) do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych lub zaburzeń z upoś ledzeniem zdolności intelektualnych.

W jednej korzystnej postaci wynalazku lek stosuje się do leczenia lub profilaktyki stanu lub zaburzenia, które stanowi choroba Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenie funkcji poznawczych, upośledzenie uwagi, utrata pamięci i zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi.

W jednej korzystnej postaci wynalazku lek stosuje się do leczenia lub profilaktyki zaburzenia, które stanowi lęk, schizofrenia lub mania albo depresja maniakalna.

W jednej korzystnej postaci wynalazku lek stosuje się do leczenia lub profilaktyki zaburzenia, które stanowi choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, zespół Tourette'a lub zaburzenia neurodegeneracyjne, w których następuje utrata synaps cholinergicznych.

Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze (I) do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zespołu zmiany strefy czasowej, objawów po zaprzestaniu palenia, uzależnienia nikotynowego, wynikającego również z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę, bólu i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.

Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze I, w którym Y oznacza atom azotu, lub jego enancjomeru oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który charakteryzuje się tym, że usuwa się kompleksujący borowodór ze związku o wzorze II, w którym A, G, D, W, X, n, m i p mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I), z użyciem kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku lub ogrzewa się kompleks w rozpuszczalniku alkoholowym

a nastę pnie, gdy jest to pożądane lub konieczne, zwią zek o wzorze I lub jego enancjomer lub jego sól addycyjną z kwasem przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, albo mieszaninę racemiczną związku o wzorze I przeprowadza się w jego enancjomer.

Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze I, w którym R² oznacza atom chloru, a Y oznacza atom azotu, który charakteryzuje się tym, że prowadzi się przegrupowanie określonego powyżej związku o wzorze I, w którym Y oznacza NO, z użyciem środka chlorującego, takiego jak tlenochlorek fosforu, w odpowiednim rozpuszczalniku.

Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze I, w którym R² oznacza grupę cyjanową, a Y oznacza atom azotu, który charakteryzuje się tym, że prowadzi się przegrupowanie określonego powyżej związku o wzorze I, w którym Y oznacza NO, z użyciem źródła cyjanku, takiego jak cyjanek trimetylosililu, w odpowiednim rozpuszczalniku.

Ponadto wynalazek dotyczy nowych związków pośrednich o ogólnym wzorze (II)

w którym n oznacza 0, m oznacza 1, p oznacza 0, X oznacza atom tlenu, W oznacza H2, A oznacza atom azotu lub C(R²), G oznacza C(R³), D oznacza C(R⁴), R² oznacza atom wodoru, atom chlorowca

PL 193 065 B1 lub -CN, R³ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, -CN, -NO2, grupę 4-morfolino, azetydynyl, furyl, pirydyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl lub grupę -NR⁵R⁶, w której R⁵ i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkil, fenylosulfonyl, grupę C(O)R⁷, w której R⁷ oznacza C1-C4-alkil lub fenyl, lub grupę C(O)NHR⁸, w której R⁸ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupą nitrową, R⁴ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, piperazynyl podstawiony

C1-C4-alkilem lub grupę -NR^5'R^6', w której R^5' i R^6' niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil, 2 3 3 4 albo odpowiednio R² i R³ lub R³ i R⁴ mogą razem tworzyć pierścień chinoliny lub izochinoliny ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub ich enancjomerów.

Sposoby wytwarzania

Na poniższym schemacie reakcji i w poniższym tekście A, G, D, X, W, Y, m, n i p, o ile nie zaznaczono inaczej, mają znaczenie podane powyżej dla wzoru I.

(A) Sposób wytwarzania związków, w których p oznacza 0, a Y oznacza atom azotu.

Związki o wzorze I, w którym p oznacza 0, a Y oznacza atom azotu, można wytworzyć sposobami przedstawionymi na poniższym schemacie.

PL 193 065 B1

Związki o wzorze I, w którym W oznacza H2, a p oznacza 0, można wytworzyć przez odbezpieczenie związku o wzorze IIA z użyciem kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku. Do odpowiednich kwasów należą kwasy mineralne, organiczne i Lewisa, np. kwas chlorowodorowy i bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas metanosulfonowy i kompleks trifluorku boru z eterem. Korzystnym kwasem jest kwas bromowodorowy. Do odpowiednich rozpuszczalników należą aceton, butanon, etanon i pinakolon. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest aceton. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około -10°C do około 100°C, korzystnie od około 0°C do około 60°C. Alternatywnie odbezpieczanie można przeprowadzić przez ogrzewanie kompleksu z borowodorem w rozpuszczalnikach alkoholowych. Korzystny sposób polega na ogrzewaniu etanolowego roztworu kompleksu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.

Związki o wzorze IIA można wytworzyć przez cyklizację związku o wzorze III, w którym L oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -OCH3, -SPh, -SCH3, -SO2Ph lub -SO2CH3, w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku. Do odpowiednich zasad należą wodorek sodu, amidek sodu, wodorek potasu, t-amylan potasu, t-butanolan potasu i bis(trimetylosililo)amidek potasu. Korzystną zasadą jest wodorek sodu. Do odpowiednich rozpuszczalników należą N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidyn-2-on, etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran i 1,4-dioksan, oraz dimetylosulfotlenek. Korzystnym obojętnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około 10°C do około 100°C, korzystnie od około 20°C do około 66°C.

Związki o wzorze III, w którym L oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -OCH3, -SPh, -SCH3, -SO2Ph lub -SO2CH3, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze V, w którym L ma wyżej podane znaczenie, w obojętnym rozpuszczalniku. Do odpowiednich rozpuszczalników należą eter dietylowy, tetrahydrofuran i 1,4-dioksan. Korzystnym obojętnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około -100°C do około 0°C; korzystnie od około -78°C do około -25°C.

Związki o wzorze V, w którym L ma wyżej podane znaczenie, można wytworzyć ze związku o wzorze VIII, w którym L ma wyżej podane znaczenie, z uż yciem zasady litowej i ś rodka przenoszą cego proton w obojętnym rozpuszczalniku. Do odpowiednich zasad litowych należą diizopropyloamidek litu, n-butylolit, s-butylolit, t-butylolit i fenylolit. Korzystną zasadą litową jest fenylolit. Do odpowiednich środków przenoszących proton należą drugorzędowe aminy z zawadą przestrzenną, takie jak diizopropyloamina i 2,2,6,6-tetrametylopiperydyna. Korzystnym środkiem przenoszącym proton jest diizopropyloamina. Do odpowiednich rozpuszczalników należy eter dietylowy, tetrahydrofuran i 1,4-dioksan. Korzystnym obojętnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około -100°C do około 0°C, korzystnie od około -78°C do około -25°C. Związki o wzorze V zwykle stosuje się bezpośrednio w reakcji ze związkami o wzorze IV, bez oczyszczania.

Związki o wzorze IV można wytworzyć w reakcji związku o wzorze VI z borowodorem (BH3 lub B2H6) w obojętnym rozpuszczalniku. Korzystnie stosuje się borowodór w tetrahydrofuranie. Do odpowiednich rozpuszczalników należą eter dietylowy, tetrahydrofuran i 1,4-dioksan. Korzystnym obojętnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około -10°C do około 66°C, korzystnie od około 0°C do około 20°C.

Związki o wzorze VIII są znane, np. są dostępne w handlu albo można je wytworzyć sposobami znanymi fachowcom (patrz np. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridine and Its Derivatives. Part 1, E. Klingsberg, red., Interscience Publishers, Inc., NY, 1960).

Związki o wzorze VI można wytworzyć ze związków o wzorze VII sposobami znanymi fachowcom. Przykładowo związki o wzorze VI, w którym X oznacza atom tlenu, można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze VII, w którym X oznacza ketonowy atom tlenu, z użyciem dobrze znanych reagentów stosowanych do wytwarzania oksiranów z ketonów (patrz np. reakcje opisane w podręczniku J. March, „Advanced Organic Chemistry (1985) 3 wydanie, str. 1161).

Związki o wzorze VII są znane, np. są dostępne w handlu albo można je wytworzyć sposobami znanymi fachowcom (patrz np. The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Heterocyclic Systems with

Bridgehead Nitrogen Atoms, Part 2. W. L. Mosby, red., Interscience Publishers, Inc., NY, 1961).

(B) Sposób wytwarzania związków, w których p oznacza 0 2 3 4

Związki o wzorze I, w którym R², R³ lub R⁴ oznacza atom chlorowca, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza atom wodoru, w reakcji z odpowiednim środkiem chlorowcującym, np. z bromem w kwasie octowym. W celu przeprowadzenia reakcji może być konieczne dodanie kwasowego katalizatora, takiego jak odpowiedni trihalogenek żelaza.

PL 193 065 B1

Związki o wzorze I, w którym R³ oznacza C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, fenyl lub heteroaryl lub R⁴ oznacza heteroaryl, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, w reakcji z odpowiednim reagentem alkilo-, alkenylo-, alkinylo-, arylo- lub heteroarylocynianowym, w obecności odpowiedniego katalizatora metaloorganicznego, np. tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0), w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w 1,2-dimetoksyetanie.

Związki o wzorze I, w którym R³ oznacza fenyl lub heteroaryl lub R⁴ oznacza heteroaryl, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, w reakcji kwasem arylo- lub heteroaryloboronowym, w obecności odpowiedniego katalizatora metaloorganicznego, np. tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0), w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w 1,2-dimetoksyetanie.

Związki o wzorze I, w którym R³ oznacza NO2, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza atom wodoru, przez nitrowanie z użyciem odpowiedniego środka nitrującego, np. kwasu azotowego w stężonym kwasie siarkowym.

Związki o wzorze I, w którym R³ lub R⁴ oznacza NH2, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza NO2, przez redukcję w odpowiedni sposób, np. przez uwodornienie. Uwodornienie można przeprowadzić drogą reakcji związku rozpuszczonego w odpowiednim rozpuszczalniku, z gazowym wodorem, w obecności odpowiedniego katalizatora. Do odpowiednich rozpuszczalników należą metanol, etanol i kwas octowy. Do odpowiednich katalizatorów należy pallad, np. jako 10% pallad na węglu.

Związki o wzorze I, w którym R³ oznacza grupę NR⁵R⁶, w której R⁶ oznacza alkil lub R⁴ oznacza grupę NR⁵'R⁶', w której R⁶' oznacza alkil, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza NHR⁵ lub NHR⁵' na drodze odpowiedniego alkilowania. Także związki o wzorze I, w którym R³ oznacza grupę NR⁵R⁶, w której R⁵ i R⁶ oznaczają identyczne grupy alkilowe, lub R⁴ oznacza grupę NR⁵'R⁶', w której R⁵' i R⁶' oznaczają identyczne grupy alkilowe, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza NH2, na drodze odpowiedniego alkilowania. Odpowiednie sposoby alkilowania mogą obejmować podziałanie odpowiednim halogenkiem alkilu lub estrem sulfonianowym i zasadą, np. wodorkiem sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w DMF, lub przez podziałanie odpowiednim aldehydem lub ketonem w obecności kwasowego katalizatora, np. chlorku cynku, środka redukującego, np. cyjanoborowodorku sodu i rozpuszczalnika, np. etanolu.

Związki o wzorze I, w którym R³ lub R⁴ oznacza OSO2CF3, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza OH, w reakcji z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym w obecności odpowiedniej zasady, np. 2,6-di-t-butylopirydyny, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w dichlorometanie.

Związki o wzorze I, w którym R³ oznacza grupę NR⁵R⁶ lub R⁴ oznacza grupę NR⁵'R⁶', można także wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, przez podstawienie odpowiednią aminą NHR⁵R⁶ lub NHR⁵'R⁶'. Odpowiednie sposoby polegają na podstawieniu nukleofilowym, przez podziałanie aminą, w nadmiarze lub w obecności dodanej zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika, np. DMSO, albo podstawieniu katalizowanym kompleksem metaloorganicznym, przez podziałanie aminą w obecności odpowiedniego kompleksu metaloorganicznego, np. kompleksów palladu z chelatującymi ligandami fosfinowymi, jak to opisano w J. Org. Chem., 1996, 61, 7240.

Związki o wzorze I, w którym R³ oznacza -NR⁵C(O)R⁷, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza NH2, drogą odpowiedniego acylowania. Odpowiednie sposoby acylowania polegają na podziałaniu chlorkiem kwasu karboksylowego R⁶C(O)Cl, ewentualnie w obecności nukleofilowego katalizatora, takiego jak 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, zasady, np. pirydyny lub trietyloaminy i odpowiedniego rozpuszczalnika, np. tetrahydrofuranu, albo, alternatywnie, przez podziałanie kwasem karboksylowym R⁶C(O)OH i środkiem sprzęgającym, np. 1,3-dicykloheksylokarbodiimidem w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w tetrahydrofuranie.

Związki o wzorze I, w którym R³ oznacza -NR⁵C(O)NHR⁸, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza NHR⁵, przez podziałanie odpowiednim izocyjanianem R⁸NCO w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w tetrahydrofuranie.

Związki o wzorze I, w którym R³ oznacza grupę -NR⁵R⁶, w której R⁶ oznacza fenylosulfonyl, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza NHR⁵, przez podziałanie odpowiednim chlorkiem sulfonylu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak pirydyna.

PL 193 065 B1

Związki o wzorze I, w którym R² lub R³ oznacza CN, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym odpowiedni podstawnik oznacza halogenek lub OSO2CF3, w reakcji z cyjankiem, w odpowiednim rozpuszczalniku, przy czym konieczny może być również dodatek odpowiedniego katalizatora. Do odpowiednich cyjanków należą cyjanek miedzi (I), cyjanek sodu, dicyjanomiedzian sodu lub cyjanek potasu, a do odpowiednich rozpuszczalników należą N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek lub pirydyna. Do katalizatorów, które mogą ułatwić przemianę, należy tlenek miedzi (I), tetrakis(trifenylofosfina)pallad (0) lub kompleksy niklu (0) wytworzone in situ z dibromobis(trefinylofosfina)niklu (II), cynku i trifenylofosfiny.

Związki o wzorze I, w którym R⁴ oznacza C1-C4-alkoksyl, można wytworzyć z odpowiednio podstawionej 2-chloropirydyny lub drogą przemiany chemicznej innego podstawnika.

W razie potrzeby grupę hydroksylową, grupę aminową lub inne reaktywne grupy można zabezpieczać z użyciem grup zabezpieczających, w sposób opisany w podręczniku „Protecting Groups in Organic Synthesis”, 2 wydanie (1991), Greene i Wuts.

Związki o wzorze I można wytworzyć z innych związków o wzorze I ogólnymi sposobami znanymi fachowcom, poprzez wzajemne przemiany grup funkcyjnych (patrz np. reakcje opisane w podręczniku J. March, „Advanced Organic Chemistry (1985, 3 wydanie).

Szereg podstawionych związków o wzorze I można również wytworzyć z zastosowaniem odpowiednio podstawionego związku o wzorze VIII, np. z 2-chloro-5-trifluorometylopirydyny otrzyma się związek, w którym R³ oznacza grupę CF3.

Wyżej opisane reakcje, o ile nie zaznaczono inaczej, zwykle prowadzi się pod ciśnieniem od około 1 do około 3 atmosfer, korzystnie pod ciśnieniem otoczenia (około 1 atmosfery). O ile nie zaznaczono inaczej, powyższe reakcje prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, korzystnie w atmosferze azotu.

Związki według wynalazku i związki pośrednie można wyodrębniać z mieszanin reakcyjnych znanymi sposobami.

Jako sole addycyjne związków o wzorze I z kwasami można wymienić sole z kwasami mineralnymi, np. chlorowodorki i bromowodorki; oraz sole z kwasami organicznymi, takie jak mrówczany, octany, maleiniany, benzoesany, winiany i fumarany.

Sole addycyjne związków o wzorze I z kwasami można wytworzyć w reakcji wolnej zasady lub jej soli, enancjomeru lub zabezpieczonej pochodnej z jednym lub większą liczbą równoważników odpowiedniego kwasu. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku lub w środowisku, w którym sól jest nierozpuszczalna, albo w rozpuszczalniku, w którym sól jest rozpuszczalna, np. w wodzie, dioksanie, etanolu, tetrahydrofuranie lub eterze dietylowym, albo w mieszaninie rozpuszczalników, które można usunąć pod próżnią lub przez suszenie sublimacyjne. Reakcja może być reakcją podwójnej wymiany, albo można ją przeprowadzić na żywicy jonowymiennej.

Związki o wzorze I istnieją w postaciach tautomerycznych lub enancjomerycznych, przy czym wszystkie takie postacie są objęte zakresem wynalazku. Różne izomery optyczne można wyodrębnić przez rozdzielenie mieszaniny racemicznej związków znanymi sposobami, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej lub chiralnej HPLC. Alternatywnie poszczególne enancjomery można wytworzyć w reakcji odpowiednich optycznie czynnych związków wyjściowych w warunkach nie powodujących racemizacji.

(C) Sposób wytwarzania związków, w których Y oznacza NO ₂

Związki o wzorze I, w którym Y oznacza NO, X oznacza atom tlenu, A oznacza C(R²), G oznacza C(R³), a D oznacza C(R⁴), można wytworzyć ze związków o wzorze IX, w którym X oznacza atom tlenu, A oznacza C(R²), G oznacza C(R³), a D oznacza C(R⁴), przez redukcję odpowiednim środkiem redukującym w odpowiednich warunkach, np. ditlenkiem siarki w etanolu w temperaturze otoczenia.

PL 193 065 B1

Związki o wzorze IX można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym Y oznacza atom azotu, X oznacza atom tlenu, A oznacza C(R²), G oznacza C(R³), a D oznacza C(R⁴), przez utlenianie odpowiednim środkiem utleniającym w odpowiednich warunkach, np. wodnym roztworem nadtlenku wodoru w kwasie octowym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.

Związki o wzorze I, w którym Y oznacza atom azotu, X oznacza atom tlenu, A oznacza C(R²), G oznacza C(R³), a D oznacza C(R⁴), można wytworzyć sposobami analogicznymi do opisanych powyżej w sekcjach (A) i (B).

Związki o wzorze I, w którym Y oznacza atom azotu, a A oznacza C(R²), przy czym R² oznacza hydroksyl, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym Y oznacza NO na drodze przegrupowania z użyciem bezwodnika kwasu karboksylowego w odpowiednim rozpuszczalniku, np. bezwodnika trifluorooctowego w DMF.

Związki o wzorze I, w którym Y oznacza atom azotu, a A oznacza C(R²), przy czym R² oznacza atom chlorowca, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym Y oznacza NO, a A oznacza C(R²), przy czym R² oznacza atom wodoru, w reakcji z halogenkiem lub tlenohalogenkiem fosforu, bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim współrozpuszczalniku, np. z tlenochlorkiem fosforu bez rozpuszczalnika.

Związki o wzorze I, w którym Y oznacza atom azotu, a A oznacza C(R²), przy czym R² oznacza CN, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym Y oznacza NO, a A oznacza C(R²), przy czym R² oznacza atom wodoru, w reakcji z odpowiednim źródłem cyjanku, takim jak cyjanek trimetylosililu, w obecności odpowiedniej zasady, np. trietyloaminy, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w acetonitrylu.

Jak podano powyżej wynalazek dotyczy nowych związków pośrednich o wzorze II, które zawierają ugrupowanie borowodoru, zwłaszcza związków o wzorze II na schemacie. Te związki pośrednie są przydatne w syntezie związków o wzorze I, lecz ich zastosowanie nie ogranicza się do syntezy takich związków.

Związki pośrednie również istnieją w postaciach enancjomerycznych i mogą być stosowane jako oczyszczone enancjomery, racematy lub mieszaniny.

Zastosowanie związków o wzorach IV, III i II jako związków pośrednich w syntezie ligandu nikotynowego receptora acetylocholiny stanowi kolejną postać wynalazku.

Związki o wzorze I, w którym Y oznacza NO, są użyteczne jako związki pośrednie. Związki te są przydatne w syntezie związków o wzorze I, w którym Y oznacza atom azotu, lecz ich zastosowanie nie ogranicza się do syntezy takich związków.

W kolejnej postaci wynalazek dotyczy ś rodka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki stanu lub zaburzenia, którego przykłady podano poniżej, wynikającego z zaburzenia czynności neurotransmisji nikotynowego receptora acetylocholiny u ssaka, zwłaszcza u człowieka, zawierającego związek o wzorze I, jego enancjomer lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości skutecznej w leczeniu lub profilaktyce takiego stanu lub zaburzenia, oraz obojętny farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

W powyższych zastosowaniach postać dawkowana będzie oczywiście zmieniać się w zależności od stosowanego związku, sposobu podawania i wymaganego leczenia. Jednakże zazwyczaj zadowalające wyniki otrzymuje się, gdy związki według wynalazku podaje się w dziennej dawce od około 0,1 mg do około 20 mg/kg wagi ciała zwierzęcia, korzystnie w dawkach podzielonych, 1-4 razy dziennie lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu. W przypadku ludzi całkowita dzienna dawka wynosi od 5 mg do 1400 mg, korzystniej od 10 mg do 100 mg, a jednostkowe postacie dawkowane odpowiednie do podawania doustnego zawierają od 2 mg do 1400 mg związku zmieszanego ze stałym lub ciekłym farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

Związki o wzorze I lub ich enancjomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować same lub w postaci odpowiednich preparatów medycznych do podawania doustnego lub pozajelitowego. W kolejnej postaci wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego korzystnie mniej niż 80%, korzystniej mniej niż 50% wagowych związku według wynalazku, w mieszaninie z obojętnym farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Do przykładowych rozcieńczalników i nośników należą:

- w przypadku tabletek i dra ż etek: laktoza, skrobia, talk, kwas stearynowy;

- w przypadku kapsułek: kwas winowy lub laktoza;

- w przypadku roztworów do iniekcji: woda, alkohole, gliceryna, oleje roś linne;

- w przypadku czopków: naturalne lub utwardzone oleje lub woski.

Takie środki farmaceutyczne wytwarza się na drodze mieszania składników.

PL 193 065 B1

Jak wspomniano powyżej związki według wynalazku, ich enancjomery lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole znajdują zastosowanie do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu lub profilaktyce jednej z wyż ej wymienionych chorób lub stanów. Zgodnie ze sposobem leczenia lub profilaktyki jednej z wyżej wymienionych chorób lub stanów podaje się pacjentowi terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku, jego enancjomeru lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Związki według wynalazku są agonistami nikotynowych receptorów acetylocholiny. Bez ograniczania się jakąkolwiek teorią sądzi się, że agonista podtypu α7 nAChR (receptora acetylocholiny nikotynowej) powinien być użyteczny w leczeniu i profilaktyce zaburzeń psychotycznych i zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych, oraz wykazywać zalety w porównaniu ze związkami będącymi również agonistami podtypu α4 nAChR. Z tego względu związki selektywne względem podtypu α7 nAChR są korzystne. Związki według wynalazku są przeznaczone do stosowania jako środki farmaceutyczne, zwłaszcza w leczeniu i profilaktyce zaburzeń psychotycznych i zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych. Do przykładowych zaburzeń psychotycznych należą schizofrenia, mania i depresja maniakalna oraz niepokój. Do przykładowych zaburzeń z upoś ledzeniem zdolności intelektualnych należą choroba Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenie funkcji poznawczych, upośledzenie uwagi, utrata pamięci i zespół hiperkinetyczny. Związki według wynalazku mogą być także użyteczne jako środki przeciwbólowe w leczeniu bólu (w tym bólu przewlekłego) oraz w leczeniu i profilaktyce choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, zespołu Tourette'a i zaburzeń neurodegeneracyjnych, w których następuje ubytek synaps cholinergicznych. Związki te mogą być także użyteczne w leczeniu lub profilaktyce zespołu zmiany strefy czasowej, do objawów po zaprzestaniu palenia i w leczeniu lub profilaktyce uzależnienia nikotynowego (w tym wynikającego z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę).

Uważa się, że związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu i profilaktyce wrzodziejącego zapalenia okrężnicy. Działanie farmakologiczne związków według wynalazku można ocenić w testach opisanych poniżej.

Test A - Test powinowactwa względem podtypu α7 nAChR 125

Wiązanie Ι-α-bungarotoksyny (BTX) z błonami hipokampa szczura. Hipokampy szczurze zhomogenizowano w 20 objętościach zimnego buforu do homogenizacji (HB: stężenie składników (mM): tris(hydroksymetylo)aminometan 50; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5: pH 7,4). Homogenat wirowano przez 5 minut przy 1000 x g, supernatant zachowano, a osad ponownie wyekstrahowano. Zebrane supernatanty wirowano przez 20 minut przy 12000 x g, przemyto i ponownie zdyspergowano w HB. 125

Błony (30-80 μg) inkubowano z 5 nM [ I]a-BTX, l mg/ml BSA (albumina surowicy bydlęcej), badanym lekiem i 2 mM CaCl₂ lub 0,5 mM EGTA [eter bis(e-aminoetylowy) glikolu etylenowego] przez 2 godziny w 21°C, a następnie przesączono i przemyto 4 razy na filtrach Whatman z włókien szklanych (grubość C), z użyciem urządzenia do zbierania komórek Brandel. Wstępna obróbka filtrów przez 3 godziny z użyciem 1% (BSA/0,01% PEI (polietylenoimina) w wodzie miała decydujące znaczenie dla osiągnięcia niskich wartości dla filtrów w ślepych próbach (0,07% całości impulsów/minutę). Wiązanie niespecyficzne określono dla 100 μΜ (-)-nikotyny, a wiązanie specyficzne wynosiło zazwyczaj 75%.

Test B - Test powinowactwa względem podtypu α4 nAChR

Wiązanie [³H]-(-)-nikotyny. Zgodnie ze zmodyfikowaną procedurą Martino-Barrowsa i Kellara (Mol.

Pharm. (1987) 31: 169-174), mózg szczura (korę i hipokamp) zhomogenizowano w taki sam sposób, jak

125 w teście wiązania [ I]a-BTX, wirowano przez 20 minut przy 12000 x g, przemyto 2 razy i ponownie zdyspergowano w HB zawierającym 100 μΜ fluorofosforanu diizopropylu. Po 20 minutach w 4°C błony (około 0,5 mg) inkubowano z 3 nM [³H]-(-)-nikotyną, badanym lekiem, 1 μΜ atropiną i 2 mM CaCl₂ lub 0,5 mM EGTA przez 1 godzinę w 4°C, po czym przesączono przez filtry Whatman z włókien szklanych (grubość C) (poddane wstępnej obróbce przez 1 godzinę w 0,5% PEI), z użyciem urządzenia do zbierania komórek Brandel. Wiązanie niespecyficzne określono dla 1,00 μM karbacholu, a wiązanie specyficzne wynosiło zazwyczaj 84%.

Analiza danych dotyczących wiązania z testów A i B

Wartości IC50 i pseudowspółczynniki Hilla (nH) wyliczono z użyciem programu do nieliniowego dopasowywania krzywych ALLFIT (DeLean A., Munson P. J. i Rodbard D. (1977) Am. J. Physiol., 235: E97-E102). Krzywe nasycenia dopasowywano do jednomiejscowego modelu, z zastosowaniem programu do regresji nieliniowej ENZFITTER (Leatherbarrow, R. J. (1987)) i otrzymano wartości KD 1,67

PL 193 065 B1 i 1,70 nM, odpowiednio dla ligandów ¹²⁵I-aBTX i [³H]-(-)-nikotyny. Wartości K| oszacowano z zastosowaniem ogólnego równania Chenga-Prusoffa:

Ki-[IC50] / ((2 + ([ligand] / [KD])n)1/n-1), przy czym wartość n = 1 stosowano w przypadku gdy nH < 1,5, a wartość n = 2 stosowano gdy n_H ż 1,5. Próbki oceniano w trzech powtórkach, przy czym zazwyczaj otrzymywano wyniki różniące się o ± 5%. Wartości Ki wyliczano na podstawie 6 lub większej liczby stężeń leku. Związki według wynalazku są związkami o powinowactwie wiązania (Ki) poniżej 1000 nM w teście A lub teście B, co wskazuje, iż można oczekiwać ich przydatności terapeutycznej.

Związki według wynalazku wykazują tę zaletę, że są mniej toksyczne, skuteczniejsze, dłużej działają, wykazują szerszy zakres aktywności, są silniejsze, powodują mniej skutków ubocznych, są łatwiej wchłaniane lub mają inne użyteczne właściwości farmakologiczne.

Przykłady

Dostępne w handlu reagenty stosowano bez dalszego oczyszczania. Widma masowe rejestrowano z użyciem spektrometru masowego Hewlett Packard 5988A lub MicroMass Quattro-1 Mass Spectrometer i podawano je jako wartości m/z dla jonu macierzystego, wraz z intensywnością względną. Temperatura pokojowa oznacza temperaturę 20-25°C.

Przepis 1

Kompleks spiro[1-azabicyklo [2.2.2] oktano-3,2'-oksiran]-N-borowodór

Mieszaninę jodku trimetylosulfoksoniowego (16,10 g, 73,2 mmola) i dyspersji wodorku sodu (60% w oleju, 3,00 g, 75,0 mmola) w bezwodnym dimetylosulfotlenku mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 30 minut. Następnie dodano porcjami stałego chinuklidyn-3-onu (7,05 g, 56,3 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w 65-70°C w atmosferze azotu przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano wody (200 ml) i otrzymany roztwór wyekstrahowano chloroformem (3 x 200 ml). Ekstrakty chloroformowe połączono i wyekstrahowano wodą (4 x 200 ml). Warstwę chloroformu następnie wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-oksiran] (6,51 g, 46,8 mmola, 83%) w postaci klarownej, bezbarwnej cieczy. Do spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-oksiranu] (5,3 g, 38,1 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml) w 0°C w trakcie mieszania wkroplono roztwór borowodoru w tetrahydrofuranie (1,0 M, 38,1 ml, 38,1 mmola) i otrzymany roztwór mieszano w 0°C w atmosferze azotu przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego ostrożnie dodano solanki (100 ml) i otrzymaną wodną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (4,3 g, 28,1 mmola, 74%) w postaci białej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem 152 ([M-H]⁺, 15).

Przepis 2

Kompleks 3-(2-chloropirydyn-3-ylometylo)-3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór

Roztwór fenylolitu (1,8 M w cykloheksanie/eterze [7:3], 167 ml, 0,3 mola, 3 równ.) dodano przez rurkę do bezwodnego tetrahydrofuranu (350 ml) w -60°C w atmosferze azotu. Następnie wkroplono diizopropyloaminę (0,7 ml, 5 mmoli), po czym wkroplono 2-chloropirydynę (28,4 ml, 0,3 mola, 3 równ.) w ciągu 10 minut. Otrzymany roztwór mieszano w -40°C w atmosferze azotu przez 1,5 godziny. Roztwór następnie oziębiono do -60°C i wkroplono roztwór kompleksu spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-oksiran]-N-borowodór (15,3 g, 0,1 mola) w tetrahydrofuranie (75 ml). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w -40°C w atmosferze azotu. Po 3 godzinach powoli dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (150 ml), a następnie wody (400 ml) i otrzymaną wodną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją octanem etylu:heksanami [3:2] otrzymano związek tytułowy w postaci brązowej substancji stałej (17,5 g, 65,6 mmola, 66%): MS z elektrorozpylaniem 269 ([MH]⁺ z ³⁷Cl, 10), 267 ([MH]⁺ z ³⁵Cl, 26).

Przepis 2(b)

Kompleks 3-(2,4-dichloropirydyn-3-ylometylo)-3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór otrzymano z 2,64 g (17,8 mmola) 2,4-dichloropirydyny i 1,37 g (8,95 mmola) spiro[1-azabicyklo-[2.2.2]oktano-3,2'oksiranu], wydajność 2,42 g (90%), t.t. 178-179°C (1:1 octan etylu-heksan).

PL 193 065 B1

Przepis 3

Kompleks spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]pirydyna-N-borowodór

Kompleks 3-(2-chloropirydyn-3-ylometylo)-3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór (17,4 g, 65,3 mmola) rozpuszczono w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (500 ml), otrzymany roztwór ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu i dodano porcjami dyspersji wodorku sodu (60% w oleju, 6,55 g, 163 mmole, 2,5 równ.). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 16 godzin. Dodano nasyconego roztworu chlorku amonu (50 ml) w 0°C, a następnie lodowatej wody (500 ml) i otrzymaną wodną mieszaninę wyekstrahowano chloroformem (4 x 125 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano pomarań czową substancję stałą. Po oczyszczeniu w krótkiej kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją chloroformem/acetonem [95:5 do 85:15], a nastę pnie mieszaniu w heksanach (100 ml) i przesą czeniu otrzymano ż ó ł t ą substancję stałą (12,7 g, 55,2 mmola, 84%) jako związek tytułowy: MS z elektrorozpylaniem 231 ([MH]⁺, 65).

Przepis 4

Kompleks 3-(2-metanosulfonyloksyetylo)-3-trimetylosililoksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór (a) Ester t-butylowy kwasu 2-(3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)octowego

Do roztworu diizopropyloaminy (6,7 ml) w tetrahydrofuranie (THF) (20 ml) w 0°C dodano n-butylolitu (2,3M w heksanach; 20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 minut, po czym ochłodzono do -78°C. Do tej mieszaniny wkroplono roztwór octanu t-butylu (6,4 ml) w THF (10 ml) i mieszanie kontynuowano dodatkowo przez 15 minut. Do mieszaniny wkroplono chinuklidyn-3-on (5 g) w THF (15 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 0°C przez 1 godzinę . Do tego roztworu dodano wody (100 ml), roztwór wyekstrahowano 2 x chloroformem i połączone ekstrakty przemyto 1 raz solanką. Otrzymany roztwór wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 9,53 g związku tytułowego w postaci białawej substancji stałej.

(b) Ester metylowy kwasu 2-(3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)octowego

Kwas trifluorooctowy (40 ml) wkroplono w ciągu 15 minut do roztworu estru t-butylowego kwasu 2-(3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo) octowego (15,7 g) w bezwodnym dichlorometanie (40 ml) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (90 ml) i ochłodzono w łaźni z lodem. Wkroplono stężony kwas siarkowy (9 ml) w ciągu 10 minut, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach roztwór wlano do 100 ml lodowatej wody, zalkalizowano do pH 10 nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu i wyekstrahowano chloroformem (4 x 100 ml). Ekstrakty wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 6,3 g brązowego, krystalicznego związku tytułowego.

(c) Kompleks ester metylowy kwasu 2-(3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)octowego-N-borowodór

Borowodór w THF (1M, 5,25 ml) wkroplono w ciągu 20 minut do roztworu estru metylowego kwasu 2-(3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)octowego (1 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (THF) (20 ml) w trakcie mieszania w 0°C. Po 30 minutach dodano 20 ml solanki, mieszanie kontynuowano przez kolejne 30 minut i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml), warstwy organiczne połączono, a następnie wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja chloroformem/acetonem, 95:5), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (900 mg) w postaci białawej substancji stałej.

(d) Kompleks 3-hydroksy-3-(2-hydroksyetylo)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór

W atmosferze argonu borowodorek litu (2M w tetrahydrofuranie, 2,6 ml, 5,2 mmola) dodano w ciągu 5 minut do roztworu kompleksu ester metylowy kwasu 2-(3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)octowego-N-borowodór (1 g, 4,7 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono (w łaźni z lodem), reakcję przerwano wodą (5 ml) i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (5 ml), całość mieszano przez 45 minut w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej i wyekstrahowano 4 razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i roztarto z eterem etylowym, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (830 mg, 4,5 mmola, 95%) w postaci białej substancji stałej.

PL 193 065 B1 (e) Kompleks 3-trimetylosililoksy-3-(2-trimetylosililoksyetylo)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór

W atmosferze argonu chlorotrimetylosilan (0,255 ml, 2 mmole) dodano ze strzykawki w cią gu 5 minut do kompleksu 3-hydroksy-3-(2-hydroksyetylo)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór (185 mg, 1 mmol) w bezwodnym 1-metyloimidazolu (1 ml) w 0°C. N-(Trimetylosililo)acetamid (262 mg, 2 mmole) dodano w jednej porcji, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej i ogrzewano w 55-60°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochł odzono, wlano do wody z lodem (5 g) i wyekstrahowano 4 razy eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto 4 razy solanką, wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja heksanem/octanem etylu, 3:2) i otrzymano związek tytułowy (210 mg, 0,64 mmola, 64%).

(f) Kompleks 3-(2-hydroksyetylo)-3-trimetylosililoksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór

W atmosferze argonu kompleks 3-trimetylosililoksy-3-(2-trimetylosililoksyetylo)-1-azabicyklo-[2.2.2]oktan-N-borowodór (190 mg, 0,58 mmola) w bezwodnym metanolu (1 ml) zawierającym 0,032 M węglanu potasu w metanolu (0,25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 84 godziny, zakwaszono do pH 7 kwasem octowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej (elucja heksanem/octanem etylu, 3:2) otrzymano związek tytułowy (94 mg, 0,37 mmola, 63%).

(g) Kompleks 3-(2-metanosulfonyloksyetylo)-3-trimetylo-sililoksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór

W atmosferze argonu chlorek metanosulfonylu (0,086 ml, 1,1 mmola) w bezwodnej pirydynie (1 ml) dodano w ciągu 20 minut w 0-5°C do roztworu kompleksu 3-(2-hydroksyetylo)-3-trimetylosililoksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-N-borowodór (257 mg, 1 mmol) w bezwodnej pirydynie (4 ml), mieszano w 0°C przez 20 minut i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę wylano na lód (15 g), wyekstrahowano 4 razy octanem etylu, połączone warstwy organiczne przemyto kolejno 1 N kwasem solnym (3 razy), wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Ekstrakty wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja chloroformem/octanem etylu, 97:3) i otrzymano związek tytułowy (263 mg, 0,78 mmola, 78%).

Przepis 5 (a) 3-Etenylo-3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan

W atmosferze argonu roztwór 3-chinuklidynonu (1,25 g, 10 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) dodano w ciągu 15 minut do 1 M roztworu bromku winylomagnezu w tetrahydrofuranie (20 ml, 20 mmoli) w 0-5°C, mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, ochłodzono do 0°C i zakwaszono do pH 1 6 M kwasem solnym. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, zalkalizowano do pH 10 25% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, wyekstrahowano chloroformem (4 x 50 ml) i chloroformem/metanolem (4:1, 50 ml), po łączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 85:15) i otrzymano związek tytułowy (830 mg, 5,4 mmola, 54%).

(b) 3-Bromo-2-hydroksypirydyna

Roztwór bromu (9,6 g, 60 mmoli) w 1 M wodnym roztworze bromku potasu (120 ml) dodano w cią gu 5 minut do roztworu 2-hydroksypirydyny (5,7 g, 60 mmoli) w 1 M wodnym roztworze bromku potasu (60 ml) i mieszano przez 24 godziny. Wytrącony osad odsączono, fazę wodną nasycono chlorkiem sodu i wyekstrahowano chloroformem (4 x 20 ml), połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i połączono z wyjściowym osadem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 95:5) i rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano związek tytułowy (3,62 g, 20,8 mmola, 35%).

(c) 3-Bromo-2-metoksypirydyna

W atmosferze argonu mieszaninę 3-bromo-2-hydroksypirydyny (3,49 g, 20 mmoli), wę glanu srebra (3,67 g, 13,31 mmola) i jodometanu (1,5 ml, 24,1 mmola) w benzenie (30 ml) mieszano w ciemnoś ci w 40-50°C przez 24 godziny, ochł odzono w ł a ź ni z lodem i przesą czono. Przesą cz przemyto 1 raz 2% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i 2 x wodą, wysuszono (MgSO4), benzen odparowano pod ciśnieniem atmosferycznym, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja heksanem/octanem etylu, 2:1) i otrzymano związek tytułowy (2,35 g, 12,5 mmola, 62%).

PL 193 065 B1

P r z y k ł a d 1

Spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)furo[2,3-b]pirydyna]

Kompleks 5'-spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]-N-borowodór (12,2 g, 53 mmole) rozpuszczono w 150 ml acetonu, roztwór ochłodzono do 0°C i dodano wodny roztwór HBr (24%; 50 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a wodną pozostałość potraktowano nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (50 ml). Roztwór zalkalizowano do pH > 10 stałym węglanem sodu i otrzymany roztwór wyekstrahowano chloroformem (3 x 100 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (11,2 g, 51,8 mmola, 98%, ogólnie 54%) w postaci białawej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem 217 ([MH]⁺, 72).

Związek tytułowy rozdzielono na (R)- i (S)-enancjomery jednym z następujących sposobów.

Sposób A - 250 mg związku tytułowego rozdzielono metodą chiralnej HPLC, z użyciem kolumny 2 cm x 25 cm CHIRALCEL-OD w układzie Waters Delta Prep 3000 Preparative Chromatography System, elucja 2,2,4-trimetylopentanem/etanolem (92:8 do 9:1) przy szybkości przepływu 20 ml/min. Otrzymano 111 mg (S)-enancjomeru ([α]²³ = + 59,7° (c = 1, metanol)) i 90 mg (R)-enancjomeru ([α]²³ = -63,9° (c = 1, metanol)).

Sposób B - Na 1 g (4,62 mmola) związku tytułowego podziałano kwasem L-(+)-winowym (694 mg; 4,62 mmola) w 15% etanolu w wodzie (10 ml) i przeprowadzono rekrystalizację 3 razy, w wyniku czego otrzymano L-(+)-winian (S)-enancjomeru (650 mg, 1,77 mmola; [α]²³ = +57,7° (c = 2, H2O)). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a wodną pozostałość zalkalizowano do pH >10 stałym węglanem sodu. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano chloroformem (3 x 25 ml), połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Na pozostałość (650 mg; 3 mmole) podziałano kwasem D-(-)-winowym (452 mg; 3 mmole) i przeprowadzono rekrystalizację jak wyżej, w wyniku czego otrzymano D-(-)-winian (R)-enancjomeru (775 mg; 2,11 mmola; [α]²³ = -58,2° (c = 2, H2O)).

P r z y k ł a d 2A

5'-Bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo [2, 3-b]pirydyna]

Roztwór spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (100 mg, 0,462 mmola) i octanu sodu (410 mg, 5 mmoli) w 50% wodnym roztworze kwasu octowego (4 ml) ogrzano do 60°C. Brom (0,100 ml, 1,94 mmola) dodano ze strzykawki w ciągu 10 minut i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia, zalkalizowano do pH >10 węglanem sodu i wyekstrahowano chloroformem (3 x 15 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (110 mg, 0,37 mmola, 81%) w postaci białawej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem 295 ([MH]⁺, z ⁷⁹Br, 100), 297 ([MH]⁺, z ⁸¹Br, 98).

P r z y k ł a d 2B (R)-(-)-5'-Bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Enancjomer (R)-(-)-spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (1,95 g, 9 mmoli) potraktowano w taki sam sposób jak w przykładzie 2A i otrzymano związek tytułowy (1,77 g, 6 mmoli, 67%) ([α]²³ = -45,5° (c = 1, Me-OH)).

P r z y k ł a d 3

5'-Fenylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3 2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

W atmosferze azotu 5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę ] (118 mg, 0,4 mmola), kwas fenyloboronowy (54 mg, 0,443 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)pallad (0) (11 mg, 2,3 mol%) mieszano w roztworze 1,2-dimetoksyetanu (3 ml) i etanolu (0,75 ml) zawierającym 2M wodny roztwór węglanu sodu (0,65 ml, 1,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w chloroformie (15 ml), a ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (5 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem (2 x 15 ml) i warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku (95:5 do 9:1, otrzymano związek tytułowy (80 mg, 0,274 mmola, 68%) w postaci brązowej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem 293 ([MH]⁺, 100).

PL 193 065 B1

P r z y k ł a d 4A

5'-Nitrospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Mieszaninę spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (325 mg, 1,5 mmola) i dymiącego kwasu azotowego (0,27 ml, 5,74 mmola) w kwasie siarkowym (0,75 ml) ogrzewano w 70-80°C przez 24 godziny. Otrzymany lepki roztwór wylano na 15 g lodu i zalkalizowano do pH >10 stałym węglanem sodu. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano chloroformem (4 x 15 ml), ekstrakt wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku (95:5), otrzymano związek tytułowy (200 mg, 0,765 mmola, 51%) w postaci jasnożółtej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem 262 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 4B (R)-(-)-5'-Nitrospiro [1-azabicyklo [2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] (R) -(-)-Spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (3,03 g, 14 mmoli) rozpuszczono w stężonym kwasie siarkowym (7 ml) w 0-5°C, dymiący kwas azotowy (3,3 ml, 70,2 mmola) dodano w ciągu 10 minut, mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i ogrzewano w 65-70°C przez 24 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano na lód (200 g), dodano 300 ml wody, zalkalizowano do pH 10 stałym węglanem potasu, mieszano przez 1 godzinę, odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (3,6 g, 13,8 mmola, 98%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 262 ([MH]⁺; 100).

P r z y k ł a d 4C (S) -(+)-5'-Nitrospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Enancjomer (S)-(+) spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2' (3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (6,5 g, 30 mmoli) potraktowano w taki sam sposób jak w przykładzie 4B i otrzymano związek tytułowy (7,75 g, 29,7 mmola, 99%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 262 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 5

Spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]chinolina]

Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 z 2-chlorochinoliny (0,99 g, 6,06 mmola) i kompleksu spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-oksiran]-N-borowodór (0,31 g, 2,0 mmola), i otrzymano związek tytułowy (0,135 g) w postaci beżowego proszku, MS z elektrorozpylaniem 267 [MH]⁺.

Dwa enancjomery rozdzielono w kolumnie Chiral OD, z elucją gradientową mieszaninami 8-10% EtOH/heksan i detekcją UV.

Pierwszy enancjomer: 100% czystości chiralnej na podstawie LC, R_t = 12,32 minuty, [a]D w 23° w EtOH = +47,9°.

Drugi enancjomer: 99,4% czystości chiralnej, R_t = 17,84 minuty, [a]_D = -48,5°.

P r z y k ł a d 6

1'-Chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2] oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]izochinolina]

Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 z 1,3-dichloroizochinoliny (2,41 g, 12,2 mmola) i kompleksu spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-oksiran]-N-borowodór (0,62 g, 4,05 mmola) i otrzymano 0,86 g kompleksu 1'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]izochinolina]-N-borowodór, MS z elektrorozpylaniem 314 [MH⁺]. Po usunięciu ugrupowania borowodoru z 65 mg kompleksu N-borowodoru otrzymano 30 mg związku tytułowego, MS z elektrorozpylaniem 301 [MH⁺].

P r z y k ł a d 7

Spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]izochinolina]

Zabezpieczony borowodorem chlorek z przykładu 6 (0,3 g, 0,96 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w mieszaninie lodowatego kwasu octowego (6,0 ml) i wody (0,5 ml). Zawiesinę umieszczono w atmosferze azotu i dodano pyłu cynkowego (150 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia i wlano ją następnie do nasyconego roztworu NaHCO3. Dodano tyle wodnego roztworu NaHCO3, aby otrzymać zasadowe pH i produkty wyekstrahowano 3 porcjami chloroformu. Połączone ekstrakty w chloroformie wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod próżnią. Dwie partie połączono w celu oczyszczenia w kolumnie rzutowej z krzemionką, z elucją gradientową mieszaninami 2:1 heksan/octan etylu do 100% octanu etylu. Szybciej wyeluowany związek stanowił kompleks spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]izochinolina]-N-borowodór, a wolniej wyeluowany związek stanowił związek tytułowy. Wydajność: 100%: MS z jonizacją chemiczną 279 [MH]⁺-H⁺ dla kompleksu N-borowodoru i 267 [MH]⁺

PL 193 065 B1 dla związku tytułowego. Po usunięciu ugrupowania borowodoru w warunkach z przykładu 1, a następnie chromatografii rzutowej otrzymano związek tytułowy w postaci brązowej substancji półstałej: MS z jonizacją chemiczną 267 [MH]⁺.

P r z y k ł a d 8A

5'-Aminospiro[1-azabicyklo [2.2.2]oktano-3,2'(3'H)furo-[2,3-b]pirydyna]

Mieszaninę 5'-nitrospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (1,4 g, 5,36 mmola) i 10% palladu na węglu (48% wilgoci, 270 mg) w metanolu (90 ml) uwodorniano przez 1 godzinę pod ciśnieniem wodoru 0,34 MPa (50 funtów/cal²). Katalizator odsączono na wkładzie z celitu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem, w wyniku czego otrzymano aminę (1,2 g, 5,25 mmola, 98%) w postaci brązowej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 232 ([MH]⁺, 100).

Związek tytułowy rozdzielono na (R)- i (S)-enancjomery w następujący sposób.

150 mg związku tytułowego rozdzielono metodą chiralnej HPLC, z użyciem kolumny 2 cm x 25 cm

CHIRALCEL-OD w układzie Waters Delta Prep 4000 Preparative Chromatography System [heksan/etanol (85:15 to 8:2)] przy szybkości przepływu 20 ml/min. Otrzymano w ten sposób 52 mg (S)-epimeru ([α]²² = +62° (c = 1, etanol) i 52 mg (R)-epimeru ([α]²³ = -64° (c = 1, etanol).

P r z y k ł a d 8B (R)-(-)-5'-Aminospiro[1-azabicyklo-[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Enancjomer (R)-(-)-5'-nitrospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (3,8 g,

13,3 mmola) potraktowano w sposób opisany w przykładzie 8A i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 95:5 do 85:15) i otrzymano związek tytułowy (2,5 g, 10,8 mmola, 81%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 232 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 8C (S)-(+)-5'-Aminospiro[1-azabicyklo-[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Enancjomer (S)-(+)-5'nitrospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (6,85 g,

26,2 mmola) potraktowano w sposób opisany w przykładzie 8A w metanolu z dodatkiem amoniaku i otrzymano zwią zek tytuł owy (5,55 g, 24 mmole, 92%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 232 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 9

5'-Fenylokarboksyamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

W atmosferze azotu kwas benzoesowy (67 mg, 0,55 mmola), tetrafluoroboran O-(1H-benzotriazol-1-ilo)-N,N,N'N'-tetrametylouroniowy („TBTU”, 176 mg, 0,55 mmola), hydrat 1-hydroksybenzotriazolu („HOBT, 78 mg, 0,55 mmola) i diizopropyloetyloaminę (0,193 ml, 1,1 mmola) połączono w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (8 ml) i mieszano przez 10 minut. 5'-Aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (115 mg, 0,5 mmola) dodano w postaci substancji stałej w jednej porcji i mieszanie kontynuowano przez 3 dni. Rozpuszczalnik odparowano pod wysoką próżnią w 55°C i pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór węglanu sodu (2 ml) i dichlorometan (10 ml). Po rozdzieleniu warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 5 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku (9:1), otrzymano związek tytułowy (125 mg, 0,372 mmola, 75%) w postaci żółtej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 336 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 10

5'-Fenyloaminokarbonyloaminospiro[1-azabicyklo [2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

W atmosferze azotu fenyloizocyjanian (0,056 ml, 0,515 mmola) dodano do zawiesiny 5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (119 mg, 0,514 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) i mieszano przez 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku (92,5:7,5), otrzymano związek tytułowy (155 mg, 0,442 mmola, 86%) w postaci białawej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 351 ([MH]⁺, 100).

PL 193 065 B1

P r z y k ł a d 11

5'-Fenylosulfonyloamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

W atmosferze azotu chlorek benzenosulfonylu (0,07 ml, 0,55 mmola) dodano do roztworu

5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (115 mg, 0,5 mmola) w bezwodnej pirydynie (5 ml) i mieszano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod wysoką próżnią, pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór węglanu sodu (2 ml) i chloroform (10 ml), warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano chloroformem (2 x 5 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano etanol (3 x 10 ml), który za każdym razem odparowywano pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano związek tytułowy (179 mg, 0,5 mmola, 100%) w postaci żółtej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 372 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 12

5'-(N-Metyloamino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2' (3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

W atmosferze azotu sód (50 mg, 2,17 mmola) powoli dodano (reakcja egzotermiczna) do metanolu (1 ml) i całość mieszano przez 1 godzinę. Dodano 5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]-oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (115 mg, 0,5 mmola) i paraformaldehyd (35 mg, 1,17 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 4 godziny, dodano borowodorku sodu (53 mg, 1,4 mmola) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Następnie dodano 1 N wodnego roztworu wodorotlenku potasu (0,4 ml) i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę (1 ml) i chloroform (4 ml), warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano chloroformem (2 x 4 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (1 ml), wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 95:5) i otrzymano związek tytułowy (78 mg; 0,32 mmola, 64%) w postaci białawej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 246 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 13A

5'-(N,N-Dimetyloamino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] Cyjanoborowodorek sodu (63 mg, 1 mmol) rozpuszczono w metanolu (2,5 ml), dodano bezwodnego chlorku cynku (69 mg, 0,5 mmola), całość mieszano przez 30 minut, otrzymany roztwór dodano do roztworu 5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (115 mg, 0,5 mmola) i 37% wodnego roztworu formaldehydu (0,12 ml, 1,6 mmola) w metanolu (2,5 ml) i mieszano przez 20 godzin. Mieszaninę wlano do 1 N wodnego roztworu wodorotlenku potasu (10 ml), po czym całość mieszano przez 1 godzinę, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i wyekstrahowano wodną pozostałość chloroformem (4 x 10 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 97,5:2,5) i otrzymano związek tytułowy (85 mg, 0,33 mmola, 66%) w postaci białawej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 260 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 13B (R)-(-)-5'-(N,N-Dimetyloamino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] Enancjomer (R)-(-)-5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (231 mg, 1 mmol) potraktowano w sposób opisany w przykładzie 13A i otrzymano związek tytułowy (178 mg, 0,69 mmola, 69%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 260 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 14A (S)-(+)-5'-(E)-(Fenyloetenylo)spiro[1-azabicyklo [2.2.2]oktano-3,2' (3'H)-furo [2,3-b]pirydyna Roztwór (S)-(+)-5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (150 mg,

0,51 mmola), styrenu (0,07 ml, 0,61 mmola), octanu palladu (II) (1,2 mg, 0,0053 mmola), tri-o-tolilofosfiny (6,4 mg, 0,021 mmola) i trietyloaminy (0,5 ml, 3,6 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (0,5 ml), w grubościennej szklanej probówce z gwintem, zawierającej sztabkę mieszadła magnetycznego, przedmuchano argonem i probówkę zamknięto korkiem z teflonu i pierścieniem uszczelniającym z FETFE. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w 100°C przez 2 godziny, ochł odzono do temperatury pokojowej, rozpuszczono w chloroformie (10 ml), roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (1 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.

PL 193 065 B1

Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano związek tytułowy (90 mg, 0,28 mmola, 55%) w postaci jasnobrązowej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 319 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 14B (R) -(-)-5'-(E)-(Fenyloetenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]-oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

W wyniku potraktowania enancjomeru (R)-(-)-5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (295 mg, 1 mmol) w sposób opisany w przykładzie 14A i oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 98:2 to 96:4) otrzymano związek tytułowy (132 mg, 0,41 mmola, 41%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 319 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ła d 15A (S) -(+)-5'-(4-Morfolino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] t-Butanolan sodu (56,6 mg, 0,59 mmola), tris(dibenzylidenoaceton)dipallad (15,4 mg, 0,017 mmola) i 2,2'-bis(difenylofosfina)-1,1'-binaftyl (21 mg, 0,034 mmola) połączono w grubościennej szklanej probówce z gwintem, zawierającej sztabkę mieszadła magnetycznego, przedmuchano argonem. Dodano (S)-(+)-5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (130 mg, 0,44 mmola), morfolinę (0,066 ml, 0,76 mmola) i bezwodnego tetrahydrofuranu (3 ml), probówkę zamknięto korkiem z teflonu i pierścieniem uszczelniającym z FETFE, a następnie całość mieszano i ogrzewano w 100°C przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczono w chloroformie (25 ml), przemyto solanką (3 x 2 ml), wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja eterem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 4:1) i poddano rekrystalizacji z octanu etylu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (35 mg, 0,12 mmola, 26%) w postaci brązowej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 302 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 15B (R)-(-)-5'-(4-Morfolino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

W wyniku potraktowania enancjomeru (R)-(-)-5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny) (580 mg, 1,965 mmola) w sposób opisany w przykładzie 15A, otrzymano związek tytułowy (187 mg, 0,62 mmola, 32%); MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 302 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 16 (R)-(-)-5'-(1-Azetydynylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] (R)-(-)-5'-Bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (295 mg, 1 mmol), azetydynę (0,101 ml, 1,5 mmola), t-butanolan sodu (135 mg, 1,4 mmola), tris(dibenzylidenoaceton)dipallad (46 mg, 0,05 mmola), 2,2'-bis(difenylofosfina)-1,1'-binaftyl (62 mg, 0,1 mmola) i bezwodny tetrahydrofuran (9 ml) połączono w grubościennej szklanej probówce z gwintem, zawierającej sztabkę mieszadła magnetycznego, przedmuchano argonem i zamknięto korkiem z teflonu i pierścieniem uszczelniającym z FETFE. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w 75°C przez 4 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczono w chloroformie (20 ml), przemyto solanką (3 x 10 ml), wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku 95:5) i otrzymano związek tytułowy (230 mg, 0,0,85 mmola, 85%) w postaci jasnobrązowej substancji stałej: MS z jonizacją chemiczną (m/z, intensywność względna) 272 ([MH]⁺, 56).

P r z y k ł a d 17 (R)-(-)-5'-(2-(4-Pirydylo)etenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] (R)-(-)-5'-Bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (295 mg, 1 mmol), 4-winylopirydynę (0,135 ml, 1,25 mmola), octan palladu (II) (7,2 mg, 0,032 mmola), tri-o-tolilofosfinę (38,7 mg, 0,127 mmola) i trietyloaminę (0,5 ml, 3,6 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (0,5 ml) połączono w grubościennej szklanej probówce z gwintem, zawierającej sztabkę mieszadła magnetycznego, przedmuchano argonem, po czym zamknięto korkiem z teflonu i pierścieniem uszczelniającym z FETFE. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w 100-105°C przez 48 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczono w chloroformie (25 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (2 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 95:5), a następnie rekrystalizacji z acetonu otrzymano związek tytułowy (230 mg, 0,72 mmola, 72%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 320 ([MH]⁺, 100).

PL 193 065 B1

P r z y k ł a d 18 (R)-(-)-5'-(2-(2-Pirydylo)etenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna

Na (R)-(-)-5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (150 mg,

0,5 mmola) podziałano 2-winylopirydyną (0,070 ml, 0,65 mmola) w sposób opisany w przykładzie 16. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja eterem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 95:5 to 9:1), a następnie rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano związek tytułowy (37 mg, 0,12 mmola, 23%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 320 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 19 (R)-(-)-5'-(2-Trimetylosililoetynylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] (R)-(-)-5'-Bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (295 mg, 1 mmol), trimetylosililoacetylen (0,355 ml, 2,5 mmola), tetrakis(trifenylofosfina)pallad (230 mg, 0,2 mmola), trietyloaminę (2 ml) i bezwodny acetonitryl (2 ml) połączono w grubościennej szklanej probówce z gwintem, zawierającej sztabkę mieszadła magnetycznego, przedmuchano argonem i zamknięto korkiem z teflonu i pierścieniem uszczelniającym z FETFE. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w 100°C przez 4 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczono w chloroformie (25 ml), roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (2 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja eterem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 9:1) otrzymano związek tytułowy (280 mg, 0,90 mmola, 90%): MS z jonizacją chemiczną (m/z, intensywność względna) 313 ([MH]⁺, 30).

P r z y k ł a d 20 (R)-(-)-5'-Etynylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

W atmosferze argonu 1 M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie (1,3 ml,

1,3 mmola) dodano w 0°C do roztworu (R)-(-)-5'-(2-trimetylosililoetynylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]-oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (265 mg, 0,85 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (2 ml), po czym mieszaninę wyekstrahowano eterem (5 x 15 ml), wysuszono (MgSO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja chloroformem/metanolem z dodatkiem amoniaku, 95:5) i otrzymano związek tytułowy (121 mg, 0,50 mmola, 59%): MS z jonizacją chemiczną (m/z, intensywność względna) 241 ([MH]⁺, 19).

P r z y k ł a d 21

5'-(2-Furylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Roztwór zawierający 5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (103,5 mg, 0,351 mmola), tris(dibenzylidynoaceton)dipallad (0) (14 mg, 0,015 mmola), tri(o-tolilo)-fosfinę (44,4 mg, 0,146 mmola), chlorek litu (62 mg, 1,46 mmola) i 2-(tri-n-butylostannylo)furan (0,17 g, 0,476 mmola) w 1,2-dimetoksyetanie (1 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Roztwór odparowano, a pozostałość roztworzono w chloroformie i przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą HPLC, z elucją gradientową mieszaninami 0-25% 1:1:2 7M metanolowy roztwór amoniaku:metanol:chloroform-chloroform, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (89 mg, 0,313 mmol. 89%) w postaci jasnej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 283 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 22

5'-(3-Pirydylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Roztwór zawierający 5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (158 mg, 0,535 mmola), tris(dibenzylidynoaceton)dipallad (0) (23 mg, 0,025 mmola), tri-o-tolilofosfinę (66 mg, 0,217 mmola), chlorek litu (99 mg, 2,34 mmola) i 3-(tri-n-butylostannylo)pirydynę (0,3 ml, około 0,3 g, około 0,82 mmola) w 1,2-dimetoksyetanie (2 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Roztwór odparowano, a pozostałość roztworzono w chloroformie i przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą HPLC, z elucją gradientową mieszaninami 0-20% 1:1:2 7M metanolowy roztwór amoniaku:metanol:chloroform-chloroform, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (58 mg, 0,198 mmol; 37%) w postaci jasnej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 294 ([MH]⁺, 80), 273 (100).

P r z y k ł a d 23

5'-Metylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]pirydyna]

Roztwór zawierający 5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (203 mg, 0,687 mmola), tris(dibenzylidynoaceton)dipallad (0) (33 mg, 0,036 mmola), tri-o-tolilofosfinę

PL 193 065 B1 (95 mg, 0,312 mmola), chlorek litu (241 mg, 5,69 mmola) i stannan tetrametylu (1,0 ml, 1,3 g, 7,2 mmola) w eterze 2-metoksyetylowym (5 ml) ogrzewano na ł a ź ni utrzymywanej w 100°C. Po 3 godzinach dodano kolejną porcję stannanu tetrametylu (1 ml, 1,3 g, 7,2 mmola) i ogrzewanie kontynuowano przez noc. Roztwór przesączono, a pozostałość oczyszczono metodą HPLC z elucją gradientową mieszaninami 0-20% 1:1:2 7M metanolowy roztwór amoniaku:metanol:chloroform-chloroform, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (120 mg, 0,519 mmola, 76%) w postaci jasnej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność wzglę dna) 231 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 24

Spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyno-5'-karbonitryl] i spiro[1-azabicyklo-[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyno-5'-karboksyamid]

Roztwór zawierający 5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (165 mg, 0,558 mmola) i cyjanek miedzi (I) (600 mg, 1,3 g, około 7,2 mmola) w 1-metylo-2-pirolidynonie (5 ml) ogrzewano na łaźni utrzymywanej w 180°C przez noc, po czym pozostawiono do ostygnięcia. Roztwór rozdzielono następnie pomiędzy wodę amoniakalną i chloroform i warstwę organiczną rozdzielono, wysuszono (nad siarczanem magnezu), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC z elucją gradientową mieszaninami 0-20% 1:1:2 7M metanolowy roztwór amoniaku:metanol:chloroform-chloroform, w wyniku czego otrzymano spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyno-5'-karbonitryl] (52 mg, 0,216 mmola, 39%) w postaci jasnej substancji stałej: DCI MS (m/z, intensywność względna) 242 ([MH]⁺, 100) i spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydyno-5'-karboksyamid] (71 mg, 0,274 mmola, 49%) w postaci jasnej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 260 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 25

5'-Etenylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Roztwór zawierający 5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (150 mg, 0,508 mmola), tris(dibenzylidynoaceton)dipallad (0) (22 mg, 0,024 mmola), tri-o-tolilofosfinę (63 mg, 0,206 mmola), chlorek litu (103 mg, 2,43 mmola) i tri-n-butylowinylostannan (188 mg, 0,592 mmola) w 1,2-dimetoksyetanie (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Roztwór odparowano, a pozostałość roztworzono w chloroformie i przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą HPLC z elucją gradientową mieszaninami 0-25% 1:1:2 7M metanoIowy roztwór amoniaku:metanol:chloroform-chloroform, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (93 mg, 0,385 mmola, 76%) w postaci jasnej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 243 ([MH]⁺, 100).

P r z y k ł a d 26 (R)-(-)-5'-N'-(3-Chlorofenylo)aminokarbonyloaminospiro-[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] (R)-(-)-5'-Aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (65 mg, 0,28 mmola) zdyspergowano w 2,7 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w atmosferze azotu. Dodano 3-chlorofenyloizocyjanianu (35 μΐ) i zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Tetrahydrofuran usunięto pod próżnią, a surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej. W wyniku eluowania 20-40% metanolem/chloroformem (z dodatkiem NH4OH) otrzymano żądany produkt. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w chloroformie i wysuszono (MgSO4). Po odparowaniu z użyciem dwu porcji eteru otrzymano 100 mg (92%) białej substancji stałej. MS z elektrorozpylaniem 385 i 387 [MH]⁺.

P r z y k ł a d 27 (R)-(-)-5'-N'-(2-Nitrofenylo)aminokarbonyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]pirydyna]

Sposobem takim samym jak w przykładzie 27, z użyciem 2-nitrofenyloizocyjanianu zamiast 3-chlorofenyloizocyjanianu otrzymano związek tytułowy; wydajność 97 mg (88%) żółtego proszku. MS z elektrorozpylaniem 396 [MH]⁺.

P r z y k ł a d 28 (R)-(-)-5'-N,N-Dietyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Cyjanoborowodorek sodu (190 mg, 3,0 mmole) i chlorek cynku (206 mg, 1,5 mmola) dodano do 3,0 ml bezwodnego metanolu w atmosferze azotu. W wyniku mieszania przez 5 minut całość rozpuściła się. Dodano (R)-(-)-5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (230 mg, 1,0 mmola) , a następnie aldehyd octowy (0,335 ml, 6,0 mmoli). Zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Metanol oddestylowano pod próżnią, a zawiesinę wlano do 20 ml 1 N wo22

PL 193 065 B1 dorotlenku sodu. Warstwę wodną wyekstrahowano 4 porcjami po 20 ml chloroformu, a połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, z elucją gradientową mieszaninami octan etylu/metanol/woda (z dodatkiem NH4OH) od 6/3/1/0,1 do 3/6/1/0,1. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w chloroformie i wysuszono (MgSO4). Otrzymano 0,227 g (79%) jasnobrą zowego syropu. MS z elektrorozpylaniem 288 [MH]⁺.

P r z y k ł a d 29 (R)-(-)-5'-N-Etyloaminospiro[1-azabicyklo [2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] (R)-(-)-5'-Aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (230 mg, 1,0 mmola) i cyjanoborowodorek sodu zdyspergowano w 6,2 ml bezwodnego metanolu. Dodano aldehydu octowego (90 μ|, 1,1 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Metanol usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w 2 ml wody i 8 ml chloroformu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano jeszcze 3 razy. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, z elucją gradientową mieszaninami 3-15% metanol/chloroform (z dodatkiem amoniaku). Rozpuszczalniki odparowano pod próżnią z dodatkiem 2 porcji eteru. Pozostałość zdyspergowano w eterze i przesączono. Po przemyciu eterem i wysuszeniu pod wysoką próżnią otrzymano 81 mg (31%) białego proszku. MS z elektrorozpylaniem 260 [MH]⁺.

P r z y k ł a d 30 (R)-(-)-5'-N-Benzyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Związek ten wytworzono sposobem z przykładu 12. Z 1,0 mmola otrzymano 247 mg (77%) białego proszku. MS z elektrorozpylaniem 322 [MH] ⁺.

P r z y k ł a d 31 (R)-(-)-5'-N-Formamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

98% kwas mrówkowy (2,1 ml) i bezwodnik octowy (0,7 ml) połączono w atmosferze azotu i ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano (R)-(-)-5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę] (230 mg, 1,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 26 godzin, po czym wlano ją w trakcie mieszania do nasyconego roztworu węglanu sodu. Dodano stałego Na2CO3 do osiągnięcia ponownie zasadowego pH i warstwę wodną wyekstrahowano 4 porcjami chloroformu. Ekstrakty połączono, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją gradientową mieszaninami 2-10% metanol/chloroform z dodatkiem amoniaku. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w chloroformie, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Rozpuszczalnik odpędzono z dodatkiem 2 porcji eteru i otrzymano 0,2 g (77%) białej substancji stałej. MS z elektrorozpylaniem 260 [MH]⁺.

P r z y k ł a d 32 (R)-(-)-5'-N-Acetamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] (R)-(-)-5'-Aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę] (230 mg, 1,0 mmola) rozpuszczono w 3 ml bezwodnej pirydyny w atmosferze azotu. Dodano bezwodnika octowego (0,1 ml, 1,1 mmola) i roztwór ogrzewano w 100°C przez 40 godzin. Pirydynę usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w 8 ml chloroformu i przemyto 4 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną wyekstrahowano dodatkowo 2 razy chloroformem, a połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej, z elucją gradientową mieszaninami 3-20% metanol/chloroform z dodatkiem amoniaku, otrzymano żądany produkt. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią z dodatkiem 2 porcji eteru. Otrzymano 154 mg (56%) białej substancji stałej. MS z jonizacją chemiczną 274 [MH]⁺.

P r z y k ł a d 33

4'-Chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna] i 4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2' (3'H)-furo[3,2-c]pirydyna]

Kompleks 4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]-borowodór i kompleks 2'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[3,2-c]pirydyna]-borowodór otrzymano z 2,36 g kompleksu (7,84 mmola) 3-(2,4-dichloropirydyn-3-ylometylo)-3-hydroksy-1-azabicyklo-[2.2.2]oktan-N-borowodór i 319 mg (7,97 mmola) wodorku sodu w dimetyloformamidzie w sposób podany w przepisie 2. Do mieszaniny dodano wodnego roztworu kwasu bromowodorowego w acetonie i otrzymano, po chromatografii rzutowej na obojętnym żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 98:2 chloroform/metanol z dodatkiem amoniaku, 559 mg 4'-chlorospiro[1-azabicyklo-[2.2.2]oktanoPL 193 065 B1

-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny], t.t. 109-110°C (eter etylowy) i 463 mg 4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2ktano-3,2' (3'H)-furo [3,2-c]pirydyny], t.t. 113-115°C.

P r z y k ł a d 34

Spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[3,2-c]pirydyna] 4'-Chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[3,2-c]pirydynę] (125 mg, 5,0 mmola) z przykładu 33 rozpuszczono w 50 ml bezwodnego metanolu i dodano 25 mg 10% palladu na wę glu. Butelkę umieszczono w aparacie Parra w atmosferze wodoru i wytrząsano przez 2,5 godziny. Pd/C odsączono i przemyto metanolem. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w chloroformie i metanolu, po czym przeniesiono do fiolki. Rozpuszczalnik usunię to pod próż nią i z dodatkiem 2 porcji eteru. Po wysuszeniu pod wysoką próżnią otrzymano 112 mg białawego proszku (104% z resztkami rozpuszczalnika) MS z elektrorozpylaniem 217 [MH]⁺.

P r z y k ł a d 35

4'-Metoksyspiro [1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Wodorek sodu (241 mg, 6,0 mmola) dodano do roztworu 76 mg (0,30 mmola) 4'-Chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] w 25 ml lodowatego metanolu, w atmosferze azotu. Otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia i mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni, po czym ochłodzono go do temperatury otoczenia, wlano do 30 ml wody i wyekstrahowano chloroformem (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na obojętnym żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 9:1 chloroform/metanol z dodatkiem amoniaku i otrzymano 50 mg (67%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 247 ([MH)⁺.

P r z y k ł a d 36

4'-Fenylotiospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2' (3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Wodorek sodu (151 mg, 3,77 mmola) dodano do roztworu 97 mg (0,387 mmola) 4'-chlorospiro-[1-azabicyklo [2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny], 0,40 ml (3,91 mmola) tiofenolu i 0,10 ml metanolu w 15 ml dioksanu, w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni, ochłodzono do temperatury otoczenia, rozcieńczono 30 ml wody i wyekstrahowano chloroformem (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na obojętnym żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 98:2 chloroform/metanol z dodatkiem amoniaku i otrzymano 65 mg (52%) zwią zku tytuł owego w postaci bezbarwnego oleju: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 325 ([MH]⁺).

P r z y k ł a d 37

4'-(N-2-Aminoetylo)aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Roztwór 74 mg (0,295 mmola) 4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] w 10 ml etylenodiaminy ogrzano do wrzenia w atmosferze azotu i mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu i roztwór wyekstrahowano chloroformem (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci ciemnego oleju, 80 mg (100%): MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 275 ([MH]⁺).

P r z y k ł a d 38

4'-(4-N-Metylopiperazyn-1-ylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna Roztwór 97 mg (0,387 mmola) 4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] w 1 ml 1-metylopiperazyny ogrzano do wrzenia w atmosferze azotu i mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę rozcieńczono 40 ml wody, zalkalizowano 2 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu i wyekstrahowano chloroformem (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na obojętnym żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 4:1 chloroform/metanol z dodatkiem amoniaku, w wyniku czego otrzymano 59 mg (48%) związku tytułowego w postaci bursztynowego oleju. MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 315 ([MH]⁺).

PL 193 065 B1

P r z y k ł a d 39

4'-(Fenylometylo)aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Roztwór 97 mg (0,387 mmola) 4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] w 5 ml benzyloaminy ogrzano do wrzenia w atmosferze azotu i mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia rozcieńczono go w 40 ml wody, zalkalizowano 2 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu i wyekstrahowano chloroformem (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na obojętnym żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 9:1 chloroform/metanol z dodatkiem amoniaku, w wyniku czego otrzymano 42 mg (34%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność wzglę dna) 322 ([MH]⁺).

P r z y k ł a d 40

4'-(Metyloamino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Roztwór 151 mg (0,60 mmola) 4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] w 25 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy ogrzewano w 175°C w stalowej bombie przez 18 godzin, po czym ochłodzono do temperatury otoczenia i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml etanolu zawierającego 0,4 ml stężonego kwasu solnego i roztwór odstawiono na noc. Po przesączeniu roztwór zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano krystalizacji z izopropanolu i otrzymano 147 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 246 ([MH]⁺).

P r z y k ł a d 41

7'-Tlenek spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny]

Roztwór spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (2,88 g, 13,3 mmola) i wodnego roztworu nadtlenku wodoru (30%, 5 ml) w kwasie octowym (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 16 godzinach i 24 godzinach dodano kolejne porcje nadtlenku wodoru i ogrzewanie kontynuowano łącznie przez 48 godzin. Następnie roztwór odparowano, po czym pozostałość ponownie rozpuszczono w etanolu (40 ml) nasyconym ditlenkiem siarki. Po 4 godzinach roztwór odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą HPLC na krzemionce z elucją gradientową 0-50% mieszaniną rozpuszczalników (7 M metanolowy roztwór amoniaku (25%)-metanol (25%)-chloroform (50%))-chloroform. Otrzymano związek tytułowy (934 mg, 4,0 mmola, 30%) w postaci substancji stałej: DCI MS 233 ([MH]⁺).

P r z y k ł a d 42

Spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyno-6'-karbonitryl)

Roztwór 7'-tlenku spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (95 mg, 0,41 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (2 ml). Dodano trietyloaminy (0,12 ml, 87 mg, 0,86 mmola), a następnie cyjanku trimetylosililu (0,2 ml, 149 mg, 1,5 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym ogrzano go do temperatury wrzenia. Po około 8 godzinach dodano kolejną porcję cyjanku trimetylosililu (0,2 ml). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc roztwór pozostawiono do ostygnięcia. Dodano nadmiar metanolu i roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 4 godziny, po czym go odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC na krzemionce z elucją gradientową 0-25% mieszaniną rozpuszczalników (7 M metanolowy roztwór amoniaku (25%)-metanol (25%)-chloroform (50%)-chloroform. Otrzymano związek tytułowy (50 mg, 0,21 mmola, 51%) w postaci substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem 242 ([MH]⁺).

P r z y k ł a d 43

6'-Chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Roztwór 7'-tlenku spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyny] (98 mg, 0,42 mmola) w tlenochlorku fosforu (2 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Roztwór odparowano, pozostałość rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu potasu i chloroform, po czym warstwę organiczną wysuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC na krzemionce z elucją gradientową 0-25% mieszaniną rozpuszczalników (7M metanolowy roztwór amoniaku (25%)-metanol (25%)-chloroform (50%))-chloroform. Otrzymano związek tytułowy (26 mg, 0,10 mmola, 25%) w postaci substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem 251 ( [MH]⁺ z ³⁵Cl) i 253 ([MH]⁺ z ³⁷Cl).

PL 193 065 B1

P r z y k ł a d 44

6'-Fluorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]pirydyna] (a) Kompleks 6'-fluorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]-N-borowodór

Roztwór fenylolitu (1,8 M w cykloheksanie, 13,5 ml) dodano do THF (15 ml) w atmosferze argonu. Dodano diizopropyloaminy (0,5 ml) i roztwór ochłodzono do -78°C (temperatura łaźni z suchego lodu/acetonu). Do otrzymanego roztworu wkroplono 2,6-difluoropirydynę (1,23 ml, 1,56 g, 13,6 mmola), a następnie, po 1 godzinie, wkroplono roztwór kompleksu spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-oksiran]-N-borowodór (765 mg, 5,0 mmola) w tetrahydrofuranie. Roztwór mieszano w -78°C przez 1 godzinę, po czym łaźnię chłodzącą zastąpiono łaźnią z suchym lodem/acetonitrylem. Roztwór mieszano następnie przez noc z ogrzaniem do temperatury pokojowej. Dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i roztwór wyekstrahowano chloroformem. Następnie ekstrakt wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DMF (20 ml) i dodano do zawiesiny wodorku sodu przemytej heksanem (60% mieszanina w oleju mineralnym, 507 mg, 12,7 mmola) w DMF (20 ml) w trakcie mieszania w 0°C. Roztwór mieszano przez noc z ogrzaniem do temperatury pokojowej. Do roztworu dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Następnie ekstrakt wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą HPLC z elucją gradientową 5-50% octan etylu/heksan i otrzymano związek tytułowy (102 mg, 8%, 0,41 mmola): MS z elektrorozpylaniem (m/z) 247 [M-H]⁺.

(b) 6'-Fluorospiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]

Kompleks 6'-fluorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyna]-N-borowodór (98 mg, 0,40 mmola) rozpuszczono w acetonie (5 ml). 48% kwas bromowodorowy w wodzie (2 ml) rozcieńczono wodą (2 ml) i dodano do roztworu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór odparowano następnie i rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu sodu i chloroform. Ekstrakt organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą HPLC z elucją gradientową 0-25% mieszanina 1:1:2 7M metanolowy roztwór amoniaku:metanol:chloroform - chloroform i otrzymano związek tytułowy (39 mg, 0,168 mmola, 43%) w postaci substancji stałej: MS z elektrorozpylaniem (m/z, intensywność względna) 235 ([MH]⁺, 100).

Claims

1. Nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne o ogólnym wzorze (I) w którym n oznacza 0, m oznacza 1, p oznacza 0, X oznacza atom tlenu, Y oznacza atom azotu, W oznacza H2, A oznacza atom azotu lub C(R²), G oznacza C(R³), D oznacza C(R⁴), R² oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub -CN, R³ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, -CN, -NO2, grupę 4-morfolino, azetydynyl, furyl, pirydyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl lub grupę -NR⁵R⁶, w której R⁵ i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkil, fenylosulfonyl, grupę C(O)R⁷, w której R⁷ oznacza C1-C4-alkil lub fenyl, lub grupę C(O)NHR⁸, w której R⁸ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupą nitrową, R⁴ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C45 6 5 6

-alkoksyl, piperazynyl podstawiony C1-C4-alkilem lub grupę -NR⁵'R⁶', w której R⁵' i R⁶' niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil albo odpowiednio R² i R³ lub R³ i R⁴ mogą razem tworzyć pierścień chinoliny lub izochinoliny, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, lub ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

PL 193 065 B1

2. Zwią zek według zastrz. 1, w którym A oznacza C(R²), G oznacza C(R³), a D oznacza C(R⁴).

3. Zwią zek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej spiro[1-azabicyklo [2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-pirydynę];

5'-bromospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-fenylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-nitrospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę];

1'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]izochinolinę];

5'-(fenylokarboksyamido)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-{3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-(fenyloaminokarbonyloamino)spiro(1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b)pirydynę];

5'-aminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę]; spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-izochinolinę] i spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-chinolinę];

oraz ich enancjomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

4. Zwią zek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1, do stosowania w terapii.

5. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1.

6. Środek farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce u ludzi chorób lub stanów, w przypadku których korzystne jest uaktywnienie receptora nikotynowego α7.

7. Środek farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych lub zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych.

8. Środek farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce choroby Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenia funkcji poznawczych, upośledzenia uwagi, utraty pamięci, zespołu nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi, lęku, schizofrenii lub manii, lub depresji maniakalnej, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, zespołu Tourette'a, zaburzeń neurodegeneracyjnych, w których następuje utrata synaps cholinergicznych, zespołu zmiany strefy czasowej, objawów po zaprzestaniu palenia, uzależnienia nikotynowego, wynikającego również z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę, bólu i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.

9. Zastosowanie zwią zku o ogólnym wzorze (I) okreś lonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce u ludzi chorób lub stanów, w przypadku których korzystne jest uaktywnienie receptora nikotynowego α7.

10. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych lub zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych.

11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym stan lub zaburzenie stanowi choroba Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenie funkcji poznawczych, upośledzenie uwagi, utrata pamięci i zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi.

12. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym zaburzenie stanowi lęk, schizofrenia lub mania albo depresja maniakalna.

13. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym zaburzenie stanowi choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, zespół Tourette'a lub zaburzenia neurodegeneracyjne, w których następuje utrata synaps cholinergicznych.

14. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zespołu zmiany strefy czasowej, objawów po zaprzestaniu palenia, uzależnienia nikotynowego, wynikającego również z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę, bólu i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.

15. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 1 lub jego enancjomeru oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że usuwa się kompleksujący borowodór ze związku o wzorze II, w którym A, G, D, W, X, n, m i p mają znaczenie podane w zastrz. 1, z użyciem kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku lub ogrzewa się kompleks w rozpuszczalniku alkoholowym

PL 193 065 B1 a nastę pnie, gdy jest to pożądane lub konieczne, zwią zek o ogólnym wzorze (I) lub jego enancjomer lub jego sól addycyjną z kwasem przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem albo mieszaninę racemiczną związku o ogólnym wzorze (I) przeprowadza się w jego enancjomer.

16. Związki pośrednie o ogólnym wzorze (II) w którym n oznacza 0, m oznacza 1, p oznacza 0, X oznacza atom tlenu, W oznacza H2, A oznacza atom azotu lub C(R²), G oznacza C(R³), D oznacza C(R⁴), R² oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub -CN, R³ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, -CN, -NO2, grupę 4-morfolino, azetydynyl, furyl, pirydyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl lub grupę -NR⁵R⁶, w której R⁵ i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkil, fenylosulfonyl, grupę C(O)R⁷, w której R⁷ oznacza C1-C4-alkil lub fenyl, lub grupę C(O)NHR⁸, w której R⁸ oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupą nitrową, R⁴ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, piperazynyl podstawiony C1-C4-alkilem lub grupę -NR^5'R^6', w której R^5' i R^6' niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil, albo odpowiednio R² i R³ lub R³ i R⁴ mogą razem tworzyć pierścień chinoliny lub izochinoliny, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, lub ich enancjomery.

17. Nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne o ogólnym wzorze (I) w którym n oznacza 0, m oznacza 1, p oznacza 0, X oznacza atom tlenu, Y oznacza NO, W oznacza H2, A oznacza C(R²), G oznacza C(R³), D oznacza C(R⁴), R² oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub -CN, R³ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, -CN, -NO2, grupę 4-morfolino, azetydynyl, furyl, pirydyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl lub grupę -NR⁵R⁶, w której R⁵ i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkil, fenylosuflonyl, grupę C(O)R⁷, w której R⁷ oznacza C1-C4-alkil lub fenyl, lub grupę C(O)NHR⁸, w której R⁸ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupą nitrową, R⁴ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, piperazynyl podstawiony C1-C4-alkilem lub grupę -NR^5'R^6', w której R^5' i R^6' niezależnie oznaczają atom wodoru

PL 193 065 B1

2 3 3 4 lub C1-C4-alkil, albo odpowiednio R² i R³ lub R³ i R⁴ mogą razem tworzyć pierścień chinoliny lub izochinoliny, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, lub ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

2 3 4

18. Związek według zastrz. 17, w którym A oznacza C(R²), G oznacza C(R³), a D oznacza C(R⁴).

19. Związek według zastrz. 17, wybrany z grupy obejmującej spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pirydyno-6'-karbonitryl] i 6'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę]; oraz ich enancjomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

20. Związek według zastrz. 17 albo 18, w którym Y oznacza NO.

21. Związek według zastrz. 21, który stanowi 7'-tlenek spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3' H)-furo[2,3-b]pirydyny] lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo jego enancjomer.

22. Związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 17, do stosowania w terapii.

23. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 17.

24. Środek farmaceutyczny według zastrz. 23, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce u ludzi chorób lub stanów, w przypadku których korzystne jest uaktywnienie receptora nikotynowego α7.

25. Środek farmaceutyczny według zastrz. 23, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych lub zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych.

26. Środek farmaceutyczny według zastrz. 23, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce choroby Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenia funkcji poznawczych, upośledzenia uwagi, utraty pamięci, zespołu nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi, lęku, schizofrenii lub manii lub depresji maniakalnej, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, zespołu Tourette'a, zaburzeń neurodegeneracyjnych, w których następuje utrata synaps cholinergicznych, zespołu zmiany strefy czasowej, objawów po zaprzestaniu palenia, uzależnienia nikotynowego, wynikającego również z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę, bólu i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.

27. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonym w zastrz. 17 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce u ludzi chorób lub stanów, w przypadku których korzystne jest uaktywnienie receptora nikotynowego α7.

28. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonym w zastrz. 17 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych lub zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych.

29. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym stan lub zaburzenie stanowi choroba Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenie funkcji poznawczych, upośledzenie uwagi, utrata pamięci i zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi.

30. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym zaburzenie stanowi lęk, schizofrenia lub mania albo depresja maniakalna.

31. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym zaburzenie stanowi choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, zespół Tourette'a lub zaburzenia neurodegeneracyjne, w których następuje utrata synaps cholinergicznych.

32. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 17 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zespołu zmiany strefy czasowej, objawów po zaprzestaniu palenia, uzależnienia nikotynowego, wynikającego również z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę, bólu i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.

33. Nowe spiroazabicykliczne związki heterocykliczne o ogólnym wzorze I

PL 193 065 B1 w którym n oznacza 0, m oznacza 1, p oznacza 0, X oznacza atom tlenu, Y oznacza CH, atom azotu lub NO, W oznacza H2, A oznacza atom azotu lub C(R²), G oznacza C(R³), D oznacza C(R⁴), przy czym, gdy Y oznacza CH, to wówczas A oznacza atom azotu, R² oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub -CN, R³ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, -CN, -NO2, grupę 4-morfolino, azetydynyl, furyl, pirydyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl lub grupę -NR⁵R⁶, w której R⁵ i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkil, fenylosulfonyl, grupę C(O)R⁷, w której R⁷ oznacza C1-C4-alkil lub fenyl, lub grupę C(O)NHR⁸, w której R⁸ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupą nitrową, R⁴ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, piperazynyl podstawiony C1-C4-alkilem lub grupę -NR^5'R^6', w której R^5' i R^6' niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil, albo odpowiednio R² i R³ lub R³ i R⁴ mogą razem tworzyć pierścień chinoliny lub izochinoliny, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, lub ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, z wykluczeniem związków o ogólnym wzorze (I), w którym Y oznacza atom azotu, a A oznacza atom azotu lub C(R²), albo Y oznacza NO, a A oznacza C(R²), a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, oraz ich enancjomerów oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

34. Związek według zastrz. 33, w którym A oznacza C(R²), G oznacza C(R³), a D oznacza C(R⁴).

35. Związek według zastrz. 33, wybrany z grupy obejmującej 5'-N-metyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-N,N-dimetyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-N,N-dietyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2',3-b]pirydynę]; 5'-N-etyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-N-acetamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-etenylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-(4-morfolino)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-(1-azetydynylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-etynylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-(2-furylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-(3-pirydylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; 5'-metylospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]; spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-pirydyno-5'-karbonitryl]; (R)-(-)-5'-N'-(3-chlorofenylo)aminokarbonyloaminospiro-[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

(R)-(-)-5'-N^!-(2-nitrofenylo)aminokarbonyloaminospiro-[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

4'-chlorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

4'-metoksyspiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

4'-metyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

4'-(4-N-metylopiperazyn-1-ylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

4-chloro-spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]pirydynę];

spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]-pirydynę];

6'-fluorospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]pirydynę];

oraz ich enancjomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

36. Związek według zastrz. 33 albo 34, w którym Y oznacza NO.

37. Związek wybrany z grupy obejmującej

5'-N-formamidospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

4'-fenylotiospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-(E)-(2-(4-pirydylo)etenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

5'-(E)-(2-(2-pirydylo)etenylo)spiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę]i

4'-fenyloaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pirydynę];

oraz ich enancjomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

38. Związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 33, do stosowania w terapii.

PL 193 065 B1

39. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 33.

40. Środek farmaceutyczny według zastrz. 39, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce u ludzi chorób lub stanów, w przypadku których korzystne jest uaktywnienie receptora nikotynowego α7.

41. Środek farmaceutyczny według zastrz. 39, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych lub zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych.

42. Środek farmaceutyczny według zastrz. 39, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce choroby Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenia funkcji poznawczych, upośledzenia uwagi, utraty pamięci, zespołu nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi, lęku, schizofrenii lub manii, lub depresji maniakalnej, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, zespołu Tourette'a, zaburzeń neurodegeneracyjnych, w których następuje utrata synaps cholinergicznych, zespołu zmiany strefy czasowej, objawów po zaprzestaniu palenia, uzależnienia nikotynowego, wynikającego również z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę, bólu i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.

43. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 33 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce u ludzi chorób lub stanów, w przypadku których korzystne jest uaktywnienie receptora nikotynowego α7.

44. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 33 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych lub zaburzeń z upośledzeniem zdolności intelektualnych.

45. Zastosowanie według zastrz. 44, w którym stan lub zaburzenie stanowi choroba Alzheimera, trudności w uczeniu się, upośledzenie funkcji poznawczych, upośledzenie uwagi, utrata pamięci i zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi.

46. Zastosowanie według zastrz. 44, w którym zaburzenie stanowi lęk, schizofrenia lub mania albo depresja maniakalna.

47. Zastosowanie według zastrz. 44, w którym zaburzenie stanowi choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, zespół Tourette'a lub zaburzenia neurodegeneracyjne, w których następuje utrata synaps cholinergicznych.

48. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 33 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zespołu zmiany strefy czasowej, objawów po zaprzestaniu palenia, uzależnienia nikotynowego, wynikającego również z ekspozycji na działanie produktów zawierających nikotynę, bólu i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.

49. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 33, w którym Y oznacza atom azotu, lub jego enancjomeru oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że usuwa się kompleksujący borowodór ze związku o wzorze II, w którym A, D, D, W, X, n, m oraz p mają wyżej podane znaczenie, z użyciem kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku lub ogrzewa się kompleks w rozpuszczalniku alkoholowym, a następnie, gdy jest to pożądane lub konieczne, zwią zek o ogólnym wzorze (I) lub jego enancjomer, lub jego sól addycyjną z kwasem przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, albo mieszaninę racemiczną związku o ogólnym wzorze (I) przeprowadza się w jego enancjomer.

PL 193 065 B1

50. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 33, w którym R²oznacza atom chloru, a Y oznacza atom azotu, znamienny tym, że prowadzi się przegrupowanie związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 33, w którym Y oznacza NO, z użyciem środka chlorującego, takiego jak tlenochlorek fosforu, w odpowiednim rozpuszczalniku.

51. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 33, w którym R²oznacza grupę cyjanową, a Y oznacza atom azotu, znamienny tym, że prowadzi się przegrupowanie związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 33, w którym Y oznacza NO, z użyciem źródła cyjanku, takiego jak cyjanek trimetylosililu, w odpowiednim rozpuszczalniku.