JP2001510194A - 新規なスピロアザビシクロヘテロ環式化合物 - Google Patents
新規なスピロアザビシクロヘテロ環式化合物Info
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- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Abstract
(57)【要約】
式Ｉ
（ここで、ｎは０または１；ｍは０または１；ｐは０または１；Ｘは酸素または硫黄；ＹはＣＨ、ＮまたはＮＯ；Ｗは酸素、Ｈ2またはＦ2；ＡはＮまたはＣ(Ｒ2)；ＧはＮまたはＣ(Ｒ3)；ＤはＮまたはＣ(Ｒ4)；但し、Ａ、ＧおよびＤの１つ以下が窒素であるが、Ｙ、Ａ、ＧおよびＤの少なくとも１つは窒素またはＮＯである；Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル；Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ 2、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＦ3、−ＯＳＯ2ＣＦ3であるか、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3およびＲ4がそれぞれ一緒になって、ＡおよびＧ、またはＧおよびＤを共有してそれぞれ、０から２個の窒素原子を含み、１から２個の置換基（ここでそれは独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＦ3または−ＯＳＯ2ＣＦ3である）で置換された別の６員芳香環またはヘテロ芳香環を形成し得る；Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ8、Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ＳＯ2Ｒ10であるか、または一緒になって（ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)k（ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＲ11または結合であり；ｊは２から７；ｋは０から２である）であり得る；Ｒ 7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）の化合物、又はそのエナンチオマー、およびその製薬上許容し得る塩、その製造法、それを含む組成物、およびその治療、特に精神障害および知的損傷性障害の治療又は予防における使用。
Description
【０００１】
本発明は、新規なスピロアザビシクロヘテロ環式アミンまたはその製薬上許容
し得る塩、それらの製造法、それらを含む医薬組成物およびそれらの治療への使
用に関する。別の目的は、ニコチンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ'ｓ）に 対する有力な配位子である活性化合物を提供することである。
し得る塩、それらの製造法、それらを含む医薬組成物およびそれらの治療への使
用に関する。別の目的は、ニコチンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ'ｓ）に 対する有力な配位子である活性化合物を提供することである。
【０００２】
アルツハイマー病、認識または注意力疾患、不安、鬱病、禁煙、神経保護（ne
uroprotection）、精神分裂病、無痛覚、トゥーレット症候群およびパーキンソ ン病のようなコリン作動性機能の低下を含む障害範囲の治療においてニコチンア
セチルコリン受容体と結合する化合物の使用は、McDonald外（1995年）“Nicoti
nic Acetylcholine Receptors：Molecular Biology，Chemistry and Pharmacolo
gy"，Medicinal Chemistry、年報、第５章、30巻、41−50頁、Academic Press I
nc．サンディエゴ、カリファルニア；およびWilliams外（1994年）“Neuronal N
icotinic Acetylcholine Receptors”Drug News & Perspectives、７巻、205−2
23頁で論じられている。
uroprotection）、精神分裂病、無痛覚、トゥーレット症候群およびパーキンソ ン病のようなコリン作動性機能の低下を含む障害範囲の治療においてニコチンア
セチルコリン受容体と結合する化合物の使用は、McDonald外（1995年）“Nicoti
nic Acetylcholine Receptors：Molecular Biology，Chemistry and Pharmacolo
gy"，Medicinal Chemistry、年報、第５章、30巻、41−50頁、Academic Press I
nc．サンディエゴ、カリファルニア；およびWilliams外（1994年）“Neuronal N
icotinic Acetylcholine Receptors”Drug News & Perspectives、７巻、205−2
23頁で論じられている。
【０００３】 米国特許５,４６８,８７５に、アルツハイマー病および他の疾患の治療に有用
な中枢活性ムスカリン剤であるＮ−アルキルカルバミン酸１−アザビシクロ［２
.２.１］ヘプタ−３−イルエステルが開示されている。 Ｎ−（２−アルコキシフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］
オクタン−３−イルエステルは、Pharmazie、48巻、465−466（1993）に、それ らの局所麻酔活性とともに開示されている。フェニル環上のオルト位置において
置換されたＮ−フェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３−イルエステルは、局所麻酔としてActa Pharm．Suecica、７、239−246（197
0）に記述されている。 シナプス伝達を抑制するのに有用なフロピリジンはＷＯ９７／０５１３９に開
示されている。
な中枢活性ムスカリン剤であるＮ−アルキルカルバミン酸１−アザビシクロ［２
.２.１］ヘプタ−３−イルエステルが開示されている。 Ｎ−（２−アルコキシフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］
オクタン−３−イルエステルは、Pharmazie、48巻、465−466（1993）に、それ らの局所麻酔活性とともに開示されている。フェニル環上のオルト位置において
置換されたＮ−フェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３−イルエステルは、局所麻酔としてActa Pharm．Suecica、７、239−246（197
0）に記述されている。 シナプス伝達を抑制するのに有用なフロピリジンはＷＯ９７／０５１３９に開
示されている。
【０００４】
本発明により、式Ｉの化合物またはそれらのエナンチオマー、およびそれらの
製薬上許容し得る塩がニコチンアセチルコリン受容体に対する有力な配位子であ
ることが見いだされた：
製薬上許容し得る塩がニコチンアセチルコリン受容体に対する有力な配位子であ
ることが見いだされた：
【化４】 ここで、ｎは０または１； ｍは０または１； ｐは０または１； ＹはＣＨ、ＮまたはＮＯ； Ｘは酸素または硫黄； Ｗは酸素、Ｈ2またはＦ2； ＡはＮまたはＣ(Ｒ2)； ＧはＮまたはＣ(Ｒ3)； ＤはＮまたはＣ(Ｒ4)； 但し、Ａ、ＧおよびＤの１つ以下が窒素であるが、しかしＹ、Ａ、ＧおよびＤ
の少なくとも１つが窒素またはＮＯである；
の少なくとも１つが窒素またはＮＯである；
【０００５】 Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4 アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ1− Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＦ3、−ＯＳＯ2Ｃ
Ｆ3であるか、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3およびＲ4がそれぞれ一緒になっ て、ＡおよびＧ、またはＧおよびＤを共有してそれぞれ、０から２個の窒素原子
を含みそして１から２個の置換基（ここでそれは独立して水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロ アリール、ＯＨ、ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ 6 、−ＣＦ3または−ＯＳＯ2ＣＦ3である）で置換された別の６員芳香環またはヘ
テロ芳香環を形成し得る； Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ) Ｎ ＨＲ8、Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ＳＯ2Ｒ10であるか、または一緒になって（ＣＨ2)jＱ(Ｃ Ｈ2)k形成し得る（ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＲ11または結合であり；ｊは２から７ ；ｋは０から２である）； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールま たはヘテロアリールである。
Ｆ3であるか、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3およびＲ4がそれぞれ一緒になっ て、ＡおよびＧ、またはＧおよびＤを共有してそれぞれ、０から２個の窒素原子
を含みそして１から２個の置換基（ここでそれは独立して水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロ アリール、ＯＨ、ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ 6 、−ＣＦ3または−ＯＳＯ2ＣＦ3である）で置換された別の６員芳香環またはヘ
テロ芳香環を形成し得る； Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ) Ｎ ＨＲ8、Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ＳＯ2Ｒ10であるか、または一緒になって（ＣＨ2)jＱ(Ｃ Ｈ2)k形成し得る（ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＲ11または結合であり；ｊは２から７ ；ｋは０から２である）； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールま たはヘテロアリールである。
【０００６】 他に示されなければ、ここで呼ばれるＣ1−Ｃ4アルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ
−ブチルは、直鎖または分枝状であり得、そしてＣ3−Ｃ4アルキル基もまた環状
、例えばシクロプロピル、シクロブチルであり得る。 他に示されなければ、ここで呼ばれるＣ1−Ｃ6アルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、またはｉ−ヘキシルは、直鎖または分枝状であり得、そしてＣ3−Ｃ6 アルキル基もまた環状、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
またはシクロヘキシルであり得る。
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ
−ブチルは、直鎖または分枝状であり得、そしてＣ3−Ｃ4アルキル基もまた環状
、例えばシクロプロピル、シクロブチルであり得る。 他に示されなければ、ここで呼ばれるＣ1−Ｃ6アルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、またはｉ−ヘキシルは、直鎖または分枝状であり得、そしてＣ3−Ｃ6 アルキル基もまた環状、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
またはシクロヘキシルであり得る。
【０００７】 他に示されなければ、ここで呼ばれるＣ1−Ｃ4アルコキシ基、例えばメトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ、ｓ−ブトキシは、直鎖または分枝状であり得る。 他に示されなければ、ここで呼ばれるＣ2−Ｃ4アルケニル基は、１つまたは２
つの二重結合、例えばエテニル、ｉ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル
、アリル、１，３−ブタジエニルを含み得る。 他に示されなければ、ここで呼ばれるＣ2−Ｃ4アルキニル基は、１つの三重結
合、例えばエチニル、プロピニル、１−または２−ブチニルを含み得る。 ここで呼ばれるハロゲンは、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物であり
得る。
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ、ｓ−ブトキシは、直鎖または分枝状であり得る。 他に示されなければ、ここで呼ばれるＣ2−Ｃ4アルケニル基は、１つまたは２
つの二重結合、例えばエテニル、ｉ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル
、アリル、１，３−ブタジエニルを含み得る。 他に示されなければ、ここで呼ばれるＣ2−Ｃ4アルキニル基は、１つの三重結
合、例えばエチニル、プロピニル、１−または２−ブチニルを含み得る。 ここで呼ばれるハロゲンは、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物であり
得る。
【０００８】 他に示されなければ、アリールは、次の置換基：水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＯＨ、ＯＣ1−Ｃ4アルキル
、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＦ3の１つから３つにより任意
で置換されるフェニル環であり； 他に示されなければ、ヘテロアリールは、１つまたは２つの窒素原子、例えば
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル
またはピラゾリルを含む５または６員芳香環であり、この環の炭素原子は任意で
、次の置換基：水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2 −Ｃ4アルキニル、ＯＨ、ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−
ＮＲ5Ｒ6、−ＣＦ3の１つから３つにより置換され；Ｒ5およびＲ6は一緒になっ て（ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)kであり得、ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＲ11または結合であり 、ｊは２から７、好ましくは２から３、そしてｋは０から２であり、それにより
３から７員環、好ましくは５−または６−員環、例えばピロリジニル、イミダゾ
リジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル
が形成される。
ルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＯＨ、ＯＣ1−Ｃ4アルキル
、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＦ3の１つから３つにより任意
で置換されるフェニル環であり； 他に示されなければ、ヘテロアリールは、１つまたは２つの窒素原子、例えば
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル
またはピラゾリルを含む５または６員芳香環であり、この環の炭素原子は任意で
、次の置換基：水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2 −Ｃ4アルキニル、ＯＨ、ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−
ＮＲ5Ｒ6、−ＣＦ3の１つから３つにより置換され；Ｒ5およびＲ6は一緒になっ て（ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)kであり得、ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＲ11または結合であり 、ｊは２から７、好ましくは２から３、そしてｋは０から２であり、それにより
３から７員環、好ましくは５−または６−員環、例えばピロリジニル、イミダゾ
リジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル
が形成される。
【０００９】 Ｒ2およびＲ3は一緒になって別の６員芳香環またはヘテロ芳香環を形成しても
よく、この環は０から２個の窒素原子を含むＡおよびＧを共有し、キノリン、１
,５−、１,６−、１,７−または１,８−ジアザナフタレンのような基である。 Ｒ3およびＲ4は一緒になって別の６員芳香環またはヘテロ芳香環を形成しても
よく、この環は０から２個の窒素原子を含むＧおよびＤを共有し、イソキノリン
、２,５−、２,６−、２,７−または２,８−ジアザナフタレンのような基である
。 本発明の好ましい化合物は、ｍが１；ｎが０；ｐが０；Ｘが酸素；ＷがＨ2； ＡがＣ(Ｒ2)；ＧがＣ(Ｒ3)；ＤがＣ(Ｒ4)である式Ｉの化合物である。
よく、この環は０から２個の窒素原子を含むＡおよびＧを共有し、キノリン、１
,５−、１,６−、１,７−または１,８−ジアザナフタレンのような基である。 Ｒ3およびＲ4は一緒になって別の６員芳香環またはヘテロ芳香環を形成しても
よく、この環は０から２個の窒素原子を含むＧおよびＤを共有し、イソキノリン
、２,５−、２,６−、２,７−または２,８−ジアザナフタレンのような基である
。 本発明の好ましい化合物は、ｍが１；ｎが０；ｐが０；Ｘが酸素；ＷがＨ2； ＡがＣ(Ｒ2)；ＧがＣ(Ｒ3)；ＤがＣ(Ｒ4)である式Ｉの化合物である。
【００１０】 本発明の好ましい化合物は以下、およびそれらのエナンチオマーならびに製薬
上許容し得る塩を含む： ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−フェニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ −（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−ニトロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ １′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］イソキノリン］； ・ ５′−（フェニルカルボキサミド）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］
オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（フェニルアミノカルボニルアミノ）スピロ［１−アザビシクロ［２
.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（フェニルスルホニルアミド）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２
］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−メチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オク タン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オク タン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−エチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−ベンジルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−ホルムアミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−アセトアミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］；
上許容し得る塩を含む： ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−フェニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ −（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−ニトロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ １′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］イソキノリン］； ・ ５′−（フェニルカルボキサミド）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］
オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（フェニルアミノカルボニルアミノ）スピロ［１−アザビシクロ［２
.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（フェニルスルホニルアミド）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２
］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−メチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オク タン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オク タン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−エチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−ベンジルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−ホルムアミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−アセトアミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］；
【００１１】 ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］イソキノリン］； ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］キノリン］； ・ ５′−エテニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ −（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（Ｅ）−（フェニルエテニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２
］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（４−モルホリノ）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（１−アゼチジニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ
ン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（Ｅ）−（２−（４−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシク
ロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
； ・ ５′−（Ｅ）−（２−（２−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシク
ロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
； ・ ５′−（２−トリメチルシリルエチニル）スピロ［１−アザビシクロ［２. ２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−エチニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ −（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（２−フリル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３
,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（３−ピリジル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−メチルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン−５′カルボニトリル］； ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン−５′カルボキサミド］；
］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（４−モルホリノ）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（１−アゼチジニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ
ン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（Ｅ）−（２−（４−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシク
ロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
； ・ ５′−（Ｅ）−（２−（２−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシク
ロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
； ・ ５′−（２−トリメチルシリルエチニル）スピロ［１−アザビシクロ［２. ２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−エチニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ −（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（２−フリル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３
,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（３−ピリジル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−メチルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン−５′カルボニトリル］； ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン−５′カルボキサミド］；
【００１２】 ・ ５′−Ｎ′−（３−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノスピロ［１−
アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］
ピリジン］； ・ ５′−Ｎ′−（２−ニトロフェニル）アミノカルボニルアミノスピロ［１−
アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］
ピリジン］； ・ ４′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ４′−メトキシスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ −（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ４′−フェニルチオスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３, ２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ４′−（Ｎ−２−アミノエチル）アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.
２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ４′−フェニルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３
,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ４′−メチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３, ２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ４′−（４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）スピロ［１−アザビシクロ
［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］; ・ ４′−クロロ−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ −（３′Ｈ）−フロ［３,２−ｃ］ピリジン］； ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）− フロ［３,２−ｃ］ピリジン］； ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フ ロ［２,３−ｂ］ピリジン−７′−オキシド］； ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フ ロ［２,３−ｂ］ピリジン−６′−カルボニトリル］； ・ ６′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（ ３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ６′−フルオロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］。
アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］
ピリジン］； ・ ５′−Ｎ′−（２−ニトロフェニル）アミノカルボニルアミノスピロ［１−
アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］
ピリジン］； ・ ４′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ４′−メトキシスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ −（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ４′−フェニルチオスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３, ２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ４′−（Ｎ−２−アミノエチル）アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.
２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ４′−フェニルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３
,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ４′−メチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３, ２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ４′−（４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）スピロ［１−アザビシクロ
［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］; ・ ４′−クロロ−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ −（３′Ｈ）−フロ［３,２−ｃ］ピリジン］； ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）− フロ［３,２−ｃ］ピリジン］； ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フ ロ［２,３−ｂ］ピリジン−７′−オキシド］； ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フ ロ［２,３−ｂ］ピリジン−６′−カルボニトリル］； ・ ６′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（ ３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ６′−フルオロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］。
【００１３】 特に好ましい本発明の化合物は、ｍは１；ｎは０；ｐは０；Ｘ＝酸素；ＷはＨ 2 ；Ａ＝ＣＨ、Ｄ＝ＣＨそしてＧ＝Ｃ（Ｒ３）である式Ｉの化合物であり、以下 の化合物を含む： ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フ ロ［２,３−ｂ］ピリジン−７′−オキシド］； ・ ５′−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−フェニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ −（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−ニトロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（フェニルカルボキサミド）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］
オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（フェニルアミノカルボニルアミノ）スピロ［１−アザビシクロ［２
.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（フェニルスルホニルアミド）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２
］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−メチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オク タン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オク タン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−エチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−ベンジルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−ホルムアミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］；
オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（フェニルアミノカルボニルアミノ）スピロ［１−アザビシクロ［２
.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（フェニルスルホニルアミド）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２
］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−メチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オク タン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オク タン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−エチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−ベンジルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−Ｎ−ホルムアミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］；
【００１４】 ・ ５′−Ｎ−アセトアミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−エテニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ −（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（Ｅ）−（フェニルエテニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２
］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（４−モルホリノ）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（１−アゼチジニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ
ン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（Ｅ）−（２−（４−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシク
ロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
； ・ ５′−（Ｅ）−（２−（２−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシク
ロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
； ・ ５′−（２−トリメチルシリルエチニル）スピロ［１−アザビシクロ［２. ２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−エチニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ −（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（２−フリル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３
,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（３−ピリジル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−メチルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン−５′カルボニトリル］； ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン−５′カルボキサミド］； ・ ５′−Ｎ′−（３−クロロフェニル）アミノカルボニルミノスピロ［１−ア
ザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピ
リジン］； ・ ５′−Ｎ′−（２−ニトロフェニル）アミノカルボニルアミノスピロ［１−
アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］
ピリジン］。
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−エテニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ −（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（Ｅ）−（フェニルエテニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２
］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（４−モルホリノ）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（１−アゼチジニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ
ン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（Ｅ）−（２−（４−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシク
ロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
； ・ ５′−（Ｅ）−（２−（２−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシク
ロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
； ・ ５′−（２−トリメチルシリルエチニル）スピロ［１−アザビシクロ［２. ２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−エチニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ −（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（２−フリル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３
,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−（３−ピリジル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ ５′−メチルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン−５′カルボニトリル］； ・ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン−５′カルボキサミド］； ・ ５′−Ｎ′−（３−クロロフェニル）アミノカルボニルミノスピロ［１−ア
ザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピ
リジン］； ・ ５′−Ｎ′−（２−ニトロフェニル）アミノカルボニルアミノスピロ［１−
アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］
ピリジン］。
【００１５】製造方法 反応スキームおよび以下の本文において、他に指示がなければ、Ａ、Ｇ、Ｄ、
Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、およびｐは式Ｉについて上に定義された通りである。(Ａ) ｐが０でありＹがＮである化合物 ｐが０でありＹがＮである式Ｉの化合物はスキームＩにおいて概説される方法
に従って製造し得る。
Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、およびｐは式Ｉについて上に定義された通りである。(Ａ) ｐが０でありＹがＮである化合物 ｐが０でありＹがＮである式Ｉの化合物はスキームＩにおいて概説される方法
に従って製造し得る。
【００１６】スキームＩ（ｐ＝０）
【化５】
【００１７】 Ｗ＝Ｈ2であり、ｐが０である式Ｉの化合物は、適切な溶媒中で酸を用いて式I
IＡの化合物の脱保護により製造し得る。適切な酸には、鉱酸、有機酸およびル イス酸、例えば、塩化水素酸および臭化水素酸、硫酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸（トリフリック酸）、メタンスルホン酸、および三弗化ホウ素エテレート
が含まれる。好ましい酸は臭化水素酸である。適切な溶媒には、アセトン、ブタ
ノン、エタノンおよびピナコロンが含まれる。好ましい溶媒はアセトンである。
反応は通常約−１０℃から約１００℃、好ましくは約０℃から約６０℃の温度で
行われる。別法として、脱保護はアルコール性溶媒中でボラン複合体を加熱する
ことにより行われ得る。好ましい方法は、該複合体のエタノール性溶液を還流す
ることによる。 Ｗ＝Ｏ（酸素）であり、ｐが０である式Ｉの化合物は、例えば二酸化セレンを
用いて、式IIＡの化合物を酸化することにより、または、まずＮ−ブロモスクシ
ンイミドと反応させ、次に重炭酸ナトリウムおよびメチルスルホキシドと反応さ
せ、続いて上述のようにボラン基を除去することにより製造し得る。 Ｗ＝Ｆ2であり、ｐが０である式Ｉの化合物は、Ｗ＝Ｏである式Ｉの化合物か ら、フッ素化剤、例えば三弗化ジエチルアミノ硫黄との反応により製造し得る。
IＡの化合物の脱保護により製造し得る。適切な酸には、鉱酸、有機酸およびル イス酸、例えば、塩化水素酸および臭化水素酸、硫酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸（トリフリック酸）、メタンスルホン酸、および三弗化ホウ素エテレート
が含まれる。好ましい酸は臭化水素酸である。適切な溶媒には、アセトン、ブタ
ノン、エタノンおよびピナコロンが含まれる。好ましい溶媒はアセトンである。
反応は通常約−１０℃から約１００℃、好ましくは約０℃から約６０℃の温度で
行われる。別法として、脱保護はアルコール性溶媒中でボラン複合体を加熱する
ことにより行われ得る。好ましい方法は、該複合体のエタノール性溶液を還流す
ることによる。 Ｗ＝Ｏ（酸素）であり、ｐが０である式Ｉの化合物は、例えば二酸化セレンを
用いて、式IIＡの化合物を酸化することにより、または、まずＮ−ブロモスクシ
ンイミドと反応させ、次に重炭酸ナトリウムおよびメチルスルホキシドと反応さ
せ、続いて上述のようにボラン基を除去することにより製造し得る。 Ｗ＝Ｆ2であり、ｐが０である式Ｉの化合物は、Ｗ＝Ｏである式Ｉの化合物か ら、フッ素化剤、例えば三弗化ジエチルアミノ硫黄との反応により製造し得る。
【００１８】 式IIＡの化合物は、不活性溶媒中で塩基の存在下で、Ｌがフッ素、塩素、臭素
、ヨウ素、−ＯＣＨ3、−ＳＰｈ、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2Ｐｈ、または−ＳＯ2ＣＨ 3 である式IIIの化合物を環化することにより製造し得る。適切な塩基には、水素
化ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化カリウム、カリウムｔ−アミレート（
ａｍｙｌａｔｅ）、カリウムｔ−ブトキシド、およびカリウムビス（トリメチル
シリル）アミドが含まれる。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。適切な不
活性溶媒には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オ ン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、および１，４−
ジオキサン、およびジメチルスルホキシドが含まれる。好ましい不活性溶媒はＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応は通常約１０℃から約１００℃、好ま
しくは約２０℃から約６６℃の温度で行われる。
、ヨウ素、−ＯＣＨ3、−ＳＰｈ、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2Ｐｈ、または−ＳＯ2ＣＨ 3 である式IIIの化合物を環化することにより製造し得る。適切な塩基には、水素
化ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化カリウム、カリウムｔ−アミレート（
ａｍｙｌａｔｅ）、カリウムｔ−ブトキシド、およびカリウムビス（トリメチル
シリル）アミドが含まれる。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。適切な不
活性溶媒には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オ ン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、および１，４−
ジオキサン、およびジメチルスルホキシドが含まれる。好ましい不活性溶媒はＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応は通常約１０℃から約１００℃、好ま
しくは約２０℃から約６６℃の温度で行われる。
【００１９】 Ｌがフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＣＨ3、−ＳＰｈ、−ＳＣＨ3、−ＳＯ 2 Ｐｈ、または−ＳＯ2ＣＨ3である式IIIの化合物は、式IVの化合物と、Ｌが上述
の通りである式Ｖの化合物とを不活性溶媒中で反応させることにより製造し得る
。適切な不活性溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、および１，
４−ジオキサンが含まれる。好ましい不活性溶媒はテトラヒドロフランである。
反応は通常約−１００℃から約０℃、好ましくは約−７８℃から約−２５℃の温
度で行われる。 Ｌが上述の通りである式Ｖの化合物は、不活性溶媒中でリチウム塩基およびプ
ロトン移動剤（proton transfer agent）を用いて、Ｌが上述の通りである式VII
Iの化合物から製造し得る。適切なリチウム塩基には、リチウムジイソプロピル アミド、ｎ−ブチルリチウム、第二ブチルリチウム、第三ブチルリチウム、およ
びフェニルリチウムが含まれる。好ましいリチウム塩基はフェニルリチウムであ
る。適切なプロトン移動剤は、ヒンダード第二級アミン、例えばジイソプロピル
アミンおよび２,２,６,６−テトラメチルピペリジンが含まれる。好ましいプロ トン移動剤はジイソプロピルアミンである。適切な不活性溶媒には、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサンが含まれる。好ましい不 活性溶媒はテトラヒドロフランである。反応は通常約−１００℃から約０℃、好
ましくは約−７８℃から約−２５℃の温度で行われる。式Ｖの化合物は通常、精 製せずに直接式IVの化合物と反応させる。
の通りである式Ｖの化合物とを不活性溶媒中で反応させることにより製造し得る
。適切な不活性溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、および１，
４−ジオキサンが含まれる。好ましい不活性溶媒はテトラヒドロフランである。
反応は通常約−１００℃から約０℃、好ましくは約−７８℃から約−２５℃の温
度で行われる。 Ｌが上述の通りである式Ｖの化合物は、不活性溶媒中でリチウム塩基およびプ
ロトン移動剤（proton transfer agent）を用いて、Ｌが上述の通りである式VII
Iの化合物から製造し得る。適切なリチウム塩基には、リチウムジイソプロピル アミド、ｎ−ブチルリチウム、第二ブチルリチウム、第三ブチルリチウム、およ
びフェニルリチウムが含まれる。好ましいリチウム塩基はフェニルリチウムであ
る。適切なプロトン移動剤は、ヒンダード第二級アミン、例えばジイソプロピル
アミンおよび２,２,６,６−テトラメチルピペリジンが含まれる。好ましいプロ トン移動剤はジイソプロピルアミンである。適切な不活性溶媒には、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサンが含まれる。好ましい不 活性溶媒はテトラヒドロフランである。反応は通常約−１００℃から約０℃、好
ましくは約−７８℃から約−２５℃の温度で行われる。式Ｖの化合物は通常、精 製せずに直接式IVの化合物と反応させる。
【００２０】 式IVの化合物は、式VIの化合物と不活性溶媒中のボラン（ＢＨ3またはＢ2Ｈ6 ）との反応から製造し得る。テトラヒドロフラン中のボランが好ましい。適切な
不活性溶媒にはジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサ ンが含まれる。好ましい不活性溶媒はテトラヒドロフランである。反応は通常約
−１０℃から約６６℃、好ましくは約０℃から約２０℃の温度で行われる。
不活性溶媒にはジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサ ンが含まれる。好ましい不活性溶媒はテトラヒドロフランである。反応は通常約
−１０℃から約６６℃、好ましくは約０℃から約２０℃の温度で行われる。
【００２１】 式VIIIの化合物は知られており、例えば商業的に入手可能か、または当業者に
公知の方法で製造し得る（例えば、The Chemistry of Heterocyclic Compounds ，Pyridine and Its Derivatives,Part 1，E．Klingsberg編，Interscience Pub
lishers, Inc.，ニューヨーク，1960年参照）。
公知の方法で製造し得る（例えば、The Chemistry of Heterocyclic Compounds ，Pyridine and Its Derivatives,Part 1，E．Klingsberg編，Interscience Pub
lishers, Inc.，ニューヨーク，1960年参照）。
【００２２】 式VIの化合物は、当業者に公知の方法で式VIIの化合物から製造し得る。例え ば、Ｘが酸素である式VIの化合物は、Ｘがケトンの酸素である式VIIの相当する 化合物から、ケトンからオキシランを製造するために当該分野で良く知られた試
薬の一つを用いて製造し得る（例えば、J．March、“Advanced Organic Chemist
ry”（1985）第３版、1161頁に参照された反応を参照）。Ｘが硫黄である式VIの
化合物は、Ｘが酸素または硫黄である式VIIの相当する化合物から、ケトンまた はチオケトンからエピスルフィド（episulfides）を製造するための当該分野で 公知の方法の一つを用いて製造し得る（例えば、J．March、“Advanced Organic
Chemistry”（1985）第３版、866−867頁に参照された反応を参照）。
薬の一つを用いて製造し得る（例えば、J．March、“Advanced Organic Chemist
ry”（1985）第３版、1161頁に参照された反応を参照）。Ｘが硫黄である式VIの
化合物は、Ｘが酸素または硫黄である式VIIの相当する化合物から、ケトンまた はチオケトンからエピスルフィド（episulfides）を製造するための当該分野で 公知の方法の一つを用いて製造し得る（例えば、J．March、“Advanced Organic
Chemistry”（1985）第３版、866−867頁に参照された反応を参照）。
【００２３】 式VIIの化合物は知られており、商業的に入手可能か、または当業者に知られ た方法で製造し得る（例えば、The Chemistry of Heterocyclic Compounds，Het
erocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms，Part 2，W.L．Mosby編，
Interscience Publishers, Inc.、ニューヨーク，1961年参照）。
erocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms，Part 2，W.L．Mosby編，
Interscience Publishers, Inc.、ニューヨーク，1961年参照）。
【００２４】(Ｂ) ｐが１でありＹがＮである化合物 式Ｉの化合物（ｐ＝１）は以下のスキームIIまたはスキームIIIに記述される 方法に従って製造し得る。スキームII（ｐ＝１）
【化６】
【００２５】スキームIII
【化７】
【００２６】 ＷがＨ2でありｐが１である式Ｉの化合物は、適切な溶媒中で酸を用いて、式I
Xの化合物の脱保護で製造し得る。適切な酸には、鉱酸、有機酸およびルイス酸 、例えば、塩化水素酸および臭化水素酸、硫酸、トリフリック酸、メタンスルホ
ン酸、および三弗化ホウ素エテレートが含まれる。好ましい酸は臭化水素酸であ
る。適切な溶媒には、アセトン、ブタノン、エタノン、およびピナコロンが含ま
れる。好ましい溶媒はアセトンである。反応は通常約−１０℃から約１００℃、
好ましくは約０℃から約６０℃の温度で行われる。別法として、脱保護はアルコ
ール性溶媒中でボラン複合体を加熱することにより行われ得る。好ましい方法は
、複合体のエタノール溶液を還流することによる。
Xの化合物の脱保護で製造し得る。適切な酸には、鉱酸、有機酸およびルイス酸 、例えば、塩化水素酸および臭化水素酸、硫酸、トリフリック酸、メタンスルホ
ン酸、および三弗化ホウ素エテレートが含まれる。好ましい酸は臭化水素酸であ
る。適切な溶媒には、アセトン、ブタノン、エタノン、およびピナコロンが含ま
れる。好ましい溶媒はアセトンである。反応は通常約−１０℃から約１００℃、
好ましくは約０℃から約６０℃の温度で行われる。別法として、脱保護はアルコ
ール性溶媒中でボラン複合体を加熱することにより行われ得る。好ましい方法は
、複合体のエタノール溶液を還流することによる。
【００２７】 Ｗ＝Ｏでありｐが１である式Ｉの化合物は、二酸化セレンを用いて、ＷがＨ2 でありｐが１である式Ｉの化合物を酸化することにより、または、まずＮ−ブロ
モスクシンイミドと、次に重炭酸ナトリウムおよびメチルスルホキシドと反応さ
せ、続いて上述のようにボラン基を除去することにより、製造し得る。 Ｗ＝Ｆ2でありｐが１である式Ｉの化合物は、Ｗ＝Ｏでありｐが１である式Ｉ の化合物から、三弗化ジエチルアミノ硫黄との反応により製造し得る。
モスクシンイミドと、次に重炭酸ナトリウムおよびメチルスルホキシドと反応さ
せ、続いて上述のようにボラン基を除去することにより、製造し得る。 Ｗ＝Ｆ2でありｐが１である式Ｉの化合物は、Ｗ＝Ｏでありｐが１である式Ｉ の化合物から、三弗化ジエチルアミノ硫黄との反応により製造し得る。
【００２８】 式IXの化合物は、不活性溶媒中で塩基の存在下で、Ｌがフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、−ＯＣＨ3、−ＳＰｈ、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2Ｐｈ、または−ＳＯ2ＣＨ3 である式Ｘの化合物を環化することにより製造し得る。適切な塩基は、水素化ナ
トリウム、ナトリウムアミド、水素化カリウム、カリウムｔ−アミレート、カリ
ウムｔ−ブトキシド、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを含む。
好ましい塩基は水素化ナトリウムである。適切な不活性溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチ ルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、エーテル、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサン、およびジメチルスル ホキシドを含む。好ましい不活性溶媒はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。 反応は通常約−１０℃から約１００℃、好ましくは約２０℃から約６６℃の温度
で行われる。
ヨウ素、−ＯＣＨ3、−ＳＰｈ、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2Ｐｈ、または−ＳＯ2ＣＨ3 である式Ｘの化合物を環化することにより製造し得る。適切な塩基は、水素化ナ
トリウム、ナトリウムアミド、水素化カリウム、カリウムｔ−アミレート、カリ
ウムｔ−ブトキシド、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを含む。
好ましい塩基は水素化ナトリウムである。適切な不活性溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチ ルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、エーテル、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサン、およびジメチルスル ホキシドを含む。好ましい不活性溶媒はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。 反応は通常約−１０℃から約１００℃、好ましくは約２０℃から約６６℃の温度
で行われる。
【００２９】 Ｌがフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＣＨ3、−ＳＰｈ、−ＳＣＨ3、−ＳＯ 2 ＣＨ3である式Ｘの化合物は、式XIの化合物と、Ｌが上述の通りである式Ｖの化
合物とを不活性溶媒中で反応させることにより製造し得る。適切な不活性溶媒は
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、および１,４−ジオキサンを含む。 好ましい不活性溶媒はテトラヒドロフランである。反応は通常約−１００℃から
約０℃、好ましくは約−７８℃から約−２５℃の温度で行われる。 Ｐが−ＳＯ2Ｐｈ、−ＳＯ2ＰｈＣＨ3−４、−ＳＯ2ＣＨ3または−ＳＯ2ＣＦ3 である化合物XIは化合物XIIを、不活性溶媒中で、アミン基、例えばトリエチル アミン、ジメチルアミノピリジン、またはジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
の存在下で、塩化トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルまたは塩化トリフ
ルオロメタンスルホニルのような試薬と反応させることにより製造し得る。適切
な不活性溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテルまたはジオキサンであり得る。好ましい不活性溶媒はジクロロメタンで
ある。反応は通常約−１０℃から約６６℃、好ましくは約０℃から約２０℃の温
度で行われる。
合物とを不活性溶媒中で反応させることにより製造し得る。適切な不活性溶媒は
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、および１,４−ジオキサンを含む。 好ましい不活性溶媒はテトラヒドロフランである。反応は通常約−１００℃から
約０℃、好ましくは約−７８℃から約−２５℃の温度で行われる。 Ｐが−ＳＯ2Ｐｈ、−ＳＯ2ＰｈＣＨ3−４、−ＳＯ2ＣＨ3または−ＳＯ2ＣＦ3 である化合物XIは化合物XIIを、不活性溶媒中で、アミン基、例えばトリエチル アミン、ジメチルアミノピリジン、またはジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
の存在下で、塩化トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルまたは塩化トリフ
ルオロメタンスルホニルのような試薬と反応させることにより製造し得る。適切
な不活性溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテルまたはジオキサンであり得る。好ましい不活性溶媒はジクロロメタンで
ある。反応は通常約−１０℃から約６６℃、好ましくは約０℃から約２０℃の温
度で行われる。
【００３０】 化合物XIIは式XIIIの化合物から、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナト リウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、ホウ化トリエチルナトリウ
ム若しくはリチウム、ホウ水素化トリ−第二ブチルリチウム、ホウ水素化トリ−
第二ブチルカリウム、ホウ水素化トリ−第二ブチルナトリウム、またはホウ水素
化リチウムのような試薬と反応させることにより製造し得る。好ましい試薬はホ
ウ水素化リチウムである。適切な不活性溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランおよび１,４−ジオキサンを含む。好ましい不活性溶媒はテトラヒドロ フランである。反応は通常約−７８℃から約６６℃、好ましくは約−１０℃から
約２０℃の温度で行われる。 ＲがＣ1−Ｃ6アルキル、−ＣＨ2−ＡｒまたはＡｒであり、Ａｒが１から３個 の次の置換基：ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシ、により
任意に置換されたフェニルである式XIIIの化合物は、不活性溶媒中で式XIVの化 合物とボラン（ＢＨ3またはＢ2Ｈ6）との反応から製造し得る。テトラヒドロフ ラン中のボランが好ましい。適切な不活性溶媒はジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランおよび１,４−ジオキサンを含む。好ましい不活性溶媒はテトラヒドロ フランである。反応は通常約−１０℃から約６６℃、好ましくは約０℃から約２
０℃の温度で行われる。
ム若しくはリチウム、ホウ水素化トリ−第二ブチルリチウム、ホウ水素化トリ−
第二ブチルカリウム、ホウ水素化トリ−第二ブチルナトリウム、またはホウ水素
化リチウムのような試薬と反応させることにより製造し得る。好ましい試薬はホ
ウ水素化リチウムである。適切な不活性溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランおよび１,４−ジオキサンを含む。好ましい不活性溶媒はテトラヒドロ フランである。反応は通常約−７８℃から約６６℃、好ましくは約−１０℃から
約２０℃の温度で行われる。 ＲがＣ1−Ｃ6アルキル、−ＣＨ2−ＡｒまたはＡｒであり、Ａｒが１から３個 の次の置換基：ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシ、により
任意に置換されたフェニルである式XIIIの化合物は、不活性溶媒中で式XIVの化 合物とボラン（ＢＨ3またはＢ2Ｈ6）との反応から製造し得る。テトラヒドロフ ラン中のボランが好ましい。適切な不活性溶媒はジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランおよび１,４−ジオキサンを含む。好ましい不活性溶媒はテトラヒドロ フランである。反応は通常約−１０℃から約６６℃、好ましくは約０℃から約２
０℃の温度で行われる。
【００３１】 式XIVの化合物は知られており、例えば商業的に入手可能か、または、エステ ルとケトンとの反応からβ−ヒドロキシエステルを製造するための当業者に知ら
れた方法により、式VIIの化合物から製造し得る（例えば、J．March、“Advance
d Organic Chemistry”（1985）、第３版、439頁に参照された反応を参照）。 ＷがＨ2でありｐが１である式Ｉの化合物は、不活性溶媒中で塩基の存在下で 、Ｌがフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＣＨ3、−ＳＰｈ、−ＳＣＨ3、−ＳＯ 2 Ｐｈ、または−ＳＯ2ＣＨ3である式XVIIIの化合物を環化することにより製造し
得る。適切な塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化カリウム、
カリウムｔ−アミレート、カリウムｔ−ブトキシド、およびカリウムビス（トリ
メチルシリル）アミドを含む。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。適切な
不活性溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オ ン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１,４−ジ オキサン、およびジメチルスルホキシドを含む。好ましい不活性溶媒はＮ,Ｎ− ジメチルホルムアミドである。反応は通常約−１０℃から約１００℃、好ましく
は約２０℃から約６６℃の温度で行われる。
れた方法により、式VIIの化合物から製造し得る（例えば、J．March、“Advance
d Organic Chemistry”（1985）、第３版、439頁に参照された反応を参照）。 ＷがＨ2でありｐが１である式Ｉの化合物は、不活性溶媒中で塩基の存在下で 、Ｌがフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＣＨ3、−ＳＰｈ、−ＳＣＨ3、−ＳＯ 2 Ｐｈ、または−ＳＯ2ＣＨ3である式XVIIIの化合物を環化することにより製造し
得る。適切な塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化カリウム、
カリウムｔ−アミレート、カリウムｔ−ブトキシド、およびカリウムビス（トリ
メチルシリル）アミドを含む。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。適切な
不活性溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オ ン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１,４−ジ オキサン、およびジメチルスルホキシドを含む。好ましい不活性溶媒はＮ,Ｎ− ジメチルホルムアミドである。反応は通常約−１０℃から約１００℃、好ましく
は約２０℃から約６６℃の温度で行われる。
【００３２】 Ｌが上述の通りである式XVIIIの化合物は、触媒、例えば炭素上のパラジウム 、炭素上の水酸化パラジウム、酸化パラジウム、炭素上の白金、酸化白金、ラネ
ーニッケル、または炭素上のレニウムを用いて、不活性溶媒中で、式XVIIの化合
物を接触水素添加することにより製造し得る。適切な不活性溶媒はメタノール、
エタノール、水性メタノールもしくはエタノール、および酢酸エチルを含む。好
ましい溶媒はエタノールである。反応は通常約０℃から約１００℃、好ましくは
約２０℃から約５０℃の温度で行われる。 Ｌが上述の通りである式XVIIの化合物は、適切な配位子、塩基および溶媒と共
にパラジウム触媒を用いて、式XVの化合物と式XVIの化合物とを反応させること により製造し得る。適切なパラジウム触媒は酢酸パラジウムを含む。適切な配位
子はホスフィン配位子、例えばトリフェニルホスフィンまたはトリ−ｏ−トリル
ホスフィンを含む。適切な塩基はアミンおよび無機塩基、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは酢酸テトラブチルアン
モニウムを含む。適切な溶媒はジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを含
む。反応は通常約０℃から約１４０℃、好ましくは約２０℃から約８５℃の温度
で行われる。 Ｌが上述の通りでありそしてＲ2が塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオ ロメチルスルホニル、トルエンスルホニルまたはメチルスルホニルである式XVI の化合物は、文献の方法により、商業的に入手可能な材料から製造し得る。
ーニッケル、または炭素上のレニウムを用いて、不活性溶媒中で、式XVIIの化合
物を接触水素添加することにより製造し得る。適切な不活性溶媒はメタノール、
エタノール、水性メタノールもしくはエタノール、および酢酸エチルを含む。好
ましい溶媒はエタノールである。反応は通常約０℃から約１００℃、好ましくは
約２０℃から約５０℃の温度で行われる。 Ｌが上述の通りである式XVIIの化合物は、適切な配位子、塩基および溶媒と共
にパラジウム触媒を用いて、式XVの化合物と式XVIの化合物とを反応させること により製造し得る。適切なパラジウム触媒は酢酸パラジウムを含む。適切な配位
子はホスフィン配位子、例えばトリフェニルホスフィンまたはトリ−ｏ−トリル
ホスフィンを含む。適切な塩基はアミンおよび無機塩基、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは酢酸テトラブチルアン
モニウムを含む。適切な溶媒はジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを含
む。反応は通常約０℃から約１４０℃、好ましくは約２０℃から約８５℃の温度
で行われる。 Ｌが上述の通りでありそしてＲ2が塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオ ロメチルスルホニル、トルエンスルホニルまたはメチルスルホニルである式XVI の化合物は、文献の方法により、商業的に入手可能な材料から製造し得る。
【００３３】 式XVの化合物は、臭化ビニルマグネシウムのようなビニル金属塩を用いてケト
ンからアリルアルコールを製造するための当業者に知られた方法で、式VIIの化 合物から製造し得る。
ンからアリルアルコールを製造するための当業者に知られた方法で、式VIIの化 合物から製造し得る。
【００３４】(Ｃ) ｐが０または１である化合物 Ｒ2、Ｒ3、またはＲ4がハロゲンである式Ｉの化合物は、相当する置換基が水 素である式Ｉの化合物から、酢酸中で適切なハロゲン化剤、例えば臭素、との反
応により製造し得る。変換には酸性触媒、例えば相当する鉄三ハロゲン化物、の
添加が必要となり得る。 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アル キニル、アリール、ヘテロアリールである式Ｉの化合物は、相当する置換基がハ
ロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3である式Ｉの化合物から、適切な有機金属触媒、例え
ばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、適切な
溶媒、例えば１,２−ジメトキシエタン中で、適切な錫酸アルキル、アルケニル 、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールスタンナン試薬との反応により製
造し得る。 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がアリール、ヘテロアリールである式Ｉの化合物は、相当 する置換基がハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3である式Ｉの化合物から、適切な有機
金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存
在下で、適切な溶媒、例えば１,２−ジメトキシエタン中で、アリールまたはヘ テロアリールボロン酸と反応させることにより製造し得る。
応により製造し得る。変換には酸性触媒、例えば相当する鉄三ハロゲン化物、の
添加が必要となり得る。 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アル キニル、アリール、ヘテロアリールである式Ｉの化合物は、相当する置換基がハ
ロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3である式Ｉの化合物から、適切な有機金属触媒、例え
ばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、適切な
溶媒、例えば１,２−ジメトキシエタン中で、適切な錫酸アルキル、アルケニル 、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールスタンナン試薬との反応により製
造し得る。 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がアリール、ヘテロアリールである式Ｉの化合物は、相当 する置換基がハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3である式Ｉの化合物から、適切な有機
金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存
在下で、適切な溶媒、例えば１,２−ジメトキシエタン中で、アリールまたはヘ テロアリールボロン酸と反応させることにより製造し得る。
【００３５】 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＮＯ2である式Ｉの化合物は、相当する置換基が水素であ
る式Ｉの化合物から、例えば濃硫酸中の硝酸のような適切なニトロ化剤を用いて
ニトロ化することにより製造し得る。 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＮＨ2である式Ｉの化合物は、相当する置換基がＮＯ2で ある式Ｉの化合物から、適切な工程、例えば水素添加、を用いて還元することに
より製造し得る。水素添加は、適切な溶媒中に溶解された化合物と気体状水素と
を、適切な触媒の存在下で反応させることにより実施され得る。適切な溶媒は、
メタノール、エタノールおよび酢酸を含む。適切な触媒は、例えば炭素上の１０
％パラジウムのようなパラジウムを含む。 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ6がアルキルである式Ｉの化合物は、
相当する置換基がＮＨＲ5である式Ｉの化合物から、適切なアルキル化工程によ り製造し得る。また、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ5およびＲ6が同 一のアルキル基であるかまたはＲ5およびＲ6が一緒になって（ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2) k を形成する式Ｉの化合物は、相当する置換基がＮＨ2である式Ｉの化合物から、
適切なアルキル化工程により製造し得る。適切なアルキル化工程は、適切な溶媒
、例えばＤＭＦ中で、適切なアルキルハライドまたはスルホン酸エステルおよび
塩基、例えば水素化ナトリウム、を用いた処理、または、酸性触媒、例えば塩化
亜鉛、還元剤、例えばシアノホウ水素化ナトリウム、および溶媒、例えばエタノ
ール、の存在下で、適切なアルデヒドまたはケトンを用いた処理を含み得る。
る式Ｉの化合物から、例えば濃硫酸中の硝酸のような適切なニトロ化剤を用いて
ニトロ化することにより製造し得る。 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＮＨ2である式Ｉの化合物は、相当する置換基がＮＯ2で ある式Ｉの化合物から、適切な工程、例えば水素添加、を用いて還元することに
より製造し得る。水素添加は、適切な溶媒中に溶解された化合物と気体状水素と
を、適切な触媒の存在下で反応させることにより実施され得る。適切な溶媒は、
メタノール、エタノールおよび酢酸を含む。適切な触媒は、例えば炭素上の１０
％パラジウムのようなパラジウムを含む。 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ6がアルキルである式Ｉの化合物は、
相当する置換基がＮＨＲ5である式Ｉの化合物から、適切なアルキル化工程によ り製造し得る。また、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ5およびＲ6が同 一のアルキル基であるかまたはＲ5およびＲ6が一緒になって（ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2) k を形成する式Ｉの化合物は、相当する置換基がＮＨ2である式Ｉの化合物から、
適切なアルキル化工程により製造し得る。適切なアルキル化工程は、適切な溶媒
、例えばＤＭＦ中で、適切なアルキルハライドまたはスルホン酸エステルおよび
塩基、例えば水素化ナトリウム、を用いた処理、または、酸性触媒、例えば塩化
亜鉛、還元剤、例えばシアノホウ水素化ナトリウム、および溶媒、例えばエタノ
ール、の存在下で、適切なアルデヒドまたはケトンを用いた処理を含み得る。
【００３６】 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＯＳＯ2ＣＦ3である式Ｉの化合物は、相当する置換基が ＯＨである式Ｉの化合物から、適切な塩基、例えば２,６−ジ−ｔ−ブチルピリ ジンの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸と反応させることにより製造し得る。 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＮＲ5Ｒ6である式Ｉの化合物は、相当する置換基がハロ ゲン化物またはＯＳＯ2ＣＦ3である式Ｉの化合物から、適切なアミンＮＨＲ5Ｒ6 での置換により製造し得る。適切な工程には、過剰の添加された塩基中でまたは
添加された塩基および適切な溶媒、例えばＤＭＳＯ、の存在下でのアミンを用い
た処理を含む求核転位、または例えばJ．Org．Chem.、1996、61巻、7240頁に記 載されたように、適切な有機金属複合体、例えばパラジウムとキレート化ホスフ
ィン配位子との複合体、の存在下でのアミンを用いた処理を含む有機金属複合体
触媒置換が含まれる。
タンスルホン酸と反応させることにより製造し得る。 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＮＲ5Ｒ6である式Ｉの化合物は、相当する置換基がハロ ゲン化物またはＯＳＯ2ＣＦ3である式Ｉの化合物から、適切なアミンＮＨＲ5Ｒ6 での置換により製造し得る。適切な工程には、過剰の添加された塩基中でまたは
添加された塩基および適切な溶媒、例えばＤＭＳＯ、の存在下でのアミンを用い
た処理を含む求核転位、または例えばJ．Org．Chem.、1996、61巻、7240頁に記 載されたように、適切な有機金属複合体、例えばパラジウムとキレート化ホスフ
ィン配位子との複合体、の存在下でのアミンを用いた処理を含む有機金属複合体
触媒置換が含まれる。
【００３７】 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ7である式Ｉの化合物は、相当する置換 基がＮＨ2である式Ｉの化合物から、適切なアシル化工程により製造し得る。適 切なアシル化工程には、任意の求核触媒、例えば４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ ）ピリジン、塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミン、および適切な溶媒
、例えばテトラヒドロフラン、の存在下での、カルボン酸クロリドＲ6Ｃ（Ｏ） Ｃｌを用いた処理、または別法として、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン
、中で、カルボン酸Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨとカップリング剤、例えば１,３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、を用いた処理が含まれる。 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ8である式Ｉの化合物は、相当する置 換基がＮＨＲ5である式Ｉの化合物から、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラ ン、中で適当なイソシアン酸エステルＲ8ＮＣＯを用いて処理することにより製 造し得る。
、例えばテトラヒドロフラン、の存在下での、カルボン酸クロリドＲ6Ｃ（Ｏ） Ｃｌを用いた処理、または別法として、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン
、中で、カルボン酸Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨとカップリング剤、例えば１,３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、を用いた処理が含まれる。 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ8である式Ｉの化合物は、相当する置 換基がＮＨＲ5である式Ｉの化合物から、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラ ン、中で適当なイソシアン酸エステルＲ8ＮＣＯを用いて処理することにより製 造し得る。
【００３８】 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ9である式Ｉの化合物は、相当する置換 基がＮＨＲ5である式Ｉの化合物から、任意の求核触媒、例えば４−（Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ）ピリジン、塩基、例えばピリジンもしくはトリエチルアミン、お
よび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、適当なオキシクロリ
ドまたはカーボネートを用いて処理することにより製造し得る。 Ｒ2、Ｒ3、またはＲ4がＮＲ5ＳＯ2Ｒ10である式Ｉの化合物は、相当する置換 基がＮＨＲ5である式Ｉの化合物から、適切な溶媒、例えばピリジン、中で適当 な塩化スルホニルを用いて処理することにより製造し得る。 Ｒ2、Ｒ3、またはＲ4がＣＮである式Ｉの化合物は、相当する置換基がハロゲ ン化物またはＯＳＯ2ＣＦ3である式Ｉの化合物から、適切な溶媒中で、おそらく
必要である適切な触媒を添加して、シアン化物塩と反応させることにより製造し
得る。適切なシアン化物塩は、シアン化銅（Ｉ）、シアン化ナトリウム、ジシア
ノ銅（II）酸ナトリウム、またはシアン化カリウムを含み、適切な溶媒は、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはピリジンを含む。変換
を容易にし得る触媒は、酸化銅（Ｉ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）、または、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル
（II）、亜鉛およびトリフェニルホスフィンから系中で生成されるニッケル（０
）複合体を含む。
メチルアミノ）ピリジン、塩基、例えばピリジンもしくはトリエチルアミン、お
よび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、適当なオキシクロリ
ドまたはカーボネートを用いて処理することにより製造し得る。 Ｒ2、Ｒ3、またはＲ4がＮＲ5ＳＯ2Ｒ10である式Ｉの化合物は、相当する置換 基がＮＨＲ5である式Ｉの化合物から、適切な溶媒、例えばピリジン、中で適当 な塩化スルホニルを用いて処理することにより製造し得る。 Ｒ2、Ｒ3、またはＲ4がＣＮである式Ｉの化合物は、相当する置換基がハロゲ ン化物またはＯＳＯ2ＣＦ3である式Ｉの化合物から、適切な溶媒中で、おそらく
必要である適切な触媒を添加して、シアン化物塩と反応させることにより製造し
得る。適切なシアン化物塩は、シアン化銅（Ｉ）、シアン化ナトリウム、ジシア
ノ銅（II）酸ナトリウム、またはシアン化カリウムを含み、適切な溶媒は、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはピリジンを含む。変換
を容易にし得る触媒は、酸化銅（Ｉ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）、または、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル
（II）、亜鉛およびトリフェニルホスフィンから系中で生成されるニッケル（０
）複合体を含む。
【００３９】 Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＯＨ、ＯＣ1−Ｃ4アルキルである式Ｉの化合物は、適当 に置換された２−クロロピリジンから、または別の置換基から化学的変換を経て
、例えばＮＨ2からジアゾ中間体を経てＯＨ誘導体から製造し得る。 必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ、または他の反応基は、GreeneおよびWuts
による標準的な文献“Protecting Groups in Organic Synthesis”、第２版（19
91年）に記載されたように、保護基を用いて保護し得る。
、例えばＮＨ2からジアゾ中間体を経てＯＨ誘導体から製造し得る。 必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ、または他の反応基は、GreeneおよびWuts
による標準的な文献“Protecting Groups in Organic Synthesis”、第２版（19
91年）に記載されたように、保護基を用いて保護し得る。
【００４０】 式Ｉの化合物は、式Ｉの別の化合物から、官能基の相互変換に当業者に知られ
た一般的な方法を用いて製造し得る（例えば、J．March、“Advanced Organic C
hemistry”（1985年）第３版において参照された反応を参照）。 また、式Ｉの置換された化合物のいくつかは、適切に置換された式VIIIの化合
物を用いて製造し得、すなわち、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン
はＲ3がＣＦ3の化合物を生成するであろう。 他に指示されなければ、上述の反応は通常約１から約３気圧で、好ましくは大
気圧（約１気圧）で実施される。他に記述されなければ、上述の反応は不活性雰
囲気下で、好ましくは窒素雰囲気下で実施される。
た一般的な方法を用いて製造し得る（例えば、J．March、“Advanced Organic C
hemistry”（1985年）第３版において参照された反応を参照）。 また、式Ｉの置換された化合物のいくつかは、適切に置換された式VIIIの化合
物を用いて製造し得、すなわち、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン
はＲ3がＣＦ3の化合物を生成するであろう。 他に指示されなければ、上述の反応は通常約１から約３気圧で、好ましくは大
気圧（約１気圧）で実施される。他に記述されなければ、上述の反応は不活性雰
囲気下で、好ましくは窒素雰囲気下で実施される。
【００４１】 本発明の化合物および中間体は標準的な技法でそれらの反応混合物から単離し
得る。 言及し得る式Ｉの化合物の酸付加塩は、鉱酸の塩、例えば塩酸塩および臭化水
素塩；およびギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩およびフマ
ル酸塩のような、有機酸を用いて形成された塩を含む。 式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基または塩、エナンチオマーまたはそれら
の保護された誘導体と、１またはそれ以上の当量の適当な酸とを反応させること
により形成し得る。反応は、塩が不溶性である溶媒または媒体中で、または塩が
可溶性である溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン若
しくはジエチルエーテル中で、または溶媒の混合物中で実施され、溶媒は真空中
でまたは凍結乾燥により除去し得る。反応は複分解工程であるかまたはイオン交
換樹脂上で実施され得る。 式Ｉの化合物は互変異性体またはエナンチオマー形態で存在し、それらの全て
が本発明の範囲に含まれる。様々な光学異性体が、従来の技法、例えば分別結晶
またはキラルＨＰＬＣ、を用いて化合物のラセミ混合物の分離により単離され得
る。別法として、個々のエナンチオマーは、適当な光学活性出発材料を、ラセミ
化を起こさない反応条件下で反応させることにより製造し得る。
得る。 言及し得る式Ｉの化合物の酸付加塩は、鉱酸の塩、例えば塩酸塩および臭化水
素塩；およびギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩およびフマ
ル酸塩のような、有機酸を用いて形成された塩を含む。 式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基または塩、エナンチオマーまたはそれら
の保護された誘導体と、１またはそれ以上の当量の適当な酸とを反応させること
により形成し得る。反応は、塩が不溶性である溶媒または媒体中で、または塩が
可溶性である溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン若
しくはジエチルエーテル中で、または溶媒の混合物中で実施され、溶媒は真空中
でまたは凍結乾燥により除去し得る。反応は複分解工程であるかまたはイオン交
換樹脂上で実施され得る。 式Ｉの化合物は互変異性体またはエナンチオマー形態で存在し、それらの全て
が本発明の範囲に含まれる。様々な光学異性体が、従来の技法、例えば分別結晶
またはキラルＨＰＬＣ、を用いて化合物のラセミ混合物の分離により単離され得
る。別法として、個々のエナンチオマーは、適当な光学活性出発材料を、ラセミ
化を起こさない反応条件下で反応させることにより製造し得る。
【００４２】(Ｄ) ＹがＮＯである化合物 ＹがＮＯ、Ｘが酸素、ＡがＣ(Ｒ2)、ＧがＣ(Ｒ3)そしてＤがＣ(Ｒ4)である式 Ｉの化合物は、Ｘが酸素、ＡがＣ(Ｒ2)、ＧがＣ(Ｒ3)そしてＤがＣ(Ｒ4)である 式XIXの化合物から、適切な条件下で適切な還元剤を用いて、例えば周囲温度で エタノール中の二酸化硫黄を用いて、還元することにより製造し得る。
【化８】 式XIXの化合物は、ＹがＮ、Ｘが酸素、ＡがＣ(Ｒ2)、ＧがＣ(Ｒ3)そしてＤが Ｃ(Ｒ4)である式Ｉの化合物から、適切な条件下で適切な酸化剤を用いて、例え ば還流温度にて酢酸中で水性過酸化水素を用いて、酸化することにより製造し得
る。
る。
【００４３】 ＹがＮ、Ｘが酸素、ＡがＣ(Ｒ2)、ＧがＣ(Ｒ3)そしてＤがＣ(Ｒ4)である式Ｉ の化合物は、上述のセクション（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）と同様に製造し得る
。 ＹがＮ、そしてＡがＣ(Ｒ2)であり、Ｒ2がヒドロキシルである式Ｉの化合物は
、ＹがＮＯである式Ｉの化合物から、カルボン酸無水物を適切な溶媒中で、例え
ば無水トリフルオロ酢酸をＤＭＦ中で、転位反応させることにより製造し得る。 ＹがＮ、そしてＡがＣ(Ｒ2)であり、Ｒ2がハロゲンである式Ｉの化合物は、Ｙ
がＮＯ、そしてＡがＣ(Ｒ2)であり、Ｒ2が水素である式Ｉの化合物から、そのま
までまたは適切な共溶媒を用いてリンハロゲン化物またはリンオキシハロゲン化
物、例えばそのままのリンオキシクロライド、と反応させることにより製造し得
る。 ＹがＮ、そしてＡがＣ(Ｒ2)であり、Ｒ2がＣＮである式Ｉの化合物は、ＹがＮ
Ｏ、そしてＡがＣ(Ｒ2)であり、Ｒ2が水素である式Ｉの化合物から、適切な塩基
、例えばトリエチルアミン、の存在下で、適切な溶媒、例えばアセトニトリル、
中で適切なシアン化物源、例えばシアン化トリメチルシリル、との反応により製
造し得る。
。 ＹがＮ、そしてＡがＣ(Ｒ2)であり、Ｒ2がヒドロキシルである式Ｉの化合物は
、ＹがＮＯである式Ｉの化合物から、カルボン酸無水物を適切な溶媒中で、例え
ば無水トリフルオロ酢酸をＤＭＦ中で、転位反応させることにより製造し得る。 ＹがＮ、そしてＡがＣ(Ｒ2)であり、Ｒ2がハロゲンである式Ｉの化合物は、Ｙ
がＮＯ、そしてＡがＣ(Ｒ2)であり、Ｒ2が水素である式Ｉの化合物から、そのま
までまたは適切な共溶媒を用いてリンハロゲン化物またはリンオキシハロゲン化
物、例えばそのままのリンオキシクロライド、と反応させることにより製造し得
る。 ＹがＮ、そしてＡがＣ(Ｒ2)であり、Ｒ2がＣＮである式Ｉの化合物は、ＹがＮ
Ｏ、そしてＡがＣ(Ｒ2)であり、Ｒ2が水素である式Ｉの化合物から、適切な塩基
、例えばトリエチルアミン、の存在下で、適切な溶媒、例えばアセトニトリル、
中で適切なシアン化物源、例えばシアン化トリメチルシリル、との反応により製
造し得る。
【００４４】中間体 本発明のさらなる態様は新規な中間体に関する。これらの新規中間体の中で特
別に興味のあるものはボラン含有化合物、特にスキームＩにおける式IIの化合物
およびスキームIIにおける式XIIIの化合物である。これらの中間体は式Ｉの化合
物の合成において有用であるが、それらの使用はその化合物の合成に限定されな
い；
別に興味のあるものはボラン含有化合物、特にスキームＩにおける式IIの化合物
およびスキームIIにおける式XIIIの化合物である。これらの中間体は式Ｉの化合
物の合成において有用であるが、それらの使用はその化合物の合成に限定されな
い；
【００４５】 従って、下記式IIの化合物、またはそれらのエナンチオマーが提供される。
【化９】 上記式中、ｎは０または１； ｍは０または１； ｐは０または１； Ｘは酸素または硫黄； Ｗは酸素、Ｈ2またはＦ2； ＡはＮまたはＣ(Ｒ2)； ＧはＮまたはＣ(Ｒ3)； ＤはＮまたはＣ(Ｒ4)であり； 但し、Ａ、ＧおよびＤのうちの１つ以下だけが窒素である； Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4 アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ1− Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＦ3、−ＯＳＯ2Ｃ
Ｆ3であるか、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3若しくはＲ4はそれぞれ一緒にな って、ＡおよびＧ、またはＧおよびＤをそれぞれ共有して、０から２個の窒素原
子を含みそして１から２個の置換基（ここでそれは独立して水素、ハロゲン、Ｃ 1 −Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロ
アリール、ＯＨ、ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ 6 、−ＣＦ3または−ＯＳＯ2ＣＦ3である）で置換された、別の６員芳香族または
ヘテロ芳香族環を形成し得る； Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＮＨ Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ＳＯ2Ｒ10であるか、または一緒になって(ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2) k （ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＲ11または結合である）であり得； ｊは２から７； ｋは０から２； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールま たはヘテロアリールである。
Ｆ3であるか、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3若しくはＲ4はそれぞれ一緒にな って、ＡおよびＧ、またはＧおよびＤをそれぞれ共有して、０から２個の窒素原
子を含みそして１から２個の置換基（ここでそれは独立して水素、ハロゲン、Ｃ 1 −Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロ
アリール、ＯＨ、ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ 6 、−ＣＦ3または−ＯＳＯ2ＣＦ3である）で置換された、別の６員芳香族または
ヘテロ芳香族環を形成し得る； Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＮＨ Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ＳＯ2Ｒ10であるか、または一緒になって(ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2) k （ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＲ11または結合である）であり得； ｊは２から７； ｋは０から２； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールま たはヘテロアリールである。
【００４６】 式XIIIの化合物、またはそれらのエナンチオマーが提供される。
【化１０】 上記式中、ｎは０または１； ｍは０または１； Ｘは酸素または硫黄； Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル； ＲはＣ1−Ｃ6アルキル、−ＣＨ2−Ａｒ、またはＡｒ； Ａｒは次の置換基：ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシ、
のうちの１から３個で任意に置換されたフェニルである。
のうちの１から３個で任意に置換されたフェニルである。
【００４７】 中間体化合物はエナンチオマーの形態でも存在し、そして精製されたエナンチ
オマー、ラセミ化合物、または混合物として使用し得る。 ニコチンアセチルコリン受容体用の配位子の合成において中間体としての化合
物IV、III、II、XIII、ＸおよびIXの使用は本発明の別の態様である。 本発明のさらなる態様は、ＹがＮＯである式Ｉの化合物を中間体として使用す
ることに関する。これらの中間体はＹがＮである式Ｉの化合物の合成において有
用であるが、それらの使用はその化合物の合成に限定されない。
オマー、ラセミ化合物、または混合物として使用し得る。 ニコチンアセチルコリン受容体用の配位子の合成において中間体としての化合
物IV、III、II、XIII、ＸおよびIXの使用は本発明の別の態様である。 本発明のさらなる態様は、ＹがＮＯである式Ｉの化合物を中間体として使用す
ることに関する。これらの中間体はＹがＮである式Ｉの化合物の合成において有
用であるが、それらの使用はその化合物の合成に限定されない。
【００４８】医薬組成物 本発明のさらなる態様は、以下に例示するような、哺乳類、好ましくはヒトに
おけるニコチンアセチルコリン受容体神経伝達の機能障害から生じる症状または
障害を治療または予防するための医薬組成物であって、そのような障害または症
状を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物とそのエナンチオマーまた
はその製薬上許容し得る塩、不活性な製薬上許容し得る担体からなる上記の医薬
組成物に関する。
おけるニコチンアセチルコリン受容体神経伝達の機能障害から生じる症状または
障害を治療または予防するための医薬組成物であって、そのような障害または症
状を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物とそのエナンチオマーまた
はその製薬上許容し得る塩、不活性な製薬上許容し得る担体からなる上記の医薬
組成物に関する。
【００４９】 上述の使用のために、投与される量は当然、使用する化合物、投与方法および
所望の治療によって変わる。しかし、概して、本発明の化合物が、動物の体重１
kg当たり約０.１mgから約２０mgの１日の投与量で、好ましくは１日に１回から ４回に分けてまたは徐放形態で投与した場合、満足な結果が得られる。男子につ
いては、合計１日投与量は５mgから１４００mg、さらに好ましくは１０mgから１
００mgの範囲にあり、経口投与に適切な単位投与形態は固体または液体の製薬担
体または希釈剤と混合された２mgから１４００mgの化合物からなる。 式Ｉの化合物、またはそれらのエナンチオマー、およびその製薬上許容し得る
塩はそれだけで、または経腸もしくは非経口投与に適当な医薬製剤の形態で使用
し得る。本発明のさらなる態様によると、好ましくは８０重量％以下、より好ま
しくは５０重量％以下の本発明の化合物を不活性な製薬上許容し得る希釈剤また
は担体と混合して含む医薬組成物が提供される。
所望の治療によって変わる。しかし、概して、本発明の化合物が、動物の体重１
kg当たり約０.１mgから約２０mgの１日の投与量で、好ましくは１日に１回から ４回に分けてまたは徐放形態で投与した場合、満足な結果が得られる。男子につ
いては、合計１日投与量は５mgから１４００mg、さらに好ましくは１０mgから１
００mgの範囲にあり、経口投与に適切な単位投与形態は固体または液体の製薬担
体または希釈剤と混合された２mgから１４００mgの化合物からなる。 式Ｉの化合物、またはそれらのエナンチオマー、およびその製薬上許容し得る
塩はそれだけで、または経腸もしくは非経口投与に適当な医薬製剤の形態で使用
し得る。本発明のさらなる態様によると、好ましくは８０重量％以下、より好ま
しくは５０重量％以下の本発明の化合物を不活性な製薬上許容し得る希釈剤また
は担体と混合して含む医薬組成物が提供される。
【００５０】 希釈剤および担体の例は： − 錠剤および糖衣錠用：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリン酸；カプセル
用：酒石酸またはラクトース； − 注射溶液用：水、アルコール、グリセリン、植物油；坐薬用：天然または硬
化油またはワックス。 成分を混合することを含む、かかる医薬組成物の製造法も提供される。
用：酒石酸またはラクトース； − 注射溶液用：水、アルコール、グリセリン、植物油；坐薬用：天然または硬
化油またはワックス。 成分を混合することを含む、かかる医薬組成物の製造法も提供される。
【００５１】有用性 本発明の別の態様は、本発明による化合物、それらのエナンチオマーまたはそ
れらの製薬上許容し得る塩を、以下に記述する疾患または症状の１つを治療また
は予防するための医薬の製造に使用すること；および上述の疾患または症状の１
つを治療または予防する方法であり、その方法は、治療上有効量の本発明による
化合物、またはそのエナンチオマーまたはその製薬上許容し得る塩を患者に投与
することからなる。
れらの製薬上許容し得る塩を、以下に記述する疾患または症状の１つを治療また
は予防するための医薬の製造に使用すること；および上述の疾患または症状の１
つを治療または予防する方法であり、その方法は、治療上有効量の本発明による
化合物、またはそのエナンチオマーまたはその製薬上許容し得る塩を患者に投与
することからなる。
【００５２】 本発明による化合物はニコチンアセチルコリン受容体のアゴニストである。理
論により制限されないが、α７ｎＡＣｈＲ（ニコチンアセチルコリン受容体）サ
ブタイプのアゴニストは、精神障害および知的損傷障害の治療または予防に有用
であり、そしてα４ｎＡＣｈＲサブタイプのアゴニストである化合物よりも有利
であると思われる。従って、α７ｎＡＣｈＲサブタイプに選択的な化合物が好ま
しい。本発明の化合物は、特に精神障害および知的損傷障害の治療または予防に
おける医薬として指示される。精神障害の例には、精神分裂病、躁もしくは躁鬱
病および不安が含まれる。知的損傷障害の例には、アルツハイマー病、学習欠陥
、認識力欠陥、注意力欠陥、記憶力損失、および注意力欠陥性多動障害が含まれ
る。本発明の化合物はまた、痛み（慢性の痛みを含む）の治療およびパーキンソ
ン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する
神経変性障害の治療または予防に鎮痛薬として有用である。化合物は更に、時差
ぼけの治療または予防に、喫煙の中止の誘導に、ニコチン中毒（ニコチンを含む
製品への曝露から生じる場合を含む）の治療または予防への使用に指示され得る
。 本発明の化合物はまた、潰瘍性大腸炎の治療または予防に有用であるとも思わ
れる。
論により制限されないが、α７ｎＡＣｈＲ（ニコチンアセチルコリン受容体）サ
ブタイプのアゴニストは、精神障害および知的損傷障害の治療または予防に有用
であり、そしてα４ｎＡＣｈＲサブタイプのアゴニストである化合物よりも有利
であると思われる。従って、α７ｎＡＣｈＲサブタイプに選択的な化合物が好ま
しい。本発明の化合物は、特に精神障害および知的損傷障害の治療または予防に
おける医薬として指示される。精神障害の例には、精神分裂病、躁もしくは躁鬱
病および不安が含まれる。知的損傷障害の例には、アルツハイマー病、学習欠陥
、認識力欠陥、注意力欠陥、記憶力損失、および注意力欠陥性多動障害が含まれ
る。本発明の化合物はまた、痛み（慢性の痛みを含む）の治療およびパーキンソ
ン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する
神経変性障害の治療または予防に鎮痛薬として有用である。化合物は更に、時差
ぼけの治療または予防に、喫煙の中止の誘導に、ニコチン中毒（ニコチンを含む
製品への曝露から生じる場合を含む）の治療または予防への使用に指示され得る
。 本発明の化合物はまた、潰瘍性大腸炎の治療または予防に有用であるとも思わ
れる。
【００５３】薬理学 本発明の化合物の薬理学的活性は以下に示す試験で測定できる。試験Ａ−α７ｎＡＣｈＲサブタイプの親和性のアッセイ ラット海馬膜への125Ｉ−α−ブンガロトキシン(ＢＴＸ）結合 ラット海馬を、２０容量の冷たい均質化バッファ（ＨＢ：成分の濃度（mM）：
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ５０；ＭｇＣｌ2 １；ＮａＣｌ １２
０；ＫＣｌ ５：ｐＨ７.４）中で均質化した。均質化物を１０００ｇで５分間遠
心分離し、上澄液を蓄え、そしてペレットを再抽出した。プールした上澄液を１
２０００ｇで２０分間遠心分離し、洗浄し、そしてＨＢ中に再懸濁した。膜（３
０−８０μｇ）を５nMの［125Ｉ］α−ＢＴＸ １mg／mLのＢＳＡ（ウシ血清アル
ブミン）、試験薬物、および２mMのＣａＣｌ2または０.５mMのＥＧＴＡ［エチレ
ングリコールービス（βーアミノエチルエーテル）］のいずれかを用いて２１℃
で２時間インキュベートし、そして次に濾過し、ワットマンガラス繊維フィルタ
ー（厚さＣ）上で、ブランデルセルハーベスターを用いて４回洗った。フィルタ
ーを水中の１％（ＢＳＡ／０.０１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）を用いて３ 時間予備処理することは、低いフィルターブランク（０.０７％の全カウント／ 分）にするために重要であった。非特異的結合は１００μM（−）−ニコチンに より記載され、そして特異的結合は典型的には７５％であった。
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ５０；ＭｇＣｌ2 １；ＮａＣｌ １２
０；ＫＣｌ ５：ｐＨ７.４）中で均質化した。均質化物を１０００ｇで５分間遠
心分離し、上澄液を蓄え、そしてペレットを再抽出した。プールした上澄液を１
２０００ｇで２０分間遠心分離し、洗浄し、そしてＨＢ中に再懸濁した。膜（３
０−８０μｇ）を５nMの［125Ｉ］α−ＢＴＸ １mg／mLのＢＳＡ（ウシ血清アル
ブミン）、試験薬物、および２mMのＣａＣｌ2または０.５mMのＥＧＴＡ［エチレ
ングリコールービス（βーアミノエチルエーテル）］のいずれかを用いて２１℃
で２時間インキュベートし、そして次に濾過し、ワットマンガラス繊維フィルタ
ー（厚さＣ）上で、ブランデルセルハーベスターを用いて４回洗った。フィルタ
ーを水中の１％（ＢＳＡ／０.０１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）を用いて３ 時間予備処理することは、低いフィルターブランク（０.０７％の全カウント／ 分）にするために重要であった。非特異的結合は１００μM（−）−ニコチンに より記載され、そして特異的結合は典型的には７５％であった。
【００５４】試験Ｂ−α４ｎＡＣｈＲサブタイプの親和性についてのアッセイ ［3Ｈ］−（−）−ニコチン結合 Martino-BarrowsおよびKellar（Mol Pharm（1987年）31：169−174）を修正し
た手順を用いて、ラット脳（皮質および海馬）を［125Ｉ］α−ＢＴＸ結合アッ セイにおけるように均質化し、１２０００×ｇで２０分間遠心分離し、２回洗浄
し、そして次に１００μMのフルオロリン酸ジイソプロピルを含むＨＢ中に再懸 濁した。４℃で２０分置いた後、膜（ほぼ０.５mg）を３nMの［3Ｈ］−（−）−
ニコチン、試験薬物、１μMのアトロピン、および２mMのＣａＣｌ2または０.５m
MのＥＧＴＡのいずれかを用いて４℃で１時間インキュベートし、そして次にワ ットマンガラス繊維フィルター（厚さＣ）（０.５％ＰＥＩを用いて１時間予備 処理した）上で、ブランデルセルハーベスターを用いて濾過した。非特異的結合
を１００μＭのカルバコールにより記載し、そして特異的結合は典型的には８４
％であった。
た手順を用いて、ラット脳（皮質および海馬）を［125Ｉ］α−ＢＴＸ結合アッ セイにおけるように均質化し、１２０００×ｇで２０分間遠心分離し、２回洗浄
し、そして次に１００μMのフルオロリン酸ジイソプロピルを含むＨＢ中に再懸 濁した。４℃で２０分置いた後、膜（ほぼ０.５mg）を３nMの［3Ｈ］−（−）−
ニコチン、試験薬物、１μMのアトロピン、および２mMのＣａＣｌ2または０.５m
MのＥＧＴＡのいずれかを用いて４℃で１時間インキュベートし、そして次にワ ットマンガラス繊維フィルター（厚さＣ）（０.５％ＰＥＩを用いて１時間予備 処理した）上で、ブランデルセルハーベスターを用いて濾過した。非特異的結合
を１００μＭのカルバコールにより記載し、そして特異的結合は典型的には８４
％であった。
【００５５】試験ＡおよびＢについての結合データの分析 ＩＣ50値および偽性ヒル係数（ｎH）を、非線形曲線適合プログラムＡＬＬＦ ＩＴを用いて計算した（DeLean A、Munson P JおよびRodbard D（1977年）Am．J
．Physiol.，235：E97−E102）。飽和曲線を、非線形後退プログラムＥＮＺＦＩ
ＴＴＥＲ（Leatherbarrow, R.J. (1987)）を用いてワンサイトモデルに適合させ
、ＫD値１.６７、およびそれぞれ［125Ｉ］α−ＢＴＸおよび［3Ｈ］−（−）−
ニコチン配位子について１.７０nMを得た。Ｋi値は、一般的チェングープルソフ
（Cheng-Prusoff）の式： Ｋi−ＩＣ50／（２＋（［配位子］／［ＫD］)n)1/n−１） （ここで、ｎH＜１.５の場合はｎ＝１の値を、そしてｎH≧１.５の場合はｎ＝２
の値を使用した）を用いて推定した。サンプルを３回アッセイし、そして典型的
には±５％であった。Ｋi値は６またはそれ以上の薬物濃度を用いて決定した。 本発明の化合物は、試験ＡおよびＢのいずれでも、１０００nM未満の結合親和性
(Ｋi)を有する化合物であるが、化合物は有用な治療活性を有することを示す。
．Physiol.，235：E97−E102）。飽和曲線を、非線形後退プログラムＥＮＺＦＩ
ＴＴＥＲ（Leatherbarrow, R.J. (1987)）を用いてワンサイトモデルに適合させ
、ＫD値１.６７、およびそれぞれ［125Ｉ］α−ＢＴＸおよび［3Ｈ］−（−）−
ニコチン配位子について１.７０nMを得た。Ｋi値は、一般的チェングープルソフ
（Cheng-Prusoff）の式： Ｋi−ＩＣ50／（２＋（［配位子］／［ＫD］)n)1/n−１） （ここで、ｎH＜１.５の場合はｎ＝１の値を、そしてｎH≧１.５の場合はｎ＝２
の値を使用した）を用いて推定した。サンプルを３回アッセイし、そして典型的
には±５％であった。Ｋi値は６またはそれ以上の薬物濃度を用いて決定した。 本発明の化合物は、試験ＡおよびＢのいずれでも、１０００nM未満の結合親和性
(Ｋi)を有する化合物であるが、化合物は有用な治療活性を有することを示す。
【００５６】 本発明の化合物は毒性が低く、効能が良く、長時間作用し、広い活性範囲をも
ち、より強力であり、副作用が少なく、容易に吸収されるかまたはその他の有用
な薬理学的性質をもつという利点を有する。
ち、より強力であり、副作用が少なく、容易に吸収されるかまたはその他の有用
な薬理学的性質をもつという利点を有する。
【００５７】
市販の試薬を更に精製することなく使用した。質量スペクトルをHewlett Pack
ard 5988ＡまたはMicroMass Quattro-1 質量分光計を用いて記録し、親分子イオ
ンについてその相対強度をｍ／ｚとして報告する。室温とは２０−２５℃を云う
。製造例１ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−オキシラン］Ｎ− ボラン複合体 ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１６.１０ｇ、７３.２ミリモル）と無水
ジメチルスルホキシド中の水素化ナトリウム（油中６０％、３.００ｇ、７５.０
ミリモル）の分散体との混合物を室温で窒素下にて３０分間撹拌した。次にキヌ
クリジン−３−オン（７.０５ｇ、５６.３ミリモル）を固体として小部分に分け
て添加し、得られた混合物を６５〜７０℃で窒素下にて１時間撹拌した。反応混
合物を冷却し、水を添加し（２００mL）、そして得られた溶液をクロロホルム（
３×２００mL）で抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、水（４×２００mL）
で逆抽出した。次にクロロホルム層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減 圧下蒸発させて、スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− オキシラン］（６.５１ｇ、４６.８ミリモル、８３％）を透明な無色の液体とし
て得た。０℃の無水テトラヒドロフラン（１００mL）中のスピロ［１−アザビシ
クロ［２.２.２］オクタン−３,２′−オキシラン］（５.３ｇ、３８.１ミリモ ル）の撹拌溶液に、テトラヒドロフランのボラン溶液（１.０Ｍ、３８.１mL、３
８.１ミリモル）を滴加し、得られた溶液を０℃で窒素下にて３０分間撹拌した 。ブライン（１００mL）を注意深く反応溶液に加え、得られた水性混合物を酢酸
エチル（２×１００mL）を用いて抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、標題の化合物（４.３ｇ、２８. １ミリモル、７４％）を白色固体として得た：エレクトロスプレー ＭＳ １５２
（[Ｍ-Ｈ]+，１５）。
ard 5988ＡまたはMicroMass Quattro-1 質量分光計を用いて記録し、親分子イオ
ンについてその相対強度をｍ／ｚとして報告する。室温とは２０−２５℃を云う
。製造例１ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−オキシラン］Ｎ− ボラン複合体 ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１６.１０ｇ、７３.２ミリモル）と無水
ジメチルスルホキシド中の水素化ナトリウム（油中６０％、３.００ｇ、７５.０
ミリモル）の分散体との混合物を室温で窒素下にて３０分間撹拌した。次にキヌ
クリジン−３−オン（７.０５ｇ、５６.３ミリモル）を固体として小部分に分け
て添加し、得られた混合物を６５〜７０℃で窒素下にて１時間撹拌した。反応混
合物を冷却し、水を添加し（２００mL）、そして得られた溶液をクロロホルム（
３×２００mL）で抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、水（４×２００mL）
で逆抽出した。次にクロロホルム層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減 圧下蒸発させて、スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− オキシラン］（６.５１ｇ、４６.８ミリモル、８３％）を透明な無色の液体とし
て得た。０℃の無水テトラヒドロフラン（１００mL）中のスピロ［１−アザビシ
クロ［２.２.２］オクタン−３,２′−オキシラン］（５.３ｇ、３８.１ミリモ ル）の撹拌溶液に、テトラヒドロフランのボラン溶液（１.０Ｍ、３８.１mL、３
８.１ミリモル）を滴加し、得られた溶液を０℃で窒素下にて３０分間撹拌した 。ブライン（１００mL）を注意深く反応溶液に加え、得られた水性混合物を酢酸
エチル（２×１００mL）を用いて抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、標題の化合物（４.３ｇ、２８. １ミリモル、７４％）を白色固体として得た：エレクトロスプレー ＭＳ １５２
（[Ｍ-Ｈ]+，１５）。
【００５８】製造例２ ３−（２−クロロピリジン−３−イルメチル）−３−ヒドロキシ−１−アザビシ クロ［２.２.２］オクタン Ｎ−ボラン複合体 フェニルリチウムの溶液（シクロヘキサン／エーテル［７：３］中１.８Ｍ、 １６７mL、０.３モル、３当量）をカニューレを介して無水テトラヒドロフラン （３５０mL）に−６０℃で窒素雰囲気下で加えた。次に、ジイソプロピルアミン
（０.７mL、５ミリモル）を滴加し、次いで２−クロロピリジン（２８.４mL、０
.３ミリモル、３当量）を１０分間にわたって滴加した。得られた溶液を−４０ ℃で窒素下で１.５時間撹拌した。次に溶液を−６０℃に冷却し、テトラヒドロ フラン（７５mL）中のスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２ ′−オキシラン］Ｎ−ボラン複合体（１５.３ｇ、０.１モル）を滴加した。得ら
れた反応混合物を次に−４０℃で窒素下にて撹拌した。３時間後に重炭酸ナトリ
ウムの飽和溶液（１５０mL）をゆっくり加え、次いで水（４００mL）を加え、得
られた水性混合物を室温に放温した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（３×１
００mL）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして 減圧下で蒸発させた。シリカゲルを使用し酢酸エチル／ヘキサン［３：２］を用
いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより、標題の化合物を黄褐色固体（１
７.５ｇ、６５.６ミリモル、６６％）として得た：エレクトロスプレーＭＳ ２ ６９（37Ｃｌを用いた[ＭＨ]+，１０）、２６７（35Ｃｌを用いた[ＭＨ]+，２６
）。
（０.７mL、５ミリモル）を滴加し、次いで２−クロロピリジン（２８.４mL、０
.３ミリモル、３当量）を１０分間にわたって滴加した。得られた溶液を−４０ ℃で窒素下で１.５時間撹拌した。次に溶液を−６０℃に冷却し、テトラヒドロ フラン（７５mL）中のスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２ ′−オキシラン］Ｎ−ボラン複合体（１５.３ｇ、０.１モル）を滴加した。得ら
れた反応混合物を次に−４０℃で窒素下にて撹拌した。３時間後に重炭酸ナトリ
ウムの飽和溶液（１５０mL）をゆっくり加え、次いで水（４００mL）を加え、得
られた水性混合物を室温に放温した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（３×１
００mL）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして 減圧下で蒸発させた。シリカゲルを使用し酢酸エチル／ヘキサン［３：２］を用
いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより、標題の化合物を黄褐色固体（１
７.５ｇ、６５.６ミリモル、６６％）として得た：エレクトロスプレーＭＳ ２ ６９（37Ｃｌを用いた[ＭＨ]+，１０）、２６７（35Ｃｌを用いた[ＭＨ]+，２６
）。
【００５９】製造例２ｂ ３−（２,４−ジクロロピリジン−３−イルメチル）−３−ヒドロキシ−１−ア ザビシクロ［２.２.２］オクタン Ｎ−ボラン複合体 を、２.６４ｇ（１７.８ミ リモル）の２,４−ジクロロピリジンと１.３７ｇ（８.９５ミリモル）のスピロ ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−オキシラン］から製造し て、２.４２ｇ（９０％）を得た。融点１７８−１７９℃（１：１酢酸エチル− ヘキサン）。
【００６０】製造例３ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［ ２,３−ｂ］ピリジン］Ｎ−ボラン複合体 ３−（２−クロロピリジン−３−イルメチル）−３−ヒドロキシ−１−アザビ
シクロ［２.２.２］オクタン Ｎ−ボラン複合体（１７.４ｇ、６５.３ミリモル ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００mL）中に溶解し、得られた溶液
を窒素下で０℃に冷却し、そして水素化ナトリウムの分散体（油中６０％、６. ５５ｇ、１６３ミリモル、２.５当量）を小部分に分けて添加した。得られた溶 液を室温で窒素下にて１６時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（５０mL
）を次に０℃で加え、次いで氷水（５００mL）を加え、得られた水性混合物をク
ロロホルム（４×１２５mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、そして減圧下で蒸発させて、オレンジ色の固体を得た。シリカゲルの短 いカラムを通してクロロホルム／アセトン［９５：５から８５：１５］で溶出し
て精製し、次いでヘキサン（１００mL）中で撹拌し、濾過して、標題の化合物の
黄色固体（１２.７ｇ、５５.２ミリモル、８４％）を得た；エレクトロスプレー
ＭＳ ２３１（[ＭＨ]+，６５）。
シクロ［２.２.２］オクタン Ｎ−ボラン複合体（１７.４ｇ、６５.３ミリモル ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００mL）中に溶解し、得られた溶液
を窒素下で０℃に冷却し、そして水素化ナトリウムの分散体（油中６０％、６. ５５ｇ、１６３ミリモル、２.５当量）を小部分に分けて添加した。得られた溶 液を室温で窒素下にて１６時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（５０mL
）を次に０℃で加え、次いで氷水（５００mL）を加え、得られた水性混合物をク
ロロホルム（４×１２５mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、そして減圧下で蒸発させて、オレンジ色の固体を得た。シリカゲルの短 いカラムを通してクロロホルム／アセトン［９５：５から８５：１５］で溶出し
て精製し、次いでヘキサン（１００mL）中で撹拌し、濾過して、標題の化合物の
黄色固体（１２.７ｇ、５５.２ミリモル、８４％）を得た；エレクトロスプレー
ＭＳ ２３１（[ＭＨ]+，６５）。
【００６１】製造例４ ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−３−トリメチルシリルオキシ−１ −アザビシクロ［２.２.２］オクタン Ｎ−ボラン複合体 (ａ) ２−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル
）酢酸ｔ−ブチルエステル ０℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０mL）中のジイソプロピルアミン（
６.７mL）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２.３Ｍ；２０mL）を加
えた。反応混合物を４０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。この混合物に、
ＴＨＦ（１０mL）中の酢酸ｔ−ブチル（６.４mL）の溶液を滴加し、撹拌を更に １５分間続けた。ＴＨＦ（１５mL）中のキヌクリジン−３−オン（５ｇ）を混合
物に滴加し、混合物を１時間で０℃に温めた。この溶液に水（１００mL）を加え
、溶液をクロロホルムで２回抽出し合わせた抽出物をブラインで１回洗った。得
られた溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて、サブタイトルの化 合物９.５３ｇをオフホワイト色の固体として得た。
）酢酸ｔ−ブチルエステル ０℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０mL）中のジイソプロピルアミン（
６.７mL）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２.３Ｍ；２０mL）を加
えた。反応混合物を４０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。この混合物に、
ＴＨＦ（１０mL）中の酢酸ｔ−ブチル（６.４mL）の溶液を滴加し、撹拌を更に １５分間続けた。ＴＨＦ（１５mL）中のキヌクリジン−３−オン（５ｇ）を混合
物に滴加し、混合物を１時間で０℃に温めた。この溶液に水（１００mL）を加え
、溶液をクロロホルムで２回抽出し合わせた抽出物をブラインで１回洗った。得
られた溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて、サブタイトルの化 合物９.５３ｇをオフホワイト色の固体として得た。
【００６２】 (ｂ) ２−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル
）酢酸メチルエステル トリフルオロ酢酸（４０mL）を、無水ジクロロメタン（４０mL）中の２−（３
−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）酢酸ｔ−ブチ
ルエステル（１５.７ｇ）の溶液に０℃で１５分間にわたって滴加した。混合物 を室温で２４時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール
（９０mL）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。濃硫酸（９mL）を１０分間に
わたって滴加し、次に反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、溶液を１００mL
の氷水に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、そしてクロ
ロホルム（４×１００mL）で抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し 、そして真空中で蒸発させて、固体を得た。酢酸エチルからの再結晶により黄褐
色結晶のサブタイトルの化合物６.３ｇを得た。
）酢酸メチルエステル トリフルオロ酢酸（４０mL）を、無水ジクロロメタン（４０mL）中の２−（３
−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）酢酸ｔ−ブチ
ルエステル（１５.７ｇ）の溶液に０℃で１５分間にわたって滴加した。混合物 を室温で２４時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール
（９０mL）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。濃硫酸（９mL）を１０分間に
わたって滴加し、次に反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、溶液を１００mL
の氷水に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、そしてクロ
ロホルム（４×１００mL）で抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し 、そして真空中で蒸発させて、固体を得た。酢酸エチルからの再結晶により黄褐
色結晶のサブタイトルの化合物６.３ｇを得た。
【００６３】 (ｃ) ２−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル
）酢酸メチルエステル Ｎ−ボラン複合体 ＴＨＦ中のボラン（１Ｍ、５.２５mL）を、０℃で撹拌された無水テトラヒド ロフラン（ＴＨＦ）（２０mL）中の２−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［
２.２.２］オクタ−３−イル）酢酸メチルエステル（１ｇ）の溶液に２０分間に
わたって滴加した。３０分後、２０mLのブラインを加え、撹拌を更に３０分続け
、そして次に層を分離した。水性相を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出し、有機
層を合わせ、次に乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。 残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して（クロロホル
ム／アセトン、９５：５で溶出）、標題の化合物（９００mg）をオフホワイト色
の固体として得た。
）酢酸メチルエステル Ｎ−ボラン複合体 ＴＨＦ中のボラン（１Ｍ、５.２５mL）を、０℃で撹拌された無水テトラヒド ロフラン（ＴＨＦ）（２０mL）中の２−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［
２.２.２］オクタ−３−イル）酢酸メチルエステル（１ｇ）の溶液に２０分間に
わたって滴加した。３０分後、２０mLのブラインを加え、撹拌を更に３０分続け
、そして次に層を分離した。水性相を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出し、有機
層を合わせ、次に乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。 残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して（クロロホル
ム／アセトン、９５：５で溶出）、標題の化合物（９００mg）をオフホワイト色
の固体として得た。
【００６４】 (ｄ) ３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［２
.２.２］オクタン Ｎ−ボラン複合体 アルゴン雰囲気下で、ホウ水素化リチウム（テトラヒドロフラン中に２Ｍ、２
.６mL、５.２ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン（２０mL）中の２−（３−
ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）酢酸メチルエス
テル Ｎ−ボラン複合体（１ｇ、４.７ミリモル））の溶液に５分間にわたって 添加し、１時間還流加熱した。反応物を冷却し（氷浴）、水（５mL）および飽和
重炭酸ナトリウム水溶液（５mL）で急冷し、０℃から室温で４５分間撹拌し、そ
して酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧 下で蒸発させ、エチルエーテルを用いてすりつぶして、標題の化合物（８３０mg
、４.５ミリモル、９５％）を白色固体として得た。
.２.２］オクタン Ｎ−ボラン複合体 アルゴン雰囲気下で、ホウ水素化リチウム（テトラヒドロフラン中に２Ｍ、２
.６mL、５.２ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン（２０mL）中の２−（３−
ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）酢酸メチルエス
テル Ｎ−ボラン複合体（１ｇ、４.７ミリモル））の溶液に５分間にわたって 添加し、１時間還流加熱した。反応物を冷却し（氷浴）、水（５mL）および飽和
重炭酸ナトリウム水溶液（５mL）で急冷し、０℃から室温で４５分間撹拌し、そ
して酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧 下で蒸発させ、エチルエーテルを用いてすりつぶして、標題の化合物（８３０mg
、４.５ミリモル、９５％）を白色固体として得た。
【００６５】 (ｅ) ３−トリメチルシリルオキシ−３−（２−トリメチルシリルオキシエチル
）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン Ｎ−ボラン複合体 アルゴン雰囲気下で、クロロトリメチルシラン（０.２５５mL、２ミリモル） を注射器で、５分間にわたって０℃で乾燥１−メチルイミダゾール（１mL）中の
３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［２.２.２
］オクタン Ｎ−ボラン複合体（１８５mg、１ミリモル）に添加した。Ｎ−（ト リメチルシリル）アセトアミド（２６２mg、２ミリモル）を１回で添加し、反応
物を室温で１６時間撹拌し、５５−６０℃に３時間加熱した。混合物を冷却し、
氷／水（５ｇ）に注ぎ、エーテルで４回抽出した。合わせた有機層を４回ブライ
ンで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラ フィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：２で溶出）により精製して、標題の化合物
（２１０mg、０.６４ミリモル、６４％）を得た。
）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン Ｎ−ボラン複合体 アルゴン雰囲気下で、クロロトリメチルシラン（０.２５５mL、２ミリモル） を注射器で、５分間にわたって０℃で乾燥１−メチルイミダゾール（１mL）中の
３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［２.２.２
］オクタン Ｎ−ボラン複合体（１８５mg、１ミリモル）に添加した。Ｎ−（ト リメチルシリル）アセトアミド（２６２mg、２ミリモル）を１回で添加し、反応
物を室温で１６時間撹拌し、５５−６０℃に３時間加熱した。混合物を冷却し、
氷／水（５ｇ）に注ぎ、エーテルで４回抽出した。合わせた有機層を４回ブライ
ンで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラ フィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：２で溶出）により精製して、標題の化合物
（２１０mg、０.６４ミリモル、６４％）を得た。
【００６６】 (ｆ) ３−（２−ヒドロキシエチル）−３−トリメチルシリルオキシ−１−アザ
ビシクロ［２.２.２］オクタン Ｎ−ボラン複合体 アルゴン雰囲気下で、メタノール（０.２５mL）中に０.０３２Ｍ炭酸カリウム
を含む、無水メタノール（１mL）中の３−トリメチルシリルオキシ−３−（２−
トリメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン Ｎ −ボラン複合体（１９０mg、０.５８ミリモル）を室温で８４時間撹拌し、酢酸 を用いてｐＨ７に酸性化し、そして減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：２で溶出）により精製して、標題の化合
物（９４mg、０.３７ミリモル、６３％）を得た。
ビシクロ［２.２.２］オクタン Ｎ−ボラン複合体 アルゴン雰囲気下で、メタノール（０.２５mL）中に０.０３２Ｍ炭酸カリウム
を含む、無水メタノール（１mL）中の３−トリメチルシリルオキシ−３−（２−
トリメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン Ｎ −ボラン複合体（１９０mg、０.５８ミリモル）を室温で８４時間撹拌し、酢酸 を用いてｐＨ７に酸性化し、そして減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：２で溶出）により精製して、標題の化合
物（９４mg、０.３７ミリモル、６３％）を得た。
【００６７】 (ｇ) ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−３−トリメチルシリルオキ
シ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン Ｎ−ボラン複合体 アルゴン雰囲気下で、無水ピリジン（１mL）中の塩化メタンスルホニル（０. ０８６mL、１.１ミリモル）を、無水ピリジン（４mL）中の３−（２−ヒドロキ シエチル）−３−トリメチルシリルオキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オク
タン Ｎ−ボラン複合体（２５７mg、１ミリモル）の溶液に０℃〜５℃で２０分 にわたって加え、０℃で２０分間撹拌し、そして室温で２時間撹拌した。氷（１
５ｇ）に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ塩酸水溶液（３
回）、水、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で引き続き洗った。抽出物を乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ クロロホルム／酢酸エチル、９７：３で溶出）により精製して、標題の化合物（
２６３mg、０.７８ミリモル、７８％）を得た。
シ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン Ｎ−ボラン複合体 アルゴン雰囲気下で、無水ピリジン（１mL）中の塩化メタンスルホニル（０. ０８６mL、１.１ミリモル）を、無水ピリジン（４mL）中の３−（２−ヒドロキ シエチル）−３−トリメチルシリルオキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オク
タン Ｎ−ボラン複合体（２５７mg、１ミリモル）の溶液に０℃〜５℃で２０分 にわたって加え、０℃で２０分間撹拌し、そして室温で２時間撹拌した。氷（１
５ｇ）に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ塩酸水溶液（３
回）、水、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で引き続き洗った。抽出物を乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ クロロホルム／酢酸エチル、９７：３で溶出）により精製して、標題の化合物（
２６３mg、０.７８ミリモル、７８％）を得た。
【００６８】製造例５ (ａ) ３−エテニル−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２.２.２］オクタン アルゴン雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（１０mL）中の３−キヌクリジ
ノン（１.２５ｇ、１０ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン（２０mL、２ ０ミリモル）中の臭化ビニルマグネシウム（２０mL、２０ミリモル）の１Ｍ溶液
に０℃〜５℃で１５分にわたって加え、室温で２４時間撹拌し、０℃に冷却し、
６Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化した。混合物を１５分間撹拌し、２５％水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、クロロホルム（４×５０mL）およびクロロ
ホルム／メタノール（４：１、５０mL）を用いて抽出し、有機層を合わせ、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（アンモ ニア化クロロホルム／メタノール、８５：１５で溶出）により精製して、標題の
化合物（８３０mg、５.４ミリモル、５４％）を得た。
ノン（１.２５ｇ、１０ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン（２０mL、２ ０ミリモル）中の臭化ビニルマグネシウム（２０mL、２０ミリモル）の１Ｍ溶液
に０℃〜５℃で１５分にわたって加え、室温で２４時間撹拌し、０℃に冷却し、
６Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化した。混合物を１５分間撹拌し、２５％水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、クロロホルム（４×５０mL）およびクロロ
ホルム／メタノール（４：１、５０mL）を用いて抽出し、有機層を合わせ、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（アンモ ニア化クロロホルム／メタノール、８５：１５で溶出）により精製して、標題の
化合物（８３０mg、５.４ミリモル、５４％）を得た。
【００６９】(ｂ) ３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン １Ｍ臭化カリウム水溶液（１２０mL）中の臭素（９.６ｇ、６０ミリモル）の 溶液を、１Ｍ臭化カリウム水溶液（６０mL）中の２−ヒドロキシピリジン（５. ７ｇ、６０ミリモル）の溶液に５分にわたって加え、２４時間撹拌した。固体沈
殿物を濾去し、水性相を塩化ナトリウムで飽和し、クロロホルム（４×２０mL）
を用いて抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、 そしてもとの沈殿物と合わせた。フラッシュクロマトグラフィー（アンモニア化
クロロホルム／メタノール、９５：５で溶出）により精製し、アセトニトリルか
ら再結晶させて、標題の化合物（３.６２ｇ、２０.８ミリモル、３５％）を得た
。
殿物を濾去し、水性相を塩化ナトリウムで飽和し、クロロホルム（４×２０mL）
を用いて抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、 そしてもとの沈殿物と合わせた。フラッシュクロマトグラフィー（アンモニア化
クロロホルム／メタノール、９５：５で溶出）により精製し、アセトニトリルか
ら再結晶させて、標題の化合物（３.６２ｇ、２０.８ミリモル、３５％）を得た
。
【００７０】(ｃ) ３−ブロモ−２−メトキシピリジン アルゴン雰囲気下で、３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（３.４９ｇ、２ ０ミリモル）、炭酸銀（３.６７ｇ、１３.３１ミリモル）、およびベンゼン（３
０mL）中のヨードメタン（１.５mL、２４.１ミリモル）の混合物を暗所で４０℃
から５０℃で２４時間撹拌し、氷浴で冷却し、そして濾過した。濾液を２％重炭
酸ナトリウム水溶液で１回そして水で２回洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ベンゼ ンを大気圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル、２：１で溶出）により精製して、標題の化合物（２.３５ｇ、１２.
５ミリモル、６２％）を得た。
０mL）中のヨードメタン（１.５mL、２４.１ミリモル）の混合物を暗所で４０℃
から５０℃で２４時間撹拌し、氷浴で冷却し、そして濾過した。濾液を２％重炭
酸ナトリウム水溶液で１回そして水で２回洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ベンゼ ンを大気圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル、２：１で溶出）により精製して、標題の化合物（２.３５ｇ、１２.
５ミリモル、６２％）を得た。
【００７１】実施例１ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′(３′Ｈ）−フロ［２ ,３−ｂ］ピリジン］ ５′−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ） −フロ［２,３−ｂ］ピリジン］Ｎ−ボラン複合体（１２.２ｇ、５３ミリモル）
を１５０mLのアセトンに溶解し、溶液を０℃に冷却し、ＨＢｒの水溶液（２４％
、５０mL）を加えた。得られた溶液を室温で窒素下で２４時間撹拌した。反応物
を減圧下で濃縮し、水性残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で処理し
た。溶液を固体炭酸ナトリウムを用いてｐＨ＞１０に塩基性化し、得られた溶液
をクロロホルム（３×１００mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、標題の化合物（１１.２ｇ、５
１.８ミリモル、９８％、全体で５４％）をオフホワイト色固体として得た：エ レクトロスプレー ＭＳ ２１７（[ＭＨ]+，７２）。 標題の化合物を、下記のいずれかの方法で（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオ
マーに分離した：
を１５０mLのアセトンに溶解し、溶液を０℃に冷却し、ＨＢｒの水溶液（２４％
、５０mL）を加えた。得られた溶液を室温で窒素下で２４時間撹拌した。反応物
を減圧下で濃縮し、水性残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で処理し
た。溶液を固体炭酸ナトリウムを用いてｐＨ＞１０に塩基性化し、得られた溶液
をクロロホルム（３×１００mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、標題の化合物（１１.２ｇ、５
１.８ミリモル、９８％、全体で５４％）をオフホワイト色固体として得た：エ レクトロスプレー ＭＳ ２１７（[ＭＨ]+，７２）。 標題の化合物を、下記のいずれかの方法で（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオ
マーに分離した：
【００７２】方法Ａ −標題の化合物２５０mgを、Waters Delta Prep 3000分取クロマトグラフ
ィーシステムの２cm×２５cm CHIRALCEL-ODカラムを用い、２,２,４−トリメチ ルペンタン／エタノール（９２：８から９：１）を用いて流速２０mL／分で溶出
する、キラルＨＰＬＣにより分離した。これで１１１mgの（Ｓ）−エナンチオマ
ー（［α］23＝＋５９.７゜（ｃ＝１，メタノール））および９０mgの（Ｒ）− エナンチオマー（［α］23＝−６３.９゜（ｃ＝１，メタノール））が得られた 。方法Ｂ −標題の化合物１ｇ（４.６２ミリモル）を、１５％エタノール水溶液（ １０mL）中のＬ−（＋）−酒石酸（６９４mg、４.６２ミリモル）で処理し、３ 回再結晶させて（Ｓ）−エナンチオマーＬ−（＋）−酒石酸塩（６５０mg、１. ７７ミリモル；［α］23＝＋５７.７゜（ｃ＝２，Ｈ2Ｏ））を得た。濾液を減圧
下で濃縮し、水性残留物をｐＨ＞１０に固体炭酸ナトリウムを用いて塩基性化し
た。得られた混合物をクロロホルム（３×２５mL）で抽出し、合わせた抽出物を
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残留物（６５０mg、３ミリモル） をＤ−（−）−酒石酸（４５２mg、３ミリモル）で処理し、上記のように再結晶
させて、（Ｒ）−エナンチオマーＤ−（−）−酒石酸塩（７７５mg、２.１１ミ リモル；［α］23＝−５８.２゜（ｃ＝２，Ｈ2Ｏ）を得た。
ィーシステムの２cm×２５cm CHIRALCEL-ODカラムを用い、２,２,４−トリメチ ルペンタン／エタノール（９２：８から９：１）を用いて流速２０mL／分で溶出
する、キラルＨＰＬＣにより分離した。これで１１１mgの（Ｓ）−エナンチオマ
ー（［α］23＝＋５９.７゜（ｃ＝１，メタノール））および９０mgの（Ｒ）− エナンチオマー（［α］23＝−６３.９゜（ｃ＝１，メタノール））が得られた 。方法Ｂ −標題の化合物１ｇ（４.６２ミリモル）を、１５％エタノール水溶液（ １０mL）中のＬ−（＋）−酒石酸（６９４mg、４.６２ミリモル）で処理し、３ 回再結晶させて（Ｓ）−エナンチオマーＬ−（＋）−酒石酸塩（６５０mg、１. ７７ミリモル；［α］23＝＋５７.７゜（ｃ＝２，Ｈ2Ｏ））を得た。濾液を減圧
下で濃縮し、水性残留物をｐＨ＞１０に固体炭酸ナトリウムを用いて塩基性化し
た。得られた混合物をクロロホルム（３×２５mL）で抽出し、合わせた抽出物を
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残留物（６５０mg、３ミリモル） をＤ−（−）−酒石酸（４５２mg、３ミリモル）で処理し、上記のように再結晶
させて、（Ｒ）−エナンチオマーＤ−（−）−酒石酸塩（７７５mg、２.１１ミ リモル；［α］23＝−５８.２゜（ｃ＝２，Ｈ2Ｏ）を得た。
【００７３】実施例２Ａ ５′−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′ Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ ５０％酢酸水溶液（４mL）中のスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ
ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１００mg、０.４６２ ミリモル）および酢酸ナトリウム（４１０mg、５ミリモル）の溶液を６０℃に加
熱した。臭素（０.１００mL、１.９４ミリモル）を注射器で１０分間にわたって
加え、次に溶液を１時間還流下加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、ｐＨ＞１
０に炭酸ナトリウムを用いて塩基性化し、クロロホルム（３×１５mL）で抽出し
た。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標 題の化合物（１１０mg、０.３７ミリモル、８１％）をオフホワイト色固体とし て得た：エレクトロスプレー ＭＳ ２９５（79Ｂｒを用いた[ＭＨ]+，１００） 、２９７（81Ｂｒを用いた[ＭＨ]+，９８）。実施例２Ｂ （Ｒ）−（−）−５′−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン −３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ エナンチオマー（Ｒ）−（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オク
タン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１.９５ｇ、９ミリ モル）を実施例２Ａに記載したように処理して、標題の化合物（１.７７ｇ、６ ミリモル、６７％）［α］23＝−４５.５゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）を得た。
ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１００mg、０.４６２ ミリモル）および酢酸ナトリウム（４１０mg、５ミリモル）の溶液を６０℃に加
熱した。臭素（０.１００mL、１.９４ミリモル）を注射器で１０分間にわたって
加え、次に溶液を１時間還流下加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、ｐＨ＞１
０に炭酸ナトリウムを用いて塩基性化し、クロロホルム（３×１５mL）で抽出し
た。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標 題の化合物（１１０mg、０.３７ミリモル、８１％）をオフホワイト色固体とし て得た：エレクトロスプレー ＭＳ ２９５（79Ｂｒを用いた[ＭＨ]+，１００） 、２９７（81Ｂｒを用いた[ＭＨ]+，９８）。実施例２Ｂ （Ｒ）−（−）−５′−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン −３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ エナンチオマー（Ｒ）−（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オク
タン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１.９５ｇ、９ミリ モル）を実施例２Ａに記載したように処理して、標題の化合物（１.７７ｇ、６ ミリモル、６７％）［α］23＝−４５.５゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）を得た。
【００７４】実施例 ３５′−フェニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３ ′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ 窒素雰囲気下で、５′−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ
ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１１８mg、０.４ミリ モル）、フェニルボロン酸（５４mg、０.４４３ミリモル）、およびテトラキス （トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１mg、２.３モル％）を、２ Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０.６５mL、１.３ミリモル）を含む１，２−ジメトキ
シエタン（３mL）およびエタノール（０.７５mL）の溶液中で撹拌した。混合物 を１８時間還流下加熱した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をクロ
ロホルム（１５mL）中に溶解し、抽出物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５mL）で
洗った。水性層をクロロホルム（２×１５mL）を用いて抽出し、有機層を合わせ
、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルを通しアン モニア化クロロホルム／メタノール（９５：５から９：１）で溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物（８０mg、０.２７４ミリ モル、６８％）を黄褐色固体として得た：エレクトロスプレー ＭＳ ２９３（[ ＭＨ]+，１００）。
ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１１８mg、０.４ミリ モル）、フェニルボロン酸（５４mg、０.４４３ミリモル）、およびテトラキス （トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１mg、２.３モル％）を、２ Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０.６５mL、１.３ミリモル）を含む１，２−ジメトキ
シエタン（３mL）およびエタノール（０.７５mL）の溶液中で撹拌した。混合物 を１８時間還流下加熱した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をクロ
ロホルム（１５mL）中に溶解し、抽出物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５mL）で
洗った。水性層をクロロホルム（２×１５mL）を用いて抽出し、有機層を合わせ
、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルを通しアン モニア化クロロホルム／メタノール（９５：５から９：１）で溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物（８０mg、０.２７４ミリ モル、６８％）を黄褐色固体として得た：エレクトロスプレー ＭＳ ２９３（[ ＭＨ]+，１００）。
【００７５】実施例４Ａ ５′−ニトロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′ Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ ［２,３−ｂ］ピリジン］（３２５mg、１.５ミリモル）、および硫酸（０.７５m
L）中の発煙硝酸（０.２７mL、５.７４ミリモル）の混合物を７０℃から８０℃ に２４時間加熱した。得られた粘性溶液を１５ｇの氷に注ぎ、ｐＨ＞１０に固体
炭酸ナトリウムを用いて塩基性化した。得られた混合物をクロロホルム（４×１
５mL）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。 シリカゲルを通しアンモニア化クロロホルム／メタノール（９５：５）で溶出す
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物（２００mg、０
.７６５ミリモル、５１％）を淡黄色固体として得た：エレクトロスプレー ＭＳ
２６２（[ＭＨ]+，１００）。
L）中の発煙硝酸（０.２７mL、５.７４ミリモル）の混合物を７０℃から８０℃ に２４時間加熱した。得られた粘性溶液を１５ｇの氷に注ぎ、ｐＨ＞１０に固体
炭酸ナトリウムを用いて塩基性化した。得られた混合物をクロロホルム（４×１
５mL）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。 シリカゲルを通しアンモニア化クロロホルム／メタノール（９５：５）で溶出す
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物（２００mg、０
.７６５ミリモル、５１％）を淡黄色固体として得た：エレクトロスプレー ＭＳ
２６２（[ＭＨ]+，１００）。
【００７６】実施例４Ｂ （Ｒ）−（−）−５′−ニトロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン −３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ （Ｒ）−（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（３.０３ｇ、１４ミリモル）を濃硫
酸（７mL）に０〜５℃で溶解し、発煙硝酸（３.３mL、７０.２ミリモル）を１０
分にわたって添加し、混合物を１時間撹拌し、６５〜７０℃に２４時間加熱した
。冷却し、氷（２００ｇ）に注ぎ、３００mLの水を加え、ｐＨ１０に固体炭酸カ
リウムを用いて塩基性化し、１時間撹拌し、濾去し、乾燥して固体の標題の化合
物（３.６ｇ、１３.８ミリモル、９８％）を得た：エレクトロスプレー ＭＳ（ ｍ／ｚ、相対強度）２６２（[ＭＨ]+，１００）。実施例４Ｃ （Ｓ）−（＋）−５′−ニトロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン −３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ エナンチオマー（Ｓ）−（＋）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オク
タン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（６.５ｇ、３０ミリ モル）を実施例４Ｂに記載した方法で処理して、標題の化合物（７.７５ｇ、２ ９.７ミリモル、９９％）を得た：エレクトロスプレー ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度
）２６２（[ＭＨ]+，１００）。
酸（７mL）に０〜５℃で溶解し、発煙硝酸（３.３mL、７０.２ミリモル）を１０
分にわたって添加し、混合物を１時間撹拌し、６５〜７０℃に２４時間加熱した
。冷却し、氷（２００ｇ）に注ぎ、３００mLの水を加え、ｐＨ１０に固体炭酸カ
リウムを用いて塩基性化し、１時間撹拌し、濾去し、乾燥して固体の標題の化合
物（３.６ｇ、１３.８ミリモル、９８％）を得た：エレクトロスプレー ＭＳ（ ｍ／ｚ、相対強度）２６２（[ＭＨ]+，１００）。実施例４Ｃ （Ｓ）−（＋）−５′−ニトロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン −３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ エナンチオマー（Ｓ）−（＋）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オク
タン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（６.５ｇ、３０ミリ モル）を実施例４Ｂに記載した方法で処理して、標題の化合物（７.７５ｇ、２ ９.７ミリモル、９９％）を得た：エレクトロスプレー ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度
）２６２（[ＭＨ]+，１００）。
【００７７】実施例 ５スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［ ２,３−ｂ］キノリン］ 標題の化合物を実施例１に記載した手順と同様の手順により、２−クロロキノ
リン（０.９９ｇ、６.０６ミリモル）およびスピロ［１−アザビシクロ［２.２.
２］オクタン−３,２′−オキシラン］Ｎ−ボラン複合体（０.３１ｇ、２.０ミ リモル）から製造して、標題の化合物（０.１３５ｇ）をベージュ色の粉末とし て生成した；エレクトロスプレー ＭＳ ２６７[ＭＨ]+。 二つのエナンチオマーを、Chiral ODカラムで、８〜１０％ＥｔＯＨ／ヘキサ ン勾配を用いて溶出して分解し、ＵＶ検出した。第１のエナンチオマー：ＬＣに
より１００％のキラル純度、Ｒｔ＝１２.３２分、２３゜にてＥｔＯＨ中で［α ］D＝＋４７.９゜。第２のエナンチオマー：９９.４％のキラル純度、Ｒｔ＝１ ７.８４分、［α］D＝−４８.５゜。
リン（０.９９ｇ、６.０６ミリモル）およびスピロ［１−アザビシクロ［２.２.
２］オクタン−３,２′−オキシラン］Ｎ−ボラン複合体（０.３１ｇ、２.０ミ リモル）から製造して、標題の化合物（０.１３５ｇ）をベージュ色の粉末とし て生成した；エレクトロスプレー ＭＳ ２６７[ＭＨ]+。 二つのエナンチオマーを、Chiral ODカラムで、８〜１０％ＥｔＯＨ／ヘキサ ン勾配を用いて溶出して分解し、ＵＶ検出した。第１のエナンチオマー：ＬＣに
より１００％のキラル純度、Ｒｔ＝１２.３２分、２３゜にてＥｔＯＨ中で［α ］D＝＋４７.９゜。第２のエナンチオマー：９９.４％のキラル純度、Ｒｔ＝１ ７.８４分、［α］D＝−４８.５゜。
【００７８】実施例６ １′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′ Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］イソキノリン］ 標題の化合物を実施例１に記載した手順と同様の手順により、１，３−ジクロ
ロイソキノリン（２.４１ｇ、１２.２ミリモル）およびスピロ［１−アザビシク
ロ［２.２.２］オクタン−３,２′オキシラン］Ｎ−ボラン複合体（０.６２ｇ、
４.０５ミリモル）から製造して、０.８６ｇの１′−クロロスピロ［１−アザビ
シクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］イソキノ
リン］Ｎ−ボラン複合体を得た；エレクトロスプレー ＭＳ ３１４[ＭＨ]+。６ ５mgのＮ−ボラン複合体からボラン基を除去して３０mgの標題の化合物を得た；
エレクトロスプレー ＭＳ ３０１[ＭＨ]+。
ロイソキノリン（２.４１ｇ、１２.２ミリモル）およびスピロ［１−アザビシク
ロ［２.２.２］オクタン−３,２′オキシラン］Ｎ−ボラン複合体（０.６２ｇ、
４.０５ミリモル）から製造して、０.８６ｇの１′−クロロスピロ［１−アザビ
シクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］イソキノ
リン］Ｎ−ボラン複合体を得た；エレクトロスプレー ＭＳ ３１４[ＭＨ]+。６ ５mgのＮ−ボラン複合体からボラン基を除去して３０mgの標題の化合物を得た；
エレクトロスプレー ＭＳ ３０１[ＭＨ]+。
【００７９】実施例７ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［ ２,３−ｂ］イソキノリン］ 実施例６のボラン保護塩化物（０.３ｇまたは０.９６ミリモル）を氷酢酸（６
.０mL）および水（０.５mL）の混合物中に懸濁させた。懸濁液を窒素下に置き、
亜鉛ダスト（１５０mg）を加えた。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応
混合物を放冷し、次に飽和ＮａＨＣＯ3に注いだ。充分量のＮａＨＣＯ3水溶液を
加えて塩基性ｐＨにし、生成物を３つに分けたクロロホルムで抽出した。合わせ
たクロロホルム抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして真空蒸発させた 。二つの生産物を合わせ、シリカフラッシュカラムで、２：１のヘキサン／酢酸
エチルから１００％の酢酸エチルの勾配を使用して精製した。速く溶出する化合
物はスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フ ロ［２,３−ｂ］イソキノリン］Ｎ−ボラン複合体であり、遅く溶出する化合物 は標題の化合物であった。収率１００％：Ｎ−ボラン複合体については化学的イ
オン化ＭＳ ２７９[ＭＨ]+−Ｈ2、そして標題の化合物については化学的イオン
化ＭＳ ２６７[ＭＨ]+。実施例１の条件下でボラン基を除去し、次にフラッシ ュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を褐色半固体として得た：化学的イ
オン化ＭＳ ２６７[ＭＨ]+。
.０mL）および水（０.５mL）の混合物中に懸濁させた。懸濁液を窒素下に置き、
亜鉛ダスト（１５０mg）を加えた。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応
混合物を放冷し、次に飽和ＮａＨＣＯ3に注いだ。充分量のＮａＨＣＯ3水溶液を
加えて塩基性ｐＨにし、生成物を３つに分けたクロロホルムで抽出した。合わせ
たクロロホルム抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして真空蒸発させた 。二つの生産物を合わせ、シリカフラッシュカラムで、２：１のヘキサン／酢酸
エチルから１００％の酢酸エチルの勾配を使用して精製した。速く溶出する化合
物はスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フ ロ［２,３−ｂ］イソキノリン］Ｎ−ボラン複合体であり、遅く溶出する化合物 は標題の化合物であった。収率１００％：Ｎ−ボラン複合体については化学的イ
オン化ＭＳ ２７９[ＭＨ]+−Ｈ2、そして標題の化合物については化学的イオン
化ＭＳ ２６７[ＭＨ]+。実施例１の条件下でボラン基を除去し、次にフラッシ ュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を褐色半固体として得た：化学的イ
オン化ＭＳ ２６７[ＭＨ]+。
【００８０】実施例 ８Ａ５′−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′ Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ ５′−ニトロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３ ′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１.４ｇ、５.３６ミリモル）、および メタノール（９０mL）中の炭素上の１０％パラジウム（４８％水分、２７０mg）
の混合物を、５０ｐｓｉの水素で１時間水素添加した。触媒をセライトのパッド
を通して濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、アミン（１.２ｇ、５.２５ミリモ
ル、９８％）を黄褐色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ、相対
強度）２３２（[ＭＨ]+，１００）。 標題の化合物を、下記の方法で（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーに分離
した： 標題の化合物１５０mgを、Waters Delta Prep 4000分取クロマトグラフィーシ
ステム［ヘキサン／エタノール（８５：１５から８：２）の２cm×２５cm CHIRA
LCEL-ODカラムを用い、流速２０mL／分で、キラルＨＰＬＣにより分離した。こ れで５２mgの（Ｓ）−エピマー（［α］22＝＋６２゜（ｃ＝１，エタノール））
および５２mgの（Ｒ）−エピマー（［α］23＝−６４゜（ｃ＝１，エタノール）
）が得られた。
の混合物を、５０ｐｓｉの水素で１時間水素添加した。触媒をセライトのパッド
を通して濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、アミン（１.２ｇ、５.２５ミリモ
ル、９８％）を黄褐色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ、相対
強度）２３２（[ＭＨ]+，１００）。 標題の化合物を、下記の方法で（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーに分離
した： 標題の化合物１５０mgを、Waters Delta Prep 4000分取クロマトグラフィーシ
ステム［ヘキサン／エタノール（８５：１５から８：２）の２cm×２５cm CHIRA
LCEL-ODカラムを用い、流速２０mL／分で、キラルＨＰＬＣにより分離した。こ れで５２mgの（Ｓ）−エピマー（［α］22＝＋６２゜（ｃ＝１，エタノール））
および５２mgの（Ｒ）−エピマー（［α］23＝−６４゜（ｃ＝１，エタノール）
）が得られた。
【００８１】実施例８Ｂ （Ｒ）−（−）−５′−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン −３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ エナンチオマー（Ｒ）−（−）−５′−ニトロスピロ［１−アザビシクロ［２
.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（３.８ ｇ、１３.３ミリモル）を実施例８Ａに記載した方法で処理し、フラッシュクロ マトグラフィー（アンモニア化クロロホルム／メタノール、９５：５から８５：
１５で溶出）で精製して、標題の化合物（２.５ｇ、１０.８ミリモル、８１％）
を得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２３２（[ＭＨ]+，１０ ０）。実施例８Ｃ （Ｓ）−（＋）−５′−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン −３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ エナンチオマー（Ｓ）−（＋）−５′ニトロスピロ［１−アザビシクロ［２. ２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（６.８５
ｇ、２６.２ミリモル）を実施例８Ａに記載した方法と同じ方法でアンモニア化 メタノール中で処理して、標題の化合物（５.５５ｇ、２４ミリモル、９２％） を得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２３２（[ＭＨ]+，１０ ０）。
.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（３.８ ｇ、１３.３ミリモル）を実施例８Ａに記載した方法で処理し、フラッシュクロ マトグラフィー（アンモニア化クロロホルム／メタノール、９５：５から８５：
１５で溶出）で精製して、標題の化合物（２.５ｇ、１０.８ミリモル、８１％）
を得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２３２（[ＭＨ]+，１０ ０）。実施例８Ｃ （Ｓ）−（＋）−５′−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン −３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ エナンチオマー（Ｓ）−（＋）−５′ニトロスピロ［１−アザビシクロ［２. ２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（６.８５
ｇ、２６.２ミリモル）を実施例８Ａに記載した方法と同じ方法でアンモニア化 メタノール中で処理して、標題の化合物（５.５５ｇ、２４ミリモル、９２％） を得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２３２（[ＭＨ]+，１０ ０）。
【００８２】実施例９ ５′−フェニルカルボキサミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン −３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ 窒素雰囲気下で、安息香酸（６７mg、０.５５ミリモル）、Ｏ−（１Ｈ−ベン ゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテト ラフルオロボレート（“ＴＢＴＵ”、１７６mg、０.５５ミリモル）、１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール水和物（“ＨＯＢＴ"、７８mg、０.５５ミリモル）お
よびジイソプロピルエチルアミン（０.１９３mL、１.１ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（８mL）中で合わせ、そして１０分間撹拌した。５′−
アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１１５mg、０.５ミリモル）を固体として一度に
加え、撹拌を３日間続けた。溶媒を高真空下で５５℃まで蒸発させ、残留物を飽
和炭酸ナトリウム水溶液（２mL）とジクロロメタン（１０mL）とに分配した。分
離後、水性層をジクロロメタン（２×５mL）を用いて抽出した。有機層を合わせ
、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。シリカゲルを通しアンモ ニア化クロロホルム／メタノール（９：１）で溶出するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して、標題の化合物（１２５mg、０.３７２ミリモル、７５％ ）を黄色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３３６
（[ＭＨ]+，１００）。
よびジイソプロピルエチルアミン（０.１９３mL、１.１ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（８mL）中で合わせ、そして１０分間撹拌した。５′−
アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１１５mg、０.５ミリモル）を固体として一度に
加え、撹拌を３日間続けた。溶媒を高真空下で５５℃まで蒸発させ、残留物を飽
和炭酸ナトリウム水溶液（２mL）とジクロロメタン（１０mL）とに分配した。分
離後、水性層をジクロロメタン（２×５mL）を用いて抽出した。有機層を合わせ
、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。シリカゲルを通しアンモ ニア化クロロホルム／メタノール（９：１）で溶出するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して、標題の化合物（１２５mg、０.３７２ミリモル、７５％ ）を黄色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３３６
（[ＭＨ]+，１００）。
【００８３】実施例１０ ５′−フェニルアミノカルボニルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］ オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ 窒素雰囲気下で、フェニルイソシアネート（０.０５６mL、０.５１５ミリモル
）を、無水テトラヒドロフラン（５mL）中の５′−アミノスピロ［１−アザビシ
クロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
（１１９mg、０.５１４ミリモル）の懸濁液に加え、１２時間撹拌した。溶媒を 減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルを通しアンモニア化クロロホルム／メタ
ノール（９２.５：７.５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、標題の化合物（１５５mg、０.４４２ミリモル、８６％）をオフホワイト 色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３５１（[Ｍ Ｈ]+，１００）。
）を、無水テトラヒドロフラン（５mL）中の５′−アミノスピロ［１−アザビシ
クロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
（１１９mg、０.５１４ミリモル）の懸濁液に加え、１２時間撹拌した。溶媒を 減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルを通しアンモニア化クロロホルム／メタ
ノール（９２.５：７.５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、標題の化合物（１５５mg、０.４４２ミリモル、８６％）をオフホワイト 色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３５１（[Ｍ Ｈ]+，１００）。
【００８４】実施例１ １５′−フェニルスルホニルアミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ 窒素雰囲気下で、塩化ベンゼンスルホニル（０.０７mL、０.５５ミリモル）を
、無水ピリジン（５mL）中の５′−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２
］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１１９mg、０
.５ミリモル）の溶液に加え、そして４時間撹拌した。溶媒を高真空下で蒸発さ せ、残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２mL）とクロロホルム（１０mL）とに
分配し、分離し、そして水性相をクロロホルム（２×５mL）を用いて抽出した。
合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を減 圧下でエタノール（３×１０mL）から再蒸発させた。これにより標題の化合物（
１７９mg、０.５ミリモル、１００％）を黄色固体として得た：エレクトロスプ レーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３７２（[ＭＨ]+，１００）。
、無水ピリジン（５mL）中の５′−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２
］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１１９mg、０
.５ミリモル）の溶液に加え、そして４時間撹拌した。溶媒を高真空下で蒸発さ せ、残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２mL）とクロロホルム（１０mL）とに
分配し、分離し、そして水性相をクロロホルム（２×５mL）を用いて抽出した。
合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を減 圧下でエタノール（３×１０mL）から再蒸発させた。これにより標題の化合物（
１７９mg、０.５ミリモル、１００％）を黄色固体として得た：エレクトロスプ レーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３７２（[ＭＨ]+，１００）。
【００８５】実施例１２ ５′−（Ｎ−メチルアミノ）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン− ３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ 窒素雰囲気下で、ナトリウム（５０mg、２.１７ミリモル）をメタノール（１m
L）にゆっくり加え（発熱）、１時間撹拌した。５′−アミノスピロ［１−アザ ビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジ
ン］（１１５mg、０.５ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（３５mg、１.１
７ミリモル）を加え、そして１６時間撹拌した。反応物を５０℃に４時間加熱し
、ホウ水素化ナトリウム（５３mg、１.４ミリモル）を加え、１時間還流下加熱 した。次に１Ｎ水酸化カリウム水溶液（０.４mL）を加え、そして還流を更に２ 時間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（１mL）とクロロホルム（４
mL）とに分配し、分離し、水性相をクロロホルム（２×４mL）を用いて抽出した
。合わせた有機層をブライン（１mL）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で 蒸発させ、シリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（アンモニア化クロ
ロホルム／メタノール、９５：５で溶出）で精製して、標題の化合物（７８mg、
０.３２ミリモル、６４％）をオフホワイト色固体として得た：エレクトロスプ レーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２４６（[ＭＨ]+，１００）。
L）にゆっくり加え（発熱）、１時間撹拌した。５′−アミノスピロ［１−アザ ビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジ
ン］（１１５mg、０.５ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（３５mg、１.１
７ミリモル）を加え、そして１６時間撹拌した。反応物を５０℃に４時間加熱し
、ホウ水素化ナトリウム（５３mg、１.４ミリモル）を加え、１時間還流下加熱 した。次に１Ｎ水酸化カリウム水溶液（０.４mL）を加え、そして還流を更に２ 時間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（１mL）とクロロホルム（４
mL）とに分配し、分離し、水性相をクロロホルム（２×４mL）を用いて抽出した
。合わせた有機層をブライン（１mL）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で 蒸発させ、シリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（アンモニア化クロ
ロホルム／メタノール、９５：５で溶出）で精製して、標題の化合物（７８mg、
０.３２ミリモル、６４％）をオフホワイト色固体として得た：エレクトロスプ レーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２４６（[ＭＨ]+，１００）。
【００８６】実施例１３Ａ ５′−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オク タン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ メタノール（２.５mL）にシアノホウ水素化ナトリウム（６３mg、１ミリモル ）を溶解し、無水塩化亜鉛（６９mg、０.５ミリモル）を加え、３０分間撹拌し 、得られた溶液を、メタノール（２.５mL）中の５′−アミノスピロ［１−アザ ビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジ
ン］（１１５mg、０.５ミリモル）および３７％水性ホルムアルデヒド（０.１２
mL、１.６ミリモル）に加え、２０時間撹拌した。１Ｎ水酸化カリウム水溶液（ １０mL）に注ぎ、１時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、水性残留物をクロロホルム
（４×１０mL）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減 圧下で蒸発させ、シリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（アンモニア
化クロロホルム／メタノール、９７.５：２.５で溶出）で精製して、標題の化合
物（８５mg、０.３３ミリモル、６６％）をオフホワイト色固体として得た：エ レクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２６０（[ＭＨ]+，１００）。
ン］（１１５mg、０.５ミリモル）および３７％水性ホルムアルデヒド（０.１２
mL、１.６ミリモル）に加え、２０時間撹拌した。１Ｎ水酸化カリウム水溶液（ １０mL）に注ぎ、１時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、水性残留物をクロロホルム
（４×１０mL）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減 圧下で蒸発させ、シリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（アンモニア
化クロロホルム／メタノール、９７.５：２.５で溶出）で精製して、標題の化合
物（８５mg、０.３３ミリモル、６６％）をオフホワイト色固体として得た：エ レクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２６０（[ＭＨ]+，１００）。
【００８７】実施例１３Ｂ （Ｒ）−（−）−５′−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）スピロ［１−アザビシクロ ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ エナンチオマー（Ｒ）−（−）−５′アミノスピロ［１−アザビシクロ［２. ２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（２３１m
g、１ミリモル）を実施例１３Ａに記載した方法で処理して、標題の化合物（１ ７８mg、０.６９ミリモル、６９％）を得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ ，相対強度）２６０（[ＭＨ]+，１００）。
g、１ミリモル）を実施例１３Ａに記載した方法で処理して、標題の化合物（１ ７８mg、０.６９ミリモル、６９％）を得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ ，相対強度）２６０（[ＭＨ]+，１００）。
【００８８】実施例１４Ａ （Ｓ）−（＋）−５′−（Ｅ）−（フェニルエテニル）スピロ［１−アザビシク ロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ 磁気撹拌棒を備えた厚肉のネジ山付きガラス管中の、無水アセトニトリル（０
.５mL）中の（Ｓ）−（＋）−５′−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２. ２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１５０mg、
０.５１ミリモル）、スチレン（０.０７mL、０.６１ミリモル）、酢酸パラジウ ム（ＩＩ）（１.２mg、０.００５３ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（
６.４mg、０.０２１ミリモル）およびトリエチルアミン（０.５mL、３.６ミリモ
ル）の溶液を、アルゴンを用いてパージし、テフロン栓およびＦＥＴＦＥ Ｏ−
リングで密封した。混合物を撹拌し、１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、
クロロホルム（１０mL）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１mL）で洗い、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルから再結晶させて、標 題の化合物（９０mg、０.２８ミリモル、５５％）を淡黄褐色固体として得た： エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３１９（[ＭＨ]+，１００）。
.５mL）中の（Ｓ）−（＋）−５′−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２. ２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１５０mg、
０.５１ミリモル）、スチレン（０.０７mL、０.６１ミリモル）、酢酸パラジウ ム（ＩＩ）（１.２mg、０.００５３ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（
６.４mg、０.０２１ミリモル）およびトリエチルアミン（０.５mL、３.６ミリモ
ル）の溶液を、アルゴンを用いてパージし、テフロン栓およびＦＥＴＦＥ Ｏ−
リングで密封した。混合物を撹拌し、１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、
クロロホルム（１０mL）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１mL）で洗い、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルから再結晶させて、標 題の化合物（９０mg、０.２８ミリモル、５５％）を淡黄褐色固体として得た： エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３１９（[ＭＨ]+，１００）。
【００８９】実施例１４Ｂ （Ｒ）−（−）−５′−（Ｅ）−（フェニルエテニル）スピロ［１−アザビシク ロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ エナンチオマー（Ｒ）−（−）−５′−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２
.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（２９５
mg、１ミリモル）を実施例１４Ａに記載した方法で処理し、フラッシュクロマト
グラフィー（アンモニア化クロロホルム／メタノール、９８：２から９６：４で
溶出）で精製して、標題の化合物（１３２mg、０.４１ミリモル、４１％）を得 た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３１９（[ＭＨ]+，１００） 。
.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（２９５
mg、１ミリモル）を実施例１４Ａに記載した方法で処理し、フラッシュクロマト
グラフィー（アンモニア化クロロホルム／メタノール、９８：２から９６：４で
溶出）で精製して、標題の化合物（１３２mg、０.４１ミリモル、４１％）を得 た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３１９（[ＭＨ]+，１００） 。
【００９０】実施例１５Ａ （Ｓ）−（＋）−５′−（４−モルホリノ）スピロ［１−アザビシクロ［２.２. ２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ 磁気撹拌棒を備えた厚肉のネジ山付きガラス管中で、ナトリウム tert−ブト キシド（５６.６mg、０.５９mL）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ
ウム（１５.４mg、０.０１７ミリモル）、および２,２′−ビス（ジフェニルホ スフィノ）−１,１′−ビナフチル（２１mg、０.０３４ミリモル）を合わせ、そ
してアルゴンでパージした。（Ｓ）−（＋）−５′−ブロモスピロ［１−アザビ
シクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン
］（１３０mg、０.４４ミリモル）、モルホリン（０.０６６mL、０.７６ミリモ ル）および無水テトラヒドロフラン（３mL）を加え、テフロン栓およびＦＥＴＦ
Ｅ Ｏ−リングで密封し、撹拌し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を室温 に冷却し、クロロホルム（２５mL）に溶解し、ブライン（３×２mL）で洗い、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、シリカゲルを通すフラッシュクロマト グラフィー（アンモニア化エーテル／メタノール、４：１で溶出）で精製し、酢
酸エチルから再結晶させて、標題の化合物（３５mg、０.１２ミリモル、２６％ ）を黄褐色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３０
２（[ＭＨ]+，１００）。
ウム（１５.４mg、０.０１７ミリモル）、および２,２′−ビス（ジフェニルホ スフィノ）−１,１′−ビナフチル（２１mg、０.０３４ミリモル）を合わせ、そ
してアルゴンでパージした。（Ｓ）−（＋）−５′−ブロモスピロ［１−アザビ
シクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン
］（１３０mg、０.４４ミリモル）、モルホリン（０.０６６mL、０.７６ミリモ ル）および無水テトラヒドロフラン（３mL）を加え、テフロン栓およびＦＥＴＦ
Ｅ Ｏ−リングで密封し、撹拌し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を室温 に冷却し、クロロホルム（２５mL）に溶解し、ブライン（３×２mL）で洗い、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、シリカゲルを通すフラッシュクロマト グラフィー（アンモニア化エーテル／メタノール、４：１で溶出）で精製し、酢
酸エチルから再結晶させて、標題の化合物（３５mg、０.１２ミリモル、２６％ ）を黄褐色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３０
２（[ＭＨ]+，１００）。
【００９１】実施例１５Ｂ （Ｒ）−（−）−５′−（４−モルホリノ）スピロ［１−アザビシクロ［２.２. ２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ エナンチオマー（Ｒ）−（−）−５′−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２
.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（５８０
mg、１.９６５ミリモル）を実施例１５Ａに記載した方法で処理して、標題の化 合物（１８７mg、０.６２ミリモル、３２％）を得た：エレクトロスプレーＭＳ （ｍ／ｚ，相対強度）３０２（[ＭＨ]+，１００）。
.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（５８０
mg、１.９６５ミリモル）を実施例１５Ａに記載した方法で処理して、標題の化 合物（１８７mg、０.６２ミリモル、３２％）を得た：エレクトロスプレーＭＳ （ｍ／ｚ，相対強度）３０２（[ＭＨ]+，１００）。
【００９２】実施例１６ （Ｒ）−（−）−５′−（１−アゼチジニル）スピロ［１−アザビシクロ［２. ２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ 磁気撹拌棒を備えた厚肉のネジ山付きガラス管中で、（Ｒ）−（−）−５′−
ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（２９５mg、１ミリモル）、アゼチジン（０.１０
１mL、１.５ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３５mg、１.４ミ
リモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６mg、０.０５ ミリモル）、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１′−ビナフチル （６２mg、０.１ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（９mL）を合わせ、 そしてアルゴンでパージし、テフロン栓およびＦＥＴＦＥ Ｏ−リングで密封し
た。混合物を撹拌し、７５℃に４時間加熱し、室温に冷却し、クロロホルム（２
０mL）に溶解し、ブライン（３×１０mL）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧 下で蒸発させ、シリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（アンモニア化
クロロホルム／メタノール、９５：５で溶出）で精製して、標題の化合物（２３
０mg、０.０８５ミリモル、８５％）を淡黄褐色固体として得た：化学的イオン 化ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２７２（[ＭＨ]+，５６）。
ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（２９５mg、１ミリモル）、アゼチジン（０.１０
１mL、１.５ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３５mg、１.４ミ
リモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６mg、０.０５ ミリモル）、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１′−ビナフチル （６２mg、０.１ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（９mL）を合わせ、 そしてアルゴンでパージし、テフロン栓およびＦＥＴＦＥ Ｏ−リングで密封し
た。混合物を撹拌し、７５℃に４時間加熱し、室温に冷却し、クロロホルム（２
０mL）に溶解し、ブライン（３×１０mL）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧 下で蒸発させ、シリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（アンモニア化
クロロホルム／メタノール、９５：５で溶出）で精製して、標題の化合物（２３
０mg、０.０８５ミリモル、８５％）を淡黄褐色固体として得た：化学的イオン 化ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２７２（[ＭＨ]+，５６）。
【００９３】実施例１７ （Ｒ）−（−）−５′−（２−（４−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビ シクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン ］ 磁気撹拌棒を備えた厚肉のネジ山付きガラス管中で、（Ｒ）−（−）−５′−
ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（２９５mg、１ミリモル）、４−ビニルピリジン （０.１３５mL、１.２５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７.２mg、０.０
３２ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３８.７mg、０.１２７ミリモル
）および無水アセトニトリル（０.５mL）中のトリエチルアミン（０.５mL、３. ６ミリモル）を合わせ、アルゴンを用いてパージし、そしてテフロン栓およびＦ
ＥＴＦＥ Ｏ−リングで密封した。混合物を撹拌し、１００−１０５℃で４８時
間加熱し、室温に冷却し、クロロホルム（２５mL）に溶解し、飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液（２mL）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。 シリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（アンモニア化クロロホルム／
メタノール、９５：５で溶出）で精製し、アセトンから再結晶させて、標題の化
合物（２３０mg、０.７２ミリモル、７２％）を得た：エレクトロスプレーＭＳ （ｍ／ｚ，相対強度）３２０（[ＭＨ]+，１００）。
ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（２９５mg、１ミリモル）、４−ビニルピリジン （０.１３５mL、１.２５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７.２mg、０.０
３２ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３８.７mg、０.１２７ミリモル
）および無水アセトニトリル（０.５mL）中のトリエチルアミン（０.５mL、３. ６ミリモル）を合わせ、アルゴンを用いてパージし、そしてテフロン栓およびＦ
ＥＴＦＥ Ｏ−リングで密封した。混合物を撹拌し、１００−１０５℃で４８時
間加熱し、室温に冷却し、クロロホルム（２５mL）に溶解し、飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液（２mL）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。 シリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（アンモニア化クロロホルム／
メタノール、９５：５で溶出）で精製し、アセトンから再結晶させて、標題の化
合物（２３０mg、０.７２ミリモル、７２％）を得た：エレクトロスプレーＭＳ （ｍ／ｚ，相対強度）３２０（[ＭＨ]+，１００）。
【００９４】実施例１８ （Ｒ）−（−）−５′−（２−（２−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビ シクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン ］ （Ｒ）−（−）−５′−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ
ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１５０mg、０.５ミリ モル）を、２−ビニルピリジン（０.０７０mL、０.６５ミリモル）を用いて実施
例１６に記載した方法で処理した。シリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフ
ィー（アンモニア化エーテル／メタノール、９５：５から９：１で溶出）で精製
し、アセトニトリルから再結晶させて、標題の化合物（３７mg、０.１２ミリモ ル、２３％）を得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３２０（[ ＭＨ]+，１００）。
ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１５０mg、０.５ミリ モル）を、２−ビニルピリジン（０.０７０mL、０.６５ミリモル）を用いて実施
例１６に記載した方法で処理した。シリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフ
ィー（アンモニア化エーテル／メタノール、９５：５から９：１で溶出）で精製
し、アセトニトリルから再結晶させて、標題の化合物（３７mg、０.１２ミリモ ル、２３％）を得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３２０（[ ＭＨ]+，１００）。
【００９５】実施例１９ （Ｒ）−（−）−５′−（２−トリメチルシリルエチニル）スピロ［１−アザビ シクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン ］ 磁気撹拌棒を備えた厚肉のネジ山付きガラス管中で、（Ｒ）−（−）−５′−
ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（２９５mg、１ミリモル）、トリメチルシリルア セチレン（０.３５５mL、２.５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（２３０mg、０.２ミリモル）、トリエチルアミン（２mL）およ び無水アセトニトリル（２mL）を合わせ、アルゴンを用いてパージし、テフロン
栓およびＦＥＴＦＥ Ｏ−リングで密封した。混合物を撹拌し、１００℃で４時 間加熱し、室温に冷却し、クロロホルム（２５mL）に溶解し、飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液（２mL）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。シリカ ゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（アンモニア化エーテル／メタノール
、９：１で溶出）で精製し、標題の化合物（２８０mg、０.９０ミリモル、９０ ％）を得た：化学的イオン化ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３１３([ＭＨ]+，３０）
。
ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（２９５mg、１ミリモル）、トリメチルシリルア セチレン（０.３５５mL、２.５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（２３０mg、０.２ミリモル）、トリエチルアミン（２mL）およ び無水アセトニトリル（２mL）を合わせ、アルゴンを用いてパージし、テフロン
栓およびＦＥＴＦＥ Ｏ−リングで密封した。混合物を撹拌し、１００℃で４時 間加熱し、室温に冷却し、クロロホルム（２５mL）に溶解し、飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液（２mL）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。シリカ ゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（アンモニア化エーテル／メタノール
、９：１で溶出）で精製し、標題の化合物（２８０mg、０.９０ミリモル、９０ ％）を得た：化学的イオン化ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３１３([ＭＨ]+，３０）
。
【００９６】実施例２０ （Ｒ）−（−）−５′−エチニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２, ３−ｂ］ピリジン］ アルゴン大気下で、テトラヒドロフラン（１.３mL、１.３ミリモル）中のフッ
化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を、無水テトラヒドロフラン（５mL）中
の（Ｒ）−（−）−５′−（２−トリメチルシリルエチニル）スピロ［１−アザ
ビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジ
ン］（２６５mg、０.８５ミリモル）の溶液に０℃で添加し、室温で２時間撹拌 した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２mL）を用いて急冷し、エーテル
（５×１５mL）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、シリカゲ ルを通すフラッシュクロマトグラフィー（アンモニア化クロロホルム／メタノー
ル、９５：５で溶出）で精製し、標題の化合物（１２１mg、０.５０ミリモル、 ５９％）を得た：化学的イオン化ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２４１（[ＭＨ]+， １９）。
化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を、無水テトラヒドロフラン（５mL）中
の（Ｒ）−（−）−５′−（２−トリメチルシリルエチニル）スピロ［１−アザ
ビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジ
ン］（２６５mg、０.８５ミリモル）の溶液に０℃で添加し、室温で２時間撹拌 した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２mL）を用いて急冷し、エーテル
（５×１５mL）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、シリカゲ ルを通すフラッシュクロマトグラフィー（アンモニア化クロロホルム／メタノー
ル、９５：５で溶出）で精製し、標題の化合物（１２１mg、０.５０ミリモル、 ５９％）を得た：化学的イオン化ＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２４１（[ＭＨ]+， １９）。
【００９７】実施例２１ ５′−（２−フリル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２ ′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ １,２−ジメトキシエタン（１ml）中に、５′−ブロモスピロ［１−アザビシ クロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
（１０３.５mg、０.３５１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパ
ラジウム（０)（１４mg、０.０１５ミリモル）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン
（４４.４mg、０.１４６ミリモル）、塩化リチウム（６２mg、１.４６ミリモル ）、および２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）フラン（０.１７ｇ、０.４７６ミ
リモル）を含む溶液を２時間還流下加熱した。溶液を蒸発させ、残渣をクロロホ
ルム中に取り上げ、濾過した。濾液を蒸発させ、それから、０〜２５％の勾配の
１：１：２の７Ｍメタノール性アンモニア：メタノール：クロロホルムおよびク
ロロホルムを用いたＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（８９mg、０.３１ ３ミリモル、８９％）を淡色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ
，相対強度）２８３（[ＭＨ]+，１００）。
（１０３.５mg、０.３５１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパ
ラジウム（０)（１４mg、０.０１５ミリモル）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン
（４４.４mg、０.１４６ミリモル）、塩化リチウム（６２mg、１.４６ミリモル ）、および２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）フラン（０.１７ｇ、０.４７６ミ
リモル）を含む溶液を２時間還流下加熱した。溶液を蒸発させ、残渣をクロロホ
ルム中に取り上げ、濾過した。濾液を蒸発させ、それから、０〜２５％の勾配の
１：１：２の７Ｍメタノール性アンモニア：メタノール：クロロホルムおよびク
ロロホルムを用いたＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（８９mg、０.３１ ３ミリモル、８９％）を淡色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ
，相対強度）２８３（[ＭＨ]+，１００）。
【００９８】実施例２２ ５′−（３−ピリジル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３， ２′（３ ′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ １,２−ジメトキシエタン（２ml）中に、５′−ブロモスピロ［１−アザビシ クロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
（１５８mg、０.５３５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ ジウム（０）（２３mg、０.０２５ミリモル）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン （６６mg、０.２１７ミリモル）、塩化リチウム（９９mg、２.３４ミリモル）、
および３−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリジン（０.３ml，およそ０.３ｇ、
およそ０.８２ミリモル）を含有する溶液を６時間還流下加熱した。溶液を蒸発 させ、残渣をクロロホルム中に取り上げ、濾過した。濾液を蒸発させ、それから
、０−２０％の勾配の１：１：２の７Ｍメタノール性アンモニア：メタノール：
クロロホルムおよびクロロホルムを用いたＨＰＬＣにより精製して、標題の化合
物（５８mg、０.１９８ミリモル、３７％）を淡色固体として得た：エレクトロ スプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２９４（[ＭＨ]+，８０）、２７３（１００ ）。
（１５８mg、０.５３５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ ジウム（０）（２３mg、０.０２５ミリモル）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン （６６mg、０.２１７ミリモル）、塩化リチウム（９９mg、２.３４ミリモル）、
および３−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリジン（０.３ml，およそ０.３ｇ、
およそ０.８２ミリモル）を含有する溶液を６時間還流下加熱した。溶液を蒸発 させ、残渣をクロロホルム中に取り上げ、濾過した。濾液を蒸発させ、それから
、０−２０％の勾配の１：１：２の７Ｍメタノール性アンモニア：メタノール：
クロロホルムおよびクロロホルムを用いたＨＰＬＣにより精製して、標題の化合
物（５８mg、０.１９８ミリモル、３７％）を淡色固体として得た：エレクトロ スプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２９４（[ＭＨ]+，８０）、２７３（１００ ）。
【００９９】実施例２３ ５′−メチルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′ Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ ２−メトキシエチルエーテル（５ml）中に５′−ブロモスピロ［１−アザビシ
クロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
（２０３mg、０.６８７ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ ジウム（０）(３３mg、０.０３６ミリモル）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（
９５mg、０.３１２ミリモル）、塩化リチウム（２４１mg、５.６９ミリモル）、
およびテトラメチルスタンナン（１.０ml，１.３ｇ、７.２ミリモル）を含有す る溶液を、１００℃に維持した浴内で加熱した。３時間後、追加の部分のテトラ
メチルスタンナン（１ml、１.３ｇ、７.２ミリモル）を添加し、そして一晩加熱
し続けた。溶液を濾過し、０〜２０％の勾配の１：１：２の７Ｍメタノール性ア
ンモニア：メタノール：クロロホルムおよびクロロホルムを用いたＨＰＬＣによ
り精製して、標題の化合物（１２０mg、０.５１９ミリモル、７６％）を淡色固 体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２３１（[ＭＨ]+ ，１００）。
クロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
（２０３mg、０.６８７ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ ジウム（０）(３３mg、０.０３６ミリモル）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（
９５mg、０.３１２ミリモル）、塩化リチウム（２４１mg、５.６９ミリモル）、
およびテトラメチルスタンナン（１.０ml，１.３ｇ、７.２ミリモル）を含有す る溶液を、１００℃に維持した浴内で加熱した。３時間後、追加の部分のテトラ
メチルスタンナン（１ml、１.３ｇ、７.２ミリモル）を添加し、そして一晩加熱
し続けた。溶液を濾過し、０〜２０％の勾配の１：１：２の７Ｍメタノール性ア
ンモニア：メタノール：クロロホルムおよびクロロホルムを用いたＨＰＬＣによ
り精製して、標題の化合物（１２０mg、０.５１９ミリモル、７６％）を淡色固 体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２３１（[ＭＨ]+ ，１００）。
【０１００】実施例２４ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３ ′Ｈ）−フロ［ ２,３−ｂ］ピリジン−５ ′−カルボニトリル］およびスピロ［１−アザビシク ロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン−５ ′−カルボキサミド］ １−メチル−２−ピロリジノン（５ml）中に５′−ブロモスピロ［１−アザビ
シクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン
］（１６５mg、０.５５８ミリモル）およびシアン化銅（Ｉ）（６００mg、１.３
ｇ、およそ７.２ミリモル）を含有する溶液を、１８０℃に維持した浴内で一晩 加熱し、それから冷ました。次に溶液を水性アンモニアとクロロホルムとに分配
し、有機層を分離し、それから乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させ
た。残留物を０〜２０％の勾配の１：１：２の７Ｍメタノール性アンモニア：メ
タノール：クロロホルムおよびクロロホルムを用いたＨＰＬＣにより精製して、
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［ ２,３−ｂ］ピリジン−５′−カルボニトリル］（５２mg、０.２１６ミリモル、
３９％）を淡色固体として得た：DCI MS（ｍ／ｚ，相対強度）２４２（[ＭＨ]+ ，１００）、およびスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン−５′−カルボキサミド］（７１mg、 ０.２７４ミリモル、４９％）を淡色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ （ｍ／ｚ，相対強度）２６０（[ＭＨ]+，１００）。
シクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン
］（１６５mg、０.５５８ミリモル）およびシアン化銅（Ｉ）（６００mg、１.３
ｇ、およそ７.２ミリモル）を含有する溶液を、１８０℃に維持した浴内で一晩 加熱し、それから冷ました。次に溶液を水性アンモニアとクロロホルムとに分配
し、有機層を分離し、それから乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させ
た。残留物を０〜２０％の勾配の１：１：２の７Ｍメタノール性アンモニア：メ
タノール：クロロホルムおよびクロロホルムを用いたＨＰＬＣにより精製して、
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［ ２,３−ｂ］ピリジン−５′−カルボニトリル］（５２mg、０.２１６ミリモル、
３９％）を淡色固体として得た：DCI MS（ｍ／ｚ，相対強度）２４２（[ＭＨ]+ ，１００）、およびスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン−５′−カルボキサミド］（７１mg、 ０.２７４ミリモル、４９％）を淡色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ （ｍ／ｚ，相対強度）２６０（[ＭＨ]+，１００）。
【０１０１】実施例２５ ５′−エテニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３ ′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ １,２−ジメトキシエタン（１０ml）中に５′−ブロモスピロ［１−アザビシ クロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
（１５０mg、０.５０８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ ジウム（０）（２２mg、０.０２４ミリモル）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン （６３mg、０.２０６ミリモル）、塩化リチウム（１０３mg、２.４３ミリモル）
、およびトリ−ｎ−ブチルビニルスタンナン（１８８mg、０.５９２ミリモル） を含有する溶液を一晩還流下加熱した。溶液を蒸発させ、残留物をクロロホルム
中に取り上げ、濾過した。濾液を蒸発させ、それから、０〜２５％の勾配の１：
１：２の７Ｍメタノール性アンモニア：メタノール：クロロホルムおよびクロロ
ホルムを用いたＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（９３mg、０.３８５ミ リモル、７６％）を淡色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相
対強度）２４３（[ＭＨ]+，１００）。
（１５０mg、０.５０８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ ジウム（０）（２２mg、０.０２４ミリモル）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン （６３mg、０.２０６ミリモル）、塩化リチウム（１０３mg、２.４３ミリモル）
、およびトリ−ｎ−ブチルビニルスタンナン（１８８mg、０.５９２ミリモル） を含有する溶液を一晩還流下加熱した。溶液を蒸発させ、残留物をクロロホルム
中に取り上げ、濾過した。濾液を蒸発させ、それから、０〜２５％の勾配の１：
１：２の７Ｍメタノール性アンモニア：メタノール：クロロホルムおよびクロロ
ホルムを用いたＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（９３mg、０.３８５ミ リモル、７６％）を淡色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ，相
対強度）２４３（[ＭＨ]+，１００）。
【０１０２】実施例２６ （Ｒ）−（−）−５′−Ｎ′−（３−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［ ２,３−ｂ］ピリジン］ （Ｒ）−（−）−５′−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ
ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（６５mgまたは０.２８ ミリモル）を、窒素雰囲気下で２.７mlの無水テトラヒドロフラン中に懸濁した 。３−クロロフェニルイソシアネート（３５μｌ）を添加し、そして懸濁液を周
囲の温度で５時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空で除去し、そして粗製物
をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。２０−４０％メタノール／クロロ
ホルム（ＮＨ4ＯＨでアンモニア化）で溶出し、所望の生成物スポット生成物を 得た。溶媒を真空で除去し、残留物をクロロホルム中に取り上げそして乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）した。蒸発および２つに分けた部分からエーテルで追い出すと、１０ ０mg（９２％）の白色固体が残った。エレクトロスプレー ＭＳ ３８５および３
８７[ＭＨ]-。
ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（６５mgまたは０.２８ ミリモル）を、窒素雰囲気下で２.７mlの無水テトラヒドロフラン中に懸濁した 。３−クロロフェニルイソシアネート（３５μｌ）を添加し、そして懸濁液を周
囲の温度で５時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空で除去し、そして粗製物
をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。２０−４０％メタノール／クロロ
ホルム（ＮＨ4ＯＨでアンモニア化）で溶出し、所望の生成物スポット生成物を 得た。溶媒を真空で除去し、残留物をクロロホルム中に取り上げそして乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）した。蒸発および２つに分けた部分からエーテルで追い出すと、１０ ０mg（９２％）の白色固体が残った。エレクトロスプレー ＭＳ ３８５および３
８７[ＭＨ]-。
【０１０３】実施例２７ （Ｒ）−（−）−５′−Ｎ′−（２−ニトロフェニル）アミノカルボニルアミノ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［ ２,３−ｂ］ピリジン］ 実施例２７と同じ方法を用いて、しかし３−クロロフェニルイソシアネートの
代わりに２−ニトロフェニルイソシアネートを用いて、標題の化合物を製造した
；収量９７mg（８８％）の黄色粉末。エレクトロスプレー ＭＳ ３９６[ＭＨ]+ 。実施例２８ （Ｒ）−（−）−５ ′−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２. ２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ シアノホウ水素化ナトリウム（１９０mgまたは３.０ミリモル）および塩化亜 鉛（２０６mgまたは１.５ミリモル）を窒素雰囲気下で３.０mlの無水メタノール
中に添加した。５分間撹拌して完全に溶解した。（Ｒ）−（−）−５′−アミノ
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［ ２,３−ｂ］ピリジン］（２３０mgまたは１.０ミリモル）を添加し、続いてアセ
トアルデヒド（０.３３５mlまたは６.０ミリモル）を添加した。懸濁液を周囲温
度で１６時間撹拌した。メタノールを真空中で濃縮し、懸濁液を２０mlの１Ｎ水
酸化ナトリウム中に注いだ。水性層を４つの２０ml部分のクロロホルムを用いて
抽出し、これらを合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発させた。粗製物を 、始めに６／３／１／０.１の酢酸エチル／メタノール／水（ＮＨ4ＯＨでアンモ
ニア化）を用い、次に３／６／１／０.１の酢酸エチル／メタノール／水（ＮＨ4 ＯＨでアンモニア化）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒
を真空で除去し、残留物をクロロホルム中に取り上げそして乾燥（ＭｇＳＯ4） した。０.２２７ｇ（７９％）の薄褐色シロップを得た。エレクトロスプレー Ｍ
Ｓ ２８８[ＭＨ]+。
代わりに２−ニトロフェニルイソシアネートを用いて、標題の化合物を製造した
；収量９７mg（８８％）の黄色粉末。エレクトロスプレー ＭＳ ３９６[ＭＨ]+ 。実施例２８ （Ｒ）−（−）−５ ′−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２. ２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ シアノホウ水素化ナトリウム（１９０mgまたは３.０ミリモル）および塩化亜 鉛（２０６mgまたは１.５ミリモル）を窒素雰囲気下で３.０mlの無水メタノール
中に添加した。５分間撹拌して完全に溶解した。（Ｒ）−（−）−５′−アミノ
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［ ２,３−ｂ］ピリジン］（２３０mgまたは１.０ミリモル）を添加し、続いてアセ
トアルデヒド（０.３３５mlまたは６.０ミリモル）を添加した。懸濁液を周囲温
度で１６時間撹拌した。メタノールを真空中で濃縮し、懸濁液を２０mlの１Ｎ水
酸化ナトリウム中に注いだ。水性層を４つの２０ml部分のクロロホルムを用いて
抽出し、これらを合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発させた。粗製物を 、始めに６／３／１／０.１の酢酸エチル／メタノール／水（ＮＨ4ＯＨでアンモ
ニア化）を用い、次に３／６／１／０.１の酢酸エチル／メタノール／水（ＮＨ4 ＯＨでアンモニア化）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒
を真空で除去し、残留物をクロロホルム中に取り上げそして乾燥（ＭｇＳＯ4） した。０.２２７ｇ（７９％）の薄褐色シロップを得た。エレクトロスプレー Ｍ
Ｓ ２８８[ＭＨ]+。
【０１０４】実施例２９ （Ｒ）−（−）−５′−Ｎ−エチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２ ］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ （Ｒ）−（−）−５′−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ
ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（２３０mgまたは１.０ ミリモル）およびシアノホウ水素化ナトリウムを６.２mlの無水メタノール中に 懸濁した。アセトアルデヒド（９０μｌまたは１.１ミリモル）および溶液を周 囲温度で１６時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残留物を２mlの水および
８mlのクロロホルム中に取り上げた。層を分離し、水性層をさらに３回抽出した
。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発させた。粗製物を、３〜 １５％メタノール／クロロホルム（アンモニア化）勾配を用いたフラッシュクロ
マトグラフィーで精製した。溶媒を真空蒸発させ、２つに分けたエーテルを用い
て追い出した。残留物をエーテル中に懸濁し、濾過により集めた。エーテルで洗
浄し高真空で乾燥した後、８１mg（３１％）の白色粉末を得た。エレクトロスプ
レー ＭＳ ２６０[ＭＨ]+。
ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（２３０mgまたは１.０ ミリモル）およびシアノホウ水素化ナトリウムを６.２mlの無水メタノール中に 懸濁した。アセトアルデヒド（９０μｌまたは１.１ミリモル）および溶液を周 囲温度で１６時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残留物を２mlの水および
８mlのクロロホルム中に取り上げた。層を分離し、水性層をさらに３回抽出した
。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発させた。粗製物を、３〜 １５％メタノール／クロロホルム（アンモニア化）勾配を用いたフラッシュクロ
マトグラフィーで精製した。溶媒を真空蒸発させ、２つに分けたエーテルを用い
て追い出した。残留物をエーテル中に懸濁し、濾過により集めた。エーテルで洗
浄し高真空で乾燥した後、８１mg（３１％）の白色粉末を得た。エレクトロスプ
レー ＭＳ ２６０[ＭＨ]+。
【０１０５】実施例３０ （Ｒ）−（−）−５′−Ｎ−ベンジルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２. ２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ 実施例１２の方法により製造した。１.０ミリモルから２４７mg（７７％）の 白色粉末を得た。エレクトロスプレー ＭＳ ３２２[ＭＨ]+。実施例３１ （Ｒ）−（−）−５ ′−Ｎ−ホルムアミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２ ］オクタン−３,２′（３ ′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ ９８％ギ酸（２.１ml）および無水酢酸（０.７ml）を窒素雰囲気下で合わせ、
氷浴で冷却した。（Ｒ）−（−）−５′−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２
.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（２３０
mgまたは１.０ミリモル）を添加し、反応物を周囲温度に温めた。反応物を２６ 時間撹拌し、撹拌しながら飽和炭酸ナトリウム中に注いだ。ｐＨが再び塩基性に
なるまで固体Ｎａ2ＣＯ3を添加し、それから水性層を４つの部分のクロロホルム
を用いて抽出した。これらを合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして真空蒸発させ た。粗製物を、２−１０％アンモニア化メタノール／クロロホルム勾配で溶出す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒を真空で除去し、残留物をク
ロロホルム中に取り上げ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空蒸発させた。溶媒を２つ の部分のエーテルを用いて追い出して、０.２ｇ（７７％）の白色固体を得た。 エレクトロスプレー ＭＳ ２６０[ＭＨ]+。
氷浴で冷却した。（Ｒ）−（−）−５′−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２
.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（２３０
mgまたは１.０ミリモル）を添加し、反応物を周囲温度に温めた。反応物を２６ 時間撹拌し、撹拌しながら飽和炭酸ナトリウム中に注いだ。ｐＨが再び塩基性に
なるまで固体Ｎａ2ＣＯ3を添加し、それから水性層を４つの部分のクロロホルム
を用いて抽出した。これらを合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして真空蒸発させ た。粗製物を、２−１０％アンモニア化メタノール／クロロホルム勾配で溶出す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒を真空で除去し、残留物をク
ロロホルム中に取り上げ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空蒸発させた。溶媒を２つ の部分のエーテルを用いて追い出して、０.２ｇ（７７％）の白色固体を得た。 エレクトロスプレー ＭＳ ２６０[ＭＨ]+。
【０１０６】実施例３２ （Ｒ）−（−）−５′−Ｎ−アセトアミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２ ］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ （Ｒ）−（−）−５′−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ
ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（２３０mgまたは１.０ ミリモル）を窒素雰囲気下で３mlの無水ピリジン中に溶解した。無水酢酸（０. １mlまたは１.１ミリモル）を添加し、溶液を１００℃に４０時間加熱した。ピ リジンを真空除去し、そして残留物を８mlのクロロホルム中に取り上げ、４mlの
飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水性層をクロロホルムを用いてさらに２回抽
出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発させた。３〜２０％ アンモニア化メタノール／クロロホルム勾配を用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、所望の生成物を得た。溶媒を真空で除去し、２つに分けたエ
ーテルを用いて追い出した。１５４mg（５６％）の白色固体を得た。化学的イオ
ン化 ＭＳ ２７４[ＭＨ]+。
ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（２３０mgまたは１.０ ミリモル）を窒素雰囲気下で３mlの無水ピリジン中に溶解した。無水酢酸（０. １mlまたは１.１ミリモル）を添加し、溶液を１００℃に４０時間加熱した。ピ リジンを真空除去し、そして残留物を８mlのクロロホルム中に取り上げ、４mlの
飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水性層をクロロホルムを用いてさらに２回抽
出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発させた。３〜２０％ アンモニア化メタノール／クロロホルム勾配を用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、所望の生成物を得た。溶媒を真空で除去し、２つに分けたエ
ーテルを用いて追い出した。１５４mg（５６％）の白色固体を得た。化学的イオ
ン化 ＭＳ ２７４[ＭＨ]+。
【０１０７】実施例３３ ４′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′ Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］および４′−クロロスピロ［１−アザビシ クロ［２.２.２］オクタン−３,２′(３′Ｈ）−フロ［３,２−ｃ］ピリジン］ ４′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３ ′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ボラン複合体および２′−クロロスピロ ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［３,２−
ｃ］ピリジン］ボラン複合体を、ジメチルホルムアミド中で、２.３６ｇ（７.８
４ミリモル）の３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イルメチル）−３−ヒド
ロキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン Ｎ−ボラン複合体および３１ ９mg（７.９７ミリモル）の水素化ナトリウムから、製造例２のようにして製造 した。この混合物をアセトン中の水性臭化水素酸で処理し、アンモニア化クロロ
ホルム／メタノールの９８：２混合物を用いて中性シリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィーした後、５５９mgの４′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［
２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（融点
１０９−１１０℃（エチルエーテル））および４６３mgの４′−クロロスピロ［
１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［３,２−ｃ
］ピリジン］（融点１１３−１１５℃）を得た。
ｃ］ピリジン］ボラン複合体を、ジメチルホルムアミド中で、２.３６ｇ（７.８
４ミリモル）の３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イルメチル）−３−ヒド
ロキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン Ｎ−ボラン複合体および３１ ９mg（７.９７ミリモル）の水素化ナトリウムから、製造例２のようにして製造 した。この混合物をアセトン中の水性臭化水素酸で処理し、アンモニア化クロロ
ホルム／メタノールの９８：２混合物を用いて中性シリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィーした後、５５９mgの４′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［
２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（融点
１０９−１１０℃（エチルエーテル））および４６３mgの４′−クロロスピロ［
１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［３,２−ｃ
］ピリジン］（融点１１３−１１５℃）を得た。
【０１０８】実施例３４ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［ ３,２−ｃ］ピリジン］ 実施例３３からの４′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ
ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［３,２−ｃ］ピリジン］（１２５mgまたは５.０ ミリモル）を５０mlの無水メタノール中に溶解し、炭素上の１０％パラジウム２
５mgを添加した。ビンを水素雰囲気下でＰａｒｒ装置上に置き、２.５時間振っ た。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空除去し、
残留物をクロロホルムおよびメタノール中に取り上げ、そしてバイアルに移した
。溶媒を真空で除去し、２つに分けたエーテルを用いて追い出した。高真空で乾
燥した後、１１２mgのオフホワイト色粉末（残留溶媒と共に１０４％）を得た。
エレクトロスプレー ＭＳ ２１７[ＭＨ]+。
ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［３,２−ｃ］ピリジン］（１２５mgまたは５.０ ミリモル）を５０mlの無水メタノール中に溶解し、炭素上の１０％パラジウム２
５mgを添加した。ビンを水素雰囲気下でＰａｒｒ装置上に置き、２.５時間振っ た。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空除去し、
残留物をクロロホルムおよびメタノール中に取り上げ、そしてバイアルに移した
。溶媒を真空で除去し、２つに分けたエーテルを用いて追い出した。高真空で乾
燥した後、１１２mgのオフホワイト色粉末（残留溶媒と共に１０４％）を得た。
エレクトロスプレー ＭＳ ２１７[ＭＨ]+。
【０１０９】実施例３５ ４′−メトキシスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３ ′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ 水素化ナトリウム（２４１mg、６.０ミリモル）を、２５mlの氷冷メタノール 中の７６mg（０.３０ミリモル）の４′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.
２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］の溶液に 窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を加熱還流し、４日間撹拌し、それから
周囲温度に冷却し、３０mlの水中に注ぎ、そしてクロロホルム（３×３０ml）を
用いて抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空
で濃縮し、残留物をアンモニア化クロロホルム／メタノールの９：１混合物を用
いて中性シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行って、５０mg（６７
％）の標題の化合物を白色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ、
相対強度）２４７（[ＭＨ]+）。
２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］の溶液に 窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を加熱還流し、４日間撹拌し、それから
周囲温度に冷却し、３０mlの水中に注ぎ、そしてクロロホルム（３×３０ml）を
用いて抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空
で濃縮し、残留物をアンモニア化クロロホルム／メタノールの９：１混合物を用
いて中性シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行って、５０mg（６７
％）の標題の化合物を白色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ、
相対強度）２４７（[ＭＨ]+）。
【０１１０】実施例３６ ４′−フェニルチオスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′ （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ 水素化ナトリウム（１５１mg、３.７７ミリモル）を、窒素雰囲気下で、１５m
lのジオキサン中に９７mg（０.３８７ミリモル）の４′−クロロスピロ［１−ア
ザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリ
ジン］、０.４０ml（３.９１ミリモル）のチオフェノールおよび０.１０mlのメ タノールを含む溶液に添加した。反応物を４日間還流し、周囲の温度に冷却し、
３０mlの水で希釈し、クロロホルム（３×３０ml）を用いて抽出した。合わせた
有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮し、残留物をアンモニ
ア化クロロホルム／メタノールの９８：２混合物を用いて中性シリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィーを行って、６５mg（５２％）の標題の化合物を無色
油状物として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）３２５（[Ｍ Ｈ]+）。
lのジオキサン中に９７mg（０.３８７ミリモル）の４′−クロロスピロ［１−ア
ザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリ
ジン］、０.４０ml（３.９１ミリモル）のチオフェノールおよび０.１０mlのメ タノールを含む溶液に添加した。反応物を４日間還流し、周囲の温度に冷却し、
３０mlの水で希釈し、クロロホルム（３×３０ml）を用いて抽出した。合わせた
有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮し、残留物をアンモニ
ア化クロロホルム／メタノールの９８：２混合物を用いて中性シリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィーを行って、６５mg（５２％）の標題の化合物を無色
油状物として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）３２５（[Ｍ Ｈ]+）。
【０１１１】実施例３７ ４′−（Ｎ−２−アミノエチル）アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］ オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ １０mlのエチレンジアミン中の７４mg（０.２９５ミリモル）の４′−クロロ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［ ２,３−ｂ］ピリジン］の溶液を、窒素雰囲気下で加熱還流し、４日間撹拌した 。周囲の温度に冷却して溶媒を真空で除去した。残留物を２０mlの飽和炭酸ナト
リウム水溶液中に溶解し、クロロホルム（３×２５ml）を用いて抽出した。合わ
せた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、８０mg
（１００％）の標題の化合物を暗色油状物として得た：エレクトロスプレーＭＳ
（ｍ／ｚ、相対強度）２７５（[ＭＨ]+）。
リウム水溶液中に溶解し、クロロホルム（３×２５ml）を用いて抽出した。合わ
せた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、８０mg
（１００％）の標題の化合物を暗色油状物として得た：エレクトロスプレーＭＳ
（ｍ／ｚ、相対強度）２７５（[ＭＨ]+）。
【０１１２】実施例３８ ４′−（４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２ .２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ １mlの１−メチルピペラジン中の９７mg（０.３８７ミリモル）の４′−クロ ロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ ［２,３−ｂ］ピリジン］の溶液を、窒素雰囲気下で加熱還流し、１８時間撹拌 した。周囲の温度に冷却して、４０mlの水で希釈し、２mlの飽和炭酸ナトリウム
水溶液を用いて塩基性化し、クロロホルム（３×２５ml）を用いて抽出した。合
わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮し、アンモニ
ア化クロロホルム／メタノールの４：１混合物を用いて中性シリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフィーを行って、５９mg（４８％）の標題の化合物を琥珀色
の油状物として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）３１５（[ ＭＨ]+）。
水溶液を用いて塩基性化し、クロロホルム（３×２５ml）を用いて抽出した。合
わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮し、アンモニ
ア化クロロホルム／メタノールの４：１混合物を用いて中性シリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフィーを行って、５９mg（４８％）の標題の化合物を琥珀色
の油状物として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）３１５（[ ＭＨ]+）。
【０１１３】実施例３９ ４′−（フェニルメチル）アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ ン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ ５mlのベンジルアミン中の９７mg（０.３８７ミリモル）の４′−クロロスピ ロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３
−ｂ］ピリジン］の溶液を、窒素雰囲気下で加熱還流し、１８時間撹拌した。周
囲の温度に冷却して、４０mlの水で希釈し、２mlの飽和炭酸ナトリウム水溶液を
用いて塩基性化し、クロロホルム（３×２５ml）を用いて抽出した。合わせた有
機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮し、アンモニア化クロ
ロホルム／メタノールの９：１混合物を用いて中性シリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィーを行って、４２mg（３４％）の標題の化合物を白色固体として
得た：エレクトロスプレーＭＳ(ｍ／ｚ、相対強度)３２２([ＭＨ]+)。
−ｂ］ピリジン］の溶液を、窒素雰囲気下で加熱還流し、１８時間撹拌した。周
囲の温度に冷却して、４０mlの水で希釈し、２mlの飽和炭酸ナトリウム水溶液を
用いて塩基性化し、クロロホルム（３×２５ml）を用いて抽出した。合わせた有
機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮し、アンモニア化クロ
ロホルム／メタノールの９：１混合物を用いて中性シリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィーを行って、４２mg（３４％）の標題の化合物を白色固体として
得た：エレクトロスプレーＭＳ(ｍ／ｚ、相対強度)３２２([ＭＨ]+)。
【０１１４】実施例４０ ４′−（メチルアミノ）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３, ２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ ２５mlの４０％水性メチルアミン中の１５１mg（０.６０ミリモル）の４′− クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）− フロ［２,３−ｂ］ピリジン］の溶液を、スチールボンベ中で１７５℃に１８時 間加熱し、周囲の温度に冷却し、真空で濃縮した。残留物を、０.４mlの濃塩酸 を含有する１０mlのエタノール中に溶解し、溶液を一晩放置した。濾過した後、
溶液を真空で濃縮し、そして残留物をイソプロパノールから結晶化して、１４７
mgの標題の化合物を白色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ、相
対強度）２４６（[ＭＨ]+）。
溶液を真空で濃縮し、そして残留物をイソプロパノールから結晶化して、１４７
mgの標題の化合物を白色固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ（ｍ／ｚ、相
対強度）２４６（[ＭＨ]+）。
【０１１５】実施例４１ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［ ２,３−ｂ］ピリジン−７′−オキシド］ 酢酸（２０ml）中の、スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３, ２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（２.８８ｇ、１３.３ミリモル ）および水性過酸化水素（３０％、５ml）の溶液を還流下加熱した。１６時間お
よび２４時間後、さらなる部分の過酸化水素を添加し、そして合計４８時間加熱
し続けた。次に溶液を蒸発させ、それから残留物を、二酸化硫黄で飽和したエタ
ノール（４０ml）中に再溶解した。４時間後溶液を蒸発させ、残留物を、溶媒（
７Ｍメタノール性アンモニア（２５％）メタノール（２０％）クロロホルム（５
０％））とクロロホルムとの０−５０％の勾配の混合物を溶出剤として用いたシ
リカ上のＨＰＬＣにより精製した。標題の化合物（９３４mg、４.０ミリモル、 ３０％）は固体であった：ＤＣＩ ＭＳ２３３（[ＭＨ]+）。
よび２４時間後、さらなる部分の過酸化水素を添加し、そして合計４８時間加熱
し続けた。次に溶液を蒸発させ、それから残留物を、二酸化硫黄で飽和したエタ
ノール（４０ml）中に再溶解した。４時間後溶液を蒸発させ、残留物を、溶媒（
７Ｍメタノール性アンモニア（２５％）メタノール（２０％）クロロホルム（５
０％））とクロロホルムとの０−５０％の勾配の混合物を溶出剤として用いたシ
リカ上のＨＰＬＣにより精製した。標題の化合物（９３４mg、４.０ミリモル、 ３０％）は固体であった：ＤＣＩ ＭＳ２３３（[ＭＨ]+）。
【０１１６】実施例４２ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［ ２,３−ｂ］ピリジン−６′−カルボニトリル］ スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ ［２,３−ｂ］ピリジン−７′−オキシド］（９５mg、０.４１ミリモル）の溶液
をアセトニトリル（２ml）中に溶解した。トリエチルアミン（０.１２ml、８７m
g、０.８６ミリモル）を、それからシアン化トリメチルシリル（０.２ml、１４ ９mg、１.５ミリモル）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、それから還流温 度に加熱した。およそ８時間後、さらなるシアン化トリメチルシリル（０.２ml ）を添加した。一晩還流加熱した後、溶液を冷却した。過剰のメタノールを添加
し、そして溶液を室温で４時間放置し、それから蒸発させた。残留物を、溶媒（
７Ｍメタノール性アンモニア（２５％）メタノール（２５％）クロロホルム（５
０％））とクロロホルムとの０〜２５％の勾配の混合物を溶出剤として用いたシ
リカ上のＨＰＬＣにより精製した。標題の化合物（５０mg、０.２１ミリモル、 ５１％）は固体であった：エレクトロスプレー ＭＳ ２４２（[ＭＨ]+）。
をアセトニトリル（２ml）中に溶解した。トリエチルアミン（０.１２ml、８７m
g、０.８６ミリモル）を、それからシアン化トリメチルシリル（０.２ml、１４ ９mg、１.５ミリモル）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、それから還流温 度に加熱した。およそ８時間後、さらなるシアン化トリメチルシリル（０.２ml ）を添加した。一晩還流加熱した後、溶液を冷却した。過剰のメタノールを添加
し、そして溶液を室温で４時間放置し、それから蒸発させた。残留物を、溶媒（
７Ｍメタノール性アンモニア（２５％）メタノール（２５％）クロロホルム（５
０％））とクロロホルムとの０〜２５％の勾配の混合物を溶出剤として用いたシ
リカ上のＨＰＬＣにより精製した。標題の化合物（５０mg、０.２１ミリモル、 ５１％）は固体であった：エレクトロスプレー ＭＳ ２４２（[ＭＨ]+）。
【０１１７】実施例４３ ６′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′ Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ リンオキシクロリド（２ml）中のスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オク
タン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン−７′−オキシド］（９
８mg、０.４２ミリモル）の溶液を２時間還流下加熱した。溶液を蒸発させ、残 留物を炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとに分配し、それから有機層を乾燥し
（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶媒（７Ｍメタノール
性アンモニア（２５％）メタノール（２５％）クロロホルム（５０％））とクロ
ロホルムとの０〜２５％の勾配の混合物を溶出剤として用いたシリカ上のＨＰＬ
Ｃにより精製した。標題の化合物（２６mg、０.１０ミリモル、２５％）は固体 であった：エレクトロスプレー ＭＳ ２５１（35Ｃｌを用いた[ＭＨ]+）および ２５３（37Ｃｌを用いた[ＭＨ]+）。
タン−３,２′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン−７′−オキシド］（９
８mg、０.４２ミリモル）の溶液を２時間還流下加熱した。溶液を蒸発させ、残 留物を炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとに分配し、それから有機層を乾燥し
（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶媒（７Ｍメタノール
性アンモニア（２５％）メタノール（２５％）クロロホルム（５０％））とクロ
ロホルムとの０〜２５％の勾配の混合物を溶出剤として用いたシリカ上のＨＰＬ
Ｃにより精製した。標題の化合物（２６mg、０.１０ミリモル、２５％）は固体 であった：エレクトロスプレー ＭＳ ２５１（35Ｃｌを用いた[ＭＨ]+）および ２５３（37Ｃｌを用いた[ＭＨ]+）。
【０１１８】実施例４４ ６′−フルオロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３ ′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ (ａ) ６′−フルオロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２ ′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］Ｎ−ボラン複合体 フェニルリチウム（シクロヘキサン中１.８Ｍ、１３.５ml）の溶液をアルゴン
下でＴＨＦ（１５ml）に添加した。ジイソプロピルアミン（０.５ml）を添加し 、溶液を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴温度）に冷却した。得られた溶液
に、２，６−ジフルオロピリジン（１.２３ml、１.５６ｇ、１３.６ミリモル） を滴加し、それから１時間後、テトラヒドロフラン中のスピロ［１−アザビシク
ロ［２.２.２］オクタン−３,２′−オキシラン］Ｎ−ボラン複合体（７６５mg 、５.０ミリモル）の溶液を滴加した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次に冷 却浴をドライアイス／アセトニトリル浴に取り替えた。次に溶液を一晩撹拌し、
室温に温めた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、溶液をクロロホルムを用
いて抽出した。次に抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残留 物をＤＭＦ（２０ml）中に溶解し、次にＤＭＦ（２０ml）中のヘキサン洗浄水素
化ナトリウムの懸濁液（鉱油との６０％混合物、５０７mg、１２.７ミリモル） に添加し、０℃で撹拌した。溶液を一晩撹拌し、室温に温めた。飽和重炭酸ナト
リウム水溶液を溶液に添加し、それを次にクロロホルムを用いて抽出した。次に
抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして蒸発させ、残留物を、５−５０％ の勾配の酢酸エチルおよびヘキサンを用いたＨＰＬＣにより精製して、副題の化
合物（１０２mg、８％、０.４１ミリモル）を得た：エレクトロスプレーＭＳ（ ｍ／ｚ）２４７[Ｍ−Ｈ]+。
下でＴＨＦ（１５ml）に添加した。ジイソプロピルアミン（０.５ml）を添加し 、溶液を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴温度）に冷却した。得られた溶液
に、２，６−ジフルオロピリジン（１.２３ml、１.５６ｇ、１３.６ミリモル） を滴加し、それから１時間後、テトラヒドロフラン中のスピロ［１−アザビシク
ロ［２.２.２］オクタン−３,２′−オキシラン］Ｎ−ボラン複合体（７６５mg 、５.０ミリモル）の溶液を滴加した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次に冷 却浴をドライアイス／アセトニトリル浴に取り替えた。次に溶液を一晩撹拌し、
室温に温めた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、溶液をクロロホルムを用
いて抽出した。次に抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残留 物をＤＭＦ（２０ml）中に溶解し、次にＤＭＦ（２０ml）中のヘキサン洗浄水素
化ナトリウムの懸濁液（鉱油との６０％混合物、５０７mg、１２.７ミリモル） に添加し、０℃で撹拌した。溶液を一晩撹拌し、室温に温めた。飽和重炭酸ナト
リウム水溶液を溶液に添加し、それを次にクロロホルムを用いて抽出した。次に
抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして蒸発させ、残留物を、５−５０％ の勾配の酢酸エチルおよびヘキサンを用いたＨＰＬＣにより精製して、副題の化
合物（１０２mg、８％、０.４１ミリモル）を得た：エレクトロスプレーＭＳ（ ｍ／ｚ）２４７[Ｍ−Ｈ]+。
【０１１９】 (ｂ) ６′−フルオロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２ ′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ ６′−フルオロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（ ３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］Ｎ−ボラン複合体（９８mg、０.４０ミ
リモル）をアセトン（５ml）中に溶解した。４８％水性臭化水素酸（２ml）を水
（２ml）で希釈し、それから溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌
した。次に溶液を蒸発させ、炭酸ナトリウム水溶液とクロロホルムとに分配した
。次に有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、残留物を、０〜 ２５％の勾配の１：１：２の７Ｍメタノール性アンモニア：メタノール：クロロ
ホルムとクロロホルムとを用いたＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（３９
mg、０.１６８ミリモル、４３％）を固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ （ｍ／ｚ、相対強度）２３５（[ＭＨ]+、１００）。
リモル）をアセトン（５ml）中に溶解した。４８％水性臭化水素酸（２ml）を水
（２ml）で希釈し、それから溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌
した。次に溶液を蒸発させ、炭酸ナトリウム水溶液とクロロホルムとに分配した
。次に有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、残留物を、０〜 ２５％の勾配の１：１：２の７Ｍメタノール性アンモニア：メタノール：クロロ
ホルムとクロロホルムとを用いたＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（３９
mg、０.１６８ミリモル、４３％）を固体として得た：エレクトロスプレーＭＳ （ｍ／ｚ、相対強度）２３５（[ＭＨ]+、１００）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 31/695 31/695 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 25/00 25/00 25/04 25/04 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/34 25/34 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｄ // Ｃ０７Ｆ 7/18 7/18 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ロバート・マック アメリカ合衆国ニューヨーク州14603．ロ チェスター．ピー・オー・ボックス20890. アストラ・アーカス・ユー・エス・エイ・ インコーポレイテッド (72)発明者 ジョン・マーコー アメリカ合衆国ニュージャージー州08822. フレミングトン．クールロードイースト 250 (72)発明者 サイモン・セムス アメリカ合衆国ペンシルベニア州19020. ベンサレム．ネシャミニヴァリードライブ 1530 Ｆターム(参考） 4C086 CA01 CA04 CB15 MA04 NA14 ZA01 ZA16 ZA20 ZA68 4H048 AA01 AA03 AB20 VA32 VA75 VB10 4H049 VN01 VP01 VQ59 VR23 VR41 VW01
Claims (32)
- 【請求項１】 式Ｉの化合物またはそのエナンチオマー、およびその製薬上
許容し得る塩。 【化１】 上記式中、ｎは０または１； ｍは０または１； ｐは０または１； Ｘは酸素または硫黄； ＹはＣＨ、ＮまたはＮＯ； Ｗは酸素、Ｈ2またはＦ2； ＡはＮまたはＣ(Ｒ2)； ＧはＮまたはＣ(Ｒ3)； ＤはＮまたはＣ(Ｒ4)； 但し、Ａ、ＧおよびＤの１つ以下が窒素であるが、Ｙ、Ａ、ＧおよびＤの少な
くとも１つが窒素またはＮＯである； Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4 アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ1− Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＦ3、−ＯＳＯ2Ｃ
Ｆ3であるか、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3およびＲ4がそれぞれ一緒になっ て、ＡおよびＧ、またはＧおよびＤを共有してそれぞれ、０から２個の窒素原子
を含み１から２個の置換基（ここでそれは独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロアリール
、ＯＨ、ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ Ｆ3または−ＯＳＯ2ＣＦ3である）で置換された別の６員芳香環またはヘテロ芳 香環を形成し得る； Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＮＨ Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ＳＯ2Ｒ10であるか、または一緒になって（ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2 )k（ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＲ11または結合であり；ｊは２から７；ｋは０から２
である）であり得る； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールま たはヘテロアリールである。 - 【請求項２】 ｍが１である、請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 ｎが０である、請求項１ないし２のいずれか一項記載の化合
物。 - 【請求項４】 ｐが０である、請求項１ないし３のいずれか一項記載の化合
物。 - 【請求項５】 Ｘが酸素である、請求項１ないし４のいずれか一項記載の化
合物。 - 【請求項６】 ＡがＣ(Ｒ2)；ＧがＣ(Ｒ3)；ＤがＣ(Ｒ4)である、請求項１ ないし５のいずれか一項記載の化合物。
- 【請求項７】 ｍが１；ｎが０；ｐが０；Ｘが酸素；ＡがＣ(Ｒ2)；ＧがＣ(
Ｒ3)；ＤがＣ(Ｒ4)である、請求項１から６のいずれか一項記載の化合物。 - 【請求項８】 下記の化合物： スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フ ロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（ ３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−フェニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−ニトロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（ ３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； １′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（ ３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］イソキノリン］； ５′−（フェニルカルボキサミド）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オ
クタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−（フェニルアミノカルボニルアミノ）スピロ［１−アザビシクロ［２. ２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−（フェニルスルホニルアミド）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］
オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（ ３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−Ｎ−メチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３
,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ ン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ ン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−Ｎ−エチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３
,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−Ｎ−ベンジルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−Ｎ−ホルムアミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３
,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−Ｎ−アセトアミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３
,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フ ロ［２,３−ｂ］イソキノリン］； スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フ ロ［２,３−ｂ］キノリン］； ５′−エテニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−（Ｅ）−（フェニルエテニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］
オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−（４−モルホリノ）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−
３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−（１−アゼチジニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−（Ｅ）−（２−（４−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシクロ
［２.２.２］オクタン−３,２′−(３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−（Ｅ）−（２−（２−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシクロ
［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］; ５′−（２−トリメチルシリルエチニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.
２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−エチニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−（２−フリル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３, ２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−（３−ピリジル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３
,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ５′−メチルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（ ３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フ ロ［２,３−ｂ］ピリジン−５′カルボニトリル］； スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フ ロ［２,３−ｂ］ピリジン−５′カルボキサミド］； ５′−Ｎ′−（３−クロロフェニル）ウレイドアミノスピロ［１−アザビシク
ロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
； ５′−Ｎ′−（２−ニトロフェニル）ウレイドアミノスピロ［１−アザビシク
ロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
； ４′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（ ３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ４′−メトキシスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ４′−フェニルチオスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２ ′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ４′−（Ｎ−２−アミノエチル）アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２
］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ４′−フェニルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３, ２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ４′−メチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２ ′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ４′−（４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）スピロ［１−アザビシクロ［
２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； ４′−クロロ−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′− （３′Ｈ）−フロ［３,２−ｃ］ピリジン］； スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′−（３′Ｈ）−フ ロ［３,２−ｃ］ピリジン］； ６′−フルオロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（ ３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］； スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３′Ｈ）−フロ ［２,３−ｂ］ピリジン−６′−カルボニトリル］； ６′−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２′（３ ′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］ である請求項１記載の化合物、またはそのエナンチオマーまたはその製薬上許容
し得る塩。 - 【請求項９】 ＹがＮＯである、請求項１ないし７のいずれか一項記載の化
合物。 - 【請求項１０】 スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２ ′（３′Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン−７′−オキシド］；またはその製 薬上許容し得る塩、またはそのエナンチオマーである請求項９記載の化合物。
- 【請求項１１】 治療に使用する、請求項１から１０のいずれか一項記載の
化合物。 - 【請求項１２】 請求項１ないし１０のいずれか一項で定義された化合物を
、不活性の製薬上許容し得る希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。 - 【請求項１３】 α７ニコチン受容体の活性化が有利であるヒトの病気また
は症状の治療または予防に使用するための請求項１２記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 精神障害または知的損傷障害の治療または予防に使用する
ための請求項１２記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】 アルツハイマー病、学習欠陥、認識力欠陥、注意力欠陥、
記憶力損失、注意力欠陥性多動障害、不安、精神分裂病、躁もしくは躁鬱性パー
キンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、コリン作動性シナプスが損
失する神経変性障害、時差ぼけ、禁煙、ニコチンを含む製品への曝露から生じる
ニコチン中毒を含むニコチン中毒、痛み、および潰瘍性大腸炎の治療または予防
に使用するための請求項１２記載の医薬組成物。 - 【請求項１６】 α７ニコチン受容体の活性化が有利であるヒトの病気また
は症状の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１ないし１０のい
ずれか一項で定義された化合物の使用。 - 【請求項１７】 精神障害または知的損傷障害の治療または予防のための医
薬の製造における、請求項１ないし１０のいずれか一項で定義された化合物の使
用。 - 【請求項１８】 症状または障害がアルツハイマー病、学習欠陥、認識力欠
陥、注意力欠陥、記憶力損失、注意力欠陥性多動障害である、請求項１７記載の
使用。 - 【請求項１９】 障害が不安、精神分裂病、または躁もしくは躁鬱病である
、請求項１７記載の使用。 - 【請求項２０】 障害がパーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症
候群またはコリン作動性シナプスが損失する神経変性障害である、請求項１７記
載の使用。 - 【請求項２１】 時差ぼけ、禁煙、ニコチンを含む製品への曝露から生じる
ニコチン中毒を含むニコチン中毒、痛み、および潰瘍性大腸炎の治療または予防
のための医薬の製造における、請求項１ないし１０のいずれか一項で定義された
化合物の使用。 - 【請求項２２】 請求項１ないし１０のいずれか一項で定義された化合物の
治療有効量を投与することからなる、α７ニコチン受容体の活性化が有利である
ヒトの病気または症状の治療または予防法。 - 【請求項２３】 請求項１ないし１０のいずれか一項で定義された化合物の
治療有効量を投与することからなる、精神障害または知的損傷障害の治療または
予防法。 - 【請求項２４】 障害がアルツハイマー病、学習欠陥、認識力欠陥、注意力
欠陥、記憶力損失、注意力欠陥性多動障害である、請求項２３記載の方法。 - 【請求項２５】 障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット
症候群、またはコリン作動性シナプスの損失がある神経変性障害である、請求項
２３記載の方法。 - 【請求項２６】 障害が不安、精神分裂病、または躁もしくは躁鬱病である
、請求項２３記載の方法。 - 【請求項２７】 請求項１ないし１０のいずれか一項で定義された化合物の
治療有効量を投与することからなる、時差ぼけ、禁煙、ニコチン中毒、痛み、お
よび潰瘍性大腸炎の治療または予防法。 - 【請求項２８】 式IIの化合物におけるボラン複合体を、適当な溶媒中で酸
を用いるか、複合体をアルコール溶媒中で加熱し除去し、 【化２】 Ｗ＝Ｆ2の場合、三弗化ジエチルアミノ硫黄と反応させ、所望によりまたは必要 な場合、得られた式Ｉの化合物またはそのエナンチオマーまたはその酸付加塩を
、その製薬上許容し得る酸付加塩に変換するか、または式Ｉの化合物の得られた
ラセミ体混合物をそのエナンチオマーに変換することからなる、請求項１ないし
８のいずれか一項で定義されたＹがＮである式Ｉの化合物またはそのエナンチオ
マー、またはその製薬上許容し得る塩の製造法。 - 【請求項２９】 請求項１で定義されたＹがＮＯである式Ｉの化合物を、適
当な溶媒中で無水カルボン酸を用いて転位させることによる、Ｒ1がヒドロキシ そしてＹがＮである請求項１で定義された式Ｉの化合物の製造法。 - 【請求項３０】 請求項１で定義されたＹがＮＯである式Ｉの化合物を、適
当な溶媒中でリンオキシクロリドのような塩素化源を用いて転位させることによ
る、Ｒ1が塩素そしてＹがＮである請求項１で定義された式Ｉの化合物の製造法 。 - 【請求項３１】 請求項１で定義されたＹがＮＯである式Ｉの化合物を、適
当な溶媒中でシアン化トリメチルシリルのようなシアン化物源を用いて転位させ
ることによる、Ｒ1がシアノそしてＹがＮである請求項１で定義された式Ｉの化 合物の製造法。 - 【請求項３２】 式IIの化合物、またはそのエナンチオマー。 【化３】 上記式中、 ｎは０または１；ｍは０または１；ｐは０または１； Ｘは酸素または硫黄； Ｗは酸素、Ｈ2またはＦ2； ＡはＮまたはＣ(Ｒ2)； ＧはＮまたはＣ(Ｒ3)； ＤはＮまたはＣ(Ｒ4)； 但し、Ａ、ＧおよびＤの１つ以下が窒素である； Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4 アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ1− Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＦ3、−ＯＳＯ2Ｃ
Ｆ3であるか、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3およびＲ4がそれぞれ一緒になっ て、ＡおよびＧ、またはＧおよびＤを共有してそれぞれ、０から２個の窒素原子
を含み、１から２個の置換基（ここでそれは独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4 アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロアリー
ル、ＯＨ、ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、− ＣＦ3または−ＯＳＯ2ＣＦ3である）で置換されている別の６員芳香環またはヘ テロ芳香環を形成し得る； Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＮＨ Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ＳＯ2Ｒ10であるか、または一緒になって（ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2 )k（ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＲ11または結合であり；ｊは２から７；ｋは０から２
である）であり得る； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールま たはヘテロアリールである。
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