RU2455306C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3',4',5,6-ТЕТРАГИДРО-1Н-СПИРО[ПИРИДИН-4,5'-ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ] - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3',4',5,6-ТЕТРАГИДРО-1Н-СПИРО[ПИРИДИН-4,5'-ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ] Download PDF

Info

Publication number
RU2455306C1
RU2455306C1 RU2011120027/04A RU2011120027A RU2455306C1 RU 2455306 C1 RU2455306 C1 RU 2455306C1 RU 2011120027/04 A RU2011120027/04 A RU 2011120027/04A RU 2011120027 A RU2011120027 A RU 2011120027A RU 2455306 C1 RU2455306 C1 RU 2455306C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
thieno
spiro
tetrahydro
solvent
hexane
Prior art date
Application number
RU2011120027/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Алексей Васильевич Варламов (RU)
Алексей Васильевич Варламов
Светлана Анатольевна Ковалева (RU)
Светлана Анатольевна Ковалева
Леонид Геннадьевич Воскресенский (RU)
Леонид Геннадьевич Воскресенский
Татьяна Николаевна Борисова (RU)
Татьяна Николаевна Борисова
Елена Анатольевна Сорокина (RU)
Елена Анатольевна Сорокина
Original Assignee
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) filed Critical Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН)
Priority to RU2011120027/04A priority Critical patent/RU2455306C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2455306C1 publication Critical patent/RU2455306C1/ru

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] с общей структурной формулой:
Figure 00000007
1. R=Me X=CO2Me Ar=Ph.
2. R=Et X=CO2Me Ar=Ph.
3. R=Et X=CO2Me Ar=C6H4-р-Cl.
4. R=Et X=CO2Me Ar=C6H4-о-Оме, который заключается в том, что 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-оны с общей структурной формулой:
Figure 00000008
где R и Ar имеют указанное значение, выдерживают в ацетонитриле с тремя молями диметил ацетилендикарбоксилата при кипении растворителя в течение 2-5 дней, по окончании реакции растворитель упаривают, полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Технический результат - разработан способ получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине. 4 пр.

Description

Изобретение относится к способу получения нового класса соединений - 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] с общей структурной формулой 1-4:
Figure 00000001
1 R-Me X=CO2Me Ar=Ph
2 R=Et X=CO2Me Ar=Ph
3 R=Et X=CO2Me Ar=С6Н4-p-Cl
4 R=Et Х=CO2Me Ar=С6Н4-о-ОМе
Синтез 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] в литературе не описан.
Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является получение нового класса соединений - 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов], которые могут представлять интерес в качестве антагонистов человеческих рецепторов, ответственных за связывание с вирусом СПИДа, т.е. в качестве анти-ВИЧ-агентов (C.P.Dorn, P.E.Finke, B.Oates, R.J.Budhu and autres. Antagonist of the Human CCR5 Receptor as Anti-HIV-1 Agents. Part 1: Discovery and Initiale Structure-Activity Relationships for 1-Amino-2-phenyl-4-(piperidin-1-yl)butanes. Bioorganic and Medical Chemistry. 2001, №11, 259-264).
Технический результат достигается тем, что способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] с общей структурной формулой:
Figure 00000002
1 R=Me Х=CO2Me Ar=Ph
2 R=Et X=CO2Me Ar=Ph
3 R=Et X=CO2Me Ar=С6Н4-р-Cl
4 R=Et Х=CO2Me Ar=С6Н4-о-ОМе
заключается в том, что 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-оны с общей структурной формулой:
Figure 00000003
выдерживают в ацетонитриле с тремя молями диметил ацетилендикарбоксилата при кипении растворителя в течение 2-5 дней, по окончании реакции растворитель упаривают, полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3.
Таким образом предложенный способ позволяет в один этап из 7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она, 7-этил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она, 7-этил-3-(4-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3:4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она и 7-этил-3-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она получить производные 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов].
Способ осуществляется следующим образом. К раствору 1 ммоля 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила добавляют 3,0 ммоля диметил ацетилендикарбоксилата. Реакционную массу выдерживают при кипении растворителя. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. Время реакции составляет от 2-х до 5 дней. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидины] 1-4 в виде белых кристаллических веществ.
Таким образом, 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидины] получают из тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-онов при взаимодействии с избытком диметил ацетилендикарбоксилата в один этап в кипящем ацетонитриле:
Figure 00000004
1 R=Me X=CO2Me Ar=Ph
2 R=Et X=CO2Me Ar=Ph
3 R=Et X=CO2Me Ar=C6H4-p-Cl
4 R=Et X=CO2Me Ar=C6H4-o-OMe
Выходы 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] 1-4 колеблются от 11 до 46% и зависят от строения заместителей у атома азота в тетрагидропиридиновом и арильном фрагментах в исходных тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-онах.
Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК-спектроскопии и спектроскопии ПМР.
Пример №1
К раствору 0,30 г (1,0 ммоль) 7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила прибавляют 0,43 г (3,0 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата, далее кипятят 2 дня. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 0,11 г соединения 1 в виде белого кристаллического вещества.
Диметил 1-метил-6'-метилен-4'-оксо-3'-фенил-3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидин]-2,3-дикарбоксилат (1): выход 25%, белые кристаллы с т.пл. 216-218°C, Rf 0.65 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1), ИК-спектр (в KBr): 1671, 1696, 1624 см-1. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.89 (дт, 1H, J=3.6, J=13.3 Гц, 5-H), 2.35 (ддд, 1H, J=4.2, J=11.7, J=13.3 Гц, 5-H), 2.91 (с, 3H, N-СН3), 3.16 (дт, 1H, J=4.2, J=12.6 Гц, 6-H), 3.46 (ддд, 1H, J=3.6, J=11.7, J=12.6 Гц, 6-H), 3.51 (с, 3H, ОСН3), 3.85 (с, 3H, ОСН3), 5.24 (д, 1H, J=1.6 Гц, =CH2), 5.30 (д, 1H, J=1.6 Гц, =CH2), 7.32 (д, 2H, J=8.2 Гц, C6H5), 7.43 (т, 1H, J=8.2 Гц, C6H5), 7.48 (т, 2H, J=8.2 Гц, C6H5), 8.02 (с, 1H, 2'-H). Масс-спектр, m/z: 439 (М+). C22H21N3O5S. Вычислено: N 9.56%, найдено: N 9.54%.
Пример №2
К раствору 0,31 г (1,0 ммоль) 7-этил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила прибавляют 0,43 г (3,0 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата, далее кипятят 2 дня. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 0,08 г соединения 2 в виде белого кристаллического вещества.
Диметил 1-этил-6'-метилен-4'-оксо-3'-фенил-3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидин]-2,3-дикарбоксилат(2): выход 18%, белые кристаллы с т.пл. 163-164°C, Rf 0.56 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1), ИК-спектр (в KBr): 1747, 1678 см-1. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.18 (т, 3H, J=7.1 Гц, N-CH2 CH 3), 1.89 (тд, 1H, J=3.3, J=13.1 Гц, 5-H), 2.32 (ддд, 1H, J=4.2, J=11.6, J=13.1 Гц, 5-H), 3.10-3.22 (м, 3H, N-CH 2CH3, 6-H), 3.48-3.55 (м, 4H, 6-H, OCH3), 3.79 (с, 3H, ОСН3), 5.16 (д, 1H, J=1.4 Гц, =CH2), 5.24 (д, 1H, J=1.4 Гц, =CH2), 7.31 (д, 2H, J=8.1 Гц, C6H5), 7.40-7.49 (м, 3H, C6H5), 8.01 (с, 1H, 2'-H). Масс-спектр, m/z: 453 (М+). C23H23N3O5S. Вычислено: N 9.27%, найдено: N 9.25%.
Пример №3
К раствору 0,35 г (1,0 ммоль) 7-этил-3-(4-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила прибавляют 0,43 г (3,0 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата, далее кипятят 3 дня. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 0,21 г соединения 3 в виде белого кристаллического вещества.
Диметил 1-этил-6'-метилен-4'-оксо-3'-(4-хлорфенил)-3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидин]-2,3-дикарбоксилат (3): выход 43%, белые кристаллы с т.пл. 172-174°C, Rf 0.44 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1), ИК-спектр (в KBr): 1745, 1679, 1572 см-1. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.19 (т, 3H, J=7.1 Гц, N-СН2 СН 3), 1.88 (тд, 1H, J=3.5, J=13.2 Гц, 5-H), 2.29 (ддд, 1H, J=4.4, J=11.9, J=13.2 Гц, 5-H), 3.12-3.23 (м, 3H, N-CH 2CH3, 6-H), 3.48-3.55 (м, 4H, 6-H, ОСН3), 3.86 (с, 3H, ОСН3), 5.23 (д, 1H, J=1.8 Гц, =СН2), 5.31 (д, 1H, J=1.8 Гц, =СН2), 7.27 (д, 2H, J=8.7 Гц, C6H4-Cl), 7.45 (д, 2H, J=8.7 Гц, С6Н4-Cl), 7.98 (с, 1H, 2'-H). Масс-спектр, m/z: 487 (M+). C23H22ClN3O5S. Вычислено: N 8.61%, найдено: N 8.59%.
Пример №4
К раствору 0,34 г (1,0 ммоль) 7-этил-3-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила прибавляют 0,43 г (3,0 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата, далее кипятят 5 дней. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 0,22 г соединения 4 в виде белого кристаллического вещества.
Диметил 1-этил-6'-метилен-4'-оксо-3'-(2-метоксифенил)-3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидин]-2,3-дикарбоксилат (4): выход 46%, белые кристаллы с т.пл. 177-179°C, Rf 0.67 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1), ИК-спектр (в KBr): 1737, 1685, 1678 см-1. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.18 (т, 3H, J=6.9 Гц, N-CH2 CH 3), 1.88 (тд, 1H, J=3.1, J=13.1 Гц, 5-H), 2.30 (ддд, 1H, J=4.3, J=12.5, J=13.1 Гц, 5-H), 3.11-3.19 (м, 3H, N-CH 2CH3, 6-H), 3.48-3.54 (м, 4H, 6-H, ОСН3), 3.78 (с, 3H, С6Н4-ОСН 3), 3.85 (с, 3H, ОСН3), 5.22 (д, 1H, J=1.4 Гц, =СН2), 5.31 (д, 1H, J=1.4 Гц, =СН2), 7.00-7.04 (м, 2H, C 6 H 4-ОСН3), 7.21-7.26 (м, 1H, С 6 Н 4-ОСН3), 7.40 (дт, 1H, J=2.1, J=8.3 Гц, C 6 H 4-ОСН3), 7.88 (с, 1H, 2'-H). Масс-спектр, m/z: 483 (М+). C24H25N3O6S. Вычислено: N 8.69%, найдено: N 8.65%.

Claims (1)

  1. Способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] с общей структурной формулой 1-4:
    Figure 00000005

    1 R=Me, X=CO2Me, Ar=Ph;
    2 R=Et, X=CO2Me, Ar=Ph;
    3 R=Et, X=CO2Me, Ar=C6H4-p-Cl;
    4 R=Et, X=CO2Me, Ar=C6H4-o-OMe,
    заключается в том, что производные 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-оны с общей структурной формулой:
    Figure 00000006

    где R и Ar имеют указанное значение, выдерживают в ацетонитриле с тремя молями диметил ацетилендикарбоксилата при кипении растворителя в течение 2-5 дней, по окончании реакции растворитель упаривают, полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3.
RU2011120027/04A 2011-05-19 2011-05-19 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3',4',5,6-ТЕТРАГИДРО-1Н-СПИРО[ПИРИДИН-4,5'-ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ] RU2455306C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011120027/04A RU2455306C1 (ru) 2011-05-19 2011-05-19 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3',4',5,6-ТЕТРАГИДРО-1Н-СПИРО[ПИРИДИН-4,5'-ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ]

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011120027/04A RU2455306C1 (ru) 2011-05-19 2011-05-19 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3',4',5,6-ТЕТРАГИДРО-1Н-СПИРО[ПИРИДИН-4,5'-ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ]

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2455306C1 true RU2455306C1 (ru) 2012-07-10

Family

ID=46848531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011120027/04A RU2455306C1 (ru) 2011-05-19 2011-05-19 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3',4',5,6-ТЕТРАГИДРО-1Н-СПИРО[ПИРИДИН-4,5'-ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ]

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2455306C1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU99123368A (ru) * 1997-04-09 2001-07-20 Астра Фармасьютикалз Лтд. Соединения
RU2241002C1 (ru) * 2003-07-24 2004-11-27 Кубанский государственный технологический университет 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-оны-антидоты гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты
US20080153864A1 (en) * 1997-07-18 2008-06-26 Eifion Phillips Spiroazabicyclic Heterocyclic Compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU99123368A (ru) * 1997-04-09 2001-07-20 Астра Фармасьютикалз Лтд. Соединения
US20080153864A1 (en) * 1997-07-18 2008-06-26 Eifion Phillips Spiroazabicyclic Heterocyclic Compounds
RU2241002C1 (ru) * 2003-07-24 2004-11-27 Кубанский государственный технологический университет 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-оны-антидоты гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016355710B2 (en) Modulators of ROR-gamma
JP7186256B2 (ja) Ｔｒａｉｌ誘導のためのファーマコフォア
CN115448923B (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
ES2900492T3 (es) Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK
JP5978317B2 (ja) 新規なインドリジン化合物、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物
DK1966162T3 (en) pyrimidine
AU2020279253A1 (en) KRAS G12C inhibitors and uses thereof
JP6458029B2 (ja) 新規なインドリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物
JP6368311B2 (ja) スピロオキシインドール誘導体の製造方法
CA2682692A1 (en) 2-cyanophenyl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
AU2023233066A1 (en) Quinazolinones as PARP14 inhibitors
UA66345C2 (en) Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives
WO2006119504A2 (en) Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
NO329020B1 (no) Difluorpyridiner
EP1720856A2 (en) Hiv integrase inhibitors
JP2010500305A (ja) Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としての１，７−ナフチリジン誘導体
ES2962961T3 (es) Procedimiento de preparación de n-(5-((4-(4-(dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida haciendo reaccionar la amina correspondiente con un cloruro de 3-halo-propionilo
CA3093706A1 (en) Jak inhibitors
Sun et al. Efficient Synthesis of the Functionalized Spiro [indoline‐3, 4′‐pyridine] via Four‐component Reaction
EP2757883B1 (en) Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
WO2010052222A1 (en) (dihydro)naphthyridinone derivatives as histamine h3 receptor antagonists
CA2630907A1 (en) Pyrazoloisoquinoline derivatives
RU2455306C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3',4',5,6-ТЕТРАГИДРО-1Н-СПИРО[ПИРИДИН-4,5'-ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ]
CN114075219B (zh) 喹啉稠环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2002342752A1 (en) Polycyclic compounds having anti-tumor activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160520