CN1270592A

CN1270592A - 新的螺氮杂双环杂环化合物

Info

Publication number: CN1270592A
Application number: CN98809055A
Authority: CN
Inventors: E·菲利普斯; R·马克; J·马科尔; S·塞穆斯
Original assignee: Astra AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-07-18
Filing date: 1998-07-10
Publication date: 2000-10-18
Anticipated expiration: 2018-07-10
Also published as: DK0996622T3; BR9810924A; AR013184A1; TR200000129T2; US6110914A; US7507744B2; US20050004099A1; ES2231599T3; US20030166935A1; US20080153864A1; ATE283859T1; KR100560036B1; EP0996622B1; AR068013A2; IS2027B; SA98190668B1; CA2296031A1; US6703502B2; PL338259A1; EP0996622A1

Abstract

公开式Ⅰ化合物或其对映体和药学上可接受的盐、制备它们的方法、含有它们的组合物以及它们在治疗特别是治疗或预防精神性疾病和智力损害疾病中的用途,在式Ⅰ中,n为0或1;m为0或1;p为0或1;X为氧或硫;Y为CH、N或NO;W为氧、H₂或F₂;A为N或C(R²);G为N或C(R³);D为N或C(R⁴);前提为A、G和D中不超过一个为氮,但Y、A、G和D中至少一个为氮或NO;R¹为氢或C₁－C₄烷基;R²、R³和R⁴独立为氢、卤原子、C₁－C₄烷基、C₂－C₄链烯基、C₂－C₄炔基、芳基、杂芳基、OH、OC₁－C₄烷基、CO₂R¹、－CN、－NO₂、－NR⁵R⁶、－CF₃、－OSO₂CF₃,或者R²和R³或R³和R⁴可以分别结合形成分别共有A和G或G和D的另一个含有0—2个氮原子的六元芳环或杂芳环,并且可被1—2个下列取代基独立取代:氢、卤原子、C₁－C₄烷基、C₂－C₄链烯基、C₂－C₄炔基、芳基、杂芳基、OH、OC₁－C₄烷基、CO₂R¹、－CN、－NO₂、－NR⁵R⁶、－CF₃、－OSO₂CF₃;R⁵和R⁶独立为氢、C₁－C₄烷基、C(O)R⁷、C(O)NHR⁸、C(O)OR⁹、SO₂R¹⁰或者可以一起为(CH₂)_jQ(CH₂)_k其中Q为O、S、NR¹¹或键;j为2—7;k为0—2;R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立为C₁－C₄烷基、芳基或杂芳基。

Description

新的螺氮杂双环杂环化合物

技术领域

本发明涉及新的螺氮杂双环杂环胺或其药学上可接受的盐、制备它们的方法、含有它们的药用组合物以及它们在治疗中的用途。本发明另外的目的是提供作为烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR’s)的有效配体的活性化合物。

本发明的背景

与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物在治疗涉及降低胆碱能功能的疾病(如阿尔茨海默氏病、认识或注意疾病、焦虑、抑郁、戒烟、神经保护、精神分裂症、痛觉缺失、图雷特综合征和帕金森病)中的用途由McDonald等(1995)在“烟碱性乙酰胆碱受体：分子生物学、化学和药理学”，Annual Reports in Medicinal Chemistry第5章，第30卷，第41-50页，Academic Press Inc.，San Diego，CA；和Williams等(1994)在“神经元烟碱性乙酰胆碱受体”，Drug News & Perspectives，第7卷，第205-223页讨论。

美国专利5,468,875公开N-烷基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基酯，它们为中枢活性毒簟碱性药物，可以用于治疗阿尔茨海默氏病及其它疾病。

在Pharmazie第48卷第465-466页(1993)中公开了N-(2-烷氧基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯和它们的局部镇痛活性。在Acta Pharm Suecica，7，239-246(1970)中公开在苯基环上邻位取代的N-苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯为局部镇痛剂。

在WO 97/05139中公开用于控制突触传递的呋喃并吡啶类化合物。

本发明的公开

根据本发明我们发现了作为烟碱性乙酰胆碱能受体的有效配体的式I化合物或其对映体和药学上可接受的盐：其中n为0或1；m为0或1；p为0或1；Y为CH、N或NO；X为氧或硫；W为氧、H₂或F₂ ；A为N或C(R²)；G为N或C(R³)；D为N或C(R⁴)；前提为A、G和D中不超过一个为氮，但Y、A、G和D中至少一个为氮或NO；R¹为氢或C₁-C₄烷基；R²、R³和R⁴独立为氢、卤原子、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、芳基、杂芳基、OH、OC₁-C₄烷基、CO₂R¹、-CN、-NO₂、-NR⁵R⁶、-CF₃、-OSO₂CF₃，或者R²和R³或R³和R⁴可以分别结合形成分别共有A和G或G和D的另一个含有0-2个氮原子的六元芳环或杂芳环，并且可被1-2个下列取代基独立取代：氢、卤原子、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、芳基、杂芳基、OH、OC₁-C₄烷基、CO₂R¹、-CN、-NO₂、-NR⁵R⁶、-CF₃、-OSO₂CF₃，R⁵和R⁶独立为氢、C₁-C₄烷基、C(O)R⁷、C(O)NHR⁸、C(O)OR⁹、SO₂R¹⁰或者可以一起为(CH₂)_jQ(CH₂)_k其中Q为O、S、NR¹¹或键；j为2-7；k为0-2；R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立为C₁-C₄烷基、芳基或杂芳基。

除特别指明外，C₁-C₄烷基在此指直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基，C₃-C₄烷基也可以为环状的烷基如环丙基和环丁基。

除特别指明外，C₁-C₆烷基在此指直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基，C₃-C₆烷基也可以为环状的烷基如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

除特别指明外，C₁-C₄烷氧基在此指直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基。

除特别指明外，C₂-C₄链烯基在此指含有一个或两个双键的链烯基，如乙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、烯丙基、1，3-丁二烯基。

除特别指明外，C₂-C₄炔基在此指含有一个三键炔基，如乙炔基、丙炔基、1-或2-丁炔基。

卤原子在此指氟、氯、溴或碘。

除特别指明外，芳基指被一至三个下列取代基任选取代的苯环：氢、卤原子、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、OH、OC₁-C₄烷基、CO₂R¹、-CN、-NO₂、-NR⁵R⁶、-CF₃；

除特别指明外，杂芳基指含有一或两个氮原子的5元或6元芳环，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基或吡唑基，该环上的碳原子任选被一至三个下列取代基取代：氢、卤原子、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、OH、OC₁-C₄烷基、CO₂R¹、-CN、-NO₂、-NR⁵R⁶、-CF₃；R⁵和R⁶可以一起为(CH₂)_jQ(CH₂)_k，其中Q为O、S、NR¹¹或键，j为2-7(优选为2-3)，k为0-2，如此以便形成3-7元环，优选5或6元环，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。

R²和R³可以一起形成另一个共有A和G的含有0-2个氮原子的六元芳环或杂芳环，如喹啉、1，5-二氮杂萘、1，6-二氮杂萘、1，7-二氮杂萘或1，8-二氮杂萘。

R³和R⁴可以一起形成另一个共有G和D的含有0-2个氮原子的六元芳环或杂芳环，如异喹啉、2，5-二氮杂萘、2，6-二氮杂萘、2，7-二氮杂萘或2，8-二氮杂萘。

本发明优选的化合物为这样的式I化合物，其中m为1，n为0，p为0，X为氧，W为H₂，A为C(R²)，G为C(R³)，D为C(R⁴)。

本发明优选的化合物包括下列化合物和其对映体以及其药学上可接受的盐：●螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-苯基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-硝基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●1’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]异喹啉]；●5’-(苯基甲酰氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(苯基氨基羰基氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(苯磺酰氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N-甲氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N，N-二甲氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N，N-二乙氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N-乙氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N-苄氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N-甲酰氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N-乙酰氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]异喹啉]；●螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]喹啉]；●5’-乙烯基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(E)-(苯乙烯基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(4-吗啉代)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(1-氮杂环丁烷基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(E)-(2-(4-吡啶基)乙烯基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(E)-(2-(2-吡啶基)乙烯基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(2-三甲基硅烷基乙炔基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-乙炔基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(2-呋喃基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(3-吡啶基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-甲基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5’甲腈]；●螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5’甲酰胺]；●5’-N’-(3-氯苯基)氨基羰基氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N’-(2-硝基苯基)氨基羰基氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●4’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●4’-甲氧基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●4’-苯硫基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●4’-(N-2-氨基乙基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●4’-苯氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●4’-甲氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●4’-(4-N-甲基哌嗪-1-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[3，2-c]吡啶]；●4’-氯代-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[3，2-c]吡啶]；●螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-7’-氧化物]；●螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-6’-甲腈]；●6’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●6’-氟代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]。

本发明特别优选的化合物为这样的式I化合物，其中m为1，n为0，p为0，X为氧，W为H₂，A＝CH，D＝CH和G＝C(R³)，包括下列化合物：●螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-7’-氧化物]；●5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-苯基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-硝基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(苯基甲酰氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(苯基氨基羰基氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(苯磺酰氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N-甲氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N，N-二甲氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N，N-二乙氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N-乙氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N-苄氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N-甲酰氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N-乙酰氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-乙烯基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(E)-(苯乙烯基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(4-吗啉代)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(1-氮杂环丁烷基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(E)-(2-(4-吡啶基)乙烯基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(E)-(2-(2-吡啶基)乙烯基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(2-三甲基硅烷基乙炔基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-乙炔基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(2-呋喃基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(3-吡啶基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-甲基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5’甲腈]；●螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5’甲酰胺]；●5’-N’-(3-氯苯基)氨基羰基氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N’-(2-硝基苯基)氨基羰基氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；

制备方法

除特别指明外，在下列反应流程和文中A、G、D、X、W、Y、Z、m、n和p与上述式I定义相同。

(A)其中p为0和Y为N的化合物

根据流程I所示的方法，可以制备其中p为0和Y为N的式I化合物。

流程I(p＝0)

在适当的溶剂中，用酸使式IIA化合物去保护可以制备其中W＝H₂且p为0的式I化合物。适当的酸包括无机酸、有机酸以及路易斯酸，如盐酸和氢岸酸、硫酸、三氟甲磺酸、甲磺酸和三氟化硼醚合物。优选的酸为氢溴酸。适当的溶剂包括丙酮、丁酮、ethanone和频哪酮。优选的溶剂为丙酮。该反应通常在约-10℃至约100℃、优选约0℃至约60℃温度下进行。或者在醇性溶剂中通过加热硼烷配合物进行去保护。优选的方法为回流所述配合物的醇溶液。

通过氧化式IIA化合物如用二氧化硒氧化或者首先与N-溴代琥珀酰亚胺反应、然后与碳酸氢钠和二甲基亚砜反应、接着根据前述方法去除硼烷基团可以制备其中W＝O(氧)且p为0的式I化合物。

通过与氟化试剂如二乙基氨基硫三氟化物反应，由其中W＝O的式I化合物可以制备其中W＝F₂且p为0的式I化合物。

在惰性溶剂中、在碱存在下，通过使式III化合物(其中L为氟、氯、溴、碘、-OCH₃、-SPh、-SCH₃、-SO₂Ph或-SO₂CH₃)环合可以制备式IIA化合物。适当的碱包括氢化钠、氨化钠、氢化钾、叔戊酸钾、叔丁醇钾和双(三甲基硅烷基)氨化钾。优选的碱为氢化钠。适当的惰性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、醚如乙醚和四氢呋喃以及1，4-二氧六环和二甲基亚砜。优选的惰性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。该反应通常在约10℃至约100℃、优选约20℃至约66℃温度下进行。

在惰性溶剂中通过使式IV化合物与其中L与上述定义相同的式V化合物反应，可以制备式III化合物，其中L为氟、氯、溴、碘、-OCH₃、-SPh、-SCH₃、-SO₂Ph或-SO₂CH₃。适当的惰性溶剂包括乙醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环。优选的惰性溶剂为四氢呋喃。该反应通常在约-100℃至约0℃、优选约-78℃至约-25℃温度下进行。

在惰性溶剂中，用锂碱和质子转移剂可以由其中L与上述定义相同的式VIII化合物制备其中L与上述定义相同的式V化合物。适当的锂碱包括二异丙基氨化锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和苯基锂。优选的锂碱为苯基锂。适当的质子转移剂包括位阻的仲胺如二异丙基胺和2，2，6，6-四甲基哌啶。优选的质子转移剂二异丙基胺。适当的惰性溶剂包括乙醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环。优选的惰性溶剂为四氢呋喃。该反应通常在约-100℃至约0℃、优选约-78℃至约-25℃温度下进行。通常可以将式V化合物不经纯化直接用于与式IV化合物的反应。

在惰性溶剂中，通过使式VI化合物与硼烷(BH₃或B₂H₆)反应，可以制备式IV化合物。优选在四氢呋喃中的硼烷。适当的惰性溶剂包括乙醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环。优选的惰性溶剂为四氢呋喃。该反应通常在约-10℃至约66℃、优选约0℃至约20℃温度下进行。

式VIII化合物是已知的，如可由商业获得或通过本领域技术人员已知的方法制备(见如杂环化合物的化学，吡啶及其衍生物，第一部分，E.Klingsberg.Ed.，Interscience Publishers，Inc，NY，1960)。

根据本领域技术人员已知的方法，由式VII化合物可以制备式VI化合物。例如，用本领域已知的由酮制备环氧乙烷的试剂之一(见如J.March，“Advanced Organic Chemistry”(1985)第3版，第1161页参见的反应)，可以由相应的式VII化合物(其中X代表酮的氧)制备其中X代表氧的式VI化合物。用本领域熟知的由酮或硫酮制备环硫化物的方法之一(见如J.March，“Advanced Organic Chemistry”(1985)第3版，第866-867页参见的反应)，可以由相应的式VII化合物(其中X代表氧或硫)制备其中X代表硫的式VI化合物。

式VII化合物是已知的，如可由商业获得或通过本领域技术人员已知的方法制备(见如杂环化合物的化学，具有桥头氮原子的杂环环系，第二部分，W.L，Mosby.Ed.，Interscience Publishers，Inc，NY，1961)。

(B)其中p为1且Y为N的化合物

根据下列流程II或流程III所述方法可以制备式I化合物(其中p＝1)。流程II(p＝1)

流程III

在适当的溶剂中，用酸使式IX化合物去保护可以制备其中W为H₂且p为1的式I化合物。适当的酸包括无机酸、有机酸以及路易斯酸，如盐酸和氢溴酸、硫酸、三氟甲磺酸、甲磺酸和三氟化硼醚合物。优选的酸为氢溴酸。适当的溶剂包括丙酮、丁酮、ethanone和频哪酮。优选的溶剂为丙酮。该反应通常在约-10℃至约100℃、优选约0℃至约60℃温度下进行。或者在醇性溶剂中通过加热硼烷配合物进行去保护。优选的方法为回流所述配合物的醇溶液。

通过氧化式I化合物(其中W为H₂且p为1)，如用二氧化硒氧化或者首先与N-溴代琥珀酰亚胺反应、然后与碳酸氢钠和二甲基亚砜反应、接着根据前述方法去除硼烷基团可以制备其中W＝O且p为1的式I化合物。

通过与二乙基氨基硫三氟化物反应，由其中W＝O且p为1的式I化合物可以制备其中W＝F₂且p为1的式I化合物。

在惰性溶剂中、在碱存在下，通过使式X化合物(其中L为氟、氯、溴、碘、-OCH₃、-SPh、-SCH₃、-SO₂Ph或-SO₂CH₃)环合可以制备式IX化合物。适当的碱包括氢化钠、氨化钠、氢化钾、叔戊酸钾、叔丁醇钾和双(三甲基硅烷基)氨化钾。优选的碱为氢化钠。适当的惰性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、醚如乙醚和四氢呋喃以及1，4-二氧六环和二甲基亚砜。优选的惰性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。该反应通常在约-10℃至约100℃、优选约20℃至约66℃温度下进行。

在惰性溶剂中通过使式XI化合物与其中L与上述定义相同的式V化合物反应，可以制备式X化合物，其中L为氟、氯、溴、碘、-OCH₃、-SPh、-SCH₃、-SO₂CH₃。适当的惰性溶剂包括乙醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环。优选的惰性溶剂为四氢呋喃。该反应通常在约-100℃至约0℃、优选约-78℃至约-25℃温度下进行。

在惰性溶剂中，在胺碱如三乙胺、二甲基氨基吡啶或二氮杂双环[4.3.0]壬烷存在下，通过使化合物XII与试剂如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三氟甲磺酰氯反应，可以制备化合物XI，其中P为-SO₂Ph、-SO₂PhCH₃-4、-SO₂CH₃或-SO₂CF₃。适当的惰性溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚或二氧六环。优选的惰性溶剂为二氯甲烷。该反应通常在约-10℃至约66℃、优选约0℃至约20℃温度下进行。

通过用试剂如氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三乙基硼化钠或三乙基硼化锂、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化钠或硼氢化锂还原，可以由式XIII化合物制备化合物XII。优选的试剂为硼氢化锂。适当的惰性溶剂包括乙醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环。优选的惰性溶剂为四氢呋喃。该反应通常在约-78℃至约66℃、优选约-10℃至约20℃温度下进行。

在惰性溶剂中，通过使式XIV化合物与硼烷(BH₃或B₂H₆)反应，可以制备式XIII化合物，其中R为C₁-C₆烷基、-CH₂-Ar或Ar，其中Ar为被1至3个下列取代基任选取代的苯基：卤原子、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基。优选在四氢呋喃中的硼烷。适当的惰性溶剂包括乙醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环。优选的惰性溶剂为四氢呋喃。该反应通常在约-10℃至约66℃、优选约0℃至约20℃温度下进行。

式XIV化合物是已知的，如可由商业获得或通过本领域技术人员已知的由酯和酮反应制备β-羟基酯的方法(见如J.March，“AdvancedOrganic Chemistry”(1985)第3版，第439页参见的反应)由式VII化合物制备。

在惰性溶剂中、在碱存在下，通过使式XVIII化合物(其中L为氟、氯、溴、碘、-OCH₃、-SPh、-SCH₃、-SO₂Ph或-SO₂CH₃)环合可以制备其中W为H₂且p为1的式I化合物。适当的碱包括氢化钠、氨化钠、氢化钾、叔戊酸钾、叔丁醇钾和双(三甲基硅烷基)氨化钾。优选的碱为氢化钠。适当的惰性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、醚如乙醚和四氢呋喃以及1，4-二氧六环和二甲基亚砜。优选的惰性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。该反应通常在约-10℃至约100℃、优选约20℃至约66℃温度下进行。

在惰性溶剂中，用催化剂如钯炭、氢氧化钯炭、氧化钯、铂炭、氧化铂、阮内镍或铼炭催化氢化式XVII化合物，可以制备其中L与上述定义相同的式XVIII化合物。适当的惰性溶剂包括甲醇、乙醇、甲醇或乙醇水溶液以及乙酸乙酯。优选的溶剂为乙醇。该反应通常在约0℃至约100℃、优选约20℃至约50℃温度下进行。

用钯催化剂以及适当的配位体、碱和溶剂，通过使式XV化合物与式XVI化合物反应，可以制备其中L与上述定义相同的式XVII化合物。适当的钯催化剂包括乙酸钯。适当的配位体包括膦配位体如三苯膦或三-o-甲苯基膦。适当的碱包括胺和无机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠或四丁基乙酸铵。适当的溶剂包括二甲基甲酰胺或乙腈。该反应通常在约0℃至约140℃、优选约20℃至约85℃温度下进行。

根据文献方法由商业可获得的原料，可以制备式XVI化合物，其中L与上述定义相同，R²为氯、溴、碘、氟、三氟甲磺酰基、甲苯磺酰基或甲磺酰基。

根据本发明技术人员已知的用乙烯基金属盐(如乙烯基溴化镁)由酮制备烯丙基醇的方法，可以由式VII化合物制备式XV化合物。

(C)其中p为0或1的化合物

通过与适当的卤化剂(如乙酸中的溴)反应，可以由其中相应的取代基为氢的式I化合物制备其中R²、R³或R⁴为卤原子的式I化合物。该转变可能需要加入酸性催化剂，如相应的三卤化铁。

在适当的溶剂(如1，2-二甲氧基乙烷)中、在适当的有机金属催化剂(如四(三苯膦)钯(O))的存在下，通过与适当的烷基、链烯基、炔基、芳基或杂芳基锡烷试剂反应，以由其中相应的取代基为卤原子或OSO₂CF₃的式I化合物制备这样的式I化合物，即其中R²、R³或R⁴为C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、芳基、杂芳基的式I化合物。

在适当的溶剂(如1，2-二甲氧基乙烷)中、在适当的有机金属催化剂(如四(三苯膦)钯(O))的存在下，通过与芳基或杂芳基硼酸反应，可以由其中相应的取代基为卤原子或OSO₂CF₃的式I化合物制备这样的式I化合物，即其中R²、R³或R⁴为芳基、杂芳基的式I化合物。

通过用适当的硝化试剂如在浓硫酸中的硝酸硝化，可以由其中相应的取代基为氢的式I化合物制备这样的式I化合物，即其中R²、R³或R⁴为NO₂的式I化合物。

通过用适当的方法如氢化，可以由其中相应的取代基为NO₂的式I化合物制备这样的式I化合物，即其中R²、R³或R⁴为NH₂的式I化合物。氢化可以在适当的催化剂存在下通过使溶于适当的溶剂中的化合物与气态氢反应进行。适当的溶剂包括甲醇、乙醇和乙酸。适当的催化剂包括钯如10％钯炭。

通过适当的烷基化方法，可以由其中相应的取代基为NHR⁵的式I化合物制备其中R²、R³或R⁴为NR⁵R⁶(R⁶为烷基)的式I化合物。通过适当的烷基化方法，也可以由其中相应的取代基为NH₂的式I化合物制备这样的式I化合物，即其中R²、R³或R⁴为NR⁵R⁶(其中R⁵和R⁶为相同的烷基或者R⁵和R⁶一起为(CH₂)_jQ(CH₂)_k)的式I化合物。适当的烷基化方法包括在惰性溶剂(如DMF)中用适当的烷基卤或磺酸酯和碱处理或者在酸催化剂(如氯化锌)、还原剂(如氰基硼氢化钠)和溶剂(如乙醇)存在下用适当的醛或酮处理。

在适当的溶剂(如二氯甲烷)中、在适当的碱(如2，6-二叔丁基吡啶)存在下，通过与三氟甲磺酸酐反应，可以由其中相应的取代基为OH的式I化合物制备其中R²、R³或R⁴为OSO₂CF₃的式I化合物。

通过用适当的胺NHR⁵R⁶取代，也可以由其中相应的取代基为卤酸根或OSO₂CF₃的式I化合物制备其中R²、R³或R⁴为NR⁵R⁶的式I化合物。适当的方法包括亲核取代(在过量或加入的碱和适当的溶剂如DMSO存在下用胺处理)或有机金属配合物催化的取代(在适当的有机金属配合物如钯与螯合膦配位体的配合物存在下用胺处理，如J.Org.Chem.，1996，第61卷，第7240页所述)。

通过适当的酰化方法可以由其中相应的取代基为NH₂的式I化合物制备其中R²、R³或R⁴为NR⁵C(O)R⁷的式I化合物。适当的酰化方法包括在任选的亲核催化剂(如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)、碱(如吡啶或三乙胺)和适当的溶剂(四氢呋喃)存在下用酰氯R⁶C(O)Cl处理，或者在适当的溶剂(如四氢呋喃)中、用羧酸R⁶C(O)OH和偶合试剂(如1，3-二环己基碳二亚胺)处理。

在适当的溶剂如四氢呋喃中，通过用适当的异氰酸酯R⁸NCO处理，可以由其中相应的取代基为NHR⁵的式I化合物制备其中R²、R³或R⁴为NR⁵C(O)NHR⁸的式I化合物。

在任选的亲核催化剂(如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)、碱(如吡啶或三乙胺)和适当的溶剂(如四氢呋喃)存在下，用适当的氯氧化物或碳酸盐处理，可以由其中相应的取代基为NHR⁵的式I化合物制备其中R²、R³或R⁴为NR⁵C(O)OR⁹的式I化合物。

在适当的溶剂如吡啶中，通过用适当的磺酰氯处理，可以由其中相应的取代基为NHR⁵的式I化合物制备其中R³、R³或R⁴为NR⁵SO₂R¹⁰的式I化合物。

在适当的溶剂中(可能也需要加入适当的催化剂)，通过与氰化物盐反应，可以由其中相应的取代基为卤酸根或OSO₂CF₃的式I化合物制备其中R²、R³或R⁴为CN的式I化合物。适当的氰化物盐包括氰化铜(I)、氰化钠、二氰基铜酸钠或氰化钾，适当的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或吡啶。有助于该转化的催化剂包括氧化铜(I)、四(三苯膦)钯(O)或由二溴双(三苯膦)镍(ii)在位产生的镍(O)配合物、锌和三苯膦。

由适当取代的2-氯吡啶或者经另一个取代基(如经重氮中间体由NH₂衍生物转化为OH衍生物)的化学转化可以制备其中R²、R³或R⁴为OH、OC₁-C₄烷基的式I化合物。

需要时，根据标准教科书Greene和Wuts的“Protecting Groups inOrganic Synthesis”第2版(1991)中所述的保护基团可以保护羟基、氨基或其它的反应性基团。

用本领域技术人员已知的官能团互变的通用方法(见如J.March，“Advanced Organic Chemistry”(1985)第3版参见的反应)，可以由其它的式I化合物制备式I化合物。

而且用适当取代的式VIII化合物可以制备数种取代的式I化合物，即用2-氯-5-三氟甲基吡啶可以得到R³为CF₃。

除特别指明外，上述反应通常在约1-约3个气压下、优选环境压力(约1个大气压)下进行。除特别指明外，上述反应在惰性环境、优选在氮气环境下进行。

根据标准技术从其反应混合物中可以分离本发明的化合物和中间体。

可以提及的式I化合物的酸加成盐包括无机酸盐，如盐酸盐和氢溴酸盐；以及与有机酸形成的盐如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。

通过使游离碱或其盐、对映体或保护的衍生物与一个或多个当量的适当的酸反应可以形成式I化合物的酸加成盐。该反应可以在所述盐在其中不溶的溶剂或介质中或在所述盐在其中可溶的溶剂中进行，如水、二氧六环、乙醇、四氢呋喃或乙醚或溶剂的混合物，所述溶剂可以通过真空或冷冻干燥去除。该反应为复分解过程，或者可以在离子交换树脂上进行。

式I化合物可以以互变异构体或对映体的形式存在，所有这些互变异构体和对映体均包括在本发明的范围内。用常规方法如分级结晶或手性HPLC可以通过分离所述化合物的外消旋混合物获得各种旋光异构体。或者在不引起外消旋化的反应条件下通过使适当的旋光活性原料反应可以制备单独的对映体。

(D)其中Y为NO的化合物

在适当的条件下，如在室温下的二氧化硫乙醇液，用适当的还原剂经还原反应，可以由其中X为氧、A为C(R²)、G为C(R³)和D为C(R⁴)的式XIX化合物制备其中Y为NO、X为氧、A为C(R²)、G为C(R³)和D为C(R⁴)的式I化合物。

在适当的条件下(如于回流温度下的过氧化氢的乙酸液)，通过用适当的氧化剂氧化，可以由其中Y为N，X为氧、A为C(R²)、G为C(R³)和D为C(R⁴)的式I化合物制备式XIX化合物。

用与上述部分(A)、(B)和(C)类似的方法，可以制备其中Y为N、X为氧、A为C(R²)、G为C(R³)和D为C(R⁴)的式I化合物。

在适当的溶剂中用羧酸酐(如在DMF中用三氟乙酸酐)，通过重排可以由其中Y为NO的式I化合物制备其中Y为N、A为C(R²)(其中R²为羟基)的式I化合物。

通过与纯的或加入适当的助溶剂的卤化磷或氧卤化磷(如纯的氧氯化磷)反应，可以由其中Y为NO和A为C(R²)(其中R²为氢)的式I化合物制备其中Y为N和A为C(R²)(其中R²为卤原子)的式I化合物。

通过在适当的溶剂(如乙腈中)、在适当的碱(如三乙胺)存在下与适当的氰化物源如三甲基硅烷基氰化物反应，可以由其中Y为NO和A为C(R²)(其中R²为氢)的式I化合物制备其中Y为N和A为C(R²)(其中R²为CN)的式I化合物。

中间体

本发明的另一个方面涉及新的中间体。在这些新的中间体中令人特别感兴趣的为含有硼烷的化合物，特别是流程I中的式II化合物和流程II中的式XIII化合物。这些中间体可以用于合成式I化合物，但是它们的用途不限于合成所述化合物。

因此，我们提供式II化合物或其对映体：其中n为0或1；m为0或1；p为0或1；X为氧或硫；W为氧、H₂或F₂；A为N或C(R²)；G为N或C(R³)；D为N或C(R⁴)；前提为A、G和D中不超过一个为氮；R¹为氢或C₁-C₄烷基；R²、R³和R⁴独立为氢、卤原子、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、芳基、杂芳基、OH、OC₁-C₄烷基、CO₂R¹、-CN、-NO₂、-NR⁵R⁶、-CF₃、-OSO₂CF₃，或者R²和R³或R³和R⁴可以分别结合形成分别共有A和G或G和D的另一个含有0-2个氮原子的六元芳环或杂芳环，并且可被1-2个下列取代基独立取代：氢、卤原子、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、芳基、杂芳基、OH、OC₁-C₄烷基、CO₂R¹、-CN、-NO₂、-NR⁵R⁶、-CF₃、-OSO₂CF₃，R⁵和R⁶独立为氢、C₁-C₄烷基、C(O)R⁷、C(O)NHR⁸、C(O)OR⁹、SO₂R¹⁰或者可以一起为(CH₂)_jQ(CH₂)_k其中Q为O、S、NR¹¹或键；j为2-7；k为0-2；R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立为C₁-C₄烷基、芳基或杂芳基。

式XIII化合物或其对映体：

其中n为0或1；m为0或1；X为氧或硫；R¹为氢或C₁-C₄烷基；R为C₁-C₆烷基、-CH₂-Ar或Ar；

Ar为任选被一至三个下列取代基取代的苯基：卤原子、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基。

中间体化合物也可以存在对映体形式，可以作为纯化的对映体、外消旋物或混合物使用。

本发明的另一方面为式IV、III、II、XIII、X和IX化合物作为中间体在合成烟碱性乙酰胆碱受体配位体中的用途。

本发明的另一方面涉及其中Y为NO的式I化合物作为中间体的用途。这些中间体可以用于合成其中Y为N的式I化合物，但是它们的用途不限于合成所述化合物。

药用组合物

本发明的另一方面涉及药用组合物，该组合物用于治疗或预防哺乳动物(优选人)的由于烟碱性乙酰胆碱受体神经传递功能失调引起的紊乱或疾病(如下面所示)，所述组合物包含有效量的用于治疗或预防此类疾病或紊乱的式I化合物、其对映体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的惰性载体。

对于上述提到的用途，给予的剂量当然随所使用的化合物、治疗途径和所需的治疗而改变。然而，一般而言，当以每公斤动物体重约0.1mg至约20mg的日剂量(优选以分剂量每日给药1-4次或以缓释形式给药)给予本发明的化合物时可获得令人满意的结果。对于人而言，总日剂量为5mg-1400mg、更优选10mg-100mg，适合经口给药的单位剂型包括2mg-1400mg与固体或液体药用载体或稀释剂混合的化合物。

可以将式I化合物或其对映体以及其药学上可接受的盐本身或者以适当的药物制剂的形式用于肠内给药或胃肠外给药。根据本发明的另一方面，我们提供药用组合物，它含有优选低于80％、更优选低于50％(重量)的本发明的化合物和药学上可接受的惰性稀释剂或载体。

稀释剂和载体的实例为：

-对于片剂和糖锭剂而言包括乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸；对于胶囊剂而言包括酒石酸或乳糖；

-对于注射液而言包括水、醇、甘油、植物油；对于栓剂而言包括天然或硬化油或蜡。

我们也提供制备此类药用组合物的方法，该方法包括将所述组分混合。

应用

本发明的另一方面为本发明的化合物、其对映体或其药学上可接受的盐在生产用于治疗或预防下列提到的疾病或紊乱之一的药物中的用途；治疗或预防上述疾病或紊乱的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明的化合物或其对映体或其药学上可接受的盐。

本发明的化合物为烟碱性乙酰胆碱受体激动剂。尽管不受任何理论的限制，但是我们认为α7nAChR(烟碱性乙酰胆碱受体)亚型的激动剂可以用于治疗或预防精神疾病或智力损害疾病，并且它比是或也是α4nAChR亚型激动剂的化合物具有优势。因此，优选对α7nAChR亚型具有选择性的化合物。已经表明本发明的化合物为药物，特别可用于治疗或预防精神疾病或智力损害疾病。精神性疾病的实例包括精神分裂症、躁狂症、躁狂抑郁和焦虑。智力损害疾病的实例包括阿尔茨海默氏病、学习缺乏、认识缺乏、注意力缺乏、记忆丧失和注意缺乏活动过强疾病。本发明的化合物也可以在疼痛(包括慢性疼病)的治疗中用作镇痛剂，并且可用于治疗或预防下列疾病：帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、图雷特综合征、其中胆碱能突触丧失的神经变性性疾病。进一步表明所述化合物可以用于治疗或预防jetlag、用于诱导戒烟以及用于治疗或预防尼古丁成瘾(包括接触含有尼古丁的产物引起的尼古丁成瘾)。

我们也认为根据本发明的化合物可以用于治疗或预防溃疡性结肠炎。

药理

用下列试验测定本发明化合物的药理活性。

试验A-测定对α7nAChR亚型的亲和力

¹²⁵I-α-银环蛇毒素(BTX)与大鼠海马膜的结合。将大鼠海马在20体积的冷的匀化缓冲液(HB：组分的浓度(mM)：三(羟甲基)氨基甲烷50；氯化镁1；氯化钠120；氯化钾5；pH为7.4)中匀化。将匀化物于1000g离心5分钟，取出(save)上清液，对沉淀进行再萃取。将合并的上清液于12000g离心20分钟，洗涤，再悬浮于HB中。于21℃将膜(30-80μg)与5nM[¹²⁵I]α-BTX、1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、受试药物以及2mM氯化钙或0.5mMEGTA[乙二醇-双(β-氨基乙基醚)]孵育2小时，然后用Brandel细胞收获仪经Whatman玻璃纤维滤膜(厚度C)过滤并洗涤四次。对于低的滤膜空白(每分钟总计数的0.07％)而言，用1％(BSA/0.01％PEI(聚乙二胺)的水液预处理滤膜3小时很关键。非特异性结合用100μM(-)-烟碱记录，特异性结合一般为75％。

试验B-测定对α4nAChR亚型的亲和力

[³H]-(-)-烟碱结合。用对Martino-Barrows和Kellar(Mol Pham(1987)31：169-174)所述方法的改良方法，如在[¹²⁵I]α-BTX结合测定中所述对大鼠脑(皮层和海马)进行匀化、于12000×g离心20分钟、洗涤两次、然后悬浮于含有100μM氟代磷酸二异丙酯的HB中。于4℃20分钟后，于4℃将膜(约0.5mg)与3nM[³H]-(-)-烟碱、受试药物、1μM阿托品以及2mM氯化钙或0.5mM EGTA一起孵育1小时，然后用Brandel细胞收获仪经Whatman玻璃纤维滤膜(厚度C，用0.5％PEI预处理1小时)过滤。非特异性结合用100μM氨甲酰烟碱记录，特异性结合一般为84％。

对试验A和B的结合数据进行分析

用非线性曲线拟合程序ALLFIT(DeLean A，Munson PJ和Rodbard D(1977)Am.J.Physiol.，235：E97-E102)计算IC₅₀值和拟(pseudo)Hill相关系数(n_H)。用非线性回归程序ENZFITTER(Leatherbarrow，R.J.(1987))将饱和曲线拟合为一位点模型(one sitemodel)，分别得到¹²⁵Iα-BTX和[³H]-(-)-烟碱配位体的K_D值1.67和1.70nM。K_i值用通用的Cheng-Prusoff方程估计：

K_i-[IC₅₀]/((2+([配位体]/[K_D])_n)_1/n-1)其中当n_H＜1.5时，使用n＝1的值；当n_H≥1.5时，使用n＝2的值。样品以一式三份进行测定，一般为±5％。用6个或更多的药物浓度测定K_i值。在试验A或试验B中，本发明的化合物为结合亲和力(K_i)低于1000nM的化合物，这表明它们具有治疗活性。

本发明的化合物具有下列优点，即它们是低毒的、更有效、作用更持久、具有更广的活性范围、更有潜力、产生更少的副作用、更容易吸收或具有其它有用的药理性质。

实施例

商业获得的试剂可不经纯化使用。用Hewlett Packard 5988A或MicroMass Quattro-1质谱分光光度计记录质谱，并用m/z和相对丰度表示母体分子离子。室温指20-25℃。

制备1

螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-环氧乙烷]N-硼烷配合物

于室温、氮气下，将三甲基氧化锍碘化物(16.10g，73.2mmol)和氢化钠(60％在矿物油中，3.00g，75.0mmol)的无水二甲基亚砜分散液混合物搅拌30分钟。然后以固体逐份加入奎宁-3-酮(7.05g，56.3mmol)，于65-70℃、氮气下将产生的混合物搅拌1小时。冷却该反应混合物，加入水(200ml)，用氯仿(3×200ml)萃取产生的溶液。合并氯仿萃取物，用水再萃取(3×200ml)。然后干燥(硫酸镁)氯仿层，过滤并减压蒸发，得到为澄清、无色液体的螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-环氧乙烷](6.51g，46.8mmol，83％)。于0℃向搅拌的螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-环氧乙烷](5.3g，38.1mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1.0M，38.1ml，38.1mmol)，于0℃、氮气下将产生的溶液搅拌30分钟。将盐水(100ml)小心地加入上述反应溶液中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取产生的混合物水溶液。合并有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤并减压蒸发，得到为白色固体的标题化合物(4.3g，28.1mmol，74％)：电喷雾MS 152([M-H⁺]，15)。

制备2

3-(2-氯吡啶-3-基甲基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷N-硼烷配合物

于-60℃、氮气环境下，将苯基锂(1.8M在环己烷/乙醚[7∶3]中的溶液，167ml，0.3mol，3eq.)的溶液通过导管加至无水四氢呋喃(350ml)中。然后滴加二异丙基胺(0.7ml，5mmol)，接着用10分钟滴加2-氯吡啶(28.4ml，0.3mol，3eq)。于-40℃、氮气环境下将产生的溶液搅拌1.5小时。然后将该溶液冷却至-60℃，滴加螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-环氧乙烷]N-硼烷配合物(15.3g，0.1mol)的四氢呋喃(75ml)溶液。然后于-40℃、氮气下搅拌产生的反应混合物。3小时后，缓慢加入饱和的碳酸氢钠溶液(150ml)，接着加入水(400ml)，使产生的混合物水溶液温热至室温。分离各层，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相。合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并减压蒸发。经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/己烷[3∶2]洗脱，得到为褐色固体的标题化合物(17.5g，65.6mmol，66％)：电喷雾MS 269([MH⁺]，含有³⁷Cl，10)，267([MH⁺]，含有³⁵Cl，26)。

制备2(b)

由2.64g(17.8mmol)2，4-二氯吡啶和1.37g(8.95mmol)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-环氧乙烷]制备3-(2，4-二氯吡啶-3-基甲基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷N-硼烷配合物，得到2.42g(90％)，m.p.178-179℃(1∶1乙酸乙酯-己烷)。

制备3

螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]N-硼烷配合物

将3-(2-氯吡啶-3-基甲基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷N-硼烷配合物(17.4g，65.3mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中，于氮气下将产生的溶液冷却至0℃，滴加氢化钠分散液(60％在矿物油中，163mmol，2.5eq)。于室温、氮气下将产生的溶液搅拌16小时。然后于0℃加入饱和的氯化铵溶液(50ml)，接着加入冰水(500ml)，用氯仿(4×125ml)萃取产生的混合物水溶液。合并有机层，干燥(硫酸镁)，减压蒸发，得到橙色固体。经短的硅胶柱层析纯化，用氯仿/丙酮[95∶5-85∶15]洗脱，接着在己烷(100ml)中搅拌并过滤，得到为黄色固体的标题化合物(12.7g，55.2mmol，84％)：电喷雾MS 231([MH]⁺，65)。

制备4

3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-三甲基硅烷氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷N-硼烷配合物

(a)2-(3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙酸叔丁酯

于0℃向二异丙基胺(6.7ml)的四氢呋喃(THF)(20ml)溶液中加入正丁基锂(2.3M的己烷溶液，20ml)。将该反应混合物搅拌40分钟，然后冷却至-78℃。向该混合物中滴加乙酸叔丁酯(6.4ml)的THF(10ml)溶液，继续搅拌15分钟。向该混合物中滴加奎宁-3-酮(5g)的THF(15ml)溶液，用1小时将该混合物温热至0℃。向该溶液中加入水(100ml)，用氯仿将该溶液萃取两次，用盐水将合并的萃取物洗涤一次。经硫酸镁干燥产生的溶液，过滤并真空蒸发，得到9.53g为灰白色固体的小标题化合物。

(b)2-(3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙酸甲酯

于0℃用15分钟将三氟乙酸(40ml)滴加至2-(3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙酸叔丁酯(15.7g)的无水二氯甲烷(40ml)溶液中。于室温下将该混合物搅拌24小时，然后减压蒸发溶剂。将残留物溶于甲醇(90ml)中，于冰浴上冷却。用10分钟滴加浓硫酸(9ml)，然后于室温搅拌该反应混合物。3小时后，将该溶液倾至100ml冰水中，用饱和的碳酸钠水溶液碱化至pH为10，用氯仿(4×100ml)萃取。干燥(硫酸镁)萃取物，过滤并真空蒸发，得到固体。从乙酸乙酯中重结晶，得到6.3g为棕色结晶的小标题化合物。

(c)2-(3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙酸甲酯N-硼烷配合物

用20分钟将硼烷的THF液(1M，5.25ml)滴加至2-(3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙酸甲酯(1g)的无水四氢呋喃(THF)(20ml)溶液中，于0℃搅拌。30分钟后，加入20ml盐水，继续搅拌30分钟，然后分离各层。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层，合并有机层，然后干燥(硫酸镁)，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶快速层析(用氯仿/丙酮，95∶5洗脱)，得到为灰白色固体的标题化合物(900mg)。

(d)3-羟基-3-(2-羟乙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷N-硼烷配合物

于氩气环境下，用5分钟将硼氢化锂(2M的四氢呋喃溶液，2.6ml，5.2mmol)加至2-(3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙酸甲酯N-硼烷配合物(1g，4.7mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中，于回流下加热1小时。冷却(冰浴)该反应物，用水(5ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(5ml)骤冷，于0℃至室温下搅拌45分钟，用乙酸乙酯萃取四次。干燥(硫酸镁)合并的有机层，减压蒸发，用乙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物(830mg，4.5mmol，95％)。

(e)3-三甲基硅烷氧基-3-(2-三甲基硅烷氧基乙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷N-硼烷配合物

于0℃、氩气环境下，用5分钟通过注射器将氯代三甲基硅烷(0.255ml，2mmol)加至3-羟基-3-(2-羟乙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷N-硼烷配合物(185mg，1mmol)的无水1-甲基咪唑(1ml)溶液中。一次性加入N-(三甲基硅烷基)乙酰胺(262mg，2mmol)，于室温下将该反应物搅拌16小时，于55-60℃加热3小时。冷却该混合物，倾至冰/水(5g)中，用乙醚萃取四次。用盐水洗涤合并的有机层四次，干燥(硫酸镁)，减压蒸发，经快速层析纯化(用己烷/乙酸乙酯3∶2洗脱)，得到标题化合物(210mg，0.64mmol，64％)。

(f)3-(2-羟乙基)-3-三甲基硅烷氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷N-硼烷配合物

于室温、氩气环境下，将3-三甲基硅烷氧基-3-(2-三甲基硅烷氧基乙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷N-硼烷配合物(190mg，0.58mmol)的无水甲醇(1ml，含有0.032M碳酸钾甲醇液0.25ml)液搅拌84小时，用乙酸酸化至pH为7，减压蒸发。经快速层析纯化(用己烷/乙酸乙酯3∶2洗脱)，得到标题化合物(94mg，0.37mmol，63％)。

(g)3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-三甲基硅烷氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷N-硼烷配合物

于0℃-5℃、氩气环境下，用20分钟将甲磺酰氯(0.086ml，1.1mmol)的无水吡啶(1ml)液加至3-(2-羟乙基)-3-三甲基硅烷氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷N-硼烷配合物(257mg，lmmol)的无水吡啶(4ml)溶液中，于0℃搅拌20分钟，于室温搅拌2小时。倾至冰(15g)中，用乙酸乙酯萃取四次，合并有机层，依次用1N盐酸水溶液(三次)、水和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(硫酸镁)萃取物，减压蒸发，经快速层析纯化(用氯仿/乙酸乙酯97∶3洗脱)，得到标题化合物(263mg，0.78mmol，78％)。

制备5

(a)3-乙烯基-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷

于0℃-5℃、氩气环境下，用15分钟将3-奎宁酮(1.25g，10mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液加至1M乙烯基溴化镁的四氢呋喃(20ml，20mmol)溶液中，于室温下搅拌24小时，冷却至0℃，用6M盐酸酸化至pH为1。将该混合物搅拌15分钟，用25％氢氧化钠水溶液碱化至pH为10，用氯仿(4×50ml)和氯仿/甲醇(4∶1，50ml)萃取，合并有机层，干燥(硫酸镁)，减压蒸发，经快速层析纯化(用氨化氯仿/甲醇85∶15洗脱)，得到标题化合物(830mg，5.4mmol，54％)。

(b)3-溴代-2-羟基吡啶

用5分钟将溴(9.6g，60mmol)的1M溴化钾水溶液(120ml)的溶液加至2-羟基吡啶(5.7g，60mmol)的1M溴化钾水溶液(60ml)的溶液中，搅拌24小时。滤出固体沉淀，用氯化钠饱和水相，用氯仿(4×20ml)萃取，干燥(硫酸镁)合并的萃取物，减压蒸发，同前述沉淀合并。经快速层析纯化(用氨化氯仿/甲醇95∶5洗脱)，从乙腈中重结晶，得到标题化合物(3.62g，20.8mmol，35％)。

(c)3-溴代-2-甲氧基吡啶

于40℃至50℃、氩气环境下、在暗处将3-溴代-2-羟基吡啶(3.49g，20mmol)、碳酸银(3.67g，13.31mmol)和碘甲烷(1.5ml，24.1mmol)的苯(30ml)混合物搅拌24小时，于冰浴上冷却并过滤。用2％碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用水洗涤两次，干燥(硫酸镁)，常压蒸发苯，残留物经快速层析纯化(用己烷/乙酸乙酯2∶1洗脱)，得到标题化合物(2.35g，12.5mmol，62％)。

实施例1

螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

将5’-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]N-硼烷配合物(12.2g，53mmol)溶于150ml丙酮中，将该溶液冷却至0℃，加入HBr水溶液(24％，50ml)。于室温、氮气下将产生的溶液搅拌24小时。减压浓缩该反应物，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)处理残留物水溶液。用固体碳酸钠将该溶液碱化至pH＞10，用氯仿(3×100ml)萃取产生的溶液。合并有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤并减压蒸发，得到为灰白色固体的标题化合物(11.2g，51.8mmol，98％，总的为54％)：电喷雾MS 217([MH]⁺，72)。

用下列方法之一将该标题化合物分离为其(R)-和(S)-对映体：

方法A：在Waters Delta Prep 3000制备性层析系统上用2cm×25cm CHIRALCEL-OD柱通过手性HPLC分离250mg上述标题化合物，用2，2，4-三甲基戊烷/乙醇(98∶8-9∶1)以流速20ml/ml洗脱。得到111g(S)-对映体([α]²³＝+59.7°(c＝1，甲醇))和90mg(R)-对映体([α]²³＝-63.9°(c＝1，甲醇))。

方法B：在15％乙醇水溶液(10ml)中用L-(+)-酒石酸(694mg，4.62mmol)处理1g(4.62g)上述标题化合物，重结晶三次，得到(S)-对映体L-(+)-酒石酸盐(650mg，1.77mmol；[α]²³＝+57.7°(c＝2，水))。减压浓缩滤液，用固体碳酸钠碱化残留物水溶液至pH＞10。用氯仿(3×25ml)萃取产生的混合物，干燥(硫酸镁)合并的萃取物，减压蒸发。用D-(-)-酒石酸(452mg，3mmol)处理残留物(650mg，3mmol)，如上述重结晶，得到(R)-对映体D-(-)-酒石酸盐(775mg，2.11mmol；[α]²³＝-58.2°(c＝2，水))。

实施例2A

5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

将螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](100mg，0.462mmol)和乙酸钠(410mg，5mmol)的50％乙酸水溶液(4ml)溶液加热至60℃。用10分钟通过注射器加入溴(0.100ml，1.94mmol)，然后于回流下将该溶液加热1小时。使该混合物冷却至室湿，用碳酸钠碱化至pH＞10，用氯仿(3×15ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，过滤并减压蒸发，得到为灰白色固体的标题化合物(110mg，0.37mmol，81％)：电喷雾MS 295([MH]⁺，含有⁷⁹Br 100)，297([MH]⁺，含有⁸¹Br98)。

实施例2B

(R)-(-)-5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

以与实施例2A所述相同的方式处理(R)-(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](1.95g，9mmol)，得到标题化合物(1.77g，6mmol，67％)([α]²³＝-45.5°(c＝1，甲醇))。

实施例3

5’-苯基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于氮气环境下，在含有2M碳酸钠水溶液(0.65ml，1.3mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(3ml)和乙醇(0.75ml)溶液中搅拌5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](118mg，0.4mmol)、苯基硼酸(54mg，0.443mmol)和四(三苯膦)钯(O)(11mg，2.3％(mol))。于回流下将该混合物加热18小时。然后减压蒸发该反应混合物，将残留物溶于氯仿(15ml)中，用饱和的碳酸钠水溶液(5ml)洗涤萃取物。用氯仿(2×15ml)萃取水层，合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并减压蒸发。经硅胶快速层析纯化，用氨化氯仿/甲醇(95∶5-9∶1)洗脱，得到为褐色固体的标题化合物(80mg，0.274mmol，68％)：电喷雾MS 293([MH]⁺，100)。

实施例4A

5’-硝基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于70℃-80℃将螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](325mg，1.5mmol)和发烟硝酸(0.27ml，5.74mmol)在硫酸(0.75ml)中的混合物加热24小时。将产生的粘稠溶液倾至15g冰中，用固体碳酸钠碱化至pH＞10。用氯仿(4×15ml)萃取产生的混合物，干燥(硫酸镁)，过滤并减压蒸发。经硅胶快速层析纯化，用氨化氯仿/甲醇(95∶5)洗脱，得到为淡黄色固体的标题化合物(200mg，0.765mmol，51％)：电喷雾MS 262([MH]⁺，100)。

实施例4B

(R)-(-)-5’-硝基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于0℃-5℃将(R)-(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](3.03g，14mmol)溶于浓硫酸(7ml)中，用10分钟加入发烟硝酸(3.3ml，70.2mmol)，将该混合物搅拌1小时，于65℃-70℃加热24小时。冷却，倾至冰(200g)中，加入300ml水中，用固体碳酸钾碱化至pH为10，搅拌1小时，过滤并干燥固体标题化合物(3.6g，13.8mmol，98％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)262([MH]⁺，100)。

实施例4C

(S)-(+)-5’-硝基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

以与实施例4B所述相同的方法处理(S)-(+)-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](6.5g，30mmol)，得到标题化合物(7.75g，29.7mmol，99％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)262([MH]⁺，100)。

实施例5

螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]喹啉]

根据与实施例1所述类似的方法，由2-氯代喹啉(0.99g，6.06mmol)和螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-环氧乙烷]N-硼烷配合物(0.31g，2.0mmol)制备该标题化合物，得到为米色粉末的标题化合物(0.135g)，电喷雾MS 267[MH]⁺

用Chiral OD柱对两个对映体进行拆分，用8-10％乙醇/己烷梯度洗脱，UV进行检测。第一个对映体：经LC显示手性纯度为100％，Rt＝12.32分钟，于23℃、乙醇中[α]_D＝+47.9°。第二个对映体：99.4％手性纯度。Rt＝17.84分钟，[α]_D＝-48.5°。

实施例6

1’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]异喹啉]

根据与实施例1所述类似的方法，由1，3-二氯代异喹啉(2.41g，12.2mmol)和螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-环氧乙烷]N-硼烷配合物(0.62g，4.05mmol)制备该标题化合物，得到0.86g 1’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]异喹啉]N-硼烷配合物，电喷雾MS 314[MH]⁺。从65mg N-硼烷配合物中去除硼烷基团得到30mg标题化合物，电喷雾MS 301[MH]⁺。

实施例7

螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]异喹啉]

将硼烷保护的实施例6的氯化物(0.3g或0.96mmol)悬浮于冰乙酸(6.0ml)和水(0.5ml)的混合液中。将该悬浮液置于氮气环境下，加入锌粉(150mg)。于70℃将该反应混合物搅拌5小时。使该反应混合物冷却，然后倾至饱和的碳酸氢钠中。加入足量的碳酸氢钠得到碱性的pH，用三份氯仿萃取产物。干燥(硫酸镁)合并的氯仿萃取物，过滤并真空蒸发。合并两批进行硅胶快速柱层析纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯梯度洗脱。较快洗脱的化合物为螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]异喹啉]N-硼烷配合物，较慢洗脱的化合物为标题化合物。产率100％：化学离子化N-硼烷化合物为MS 279[MH]⁺-H₂，标题化合物为267[MH]⁺。在实施例1的条件下去除硼烷基团、接着进行快速层析，得到为棕色半固体的标题化合物：化学离子化MS 267[MH]⁺。

实施例8A

5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于50psi氢气下，将5’-硝基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](1.4g，5.36mmol)和10％钯炭(48％含水湿重，270ml)的甲醇(90ml)混合物氢化1小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，减压蒸发溶剂，得到为褐色固体的胺(1.2g，5.25mmol，98％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)232([MH]⁺，100)。

用下列方法将该标题化合物分离为其(R)-和(S)-对映体：

在Waters Delta Prep 4000制备性层析系统上用2cm×25cmCHIRALCEL-OD柱通过手性HPLC分离150mg上述标题化合物，用己烷/乙醇(85∶15-8∶2)以流速20ml/ml洗脱。得到52mg(S)-差向异构体([α]²²＝+62°(c＝1，乙醇))和52mg(R)-差向异构体([α]²³＝-64°(c＝1，乙醇))。

实施例8B

(R)-(-)-5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

以与实施例8A所述相同的方法处理对映体(R)-(-)-5’-硝基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](3.8g，13.3mmol)，并经快速层析纯化(用氨化氯仿/甲醇95∶5至85∶15洗脱)，得到标题化合物(2.5g，10.8mmol，81％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)232([MH]⁺，100)。

实施例8C

(S)-(+)-5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

以与实施例8A所述相同的方法在氨化甲醇中处理对映体(S)-(+)-5’-硝基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](6.85g，26.2mmol)，得到标题化合物(5.55g，24mmol，92％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)232([MH]⁺，100)。

实施例9

5’-苯基甲酰氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于氮气环境下，将苯甲酸(67mg，0.55mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(“TBTU”176mg，0.55mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(“HOBT”，78mg，0.55mmol)和二异丙基乙胺(0.193ml，1.1mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中混合，并搅拌10分钟。一次性加入固体5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](115mg，0.5mmol)，继续搅拌3天。高真空55℃蒸发溶剂，使残留物分配于饱和的碳酸钠水溶液(2ml)和二氯甲烷(10ml)之间。分离后，用二氯甲烷(2×5ml)萃取水层。合并有机层，干燥(硫酸镁)并减压蒸发。经硅胶快速层析纯化，用氨化氯仿/甲醇(9∶1)洗脱，得到为黄色固体的标题化合物(125mg，0.372mmol，75％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)336([MH]⁺，100)。

实施例10

5’-苯基氨基羰基氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于氮气环境下，将异氰酸苯酯(0.056ml，0.515mmol)加至5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](119mg，0.514mmol)的无水四氢呋喃(5ml)悬浮液中并搅拌12小时。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化，用氨化氯仿/甲醇(92.5∶7.5)洗脱，得到为灰白色固体的标题化合物(155mg，0.442mmol，86％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)351([MH]⁺，100)。

实施例11

5’-苯基磺酰氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于氮气环境下，将苯磺酰氯(0.07ml，0.55mmol)加至5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](115mg，0.5mmol)的无水吡啶(5ml)溶液中并搅拌4小时。在高真空下蒸发溶剂，使残留物分配于饱和的碳酸钠水溶液(2ml)和氯仿(10ml)之间，分离各层并用氯仿(2×5ml)萃取水相。干燥(硫酸镁)合并的有机层，减压蒸发溶剂，在减压下使残留物从乙醇(3×10ml)中再蒸发。得到为黄色固体的标题化合物(179mg，0.5mmol，100％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)372([MH]⁺，100)。

实施例12

5’-(N-甲氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于氮气环境下，将钠(50mg，2.17mmol)缓慢加至(放热)甲醇(1ml)中并搅拌1小时。加入5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](115mg，0.5mmol)和仲甲醛(35mg，1.17mmol)，搅拌16小时。于50℃将该反应物搅拌4小时，加入硼氢化钠(53mg，1.4mmol)，于回流下加热1小时。然后加入1N氢氧化钾水溶液(0.4ml)，于回流下继续搅拌2小时。减压蒸发溶剂，使残留物分配于水(1ml)和氯仿(4ml)中，分离各层并用氯仿(2×4ml)萃取水相。用盐水(1ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，减压蒸发，经硅胶快速层析纯化，用氨化氯仿/甲醇(95∶5)洗脱，得到为灰白色固体的标题化合物(78mg，0.32mmol，64％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)246([MH]⁺，100)。

实施例13A

5’-(N，N-二甲氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

将氰基硼氢化钠(63mg，1mmol)溶于甲醇(2.5ml)中，加入无水氯化锌(69mg，0.5mmol)，搅拌30分钟，将所得溶液加至5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](115mg，0.5mmol)和37％甲醛水溶液(0.12ml，1.6mmol)的甲醇(2.5ml)溶液中，搅拌20小时。倾至1N氢氧化钾水溶液(10ml)中，搅拌1小时，减压蒸发，用氯仿(4×10ml)萃取残留物水溶液。干燥(硫酸镁)合并的萃取物，减压蒸发，经硅胶快速层析纯化，用氨化氯仿/甲醇(97.5∶2.5)洗脱，得到为灰白色固体的标题化合物(85mg，0.33mmol，66％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)260([MH]⁺，100)。

实施例13B

(R)-(-)-5’-(N，N-二甲氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

根据与实施例13A所述相同的方法处理对映体(R)-(-)-5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](231mg，1mmol)，得到标题化合物(178mg，0.69mmol，69％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)260([MH]⁺，100)。

实施例14A

(S)-(+)-5’-(E)-(苯基乙烯基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

向在含有磁力搅拌子的厚壁螺纹玻璃试管中的(S)-(+)-5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](150mg，0.51mmol)、苯乙烯(0.07ml，0.61mmol)、乙酸钯(II)(1.2mg，0.0053mmol)、三-o-甲苯基膦(6.4mg，0.021mmol)和三乙胺(0.5ml，3.6mmol)的无水乙腈(0.5ml)溶液中通入氩气并用聚四氟乙烯塞和FETFE O-形环密封。于100℃将该混合物搅拌并加热2小时，冷却至室温，溶于氯仿(10ml)中，用饱和的碳酸钠水溶液(1ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并减压蒸发。从乙酸乙酯中重结晶，得到为淡褐色固体的标题化合物(90mg，0.28mmol，55％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)319([MH]⁺，100)。

实施例14B

(R)-(-)-5’-(E)-(苯基乙烯基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

以与实施例14A所述相同的方法处理对映体(R)-(-)-5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](295mg，1mmol)，经快速层析纯化(用氨化氯仿/甲醇98∶2至96∶4洗脱)，得到标题化合物(132mg，0.41mmol，41％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)319([MH]⁺，100)。

实施例15A

(S)-(+)-5’-(4-吗啉代)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

将叔丁醇钠(56.6mg，0.59mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(15.4mg，0.017mmol)和2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(21mg，0.034mmol)在含有磁力搅拌子的厚壁螺纹玻璃试管中混合，并通入氩气。加入(S)-(+)-5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](130mg，0.44mmol)、吗啉(0.066ml，0.76mmol)和无水四氢呋喃(3ml)，用聚四氟乙烯塞和FETFE O-形环密封，于100℃搅拌并加热72小时。将该混合物冷却至室温，溶于氯仿(25ml)中，用盐水(3×2ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，减压蒸发，经硅胶快速层析纯化(用氨化乙醚/甲醇4∶1洗脱)，从乙酸乙酯中重结晶，得到为褐色固体的标题化合物(35mg，0.12mmol，26％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)302([MH]⁺，100)。

实施例15B

(R)-(-)-5’-(4-吗啉代)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

以与实施例15A所述相同的方法处理对映体(R)-(-)-5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](580mg，1.965mmol)，得到标题化合物(187mg，0.62mmol，32％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)302([MH]⁺，100)。

实施例16

(R)-(-)-5’-(1-氮杂环丁烷基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

将(R)-(-)-5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](295mg，1mmol)、氮杂环丁烷(0.101ml，1.5mmol)、叔丁醇钠(135mg，1.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg，0.05mmol)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(62mg，0.1mmol)和无水四氢呋喃(9ml)在含有磁力搅拌子的厚壁螺纹玻璃试管中混合，并通入氩气，用聚四氟乙烯塞和FETFE O-形环密封。于75℃搅拌并加热该混合物4小时，冷却至室温，溶于氯仿(20ml)中，用盐水(3×10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，减压蒸发，经硅胶快速层析纯化(用氨化氯仿/甲醇95∶5洗脱)，得到为淡褐色固体的标题化合物(230mg，0.0.85mmol，85％)：化学离子化MS(m/z，相对丰度)272([MH]⁺，56)。

实施例17

(R)-(-)-5’-(2-(4-吡啶基)乙烯基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

将(R)-(-)-5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](295mg，1mmol)、4-乙烯基吡啶(0.135ml，1.25mmol)、乙酸钯(II)(7.2mg，0.032mmol)、三-o-甲苯基膦(38.7mg，0.127mmol)和在无水乙腈(0.5ml)中的三乙胺(0.5ml，3.6mmol)在含有磁力搅拌子的厚壁螺纹玻璃试管中混合，并通入氩气，用聚四氟乙烯塞和FETFE O-形环密封。于100-105℃搅拌并加热该混合物48小时，冷却至室温，溶于氯仿(25ml)中，用饱和的碳酸钠水溶液(2ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，减压蒸发。经硅胶快速层析纯化(用氨化氯仿/甲醇95∶5洗脱)，随后从丙酮中重结晶得到标题化合物(230mg，0.72mmol，72％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)320([MH]⁺，100)。

实施例18

(R)-(-)-5’-(2-(2-吡啶基)乙烯基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

以与实施例16所述相同的方法，用2-乙烯基吡啶(0.070ml，0.65mmol)处理(R)-(-)-5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](150mg，0.5mmol)。经硅胶快速层析纯化(用氨化乙醚/甲醇95∶5洗脱)，随后从乙腈中重结晶得到标题化合物(37mg，0.12mmol，23％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)320([MH]⁺，100)。

实施例19

(R)-(-)-5’-(2-三甲基硅烷基乙炔基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

将(R)-(-)-5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](295mg，1mmol)、三甲基硅烷基乙炔(0.355ml，2.5mmol)、四(三苯膦)钯(230mg，0.2mmol)、三乙胺(2ml)和无水乙腈(2ml)在含有磁力搅拌子的厚壁螺纹玻璃试管中混合，并通入氩气，用聚四氟乙烯塞和FETFE O-形环密封。于100℃搅拌并加热该混合物4小时，冷却至室温，溶于氯仿(25ml)中，用饱和的碳酸钠水溶液(2ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，减压蒸发。经硅胶快速层析纯化(用氨化乙醚/甲醇9∶1洗脱)，得到标题化合物(280mg，0.90mmol，90％)：化学离子化MS(m/z，相对丰度)313([MH]⁺，30)。

实施例20

(R)-(-)-5’-乙炔基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于0℃、氩气环境下，将1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.3ml，1.3mmol)加至(R)-(-)-5’-(2-三甲基硅烷基乙炔基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](265mg，0.85mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中，于室温下搅拌2小时。用饱和的氯化铵水溶液(2ml)骤冷该反应物，用乙醚(5×15ml)萃取，干燥(硫酸镁)，减压蒸发，经硅胶快速层析纯化(用氨化氯仿/甲醇95∶5洗脱)，得到标题化合物(121mg，0.50mmol，59％)：化学离子化MS(m/z，相对丰度)241([MH]⁺，19)。

实施例21

5’-(2-呋喃基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于回流下，将含有5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](103.5mg，0.351mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(14mg，0.015mmol)、三(o-甲苯基)膦(44.4mg，0.146mmol)、氯化锂(62mg，1.46mmol)和2-(三-正丁基锡烷基)呋喃(0.17g，0.476mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(1ml)的溶液加热2小时。蒸发该溶液，将残留物溶于氯仿中，过滤。蒸发滤液，然后经HPLC纯化，用0-25％1∶1∶2的7M甲醇制氨∶甲醇∶氯仿和氯仿梯度洗脱，得到为淡色固体的标题化合物(89mg，0.313mmol，89％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)283([MH]⁺，100)。

实施例22

5’-(3-吡啶基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于回流下，将含有5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](158mg，0.535mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(23mg，0.025mmol)、三(o-甲苯基)膦(66mg，0.217mmol)、氯化锂(99mg，2.34mmol)和3-(三-正丁基锡烷基)吡啶(0.3ml，约0.3g，约0.82mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(2ml)的溶液加热6小时。蒸发该溶液，将残留物溶于氯仿中，过滤。蒸发滤液，然后经HPLC纯化，用0-20％1∶1∶2的7M甲醇制氨∶甲醇∶氯仿和氯仿梯度洗脱，得到为淡色固体的标题化合物(58mg，0.198mmol，37％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)294([MH]⁺，80)，273(100)。

实施例23

5’-甲基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

在维持于100℃的浴上，将含有5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](203mg，0.687mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(33mg，0.036mmol)、三(o-甲苯基)膦(95mg，0.312mmol)、氯化锂(241mg，5.69mmol)和四甲基锡烷(1.0ml，1.3g，7.2mmol)的2-甲氧基乙基醚(5ml)的溶液加热。3小时后，再加入一部分四甲基锡烷(1ml，1.3g，7.2mmol)，继续加热过夜。过滤该溶液，经HPLC纯化，用0-20％1∶1∶2的7M甲醇制氨∶甲醇∶氯仿和氯仿梯度洗脱，得到为淡色固体的标题化合物(120mg，0.519mmol，76％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)231([MH]⁺，100)。

实施例24

螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5’甲腈]和螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5’甲酰胺]

在维持于180℃的浴上，将含有5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](165mg，0.558mmol)和氰化铜(I)(600mg，1.3g，约7.2mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)溶液加热过夜，然后冷却。随后使该溶液分配于液氨和氯仿中，分离有机层，然后干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。残留物经HPLC纯化，用0-20％1∶1∶2的7M甲醇制氨∶甲醇∶氯仿和氯仿梯度洗脱，得到为淡色固体的螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5’甲腈](52mg，0.216mmol，39％)：DCI MS(m/z，相对丰度)242([MH]⁺，100)和为淡色固体的螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5’甲酰胺](71mg，0.274mmol，49％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)260([MH]⁺，100)。

实施例25

5’-乙烯基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于回流下，将含有5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](150mg，0.508mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(22mg，0.024mmol)、三(o-甲苯基)膦(63mg，0.206mmol)、氯化锂(103mg，2.43mmol)和三正丁基乙烯基锡烷(188mg，0.592mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)的溶液加热过夜。蒸发该溶液，将残留物溶于氯仿中并过滤。蒸发滤液，然后经HPLC纯化，用0-25％1∶1∶2的7M甲醇制氨∶甲醇∶氯仿和氯仿梯度洗脱，得到为淡色固体的标题化合物(93mg，0.385mmol，76％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)243([MH]⁺，100)。

实施例26

(R)-(-)-5’-N’-(3-氯苯基)氨基羰基氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于氮气环境下，将(R)-(-)-5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](65mg或0.28mmol)悬浮于2.7ml无水四氢呋喃中。加入3-氯苯基异氰酸酯(35μl)，于室温下将该悬浮液搅拌5小时。真空去除四氢呋喃，粗品经快速层析纯化。用20-40％甲醇/氯仿(用氢氧化铵氨化)洗脱，得到所需产物的局部产物(spot product)。真空去除溶剂，将残留物溶于氯仿中并干燥(硫酸镁)。蒸发，用两份乙醚再蒸发两次，得到100mg(92％)白色固体。电喷雾MS 385和387[MH]⁺。

实施例27

(R)-(-)-5’-N’-(2-硝基苯基)氨基碳基氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

采用与实施例27所述相同的方法，但是用2-硝基苯基异氰酸酯代替3-氯苯基异氰酸酯，制备该标题化合物；产量97mg(88％)黄色粉末。电喷雾MS 396[MH]⁺。

实施例28

(R)-(-)-5’-N，N-二乙氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于氮气环境下，将氰基硼氢化钠(190mg或3.0mmol)和氯化锌(206mg或1.5mmol)加至3.0ml无水甲醇中。搅拌5分钟后达到完全溶解。加入(R)-(-)-5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](230mg或1.0mmol)，接着加入乙醛(0.335ml或6.0mmol)。于室温下将该悬浮液搅拌16小时。真空浓缩甲醇，将该悬浮液倾至20ml 1N的氢氧化钠中。用氯仿萃取水层四次，每次20ml，合并萃取物并干燥(硫酸镁)，真空蒸发。粗品经快速层析纯化，用6/3/1/0.1乙酸乙酯/甲醇/水(用氢氧化铵氨化)洗脱，然后用3/6/1/0.1乙酸乙酯/甲醇/水(用氢氧化铵氨化)洗脱。真空去除溶剂，将残留物溶于氯仿中并干燥(硫酸镁)。获得0.227g(79％)淡棕色糖浆状物。电喷雾MS 288[MH]⁺。

实施例29

(R)-(-)-5’-N-乙氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

将(R)-(-)-5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](230mg或1.0mmol)和氰基硼氢化钠悬浮于6.2ml无水甲醇中。于室温下，将乙醛(90μl或1.1mmol)和该溶液搅拌16小时。真空去除甲醇，将残留物溶于2ml水和8ml氯仿中。分离各层，并将水层再萃取三次。干燥(硫酸镁)合并的有机层，真空蒸发。粗品产物经快速层析纯化，用3-15％甲醇/氯仿(氨化)梯度洗脱。真空蒸发溶剂，用两份乙醚再蒸发两次。将残留物悬浮于乙醚中，过滤收集。用乙醚洗涤并高真空干燥后得到81mg(31％)白色粉末。电喷雾MS 260[MH]⁺。

实施例30

(R)-(-)-5’-N-苄氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

根据实施例12的方法制备。由1.0mmol获得247mg(77％)白色粉末。电喷雾MS 322[MH]⁺。

实施例31

(R)-(-)-5’-N-甲酰氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于氮气下将98％甲酸(2.1ml)和乙酸酐(0.7ml)混合并于冰浴上冷却。加入(R)-(-)-5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](230mg或1.0mmol)，使该反应物温热至室温。将该反应物搅拌26小时，然后在搅拌下倾至饱和的碳酸钠中。加入固体碳酸钠至pH再次呈碱性，然后用四份氯仿萃取水层。合并萃取物，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。粗品经快速层析纯化，用2-10％氨化甲醇/氯仿梯度洗脱。真空去除溶剂，将残留物溶于氯仿中，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。用两份乙醚将溶剂再驱除两次，得到0.2g(77％)白色固体。电喷雾MS 260[MH]⁺。

实施例32

(R)-(-)-5’-N-乙酰氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于氮气环境下，将(R)-(-)-5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](230mg或1.0mmol)溶于3ml无水吡啶中。加入乙酸酐(0.1ml或1.1mmol)，于100℃将该溶液加热40小时。真空去除吡啶，将残留物溶于8ml氯仿中，用4ml饱和的碳酸氢钠洗涤。用氯仿将水层再萃取两次，干燥(硫酸镁)合并的有机层，真空蒸发。经快速层析纯化，用3-20％氨化甲醇/氯仿梯度洗脱，得到所需产物。真空去除溶剂，用两份乙醚驱除两次。获得154mg(56％)白色固体。化学离子化MS 274[MH]⁺。

实施例33

4’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和4’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[3，2-c]吡啶]

如制备2所述，由2.36g(7.84mmol)3-(2，4-二氯吡啶-3-基甲基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷N-硼烷配合物和319mg(7.97mmol)氢化钠在二甲基甲酰胺中制备4’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]硼烷配合物和2’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[3，2-c]吡啶]硼烷配合物。在丙酮中用含水氢溴酸处理该混合物，经中性硅胶快速层析(用98∶2氨化氯仿/甲醇混合液洗脱)后，得到559mg4’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]，m.p.109-110℃(乙醚)和463mg4’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[3，2-c]吡啶]，m.p.113-115℃。

实施例34

螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

将得自实施例33的4’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](125mg或5.0mmol)溶于50ml无水甲醇中，加入25mg 10％钯炭。将该反应瓶置于氢气环境下的Parr装置中并振摇2.5小时。过滤去除Pd/C，用甲醇洗涤。真空去除溶剂，将残留物溶于氯仿和甲醇中，转移至管形瓶中。真空去除溶剂，用两份乙醚再驱除。于高真空下干燥后，得到112mg灰白色粉末(104％含残留溶剂)。电喷雾MS 217[MH]⁺。

实施例35

4’-甲氧基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于氮气环境下，将氢化钠(241mg，6.0mmol)加至76mg(0.30mmol)4’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]的25ml冰冷的甲醇溶液中。将产生的溶液加热至回流并搅拌4天，然后冷却至室温，倾至30ml水中，用氯仿(3×30ml)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，真空浓缩，经中性硅胶快速层析，用9∶1的氨化氯仿/甲醇混合液洗脱，得到为白色固体的标题化合物50mg(67％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)247([MH]⁺)。

实施例36

4’-苯硫基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于氮气环境下，将氢化钠(151mg，3.77mmol)加至97mg(0.387mmol)4’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]、0.40ml(3.91mmol)苯硫酚和0.10ml甲醇的15ml二氧六环溶液中。将该反应回流4天，然后冷却至室温，用30ml水稀释，用氯仿(3×30ml)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，真空浓缩，残留物经中性硅胶快速层析，用98∶2的氨化氯仿/甲醇混合液洗脱，得到为无色油状物的标题化合物65mg(52％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)325([MH]⁺)。

实施例37

4’-(N-2-氨基乙基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于氮气环境下，将74mg(0.295mmol)4’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]的10ml乙二胺溶液加热至回流并搅拌4天。冷却至室温后，真空去除溶剂。将残留物溶于20ml饱和的碳酸钠水溶液中，用氯仿(3×25ml)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，真空浓缩，得到为深色油状物的标题化合物80mg(100％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)275([MH]⁺)。

实施例38

4’-(4-N-甲基哌嗪-1-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于氮气环境下，将97mg(0.387mmol)4’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]的1ml 1-甲基哌嗪溶液加热至回流并搅拌18小时。冷却至室温后，用40ml水稀释，用2ml饱和的碳酸钠水溶液碱化，用氯仿(3×25ml)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，真空浓缩，经中性硅胶快速层析，用4∶1的氨化的氯仿/甲醇混合液洗脱，得到为琥珀色油状物的标题化合物59mg(48％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)315([MH]⁺)。

实施例39

4’-(苯甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于氮气环境下，将97mg(0.387mmol)4’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]的5ml苄胺溶液加热至回流并搅拌18小时。冷却至室温后，用40ml水稀释，用2ml饱和的碳酸钠水溶液碱化，用氯仿(3×25ml)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，真空浓缩，经中性硅胶快速层析，用9∶1的氨化的氯仿/甲醇混合液洗脱，得到为白色固体的标题化合物42mg(34％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)322([MH]⁺)。

实施例40

4’-(甲氨基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

在钢制反应釜中将151mg(0.60mmol)的4’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]在25ml40％甲胺水溶液中的溶液加热至175℃18小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将残留物溶于10ml含有0.4ml浓盐酸的乙醇中，将该溶液放置过夜。过滤后，真空浓缩该溶液，使残留物从异丙醇中结晶，得到147mg为白色固体的标题化合物：电喷雾MS(m/z，相对丰度)246([MH]⁺)。

实施例41

螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-7’-氧化物]

于回流下将螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](2.88g，13.3mmol)和过氧化氢水溶液(30％，5ml)的乙酸(20ml)溶液加热。分别于16小时和24小时后，再加入过氧化氢，继续加热共48小时。然后蒸发该溶液，随后将残留物再溶于用二氧化硫饱和得到乙醇(40ml)中。4小时后，蒸发该溶液，残留物在硅胶上经HPLC纯化，用0-50％溶剂(7M甲醇制氨(25％)甲醇(25％)氯仿(50％))和氯仿混合液梯度洗脱。该标题化合物(934mg，4.0mmol，30％)为固体：DCI MS 233([MH]⁺)。

实施例42

螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-6’-甲腈]

将螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-7’-氧化物](95mg，0.41mmol)溶于乙腈(2ml)中。依次加入三乙胺(0.12ml，87mg，0.86mmol)和三甲基硅烷基氰化物(0.2ml，149mg，1.5mmol)。于室温下将该溶液搅拌过夜，然后加热至回流温度。约8小时后，再加入三甲基硅烷基氰化物(0.2ml)。于回流下加热过夜后，冷却该溶液。加入过量的甲醇，于室温下放置该溶液4小时，随后蒸发。残留物在硅胶上经HPLC纯化，用0-25％溶剂(7M甲醇制氨(25％)甲醇(25％)氯仿(50％))和氯仿混合液梯度洗脱。该标题化合物(50mg，0.21mmol，51％)为固体：电喷雾MS 242([MH]⁺)。

实施例43

6’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

于回流下将螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-7’-氧化物](98mg，0.42mmol)的氧氯化磷(2ml)溶液加热2小时。蒸发该溶液，使残留物分配于碳酸钾水溶液和氯仿之间，然后干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发。残留物在硅胶上经HPLC纯化，用0-25％溶剂(7M甲醇制氨(25％)甲醇(25％)氯仿(50％))和氯仿混合液梯度洗脱。该标题化合物(26mg，0.10mmol，25％)为固体：电喷雾MS 251([MH]⁺，含有³⁵Cl)和253([MH]⁺，含有³⁷Cl)。

实施例44

6’-氟代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

(a)6’-氟代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]N-硼烷配合物

于氩气下将苯基锂(1.8M的环己烷溶液，13.5ml)加至THF(15ml)中。加入二异丙基胺(0.5ml)，将该溶液冷却至-78℃(干冰/丙酮浴的温度)。向产生的溶液中滴加2，6-二氟吡啶(1.23ml，1.56g，13.6mmol)，然后于1小时后滴加螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-环氧乙烷]N-硼烷配合物(765mg，5.0mmol)的四氢呋喃溶液。于-78℃将该溶液搅拌1小时，然后用干冰/乙腈浴代替冷却浴。随后将该溶液搅拌过夜，温热至室温。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，接着用氯仿萃取该溶液。随后干燥(硫酸镁)萃取物，过滤并蒸发。将残留物溶于DMF(20ml)中，接着加至己烷洗涤的氢化钠(60％的矿物油混合物，507mg，12.7mmol)的DMF(20ml)悬浮液中，于0℃搅拌。将该溶液搅拌过夜，温热至室温。向该溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取。干燥(硫酸镁)萃取物，过滤并蒸发，残留物经HPLC纯化，用5-50％乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，得到小标题化合物(102mg，8％，0.41mmol)：电喷雾MS(m/z)247[M-H]⁺。

(b)6’-氟代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

将6’-氟代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]N-硼烷配合物(98mg，0.40mmol)溶于丙酮(5ml)中。用水(2ml)稀释48％含水氢溴酸(2ml)，然后加至上述溶液中。于室温下将产生的混合物搅拌过夜。随后蒸发该溶液，使其分配于碳酸钠水溶液和氯仿中。干燥(硫酸镁)有机萃取物，过滤并蒸发，残留物经HPLC纯化，用0-25％1∶1∶2的7M甲醇制氨∶甲醇∶氯仿和氯仿梯度洗脱，得到为固体的标题化合物(39mg，0.168mmol，43％)：电喷雾MS(m/z，相对丰度)235([MH]⁺，100)。

Claims

1.式I化合物或其对映体和药学上可接受的盐：

其中n为0或1；m为0或1；p为0或1；X为氧或硫；Y为CH、N或NO；W为氧、H₂或F₂；A为N或C(R²)；G为N或C(R³)；D为N或C(R⁴)；前提为A、G和D中不超过一个为氮，但Y、A、G和D中至少一个为氮或NO；R¹为氢或C₁-C₄烷基；R²、R³和R⁴独立为氢、卤原子、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、芳基、杂芳基、OH、OC₁-C₄烷基、CO₂R¹、-CN、-NO₂、-NR⁵R⁶、-CF₃、-OSO₂CF₃，或者R²和R³或R³和R⁴可以分别结合形成分别共有A和G或G和D的另一个含有0-2个氮原子的六元芳环或杂芳环，并且可被1-2个下列取代基独立取代：氢、卤原子、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、芳基、杂芳基、OH、OC₁-C₄烷基、CO₂R¹、-CN、-NO₂、-NR⁵R⁶、-CF₃、-OSO₂CF₃，R⁵和R⁶独立为氢、C₁-C₄烷基、C(O)R⁷、C(O)NHR⁸、C(O)OR⁹、SO₂R¹⁰或者可以一起为(CH₂)_jQ(CH₂)_k其中Q为O、S、NR¹¹或键；j为2-7；k为0-2：R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立为C₁-C₄烷基、芳基或杂芳基。

2.权利要求1的化合物，其中m为1。

3.权利要求1-2中任何一项的化合物，其中n为0。

4.权利要求1-3中任何一项的化合物，其中p为0。

5.权利要求1-4中任何一项的化合物，其中X为氧。

6.权利要求1-5中任何一项的化合物，其中A为C(R²)，G为C(R³)，D为C(R⁴)。

7.权利要求1-6中任何一项的化合物，其中m为1，n为0，p为0，X为氧，A为C(R²)，G为C(R³)，D为C(R⁴)。

8.权利要求1的化合物，所述化合物为下列化合物或其对映体或其药学上可接受的盐：螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-苯基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-硝基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；1’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]异喹啉]；5’-(苯基甲酰氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(苯基氨基羰基氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(苯磺酰氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-N-甲氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-N，N-二甲氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-N，N-二乙氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-N-乙氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-N-苄氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-N-甲酰氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-N-乙酰氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]异喹啉]；螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]喹啉]；5’-乙烯基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(E)-(苯乙烯基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(4-吗啉代)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(1-氮杂环丁烷基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(E)-(2-(4-吡啶基)乙烯基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(E)-(2-(2-吡啶基)乙烯基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(2-三甲基硅烷基乙炔基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-乙炔基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(2-呋喃基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(3-吡啶基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-甲基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5’甲腈]；螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5’甲酰胺]；5’-N’-(3-氯苯基)脲基氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-N’-(2-硝基苯基)脲基氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；4’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；4’-甲氧基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；4’-苯硫基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；4’-(N-2-氨基乙基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；4’-苯氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；4’-甲氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；4’-(4-N-甲基哌嗪-1-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；4-氯代-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[3，2-c]吡啶]；螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[3，2-c]吡啶]；6’-氟代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-6’-甲腈]；6’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]。

9.权利要求1-7中任何一项的化合物，其中Y为NO。

10.权利要求9的化合物为螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-7’-氧化物]或其药学上可接受的盐或对映体。

11.权利要求1-10中任何一项的化合物用于治疗中。

12.药用组合物，它含有权利要求1-10中任何一项的化合物和药学上可接受的惰性稀释剂或载体。

13.权利要求12的药用组合物用于治疗或预防其中α7烟碱性受体激活是有益的人类疾病或紊乱。

14.权利要求12的药用组合物用于治疗或预防精神性疾病或智力性损害疾病。

15.权利要求12的药用组合物用于治疗或预防下列疾病：阿尔茨海默氏病、学习缺乏、认识缺乏、注意力缺乏、记忆丧失、注意缺乏活动过强疾病、焦虑、精神分裂症或躁狂症或躁狂抑郁帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、图雷特综合征、其中胆碱能突触丧失的神经变性性疾病、jetlag、戒烟、包括接触含有尼古丁的产物引起的尼古丁成瘾、疼痛以及溃疡性结肠炎。

16.权利要求1-10任何一项所定义的化合物在生产用于治疗或预防其中α7烟碱性受体激活是有益的人类疾病或紊乱的药物中的用途。

17.权利要求1-10任何一项所定义的化合物在生产用于治疗或预防精神性疾病或智力性损害疾病的药物中的用途。

18.权利要求17的用途，其中所述紊乱或疾病为阿尔茨海默氏病、学习缺乏、认识缺乏、注意力缺乏、记忆丧失、注意缺乏活动过强疾病。

19.权利要求17的用途，其中所述疾病为焦虑、精神分裂症或躁狂症或躁狂抑郁。

20.权利要求17的用途，其中所述疾病为帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、图雷特综合征、或其中胆碱能突触丧失的神经变性性疾病。

21.权利要求1-10任何一项所定义的化合物在生产用于治疗或预防jetlag、戒烟、包括接触含有尼古丁的产物引起的尼古丁成瘾、疼痛以及溃疡性结肠炎的药物中的用途。

22.治疗或预防其中α7烟碱性受体激活是有益的人类疾病或紊乱的方法，该方法包括给予有效治疗量的权利要求1-10中任何一项所定义的化合物。

23.治疗或预防精神性疾病或智力性损害疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的权利要求1-10中任何一项所定义的化合物。

24.权利要求23的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默氏病、学习缺乏、认识缺乏、注意力缺乏、记忆丧失、注意缺乏活动过强疾病。

25.权利要求23的方法，其中所述疾病为帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、图雷特综合征、或其中胆碱能突触丧失的神经变性性疾病。

26.权利要求23的方法，其中所述疾病为焦虑、精神分裂症或躁狂症或躁狂抑郁。

27.治疗或预防jetlag、戒烟、尼古丁成瘾、疼痛以及溃疡性结肠炎的方法，该方法包括给予治疗有效量的权利要求1-10中任何一项所定义的化合物。

28.制备权利要求1-10中任何一项所定义的其中Y为N的式I化合物或其对映体或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：在适当的溶剂中用酸或在醇性溶剂中加热去除式II化合物中的硼烷复合物

，当W＝F₂时再与二乙基氨基三氟化硫反应，需要或必需时将产生的式I化合物或其对映体或酸加成盐转化为药学上可接受的酸加成盐，或者将产生的式I化合物的外消旋混合物转化为其对映体。

29.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，其中R¹为羟基，Y为N，所述方法为在适当的溶剂中用羧酸酐处理使其中Y为NO的权利要求1所定义的式I化合物重排。

30.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，其中R¹为氯代，Y为N，所述方法为在适当的溶剂中用氯源例如三氯氧化磷处理使其中Y为NO的权利要求1所定义的式I化合物重排。

31.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，其中R¹为氰基，Y为N，所述方法为在适当的溶剂中用氰化物源例如三甲基硅烷基氰化物处理使其中Y为NO的权利要求1所定义的式I化合物重排。

32.下式的化合物或其对映体：

其中n为0或1；m为0或1；p为0或1；X为氧或硫；W为氧、H₂或F₂；A为N或C(R²)；G为N或C(R³)；D为N或C(R⁴)；前提为A、G和D中不超过一个为氮；R¹为氢或C₁-C₄烷基；R²、R³和R⁴独立为氢、卤原子、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、芳基、杂芳基、OH、OC₁-C₄烷基、CO₂R¹、-CN、-NO₂、-NR⁵R⁶、-CF₃、-OSO₂CF₃，或者R²和R³或R³和R⁴可以分别结合形成分别共有A和G或G和D的另一个含有0-2个氮原子的六元芳环或杂芳环，并且可被1-2个下列取代基独立取代：氢、卤原子、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、芳基、杂芳基、OH、OC₁-C₄烷基、CO₂R¹、-CN、-NO₂、-NR⁵R⁶、-CF₃、-OSO₂CF₃；R⁵和R⁶独立为氢、C₁-C₄烷基、C(O)R⁷、C(O)NHR⁸、C(O)OR⁹、SO₂R¹⁰或者可以一起为(CH₂)_jQ(CH₂)_k其中Q为O、S、NR¹¹或键；j为2-7；k为0-2；

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立为C₁-C₄烷基、芳基或杂芳基。