CN1033587C - 咪唑并[1，2-a][吡咯并，噻吩并或呋喃并][3，2-a]吖庚因衍生物的制备方法 - Google Patents

咪唑并[1，2-a][吡咯并，噻吩并或呋喃并][3，2-a]吖庚因衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及了新的咪唑并[1，2-a](吡咯并、噻吩并或呋喃并)[3，2-d]吖庚因及其药学上可接受的加成盐和立体化学异构体，
该化合物是有用的抗变应化合物。本发明还涉及含有该类化合物的组合物，使用方法及制备方法。

Description

EP-A-0,339,978中描述了用作PAF对抗剂，抗组胺剂和/或抗炎剂的(苯并或吡啶并)环庚杂环。
J.Med.Chem.，26(1983)，974-980中描述了一些具有精神安定性质的1-甲基-4-亚哌啶基-9-取代的吡咯并〔2，1-b〕〔3〕苯并吖庚因衍生物。
本发明化合物在结构上不同于现有技术中提到的已知化合物，即中心7员环上一定要含有稠合的咪唑环的一个氮原子，并且不同点还在于它们的良好的抗变应活性。
本发明及新的具有下式的咪唑并〔1，2-a〕(吡咯并，噻吩并或呋喃并)〔3，2-d〕吖庚因及其药学上可接受的加成盐和立体化学异构体
Figure C9210483000072
其中：
每条虚线分别表示一个任意的键；
R1表示氢、C1-4烷基、卤素、被羟基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的乙烯基、羟基C1-4烷基、甲酰基、羟基羰基或羟基羰基C1-4烷基；
R2表示氢、C1-4烷基、被羟基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的乙烯基，被羟基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基、甲酰基或羟基羰基；
R3表示氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基或卤素；
L表示氢、C1-6烷基、被一个选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷氧基、羟基羰基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基氨基、C1-4烷基氨基硫代羰基氨基、芳基、芳氧基和芳基羰基的取代基取代的C1-6烷基、被羟基和芳氧基两者取代的C1-6烷基、C3-6链烯基、被芳基取代的C3-6链烯基；其中每个芳基是苯基，或被卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基羰基取代的苯基，或被C1-4烷氧基羰基或羟基羰基取代的苯基；或
L表示下式基团
-Alk-Y-Het1(a-1)，
-Alk-NH-CO-Het2(a-2)或
-Alk-Het(a-3)；
其中：Alk表示C1-4亚烷基；
Y表示O，S或NH；
Het1、Het2和Het3各自表示可任意被一个或两个C1-4烷基取代基取代的呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基或咪唑基；可任意被甲酰基、羟基C1-4烷基、羟基羰基，C1-4烷氧基羰基或一个或两个C1-4烷基取代基取代的吡咯基或吡唑基；可任意被氨基或C1-4烷基取代的噻二唑基或噁二唑基；可任意被C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基或卤素取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；以及咪唑并〔4，5-c〕吡啶-2-基；并且
Het3也可以表示被C1-4烷基取代的4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑基，2-氧代-3-噁唑烷基，2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基或下式基团。
其中：R4表示氢或C1-4烷基；以及
A-Z表示S-CH＝CH，S-CH2-CH2，S-CH2-CH2-CH2，CH＝CH-CH＝CH，CH2-CH2-CH2-CH2，-N(CH3)-C(CH3)＝CH-或-CH＝C(CH3)-O-；
X表示O，S或NR5；以及
R5表示氢，C1-6烷基或C1-4烷基羰基；
前面定义中使用的卤素解释为氟、氯、溴和碘；C1-4烷基解释为具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基；C1-6烷基解释为如上文定义的C1-4烷基及其具有5至6个碳原子的较高的同系物，如戊基和己基；C3-6链烯基解释为具有3至6个碳原子且含有一个双键的直链或支链的烃基，如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3，3-二甲基-2-丙烯基、己烯基等等； C1-4亚烷基解释为含有1至4个碳原子的直链或支链的二价烃基，如亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等等。
上文使用的术语药学上可接受的加成盐解释为式(I)化合物可形成的无毒的，具有治疗活性的加成盐形式。具有磁性性质的式(I)化合物可通过用适当量的合适的酸以常规手段处理其游离碱形式而被转化成相应的具有治疗活性的无毒的酸加成盐形式。合适的酸的例子有，如无机酸，如氢卤酸例如盐酸、氢溴酸等类似酸，硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸和类似酸。
具有酸性性质的式(I)化合物可以相似的方法被转化成相应的具有治疗活性的无毒的碱加成盐形式。这类碱加成盐形式的例子有，如钠盐、钾盐、钙盐，以及与药学上可接受的胺形成的盐，胺的例子有，如氨、烷基胺、苯乍生、N-甲基-D-葡糖胺、lydrabamine、氨基酸(例如精氨酸，赖氨酸)。术语药学上可接受的加成盐也包括式(I)化合物可形成的溶剂化物，例如水合物，乙醇化物等。
上文使用的术语立体化学异构体形式解释为式(I)化合物可以具有的可能的不同异构体以及构象形式。除非另有提示或说明，化合物的化学名称意味着所有可能的立体化学和构象的异构体形式的混合物，该混合物包括所有基本分子结构的非对映体，对映体和/或构象异构体。式(I)化合物的所有立体化学异构体形式不管是纯态形式还是彼此间的混合物形式都被认为包括在本发明的范围之内。
本发明的一些化合物可以不同的互变异构形式存在，且所有这些互变异构形式都被认为包括在本发明的范围之内。
重要的式(I)化合物是下列化合物，其中：
R1表示氢；
R2表示氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，甲酰基或羟基羰基；
R3表示氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，苯基或卤素；
L表示氢，C1-6烷基，被羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基氨基、C1-4烷基氨基硫代羰基氨基、芳基或芳氧基取代的C1-6烷基，C3-6链烯基，被芳基取代的C3-6链烯基；其中每个芳基是苯基或被卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基；或
L表示下式基团：
-Alk-Y-Het1(a-1)，
-Alk-NH-CO-Het2(a-2)或
-Alk-Het3(a-3)；
其中：Alk表示C1-4亚烷基；
Y表示O，S或NH；
Het1、Het2和Het3各自表示可任意被一个或两个C1-4烷基取代基取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基或咪唑基；可任意被氨基或C1-4烷基取代的噻二唑基或噁二唑基；可任意被C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基或卤素取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，以及咪唑并〔4，5-c〕吡啶-2-基；并且
Het3也可以表示被C1-4烷基取代的4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑基，2-氧代-3-噁唑烷基、2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基，或下式基团。
Figure C9210483000091
其中：R4表示氢或C1-4烷基；以及
A-Z表示S-CH＝CH，S-CH2-CH2，S-CH2-CH2-CH2，CH＝CH-CH＝CH、或CH2-CH2-CH2-CH2；
或X表示O，S或NR5；以及
R5表示氢或C1-6烷基。
另一组重要的式(I)化合物是那些其中的L表示C1-4烷基或被羟基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基的化合物。
更重要的一组式(I)化合物包括那些其中的R1、R2和R3表示氢的式(I)化合物。
更加重要的一组式(I)化合物是那些其中的X表示O，S或NCH3的化合物。
还有一组重要的式(I)化合物是那些下式化合物
Figure C9210483000092
其中R1、R2、R3、X和L定义如式(I)。
优选的化合物是下列式(I)化合物，其中：
R1是氢、C1-4烷基、甲酰基、羟基C1-4烷基或羟基羰基；
R2是氢或C1-4烷基；
R3是氢或C1-4烷基；以及
L是氢、C1-4烷基、丙烯基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氨基羰基氨基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、氰基苯基C1-4烷基、甲氧基苯基C1-4烷基、羟基苯基C1-4烷基、氨基羰基苯基C1-4烷基、羟基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基；或
L是下式基团：
-Alk-Y-Het1(a-1)，
-Alk-NH-CO-Het2(a-2)，或
-Alk-Het3(a-3)；
其中：Het1，Het2和Het3各自表示可任意被C1-4烷基取代的噻吩基、呋喃基、噻唑基或咪唑基，嘧啶基，羟基嘧啶基或吡啶基；并且
Het3也可以表示2-氧代-3-噁唑烷基，被C1-4烷基取代的4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑基，或下式基团：
Figure C9210483000093
较优选的化合物是那些下列优选化合物，其中：
R1是氢，甲基或羟基羰基；
R2是氢；
R3是氢或甲基；以及
L是氢、C1-4烷基、丙烯基、羟基C1-4烷基、甲基氨基羰基氨基C1-4烷基、羟基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、氰基苯基C1-4烷基，或
L是下式基团：
-Alk-Y-Het1(a-1)，或
-Alk-Het3(a-3)；
其中：Y是S或NH，以及
Het1是被甲基取代的咪唑基；
Het3是2-氧代-3-噁唑烷基；被乙基取代的4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑基；吡啶基；噻吩基；呋喃基或下式基团：
其中：A-Z表示-S-CH＝CH-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-或-(CH2)4-。
进一步较优选的化合物是那些其中的L是C1-4烷基，丙烯基或被羟基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基的较优选化合物。
最优选的化合物是：
6，-10-二氢-7-甲基-10-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H，7H-咪唑并〔1，2-a〕-吡咯并〔3，2-d〕吖庚因；
5，6-二氢-10-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因；和
6，10-二氢-8-甲基-10-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-呋喃并〔3，2-d〕咪唑并〔1，2-a〕吖庚因。
及其立体异构体和药学上可接受的酸加成盐。
下列段落中描述了制备式(I)化合物的不同方法，为了简化式(I)化合物和在其制备中涉及的中间体的结构式，下文中咪唑并〔1，2-a〕-(吡咯并，噻吩并或呋喃并)〔3，2-d〕吖庚因部分将以符号T表示。
Figure C9210483000101
式(I)化合物可通过环化式(II)的醇或式(III)的酮制备。
Figure C9210483000102
该环化反应是按常规方法进行的，是用合适的酸处理式(II)或式(III)中间体，得到活性中间体，其环化成式(I)化合物。合适的酸是，例如，强酸，特别是过量酸体系，如甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、甲磺酸/三氟化硼、氢氟酸/三氟化硼，或路易斯酸，如氯化铝、碘代三甲基甲硅烷、磷酰氯等。显然，只有那些其中的L在给定反应条件下是稳定的式(I)化合物才可按照上述反应步骤制备。在过量酸的情况下，反应最好是在过量的该酸中进行；在固体路易斯酸如氯化铝的情况下，反应可通过熔化起始物和试剂，最好是在有另一种盐如氯化钠的存在下进行。磺代三甲基甲硅烷的脱水成环反应是按常规方法在反应惰性溶剂如卤代烃例如三氯甲烷中进行的。特别值得注意的是后一反应也可以对其中的L表示C1-4烷氧基羰基的式(II)或式(III)中间体进行；在这种情况下，除了环化脱水作用，也可以观察到氨基甲酸酯的解离，并得到其中的L是氢的式(I)化合物。
在上下文叙述的制备中，反应混合物采用现有技术中的已知方法处置，并将反应产物分离出来，如果需要，可进一步提纯。
其中的三环部分的中心环不含有一任意键的式(I)化合物也可以通过环化式(IV)中间体来制备。
Figure C9210483000103
在式(IV)和下文中，W表示一个适当的离去基团，如卤素(例如氯，溴等)；或磺酰氧基(如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基等)。
该环化反应适于在反应惰性溶剂中进行，这些溶剂包括：例如芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等；链烷醇，如甲醇、乙醇、1-丁醇等；酮，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等；醚，如四氢呋喃、1，4-二噁烷、二乙醚等；偶极非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等；或上述溶剂的混合物。可加入适当的碱吸收反应过程中释放出的酸，碱的例子包括，如碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐、醇盐、氢化物、氨化物、氢氧化物或氧化物如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、氢氧化钠、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙等；或有机碱，例如胺，如N，N-二乙基乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基吗啉、吡啶等。在有些情况下加入碘化物盐，优选碱金属碘化物是合适的。稍微提高温度并搅拌可增加反应速度。
在哌啶基和咪唑并〔1，2-a〕(吡咯并，噻吩并或呋喃并)〔3，2-d〕吖庚因部分之间存在一双键的式(I)化合物(该化合物用式(I-a)表示)可通过式(V)或式(VI)的醇脱水来制备。
该脱水反应可根据已知的现有技术，采用常规的脱水剂来进行。适当的脱水剂是，例如酸，如硫酸、磷酸、盐酸、甲磺酸；羧酸，如乙酸、三氟乙酸和其混合物；酸酐，如乙酸酐、五氧化二磷等；其它合适的试剂如氯化锌、亚硫酰氯、醚合三氟化硼、磷酰氯吡啶、硫酸氢钾、氢氧化钾或磷酰氯。该脱水反应可任意在反应惰性溶剂如卤代烃例如二氯甲烷中进行。在一些情况下，该脱水反应需加热反应混合物，更具体地是需加热到回流温度。另外，只有那些其中的L在给定的反应条件下是稳定的式(I-a)化合物才可按上述反应步骤来制备。特别值得注意的是后一反应，当使用的是其中的虚线不表示任意键的式(V)中间体时，在某些情况下也可能生成在三环部分具有双键而三环部分与哌啶之间是以单键桥连的化合物：
其中L是C1-6烷基的式(I)化合物(该化合物用式(I-b)表示)可用许多方法转化成L是氢的式(I)化合物(该化合物用式(I-c)表示)。第一种方法包括用C1-4烷基氯代甲酸酯使式(I-b)化合物脱烷基化-酰化，接着将如此得到的式(VII-a)化合物水解。
Figure C9210483000113
与C1-4烷基氯代甲酸酯的反应便于在适当溶剂中，且有合适的碱存在下，通过搅拌和加热起始物(I-b)和其它试剂来进行。适当溶剂是，例如芳香烃，如甲苯、二甲苯、氯代苯；醚，如1，2-二甲氧基乙烷，及类似溶剂。合适的碱是，例如碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物，或有机碱，如N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。
式(VII-a)化合物可根据常规方法在酸性成碱性介质中水解。例如，可使用浓酸如氢溴酸、盐酸或硫酸，或者也可以使用碱，如在水、链烷醇或水-链烷醇混合物中的碱金属或碱土金属氢氧化物，合适的链烷醇是甲醇、乙醇、2-丙醇等。为了提高反应速度，加热反应混合物，特别是加热到回流温度是有利的。
式(I-b)化合物也可在一适当溶剂中，在选择性地有碱存在下，通过与α-卤代C1-4烷基氯代甲酸酯一起搅拌并加热而被直接转化成式(I-c)化合物，适当的溶剂是，例如卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷；芳香烃，如甲苯、二甲苯；醚，如1，2-二甲氧基乙烷；链烷醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇。碱是，例如碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物，或胺，如N，N-二乙基乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。
式(I-c)化合物也可以通过脱去式(I-d)化合物的苄基来制备，在一反应惰性溶剂中，在有氢和适当催化剂的存在下进行催化氢化。
Figure C9210483000121
上述反应的合适的催化剂是，例如，铂-碳，钯-碳，等。该脱苄基反应的适当反应惰性溶剂是，例如醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇等；酯，如乙酸乙酯等；酸，如乙酸等。
其中L不是氢的式(I)化合物(该化合物用式(I-e)表示，L用L1表示)可通过用式L1-W(VIII)的试剂将式(I-c)化合物N-烷基化来制备。
Figure C9210483000122
该N-烷基化反应便于在一反应惰性溶剂中进行。该溶剂是，例如芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等；链烷醇，如甲醇、乙醇、1-丁醇等；酮，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等；醚，如四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，1′-氧化双乙烷等；偶极非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等；卤代烃，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等，或上述溶剂的混合物。可以加入适当的碱吸收反应过程中释放出的酸。适当的碱是，例如碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐、氢化物、氨化物、氢氧化物或氧化物，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、氢氧化钠、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙等；或有机碱，如胺，如N，N-二乙基乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基吗啉、吡啶等。在某些情况下，加入碘化物盐，优选碱金属碘化物是适宜的。稍微提高温度并搅拌可增加反应速度。另外，该N-烷基化反应可以采用现有技术中已知的相转移催化反应的条件来进行。
其中L是C1-6烷基或被取代的C1-6烷基的式(I)化合物(L用L2H-基团表示，该化合物用式(I-f)表示)也可通过用一式L2＝O(IX)表示的适当酮或醛使式(I-c)化合物进行还原性N-烷基化反应来制备。L2＝O表示式L2H2的中间体，其中同一碳上的二个氢原子已被氧(＝O)取代，而L2是同一碳上的二价C1-6亚烷基，其可任意被取代。
该还原性N-烷基化反应可根据现有技术中已知的还原性N-烷基化反应步骤，通过在一适当的反应惰性溶剂中还原反应物混合物来进行。特别是为了提高反应速度可将反应混合物搅拌和/或加热。合适的溶剂是，例如水； C1-6链烷醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇等；酯，如乙酸乙酯、γ-丁内酯等；醚，如1，2-二噁烷、四氢呋喃、1，1′-氧化双乙烷、2-甲氧基乙醇等；卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷等；偶极非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等；羧酸，如乙酸、丙酸等；或上述溶剂的混合物。术语“现有技术中已知的还原性N-烷基化反应步骤”指的是用氰基硼氢化钠、硼氢化钠、甲酸或其盐如甲酸铵等还原剂进行的反应，或者在氢气氛下，选择性地在提高的温度和/或压力下，在有一适当的催化剂，如钯-碳，铂-碳等存在下进行的反应。为了防止在反应物和反应产物中某些宫能团基团上发生不需要的进一步的氢化反应，向反应混合物中加入一适当的催化毒物，如噻吩，喹啉-硫等是有帮助的。在某些情况下，向反应混合物中加入碱金属盐，如氟化钾，乙酸钾等盐也是有帮助的。
其中L表示Het3-C2-4烷基基团的式(I)化合物(该化合物用式(I-g)表示)可通过式(I-c)化合物与式(X)的适当烯烃进行加成反应来制备。
Figure C9210483000131
其中L是2-羟基-C2-6烷基或芳氧基-2-羟基-C2-6烷基的式(I)化合物(该化合物用式(I-h)表示)可以通过式(I-c)化合物与其中的R6表示氢、C1-4烷基或芳氧基C1-4烷基的环氧化物(XI)进行反应来制备。
(I-c)分别与(X)或(XI)的反应可分别通过在一反应惰性溶剂中搅拌，如果需要，并加热反应物来进行，该溶剂是，例如酮，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮；醚，如四氢呋喃；醇，如甲醇、乙醇、1-丁醇；偶极非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺等。
式(VII-b)化合物可根据现有技术中已知的脱保护方法从其中L表示P-NH-C2-4烷基的式(I)化合物(该化合物用式(I-i)表示)制备，其中的P是一保护基团，例如C1-4烷氧基羰基。
式(VIII-b)化合物也可以通过还原式(VII-c)化合物来制备。
该还原反应可在含氢介质中，在有催化剂如钯-碳，铂-碳，阮内镍等存在下，在合适的溶剂如甲醇、乙醇等之中，通过搅拌，并且如果需要，加热起始物来进行，或用金属氢化物，如氢化铝锂在醚，如四氢呋喃中进行还原反应。
其中L是式-Alk-Y-Het1基团的式(I)化合物(该化合物用式(I-j)表示)可通过用式(XII)的试剂将式(I-k)化合物烷基化来制备。
Figure C9210483000135
另外，式(I-j)化合物也可通过式(VII-d)化合物与式(VIII)的试剂进行反应来制备。
Figure C9210483000136
上述烷基化反应可方便地在一反应惰性溶剂如甲苯、二甲苯、2-丙酮、4-甲基-2-戊酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、1-丁醇等之中进行。可以加入一适当的碱如碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐、氢化钠、N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺吸收反应过程中释放出的酸。为了提高反应速度可将反应混合物加热。
其中L表示式-Alk-NH-CO-Het2基团的式(I)化合物(该化合物用式(I-1)表示)可通过式(VII-b)化合物与式(XIV)的羧酸或其活性宫能化衍生物进行N-酰基化反应来制备。
(XIV)与(VII-b)的反应一般可按照现有技术中已知的酰化反应步骤来进行。例如，可以将羧酸转化成活性衍生物，如酸酐或酰卤化物，然后令其与(VII-b)反应；或者使(XIV)和(VII-b)与一合适的、能形成酰胺的试剂如N，N-四亚甲基(methanetetrayl)双〔环己胺〕，2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等进行反应。该反应便于在一合适的溶剂中进行，该溶剂是，例如醚，如四氢呋喃；卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷；偶极非质子传递溶剂等。加入碱，如N，N-二乙基乙胺等是适宜的。
其中L表示C1-4烷基氨基(硫代)羰基氨基C2-4烷基的式(I)化合物(该化合物用式(I-m)表示)可从式(VII-b)化合物开始，通过在一反应惰性溶剂，例如醚如四氢呋喃中与C1-4烷基异(硫)氰酸酯进行反应来制备。
Figure C9210483000142
其中Het1表示咪唑并〔4，5-c〕吡啶-2-基基团且Y表示NH的式(I)化合物(该化合物用式(I-n)表示)可根据下列反应路线由式(VII-b)化合物制备。
Figure C9210483000143
Figure C9210483000144
异氰酸酯(VII-e)是通过(VII-b)与二硫化碳在有脱水剂(如N，N-四亚甲基双〔环己胺〕的存在下，在反应惰性溶剂如醚，如四氢呋喃中进行反应制备的。异硫氰酸酯与3，4-二氨基吡啶在反应惰性溶剂例如醚，如四氢呋喃中进行反应，生成的硫脲用适当的金属氧化物如氧化汞(II)处理而被环化。在某些情况下，反应混合物中补加少量的硫是适宜的。
(VII-e)化合物或相应的异氰酸酯也可被用来制备式(I-m)化合物，使(VII-e)或相应的异氰酸酯与C1-4烷基胺在反应惰性溶剂例如醚，如四氢呋喃中进行反应。
其中Het1表示1-甲基-2-咪唑基，且Y表示NH的式(I)化合物(该化合物用式(I-o)表示)可按照下列反应路线由式(VII-b)化合物制备。
化合物(VII-b)与式(XV)的试剂在反应惰性溶剂例如醇，如2-丙醇中进行反应，然后得到的中间体(VII-g)通过用酸性水溶液，如盐酸水溶液进行处理而被环化。
其中Het3表示2-C1-4烷氧基羰基-1-吡咯基基团的式(I)化合物(该化合物用式(I-p)表示)可通过式(VII-b)化合物与式(XVI)的试剂进行反应来制备。
上述反应最好是在有酸，如乙酸的存在下进行。在有酸或碱的存在下，式(I-p)化合物可任意被水解成相应的羟基羰基化合物。
其中R5是C1-6烷基或C1-4烷基羰基的式(I)化合物(该化合物用式(I-q)表示，R5用R5-a表示)可通过其中R5是氢的式(I)化合物(该化合物用式(I-r)表示)与式(XVII)的试剂进行反应来制备。
上述反应可便利地在反应惰性溶剂中和在有碱的存在下进行，如上文所述的由式(I-c)化合物制备式(I-e)化合物和由式(VII-b)中间体制备式(I-l)化合物。
其中R1是卤素的式(I)化合物(该化合物用式(I-s)表示)可通过其中R1是氢的式(I)化合物(该化合物用式(I-t)表示)与适当的卤化剂在反应惰性溶剂中进行反应来制备。
上述反应中合适的卤化剂是例如，N-卤代的酰胺，如N-溴代琥珀酰亚胺；卤素(dihalogenide)，如氯，溴，在有催化剂如铁的存在下；次卤酸如次氯酸等。该卤化反应的合适的反应情性溶剂是例如，偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰安、N，N-二甲基乙酰胺等。
其中R1是甲酰基的式(I)化合物(该化合物用式(I-u)表示)可通过将式(I-t)化合物甲酰化来制备。
该甲酰化反应可便利地在有甲酰化试剂，例如，磷酰氯和甲酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺(Vilsmoyer-Haack)，氰化锌和盐酸(Gatterman)，三氯甲烷和氢氧化物离子(Reimer-Tiemann)等等的存在下进行。
其中R1是羟基甲基的式(I)化合物(该化合物用式(I-v)表示)可通过在反应惰性溶剂中将式(I-u)化合物还原来制备。
Figure C9210483000161
合适的还原剂是，例如金属氢化物，如氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。上述还原反应的适当的反应惰性溶剂是，例如醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇等。
其中R1是羟基羰基的式(I)化合物(该化合物用式(I-w)表示)可通过氧化式(I-u)化合物来制备。
Figure C9210483000162
合适的氧化剂是，例如高锰酸盐、铬酸、氧化银、硝酸银等，可任意存在碱，如氢氧化钾等。
其中R1是C1-4烷氧基羰基乙烯基的式(I)化合物(该化合物用式(I-x)表示)可通过式(I-u)化合物与式(XVIII)的试剂在有碱，如吡啶、哌啶等的存在下进行反应来制备。
Figure C9210483000163
在有酸或碱的存在下，式(I-x)化合物可进一步水解成其中R1是羟基羰基乙烯基的式(I)化合物。
根据现有技术中已知的宫能团转换方法，式(I)化合物可进一步彼此互相转化。
例如，在有酸或碱的存在下，其中L含有C1-4烷氧基羰基部分的式(I)化合物可水解成其中L含有羟基羰基部分的式(I)化合物。
在一含水环境下，通过用酸如乙酸、硫酸等处理，可将其中L是氰基苯基C1-6烷基的式(I)化合物转化成其中L是氨基羰基苯基C1-6烷基的式(I)化合物。
在上文描述的制备方法中涉及的式(VII-a至VII-g)化合物都是新化合物，并且特别被用作了这些制备中的中间体，因此，本发明还涉及下式的新化合物及其药学上可接受的加成盐或立体化学异构体。
Figure C9210483000164
其中X、R1、R2和R3定义如式(I)化合物； Q表示(C1-6烷基或苯基)氧基羰基，C1-4烷基羰基或被卤素、氰基、氨基、异硫氰酸酯基、(4-氨基-3-吡啶基)氨基硫代羰基氨基，(CH3O)2CH-CH2-NH-C(＝NCH3)-NH，或甲基磺酰氧基取代的C1-6烷基。
特别重要的式(VII)化合物是那些其中Q表示(C1-6烷基或苯基)氧基羰基，C1-4烷基羰基或被氰基或氨基取代的C1-6烷基的化合物及其药学上可接受的酸加成盐和立体化学异构体。
下列段落中描述了几种制备上述制备中使用的起始物的方法。
式(II)中间体可通过还原反应由相应的式(III)酮来制备。
该还原反应可通过起始物酮(III)与氢气。在溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇；酸，如乙酸；酯，如乙酸乙酯中，在有加氢催化剂，如钯-碳、铂-碳、阮内镍的存在下进行反应而便利地进行。
为了提高反应速度，可将反应混合物加热，并且，如果需要，可提高氢气的压力。
另外，式(II)的醇也可通过用还原剂，如氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等将酮(III)还原来制备，反应在合适的溶剂中进行，溶剂例如，醚，如1，1′-氧化双乙烷、四氢呋喃等；醇，如甲醇、乙醇等。
其中的虚线不是一任意键的式(III)酮可通过式(XIX)的中间体与式(XXI)的试剂(其中W表示一如上文定义的活性离去基团)进行N-烷基化反应来制备。
该N-烷基化反应可根据由式(I-c)化合物制备式(I-e)化合物中使用的步骤来进行。
式(III)的酮可通过式(XIX)化合物与式(XX)试剂的加成反应来制备，反应条件如上文中由式(I-c)化合物制备式(I-g)化合物的方法所述。
Figure C9210483000171
进一步地，其中的虚线不是一任意键的式(III)酮也可通过式(XIX)化合物的还原性N-烷基化来制备，反应条件如由式(I-c)化合物制备式(I-f)化合物的方法所述。
式(XIX)的中间体是通过式(XXII)的酯与式(XXIII)的被保护的咪唑衍生物在有强碱如甲基锂、丁基锂、氨基化钠、二烷基氨基化锂，如二异丙基氨基化锂或其混合物的存在下，在反应惰性溶剂如四氢呋喃、己烷、甲苯等，或在其混合物中进行反应制备的。
Figure C9210483000172
(XXIII)中，P表示可通过酸性水解除去的保护基，例如，二(C1-4烷氧基)甲基、C1-4烷氧基甲基、苯磺酰基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、N，N-二烷氨基甲基。(XXII)和(XXIII)的反应适于在低温下进行。例如，可在大约-80℃至-40℃的温度下将试剂(XXIII)加入到强碱中，然后，加入酯(XXII)，并使反应混合物温热慢慢至室温。通过非常温和的酸性水解将得到的产物转化成中间体(XIIX)，并用常规手段分离出来。
根据上文中描述的由式(I-c)化合物制备式(I-f)化合物的方法，其中L表示甲基的式(III)酮可由L表示氢的酮通过与甲醛进行还原性N-烷基化反应来制备。
其中L表示氢的式(III)酮是根据上文描述的由式(I-b)化合物制备式(I-c)化合物的常规方法，通过式(III-a)的氨基甲酸酯在酸性或碱性介质中水解而制备的。
Figure C9210483000173
Figure C9210483000181
式(III-a)的中间体可通过式(XXIV)的酰卤化物与式(XXV)的咪唑衍生物进行反应来制备。
Figure C9210483000182
该反应可通过在有碱如胺，如N，N-二乙基乙胺，N-甲基吗啉等的存在下，在适当溶剂，如吡啶、乙腈或其混合物中搅拌并加热反应物来进行。
式(III-c)中间体也可以由式(XXVI)酯通过与式(XXV)咪唑在有强碱如甲基锂、丁基锂、氨基化钠、二烷基氨基化锂(如二异丙基氨基化锂)或其混合物的存在下，在合适的反应惰性溶剂，如四氢呋喃、己烷、甲苯等，或其混合物中进行反应来制备。
该反应是在低温下进行的，例如，在大约-80℃至-40℃的温度下，搅拌试剂(XXV)并加入强碱，然后加入酯，并使反应混合物温热慢慢至室温。
Figure C9210483000183
式(V)的中间体可通过格利雅试剂(XXVII)与式(XXVIII)酮在反应惰性溶剂如四氢呋喃中进行加成反应来制备。
(XXVIII)的三环酮是依次由式(XXIX)中间体通过用合适的氧化剂在反应惰性溶剂中进行氧化反应制备的。
Figure C9210483000185
合适的氧化剂是，例如，二氧化锰、二氧化硒、硝酸铵铈等。反应惰性溶剂是，例如，卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷等。
其中的虚线不表示一任意键的式(XXIX)化合物可由相应的其中所说的虚线表示一任意键的式(XXIX)化合物来制备，根据现有技术中已知的加氢步骤，例如，与氢在有加氢催化剂的存在下进行反应。
Figure C9210483000186
式(XXIX-a)中间体可由式(XXX)的benzazepine通过与式(XXXI)的试剂进行反应，然后将得到的中间体(XXXII)在酸性介质中环化而制备。在(XXXI)中，R表示C1-4烷基，或两个R基团连起来表示C3-6亚烷基，例如1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基。
(XXXII)的制备是通过在反应惰性溶剂如醇，如甲醇、乙醇等中搅拌并加热反应物而进行的。
环化成式(XXIX-a)中间体的反应是通过在羧酸如乙酸、丙酸中，可任意地混入无机酸如盐酸，搅拌并加热起始物(XXXII)来进行的。
式(XXIX)中间体也可以由式(XXXIII)中间体的环化来制备。
Figure C9210483000192
该环化反应是在有路易斯酸如氯化铝等的存在下进行的。在某些情况下，向反应混合物中补加合适量的氯化钠是适宜的。
式(V)中间体也可由式(III)中间体在有酸的存在下，在反应惰性溶剂中进行环化来制备。
Figure C9210483000193
上述反应中适宜的酸是，例如，路易斯酸如氯化锡(IV)等。合适的反应惰性溶剂是，例如，卤代烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。
式(VI)中间体可通过式(XXXIV)酮与式(XXIX)中间体在有如二异丙基氨基化锂的存在下，在反应惰性溶剂如四氢呋喃中进行反应来制备。
Figure C9210483000194
式(VII-c)中间体可根据上文描述的制备式(I-e)化合物的步骤，通过式(I-c)化合物与式(XXXV)试剂进行N-烷基化来制备。
Figure C9210483000195
式(VII-d)中间体可由其中的Y是氧的式(I-k)化合物通过与一卤代剂如亚硫酰氯、三氯化磷、磷酰氯等进行反应来制备，或通过与一磺化剂如甲磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯等进行反应来制备。
Figure C9210483000196
式(XV)中间体可通过下列反应顺序制备。
Figure C9210483000197
(XXXVI)与异硫氰酸酯的反应可以很容易的在反应惰性溶剂，例如醚类，如四氢呋喃等之中进行。得到的式(XXXVII)中间体在反应惰性溶剂，例如酮，如2-丙酮等之中甲基化。
在上文所述制备中提及的式(XXIX)化合物是新的，尤其是将其研究开发作为上述制备的中间体。因此，本发明还涉及式(XXIX)的新化合物，它们的加成盐形式及其立体化学异构形式。
Figure C9210483000201
其中R1、R2、R3和X如式(I)中定义。
式(I)化合物和某些式(VII)化合物，药学上可接受的酸加成盐及其立体化学异构体形式，特别是其中Q表示(C1-6烷基或苯基)氧羰基、C1-4烷基羰基或被氰基或氨基取代的C1-6烷基的化合物具有有用的药理学性能，特别是它们是有效的抗变应剂，它们的活性可用一些指示性试验得到的结果清楚的说明。
抗组胺活性可由“保护大鼠免于48/80化合物诱导致死率”试验(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，234，164-176，1978)；“豚鼠的组胺诱导致死率”试验(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，251，39-51，1981)来说明：宽范围的抗变应活性可由“大鼠阳性皮肤过敏”试验(Drug Dev.Res.，5，137-145，1985)(对于某些化合物已用蛔虫属变应原代替化合物48/80来改善本试验)以及“狗的蛔虫属变应反应”试验(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，251，39-51，1981和Drug Dev.Res.，8，95-102，1986)来说明。
正如在上文提到的不同试验方法中得到的结果所证明的，本发明化合物显示出广谱抗变应范围。
本发明化合物的第二个优点在于它们优良的口服活性，已经发现经口服给药时本发明化合物与经皮下给药实际上是等效的。
对大多数本发明化合物来说一个特别重要的优点是在治疗剂量水平时它们没有很多抗组胺和抗变应化合物所有的讨厌的副作用，镇静作用。本发明化合物的非镇静性能可由，例如由大鼠的睡-醒循环研究中得到的结果说明(Paychopharmacology，97，436-442，1989)。
本发明化合物另一有意义的特点涉及它们快速开始作用和适当的作用时间。
关于它们的抗变应性作用，式(I)化合物和其中Q为(C1-6烷基或苯基)氧羰基、C1-4烷基羰基或氰基或氨基取代的C1-6烷基的式(VII)化合物，及其酸加成盐在治疗宽范围的变应性疾病时是很有用的，这些疾病例如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、变应性哮喘等等。
鉴于它们有用的抗变应性作用，本发明的主题化合物可被配制成为以用药为目的的各种药物形式。为了制备本发明的抗变应药物组合物，作为活性成分的有效量的具体化合物以碱或酸加成盐形式在混合物中与药物可接受载体结合，载体可以采用多种多样的形式，这取决于预期的用药制剂形式。希望这些药物组合物为单位剂量形式，最好是适用于口服、直肠、经皮或从肠道注射给药。例如在制备口服剂量形式的药物组合物时可以使用任何有用的药用载体，例如在口服液体制剂，如悬浮剂、糖浆、酏剂和溶液的情况下用例如水、二醇、油、醇等，在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下用例如淀粉、蔗糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。由于易于用药，片剂和胶囊代表了最好的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然要使用固体药用载体。对非肠道药物组合物，载体通常含有无菌水，至少大部分是无菌水，虽然也有其它成分，例如为了改善溶解度会包括其它成分。注射溶液可以制备，例如其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或者盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可制得注射用悬浮剂，在这种情况下可以使用适当的液体载体、悬浮剂等等。在适于经皮给药的组合物中载体可选择性地包括增渗剂和/或适当的湿润剂，并选择性地以较小的比例与任何天然的添加剂结合。这些添加剂对皮肤不能产生明显的有害作用。所说的添加剂可以有利于对皮肤给药和/或有助于所需组合物的制备。这些组合物可以多种方式给药，例如经皮吸收途径、点上给药或软膏。由于主题化合物的酸加成盐比相应的碱形式其水溶性增加，很显然它们更适合用来制备含水组合物。
为易于用药和剂量的一致性，最好是制成单位剂量形式的上述药物组合物。在本说明书和权利要求书中使用的剂量单位形式是指适于一次剂量的实际分散单位，每个单位含有预定量的活性成分与所需要的药用载体结合，其数量是由要产生的预计治疗作用计算出来的。这些单位剂量形式的实例是片剂(包括不光滑的或包复的片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、薄片、注射液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂等等，以及它们独立的复合剂。
本发明还涉及治疗温血动物患有的所说变应性疾病的方法，该方法是给所说的温血动物施用抗变应有效量的式(I)化合物或其中Q为(C1-6烷基或苯基)氧羰基、C1-4烷基羰基或氰基或氨基取代的C1-6烷基的式(VII)化合物，或其药学上可接受的酸加成盐形式。
一般说来，认为抗变应有效量是由大约0.001mg/kg至约20mg/kg体重，更优选的是由约0.01mg/kg至约5mg/kg体重。
下面的实施例是为了说明，在各方面都不限定本发明的范围。
              实验部分
A.中间体的制备
              实施例1
a).把17.8g〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕甲磺酸酯(酯)、11.7g 1H-咪唑、14g碳酸钾和410ml四氢呋喃的混合物在回流温度下搅拌3天。冷却后将反应混合物蒸发，把残余物溶于水中，产物用二氯甲烷萃取，萃取液经干燥，过滤并蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶：CH2Cl2/CH3OH95∶5)。所需馏分洗出液蒸发后，残余物与甲苯(3X)共蒸发，将产物滤出并干燥，生成9.3g(61.7％)1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑(中间体1)。
b).在氮气氛中，向搅拌并冷却(-70℃)的5.5g1-甲基-N-(1-甲基乙基)-乙胺和100ml四氢呋喃的混合物中滴加15.0g正丁基锂的2.5M己烷溶液，在-40℃搅拌15分钟后，在-70℃滴加8.76g中间体1，并在1小时后再加入9.4g1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯。把反应物先在-70℃搅拌1小时，再在室温搅拌2小时，用水稀释并蒸发。残余物溶于水中，产物二氯甲烷萃取。萃取液经干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶：CH2Cl2/CH3OH95∶5→80∶20)，蒸发所需馏分的洗出液，产生9g(60.0％)(1-甲基-4-哌啶基)〔1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕甲酮(中间体2)。
             实施例2
a).向搅拌并冷却(冰浴)的49g1-甲基-1H-吡咯-2-乙醇、47.6gN，N-二乙基乙胺和500ml二氯甲烷的混合物中分批加入34ml甲磺酰氯，在室温下继续搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取该产物。萃取液经干燥、过滤和蒸发，生成85.5g(100％)1-甲基-1H-吡咯-2-乙醇甲磺酸酯(酯)(中间体3)。
b).在氮气氛下，向搅拌的1.3ml氢化钠的矿物油分散液(50％)与150mlN，N，N-二甲基甲酰胺的混合物中分批加入1.65g4-甲基-1H-咪唑，在室温下搅拌1小时后，再滴加5.1g中间体3于N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，在室温下继续搅拌4小时，将反应混合物倾入冰水中，用二氯甲烷萃取该产物。萃取液经干燥、过滤和蒸发，残余物在乙醇中转化成为(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。该盐在乙醇(2X)中重结晶，得到2g(32.7％)4-甲基-1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑-(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)，mp.137.3℃(中间体4)。
c).在氮气氛下，向搅拌并冷却(-70℃)的17.2g1-甲基-N-(1-甲基乙基)乙胺和300ml四氢呋喃的混合物中分批加入42.2g正丁基锂的2.5M己烷溶液，在-40℃搅拌15分钟后，在-70℃滴加23.5g中间体4于100ml四氢呋喃中的溶液，在室温下继续搅拌1小时，然后在-70℃再加入23.3g1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯于100ml四氢呋喃中的溶液。在-70℃搅拌1小时后，再在室温下搅拌过夜。把反应混合物用水稀释并蒸发。把残余物溶于水，其产物用二氯甲烷萃取，萃取物经干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3)。将所需馏分的洗出液蒸发得到32.2g(82.6％)〔4-甲基-1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕(1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中间体5)，mp.80.6℃)。
d).在氮气氛下向搅拌的26ml氢化钠在矿物油中的分散液(50％)于100mlN，N-二甲基甲酰胺中的混合物分批加入31g 4-甲基-1H-咪唑，1小时后滴加99.6g中间体3于100ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。继续搅拌4小时，然后将反应混合物倾入冰水中。产物用二氯甲烷萃取，萃取液经干燥、过滤和蒸发，残余物在乙醇中转化成(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。此盐在乙醇*中结晶二次，然后溶于水。用K2CO3碱化后，产物用二氯甲烷萃取，萃取物经干燥、过滤，用活性碳处理，再次过滤并蒸发，得到29.6g(41.2％)4-甲基-1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑。合并的母液*经蒸发后，将残余物进行前述沉淀物的类似处理，残余物再经柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH97∶3)。所需馏分的洗出液经蒸发后，将残余物的2-丙酮中转化成乙二酸盐(1∶1)。把此盐溶于水，再进行类似前述的处理，得到16.4g(22.8％)5-甲基-1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑(中间体6)。
e).在氮气氛下，向搅拌并冷却(-70℃)的12g1-甲基-N-(1-甲基乙基)乙胺和350ml四氢呋喃的混合物中分批加入29.2g正丁基锂的2.5M己烷溶液。在-40℃搅拌15分钟后，在-70℃滴加16.4g中间体6的四氢呋喃溶液。在-70℃继续搅拌1小时，再滴加16.4g1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯的四氢呋喃溶液。整个体系在-70℃搅拌1小时并在室温下搅拌过夜。用水稀释，蒸发，残余物在水和二氯甲烷之间分配，分离水层并用二氯甲烷再萃取，合并的有机层经干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶：CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3→95∶5)。把所需馏分的洗出液蒸发，得到18g(65.8％)〔5-甲基-1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕(1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中间体7)。
            实施例3
向搅拌的和冷却(冰浴)的9.3g中间体(1)、19gN，N-二乙基乙胺和150ml乙腈的混合物中滴加34.8g4-氯代羰基-1-哌啶羧酸乙酯，使温度保持在20℃以下。在室温搅拌2小时，并在回流温度下搅拌4小时后，再分批加入16ml 50％NaOH。在回流温度下继续搅拌0.5小时。蒸发反应混合物，把残余物溶于水，产物用二氯甲烷萃取，萃取液经干燥、过滤和蒸发，把产物滤出，干燥，得到25g(100％)4-〔〔1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕羰基〕-1-哌啶羧酸乙酯(中间体8)。
              实施例4
a).向搅拌和冷却(0℃)的于90ml二氯甲烷中的13g2-噻吩乙醇和15.3gN，N-二乙基乙胺的混合物中滴加8.6ml甲磺酰氯。继续搅拌0.5小时，然后反应混合物用冰水洗涤、干燥、过滤并蒸发，残余物溶于二异丙醚，再次蒸发反应物，得到20g(95.7％)2-噻吩乙醇甲磺酸酯(中间体9)；
用相似的方法还制得：
1H-吡咯-2-乙醇甲磺酸酯(中间体10)；以及
5-甲基-2-呋喃乙醇甲磺酸酯(中间体11)；
b).在氮气氛下，向搅拌和冷却(-70℃)的132g(1-甲基乙基)-2-丙胺于3540ml四氢呋喃中的混合物中分批加入340g正丁基锂的2.5M己烷溶液。在-40℃搅拌15分钟后，把混合物冷却至-70℃，再滴加入170g1-(1，1-二乙氧基甲基)-1H-咪唑。在此温度下把反应混合物搅拌1小时，再滴加283g4-(乙氧基羰基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯。反应混合物先在-70℃搅拌1小时，再在室温下搅拌18小时。混合物用50ml水分解，在＜10℃下用盐酸酸化(pH4-5)，然后在10℃搅拌15分钟并用碳酸钾处理。蒸发反应混合物，残余物溶于水，产物用二氯甲烷萃取。萃取物经干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶：CH2Cl2/CH3CN85∶15)。把所需馏分的洗出液蒸发，再用乙腈结晶以后得到182g(65％)4-〔(1H-咪唑-2-基)羰基〕-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，mp.148.3℃(中间体12)；
用类似方法还制得：
(1H-咪唑-2-基)(1-甲基-4-哌啶基)甲酮，mp.143.6℃(中间体13)；
c).在氮气氛下，向搅拌着的4.3g氢化钠于矿物油中的分散液(50％)和200mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入19.5g中间体(12)，在室温下搅拌1小时后，将反应混合物加热至60℃，向其中滴加14.4g中间体(9)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，在60℃搅拌过夜。然后反应混合物用水分解，其产物用4-甲基-2-戊酮萃取。萃取液经干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶：CH2Cl2/CH3OH95∶5)，将所需馏分的洗出液蒸发，得到15.7g(57.5％)4-〔〔1-〔2-(2-噻吩基)乙基)-1H-咪唑-2-基〕羰基〕-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯〕(中间体14)；
以类似方法还制得：
(1-甲基-4-哌啶基)〔1-〔2-(1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕甲酮(中间体15)；
〔1-〔2-(2-呋喃基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕(1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中间体16)；以及
〔1-〔2-(5-甲基-2-呋喃基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕(1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中间体17)；
d).将8.5g中间体(14)、25ml2-丙醇/HCl和150ml甲醇的混合物在回流温度下搅拌15分钟，冷却后，滤出沉淀的产物，干燥后得到7g(89％)(4-哌啶基)〔1-〔2-(2-噻吩基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕甲酮二氢氯化物；mp.236.4℃(中间体18)；
e).在有3g10％钯-碳催化剂存在下，将18.1g中间体(18)、5g聚氧化亚甲基、15g乙酸钾、2ml噻吩、150ml甲醇的混合物氢化。氢化后，滤出催化剂，蒸发滤液，将残余物溶于水、二氯甲烷和氢氧化铵(ammonium hydroxyde)。搅拌15分钟后，将分离出的水相用二氯甲烷再萃取，将合并的二氯甲烷层干燥、过滤、蒸发，得到15.1g(100％)(1-甲基-4-哌啶基)(1-〔2-(2-噻吩基)乙基〕-1H-咪唑-2-基)甲酮(中间体19)。
             实施例5
a).通过置于冰浴中的50ml乙醇鼓泡过量的氢氯酸气体，然后加入23.3g噻吩-3-基乙腈并在冰浴中继续搅拌1小时。混合物在冰箱中放置过夜，然后在40℃中用二异丙醚蒸发。残余物在二乙醚中搅拌，将沉淀物滤出并在室温下干燥，得到28.8g(73.6％)噻吩-3-基乙亚胺酸O-乙基酯氢氯化物(中间体20)；
b).15℃下，向28.8g中间体(20)于150ml1，2-二甲氧基乙烷的溶液中分批加入14.7g2，2-二甲氧基乙胺。将反应混合物搅拌过夜，并蒸发，得到37.1g(100％)N-(2，2-二甲氧基乙基)噻吩-3-基-乙脒(ethanimidamide)-氢氯化物(中间体21)；
c).在氮气氛下搅拌37.1g中间体(21)在150ml乙酸中的混合物，然后分批加入27g甲磺酸并将反应物搅拌过夜。把混合物倾入冰中并用氢氧化钠碱化，滤去沉淀，用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取水层，有机层经分离，干燥，过滤并蒸发，把沉淀物和残余物合并，得到13.8g(60％)4H-噻吩并〔2，3-d〕吖庚因-5-胺(中间体22)；
d).将12.35g中间体(22)和15.9g2，2-二甲氧基乙胺于100ml甲醇中的混合物在回流温度下搅拌过夜。蒸发反应混合物，得到18.9g(100％)N-(2，2-二甲氧基乙基)-4H-噻吩并〔2，3-d〕吖庚因-5-胺(中间体23)；
e).将18.9g中间体(23)在260ml乙酸和35ml盐酸中的混合物在70℃搅拌16小时，蒸发反应混合物，将残余物溶于水，将其用氢氧化钠碱化，产物用二氯甲烷萃取。萃取物经分离、干燥，过滤和蒸发，将残余物用柱色谱法纯化(硅胶：CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。所需馏分的洗出液经蒸发后，干燥残余物，得到4.6g(13％)10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因(中间体24)；
f).将4.6g中间体(24)和23g二氧化锰在250ml三氯甲烷中的混合物在回流温度下搅拌48小时。混合物用硅藻土热过滤，蒸发滤液，残余物用乙腈结晶，过滤、干燥，得到2.55g(51.6％)10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-a〕吖庚因-10-酮；
mp：267.0℃(中间体25)；
g).在氮气氛下向少许结晶碘、1.5g镁屑和10ml四氢呋喃的混合物中加入1.2ml溴乙烷。将反应体系加热至回流温度，滴加8g4-氯-1-甲基-啶于30ml四氢呋喃中的溶液，回流1小时后再分批加入30ml四氢呋喃和10.1g中间体(25)，并继续回流30分钟。冷却后，加入NH4Cl水溶液，产物用三氯甲烷萃取。萃取物经分离、干燥，过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶：CH2Cl2/CH3OH 95∶5- →CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物干燥后得到9.9g(65.5％)(±)-10-(1-甲基-4-哌啶基)-10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因-10-醇(中间体26)。
               实施例6
a).在常压，50℃下，在有3g10％钯-碳催化剂存在下使500ml甲醇中的34g(1H-咪唑-2-基)(4-哌啶基)甲酮二氢溴化物、20g苯甲醛和15g乙酸钾与1ml噻吩的甲醇溶液(4％)的混合物氢化，在吸收了计算量的氢气以后，滤出催化剂，蒸发滤液。残余物在二氯甲烷和NH4Cl水溶液之间分配，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层经干燥、过滤、蒸发。残余物溶于水，用盐酸酸化，并用二异丙醚洗涤二次。水相用50％ NaOH碱化，用二氯甲烷萃取三次，干燥、过滤、蒸发合并的有机相。残余物在二异丙醚中搅拌、过滤、干燥，得到22.3g(83％)(1H-咪唑-2-基)(1-(苯甲基)-4-哌啶基)甲酮；mp.121.0℃(中间体27)；
b).在氮气氛下，向搅拌着的24g氢化钠(50％)和1300mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中分批加入130g中间体(27)，并继续搅拌1.5小时，然后滴加113g噻吩-2-基-乙醇甲磺酸酯于200mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在60℃搅拌过夜后，把混合物用冰分解并蒸发，残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤。把有机层干燥、过滤、蒸发，残余物溶于水，用盐酸酸化，用二异丙醚洗涤二次，水层用50％NaOH碱化，用二氯甲烷萃取三次。有机层干燥、过滤、蒸发后，生成190g(100％)〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕〔1-〔2-(2-噻吩基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕甲酮(中间体28)；
用相似的方法还制得：
〔1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕甲酮(中间体29)；
c).在氢气氛下向搅拌的40g中间体(28)于250ml1，2-二氯乙烷的溶液中滴加50ml氯化锡(IV)。回流5小时后，把混合物用冰-乙醇浴冷却。反应混合物用冰分解，用50％NaOH碱化，产物用二氯甲烷萃取三次，有机层用水洗涤、干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶：CH2Cl2/CH3OH(NH3)98∶2)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物在二异丙醚中搅拌，得到20.8g(54.8％)(±)-6，10-二氢-10-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕-5H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因-10-醇；mp.189.0℃(中间体30)；
用类似方法还制得：
(±)-6，10-二氢-10-〔1-甲基-4-哌啶基〕-5H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因-10-醇，mp.160.0℃(中间体31)；
(±)-6，10-二氢-8-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶基)-5H-呋喃并〔3，2-d〕咪唑并〔1，2-a〕吖庚因-10-醇，mp.206.4℃(中间体32)；
(±)-6，10-二氢-10-(1-甲基-4-哌啶基)-5H-呋喃并〔3，2-d〕咪唑并〔1，2-a〕吖庚因-10-醇，mp.190.3℃(中间体33)。
              实施例7
a).把4.2g2，2-二甲氧基乙胺，3.6g异硫氰酸合甲烷和100ml四氢呋喃的混合物搅拌过夜。蒸发反应混合物，得到7.1g(99％)N-(2，2-二甲氧基乙基)-N′-甲基硫脲，为油状残余物(中间体34)；
b).把7.1g中间体(34)、8.5g碘甲烷和100ml 2-丙酮搅拌过夜。蒸发反应混合物，得到12.8g(99％)N-(2，2-二甲氧基乙基)-N′-甲基氨基硫代亚氨酸甲酯(carbamimidothioate)-氢碘化物(中间体35)。
             实施例8
在氮气流中使22.3g4′-甲基-(1，1′-联苯基)2-羰酸甲酯溶于900ml四氯化碳，然后加入17.8g1-溴-2，5-吡咯烷二酮和催化量的过氧化二苯甲酰。在氮气氛中回流搅拌2.5小时后，冷却、过滤反应混合物，蒸发滤液，得到＞30g(100％)4′-(溴甲基)〔1，1-联苯基〕-2-羧酸甲酯。为粗残渣(中间体36)。
B.最终化合物制备
              实施例9
把8g中间体(2)和40m甲磺酸的混合物在80℃搅拌6小时，冷却后，将反应混合物倾入冰水中。把产物用氢氧化钠处理并用二氯甲烷萃取，萃取物经干燥、过滤、蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶：CH2Cl2/CH3OH 95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物在二乙醚中搅拌，过滤沉淀的产物，并在4-甲基-2-戊酮中重结晶，得到0.81g(10.8％)6，10-二氢-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶亚基)-5H，7H-咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因；mp.186.8℃(化合物2)。
              实施例10
在氮气氛下向搅拌并冷却(0℃)的20g中间体(8)和200ml三氯甲烷的混合物中滴加30ml三甲基甲硅烷基碘。反应混合物在室温下搅拌1小时，再回流过夜。冷却至0℃后，滴加200ml甲醇。将产物蒸发，残余物溶于水并用碳酸钾处理。产物用二氯甲烷萃取，干燥、过滤、蒸发萃取物，残余物用柱色谱法纯化(硅胶：CH2Cl2/CH3OH/NH3 90∶10)，蒸发所需馏分的洗出液，残余物溶于2-丙酮并用活性碳处理。滤去沉淀，蒸发滤液，残余物在乙酸乙酯中煮沸。冷却后，滤出沉淀的产物(部分1)，蒸发滤液(部分2)，把合并的二部分在乙醇中转化成(E)-2-丁烯二酸盐，得到6.7g(31.9％)5，6，7，10-四氢-7-甲基-10-(4-哌啶亚基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)；mp.206.0℃(化合物1)。
             实施例11
在氮气氛下把50ml三氟甲磺酸加入到在冰浴中冷却的2.5g中间体(19)中，反应混合物在室温下搅拌7天，然后在35℃搅拌18小时。将反应混合物倾入粉碎的冰中，然后用氢氧化钠处理，产物用二氯甲烷萃取。萃取物经干燥、过滤、蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶：CH2Cl2/CH3OH/CH3OH∶NH395∶0∶5→93∶0∶7和CH2Cl2/CH3OH/CH3OH∶NH390∶10∶1→90∶10∶2)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物在乙醇中转化成(E)-2-丁烯二酸盐，将该盐滤出并在乙醇中重结晶，得到0.63g(19.1％)5，6-二氢-10-(1-甲基-4-哌啶亚基)-10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)；mp.227.2℃(化合物6)。
                实施例12
把6g中间体(2)和100ml 2，2，2-三氟乙酸的混合物回流搅拌1.5小时，冷却后把反应混合物倾入冰水中并用氢氧化钠碱化。产物用二氯甲烷萃取，萃取液经分离、干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶：CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3)96∶0∶4→90∶10∶2)，蒸发所需馏分的洗出液，残余物用柱色谱法纯化(amino；CH2Cl2/CH3OH98∶2)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物在二异丙醚中结晶，得到0.4g(7％)(±)-7，10-二氢-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因；mp.143.1℃(化合物18)。
             实施例13
氮气氛中，0℃下向搅拌的30g中间体(30)和450ml二氯甲烷的混合物中滴加11g亚硫酰氯于50ml二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌过夜后，使反应混合物冷至0℃，再滴加50ml氨的甲醇溶液(7N)。将反应物搅拌1小时，再加入100ml冰水。在剧烈搅拌后，将有机层分离，并干燥、过滤、蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶：CH2Cl2/CH3OH95∶5)，蒸发所需馏分的洗出液，残余物在乙腈和二异丙醚混合物中重结晶，得到5.1g(17.6％)6，10-二氢-10-〔1-(苯甲基)-4-哌啶亚基〕-5H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因，mp.177.7℃(化合物77)。
              实施例14
在回流温度下向9.9g中间体(26)和150ml磷酰氯的混合物中小心加入几滴水。在回流温度下搅拌2小时后，蒸发反应混合物，残余物溶于水并用氢氧化钠碱化。产物用二氯甲烷萃取，萃取液经分离、干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶：CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物由乙腈中结晶，得到4.15g(44％)10-(1-甲基-4-哌啶亚基)-10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因，mp.136.4℃(化合物9)。
             实施例15
将12.1g中间体(31)和100ml磷酰氯的混合物回流搅拌8小时，蒸发反应混合物，把残余物倾入冰水中，并用氢氧化钠碱化。产物用二氯甲烷萃取，萃取液经干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3)90∶10∶1)。蒸发所需馏分的洗出液，把残余物在异丙醇中转化成氢氯化物盐，得到2.1g(14％)(±)-10-(1-甲基-4-哌啶基)-10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因二氢氯化物-水合物，mp.240.9℃(化合物41)。
            实施例16
a).将17g化合物(9)、25.2g氯甲酸乙酯、750ml甲苯和18g N，N-二乙基乙胺的混合物在回流温度下搅拌3小时，蒸发混合物，将残余物溶于水，用50％氢氧化钠碱化。产物用二氯甲烷萃取二次，萃取物经干燥、过滤和蒸发，再加入25.2g氯甲酸乙酯和12gN，N-二乙基乙胺在500ml甲苯中的溶液并在回流温度下继续搅拌3小时。蒸发混合物，残余物溶于水，用50％氢氧化钠碱化，产物用二氯甲烷萃取三次，将合并的有机层用水洗涤、干燥、过滤和蒸发，残余物在二异丙醚中搅拌、滤出并在乙腈中重结晶，得到11.7g4-(10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因-10-亚基)-1-哌啶羧酸酯； mp.193.5℃(化合物19)。
b).把11.7g化合物(19)、19.0g氢氧化钾和170ml 2-丙醇的混合物在回流温度下搅拌6小时，蒸发反应混合物，把残余物溶于水并用乙酸中和。产物用二氯甲烷萃取，蒸取液经干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物在乙腈中转化成氢氯化物盐(1∶1)，将该盐滤出、干燥，得到2.5g(24.0％)10-(4-哌啶亚基)-10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因一氢氯化物(化合物28)。
              实施例17
在22g化合物(6)的碱和500ml 1，2-二氯乙烷的冷却混合物(冰浴)中滴加22g1一氯乙基氯甲酸酯，同时进行冷却。在室温搅拌1小时，在回流温度搅拌2小时后，蒸发反应混合物，残余物溶于500ml甲醇并在回流温度下搅拌1小时。再次蒸发反应混合物，将残余物溶于水，并用50％氢氧化钠碱化。产物用二氯甲烷萃取，萃取物经干燥、过滤、蒸发，残作物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5→92∶8)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物在甲醇中转化为环己烷氨基磺酸盐(1∶1)，将该盐滤出、干燥，得到14.63g(42.2％)6，10-二氢-10-(4-哌啶亚基)-5H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因环己烷氨基磺酸盐(1∶1)，mp.＜250℃(分解)(化合物17)。
             实施例18
在室温，常压下，在有2g 10％钯-碳催化剂存在下使6.8g化合物(31)和200ml甲醇的混合物氢化。在吸收了计算量的氢以后，滤出催化剂，蒸发滤液，残余物在二异丙醚中搅拌，将沉淀滤出并干燥，得到4.5g(84.8％)(±)-5，6，7，10-四氢-7-甲基-10-(4-哌啶基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因半水合物，121.6℃(化合物36)。
            实施例19
将2.75g 6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻吩并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮、3.1g化合物(1)的碱、1.6g碳酸钠和100ml 4-甲基-2-戊酮的混合物在回流温度下搅拌72小时。冷却后加入水，搅拌反应物。分离出的水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机层干燥、过滤、蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH3C2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物在乙腈中结晶，将沉淀滤出并干燥，生成1.70g(32.7％)6-〔2-〔4-(5，6-二氢-7-甲基-10(7H)-咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亚基)-1-哌啶基〕乙基-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮，mp.201.4℃(化合物5)。
             实施例20
把1.2g 2-乙烯基吡啶、2.7g化合物(1)的碱和150ml正丁醇的混合物在回流温度下搅拌过夜，蒸发反应混合物，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH90∶10)。蒸发所需馏分的洗出液，把残作物在2-丙醇中转化成(E)-丁烯二酸盐(1∶1)，把该盐滤出、干燥，得到0.81g(16％)5，6，7，10-四氢-7-甲基-10-〔1-〔2-(2-吡啶基)乙基〕-4-哌啶亚基〕咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因半水合物(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)，mp.172.9℃(化合物53)。
           实施例21
a).常压下，50℃，在有1g 10％钯-碳催化剂存在下，使2g化合物(36)、1g聚氧化亚甲基、150ml甲醇和1ml噻吩的甲醇溶液(4％)的混合物氢化，在吸收了计算量的氢以后，滤出催化剂，蒸发滤液。残余物溶于水，并加入NH4OH水溶液。把整个体系搅拌30分钟，其产物用二氯甲烷萃取三次，把合并的有机层干燥、过滤、蒸发，残余物在二异丙醇中搅拌，得到1.4g(70％)(±)5，6，7，10-四氢-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因，mp.163.9℃(化合物37)。
b).氮气氛中将4.0g化合物(1)、15ml 2-丙酮和30ml乙酸的混合物在室温下搅拌2小时，在30分钟内向其中分批加入2.25g四氢硼酸钠。在室温下搅拌过夜，之后，反应混合物用水分解，并用15％氢氧化钠溶液处理。产物用二氯甲烷萃取，萃取液经干燥、过滤、蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)96∶5)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物在乙腈中结晶。把产物滤出并干燥，得到3.06g(67％)5，6，7，10-四氢-7-甲基-10-〔1-(1-甲基乙基)-4-哌啶亚基〕咪唑并〔1，2-a〕吡吩并〔3，2-d〕吖庚因，mp.178.3℃(化合物88)。
             实施例22
通过搅拌的8.8g化合物(1)的碱和200ml甲醇的混合物用环氧乙烷鼓泡3小时，蒸发反应混合物，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物在乙醇中被转化成(E)-丁烯二酸盐(1∶1)。将该盐滤出、干燥，得到6.43g(45.9％)4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亚基)-1-哌啶乙醇(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)半水合物，mp.210.3℃(化合物64)。
             实施例23
在氮气氛中于室温向搅拌的0.58g氢化钠在矿物油中的分散液(50％)和100ml N，N-二甲基乙酰胺的混合物中分批加入2.7g化合物(10)，在室温搅拌1小时后，把混合物冷却至0℃，并滴加0.79g乙酰氯的N，N-二甲基乙酰胺的溶液(0℃)。然后，将反应物在室温下搅拌过夜，把混合物倾入碳酸氢钠与水的混合物中。产物用二氯甲烷萃取，萃取液经干燥、过滤、蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物在乙腈中结晶，生成0.37g(12％)7-乙酰基-5，6，7，10-四氢-10-(1-甲基-4-哌啶亚基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因，mp.198.0℃(化合物30)。
              实施例24
在冷却状况下向40ml N，N-二甲基甲酰胺中滴加6.15g磷酰氯，搅拌30分钟，之后再分批加入8.5g化合物(2)，同时冷却。把温度提高至30℃，将混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，倾入冰水中，用碳酸钾碱化。产物用二氯甲烷萃取，萃取物经干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶； CH2Cl2/CH3OH95∶5；CH2Cl3/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物在乙腈中结晶，把产物过滤、干燥，得到5.41g(58％)5，6，7，10-四氢-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶亚基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-8-甲醛；mp.203.2℃(化合物12)。
            实施例25
在3g化合物(12)于100ml甲醇的混合物中分批加入3g四氢硼酸钠，搅拌1小时后，蒸发反应混合物，把残余物溶于水。产物用二氯甲烷萃取，萃取物经干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)93∶7→90∶10)。蒸发所需馏分的洗出液，残作物于乙腈中煮沸，把产物滤出、干燥，得到1.27g(42.8％)5，6，7，10-四氢-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶亚基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-8-甲醇，mp.213.8℃(化合物13)。
             实施例26
在搅拌的6g化合物(12)的100ml水溶液中滴加6g氢氧化钾的40ml水溶液，然后滴加6g硝酸银的40ml水溶液，同时加热至60℃，混合物在60℃搅拌24小时。用硅藻土过滤混合物，并用水洗涤二次，滤液用二氯甲烷洗涤三次，把水层与活性碳一起搅拌，用硅藻土过滤混合物，将其蒸发至±60ml，并用柱色谱法纯化(HPLC LichroprepRP-18；H2O/CH3CN95∶5)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物在乙腈和水的混合物中重结晶，残余物在水中重结晶并用活性碳处理，得到1.6g(24％)5，6，7，10-四氢-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶亚基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-8-羧酸一水合物；mp.209.0℃(化合物87)。
           实施例27
a).把1.55g化合物(12)、1.32gβ-乙氧基-β-氧代丙酸、0.1ml哌啶和30ml吡啶的混合物在回流温度下搅拌8小时，蒸发反应混合物，把残余物倾入水中。产物用二氯甲烷萃取，萃取物经干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸发所需馏分的洗出液，把残余物干燥，得到1.7g(89.4％)(E)-3-〔5，6，7，10-四氢-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶亚基)咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因-8-基〕-2-丙烯酸乙酯(化合物43)；
b).在1.7g化合物(43)和20ml四氢呋喃的混合物中滴加0.56g氢氧化钾的50ml水溶液，搅拌过夜后，反应混合物用二氯甲烷洗涤二次。中和后，混合物用柱色谱法纯化(HPLC LichroprepRp18；洗出液1)H2O100％；2)CH3CN100％3)CH3OH)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物在乙腈和4-甲基-2-戊酮的混合物中结晶，把结晶滤出，干燥，得到0.4g(21.1％)(E)-3-〔5，6，7，10-四氢-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶亚基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-8-基〕-2-丙烯酸倍半水合物；mp.220.0℃(化合物44)。
            实施例28
将5.6g化合物(2)、3.6g 1-溴-2，5-吡咯烷二酮和50ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌过夜，然后把反应混合物倾入冰水中并用碳酸钾碱化。产物用二氯甲烷萃取三次，把合并的有机相干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物溶于水并用50％氢氧化钠碱化，产物用二氯甲烷萃取，萃取物经干燥、过滤和蒸发，残余物在乙腈和二异丙醚混合物(1/10)中重结晶，得到1.7g(23.5％)8-溴-5，6，7，10-四氢-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶亚基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因；mp.179.2℃(化合物42)。
             实施例29
把经氨饱和的3g化合物(16)和400ml甲醇的混合物在常压下，20℃，在有1g阮内镍存在下进行氢化，在吸收了计算量的氢气后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到4g(100％)4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亚基)-1-哌啶乙胺(化合物26)。
            实施例30
把1g 2-氯嘧啶、3g化合物(26)、0.8g碳酸氢钠和100ml乙醇的混合物在回流温度下搅拌过夜。冷却后，蒸发反应混合物，残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤、干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5→90∶10)，蒸发所需馏分的洗出液，残余物在2-丙醇中煮沸并转化成(E)-2-丁烯二酸盐。把该盐溶于水，用50％氢氧化钠碱化，产物用二氯甲烷萃取，萃取物经干燥、过滤和蒸发，然后加入100ml3％NaOH溶液和50ml 1，4-二噁烷，把整个体系于室温下搅拌过夜。混合物用甲苯萃取三次，用二氯甲烷萃取二次，合并的有机层经干燥、过滤和蒸发，残余物在乙腈中重结晶，得到1.4g(35.9％)N-〔2-〔4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亚基)-1-哌啶基〕乙基〕-2-嘧啶胺；mp.202.0℃(化合物27)。
             实施例31
a).将4.64g 2，5-二乙氧基-2-四氢呋喃羧酸乙酯、4.1g化合物(26)和100ml乙酸的混合物在80℃搅拌2小时，蒸发反应混合物，将残余物溶于水并用碳酸钾碱化。产物用二氯甲烷萃取，萃取液经干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/C2H5OH96∶4→92∶8)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物由乙腈中结晶，得到2.35g(41％)1-〔2-〔4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亚基)1-哌啶基〕乙基〕-1H-吡咯-2-羧酸乙酯；mp.161.5℃，(化合物80)。
b).把1.65g化合物(80)、25.0ml 1N氢氧化钠溶液、100ml水和40ml四氢呋喃的混合物回流搅拌过周末，反应混合物用二氯甲烷洗涤，用25ml 1.0N盐酸处理，产物用二氯甲烷萃取，萃取物经干燥、过滤和蒸发，残余物在甲醇中结晶，得到0.3g(19.5％)1-〔2-〔4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亚基)-1-哌啶基〕乙基〕-1H-吡咯-2-羧酸(化合物89)。
             实施例32
在搅拌的1.1g3-呋喃羧酸、2gN，N-二乙基乙胺和150ml二氯甲烷的混合物中加入2.6g碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓。在室温搅拌1小时后，加入3.1g化合物(26)并继续搅拌3小时。然后，用水洗涤混合物，将有机层分离、干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。所需馏分的洗出液经蒸发后，把残余物悬浮在二异丙醚中，将沉淀滤出、干燥，得到1.82g(44％)N-〔2-〔4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亚基)-1-哌啶基〕乙基〕-3-呋喃羧酰胺半水合物，mp.138.1℃(化合物50)。
            实施例33
将0.7g异氨酸甲酯、3.1g化合物(26)和150ml四氢呋喃的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发混合物，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。所需馏分的洗出液经蒸发后，把残余物悬浮于二异丙醚，将产物滤出、干燥，得到0.84g(22％)N-甲基-N′-〔2-〔4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亚基)-1-哌啶基〕乙基〕脲半水合物，mp.126.2℃(化合物52)。
            实施例34
a).将6.4gN-(2，2-二甲氧基乙基)-N′-甲基硫代氨基亚胺酸甲酯一氢碘化物、6.2g化合物(26)和150ml 2-丙醇的混合物在回流温度下搅拌过夜。蒸发反应混合物，得到9.1g(100％)N-(2，2-二甲氧基乙基)-N″-甲基-N′-〔2-〔4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亚基)-1-哌啶基〕乙基〕胍(化合物59)。
b).把9.1g化合物(59)和150ml 10％盐酸的混合物在回流温度下搅拌2小时，把反应混合物倾入冰水并用氢氧化钠碱化，产物用二氯甲烷萃取，萃取液经干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；甲苯/1，4-二噁烷/CH3OH/NH4OH45∶25∶25∶5)。蒸发所需馏分的洗出液，在乙醇中把残余物转化成(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)，把该盐滤出并干燥，得到1.18g(9％)N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亚基)-1-哌啶乙胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)半乙醇酸盐，mp.222.4℃(化合物60)。
             实施例35
a).在-10℃下向搅拌的9.6g二硫化碳、3.3g二环己基碳化二亚胺和100ml四氢呋喃的混合物中滴加5g化合物(26)的四氢呋喃溶液(温度为-10℃)。在室温搅拌1小时后，蒸发反应混合物，得到5.6g(100％)5，6，7，10-四氢-10-〔1-(2-异硫氰酰乙基)-4-哌啶亚基〕-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因(化合物83)；
b).将1.75g 2，3-吡啶二酮、5.6g化合物(83)和150ml四氢呋喃的混合物回流温度下搅拌过夜，蒸发反应混合物，得到7.3g(100％)N-(4-氨基-3-吡啶基-N′-〔2-〔4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亚基)-1-哌啶基〕乙基〕硫脲(化合物84)；
c).将7.3g化合物(84)、4.6g氧化汞(II)、少量硫粉结晶和150ml用氨饱和的甲醇的混合物在回流温度下搅拌2小时，反应混合物用硅藻土过滤并蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物悬浮于二异丙醚中，将产物过滤并干燥，得到1.47g(21.4％)N-〔2-〔4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亚基)-1-哌啶基〕乙基〕-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-2-胺半水合物，mp.175.2℃(化合物85)。
             实施例36
将2.2g 1H-1-甲基-2-咪唑硫醇、7.1g化合物(73)、2.7g碳酸钾和200ml 2-丙酮的混合物在回流温度下搅拌8小时。蒸发反应混合物，残余物溶于水，产物用二氯甲烷萃取，萃取物经干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸发所需馏分的洗出液，残余物由乙腈中结晶，将产物滤出并干燥，得到0.87g(11％)5，6，7，10-四氢-7-甲基-10-〔1-〔2-〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代〕乙基〕-4-哌啶亚基〕咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因，mp.199.5℃(化合物74)。
             实施例37
在3.7g化合物(68)的10ml四氢呋喃溶液中滴加0.6g氢氧化钾的30ml水溶液，在室温下搅拌过夜后，蒸发反应混合物，水层用二氯甲烷洗涤二次。将水层用活性碳处理，用硅藻土过滤并用5N盐酸中和，将沉淀滤出并干燥，得到2g(57％)4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亚基)-1-哌啶丙酸半水合物，mp.＞260℃(化合物69)。
             实施例38
将1.3g化合物(55)、5ml乙酸、5ml硫酸和5ml水的混合物在回流温度下搅拌2小时。将混合物倾入冰水中并用NH4OH碱化，产物用二氯甲烷萃取，萃取物经干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)。蒸发所需馏分洗出液，残余物由乙腈中结晶，得到0.33g(24.6％)4-〔2-〔4-(5，6-二氢-10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因-10-亚基)-1-哌啶基〕乙基〕苯甲酰胺，mp.196.0℃(化合物57)。
用实施例9-38所述的制备方法制备列于表1-3的所有化合物，如“实施例号”一行所示。(表1-3见文后)
C.组合物实施例
下面的制剂是本发明适于温血动物系统或局部给药的单位剂量形式的具体药物组合物举例。
在所有实施例中用作“活性组分”(A.I.)的是式(I)化合物或其中Q表示(C1-6烷基或苯基)氧羰基、C1-4烷基羰基或由氰基或氨基取代的C1-6烷基的式(VI)化合物，及其药学上可接受的酸加成盐或它们的立体化学异构体形式。
         实施例39口服滴剂
在60-80℃将500g A.I.溶于0.5l 2-羟基丙酸和1.5l聚乙二醇，冷却至30-40℃后，加入35l聚乙二醇，并将混合物充分搅拌。然后加入1750g糖精钠于2.5l纯水中的溶液，并在搅拌的同时加入2.5l可可粉调味剂和适量聚乙二醇，加至体积为50l，给出A.I.含量为10mg/ml的口服滴剂，把得到的溶液装入适当容器中。
         实施例40口服溶液
把9g 4-羟基苯甲酸甲酯和1g 4-羟基苯甲酸丙酯溶于4l沸腾的纯水中。在3l这样的溶液中先溶入10g 2，3-二羟基丁二酸，然后再溶入20g A.I.。把后面的溶液与前一溶液的余留部分合并，再加入12l 1，2，3-丙三醇和3l 70％山梨糖醇溶液。将40g糖精钠溶于0.5l水，并加入2ml山莓香料和2ml醋梨香料，把后一溶液与前面的溶液合并，加入适量水使体积达到20l，得到每茶匙(5ml)含5mg A.I.的口服溶液。将得到的溶液装入适当容器中。
           实施例41胶囊
把20gA.I.、6g十二烷基硫酸钠、56g淀粉、56g乳糖、0.8g胶体二氧化硅和1.2g硬脂酸镁一起剧烈搅拌。接着把所得混合物装入1000个适当硬度的明胶胶囊中，每个含有20mg A.I.。
         实施例42包膜片剂
片芯制备
把100g A.I.、570g乳糖和200g淀粉充分混合，然后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90_)的200ml水溶液增湿，将湿润的粉末混合物过筛、干燥、再过筛，然后再加入100g微晶纤维素(Avicel_)和15g氢化植物油(sterotex_)。把整个体系充分混合，压成片，得到10,000片，每片含10mg活性成分。
包复
在10g甲基纤维素(Methocel 60HG_)于75ml变性乙醇的溶液中加入5g乙基纤维素(Ethocel 22CPS_)于150ml二氯甲烷的溶液，然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。把10g聚乙二醇溶融并溶于75ml二氯甲烷中，把后一溶液加入前一溶液，然后再加入2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩着色悬浮液(Opaspray K-1-2109_)，将该体系均化，在包复设备中用上面得到的混合物将片芯包复。
         实施例43注射液
把1.8g 4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羟基苯甲酸丙酯溶于大约0.5l注射用沸水中，冷却到大约50℃以后，在搅拌的同时加入4g乳酸、0.05g丙二醇和4gA.I.，把溶液冷却至室温，补入适量注射用水至1l，得到4mg A.I./ml的溶液，把溶液过滤灭菌(U.S.P.XVII p.811)，装入无菌容器。
           实施例44栓剂
把3gA.I.溶于3g 2，3-二羟基丁二酸的25ml聚乙二醇400的溶液中，将12g表面活性剂(SPAN_)和适量三甘油酯(Witepsol 555_)至300g一起熔融，把后一混合物与前面的溶液充分混合，把得到的混合物在37-38℃倾入模具中得到100粒栓剂，每个含有30mg A.I.。
表1
Figure C9210483000321
Figure C9210483000341
Figure C9210483000351
表2
Figure C9210483000362
表3
Figure C9210483000381
s＝单键d＝双键

Claims (5)

1.式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐或立体化学异构体的制备方法，式(I)为：
Figure C9210483000021
其中：每个虚线分别表示一个任意的键；
R1表示氢，C1-4烷基，卤素，被羟基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的乙烯基，羟基C1-烷基，甲酰基，羟基羰基或羟基羰基C1-4烷基；
R2表示氢，C1-4烷基，被羟基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的乙烯基，被羟基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基，羟基C1-4烷基，甲酰基或羟基羰基；
R3表示氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，苯基或卤素；
L表示氢；C1-6烷基，被一个选自羟基，卤素，C1-4烷基氧基，羟基羰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷氧基，羟基羰基C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基氨基，C1-4烷基氨基硫代羰基氨基，芳基，芳氧基和芳基羰基的取代基取代的C1-6烷基；被羟基和芳氧基两者取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；被芳基取代的C3-6链烯基；其中的每个芳基是苯基或被卤素，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基羰基取代的苯基，或被C1-4烷氧基羰基或羟基羰基取代的苯基；或者
L表示下式基团
-Alk-Y-Het1(a-1)，
-Alk-NH-CO-Het2(a-2)或
-Alk-Het3(a-3)；
其中：Alk表示C1-4亚烷基；
Y表示O，S或NH；
Het1，Het2和Het3各自表示可任意被一个或两个C1-4烷基取代基取代的呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基或咪唑基；可任意被甲酰基，羟基C1-4烷基，羟基羰基，C1-4烷氧基羰基或被一个或两个C1-4烷基取代基取代的吡咯基或吡唑基；可任意被氨基或C1-4烷基取代的噻二唑基或噁二唑基；可任意被C1-4烷基，C1-烷氧基，氨基，羟基或卤素取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基；咪唑并〔4，5-c〕吡啶-2-基；并且
Het3也可以表示被C1-4烷基取代的4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑基，2-氧代-3-噁唑烷基，2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基，或下式的基团。
Figure C9210483000022
其中：R4表示氢或C1-4烷基；以及
A-Z表示
S-CH＝CH，S-CH2-CH2，S-CH2-CH2-CH2，CH＝CH-CH＝CH，
CH2-CH2-CH2-CH2，-N(CH3)-C(CH3)＝CH-或-CH＝C(CH3)-O-；
X表示O，S或NR5；以及
R5表示氢，C1-6烷基或C1-4烷基羰基；
该方法的特征在于：
a).在有酸的存在下使式(II)的醇或式(III)的酮环化；
b).使式(IV)中间体(其中W表示一活性离去基团)环化，生成其中的三环部分的中心环不含有一任意键的式(I)化合物；
Figure C9210483000031
c).在有脱水剂的存在下，使式(V)或式(VI)的醇脱水，生成其中在哌啶基和三环部分之间存在双键的式(I)化合物；
Figure C9210483000032
d).在有脱水剂的存在下，使式(V)的醇(其中在三环部分的中心环上不含有任意的键)脱水，生成在三环部分具有双键，而三环部分和哌啶是以单键桥接的式(I)化合物；
Figure C9210483000033
e).在有碱的存在下，使式(I-b)中间体(其中
Figure C9210483000034
T表示下式的咪唑并〔1，2-a〕(吡咯并，噻吩并或呋喃并)〔3，2-d〕吖庚因部分)与C1-4烷基氯代甲酸
Figure C9210483000035
酯在反应情性溶剂中进行反应，生成式(VII-a)化合物，
Figure C9210483000036
后者在有酸或碱的存在下可被水解成式(I-c)化合物；
Figure C9210483000037
f).使式(I-b)化合物与α-卤代-C1-4烷基氯代甲酸酯在反应惰性溶剂中进行反应，生成式(I-c)化合物；
g).在有氢和催化剂的存在下，使式(I-d)化合物在反应惰性溶剂中，通过催化氢化而脱去苄基；
Figure C9210483000038
h).在有碱或无碱存在下，使式(I-c)化合物与式(VIII)的试剂在反应惰性溶剂中进行N-烷基化反应；
i).在有碱的存在下，使式(I-c)化合物与式L2＝0(IX)的试剂(其中L2表示可任意被取代的在同一碳原子上的二价C1-6亚烷基基团)在反应惰性溶剂中进行还原性N-烷基化反应；
Figure C9210483000041
j).使式(I-c)化合物与式(X)的试剂在反应惰性溶剂中进行反应；
k)使式(I-c)化合物与式(X)的环氧化物(其中R6表示氢，C1-4烷基或芳氧基C1-4烷基)在反应惰性溶剂中进行反应；
l).在有碱的存在下，使式(I-k)化合物与式(XII)的试剂在反应惰性溶剂中进行反应；
Figure C9210483000044
m).在有碱的存在下，使式(VII-d)化合物与式(XIII)的试剂在反应惰性溶剂中进行反应；
Figure C9210483000045
n).使式(VII-b)化合物与式(XIV)的羧酸在反应惰性溶剂中进行N-酰基化反应；
Figure C9210483000046
o).使式(VII-b)化合物与C1-4烷基异(硫)氰酸酯在反应惰性溶剂中进行反应；
Figure C9210483000047
p).在有脱水剂的存在下，使式(VII-b)化合物与二硫化碳反应，生成式(VII-e)化合物，后者可与3，4-二氨基吡啶在反应惰性溶剂中进行反应，生成式(VII-f)化合物，
Figure C9210483000049
后者可在有金属氧化物存在下环化成式(I-n)化合物；
Figure C92104830000410
q).使式(VII-e)化合物或相应的异氰酸酯与C1-4烷基胺在反应惰性溶剂中进行反应；
Figure C92104830000411
r).使式(VII-b)化合物与式(XV)的试剂在反应惰性溶剂中反应，生成式(VII-g)化合物，
后者在酸性水溶液中被环化成式(I-c)化合物；
Figure C9210483000052
s).式(VII-b)化合物与式(XVI)的试剂在有酸的存在下进行反应，生成式(I-p)化合物；
Figure C9210483000053
t).使式(I-r)化合物与式(XVII)的试剂(其中R5-a是C1-6烷基或C1-4烷基羰基)在反应惰性溶剂中进行反应；
Figure C9210483000054
u).使式(I-t)化合物与卤化剂一起在反应惰性溶剂中进行卤化反应；
Figure C9210483000055
v).在有甲酰化试剂存在下，使式(I-t)化合物甲酰化，生成式(I-u)化合物；
Figure C9210483000056
后者可任意在反应惰性溶剂中被还原剂还原成相应的醇；
Figure C9210483000061
w)使式(I-u)化合物与氧化剂在反应惰性溶剂中进行反应；
Figure C9210483000062
x).在有碱的存在下，使式(I-u)化合物与式(XVIII)的试剂进行反应，生成式(I-x)化合物；
在有酸或碱的存在下，后者可任意被水解成相应的羟基羰基化合物；以及
如果需要，可根据现有技术中已知官能团转换反应使式(I)化合物相互彼此转化，进一步地，如果需要，可用酸或碱处理，将式(I)化合物转化成具有治疗活性的无毒的加成盐形式；或者相反地，分别用碱或酸将盐转化成游离碱或酸；和/或制备其立体化学异构体形式。
2.根据权利要求1的方法，其中制得的化合物中的L是C1-4烷基或被羟基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基。
3.根据权利要求1的方法，其中制得的化合物中的
R1是氢，C1-4烷基，甲酰基，羟基C1-4烷基或羟基羰基；
R2是氢或C1-4烷基；
R3是氢或C1-4烷基；以及
L是氢，C1-4烷基，丙烯基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基羰基氨基C1-4烷基，苯基C1-4烷基，氰基苯基C1-4烷基，甲氧基苯基C1-4烷基，羟基苯基C1-4烷基，氨基羰基苯基C1-4烷基，羟基羰基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基；或
L是下式基团
-Alk-Y-Het1(a-1)，
-Alk-NH-CO-Het2(a-2)或
-Alk-Het3(a-3)；
其中：Het1，Het2和Het3各自表示可任意被C1-4烷基取代的噻吩基，呋喃基，噻唑基或咪唑基，嘧啶基，羟基嘧啶基或吡啶基；并且
Het3也可以表示2-氧代-3-唑烷基，被C1-4烷基取代的4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑基，或下式基团
Figure C9210483000064
4.根据权利要求3的方法，其中制得的化合物中的
R1是氢，甲基或羟基羰基；
R2是氢；
R3是氢或甲基；以及
L是氢，C1-4烷基，丙烯基，羟基C1-4烷基，甲基氨基羰基氨基C1-4烷基，羟基羰基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，氰基苯基C1-4烷基；或者
L是下式基团
-Alk-Y-Het1(a-1)，或
-Alk-Het3(a-3)；
其中：Y是S或NH，以及
Het1是被甲基取代的咪唑基；
Het3是2-氧代-3-噁唑烷基；被乙基取代的4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑基；吡啶基；噻吩基；呋喃基或下式基团
Figure C9210483000071
其中：A-Z表示-S-CH＝CH-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-或-(CH2)4-。
5.根据权利要求1的方法，其中制备的化合物选自下列化合物及其立体异构体和药学了可接受的酸加成盐，所说化合物为：
6，-10-二氢-7-甲基-10-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H，7H-咪唑并〔1，2-a〕-吡咯并〔3，2-d〕吖庚因；
5，6-二氢-10-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因；和
6，10-二氢-8-甲基-10-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-呋喃并〔3，2-d〕咪唑并〔1，2-a〕吖庚因。
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