CN101175723A - 1，2-二（环式基团）取代苯衍生物 - Google Patents

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川原哲也
小竹真
米田直树
广田信介
大黑理胜
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Abstract

通式(1)或通式(100)表示的化合物或其盐或者它们的水合物具有优良的细胞粘连抑制作用及细胞浸润抑制作用。式中，R10表示可以被羟基等取代的5－10元环烷基等，R30、R31及R32相同或不同，表示氢原子等，R40表示可以被羟基等取代的C1－10烷基等，n表示0、1或2的整数，X1表示式CH基或氮原子，R20、R21、R22及R23相同或不同，表示氢原子等。

Description

1，2-二（环式基团）取代苯衍生物
技术领域
本发明涉及作为细胞粘连抑制剂或细胞浸润抑制剂有用的1，2-二(环式基团)取代苯衍生物或其盐或它们的水合物。
本发明还涉及作为炎症性疾病和自身免疫疾病的治疗或预防剂有用的1，2-二(环式基团)取代苯衍生物或其盐或它们的水合物。
本发明特别涉及作为炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合症、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种疾病的治疗或预防剂有用的1，2-二(环式基团)取代苯衍生物或其盐或它们的水合物。
背景技术
炎症反应中，在炎症部位可见以嗜中性粒细胞或淋巴细胞等为代表的白细胞的浸润像。
白细胞的浸润是指嗜中性粒细胞或淋巴细胞等白细胞被细胞因子、趋化因子(Chemokine)、脂质及补体等激活，与被IL-1或TNFα等细胞因子活化的血管内皮细胞进行被称为滚动(rolling)或圈合(tethering)的相互作用，与血管内皮细胞粘连(adhesion)后，游走于血管外及周边组织中。
如下所述，已经报道了各种炎症性疾病及自身免疫疾病和白细胞的粘连或浸润的关联性。从上述报道可以期待具有细胞粘连抑制作用或细胞浸润抑制作用的化合物能够作为上述疾病的治疗或预防剂。
(1)炎症性肠疾病(溃疡性大肠炎、克罗恩病等)的治疗或预防剂(参见非专利文献1，2，3)
(2)肠易激综合症的治疗或预防剂(参见非专利文献4)
(3)风湿性关节炎的治疗或预防剂(参见非专利文献5)
(4)银屑病的治疗或预防剂(参见非专利文献6)
(5)多发性硬化症的治疗或预防剂(参见非专利文献7)
(6)哮喘的治疗或预防剂(参见非专利文献8)
(7)特应性皮炎的治疗或预防剂(参见非专利文献9)
因此，期待具有细胞粘连抑制作用或细胞浸润抑制作用的化合物作为炎症性肠疾病及自身免疫疾病、特别是炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合症、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连或浸润的各种疾病的治疗或预防剂是有用的。
另一方面，作为具有基于抑制白细胞粘连在血管内皮细胞上的抗炎症作用的化合物(以下称为“细胞粘连抑制剂”)或具有基于白细胞的浸润抑制的抗炎症作用的化合物(以下称为“细胞浸润抑制剂”)，已知有下式表示的化合物等(参见专利文献1)。
Figure S2006800164630D00021
但是，由于本发明的通式(1)及通式(100)表示的化合物(下述)的特征在于含有在键合有环己基等脂肪族烃环式基的苯环的邻位上具有哌嗪、哌啶或四氢吡啶等的部分化学结构，故与上述细胞粘连抑制剂或细胞浸润抑制剂的化学结构不同。
含有下述部分化学结构的化合物，所述部分化学结构为本发明的通式(1)及通式(100)表示的化合物的化学结构特征，在键合有环己基等脂肪族烃环式基的苯环的邻位上具有哌嗪、哌啶或四氢吡啶等，该化合物例如已知有下式表示的化合物(参见专利文献2)。
Figure S2006800164630D00031
但是，在专利文献2中仅记载了作为基于该化合物的黑色素皮质激素受体激动剂作用的抗肥胖剂及糖尿病治疗剂的用途，没有公开或暗示任何作为基于白细胞的粘连或浸润抑制作用的抗炎症剂的用途。
除上述化合物以外，例如还已知下式表示的化合物(参见非专利文献10、化合物编号45)。
Figure S2006800164630D00032
专利文献1：国际公开第2002/018320号说明书
专利文献2：国际公开第2002/059108号说明书
非专利文献1：Inflammatory Bowel Disease(N.Engl.J.Med.，347：417-429(2002))
非专利文献2：Natalizumab for active Crohn’s disease(N.Engl.J.Med.，348：24-32(2003))
非专利文献3：溃疡性大肠炎在活动期中的粒细胞吸附疗法(日本Apheresis学会杂志18：117-131(1999))
非专利文献4：A role for inflammation in irritable bowel syndrome(Gut.，51：i41-i44(2002))
非专利文献5：Rheumatoid arthritis(Int.J.Biochem.Cell Biol.，36：372-378(2004))
非专利文献6：Psoriasis(Lancet，361：1197-1204(2003))
非专利文献7：New and emerging treatment options for multiplesclerosis(Lancet Neurology，2：563-566(2003))
非专利文献8：The role of T lymphocytes in the pathogenesis ofasthma(J.Allergy Clin.Immunol.，111：450-463(2003))
非专利文献9：The molecular basis of lymphocyte recruitment to theskin(J.Invest.Dermatol.，121：951-962(2003))
非专利文献10：Discovery of 2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-benzimidazole(ABT-724)，a dopaminergic agent with anovel mode of action for the potential treatment of erectile dysfunction(J.Med.Chem.，47：3853-3864(2004))
发明内容
本发明的课题在于提供一种具有优良的细胞粘连抑制作用及细胞浸润抑制作用的新型化合物，所述化合物作为炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合症、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防剂是有用的。
本发明人等经过努力反复研究，结果发现具有特定化学结构的1，2-二(环式基团)取代苯衍生物具有优良的细胞粘连抑制作用或细胞浸润抑制作用，特别是作为炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合症、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防剂是有用的，从而完成了本发明。
即，本发明为下述〔1〕和〔2〕的化合物或其盐或它们的水合物。
〔1〕通式(1)表示的化合物或其盐或它们的水合物，
Figure S2006800164630D00041
[式中，
R10表示可以具有选自下述A1组的取代基的5-10元环烷基、或可以具有选自下述A1组的取代基的5-10元环烯基，
R30、R31及R32相同或不同，表示氢原子、羟基、卤原子、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-7烷氧基羰基，或者，R30、R31及R32中的任意2个一起形成氧代基(式＝O基)或亚甲基(式-CH2-基)，余下的一个表示氢原子、羟基、卤原子、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-7烷氧基羰基，
R40表示可以具有选自下述D1组的取代基的C1-10烷基、可以具有选自下述E1组的取代基的3-8元环烷基、可以具有选自下述E1组的取代基的4-8元杂环基、可以具有选自下述F1组的取代基的C2-7链烯基、可以具有选自下述F1组的取代基的C2-7炔基、可以具有选自下述G1组的取代基的C2-7烷基羰基、单(C1-6烷基)氨基羰基、4-8元杂环羰基、C2-7烷氧基羰基或C1-6烷基磺酰基，
n表示0、1或2的整数，
X1表示式CH基或氮原子，
R20、R21、R22及R23相同或不同，表示氢原子、羟基、卤原子、硝基、氰基、羧基、可以具有选自下述F1组的取代基的C1-6烷硫基、C2-7烷氧基羰基、苯氧基、式-SO3H基、可以具有选自下述W1组的取代基的C1-6烷基、可以具有选自下述K1组的取代基的C1-6烷基、可以具有选自下述W1组的取代基的C1-6烷氧基、可以具有选自下述W1组的取代基的4-8元杂环基、可以具有选自下述V1组的取代基的4-8元杂环基、可以具有选自下述W1组的取代基的5-10元杂芳环基、可以具有选自下述W1组的取代基的6-10元芳环基、可以具有选自下述W1组的取代基的C2-7链烯基、可以具有选自下述W1组的取代基的C2-7炔基、可以具有选自下述W1组的取代基的3-8元环烷基、可以具有选自下述W1组的取代基的5-8元环烯基、式-NR1XR2X基、式-CO-R1X基、式-CO-NR1XR2X基、式-NR1X-CO-R2X基、式-SO2-R3X基或式-O-SO2-R3X基，
R1X及R2X相同或不同，表示氢原子、可以具有选自下述U1组的取代基的C1-6烷基或4-8元杂环基，
R3X表示可以具有选自下述F1组的取代基的C1-6烷基，
或者，(i)R20及R21、(ii)R21及R22、或(iii)R22及R23一起形成选自下述Z1组的环。](通式(1)表示的化合物中不包括下式表示的化合物。)
<A1组>羟基、卤原子、氰基、C1-6烷氧基、可以具有选自下述C1组的取代基的苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基及C2-7亚烷基(其中，C2-7亚烷基仅限于与被取代的5-10元环烷基或被取代的5-10元环烯基一起形成螺接的情况。)
<C1组>氰基、卤原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基
<D1组>羟基、卤原子、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、C2-7烷基羰基氨基、可以具有选自下述H1组的取代基的3-8元环烷基、C2-7烷氧基羰基、羧基、4-8元杂环基、5-10元杂芳环基、6-10元芳环基、C2-7烷基羰基、6-10元芳环羰基、氨基羰基、可以被卤原子取代的单(C1-6烷基)氨基羰基、单(3-8元环烷基)氨基羰基、单(C2-7烷氧基烷基)氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、单(5-10元杂芳环)氨基羰基、可以被C1-6烷基取代的4-8元杂环羰基、及5-10元杂芳环羰基
<E1组>卤原子、C1-6烷氧基、氧代基(式＝O基)及C1-6烷基
<F1组>卤原子及C1-6烷氧基
<G1组>3-8元环烷基
<H1组>羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-7烷氧基烷基、单(C1-6烷基)氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C2-7烷氧基羰基、羧基及C2-7氰基烷基
<W1组>卤原子、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-7烷氧基烷基、可以具有选自下述T1组的取代基的C1-6烷氧基、苯氧基、C2-7烷氧基羰基、C2-7烷基羰基、式-NR6XR7X基及式-CO-NR6XR7X基(式中，R6X及R7X相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基。)
<T1组>C1-6烷氧基、羧基、C2-7烷氧基羰基及式-CONR4XR5X基(式中，R4X及R5X相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基。)
<V1组>氧代基(式＝O基)及亚乙二氧基(式-O-CH2CH2-O-基)(其中，亚乙二氧基仅限于与被取代的4-8元杂环基一起形成螺接的情况。)
<K1组>4-8元杂环基
<U1组>羧基、C1-6烷氧基、C2-7烷氧基羰基、卤原子、6-10元芳环基及式-CO-NR8XR9X基(式中，R8X及R9X相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基。)
<Z1组>
Figure S2006800164630D00071
[式中，R1Z表示氢原子、C1-6烷基或苄基。]
〔2〕通式(100)表示的化合物或其盐或它们的水合物。
Figure S2006800164630D00081
[式中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40及n分别具有与〔1〕中己载的R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40及n相同的含义。]
作为R10的“可以具有选自A1组的取代基的5-10元环烷基”中的“5-10元环烷基”，例如可以举出环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，优选为环戊基、环己基、环庚基或环辛基，特别优选为环己基。
R10的“可以具有选自A1组的取代基的5-10元环烯基”中的“5-10元环烯基”，可以具有多个双键，例如可以举出环戊烯基(1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基)、环己烯基(1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基)、环庚烯基(1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、4-环庚烯基)、环辛烯基(1-环辛烯基、2-环辛烯基、3-环辛烯基、4-环辛烯基)、环壬烯基(1-环壬烯基、2-环壬烯基、3-环壬烯基、4-环壬烯基、5-环壬烯基)或环癸烯基(1-环癸烯基、2-环癸烯基、3-环癸烯基、4-环癸烯基、5-环癸烯基)，优选为环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基，较优选为环己烯基，最优选为1-环己烯基。
作为R20、R21、R22及R23的“卤原子”，例如可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，优选为溴原子、氟原子或氯原子。
R20、R21、R22及R23的“可以具有选自F1组的取代基的C1-6烷硫基”中的“C1-6烷硫基”是指键合有下述“C1-6烷基”的硫基，例如可以举出甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、羰基丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、2-甲基丁硫基、新戊硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、异己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基或2-乙基丁硫基之类直链或支链的烷硫基，优选为C1-4烷硫基，特别优选甲硫基。
R20、R21、R22及R23的“C2-7烷氧基羰基”是指键合有下述“C1-6烷氧基”的羰基，例如，可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、3，3-二甲基丁氧基羰基、2，2-二甲基丁氧基羰基、1，1-二甲基丁氧基羰基、1，2-二甲基丁氧基羰基、1，3-二甲基丁氧基羰基或2，3-二甲基丁氧基羰基之类直链或支链的烷氧基羰基，优选为甲氧基羰基或乙氧基羰基。
作为R20、R21、R22及R23的“可以具有选自W1组的取代基的C1-6烷基”中的“ C1-6烷基”，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、新戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基之类直链或支链的烷基，优选为C1-4烷基，较优选为甲基、乙基或叔丁基，最优选为甲基。
作为R20、R21、R22及R23的“可以具有选自K1组的取代基的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为C1-4烷基，特别优选为甲基。
作为R20、R21、R22及R23的“可以具有选自W1组的取代基的C1-6烷氧基”中的“C1-6烷氧基”，例如可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基或2，3-二甲基丁氧基之类直链或支链的烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，较优选为甲氧基或乙氧基，最优选为甲氧基。
R20、R21、R22及R23的“可以具有选自W1组的取代基的4-8元杂环基”中的“4-8元杂环基”是指从“4-8元杂环”上除去1个任意位置的氢原子所得的1价基团。
上述“4-8元杂环”是指构成环的原子数为4～8、构成环的原子中有1个或多个杂原子的非芳香族环(完全饱和的环或部分不饱和的环)，例如可以举出氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、氮杂环庚烷环、氮杂环辛烷环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、四氢噻喃环、吗啉环、硫代吗啉环、哌嗪环、二氮杂环庚烷环、噻唑烷环、异噁唑烷环、咪唑烷环、吡唑烷环、二氧杂环己烷环、1，3-二氧杂戊环、噁噻烷环、二噻烷环、吡喃环、二氢吡喃环、吡咯啉环、二氢吡啶环、吡唑啉环、噁唑啉环、咪唑啉环、噻唑啉环等，作为“4-8元杂环基”优选的基团为完全饱和的4-8元杂环基，较优选除去1个键合在作为构成环的原子的氮原子上的氢原子衍生得到的完全饱和的4-8元杂环基，更优选为哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基，最优选为吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基。
作为R20、R21、R22及R23的“可以具有选自V1组的取代基的4-8元杂环基”中的“4-8元杂环基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为吡咯烷环基、哌啶环基、硫代吗啉-4-基或1，6-二氢吡啶-2-基，较优选为吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，最优选为哌啶-1-基。
R20、R21、R22及R23的“可以具有选自V1组的取代基的4-8元杂环基”只要是可以具有选自V1组的取代基的上述“4-8元杂环基”即可，没有特别限定，优选为下式表示的基团。
Figure S2006800164630D00111
R20、R21、R22及R23的“可以具有选自W1组的取代基的5-10元杂芳环基”中的“5-10元杂芳环基”是指从下述“5-10元杂芳基环”上除去1个任意位置的氢原子所得的1价基团。
上述“5-10元杂芳环”是指构成环的原子数为5～10、构成环的原子中含有1个或多个杂原子的芳香族环(为稠环时，只要至少一个环具有芳香族性即可)，例如可以举出吡啶环、噻吩环、呋喃环、吡咯环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、噻二唑环、异噻唑环、咪唑环、三唑环、四唑环、吡唑环、呋咱环、噻二唑环、噁二唑环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、三嗪环、吲哚环、异吲哚环、吲唑环、喹啉环、异喹啉环、噌啉环、喹唑啉环、喹喔啉环、萘啶环、酞嗪环、嘌呤环、蝶啶环、噻吩并呋喃环、咪唑并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并噁唑环、苯并噻唑环、苯并噻二唑环、苯并咪唑环、咪唑并吡啶环、吡咯并吡啶环、吡咯并嘧啶环、吡啶并嘧啶环、苯并二氢呋喃环、色烯环、色满环、异色满环、吲哚满环、异吲哚满环等，作为“5-10元杂芳环”优选的环为5-6元杂芳环，更优选为异噁唑环、噁二唑环、四唑环、吡啶环、噻唑环或噻吩环，特别优选为吡啶环、噻唑环、噻吩环或四唑环。
R20、R21、R22及R23的“可以具有选自W1组的取代基的6-10元芳环基”中的“6-10元芳环基”是指碳数为6～10的芳香族性的烃环式基(为稠环时，至少一个环显示芳香族性即可)，例如，可以举出苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、茚满基、薁基(azulenyl)或庚搭烯基(heptalenyl)等，优选为苯基。
R20、R21、R22及R23的“可以具有选自W1组的取代基的C2-7链烯基”中的“C2-7链烯基”是指可以含有1～2个双键的碳数为2～7个的直链状或支链状的链烯基，例如，可以举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，6-己二烯基或1-庚烯基等，优选为含有1个双键的C2-5链烯基，特别优选为乙烯基。
R20、R21、R22及R23的“可以具有选自W1组的取代基的C2-7炔基”中的“C2-7炔基”是指可以含有1～2个三键的碳数为2～7个的直链状或支链状的炔基，例如，可以举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，6-己二炔基或1-庚炔基，优选为含有1个三键的C2-5炔基，特别优选为乙炔基或1-丙炔基。
作为R20、R21、R22及R23的“可以具有选自W1组的取代基的3-8元环烷基”中的“3-8元环烷基”，例如可以举出与下述基团相同的基团，优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，特别优选为环丙基、环戊基或环己基。
R20、R21、R22及R23的“可以具有选自W1组的取代基的5-8元环烯基”中的 “5-8元环烯基”可以具有多个双键，例如可以举出环戊烯基(1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基)、环己烯基(1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基)、环庚烯基(1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、4-环庚烯基)或环辛烯基(1-环辛烯基、2-环辛烯基、3-环辛烯基、4-环辛烯基)等，优选为环戊烯基或环己烯基，特别优选为1-环戊烯基或1-环己烯基。
作为R1X及R2X的“可以具有选自U1组的取代基的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R1X及R2X的“4-8元杂环基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为完全饱和的4-8元杂环基，较优选为四氢吡喃环基、吗啉环基、哌啶环基或吡咯烷环基，最优选为四氢吡喃-4-基或吗啉-4-基。
作为R3X的“可以具有选自F1组的取代基的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”，例如，可以举出与上述基团相同的基团，优选为C1-4烷基，特别优选为甲基或乙基。
R20、R21、R22及R23的“-NR1XR2X基”是指用R1X及R2X取代2个氢原子得到的氨基(-NH2基)。
R20、R21、R22及R23的“-NR1XR2X基”中，该R1X及R2X均不是4-8元杂环基时，“-NR1XR2X基”优选为甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、(甲氧基乙基)氨基、二(甲氧基乙基)氨基或甲基(甲氧基乙基)氨基。
R20、R21、R22及R23的“-CO-R1X基”是指键合有R1X的羰基，优选为吗啉-4-基羰基、甲氧基乙基羰基、乙基羰基或乙酰基。
R20、R21、R22及R23的“-CO-NR1XR2X基”是指键合有-NR1XR2X的羰基。
R20、R21、R22及R23的“-NR1X-CO-R2X基”是指用“键合有R2X的羰基”及R1X取代2个氢原子得到的氨基(-NH2基)。
R20、R21、R22及R23的“-SO2-R3X基”是指键合有R3X的磺酰基。
R20、R21、R22及R23的“-O-SO2-R3X基”是指键合有R3X的磺酰氧基。
作为R30、R31及R32的“卤原子”，可以举出与上述卤原子相同的卤原子，优选为氟或氯原子。
作为R30、R31及R32的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为C1-4烷基，特别优选为甲基。
作为R30、R31及R32的“C1-6烷氧基”，例如，可以举出与上述基团相同的基团，优选为C1-4烷氧基，特别优选为甲氧基。
R30、R31及R32的“C2-7烷氧基羰基”是指键合有上述“C1-6烷氧基”的羰基，例如，可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、3，3-二甲基丁氧基羰基、2，2-二甲基丁氧基羰基、1，1-二甲基丁氧基羰基、1，2-二甲基丁氧基羰基、1，3-二甲基丁氧基羰基或2，3-二甲基丁氧基羰基之类直链或支链的烷氧基羰基，优选为甲氧基羰基或乙氧基羰基。
R30、R31及R32中的任意二个“一起形成氧代基(式＝O基)”是指R30、R31及R32中的任意二个基团键合在相同的碳原子上，形成氧代基。
R30、R31及R32中的任意二个“一起形成亚甲基(式-CH2-基)”是指R30、R31及R32中的任意二个基团键合在不同的碳原子上形成亚甲基。
作为R40的“可以具有选自D1组的取代基的C1-10烷基”中的“C1-10烷基”，例如，除可以举出上述“C1-6烷基”的例子之外，还可以举出庚基、3-甲基己基、辛基、壬基、癸基之类C7-C10的直链或支链烷基，优选为C1-6的烷基，较优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、丁基或戊基。
作为R40的“可以具有选自E1组的取代基的3-8元环烷基”中的“3-8元环烷基”，例如，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，特别优选为环丁基、环戊基或环己基。
作为R40的“可以具有选自E1组的取代基的4-8元杂环基”的“4-8元杂环基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为吡咯烷环基、哌啶环基、四氢噻喃环基或四氢吡喃环基。
R40的“可以具有选自F1组的取代基的C2-7链烯基”中的“C2-7链烯基”是指可以含有1～2个双键的碳数为2～7个的直链状或支链状的链烯基，例如可以举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，6-己二烯基或1-庚烯基等，优选为C2-5链烯基，特别优选为2-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基。
R40的“可以具有选自F1组的取代基的C2-7炔基”中的“C2-7炔基”是指可以含有1～2个三键的碳数为2～7个的直链状或支链状的炔基，例如，可以举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，6-己二炔基或1一庚炔基，优选为C2-5炔基，特别优选为2-丁炔基或2-丙炔基。
R40的“可以具有选自G1组的取代基的C2-7烷基羰基”中的“C2-7烷基羰基”是指键合有上述“C1-6烷基”的羰基，例如，可以举出乙酰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、2-甲基丁基羰基、新戊基羰基、1-乙基丙基羰基、己基羰基、异己基羰基、4-甲基戊基羰基、3-甲基戊基羰基、2-甲基戊基羰基、1-甲基戊基羰基、3，3-二甲基丁基羰基、2，2-二甲基丁基羰基、1，1-二甲基丁基羰基、1，2-二甲基丁基羰基、1，3-二甲基丁基羰基、2，3-二甲基丁基羰基、1-乙基丁基羰基或2-乙基丁基羰基之类直链或支链的烷基羰基，优选为C2-5烷基羰基，特别优选为乙酰基或丙基羰基。
R40的“单(C1-6烷基)氨基羰基”是指键合有“单(C1-6烷基)氨基”的羰基，例如，可以举出甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、戊基氨基羰基、异戊基氨基羰基、2-甲基丁基氨基羰基、新戊基氨基羰基、1-乙基丙基氨基羰基、己基氨基羰基、异己基氨基羰基、4-甲基戊基氨基羰基、3-甲基戊基氨基羰基、2-甲基戊基氨基羰基、1-甲基戊基氨基羰基、3，3-二甲基丁基氨基羰基、2，2-二甲基丁基氨基羰基、1，1-二甲基丁基氨基羰基、1，2-二甲基丁基氨基羰基、1，3-二甲基丁基氨基羰基、2，3-二甲基丁基氨基羰基、1-乙基丁基氨基羰基或2-乙基丁基氨基羰基之类直链或支链的氨基羰基，优选为总碳原子数为2～5的烷基氨基羰基，特别优选为乙基氨基羰基。
R40的“4-8元杂环羰基”是指键合有上述“4-8元杂环基”的羰基，优选为哌啶-1-基羰基或吗啉-4-基羰基。
作为R40的“C2-7烷氧基羰基”，例如，可以举出与上述基团相同的基团，优选为甲氧基羰基或乙氧基羰基。
R40的“C1-6烷基磺酰基”是指键合有上述“C1-6烷基”的磺酰基，例如可以举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、羰基丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、新戊基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、异己基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、3，3-二甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丁基磺酰基、1，1-二甲基丁基磺酰基、1，2-二甲基丁基磺酰基、1，3-二甲基丁基磺酰基、2，3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基或2-乙基丁基磺酰基之类直链或支链的烷基磺酰基，优选为丙基磺酰基。
作为A1组的“卤原子”，例如可以举出与上述卤原子相同的卤原子，较优选为溴、氟或氯原子。
作为A1组的“C1-6烷氧基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为C1-4烷氧基，特别优选为甲氧基。
作为A1组及A2组(下述)的“C1-6烷基”，例如，可以举出与上述基团相同的基团，优选为C1-4烷基，特别优选为甲基、乙基、正丁基或叔丁基。
A1组及A2组(下述)的“C1-6卤代烷基”是指键合有1～6个上述“卤原子”的上述“C1-6烷基”，例如，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基之类直链或支链的烷基上键合有氟或氯原子的基团，优选在C1-4的烷基上键合有1～3个氟或氯原子的基团，特别优选为三氟甲基。
作为A1组及A2组(下述)的“C2-7亚烷基”(其中，只限于与被取代的5-10元环烷基或被取代的5-10元环烯基一起形成螺接的情况)，例如可以举出1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、乙基1，2-亚乙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基或1，7-亚庚基之类直链或支链的亚烷基，优选为1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基，特别优选为1，2-亚乙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基。
作为W1组的“卤原子”，例如可以举出与上述卤原子相同的卤原子，优选为氟或氯原子。
作为W1组的“C1-6烷基”，例如，可以举出与上述相同的基团，优选为C1-4烷基，特别优选为甲基或乙基。
W1组的“C2-7烷氧基烷基”是指键合有上述“C1-6烷氧基”的上述“C1-6烷基”中总碳原子数为2～7的烷氧基烷基，例如可以举出甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、丙氧基乙基等，优选为甲氧基甲基。
作为W1组的“可以具有选自T1组的取代基的C1-6烷氧基”中的“C1-6烷氧基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为C1-4烷氧基，特别优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基。
作为W1组的“C2-7烷氧基羰基”，例如，可以举出与上述基团相同的基团，优选为甲氧基羰基或乙氧基羰基。
作为W1组的“C2-7烷基羰基”，例如，可以举出与上述基团相同的基团，优选为C2-5烷基羰基，特别优选为乙酰基。
作为R6X及R7X的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为C1组的“卤原子”，例如可以举出与上述卤原子相同的卤原子，优选为溴、氟或氯原子。
作为C1组的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为C1-4烷基，特别优选为甲基。
作为C1组的“C1-6烷氧基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为C1-4烷氧基，特别优选为甲氧基或乙氧基。
作为D1组及D2组(下述)的“卤原子”，例如可以举出与上述卤原子相同的卤原子，优选为氟或氯原子。
作为D1组及D2组(下述)的“C1-6烷氧基”，例如，可以举出与上述基团相同的基团，优选为C1-4烷氧基，特别优选为甲氧基或乙氧基。
D1组的“C1-6烷硫基”是指键合有上述“C1-6烷基”的硫基，例如可以举出甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、羰基丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、2-甲基丁硫基、新戊硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、异己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基或2-乙基丁硫基之类直链或支链的烷硫基，优选为C 1-4烷硫基，特别优选甲硫基或乙硫基。
作为D1组的“C1-6烷基磺酰基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为C1-4烷基磺酰基，特别优选为甲基磺酰基或乙基磺酰基。
D1组的“C1-6烷基亚磺酰基”是指键合有上述“C1-6烷基”的亚磺酰基，例如可以举出甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、羰基丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、新戊基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、己基亚磺酰基、异己基亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、3，3-二甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丁基亚磺酰基、1，1-二甲基丁基亚磺酰基、1，2-二甲基丁基亚磺酰基、1，3-二甲基丁基亚磺酰基、2，3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基或2-乙基丁基亚磺酰基之类直链或支链的烷基亚磺酰基，优选为C1-4烷基亚磺酰基，特别优选为甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基。
作为D1组的“单(C1-6烷基)氨基”，例如可以举出甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、2-甲基丁基氨基、新戊基氨基、1-乙基丙基氨基、己基氨基、异己基氨基、4-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、2-甲基戊基氨基、1-甲基戊基氨基、3，3-二甲基丁基氨基、2，2-二甲基丁基氨基、1，1-二甲基丁基氨基、1，2-二甲基丁基氨基、1，3-二甲基丁基氨基、2，3-二甲基丁基氨基、1-乙基丁基氨基或2-乙基丁基氨基之类直链或支链的基团，优选为甲基氨基或乙基氨基，特别优选为甲基氨基。
D1组的“二(C1-6烷基)氨基”可以是对称的基团，也可以是非对称的基团，例如，可以举出二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、甲基戊基氨基、二戊基氨基、二异戊基氨基、二(2-甲基丁基)氨基、二(新戊基)氨基、二(1-乙基丙基)氨基、二己基氨基、甲基异己基氨基、二异己基氨基、二(4-甲基戊基)氨基、二(3-甲基戊基)氨基、二(2-甲基戊基)氨基、二(1-甲基戊基)氨基、二(3，3-二甲基丁基)氨基、二(2，2-二甲基丁基)氨基、二(1，1-二甲基丁基)氨基、二(1，2-二甲基丁基)氨基、二(1，3-二甲基丁基)氨基、二(2，3-二甲基丁基)氨基、二(1-乙基丁基)氨基或二(2-乙基丁基)氨基之类直链或支链的基团，优选为二甲基氨基、甲基乙基氨基或二乙基氨基，特别优选为二甲基氨基。
D1组的“C2-7烷基羰基氨基”是指键合有上述“C2-7烷基羰基”的氨基，例如，可以举出乙酰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、戊基羰基氨基、异戊基羰基氨基、2-甲基丁基羰基氨基、新戊基羰基氨基、1-乙基丙基羰基氨基、己基羰基氨基、异己基羰基氨基、4-甲基戊基羰基氨基、3-甲基戊基羰基氨基、2-甲基戊基羰基氨基、1-甲基戊基羰基氨基、3，3-二甲基丁基羰基氨基、2，2-二甲基丁基羰基氨基、1，1-二甲基丁基羰基氨基、1，2-二甲基丁基羰基氨基、1，3-二甲基丁基羰基氨基、2，3-二甲基丁基羰基氨基、1-乙基丁基羰基氨基或2-乙基丁基羰基氨基之类直链或支链的基团，优选为键合有C2-5的烷基羰基的氨基，特别优选为乙酰基氨基或乙基羰基氨基。
作为D1组的“可以具有选自H1组的取代基的3-8元环烷基”中的“3-8元环烷基”、及D2组(下述)的“3-8元环烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，较优选为环丙基或环丁基，最优选为环丙基。
作为D1组的“C2-7烷氧基羰基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为甲氧基羰基或乙氧基羰基。
作为D1组及D2组(下述)的“4-8元杂环基”，例如，可以举出与上述基团相同的基团，优选为四氢吡喃环基或四氢呋喃环基，特别优选为四氢吡喃-4-基。
作为D1组的“5-10元杂芳环基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，特别优选为呋喃基、噻吩基或吡啶基。
D1组的“6-10元芳环基”是指碳数为6～10的芳香族性烃环式基团(为稠环时，至少一个环显示芳香族性即可)，例如可以举出苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、茚满基、薁基或庚搭烯基等，优选为苯基、1-萘基或2-萘基，特别优选为苯基。
作为D1组及D2组(下述)的“C2-7烷基羰基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为C2-5烷基羰基，特别优选为乙酰基或乙基羰基。
D1组的“6-10元芳环羰基”是指键合有上述“6-10元芳环基”的羰基，例如，可以举出苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基、茚基羰基、茚满基羰基、薁基羰基或庚搭烯基羰基等，优选为苯甲酰基、1-萘酰基或2-萘酰基，特别优选为苯甲酰基。
作为D1组的“可以被卤原子取代的单(C1-6烷基)氨基羰基”中的“单(C1-6烷基)氨基羰基”、及D2组(下述)的“单(C1-6烷基)氨基羰基”，可以举出与上述基团相同的基团，优选为总碳原子数为2～5的基团，较优选为甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基或丁基氨基羰基，最优选为甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基或异丙基氨基羰基。
作为D1组的“单(3-8元环烷基)氨基羰基”，例如可以举出环丙基氨基羰基、环丁基氨基羰基、环戊基氨基羰基、环己基氨基羰基、环庚基氨基羰基或环辛基氨基羰基，优选为环丙基氨基羰基、环丁基氨基羰基、环戊基氨基羰基或环己基氨基羰基，特别优选为环丙基氨基羰基。
D1组的“单(C2-7烷氧基烷基)氨基羰基”是指键合有“C2-7烷氧基烷基”的氨基羰基，该“C2-7烷氧基烷基”是指键合有上述“C1-6烷氧基”的上述“C1-6烷基”中总碳原子数为2～7的烷氧基烷基。作为“单(C2-7烷氧基烷基)氨基羰基”，例如可以举出甲氧基甲基氨基羰基、甲氧基乙基氨基羰基、乙氧基乙基氨基羰基、甲氧基丙基氨基羰基、丙氧基乙基氨基羰基等，优选为甲氧基乙基氨基羰基。
D1组及D2组(下述)的“二(C1-6烷基)氨基羰基”是指键合有上述“二(C1-6烷基)氨基”的羰基，例如，可以举出二甲基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、甲基丙基氨基羰基、乙基丙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、二异丙基氨基羰基、二丁基氨基羰基、二异丁基氨基羰基、二(仲丁基)氨基羰基、二(叔丁基)氨基羰基、甲基戊基氨基羰基、二戊基氨基羰基、二异戊基氨基羰基、二(2-甲基丁基)氨基羰基、二(新戊基)氨基羰基、二(1-乙基丙基)氨基羰基、二己基氨基羰基、甲基异己基氨基羰基、二异己基氨基羰基、二(4-甲基戊基)氨基羰基、二(3-甲基戊基)氨基羰基、二(2-甲基戊基)氨基羰基、二(1-甲基戊基)氨基羰基、二(3，3-二甲基丁基)氨基羰基、二(2，2-二甲基丁基)氨基羰基、二(1，1-二甲基丁基)氨基羰基、二(1，2-二甲基丁基)氨基羰基、二(1，3-二甲基丁基)氨基羰基、二(2，3-二甲基丁基)氨基羰基、二(1-乙基丁基)氨基羰基或二(2-乙基丁基)氨基羰基之类直链或支链的烷基羰基，优选为二甲基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基或二乙基氨基羰基，特别优选为二甲基氨基羰基。
D1组的“单(5-10元杂芳环)氨基羰基”是指1个氢原子被上述“5-10元杂芳环”基取代的氨基羰基(氨基甲酰基)，作为该“5-10元杂芳环”，例如为吡啶环、噻吩环、呋喃环、吡咯环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、噻二唑环、异噻唑环、咪唑环、三唑环、四唑环、吡唑环、呋咱环、噻二唑环、噁二唑环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、三嗪环、吲哚环、异吲哚环、吲唑环、喹啉环、异喹啉环、噌啉环、喹唑啉环、喹喔啉环、萘啶环、酞嗪环、嘌呤环、蝶啶环、噻吩并呋喃环、咪唑并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并噁唑环、苯并噻唑环、苯并噻二唑环、苯并咪唑环、咪唑并吡啶环、吡咯并吡啶环、吡咯并嘧啶环、吡啶并嘧啶环、苯并二氢呋喃环、色烯环、色满环、异色满环、吲哚满环、异吲哚满环等，作为优选的单(5-10元杂芳环)氨基羰基，为吡啶-2-基氨基羰基。
作为D1组的“可以被C1-6烷基取代的4-8元杂环羰基”中的“4-8元杂环羰基”、及D2组(下述)的“4-8元杂环羰基”，可以举出与上述基团相同的基团，优选为吡咯烷-1-基羰基、氮杂环庚烷-1-基羰基、氮杂环辛烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基或吗啉-4-基羰基，特别优选为吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基或吗啉-4-基羰基。
D1组的“5-10元杂芳环羰基”是指键合有上述“5-10元杂芳环基”的羰基。
D2组(下述)的“5元杂芳环基”是指D1组的“5-10元杂芳环基”中构成环的原子数为5的杂芳环基，例如可以举出噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、吡唑基、呋咱基、噁二唑基等，优选为噻吩基或呋喃基。
作为E1组的“卤原子”，例如可以举出与上述卤原子相同的卤原子，优选为溴、氟或氯原子。
作为E1组的“C1-6烷氧基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为C1-4烷氧基，特别优选为甲氧基。
作为E1组的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为C1-4烷基，特别优选为甲基。
作为F1组的“卤原子”，例如可以举出与上述卤原子相同的卤原子，优选为氟或氯原子。
作为F1组的“C1-6烷氧基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为C1-4烷氧基，特别优选为甲氧基。
作为G1组的“3-8元环烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，特别优选为环己基或环丙基。
作为H1组的“C1-6卤代烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，特别优选为氯甲基或氟甲基。
作为H1组的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为C1-4烷基，特别优选为甲基。
作为H1组的“C2-7烷氧基烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为甲氧基甲基。
作为H1组的“单(C1-6烷基)氨基羰基”，可以举出与上述基团相同的基团，优选为甲基氨基羰基。
作为H1组的“二(C1-6烷基)氨基羰基”，可以举出与上述基团相同的基团，优选为二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基，特别优选为二甲基氨基羰基。
作为H1组的“C2-7烷氧基羰基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为甲氧基羰基或乙氧基羰基。
H1组的“C2-7氰基烷基”是指键合有氰基的上述“C1-6烷基”，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基之类直链或支链的烷基上键合有氰基的基团，优选为键合有氰基的C1-4烷基，特别优选为氰基甲基。
作为T1组的“C1-6烷氧基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为T1组的“C2-7烷氧基羰基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R4X及R5X的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为K1组的“4-8元杂环基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为哌啶环基、四氢吡喃环基或吗啉环基，特别优选为四氢吡喃-4-基或吗啉-4-基。
作为U1组的“C1-6烷氧基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为U1组的“C2-7烷氧基羰基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为U1组的“卤原子”，例如可以举出与上述卤原子相同的卤原子。
作为U1组的“6-10元芳环基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R8X及R9X的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R1Z的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团，优选为C1-4烷基，特别优选为甲基。
本说明书中，“可以具有取代基”是指除特别限定取代基的数量或种类的情况之外，具有与“能取代的部位可以具有任意组合的1～6个1种或2种以上取代基”相同的含义。
本说明书中，为了方便，化合物的结构式有时表示一定的异构体，本发明不限于上述结构式的记载，本发明包含化合物的结构上产生的所有几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体及异构体混合物，可以为任一个异构体，也可以为混合物。因此，本发明的化合物在分子内具有不对称碳原子，能存在光学异构体及消旋体，本发明中也包含其中的任一个。另外，有时也存在结晶多型，可以为任一个结晶型的单体，也可以为混合物。另外，本发明包含本发明的化合物或其盐的无水物及水合物。并且，本发明包含本发明的通式(1)或通式(100)表示的化合物在生物体内被分解产生的代谢物。另外，本发明包含在生物体内经氧化、还原、水解、水合等代谢，生成本发明的通式(1)或通式(100)表示的化合物的化合物(所谓的前药)。
本说明书中的“盐”，只要是与本发明的化合物形成盐且是药理学上允许的盐即可，没有特别限定，例如可以举出无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐、酸性或碱性氨基酸盐。
作为无机酸盐的优选例，可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐，作为有机酸盐的优选例，可以举出乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
作为无机碱盐的优选例，可以举出碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土类金属盐(钙盐、镁盐等)、铝盐或铵盐，作为有机碱盐的优选例，可以举出二乙基胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐或N，N’-二苄基乙二胺盐。
作为酸性氨基酸盐的优选例，可以举出天冬氨酸盐或谷氨酸盐，作为碱性氨基酸盐的优选例，可以举出精氨酸盐、赖氨酸盐或鸟氨酸盐。
作为上述〔1〕或〔2〕的化合物或其盐或者它们的水合物的优选方案，可以举出下述〔2-2〕及〔3〕～〔23〕的化合物或其盐或者它们的水合物。
〔2-2〕〔1〕或〔2〕的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，不包括R20、R21、R22及R23均为氢原子的化合物。
〔3〕〔1〕或〔2〕的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R10为可以具有选自下述A2组的取代基的5-10元环烷基、或可以具有选自下述A2组的取代基的5-10元环烯基。
<A2组>羟基、苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基及C2-7亚烷基(其中，C2-7亚烷基仅限于与被取代的5-10元环烷基或被取代的5-10元环烯基一起形成螺接的情况。)
〔4〕〔1〕或〔2〕的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R10为可以被羟基、苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基取代的5-10元环烷基、或可以被羟基、苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基取代的5-10元环烯基(其中，1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基的取代仅限于该取代基与5-10元环烷基或5-10元环烯基一起形成螺接的情况)。
〔5〕〔1〕或〔2〕的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R10是环己基、4-叔丁基环己基、4，4-二甲基环己基、4，4-二乙基环己基、3，3，5，5-四甲基环己基、3，5-二甲基环己基、4-苯基环己基、4-三氟甲基环己基、4-正丁基环己基、环戊基、3，3，4，4-四甲基环戊基、环庚基、环辛基、或下式表示的基团。
Figure S2006800164630D00271
[式中，s是指0、1、2或3的整数。]
〔6〕〔1〕～〔5〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R30、R31及R32相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，或者，R30及R31一起形成氧代基(式＝O基)，R32为氢原子或C1-6烷基。
〔7〕〔1〕～〔5〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R30、R31及R32相同或不同，表示氢原子或甲基，或者，R30及R31一起形成氧代基(式＝O基)，R32为氢原子或甲基。
〔8〕〔1〕～〔5〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R30、R31及R32均为氢原子。
〔9〕〔1〕～〔8〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R40为可以具有选自D1组的取代基的C1-6烷基、可以具有选自E1组的取代基的3-8元环烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基或C2-7烷基羰基。
(D1组及E1组分别具有与〔1〕中记载的D1组及E1组相同的含义。)
〔10〕〔1〕～〔8〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R40为可以具有选自下述D2组的取代基的C1-6烷基。
<D2组>羟基、卤原子、氰基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、4-8元杂环基、单(C1-6烷基)氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C2-7烷基羰基、5元杂芳环基、4-8元杂环羰基及苯基
〔11〕〔1〕～〔8〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R40为正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、乙基羰基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、环丙基甲基或四氢吡喃-4-基甲基。
〔12〕〔1〕～〔11〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，n为1的整数。
〔13〕〔1〕及〔3〕～〔12〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，X1为氮原子。
〔14〕〔1〕～〔13〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，(i)R20及R21、(ii)R21及R22、或(iii)R22及R23一起形成选自Z1组的环。
(Z1组具有与〔1〕中记载的Z1组相同的含义。)
〔15〕〔1〕～〔13〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，(i)R21及R22、或(ii)R22及R23一起形成选自下述Z2组的环。
<72组>
Figure S2006800164630D00281
[式中，R1Z表示氢原子、C1-6烷基或苄基，标记有*的碳原子是R22键合的苯环上的碳原子。]
〔16〕〔1〕～〔13〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，(i)R21及R22、或(ii)R22及R23一起形成选自下述Z3组的环。
<Z3组>
Figure S2006800164630D00291
[式中，标记*的碳原子是R22键合的苯环上的碳原子。]
〔17〕〔14〕～〔16〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R20及R23为氢原子。
〔18〕〔1〕～〔13〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，
R20、R21、R22及R23中的至少一个表示羧基、可以具有选自F1组的取代基的C1-6烷硫基、C2-7烷氧基羰基、苯氧基、式-SO3H基、具有选自下述W2组的取代基的C1-6烷基、具有选自K1组的取代基的C1-6烷基、具有选自下述W2组的取代基的C1-6烷氧基、具有选自下述W3组的取代基的4-8元杂环基、具有选自V1组的取代基的4-8元杂环基、具有选自下述W3组的取代基的5-10元杂芳环基、可以具有选自W1组的取代基的6-10元芳环基、可以具有选自W1组的取代基的C2-7链烯基、可以具有选自W1组的取代基的C2-7炔基、可以具有选自W1组的取代基的3-8元环烷基、可以具有选自W1组的取代基的5-8元环烯基、式-NR10XR2X基、式-CO-R11X基、式-CO-NR1XR2X基、式-NR1X-CO-R2X基、式-SO2-R3X基或式-O-SO2-R3X基，
R1X及R2X相同或不同，表示氢原子、可以具有选自U1组的取代基的C1-6烷基、或4-8元杂环基，
R3X表示可以具有选自F1组的取代基的C1-6烷基，
R10X表示具有选自U1组的取代基的C1-6烷基、或4-8元杂环基，
R11X表示氢原子、具有选自U1组的取代基的C1-6烷基、或4-8元杂环基。
<W2组>羟基、氰基、C1-6烷基、C2-7烷氧基烷基、可以具有选自T1组的取代基的C1-6烷氧基、苯氧基、C2-7烷基羰基、式-NR6XR7X基及式-CO-NR6XR7X基(式中、R6X及R7X相同或不同，是指氢原子或C1-6烷基。)
<W3组>羟基、羧基、C2-7烷氧基烷基、具有选自T1组的取代基的C1-6烷氧基、苯氧基、C2-7烷氧基羰基、C2-7烷基羰基、式-NR6XR7X基及式-CO-NR6XR7X基(式中，R6X及R7X相同或不同，是指氢原子或C1-6烷基。)
(F1组、G1组、H1组、W1组、T1组、V1组、K1组及U1组分别具有与〔1〕中记载的F1组、G1组、H1组、W1组、T1组、V1组、K1组及U1组相同的含义。)
〔19〕〔1〕～〔13〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，
R20、R21、R22及R23中的任一个表示可以具有选自下述P组的1个取代基的苯基、可以具有选自下述P组的1个取代基的C2-7链烯基、可以具有选自下述P组的1个取代基的C2-7炔基、羧基、可以具有1～3个氟原子的C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷硫基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-7烷氧基烷基、吗啉-4-基C1-6烷基、可以具有选自下述Q组的1个取代基的吡咯烷一1-基、可以具有选自下述Q组的1个取代基的哌啶-1-基、下式表示的基团、式-NR80R81基、式-CO-R82基、式-CO-NR83R84基或式-NR85CO-R86基，
Figure S2006800164630D00311
R80表示氢原子、C1-6烷基、C2-7烷氧基烷基或四氢吡喃-4-基，
R81表示C2-7烷氧基烷基或四氢吡喃-4-基，
R82表示C2-7烷氧基烷基或吗啉-4-基，
R83及R84相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、四氢吡喃-4-基或C2-7烷氧基烷基，
R85表示氢原子或C1-6烷基，
R86表示C1-6烷基。
<P组>羧基、C2-7烷氧基羰基、C2-7烷氧基烷基、C1-6烷氧基及氰基
<Q组>羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、C2-7烷氧基烷基及羟基
〔20〕〔1〕～〔13〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，
R20、R21、R22及R23中的任一个表示苯基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-7烷氧基烷基、吗啉-4-基C1-6烷基、可以具有选自下述R组的1个取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述R组的1个取代基的哌啶-1-基、下式表示的基团、式-NR90R91基、式CO-R92基或式-CO-NR93R94基，
Figure S2006800164630D00312
R90表示氢原子、C1-6烷基、C2-7烷氧基烷基或四氢吡喃-4-基，
R91表示C2-7烷氧基烷基或四氢吡喃-4-基，
R92表示C2-7烷氧基烷基，
R93及R94相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基。
<R组>C1-6烷氧基C1-6烷氧基及C2-7烷氧基烷基
〔21〕〔18〕～〔20〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R20为氢原子。
〔22〕〔18〕～〔20〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R20、R21、R22及R23中的任意二个为氢原子且剩余基团中的任一个为氢原子或C1-6烷氧基。
〔23〕〔18〕～〔20〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R20、R21、R22及R23中的任意三个为氢原子。
W2组的“C1-6烷基”、W2组及W3组的“C2-7烷基羰基”、W3组、P组及Q组的“C2-7烷氧基羰基”、以及W2组、W3组、P组、Q组及R组的“C2-7烷氧基烷基”分别具有与W1组的基团相同的含义。
W2组的“可以具有选自T1组的取代基的C1-6烷氧基”中的“C1-6烷氧基”、W3组的“具有选自T1组的取代基的C1-6烷氧基”中的“C1-6烷氧基”、P组的“C1-6烷氧基”、Q组的“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”及 “羧基C1-6烷氧基”中的“C1-6烷氧基”、以及R组的“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”中的“C1-6烷氧基”具有与W1组的“可以具有选自T1组的取代基的C1-6烷氧基”中的“C1-6烷氧基”相同的含义。
作为R10X的“具有选自U1组的取代基的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R10X的“4-8元杂环基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R11X的“具有选自U1组的取代基的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R11X的“4-8元杂环基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R80的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R80的“C2-7烷氧基烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R81的“C2-7烷氧基烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R82的“C2-7烷氧基烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R83及R84的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R83及R84的“C2-7烷氧基烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R85的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R86的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R90的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R90的“C2-7烷氧基烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R91的“C2-7烷氧基烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R92的“C2-7烷氧基烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为R93及R94的“C1-6烷基”，例如可以举出与上述基团相同的基团。
作为本发明的化合物的优选例，可以举出
1-[2-(4，4-二甲基环己基)-5-甲氧基苯基]-4-戊基哌嗪、
1-丁基-4-[2-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基]哌嗪、
1-丁基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪、
1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪、
2-{4-[2-(4-叔丁基环己基)苯基]哌嗪-1-基}-N-乙基乙酰胺、
顺-4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苄腈、
反-4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苄腈、
1-丁基-4-(2-环己基苯基)哌嗪、
1-丁基-4-[2-(4-叔丁基环己基)苯基]哌嗪、
1-{4-[2-(4，4-二甲基环己基)苯基]哌嗪-1-基}丁烷-2-酮、
4-[3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基]吗啉、
1-[2-(4-叔丁基环己基)苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪、
1-[2-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基]-4-环丙基甲基哌嗪、
1-(四氢吡喃-4-基甲基)-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]哌嗪、
4-[4-(4-丙基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]吗啉、
1-{4-[2-(4，4-二乙基环己-1-烯基)-4-吗啉-4-基苯基]哌嗪-1-基}丁烷-2-酮、
1-丙基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪、
1-丁基-4-[4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪、
1-丁基-4-[2-(3，5-二甲基环己基)苯基]哌嗪、
1-[2-(4，4-二乙基环己基)苯基]-4-(四氢吡喃-4-基甲基)哌嗪、
4-[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]吗啉、
4-[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]吗啉、
1-[4-(4-乙氧基哌啶-1-基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]-4-丙基哌嗪、
顺-4-[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(4，4-二甲基环己基)苯基]-2，6-二甲基吗啉、
4-{4-(4-戊基哌嗪-1-基)-3-螺[2.5]辛烷-6-基苯基}吗啉、
1-[3-氟-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]-4-丙基哌嗪、
1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶、
1-丁基-4-{2-(3，3，4，4-四甲基环戊基)苯基}哌嗪、
1-丁基-4-[2-(4，4-二甲基环己基)-4-(4-乙氧基哌啶-1-基)苯基]哌嗪、
1-丁基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]哌嗪、
1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]哌嗪、
1-{4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]哌嗪-1-基}丁烷-2-酮、
1-(2-甲氧基乙基)-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]哌嗪、
1-{4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪-1-基}丁烷-2-酮、
1-(2-甲氧基乙基)-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪、
4-[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-5-(4，4-二乙基环己基)-2-甲氧基苯基]-吗啉、
1-丁基-4-(2-螺[4.5]癸烷-8-基苯基)哌嗪、
1-[2-(4，4-二甲基环己-1-烯基)苯基]-4-异丁基哌嗪、
1-环丙基甲基-4-[2-(4，4-二乙基环己基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基]哌嗪、
4-[3-(4，4-二甲基环己基)-4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯基]吗啉、
{4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪-1-基}乙腈、
1-(2-乙氧基乙基)-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪、
(R)-1-丁基-4-[2-(4，4-二乙基环己基)-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]哌嗪、
1-[4-甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]-4-丙基哌嗪、
1-[4-甲氧基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]-4-(四氢吡喃-4-基甲基)哌嗪、
1-丁基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌啶、
1-异丁基-4-[2-(3，3，4，4-四甲基环戊-1-烯基)苯基]哌嗪、及
1-[2-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)苯基]-3，3，5，5-四甲基环己醇。
上述〔1〕～〔23〕的化合物或其盐或者它们的水合物具有优异的细胞粘连抑制作用或细胞浸润抑制作用，可以用作药物。具体而言，可以用作炎症性疾病和自身免疫疾病的治疗或预防剂，特别是炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合症、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种疾病的治疗或预防剂。
即，本发明还涉及下述〔24〕～〔29〕的内容。
〔24〕一种药物，所述药物含有〔1〕～〔23〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物。
〔25〕一种细胞粘连抑制剂或细胞浸润抑制剂，所述抑制剂含有〔1〕～〔23〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物。
〔26〕一种炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防剂，所述治疗或预防剂含有〔1〕～〔23〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物。
〔27〕一种炎症性肠疾病、肠易激综合症、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘或特应性皮炎的治疗或预防剂，其中，所述治疗或预防剂含有〔1〕～〔23〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物。
〔28〕一种炎症性肠疾病的治疗或预防剂，其中，所述治疗或预防剂含有〔1〕～〔23〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物。
〔29〕溃疡性大肠炎或克罗恩病的治疗或预防剂，其中，所述治疗或预防剂含有〔1〕～〔23〕中任一项的化合物或其盐或者它们的水合物。
本发明的化合物由于具有优异的细胞粘连抑制作用或细胞浸润抑制作用，故作为炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防剂，特别是作为炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合症、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种疾病的治疗或预防剂是有用的。
具体实施方式
(通常的制备方法)
本发明的化合物(1)及本发明的化合物(100)可以根据以下所记载的方法制备。但是，本发明的化合物的制备方法不限定于此。
本发明的化合物(1)可以根据下述A法、B法、C法、D法、E法、N法、P法或V法进行制备。
另外，本发明的化合物(1A)(X1为氮原子的本发明的化合物(1))可以根据下述F法、G法、H法、K法、M法、Q法或R法进行制备。
并且，本发明的化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))及本发明的化合物(100)可以根据下述A法、B法、C法、D法、E法、K法、M法、S法、T法或U法进行制备。
以下，详细叙述各方法。
(A法)
A法是在惰性溶剂中、存在或不存在碱、存在或不存在添加物的条件下，使化合物(2)与烷基化剂(3)、羰基化剂(3)或磺酰基化剂(3)反应，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明的化合物(1)的方法，或者是使化合物(200)进行与上述相同的反应，制备本发明的化合物(100)的方法。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40、X1及n具有与上述基团相同的含义，R10a、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a、R32a及R40a分别具有与R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32及R40相同的含义，或具有与各个基团上存在的取代基被保护的R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32及R40相同的含义，W1表示所谓的离去基团，为氯原子、溴原子或碘原子，或者，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基之类烷基磺酰氧基类、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基之类卤代烷烃磺酰氧基类、或苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基之类芳基磺酰氧基类，优选为氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
(烷基化)
作为所用的溶剂，只要是一定程度地溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应的溶剂即可，没有特别限定，具体而言，可以举出甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基吡咯烷酮之类酰胺类、乙腈、异丁腈之类腈类、甲苯、苯、二甲苯之类芳香族烃类、二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、或二甲基亚砜之类亚砜类、或者上述溶剂的混合溶剂，优选为二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或四氢呋喃。
作为所用的碱，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出三乙基胺、吡啶之类有机碱类、或碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯之类无机碱类，优选为碳酸钾或三乙基胺。
根据需要，作为用于促进反应的添加物，使用碘化钠或碘化钾。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-30℃～180℃，优选为0℃～120℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.5小时～100小时，优选为0.5小时～24小时。
(羰基化或磺酰基化)
作为所用的溶剂，只要是一定程度地溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应的溶剂即可，没有特别限定，具体地可以举出氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类卤代烃类、二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基吡咯烷酮之类酰胺类、吡啶之类有机碱类、或水、或者上述溶剂的混合溶剂，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、吡啶、水、或上述溶剂的混合溶剂。
作为所用的碱，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出三乙基胺、吡啶之类有机碱类、或碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠之类无机碱类，优选为碳酸钾或三乙基胺。
根据需要，作为用于促进反应的添加物，使用4-二甲基氨基吡啶。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-70℃～120℃，优选为-70℃～60℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.5小时～48小时，优选为0.5小时～12小时。
本发明的化合物(1)及本发明的化合物(100)可以通过下述方法由上述得到的反应混合物进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1)或化合物(100)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明化合物(1)或化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))。
并且，所得的化合物(100)的R10为可以具有取代基的5-10元环烷基时，通过加氢可以得到本发明的化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))。
加氢可以如下所述地进行。
即，在惰性溶剂中、氢气气氛中或存在氢原子供与性试剂、存在或不存在酸的条件下，使用金属催化剂进行加氢反应。
作为所用的溶剂，只要是一定程度地溶解起始化合物且不抑制本步骤反应的溶剂即可，没有特别限定，具体地可以举出水、甲醇、乙醇之类醇类、二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之类酯类、甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基吡咯烷酮之类酰胺类、己烷、庚烷、粗汽油(ligroin)、石油醚之类脂肪族烃类、或乙酸之类有机酸类、或者上述溶剂的混合溶剂，优选为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇-四氢呋喃的混合溶剂、或乙醇-四氢呋喃的混合溶剂。
作为所用的金属催化剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出钯、氢氧化钯、铂、氧化铂、铑、钌、镍之类多相贵金属催化剂类(优选载带在活性炭、氧化铝、二氧化硅、沸石等载体上)、三(三苯基膦)氯化铑(I)(Wilkinson配位化合物)之类均相金属配位化合物催化剂类，优选为多相贵金属催化剂类(特别是可以被水润湿的5％～10％钯-活性炭、氧化铂)。
所用的金属催化剂的当量(也包括载体)因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，相对于起始原料的重量比通常为0.05～10倍，优选为0.05～3倍。
作为所用的酸，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出甲磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸之类有机酸类、或氯化氢、溴化氢之类无机酸类。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-10℃～80℃，优选为0℃～50℃。
氢气的反应压力因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为1气压～100气压，优选为1气压～5气压。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.5小时～200小时，优选为0.5小时～100小时。
欲将所得的化合物形成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况下制备盐的步骤与上述加氢步骤也可以交换顺序进行。
(B法)
Figure S2006800164630D00421
B法是在惰性溶剂中、存在或不存在碱的条件下，使化合物(2)与酸酐(4)反应，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明的化合物(1)的方法，或者是使化合物(200)进行与上述相同的反应，制备本发明的化合物(100)的方法。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40、X1及n以及R10a、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a及R32a具有与上述基团相同的含义。另外，R40b适合得到所希望的R40且是具有能形成酸酐的羰基或磺酰基的基团。需要说明的是，R40b上存在的取代基可以被保护。
另外，该方法可以基于上述A法的羰基化或磺酰基化步骤进行。
本发明的化合物(1)及本发明的化合物(100)可以根据下述方法由上述得到的反应混合物进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1)或化合物(100)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过进行A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1)或本发明的化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))。
并且，所得的化合物(100)的R10为可以具有取代基的5-10元环烷基时，通过加氢，可以得到本发明的化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))。
另外，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况下制备盐的步骤与上述加氢步骤可以交换顺序进行。
(C法)
Figure S2006800164630D00441
C法是在惰性溶剂中、存在还原剂、存在或不存在酸、存在或不存在添加物的条件下，使化合物(2)与醛(5)或酮(5)反应，通过除去所得的化合物的保护基团，制备本发明的化合物(1)的方法，或者是使化合物(200)进行与上述相同的反应，由此制备本发明的化合物(100)的方法。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40、X1及n、以及R10a、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a及R32a具有与上述基团相同的含义。另外，A1及A2是适合得到所希望的R40的基团。需要说明的是，A1或A2上存在的取代基可以被保护。
作为所用的溶剂，只要一定程度地溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类卤代烃类、乙腈、异丁腈之类腈类、甲苯、苯、氯苯之类芳香族烃类、或甲醇、乙醇之类醇类，优选为醚类(特别是四氢呋喃)或卤代烃类(特别是二氯乙烷)。
作为所用的还原剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷-吡啶、皮考啉硼烷之类硼还原剂、金属催化剂-氢气等，优选为三乙酰氧基硼氢化钠。
作为所用的酸，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出乙酸、三氟乙酸之类有机酸类、或四异丙醇钛、氯化锌之类路易斯酸类，优选为有机酸类(特别是乙酸)。
作为所使用的添加物，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出分子筛、硫酸镁等，优选为分子筛4。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-70℃～120℃，优选为0℃～50℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.1小时～200小时，优选为0.1小时～24小时。
需要说明的是，作为补充上述方法的文献，可以举出Ahmed F.Abdel-Magid等的J.Org.Chem.(1996)，61，3849，但并不限定于此。
本发明的化合物(1)及本发明的化合物(100)可以根据下述方法由上述所得的反应混合物进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1)或化合物(100)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过进行A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1)或化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))。
并且，所得的化合物(100)的R10为可以具有取代基的5-10元环烷基时，通过加氢，可以得到本发明的化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))。
另外，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况制备盐的步骤与上述加氢步骤可以交换顺序进行。
(D法)
Figure S2006800164630D00461
D法是在惰性溶剂中使化合物(2)与共轭羰基化合物(6)进行所谓的Michael加成反应，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明化合物(1)的方法，或者是使化合物(200)进行与上述相同的反应，由此制备本发明的化合物(100)的方法。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40、X1及n、以及R10a、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a及R32a具有与上述基团相同的含义。另外，Z1、Z2、Z3及Z4是适合得到所希望的R40的基团。需要说明的是，Z1、Z2、Z3或Z4上存在的取代基可以被保护。
作为所用的溶剂，只要一定程度地溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油之类醇类、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类卤代烃类、二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基吡咯烷酮之类酰胺类、或苯、甲苯、二甲苯之类芳香族烃类，优选为卤代烃类(特别是氯仿)或醚类(特别是四氢呋喃)。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-30℃～150℃，优选为0℃～120℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.5小时～48小时，优选为0.5小时～24小时。
本发明的化合物(1)及本发明的化合物(100)可以根据下述方法由上述所得的反应混合物进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1)或化合物(100)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过进行A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1)或化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))。
并且，所得的化合物(100)的R10为可以具有取代基的5-10元环烷基时，通过加氢，可以得到本发明的化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))。
另外，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况制备盐的步骤与上述加氢步骤可以交换顺序实施。
(E法)
Figure S2006800164630D00481
E法是在惰性溶剂中、存在或不存在碱的条件下使化合物(2)与异氰酸酯化合物(7)或取代氨基碳酰氯化合物(7)反应，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明化合物(1)的方法，或者是使化合物(200)进行与上述相同的反应，由此制备本发明的化合物(100)的方法。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40、X1及n、以及R10a、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a及R32a具有与上述基团相同的基团。另外，A3、A4及A5是适合得到所希望的R40的基团。需要说明的是，A3、A4或A5上存在的取代基可以被保护。
作为所用的溶剂，只要一定程度地溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类卤代烃类、苯、甲苯、氯苯之类芳香族烃类、或二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类，优选为二氯甲烷或四氢呋喃。
作为所用的碱，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出N-甲基吗啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、皮考啉、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)之类有机碱类，优选为三乙基胺或吡啶。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-70℃～100℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为1小时～24小时。
本发明的化合物(1)及本发明的化合物(100)可以由上述所得的反应混合物根据下述方法进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1)或化合物(100)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过进行A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1)或化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))。
并且，所得的化合物(100)的R10为可以具有取代基的5-10元环烷基时，通过加氢，可以得到本发明的化合物(1B)(X1为CH基的化合物(1))。
另外，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况制备盐的步骤与上述加氢步骤可以交换顺序进行。
(F法)
Figure S2006800164630D00501
F法是在惰性溶剂中、在钯(0)催化剂或铜催化剂的存在下，在存在或不存在碱、存在或不存在添加物的条件下，在惰性气体气氛中或非惰性气体气氛中，使化合物(8)与化合物(9)反应(Amination或Amidation)，按要求除去所得的化合物的保护基团，制备本发明的化合物(1A)(X1为氮原子的化合物(1))的方法。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40及n、以及R10a、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a及R32a具有与上述基团相同的含义。另外，W1a表示氯原子、溴原子或碘原子或者三氟甲磺酰氧基。
(钯(0)催化剂存在下的反应)
作为所用的溶剂，只要一定程度溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基吡咯烷酮之类酰胺类、甲苯、苯、二甲苯、均三甲苯之类芳香族烃类、二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇之类醇类、或乙腈、异丁腈之类腈类、或者上述溶剂的混合溶剂，优选为二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷。
作为所使用的钯(0)催化剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(三-叔丁基膦)钯、钯黑等或者通过组合如下所示的作为钯(0)前体的各种钯配位化合物及如下所示的各种配位体，在反应体系中生成的钯(0)催化剂。
即，作为钯(0)前体的各种钯配位化合物，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出乙酸钯、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯、二氯双(三-o-甲苯基膦)钯、二氯双(三环己基膦)钯等，作为配位体，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出2，2”-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(Xantphos)、三-叔丁基膦、三(4-甲基苯基)膦、三-2-呋喃基膦、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、三环己基膦、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、二-叔丁基鏻四氟硼酸盐、1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-2-茚等。
作为所用的碱，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸三钾、磷酸三钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠、氢氧化钾之类无机碱类、或三乙基胺、1，8-双(二甲基氨基)萘、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)之类有机碱类。
作为所使用的添加物，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出氟化锂、氟化钠、氯化锂、氯化钠、溴化锂、溴化钠、1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(18-冠-6)、1，4，7，10，13一五氧杂环十五烷(15-冠-5)、氟化四丁基铵、溴化四丁基铵等。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为0℃～150℃，优选为20℃～110℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.1小时～100小时，优选为0.5小时～48小时。
在惰性气体气氛下实施反应时，只要不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出氩或氮气。
需要说明的是，作为补充上述方法的文献，可以举出D.Prim等的Tetrahedron(2002)，58，2041.及L.Buchwald等的J.Organomet.Chem.(1999)，576，125.，但不限定于此。
(铜催化剂存在下的反应)
作为所用的溶剂，只要一定程度地溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基吡咯烷酮之类酰胺类、甲苯、苯、二甲苯、均三甲苯、硝基苯之类芳香族烃类、二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类醇类、或者上述溶剂的混合溶剂，优选为异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或二甲基甲酰胺。
作为所用的铜催化剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出铜(粉末)、氯化铜(I)、氯化铜(II)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、氧化铜(II)、乙酸铜(II)、硫酸铜(II)五水合物、乙酰乙酸铜(II)、硫氰酸铜(I)等，优选为铜(粉末)、碘化铜(I)或氯化铜(I)。
作为配位体，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出乙二醇、二甘醇、甲酚、2，6-二甲基苯酚、1-萘酚、2-萘酚、乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、二异丙基胺等，优选为乙二醇或乙二胺。
作为所用的碱，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸三钾、磷酸三钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠之类无机碱类、或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾之类有机碱类，优选为碳酸钾或磷酸三钾。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为0℃～250℃，优选为80℃～150℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.1小时～100小时，优选为0.5小时～48小时。
在惰性气体气氛下实施反应时，惰性气体只要不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出氩或氮气。
需要说明的是，作为补充上述方法的文献，可以举出L.Buchwald等的Org.Lett.(2002)，4，581.，但并不限定于此。
本发明的化合物(1A)可以由上述所得的反应混合物根据下述方法进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1A)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过进行A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1A)。
并且，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况制备盐的步骤与上述加氢步骤可以交换顺序进行。
(G法)
Figure S2006800164630D00541
G法是在惰性溶剂中、铜催化剂的存在下、碱的存在下、存在氧或不存在氧的条件下，使化合物(8)与化合物(10)反应，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明的化合物(1A)(X1为氮原子的化合物(1))的方法。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40及n、以及R10a、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a、R32a及R40a具有与上述基团相同的含义。另外，M1a表示式-B(OH)2基。
作为所用的溶剂，只要一定程度地溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基吡咯烷酮之类酰胺类、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类卤代烃类、甲苯、苯、二甲苯之类芳香族烃类、或二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、或者上述溶剂的混合溶剂，优选为卤代烃类(特别是二氯甲烷)。
作为所用的铜催化剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出乙酸铜(II)、乙酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、异丁酸铜(II)等，优选为乙酸铜(II)。
作为所用的碱，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出三乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯等有机碱类，优选为三乙基胺或吡啶。
作为所用的用于促进反应的添加物，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出分子筛、N-氧化吡啶或2，2，6，6-四甲基吡啶氧自由基，优选为分子筛(特别是4)。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为0℃～80℃，优选为10℃～50℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为1小时～100小时，优选为24小时～48小时。
本发明的化合物(1A)可以由上述所得的反应混合物根据下述方法进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1A)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过进行A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1A)。
并且，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况可以交换顺序实施制备盐的步骤与上述加氢步骤。
(H法)
H法是在惰性溶剂中或不存在溶剂的条件下、在惰性气体气氛中或非惰性气体气氛中、存在或不存在碱、存在或不存在添加物的条件下，使化合物(11)与化合物(12)反应，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明的化合物(1A)(X1为氮原子的化合物(1))的方法。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40、n及W1、以及R10a、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a、R32a及R40a具有与上述基团相同的含义。
作为所用的溶剂，只要一定程度地溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类醇类、苯、氯苯、1，2-二氯苯、甲苯、二甲苯之类芳香族烃类、二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、或二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基吡咯烷酮之类酰胺类，优选为丁醇、1，2-二氯苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺。
不使用溶剂时，可以使用微波反应装置或以氧化铝或硅胶作为载体使其反应。
在惰性气体气氛中实施反应时，惰性气体只要不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出氩或氮气。
作为所用的碱，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出三乙基胺、吡啶、二异丙基乙基胺、4-二甲基氨基吡啶、DBU、DABCO之类有机碱类、或碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠之类无机碱类。
作为所用的用于促进反应的添加物，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出碘化钠、碘化钾之类碘化碱金属类。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为0℃～270℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.5小时～100小时。
本发明的化合物(1A)可以由上述所得的反应混合物根据下述方法进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1A)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过进行A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1A)。
并且，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况制备盐的步骤与上述加氢步骤可以交换顺序进行。
(K法)
Figure S2006800164630D00581
K法是在惰性溶剂中、钯(0)催化剂的存在下、惰性气体气氛中或非惰性气体气氛中、存在或不存在碱、存在或不存在添加物的条件下，使化合物(13)与硼金属试剂(14)或锡金属试剂(14)反应(Suzuki反应或Stille反应)，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明的化合物(1A)(X1为氮原子的化合物(1))的方法，或者是使化合物(190)进行与上述相同的反应，由此制备本发明的化合物(100)的方法。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40、n及W1a、以及R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a、R32a及R40a具有与上述基团相同的含义。R10b为可以具有取代基的5-10元环烯基，所述取代基具有与R10的“可以具有取代基的5-10元环烯基”中的“取代基”相同的含义(其中，该取代基可以被保护)。
另外，M1b表示式B(OE10c)2基或式Sn(E10b)3基(式中，E10c单独为C1-6烷基，或两个一起形成可以被甲基取代的C2-3亚烷基，E10b表示C1-6烷基)。
本法由于M1b的不同，方法有所不同。
(Suzuki耦联反应)
本法是在惰性溶剂中、钯(0)催化剂的存在下、碱的存在下、存在或不存在添加物的条件下、在惰性气体气氛中或非惰性气体气氛中，使化合物(13)与化合物(14)反应，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明的化合物(1A)(X1为氮原子的化合物(1))的方法，或者是使化合物(190)进行与上述相同的反应，由此制备本发明的化合物(100)的方法。
作为所用的溶剂，只要一定程度地溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基吡咯烷酮之类酰胺、甲苯、苯、二甲苯、均三甲苯之类芳香族烃类、二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类醇类、乙腈、异丁腈之类腈类、二甲基亚砜、环丁砜之类亚砜类、或水、或者上述溶剂的混合溶剂，优选为二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、水、或上述溶剂的混合溶剂。
作为所用的钯(0)催化剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(三-叔丁基膦)钯、钯黑等或者通过组合如下所示的作为钯(0)前体的各种钯配位化合物及如下所示的各种配位体在反应体系中生成的钯(0)催化剂。
即，作为钯(0)前体的各种钯配位化合物，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出乙酸钯、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯、二氯双(三-o-甲苯基膦)钯、二氯双(三环己基膦)钯等，作为配位体，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出三苯基膦、三-叔丁基膦、三(4-甲基苯基)膦、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、三环己基膦、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、二-叔丁基鏻四氟硼酸盐等。
作为所用的碱，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出磷酸三钾、磷酸三钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钡、氢氧化钾、氟化钾、氟化铯之类无机碱类、乙醇钠、叔丁醇钠之类烷醇金属类、乙酸钠、乙酸钾之类碱金属类的乙酸盐、或三乙基胺之类有机碱类。
作为所使用的添加物，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出氯化锂、氯化钠、溴化锂、溴化钠、溴化四丁基铵等。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为0℃～150℃，优选为20℃～120℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.5小时～100小时，优选为0.5小时～48小时。
在惰性气体气氛中实施反应时，惰性气体只要不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出氩或氮气。
需要说明的是，作为补充上述方法的文献，可以举出S.P.Stanforth的Tetrahedron(1998)，54，263.、及N.Miyaura，A.Suzuki的Chem.Rev.(1995)，95，2457，但并不限定于此。
(Stille耦联反应)
本法是在惰性溶剂中、钯(0)催化剂的存在下、存在或不存在添加物的条件下、在惰性气体气氛中或非惰性气体气氛中使化合物(13)与化合物(14)反应，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明的化合物(1A)(X1为氮原子的化合物(1))的方法，或者是使化合物(190)进行与上述相同的反应，由此制备本发明的化合物(100)的方法。
作为所用的溶剂，只要一定程度地溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基吡咯烷酮之类酰胺类、甲苯、苯、二甲苯、均三甲苯之类芳香族烃类、或二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、或者上述溶剂的混合溶剂，优选为二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷。
作为使用的钯(0)催化剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(三-叔丁基膦)钯、钯黑等，或者通过组合如下所示的作为钯(0)前体的各种钯配位化合物及如下所示的各种配位体、在反应体系中生成的钯(0)催化剂。
即，作为钯(0)前体的各种钯配位化合物，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出乙酸钯、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯、二氯双(三-o-甲苯基膦)钯、二氯双(乙腈)钯、二氯双(三环己基膦)钯等，作为配位体，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出三苯基膦、三-叔丁基膦、三(4-甲基苯基)膦、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、三环己基膦、三-2-呋喃基膦、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、二-叔丁基鏻四氟硼酸盐、三苯砷等。
作为所使用的添加物，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出氟化铯、氟化钾、氯化锂、溴化锂、溴化钠、氟化四丁基铵、碘化铜、氧化铜、氯化锌等。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为0℃～150℃，优选为20℃～110℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.1小时～100小时，优选为0.5小时～48小时。
在惰性气体气氛中实施反应时，惰性气体只要不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出氩或氮气。
需要说明的是，作为补充上述方法的文献，可以举出S.P.Stanforth的Tetrahedron(1998)，54，263.、及J.K.Stille的Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1986)，25，508，但并不限定于此。
本发明的化合物(1A)及本发明的化合物(100)可以由上述所得的反应混合物根据下述方法进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1A)或化合物(100)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过进行A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1A)或化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))。
并且，所得的化合物(100)的R10为可以具有取代基的5-10元环烷基时，通过加氢，可以得到本发明的化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))。
另外，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况制备盐的步骤与上述加氢步骤可以交换顺序进行。
(M法)
Figure S2006800164630D00631
M法是在惰性溶剂中、钯(0)催化剂的存在下、在惰性气体气氛中或非惰性气体气氛中、存在或不存在碱、存在或不存在添加物的条件下，使化合物(16)与硼金属试剂(15)或锡金属试剂(15)反应(Suzuki反应或Stille反应)，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明的化合物(1A)(X1为氮原子的化合物(1))的方法，或者是使化合物(180)进行与上述相同的反应，由此制备本发明的化合物(100)的方法。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40、n及W1a、以及R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a、R32a及R40a具有与上述基团相同的含义。R10b具有与上述基团相同的含义。
另外，M1表示式B(OE10a)2基或式Sn(E10b)3基(E10a单独为氢原子或C1-6烷基，或者两个一起形成可以被甲基取代的C2-3亚烷基，E10b表示C1-6烷基)。
需要说明的是，该方法可以基于上述K法进行。
本发明的化合物(1A)及本发明的化合物(100)可以根据下述方法由上述所得的反应混合物进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1A)或化合物(100)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过进行A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1A)或化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))。
并且，所得的化合物(100)的R10为可以具有取代基的5-10元环烷基时，通过加氢，可以得到本发明的化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))。
另外，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况制备盐的步骤与上述加氢步骤可以交换顺序实施。
(N法)
Figure S2006800164630D00651
N法是在惰性溶剂中、存在或不存在添加物、存在或不存在惰性气体的条件下，使化合物(17)与卤化剂反应，得到R10a键合的苯环被卤化的化合物(N-1-1步骤)，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明化合物(1)的方法，或者是在(N-1-1步骤)之后，在过渡金属催化剂的存在下、在惰性溶剂中、存在或不存在添加物、存在或不存在惰性气体的条件下，使该卤素化合物与能导入所希望的取代基的化合物或其反应性衍生物反应(N-1-2步骤)，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明的化合物(1)的方法。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40、n及X1、以及R10a、R30a、R31a、R32a及R40a具有与上述基团相同的含义。另外，R20b、R21b、R22b及R23b的至少一个为氢原子，其余分别具有与对应的R20a、R21a、R22a或R23a相同的含义。
(N-1-1步骤)
该步骤为卤化步骤。
作为所用的溶剂，只要一定程度地溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类醇类、己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类脂肪族烃类、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类卤代烃类、二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚、甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺之类酰胺类、乙酸等有机酸类，优选为醇类(特别是甲醇)。
作为所用的卤化剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出氯(Cl2)、溴(Br2)、碘(I2)、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺、一氯化碘或亚硫酰氯，优选为氯、溴或碘。
作为所使用的添加物，可以举出乙酸钠、乙酸钾之类碱金属的乙酸盐，优选为乙酸钠。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-20℃～100℃，优选为20℃～50℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.25小时～48小时，优选为12小时～24小时。
本发明的化合物(1)可以由上述所得的反应混合物根据下述方法进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，选择导入的卤原子未被还原而保留的反应条件，实施A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1)。
并且，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况制备盐的步骤与上述加氢步骤可以交换顺序进行。
(N-1-2步骤)
该步骤是将N-1-1步骤中所得的卤素化合物在过渡金属催化剂的存在下转化为具有所希望的取代基的化合物，按要求通过下述的方法除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明的化合物(1)的步骤。
N-1-1步骤中所得化合物之类的芳基卤素化合物可以在钯、铜、镍、锌、锆等过渡金属类、或通过组合上述金属类与配位体生成的催化剂的存在下，与能导入所希望的取代基的化合物或其反应性衍生物分别进行交叉耦联反应。该成键反应的形式可分为形成碳原子-碳原子键的反应、形成碳原子-氮原子键的反应、形成碳原子-氧原子键的反应等多种。上述F法及K法也是上述反应例的一部分。
作为进一步补充该步骤的文献，可以举出John F.Hartwig；Angew.Chem.Int.Ed.；(1998)，37，2046.、Steven P.Nolan，et al.；Org.Lett.(2001)，3，10，1511.、Stephen L.Buchwald and Gregory C.Fu，et al.；Org.Lett.(2000)，2，12，1729.、Stephen P.Stanforth；Tetrahedron(1998)，54，263.、Karen，E.et.al.；J.A.C.S.(2001)，123，10770.、Stephen L.Buchwald，et.al.；J.A.C.S.(1999)，121，4369.、D.M.Tschaen and R.Desmond，et al.；Synth.Comm.(1994)，24，6，887.、JohnF.Hartwig，et.al.；J.A.C.S.(2001)，123，8410.、Gregory C.Fu，et al.；Org.Lett.(2001)，3，26，4295.、及Damien Prim，et al.；Tetrahedron(2002)，58，2041.，但并不限定于此。
例如，欲通过形成碳原子-氮原子键的反应导入吗啉作为取代基时，可以如下所示地进行。
作为所用的溶剂，只要一定程度溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出苯、甲苯、二甲苯之类芳香族烃类、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃之类醚、二甲基甲酰胺之类酰胺类，优选为二甲苯。
作为所使用的添加物，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，可以举出适当组合乙酸钯(II)之类钯催化剂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯之类碱类和2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、三-叔丁基鏻四氟硼酸盐之类膦类得到的添加物，优选为乙酸钯(II)、叔丁醇钠及三-叔丁基鏻四氟硼酸盐的组合。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为50℃～200℃，优选为70℃～150℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.5小时～72小时，优选为2小时～24小时。
本发明的化合物(1)可以由上述所得的反应混合物根据下述方法进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过进行A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1)。
并且，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况制备盐的步骤与上述加氢步骤可以交换顺序进行。
(P法)
Figure S2006800164630D00691
P法是在惰性溶剂中使化合物(18)与三氟甲磺酰基化剂反应，得到酚羟基被三氟甲磺酰基化的化合物(P-1-1步骤)，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明化合物(1)的方法，或者是在(P-1-1步骤)之后，使该苯基三氟甲磺酸酯化合物与能导入所希望的取代基的化合物或其反应性衍生物反应(P-1-2步骤)，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明的化合物(1)的方法。
该方法可以在R10a键合的苯环上存在酚羟基时实施。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40、n及X1、以及R10a、R30a、R31a、R32a及R40a具有与上述基团相同的含义。另外，R20c、R21c、R22c及R23c中的任一个为酚羟基，余下的基团分别具有与对应的R20a、R21a、R22a或R23a相同的含义。
(P-1-1步骤)
本步骤可以基于上述A法或B法中记载的磺酰基化法进行。
需要说明的是，可以进行九氟丁磺酰基化、甲苯磺酰基化等代替三氟甲磺酰基化。
本发明的化合物(1)可以根据下述方法由上述所得的反应混合物进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过进行A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1)。
并且，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况制备盐的步骤与上述加氢步骤可以交换顺序进行。
(P-1-2步骤)
该步骤是将P-1-1步骤中所得的化合物的三氟甲磺酰氧基转化为所希望的取代基的步骤。
本步骤可以基于上述N-1-2法进行。另外，作为进一步补充该方法的文献，可以举出Kurt Ritter；Synthesis，(1993)，735.，但并不限定于此。
本发明的化合物(1)可以由上述所得的反应混合物根据下述方法进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过进行A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1)。
并且，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况制备盐的步骤与上述加氢步骤可以交换顺序进行。
(Q法)
Figure S2006800164630D00711
Q法是在惰性溶剂中、还原剂的存在下，存在或不存在酸、存在添加物的条件下，使化合物(19)与化合物(20)反应，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明的化合物(1A)(X1为氮原子的化合物(1))的方法。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40、n及W1、以及R10a、R20a、R21a、R22a、R23a及R40a具有与上述基团相同的含义。另外，E1、E2及E3是适合得到所希望的下式表示的基团的基团。需要说明的是，E1、E2或E3上存在的取代基可以被保护。
Figure S2006800164630D00721
另外，该方法可以基于上述C法进行。
本发明的化合物(1A)可以根据下述方法由上述所得的反应混合物进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1A)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过进行A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1A)。
并且，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况制备盐的步骤与上述加氢步骤可以交换顺序进行。
(R法)
Figure S2006800164630D00722
R法是在惰性溶剂中使化合物(21)与碱反应，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明的化合物(1A)(X1为氮原子的化合物(1))的方法。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40、n及W1、以及R10a、R20a、R21a、R22a、R23a及R40a具有与上述基团相同的含义。另外，E4、E5及E6是适合得到所希望的下式表示的基团的基团。需要说明的是，E4、E5或E6上存在的取代基可以被保护。
Figure S2006800164630D00731
另外，该方法可以基于上述A法进行。
本发明的化合物(1A)可以根据下述方法由上述所得的反应混合物进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1A)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过进行A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1A)。
并且，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况可以交换顺序实施制备盐的步骤与上述加氢步骤。
(S法)
Figure S2006800164630D00741
S法是在惰性溶剂中，使钯(0)催化剂、化合物(22)与化合物(9)反应，然后，加氢，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明的化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))的方法(S-1法)，或者是与上述方法相同，使化合物(22)与化合物(9)反应，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明的化合物(100)(S-2法)，并且根据需要进行加氢，得到本发明的化合物(1B)的方法(S-3法)。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40、n、W1a及M1b、以及R10a、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a、R32a及R40a具有与上述基团相同的含义。
需要说明的是，该方法可以基于上述K法、及A法中所述的加氢反应进行。
本发明的化合物(1B)及本发明的化合物(100)可以根据下述方法由上述所得的反应混合物进行分离或精制。
另外，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况下，制备盐的步骤与使化合物(22)及化合物(9)反应后的加氢步骤可以交换顺序进行。
(T法)
T法是在惰性溶剂中，钯(0)催化剂的存在下，使化合物(24)与化合物(25)反应，然后，加氢，按要求除去所得的化合物的保护基团，由此制备本发明的化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))的方法(T-1法)，或者是与上述方法相同，使化合物(24)与化合物(25)反应，按要求除去所得的化合物的保护基团，制备本发明的化合物(100)(T-2法)，进而根据需要进行加氢，得到本发明的化合物(1B)的方法(T-3法)。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40、n、W1a及M1、以及R10b、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a、R32a及R40a具有与上述基团相同的含义。
该方法可以基于上述K法、及A法中的加氢反应进行。
本发明的化合物(1B)及本发明的化合物(100)可以根据下述方法由上述所得的反应混合物进行分离或精制。
另外，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况下制备盐的步骤与使化合物(24)及化合物(25)反应后的加氢步骤交换改变顺序进行。
(U法)
Figure S2006800164630D00761
U法是在惰性溶剂中使化合物(26)与化合物(27)(即锂试剂或格氏试剂(Grignard reagent))反应，得到加成体(170)(U-1-1步骤)，然后，还原所得的加成体化合物(170)的苄基位的羟基(U-1-2步骤)，并且按要求除去保护基团，由此制备本发明的化合物(1B)(X1为式CH基的化合物(1))的方法，或者是与上述方法相同地使其反应，得到加成体(170)(U-1-1步骤)，然后，在存在或不存在酸的条件下，使该化合物(170)的羟基脱水(U-1-3步骤)，并且按要求除去保护基团，由此制备本发明的化合物(100)的方法。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40及n、以及R10b、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a、R32a及R40a具有与上述基团相同的含义。另外，M2为锂或镁的卤化物。
(U-1-1步骤)
作为所用的溶剂，只要一定程度地溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类，优选为四氢呋喃。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-80℃～30℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.25小时～6小时。
(U-1-2步骤)
本步骤可以通过基于上述A法中记载的加氢法进行的还原法，或以下所记载的三烷基甲硅烷的还原法进行，并不特别限定于上述方法。
作为所用的溶剂，只要一定程度地溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地，在三烷氧基硅烷的还原反应的情况下，可以举出氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类卤代烃类(特别是二氯甲烷)。
作为所用的还原剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出三乙基甲硅烷、三异丙基甲硅烷之类三烷基甲硅烷类，优选为三乙基甲硅烷。
作为所使用的添加物，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出三氟乙酸之类卤代乙酸、三氟化硼之类路易斯酸类。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-70℃～50℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.5小时～48小时。
(U-1-3步骤)
作为所用的溶剂，只要能一定程度地溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出二乙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、甲苯、苯、二甲苯之类芳香族烃类、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类卤代烃类、或水、或者上述溶剂的混合溶剂，优选为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿或水。另外也可以不使用溶剂。
作为所用的酸添加物，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出三氟乙酸之类卤代乙酸类、三氟化硼之类路易斯酸类、甲苯磺酸、樟脑磺酸之类有机磺酸类、或盐酸、氢溴酸之类无机酸类。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-80℃～180℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.25小时～24小时。
本发明的化合物(1B)及化合物(100)可以由上述所得的反应混合物根据下述方法进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1B)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过进行A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1B)。
并且，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况下，制备盐的步骤与上述加氢步骤可以交换顺序进行。
(V法)
Figure S2006800164630D00791
V法是在惰性溶剂中使化合物(53)与化合物(150)(即锂试剂或格氏试剂)反应，得到加成体(140)(V-1-1步骤)，然后根据需要将所得的加成体化合物(140)的苄基位的羟基进行还原或脱水(V-1-2步骤)，并且，按要求除去保护基团，由此制备本发明化合物(1)的方法，或者是与上述方法相同地使其反应，得到加成体(140)(V-1-1步骤)，然后，根据需要将该化合物(140)的苄基位的羟基进行还原或脱水(V-1-3步骤)，并且，除去PR40a的保护基团，由此制备化合物(2)的方法。
上述流程图中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40、X1及n、以及R10a、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a及R32a具有与上述基团相同的含义。另外，M2为锂或镁的卤化物。R200为A1组的取代基或被保护的A1组的取代基。u为0、1、2、3、4或5的整数。k为0、1、2、3、4或5的整数。并且，PR40a具有与上述R40a相同的含义或为氨基的保护基团(优选为叔丁氧基羰基或苄基)。
需要说明的是，该方法可以基于上述U法、及A法中的加氢反应进行。
本发明的化合物(1)及本发明的化合物(2)可以根据下述方法由上述所得的反应混合物进行分离或精制。
另外，所得的化合物(1)的R10为可以具有取代基的5-10元环烯基时，通过进行A法中所述的加氢，可以得到R10为对应的可以具有取代基的5-10元环烷基的本发明的化合物(1)。
并且，欲将所得的化合物制成酸盐时，可以根据既定方法进行。需要说明的是，在适当的情况下，制备盐的步骤与上述加氢步骤可以交换顺序进行。
保护基团的除去因其种类的不同而不同，通常可以根据在有机合成化学技术中众所周知的方法，例如T.W.Greene，(Protective Groupsin Organic Synthesis)，John Wiley & Sons：J.F.W.McOmis，(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)，Plenum Press中记载的方法，如下所示地进行。
氨基的保护基团例如为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基之类可以被取代的甲硅烷基时，通常，通过氟化四丁基铵、氢氟酸、氢氟酸-吡啶或氟化钾之类生成氟阴离子的化合物进行处理除去。
作为用于上述反应的惰性溶剂，只要不抑制反应即可，没有特别限定，例如，优选为二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类。
反应温度及反应时间没有特别限定，通常反应温度为0℃～50℃，反应时间为10小时～18小时。
氨基的保护基团为可以被取代的脂肪族酰基、可以被取代的芳香族酰基、可以被取代的烷氧基羰基、或形成希夫氏碱的被取代的亚甲基时，可以在水性溶剂存在下，用酸或碱处理除去。
用于上述反应的酸只要是通常除去上述氨基的保护基团时所用的酸即可，没有特别限定，例如为氢溴酸、盐酸、硫酸、高氯酸、磷酸、硝酸之类无机酸、或三氟乙酸、三氟甲磺酸之类有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸。
用于上述反应的碱只要是通常除去上述氨基的保护基团时所用的碱即可，没有特别限定，优选为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾之类碱金属碳酸盐类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之类碱金属氢氧化物类；甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类烷醇金属类；或氨水、浓氨水-甲醇之类氨类。
用于上述反应的溶剂例如为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类醇类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类；水；或水与上述有机溶剂的混合溶剂，优选为醇类(最优选为乙醇)。
反应温度及反应时间因原料化合物、溶剂及使用的酸或碱等的不同而不同，没有特别限定，为了抑制副反应，通常反应温度为0℃～150℃，反应时间为1小时～10小时。
氨基的保护基团为可以被取代的芳烷基或可以被取代的芳烷基氧基羰基时，通常优选在惰性溶剂中使其与还原剂接触(优选在催化剂存在下、于常温使其催化还原)将其除去的方法、或使用氧化剂将其除去的方法。
作为通过催化还原除去保护基团时所用的惰性溶剂只要是对该反应为惰性的溶剂即可，没有特别限定，例如为己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类脂肪族烃类；甲苯、苯、二甲苯之类芳香族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之类酯类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类醇类；乙酸之类有机酸类；水；或上述溶剂与水的混合溶剂，优选为醇类、醚类、有机酸类或水(最优选为醇类或有机酸类)。
通过催化还原除去保护基团时所用的催化剂优选使用钯-碳、阮内镍、氧化铂、铂-黑、铑-氧化铝、三苯基膦-氯化铑、钯-硫酸钡。
压力没有特别限定，通常在1气压～10气压下进行。
反应温度及反应时间因原料化合物、催化剂、惰性溶剂等的不同而不同，通常反应温度为0℃～100℃，反应时间为5分钟～72小时。
氧化除去保护基团时所用的惰性溶剂只要是不参与本反应的惰性溶剂即可，没有特别限定，优选为含水有机溶剂。作为上述有机溶剂，例如为氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类卤代烃类；乙腈之类腈类、二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类；丙酮之类酮类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺之类酰胺类；或二甲基亚砜、环丁砜之类亚砜类，优选为卤代烃类、醚类或亚砜类(最优选为卤代烃类或亚砜类)。
用于上述反应的氧化剂只要是除去上述氨基保护基团时所用的氧化剂即可，没有特别限定，优选为过硫酸钾、过硫酸钠、硝酸铈铵(CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)。
反应温度及反应时间因原料化合物、氧化剂、溶剂等的不同而不同，通常反应温度为0℃～150℃，反应时间为10分钟～24小时。
氨基的保护基团为可以被取代的芳烷基时，也可以使用酸或碱除去保护基团。
用于上述反应的酸只要是除去作为上述氨基的保护基团的可以被取代的芳烷基时所用的酸即可，没有特别限定，例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸之类无机酸；乙酸、甲酸、乙二酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之类有机酸等布朗斯台德酸(bronsted acid)；或氯化锌、四氯化锡、三氯硼烷、三氟硼烷、三溴硼烷之类路易斯酸；或者酸性离子交换树脂，优选为无机酸或有机酸(最优选为盐酸、乙酸或三氟乙酸)。
用于上述反应的碱只要是通常除去作为上述氨基的保护基团的可以被取代的芳烷基时所用的碱即可，没有特别限定，优选为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾之类碱金属碳酸盐类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之类碱金属氢氧化物类；甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类烷醇金属类；或氨水、浓氨水-甲醇之类氨类。
用于上述前段反应的惰性溶剂只要对本反应是惰性的溶剂即可，没有特别限定，例如为己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯之类芳香族烃类；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类卤代烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之类酯类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类醇类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺之类酰胺类；水；或上述溶剂的混合溶剂，优选为醚类、醇类或水(最优选为二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醇或水)。
反应温度因原料化合物、所用的酸、溶剂等的不同而不同，通常为-20℃～沸点温度(优选为0℃～100℃)。
反应时间因原料化合物、所用的酸、惰性溶剂、反应温度等的不同而不同，通常为15分钟～48小时(优选为30分钟～20小时)。
氨基的保护基团为可以被取代的链烯基氧基羰基时，通常与氨基的保护基团为上述可以被取代的脂肪族酰基、可以被取代的芳香族酰基、可以被取代的烷氧基羰基、或形成希夫氏碱的被取代的亚甲基时的除去反应的条件相同地用酸或碱处理除去保护基团。
需要说明的是，为烯丙基氧基羰基时，特别是使用钯、及三苯基膦或四羰基镍除去的方法简便且发生的副反应少。
氨基的保护基团为可以被取代的烷基、可以被取代的链烯基或可以被取代的磺酰基时，通常与氨基的保护基团为上述脂肪族酰基、芳香族酰基、可以被取代的烷氧基羰基、或形成希夫氏碱的被取代的亚甲基时的除去反应的条件相同地用酸或碱处理而除去保护基团。
羟基的保护基团为例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基之类可以被取代的甲硅烷基时，通常通过用氟化四丁基铵、氢氟酸、氢氟酸-吡啶、氟化钾之类生成氟阴离子的化合物处理或用盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸之类无机酸、或乙酸、甲酸、乙二酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之类有机酸处理而除去。
需要说明的是，用氟阴离子除去保护基团时，有时通过添加甲酸、乙酸、丙酸之类有机酸来促进反应。
用于上述反应的惰性溶剂只要是对该反应惰性的溶剂即可，没有特别限定，优选为二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类；乙腈、异丁腈之类腈类；乙酸之类有机酸类；水；或上述溶剂的混合溶剂。
反应温度及反应时间因原料化合物、催化剂、惰性溶剂等的不同而不同，通常反应温度为0℃～100℃(优选为10℃～50℃)，反应时间为1小时～24小时。
羟基的保护基团为可以被取代的芳烷基或可以被取代的芳烷基氧基羰基时，通常优选在惰性溶剂中使其与还原剂接触(优选在催化剂存在下、于常温使其催化还原)将其除去的方法、或使用氧化剂将其除去的方法。
催化还原除去保护基团时所用的惰性溶剂只要是不参与该反应的惰性溶剂即可，没有特别限定，例如为己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类脂肪族烃类；甲苯、苯、二甲苯之类芳香族烃类；乙酸乙酯、乙酸丙酯之类酯类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类醇类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺之类酰胺类；甲酸、乙酸之类脂肪酸类；水；或上述溶剂的混合溶剂，优选为醇类(最优选为甲醇或乙醇)。
催化还原除去保护基团时所用的催化剂只要是通过催化还原上述羟基的保护基团而将其除去时所用的催化剂即可，没有特别限定，例如为钯-碳、钯-黑、阮内镍、氧化铂、铂-黑、铑-氧化铝、三苯基膦-氯化铑或钯-硫酸钡，优选为钯-碳。
压力没有特别限定，通常在1气压～10气压下进行。
反应温度及反应时间因原料化合物、催化剂、惰性溶剂等的不同而不同，通常反应温度为0℃～100℃(优选为20℃～70℃)，反应时间为5分钟～48小时(优选为1小时～24小时)。
氧化除去保护基团时所用的惰性溶剂只要是不参与该反应的惰性溶剂即可，没有特别限定，优选为含水有机溶剂，例如丙酮之类酮类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳之类卤代烃类；乙腈之类腈类；二乙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷之类醚类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺之类酰胺类；或二甲基亚砜之类亚砜类。
用于上述反应的氧化剂只要是除去上述羟基的保护基团时所用的氧化剂即可，没有特别限定，优选使用过硫酸钾、过硫酸钠、硝酸铈铵(CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)。
反应温度及反应时间因原料化合物、氧化剂、惰性溶剂等的不同而不同，通常反应温度为0℃～150℃，反应时间为10分钟～24小时。
另外，可以在液氨中、或在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类醇类中，在-78℃～0℃下使其作用于金属锂、金属钠之类碱金属类而除去保护基团。
并且，也可以在惰性溶剂中使用氯化铝-碘化钠、或三甲基碘甲硅烷之类烷基甲硅烷基卤化物类除去保护基团。
用于上述反应的惰性溶剂只要是不参与本反应的惰性溶剂即可，没有特别限定，优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳之类卤代烃类；乙腈之类腈类；或上述溶剂的混合溶剂。
反应温度及反应时间因原料化合物、惰性溶剂等的不同而不同，通常反应温度为0℃～50℃，反应时间为5分钟～72小时。
羟基的保护基团为脂肪族酰基、芳香族酰基或可以被取代的烷氧基羰基时，在惰性溶剂中用碱处理除去保护基团。
用于上述反应的碱只要是除去上述羟基的保护基团时所用的碱即可，没有特别限定，例如为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾之类碱金属碳酸盐类；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾之类碱金属碳酸氢盐类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之类碱金属氢氧化物类；甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类烷醇金属类；或氨水、浓氨水-甲醇之类氨类，优选为碱金属氢氧化物类、烷醇金属类或氨类(最优选为碱金属氢氧化物类或烷醇金属类)。
作为用于上述反应的惰性溶剂，只要是通常用于水解反应的惰性溶剂即可，没有特别限定，例如优选为二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类醇类；水；或上述溶剂的混合溶剂。
反应温度及反应时间因原料化合物、所用的碱、惰性溶剂等的不同而不同，为了抑制副反应，通常反应温度为-20℃～150℃，反应时间为1小时～10小时。
羟基的保护基团为可以被取代的烷氧基甲基、可以被取代的烷硫基甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、或1-乙氧基乙基之类可以被取代的乙基时，通常在惰性溶剂中通过用酸处理除去保护基团。
作为用于上述反应的酸，只要是除去上述羟基的保护基团时所用的酸即可，没有特别限定，通常可以举出作为布朗斯台德酸或路易斯酸使用的物质，优选为氯化氢；盐酸、硫酸、硝酸之类无机酸；乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸之类有机酸等布朗斯台德酸；或三氟化硼之类路易斯酸，也可以使用DOWEX 50W之类强酸性阳离子交换树脂。
用于上述反应的惰性溶剂，只要是对本反应惰性的溶剂即可，没有特别限定，例如，为己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯之类芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之类卤代烃类；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之类酯类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类醇类；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮、环己酮之类酮类；水；或上述溶剂的混合溶剂，优选为醚类或醇类(最优选为四氢呋喃或甲醇)。
反应温度及反应时间因原料化合物、所用的酸、惰性溶剂等的不同而不同，通常反应温度为-10℃～200℃(优选为0℃～150℃)，反应时间为5分钟～48小时(优选为30分钟～10小时)。
羟基的保护基团为可以被取代的链烯基氧基羰基或可以被取代的磺酰基时，通常与羟基的保护基团为上述可以被取代的脂肪族酰基、可以被取代的芳香族酰基或可以被取代的烷氧基羰基时的除去反应的条件相同地用碱处理而除去保护基团。
另外，羟基的保护基团为烯丙基氧基羰基时，特别是使用钯、及三苯基膦或双(甲基二苯基膦)(1，5-环辛二烯)铟(I)六氟磷酸盐除去的方法简便且发生的副反应少。
羧基的保护基团为低级烷基、低级链烯基、低级炔基或可以被取代的甲硅烷基时或为了保护而转化为原酸酯时，优选通过用酸或碱处理除去保护基团的方法、或使用酶除去保护基团的方法。
用于上述反应的酸，只要是除去上述羧基的保护基团时所用的酸即可，没有特别限定，例如为盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸。
用于上述反应的碱，只要是除去上述羧基的保护基团时所用的碱即可，没有特别限定，例如为碳酸钠、碳酸钾之类碱金属碳酸盐类；氢氧化钠、氢氧化钾之类碱金属氢氧化物类；或浓氨水-甲醇溶液，优选为氢氧化钠。
需要说明的是，用碱水解有时发生异构化。
上述反应中使用的酶只要是除去上述羧基的保护基团时使用的酶即可，没有特别限定，例如为各种脂酶或各种酯酶。
用于上述反应的溶剂例如为水；甲醇、乙醇、正丙醇之类醇类；四氢呋喃、二氧杂环己烷之类醚类；或上述有机溶剂与水的混合溶剂，优选为醇类(最优选为甲醇)。
反应温度及反应时间因原料化合物、溶剂及所用的试剂等的不同而不同，没有特别限定，为了抑制副反应，通常反应温度为0℃～220℃，反应时间为30分钟～10小时。
羧基的保护基团为可以被取代的芳烷基、或卤代低级烷基时，通常在溶剂中通过还原除去保护基团。
作为还原方法，羧基的保护基团为卤代低级烷基时，使用锌-乙酸等的化学还原的方法是优选的，羧基的保护基团为可以被取代的芳烷基时，使用钯-碳、铂之类催化剂的催化还原方法、或使用硫化钾、硫化钠之类碱金属硫化物的化学还原方法是优选的。
作为所用的溶剂，只要是不参与本反应的溶剂即可，没有特别限定，优选甲醇、乙醇之类醇类；四氢呋喃、二氧杂环己烷之类醚类；乙酸之类脂肪酸类；或上述有机溶剂与水的混合溶剂。
反应温度及反应时间因原料化合物、溶剂及还原方法等的不同而不同，通常反应温度为0℃～室温左右，反应时间为5分钟～12小时。
为了保护羰基，将羰基转化为用例如甲醇、异丙醇、二甘醇之类醇类、或甲硫醇、乙硫醇、丙二硫醇之类硫醇类形成的环状或非环状缩酮时，可以使用酸再次转化为羰基。
用于上述反应的酸只要是在将由羰基转化成的上述环状或非环状缩酮再次转化为羰基时通常使用的酸即可，没有特别限定，例如，为盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸之类无机酸；乙酸、甲酸、乙二酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之类有机酸等布朗斯台德酸；或氯化锌、四氯化锡、三氯硼烷、三氟硼烷、三溴硼烷之类路易斯酸；或者酸性离子交换树脂，优选为无机酸或有机酸(最优选为盐酸或对甲苯磺酸)。
上述前段反应中所用的惰性溶剂只要是对本反应惰性的溶剂即可，没有特别限定，例如为己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯之类芳香族烃类；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类卤代烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之类酯类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类醇类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺之类酰胺类；水；或上述溶剂的混合溶剂，优选为醚类、醇类或水(最优选为丙酮、四氢呋喃或水)。
反应温度因原料化合物、所用的酸、溶剂等的不同而不同，通常为-20℃～沸点温度(优选为0℃～100℃)。
反应时间因原料化合物、所用的酸、惰性溶剂、反应温度等的不同而不同，通常为5分钟～48小时(优选为10分钟～24小时)。
需要说明的是，羰基用硫醇形成环状或非环状缩酮时，特别是使用阮内镍、硝酸银等除去保护基团的方法是简便的。
为了保护二醇，将二醇转化为例如使用甲醛或丙酮形成的环状或非环状缩酮时，可以使用酸再将其转化为二醇。
用于上述反应的酸只要是在将由二醇转化成的上述环状或非环状缩酮再次转化为二醇时通常使用的酸即可，没有特别限定，例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸之类无机酸；乙酸、甲酸、乙二酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之类有机酸等布朗斯台德酸；或氯化锌、四氯化锡、三氯硼烷、三氟硼烷、三溴硼烷之类路易斯酸；或者酸性离子交换树脂，优选为无机酸或有机酸(最优选为盐酸或对甲苯磺酸)。
用于上述前段反应的惰性溶剂只要是对本反应为惰性的溶剂即可，没有特别限定，例如为己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯之类芳香族烃类；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类卤代烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之类酯类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类醇类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺之类酰胺类；水；或上述溶剂的混合溶剂，优选为醚类、醇类或水(最优选为丙酮、四氢呋喃或水)。
反应温度因原料化合物、所用的酸、溶剂等的不同而不同，通常为-20℃～沸点温度(优选为0℃～100℃)。
反应时间因原料化合物、所用的酸、惰性溶剂、反应温度等的不同而不同，通常为5分钟～48小时(优选为10分钟～24小时)。
氨基、羟基、羰基或羧基、或者二醇类的保护基团的除去可以顺序不同地进行。
上述各方法中各步骤的反应结束后，各步骤的目的化合物可以按照既定方法，从反应混合物中收集。
例如，反应混合物整体为液体时，将反应混合物按要求恢复至室温，或者冰冷却，适当地中和酸、碱、氧化剂或还原剂，加入乙酸乙酯之类不与水混和且不与目的化合物反应的有机溶剂，分离含有目的化合物的层。然后，加入不与所得的层混和且不与目的化合物反应的溶剂，洗涤含有目的化合物的层，分离该层。如果该层为有机层，则使用无水硫酸镁、无水硫酸钠等干燥剂干燥，蒸馏除去溶剂，由此可以收集目的化合物。另外，该层如果为水层，则可以在进行电性脱盐后、将其冷冻干燥，由此收集目的化合物。
另外，如果反应混合物整体为液体，则根据情况不同，在常压或减压下，仅蒸馏除去目的化合物以外的物质(例如，溶剂、试剂等)，可以收集目的化合物。
并且，仅目的化合物作为固体析出时、或上述反应混合物整体为液体，收集的过程中，仅目的化合物作为固体析出时，首先，通过过滤法滤取目的化合物，将滤得的目的化合物用适当的有机或无机溶剂洗涤，干燥，由此可以收集目的化合物。另外，对该过滤时所得的母液进行与上述反应混合物整体为液体时相同的处理，可以进一步收集目的化合物。
进而，仅试剂或催化剂作为固体存在时、或上述反应混合物整体为液体，收集过程中仅试剂或催化剂作为固体析出时(所有情况下，目的化合物均溶解于溶液)，首先，通过过滤法滤去试剂或催化剂，将滤去的试剂或催化剂用适当的有机或无机溶剂洗涤，合并得到的洗涤液与母液，对所得的混合液进行与上述反应混合物整体为液体时相同的处理，可以收集目的化合物。
需要说明的是，反应混合物中所含的目的化合物以外的物质不抑制下一步骤时，不需特别分离目的化合物，可以将反应混合物直接用于下一步骤。
为了提高采用上述方法收集的目的化合物的纯度，可以适当地实施重结晶法、各种色谱法或蒸馏法。
收集的目的化合物为固体时，通常，也可以通过重结晶法来提高目的化合物的纯度。重结晶法中，可以使用不与目的化合物反应的单种溶剂、或不与目的化合物反应的多种溶剂的混合溶剂。具体而言，首先，将目的化合物在室温或加热下溶解于不与目的化合物反应的单种或多种溶剂中。将所得的混合液用冰水等冷却或在室温下放置，由此可以从该混合液中晶析出目的化合物。
收集的目的化合物为液体或固体时，可以通过各种色谱法提高目的化合物的纯度。通常，可以使用默克公司制硅胶60(340-400目)或富士硅化工有限公司制BW-300(300目)之类弱酸性的硅胶类。目的化合物具有碱性，上述硅胶吸附过多时，可以使用富士硅化工有限公司制的丙基胺包衣硅胶(200-300目)等。另外，目的化合物具有双极性时或必须用甲醇等高极性溶剂进行洗脱时等，可以使用NAM研究所制NAM-200H或NAM-300H。使用上述硅胶，用不与目的化合物反应的单种或多种溶剂使目的化合物洗脱，蒸馏除去溶剂，可以得到纯度提高的目的化合物。
收集的目的化合物为液体时，也可以通过蒸馏法提高目的化合物的纯度。蒸馏法中，通过在室温或加热下将目的化合物进行减压，可以蒸馏得到目的化合物。
以上是本发明的化合物(1)及化合物(100)的制备方法的代表例，但本发明的化合物的制备中的原料化合物及各种试剂可以形成盐或溶剂合物(水合物等)，均因起始原料、所用的溶剂等的不同而不同，并只要不抑制反应即可，没有特别限定。所用的溶剂也因起始原料、试剂等的不同而不同，并只要不抑制反应、一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定。
本发明的化合物(1)或化合物(100)以游离体的形式得到时，可以根据常规方法转化为化合物(1)或化合物(100)可以形成的盐或它们的水合物的形态。
另外，本发明的化合物(1)或化合物(100)以化合物(1)或化合物(100)的盐、或者化合物(1)或化合物(100)的水合物的形式得到时，可以根据常规方法转化为化合物(1)或化合物(100)的游离体。
本发明的化合物(1)或化合物(100)的所得的各种异构体(例如，几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、旋转异构体、立体异构体、互变异构体等)可以使用通常的分离方法例如重结晶、非对映异构体盐法、酶分离法、各种色谱法(例如，薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法等)进行精制，分离。
A法、B法、C法、D法、E法、F法、G法、H法、K法、M法、N法、P法、Q法、R法、S法、T法、U法及V法中的原料化合物可以为市售的化合物，或者也可以由市售的化合物根据本领域公知的方法容易地制备。另外，也可以通过以下的方法进行制备。
(化合物(2A)的制备方法)(1-1法)
Figure S2006800164630D00931
该方法是在惰性溶剂中，钯(0)催化剂或铜催化剂的存在下，存在或不存在碱、存在或不存在添加物的条件下，惰性气体气氛中或非惰性气体气氛中，使化合物(28)与上述化合物(9)反应(Amination或Amidation)，然后，除去保护基团Pro1，由此制备化合物(2A)(X1为氮原子的化合物(2))的方法。
上述流程图中，n及W1a、以及R10a、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a及R32a具有与上述基团相同的含义。另外，Pro1是氨基的保护基团，例如，可以举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基之类可以被取代的甲硅烷基类、甲酰基、乙酰基之类可以被取代的脂肪族酰基类、苯甲酰基之类可以被取代的芳香族酰基类、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基之类可以被取代的烷氧基羰基类、形成希夫氏碱的被取代的亚甲基类、苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基之类可以被取代的芳烷基类、苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基之类可以被取代的芳烷基氧基羰基类、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基之类可以被取代的链烯基氧基羰基类、可以被取代的烷基类、可以被取代的链烯基类、或可以被取代的磺酰基等，优选为甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基之类低级烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基之类被卤素或三低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基之类链烯基氧基羰基、苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基之类可以被取代的芳烷基氧基羰基、或苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基之类可以被取代的芳烷基，特别优选为苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
另外，该方法可以基于上述F法进行。
(化合物(2A)的制备方法)(1-2法)
Figure S2006800164630D00941
该方法是在惰性溶剂中或在不存在溶剂的条件下、在惰性气体气氛中或非惰性气体气氛中、存在或不存在碱、存在或不存在添加物的条件下使化合物(29)与上述化合物(12)反应，得到化合物(2A)，或者然后除去保护基团Pro1，由此制备化合物(2A)(X1为氮原子的化合物(2))的方法。
上述流程图中，n及W1、以及R10a、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a及R32a具有与上述基团相同的含义。
HPro1表示氢原子或与上述Pro1相同含义的基团。
另外，该方法可以基于上述H法进行。
(化合物(2C)的制备方法)(1-3法)
Figure S2006800164630D00951
该方法是在惰性溶剂中、钯(0)催化剂的存在下，在惰性气体气氛中或非惰性气体气氛中、存在或不存在碱、存在或不存在添加物的条件下，使化合物(30)与上述化合物(14)反应，然后，除去保护基团Pro1，由此制备化合物(2C)(R10a为R10b的化合物(2))的方法。
上述流程图中，X1、n、W1a、M1b及Pro1、以及R10b、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a及R32a具有与上述基团相同的含义。
另外，该方法可以基于上述K法进行。
(化合物(2C)的制备方法)(1-4法)
Figure S2006800164630D00961
该方法是在惰性溶剂中、钯(0)催化剂的存在下，在惰性气体气氛中或非惰性气体气氛中、存在或不存在碱、存在或不存在添加物的条件下，使化合物(31)与上述化合物(16)反应，然后，除去保护基团Pro1制备化合物(2C)(R10a为R10b的化合物(2))的方法。
上述流程图中，X1、n、W1a、M1及Pro1、以及R10b、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a及R32a具有与上述基团相同的含义。
另外，该方法可以基于上述K法进行。
(化合物(2A)的制备方法)(1-5法)
Figure S2006800164630D00971
该方法是在惰性溶剂中、还原剂的存在下，存在或不存在酸、存在或不存在添加物的条件下，使化合物(19)与化合物(33)反应，得到化合物(2A)，或者根据上述方法除去保护基团Pro1a制备化合物(2A)(X1为氮原子的化合物(2))的方法。
上述流程图中，n、W1、E1、E2及E3、以及R10a、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a及R32a具有与上述基团相同的含义。
另外，HPro1a表示氢原子或具有与下述Pro1a相同含义的基团。
Pro1a为苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基之类可以被取代的芳烷基，优选为苄基。
另外，该方法可以基于上述C法进行。
(化合物(2A)的制备方法)(1-6法)
Figure S2006800164630D00981
该方法是在惰性溶剂中使化合物(34)与碱反应，然后，通过上述方法除去保护基团Pro1制备化合物(2A)(X1为氮原子的化合物(2))的方法。
上述流程图中，n、W1、Pro1、E4、E5及E6、以及R10a、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a及R32a具有与上述基团相同的含义。
另外，该方法可以基于上述A法进行。
(化合物(2B)及化合物(200)的制备方法)(1-7法)
Figure S2006800164630D00991
该方法是在惰性溶剂中、钯(0)催化剂的存在下使化合物(35)与化合物(9)反应，然后，进行加氢反应，进而除去保护基团Pro1，由此制备化合物(2B)(X1为式CH基的化合物(2))的方法(1-7-1法)的方法，或者是与上述相同地使化合物(35)与化合物(9)反应，然后，除去保护基团Pro1制备化合物(200)的方法(1-7-2法)。
上述流程图中，n、W1a、M1及Pro1、以及R10a、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a及R32a具有与上述基团相同的含义。
另外，该方法可以基于上述K法、及A法中所述的加氢反应进行。
(化合物(2B)及化合物(200C)的制备方法)(1-8法)
Figure S2006800164630D01001
该方法是在惰性溶剂中、钯(0)催化剂的存在下，使化合物(36)与上述化合物(25)反应，然后，进行加氢反应，进而除去保护基团Pro1制备化合物(2B)(X1为式CH基的化合物(2))的方法(1-8-1法)，或者是与上述相同地使化合物(36)与化合物(25)反应，然后，通过除去保护基团Pro1制备化合物(200C)(R10a为R10b的化合物(200))的方法(1-8-2法)。
上述流程图中，n、W1a、M1及Pro1、以及R10a、R10b、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a及R32a具有与上述基团相同的含义。
另外，该方法可以基于上述K法、及A法中所述的加氢反应进行。
(化合物(2B)及化合物(200C)的制备方法)(1-9法)
Figure S2006800164630D01011
该方法是在惰性溶剂中、惰性气体的存在下，使化合物(37)与化合物(27)(即，锂试剂或格氏试剂)反应，得到加成体(160)(1-9-1步骤)，然后，还原所得的加成体化合物(160)的苄基位的羟基(1-9-2步骤)，进而除去保护基团Pro1，由此制备化合物(2B)(X1为式CH基的化合物(2))的方法，或者是与上述方法相同地使其反应，得到加成体(160)(1-9-1步骤)，然后，在存在酸或不存在酸的条件下，使该化合物(160)的羟基脱水(1-9-3步骤)，进而通过除去保护基团Pro1制备化合物(200C)(R10a为R10b的化合物(200))的方法。
上述流程图中，n、M2及Pro1、以及R10a、R10b、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a及R32a具有与上述基团相同的含义。
另外，该方法可以基于上述U法进行。
(化合物(19)的制备方法)(2法)
Figure S2006800164630D01021
该方法是在惰性溶剂中使化合物(12)与N-烷基化剂反应，得到化合物(38)(2-1步骤)，然后，使化合物(38)与N-烷基化剂或N-羰基化剂反应，得到化合物(39)(2-2步骤)，进而在存在或不存在添加物的条件下，使化合物(39)与氧化剂反应制备化合物(19)的方法(2-3步骤)。
上述流程图中，W1、E1、E2及E3、以及R10a、R20a、R21、R22a及R23a具有与上述基团相同的含义。另外，E7是适合得到所希望的式E2(CO)E1-基的基团。
另外，2-1步骤及2-2步骤可以基于上述A法进行。
(2-3步骤)
作为所用的溶剂，只要一定程度溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类卤代烃类、乙腈、异丁腈之类腈类，优选为卤代烃类(特别是二氯甲烷)。
作为所用的氧化剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出氯铬酸吡啶鎓(PCC)、二铬酸吡啶鎓(PDC)之类铬酸、Dess-Martin试剂(Dess D.B.，MartinJ.C.，J.Am.Chem.Soc.，(1991)，113，7277)，作为助氧化剂，可以举出在N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)的存在下使用催化剂量的过钌酸(VII)四丙基铵(TPAP；Ley S.V.et a1.，Synthesis，(1994)，639)、二甲基亚砜-草酰氯(Swern氧化剂；D.Swern et al.，Synthesis，(1981)，165)之类二甲基亚砜氧化剂，优选为二甲基亚砜-草酰氯(Swern氧化剂)。
作为所使用的添加物，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出硅藻土、分子筛，优选为分子筛。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-80℃～60℃，优选为-80℃～40℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.1小时～100小时，优选为1小时～12小时。
需要说明的是，上述化合物(38)、化合物(39)或化合物(19)可以根据上述方法从所得的反应混合物中分离或精制。
(化合物(21)及化合物(34)的制备方法)(3法)
Figure S2006800164630D01031
该方法是在惰性溶剂中使化合物(40)与N-烷基化剂或N-羰基化剂反应，得到化合物(41)(3-1步骤)，然后，氧化化合物(41)，得到化合物(42)(3-2步骤)，进而使化合物(42)与上述化合物(12)反应，制备化合物(21)或化合物(34)的方法(3-3步骤)。
上述流程图中，W1、E4、E5及E6、以及R10a、R20a、R21a、R22a及R23a具有与上述基团相同的含义。另外，E8是适合得到所希望的式E4(CO)E5-基的基团。并且，PR40a具有与上述R40a相同的含义，或者，为氨基的保护基团(优选为叔丁氧基羰基或苄基)。
另外，该方法的3-1步骤可以基于上述A法进行，3-2步骤可以基于上述2法(2-3步骤)进行，3-3步骤可以基于上述C法进行。
(化合物(24A)、化合物(3 6A)、化合物(22)、化合物(35)、化合物(24B)及化合物(36B)的制备方法)(4法)
Figure S2006800164630D01041
该方法是在惰性溶剂中、惰性气体气氛中，在化合物(43)中导入三氟甲磺酰基，得到化合物(24A)或化合物(36A)(4-1步骤)，然后，在钯(0价)催化剂的存在下，使化合物(24A)或化合物(36A)与硼金属试剂或锡金属试剂反应，得到上述化合物(22)或化合物(35)(4-2步骤)，进而在存在或不存在碱的条件下，使化合物(22)或化合物(35)与卤化剂反应，制备化合物(24B)或化合物(36B)的方法(4-3步骤)。该方法还是使化合物(43)直接与卤化剂反应，制备化合物(24B)或化合物(36B)的方法(4-4步骤)。
上述流程图中，n及R30a、R31a、R32a及PR40a具有与上述基团相同的含义。
另外，Hal表示氯原子、溴原子或碘原子。
M1b为式B(OE10c)2基或式Sn(E10b)3基(式中，E10c单独地为C1-6烷基或二个一起形成可以被甲基取代的C2-3亚烷基，E10b为C1-6烷基。)。
TF为三氟甲磺酰基。
(4-1步骤)
作为所用的溶剂，只要一定程度溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出二乙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷之类醚类，优选为四氢呋喃。
该方法优选在干燥的惰性气体气氛中进行。作为该惰性气体，优选为氩或氮。
作为所用的碱，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺、钠双(三甲基甲硅烷基)酰胺、锂二异丙基酰胺之类碱金属酰胺类，优选为锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺或锂二异丙基酰胺。
三氟甲磺酰基化试剂只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，优选为N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)。
烯醇化的反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-100℃～20℃，优选为-80℃～-30℃。
转化为离去基团时的反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-100℃～50℃，优选为-80℃～30℃。
烯醇化的反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.1小时～5小时，优选为0.1小时～3小时。
转化为离去基团时的反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.1小时～24小时，优选为0.5小时～12小时。
除上述方法之外，也可以如David Crich et.a1.，Synthesis，(2001)，2，323等中记载的方法所述，在二氯甲烷等惰性溶剂中，在2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶之类有机碱存在下，使酮化合物(43)与三氟甲磺酸酐反应制备化合物(44)。
(4-2步骤)
(作为硼酸酯衍生物的化合物(22)、化合物(35)的制备法)
作为所用的溶剂，只要一定程度溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺之类酰胺类；或二甲基亚砜、环丁砜之类亚砜类，二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、苯、甲苯、二甲苯之类芳香族烃类，优选为二甲基亚砜或二氧杂环己烷。
作为所用的金属催化剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)之类2价钯类、或四(三苯基膦)钯之类0价钯类，优选为[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。
作为所用的碱，可以举出苯氧醇钾、三乙基胺、磷酸钾、碳酸钾或乙酸钾，优选为乙酸钾。
作为所用的催化剂，可以举出三苯砷。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为50℃～80℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为1小时～6小时，优选为2小时～3小时。
(作为锡衍生物的化合物(22)、化合物(35)的制备法)
作为所用的溶剂，只要一定程度溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺之类酰胺类、或二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类，优选为醚类(特别是四氢呋喃)。
作为所用的金属催化剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)之类0价钯类。
作为所用的锡试剂，可以举出六甲基二锡(IV)、六丁基二锡(IV)或六苯基二锡(IV)，优选为六甲基二锡(IV)。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-70℃～80℃，优选为50℃～80℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为1小时～8小时，优选为2小时～4小时。
另外，作为补充上述方法的文献，可以举出Kurt Ritter等的Synthesis 1993；735-762等。
(4-3步骤)
作为所用的溶剂，只要一定程度溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类卤代烃类、二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类，优选为二氯甲烷、四氯化碳、二乙基醚或四氢呋喃。
作为所用的卤化剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出氯、溴、碘、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺、氯化铜等，优选为氯、溴或碘。
作为所用的碱，可以举出氢氧化钠、吡啶或甲醇钠。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-78℃～25℃，优选为0℃～25℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为1小时～6小时。
(4-4步骤)
作为所用的溶剂，只要一定程度溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类卤代烃类、或苯、甲苯、二甲苯之类芳香族烃类，优选为氯仿、二氯甲烷或四氯化碳。
作为所用的卤化剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出氯、乙二酰氯、亚硫酰氯、氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷、溴、乙二酰溴、亚硫酰溴、三溴化磷、2，2，2-三溴-1，3，2-苯并二氧磷杂环己烷、碘、三碘化磷之类卤化剂，优选为三氯化磷、三溴化磷、2，2，2-三溴-1，3，2-苯并二氧磷杂环己烷或三碘化磷。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为0℃～70℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应时间的不同而不同，通常为1小时～24小时。
(化合物(25)、化合物(27)及化合物(9A)的制备方法)(5法)
Figure S2006800164630D01091
该方法是在惰性溶剂中、钯(0)催化剂的存在下，使化合物(45)与上述化合物(14)反应得到化合物(9A)(5-1步骤)，然后，使化合物(9A)与锂化剂或格氏试剂化剂反应，得到化合物(27)(5-2步骤)，进一步使化合物(27)与硼金属试剂或锡金属试剂反应，制备化合物(25)的方法(5-3步骤)。
上述流程图中，M1、M1b及M2、以及R10b、R20a、R21a、R22a及R23a具有与上述基团相同的含义。
Hal1为氯原子或溴原子，Hal2在Hal1为溴原子时为碘原子，Hal1为氯原子时为溴原子或碘原子。
另外，该方法的5-1步骤可以基于上述K法进行。
(5-2步骤)
本步骤因M2的不同而采用不同的方法。
(格氏试剂化步骤)
本步骤是在惰性溶剂中使化合物(9A)与金属镁直接反应(直接法)，或者，是在化合物(9A)与其他格氏试剂之间进行镁-卤素交换反应(间接法)，由此制备化合物(27)(即格氏试剂)的方法。
(1)直接法
作为所用的溶剂，只要一定程度溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、六甲基磷酸三酰胺之类磷酸酰胺类，优选为醚类(特别是二乙基醚或四氢呋喃)。
反应方法根据常规方法进行，在氮或氩之类惰性气体气氛中，共存或不共存作为活化剂的催化剂量的碘或二溴乙烷的条件下，使金属镁悬浊在上述溶剂中，慢慢将化合物(9A)加入反应体系中。反应结束后，在上清液中生成化合物(27)，通常不进行分离地用于下一步骤。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为1小时～10小时。
(2)间接法
所用的溶剂、反应温度及反应时间与直接法相同。
反应方法根据常规方法进行，在氮或氩之类惰性气体气氛中，使卤化物(9A)与异丙基溴化镁等反应，可以制备化合物(27)(即有机镁化合物)。所得的化合物(27)通常不经过分离地用于下一步骤。
(锂化步骤)
本步骤是在惰性溶剂中、氮或氩之类惰性气体气氛中，在卤化物(9A)与其他烷基锂试剂之间进行锂-卤素交换反应，制备芳基锂试剂(27)的方法。
作为所用的溶剂，只要一定程度溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、六甲基磷酸三酰胺之类磷酸酰胺类，优选为醚类(特别是二乙基醚或四氢呋喃)。
作为所用的烷基锂试剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂之类烷基锂类，优选为正丁基锂。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-100℃～0℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为10分钟～2小时。
所得的化合物(27)通常不经过分离就用于下一步骤。
(5-3步骤)
本步骤因M1的不同而采用不同方法。
(硼酸试剂化步骤)
本步骤是将5-2步骤中制备的锂化剂或格氏试剂化剂(27)如下所示地与硼酸酯试剂反应，制备硼酸试剂化合物(25)的步骤。
作为所用的溶剂，只要一定程度溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、或六甲基磷酸三酰胺之类磷酸酰胺类，优选为醚类(特别是二乙基醚或四氢呋喃)。
作为所用的硼酸酯试剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯类硼酸三烷基酯类，优选为硼酸三异丙酯。
此处所得的硼酸三烷基酯类可以经水或氯化铵水溶液容易地水解，可以制备硼酸试剂化合物(25)。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-80℃～50℃，优选为-80℃～30℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为1小时～10小时，优选为2小时～6小时。
(锡试剂化步骤)
本步骤是将5-2步骤中制得的锂化剂或格氏试剂化剂(27)如下所示地与卤化三烷基锡试剂反应，制备锡试剂化合物(25)的步骤。
作为所用的溶剂，只要一定程度溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、或六甲基磷酸三酰胺之类磷酸酰胺类，优选为醚类(特别是二乙基醚或四氢呋喃)。
作为所用的卤代三烷基锡试剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出氯化三丁基锡、氯化三甲基锡之类卤代三烷基锡类，优选为氯化三丁基锡。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-80℃～50℃，优选为-80℃～30℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为1小时～10小时，优选为1小时～6小时。
(化合物(9B)的制备方法)(6法)
Figure S2006800164630D01121
该方法是在惰性溶剂中、钯(0)催化剂的存在下，使化合物(46)与上述化合物(14)反应，得到化合物(47)(6-1步骤)，然后，使化合物(47)与脱烷基化剂或脱芳烷基化剂反应，得到化合物(48)(6-2步骤)，进而在化合物(48)的酚性羟基上导入三氟甲磺酰基，制备化合物(9B)的方法(6-3步骤)。
上述流程图中，Tf、M1b及Hal、以及R10a、R10b、R20a、R21a、R22a及R23a具有与上述基团相同的含义。另外，R100为C1-6烷基或为可以被取代的芳烷基，优选为甲基或苄基。
另外，该方法的6-1步骤可以基于上述K法进行。
(6-2步骤)
作为所用的溶剂，只要一定程度溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出甲醇、乙醇、异丙醇之类醇、二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类、苯、甲苯、二甲苯之类芳香族烃类、二硫化碳、乙酸、溴化氢/乙酸溶液之类有机酸类、喹啉、吡啶之类有机碱类、或水。另外，上述溶剂可以根据所用的脱烷基化剂或脱芳烷基化剂适当选择。
作为所用的脱烷基化剂或脱芳烷基化剂，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出三溴化硼、三氯化硼、三碘化硼、氯化铝之类路易斯酸、氢溴酸、盐酸、溴化氢乙酸溶液之类布朗斯台德酸类、碘化锂之类金属盐类、或碘化三甲基硅烷之类卤代硅烷类。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-80℃～250℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.1小时～100小时。
另外，R100为可以被取代的芳烷基时的脱芳烷基步骤可以根据上述A法中所述的加氢法进行。
也可以通过选择适合起始原料的条件，选择性地脱保护。
需要说明的是，作为补充上述方法的文献，可以举出M.Vivekananda Bhatt，Surendra U.Kulkarni等的“Cleavage ofEthers”Synthesis(1983)，249、T.W.Greene，(Protective Groups inOrganic Synthesis)，John Wiley & Sons：J.F.W.McOmis，(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)，Plenum Press等。
并且，6-3步骤可以基于上述A法或B法进行。
(化合物(25A)的制备方法)(7法)
该方法是在惰性溶剂中、钯(0)催化剂的存在下，使化合物(9C)与硼金属试剂或锡金属试剂反应，制备化合物(25A)的方法。
上述流程图中，M1b及Hal、以及R10a、R20a、R21a、R22a及R23a具有与上述基团相同的含义。
该方法可以基于4法的(4-2步骤)进行。
(化合物(13A)的制备方法)(8法)
Figure S2006800164630D01151
该方法是在惰性溶剂中、钯(0)催化剂或铜催化剂的存在下存在或不存在碱、存在或不存在添加物的条件下，在惰性气体气氛中或非惰性气体气氛中，使化合物(49)与上述化合物(8)反应(Amination或Amidation)，得到化合物(50)(8-1步骤)，然后，使化合物(50)与脱烷基化剂或脱芳烷基化剂反应，得到化合物(51)(8-2步骤)，进而在化合物(51)的酚性羟基上导入三氟甲磺酰基，制备化合物(13A)的方法(8-3步骤)。
上述流程图中，Tf、n、R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a、R32a、R40a及R100具有与上述基团相同的含义。另外，MW1a具有与上述M1a或W1a相同的含义。
另外，该方法的8-1步骤可以基于上述F法或G法进行，8-2步骤可以基于上述6-2步骤进行，8-3步骤可以基于上述A法或B法进行。
(化合物(15)及化合物(13B)的制备方法)(9法)
该方法是在惰性溶剂中、钯(0)催化剂或铜催化剂的存在下、存在或不存在碱、存在或不存在添加物的条件下、在惰性气体气氛中或非惰性气体气氛中，使化合物(77)与上述化合物(8)反应，得到化合物(13B)(9-1步骤)，然后，使化合物(13B)与金属试剂反应，制备化合物(15)的方法(9-2步骤)。
上述流程图中，n及M1、以及R20a、R21a、R22a、R23a、R30a、R31a、R32a及R40a具有与上述基团相同的含义。
Hal4为氯原子或溴原子，Hal3在Hal4为溴原子时是碘原子，在Hal4为氯原子时是溴原子或碘原子。
另外，该方法的9-1步骤可以基于上述F法进行，9-2步骤可以基于上述5-2步骤及5-3步骤、或7法进行。
(化合物(16A)、化合物(14)及化合物(16B)的制备方法)(10法)
Figure S2006800164630D01171
该方法是在惰性溶剂中、惰性气体气氛中或非惰性气体气氛中，在化合物(53)中导入离去基团得到化合物(16A)(10-1步骤)，然后，在钯(0价)催化剂的存在下，使化合物(16A)与硼金属试剂或锡金属试剂反应，得到化合物(14)(10-2步骤)，进而使化合物(14)与卤化剂反应制备化合物(16B)的方法(10-3步骤)。
另外，该方法是使化合物(53)直接与卤化剂反应制备化合物(16B)的方法(10-4步骤)。
上述流程图中，Tf、R10b、M1b及Hal具有与上述基团相同的含义。另外，R200为A1组的取代基，或者，为被保护的A1组的取代基。u为0、1、2、3、4或5的整数。k为0、1、2、3、4或5的整数。
另外，该方法的10-1步骤可以基于上述4-1法进行，10-2步骤可以基于上述4-2法进行，并且，10-3步骤可以基于上述4-3法进行。10-4步骤可以基于上述4-4步骤进行。
(化合物(12)的制备方法)(11法)
Figure S2006800164630D01181
该方法是使化合物(54)与硝基化试剂反应，得到化合物(55)(11-1步骤)，然后在酸存在下，使用金属或金属盐，还原化合物(55)，制备化合物(12)的方法(11-2步骤)。
上述流程图中，R10a、R20a、R21a、R22a及R23a具有与上述基团相同的含义。
(11-1步骤)
作为所用的溶剂，只要是能一定程度溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应的物质即可，没有特别限定，具体地可以举出硫酸与硝酸的混合溶剂、或乙酸与硝酸的混合溶剂，溶剂硝酸作为硝基化剂反应。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为-20℃～150℃，优选为0℃～80℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.5小时～48小时，优选为1小时～12小时。
(11-2步骤)
作为所用的溶剂，只要一定程度溶解起始化合物且不抑制本步骤的反应即可，没有特别限定，具体地可以举出甲醇、乙醇之类醇类、甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺之类酰胺类、乙酸之类有机酸类、水、或它们的混合溶剂，优选为乙醇-水混合溶剂、乙醇-二甲基甲酰胺-水混合溶剂或乙酸。
作为所用的金属或金属盐，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出铁粉、锡粉、锌粉之类金属类、氯化锡(II)之类金属盐类，优选为金属类(特别是铁粉)。
作为所用的酸，只要能得到目标化合物且不生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，具体地可以举出乙酸之类有机酸类、或盐酸、氯化铵之类无机酸类，优选为氯化铵。
所用的金属或金属盐的当量因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，相对于起始原料的摩尔比，通常为2～15倍，优选为3～6倍。
反应温度因起始原料、溶剂、试剂的不同而不同，通常为0℃～150℃，优选为0℃～100℃。
反应时间因起始原料、溶剂、试剂、反应温度的不同而不同，通常为0.5小时～48小时，优选为1小时～12小时。
需要说明的是，上述化合物(55)或化合物(12)可以根据上述方法由所得的反应混合物进行分离或精制。
(化合物(55A)的制备方法)(12法)
该方法是在惰性溶剂中、钯催化剂(0)存在下，在惰性气体气氛中或非惰性气体气氛中、存在或不存在碱、存在或不存在添加物的条件下，使化合物(56)与上述化合物(16)反应，制备化合物(55A)的方法(12-1法)，或者是使化合物(57)与上述化合物(14)反应制备化合物(55A)的方法(12-2法)。
上述流程图中，W1a、M1及M1b、以及R10b、R20a、R21a、R22a及R23a具有与上述基团相同的含义。
另外，该方法的12-1法可以基于上述K法进行，12-2法可以基于上述K法进行。
用于制备化合物(1)或化合物(100)的上述通常的制备方法中的各步骤的各原料化合物或各中间体可以购入市售品，或对能购入的化合物实施本领域技术人员通常进行的众所周知的方法(取代基转化反应、取代基导入反应、保护基团导入反应、脱保护反应等)，得到在R20～R23的位置上导入了各种取代基的原料化合物或中间体。
上述通常的制备方法中，通过使用在R20～R23的位置上导入了各种取代基的上述原料化合物或中间体，可以制备导入了各种R20～R23取代基的化合物(1)或化合物(100)。
将本发明的化合物用作药物时，通常使用混合本发明的化合物与适当的添加剂、进行制剂化得到的物质。但是，并不否定将本发明的化合物以原体形式直接用作药物。
作为上述添加剂，可以举出药物中通常使用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，可以按要求组合上述添加剂进行使用。
作为上述赋形剂，例如可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、α淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁、磷酸氢钙等；
作为上述粘合剂，例如可以举出聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等；
作为上述润滑剂，例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石、聚乙二醇、胶态二氧化硅等；
作为上述崩解剂，例如可以举出结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。
作为上述着色剂，可以举出三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠、黄色铝沉淀色料等允许添加至医药品中的着色剂；
作为上述矫味矫臭剂，可以举出可可粉、薄荷脑、芳香散、薄荷油、冰片、桂皮末等；
作为上述乳化剂或表面活性剂，可以举出硬脂酰基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、硬脂酸单甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯等；
作为上述助溶剂，可以举出聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、胆甾醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨酸酯80、烟酰胺等；
作为上述悬浊剂，除上述表面活性剂之外，还可以举出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子；
作为上述等渗剂，可以举出葡萄糖、氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇等；
作为上述缓冲剂，可以举出磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲剂；
作为上述防腐剂，可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等；
作为上述抗氧化剂，可以举出亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
作为上述稳定剂，可以举出药物中通常使用的稳定剂。
作为上述吸收促进剂，可以使用药物中通常使用的吸收促进剂。
另外，作为上述制剂，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂之类口服制剂；栓剂、软膏剂、眼软膏剂、贴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、液体制剂之类外用制剂；或注射剂。
上述口服制剂可以适当组合上述添加剂进行制剂化。另外，也可以根据需要对其表面进行包衣。
上述外用制剂可以适当组合上述添加剂中的特别是赋形剂、粘合剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊化剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂进行制剂化。
上述注射剂可以适当组合上述添加剂中的特别是乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊化剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂进行制剂化。
使用本发明的化合物作为药物时，其使用量因症状、年龄等的不同而不同，通常，口服制剂的给药量为0.15mg～5000mg(优选为0.5mg～1500mg)，外用制剂的给药量为0.5mg～1500mg(优选为1.5mg～500mg)，注射剂的给药量为0.3mg～5000mg(优选为1mg～500mg)，1日1次、或分2～6次给药。需要说明的是，上述口服制剂及注射剂表示实际给予的值，外用制剂表示生物体实际吸收的值。
[实施例]
本发明的化合物(1)及本发明的化合物(100)例如可以根据以下实施例中记载的方法进行制备。但是，下述例子只是举出的例子，本发明的化合物在任何情况下均不限于以下的具体例。
需要说明的是，以下的实施例中记载的硅胶，除特别记载外，均表示默克公司制的硅胶60或富士硅化工有限公司制的BW300，记载为NH硅胶时，表示包覆了丙胺的富士硅化工有限公司制的Chromatorex-NH硅胶。
另外，TLC分析中，除特别标记之外，均表示默克公司制的硅胶60，记载为NH时表示包覆了丙胺的富士硅化工有限公司制的NH硅胶板。
(制备例1A)
三氟甲磺酸4，4-二甲基环己-1-烯基酯
Figure S2006800164630D01231
搅拌双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M四氢呋喃溶液、172mL，172mmol)及无水四氢呋喃(400mL)的混合物，在氮气氛中，用干冰-丙酮浴冷却至-70℃以下。用30分钟在该溶液中滴加4，4-二甲基环己酮(18g，143mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。在相同条件下搅拌2小时10分钟后，在反应液中加入N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(54g，150mmol)，边慢慢升高至室温，边搅拌16小时。
在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，使反应停止。在该混合液中加入己烷及水，分别分取有机层及水层。用饱和食盐水洗涤该有机层后，用无水硫酸镁干燥。另外，用己烷再萃取水层，进行与上述有机层相同的处理。合并两个有机层后，滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到26.8g为淡黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.97(s，6H)，1.54(t，J＝6.4Hz，2H)，1.96-1.98(m，2H)，2.31-2.36(m，2H)，5.66-5.69(m，1H).
(制备例1B)
1-(4，4-二甲基环己-1-烯基)-2-硝基苯
Figure S2006800164630D01241
在2-硝基苯基硼酸(14.2g，85.19mmol)的甲苯(250mL)-乙醇(125mL)混合溶液中加入三氟甲磺酸4，4-二甲基环己-1-烯基酯(20g，77.44mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(4.5g，3.87mmol)及2N碳酸钠水溶液(128mL，256mmol)。在氮气氛中，将该混合物在外温100℃下搅拌1小时45分钟。
将反应液空气冷却至室温后，通过硅藻土滤除不溶物。在滤液中加入乙酸乙酯及水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到16.3g为褐色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.00(s，6H)，1.51(t，J＝6.4Hz，2H)，1.92-1.94(m，2H)，2.24-2.29(m，2H)，5.55-5.57(m，1H)，7.27(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.34(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.50(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H).
(制备例1C)
2-(4，4-二甲基环己基)苯基胺
Figure S2006800164630D01251
将1-(4，4-二甲基环己-1-烯基)-2-硝基苯(16.3g，70.5mmol)、10％钯碳(1g，含水)及乙酸乙酯(100mL)的混合物在氢气气氛下、常压室温下搅拌14小时30分钟。
过滤反应液，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣、10％钯碳(3g，含水)及乙醇(200mL)的混合物在氢气气氛下，于常压室温下搅拌30小时30分钟。
反应后，过滤反应液，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到11.79g为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.97(s，3H)，0.99(s，3H)，1.36(td，J＝13.2，4.0Hz，2H)，1.47-1.73(m，6H)，2.38(tt，J＝11.6，3.6Hz，1H)，3.63(brs，2H)，6.68(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.77(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.01(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H).
(制备例1D)
1-[2-(4，4-二甲基环己基)苯基]哌嗪
Figure S2006800164630D01252
在2-(4，4-二甲基环己基)苯基胺(11.79g，57.98mmol)的1，2-二氯苯(30mL)溶液中加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(12.42g，69.58mmol)，在氮气氛中、于外温200℃下搅拌2小时30分钟。反应过程中，在反应容器内回流数次氮气流，除去氯化氢气体。
将反应液空气冷却至室温后，加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到12.15g为褐色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.97(s，3H)，1.01(s，3H)，1.34(td，J＝12.8，4.4Hz，2H)，1.48-1.68(m，6H)，2.82-2.84(m，4H)，2.95-3.03(m，5H)，7.05-7.27(m，4H).
NH的1H未能确定。
(制备例1E)
4-[2-(4，4-二甲基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛中、于外温0℃下搅拌1-[2-(4，4-二甲基环己基)苯基]哌嗪(11g，40.4mmol)、三乙基胺(6.2mL，44.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(247mg，2.02mmol)及二氯甲烷(180mL)的混合物。在其中加入二碳酸二叔丁酯(9.7g，44.4mmol)及二氯甲烷(20mL)的混合物。
在相同条件下搅拌2小时50分钟后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将分取的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到14.89g为淡黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.96(s，3H)，1.01(s，3H)，1.3 1(td，J＝12.8，4.4Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.49-1.69(m，6H)，2.81(brs，4H)，2.95-3.02(m，1H)，3.57(brs，4H)，7.06(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.10(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.16(ddd，J＝7.6，7.6，2.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H).
(制备例1F)
4-[4-溴-2-(4，4-二甲基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁 酯
Figure S2006800164630D01271
在氮气氛中、于外温室温下搅拌4-[2-(4，4-二甲基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8g，21.5mmol)、乙酸钠(17.6g，215mmol)及甲醇(300mL)的混合物。用20分钟向其中滴加溴(1.1mL，21.5mmol)，在相同条件下搅拌17小时。再向其中加入乙酸钠(8.8g，107.5mmol)，滴加溴(0.4mL，7.8mmol)，在相同条件下搅拌1小时。
在反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到7.97g为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.96(s，3H)，1.01(s，3H)，1.24-1.34(m，2H)，1.41-1.64(m，6H)，1.49(s，9H)，2.77(brs，4H)，2.89-2.97(m，1H)，3.55(brs，4H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝2.4Hz，1H).
(制备例2A)
三氟甲磺酸3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基酯
Figure S2006800164630D01272
在氮气氛中，将3，3，5，5-四甲基环己酮(12.8g，82.98mmol)的无水四氢呋喃(300mL)溶液在干冰-丙酮浴中冷却至-70℃以下。在搅拌后的该溶液中用15分钟慢慢滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M四氢呋喃溶液、100mL，100mmol)。在相同条件下搅拌40分钟后，在该反应液中加入N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(32.51g，91mmol)的无水四氢呋喃(150mL)溶液，边慢慢升高至室温边搅拌13小时30分钟。
在反应液中加入乙酸乙酯及饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥分取的有机层。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到23.65g为无色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.04(s，6H)，1.09(s，6H)，1.35(s，2H)，2.08(s，2H)，5.51(s，1H).
(制备例2B)
4，4，5，5-四甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)- [1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷
在三氟甲磺酸3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基酯(45.94g，0.16mol)的二氧杂环己烷(500mL)溶液中加入双戊酰二硼(44.9g，0.177mol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(4g，4.9mmol)及乙酸钾(47.3g，0.482mol)，在外温80℃下搅拌16小时30分钟。
在反应液中加入乙酸乙酯、水及饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥分取的有机层。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到39.27g为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.92(s，6H)，1.01(s，6H)，1.27(s，12H)，1.31(s，2H)，1.84(d，J＝1.6Hz，2H)，6.26(t，J＝1.6Hz，1H).
(制备例2C)
4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800164630D01291
在室温下搅拌2-(1-哌嗪基)苯酚(3.56g，20mmo1)的乙腈(15mL)悬浊液。在其中加入二碳酸二叔丁酯(4.8g，22mmol)的乙腈(15mL)溶液。
搅拌1小时后，滤去不溶物，浓缩滤液。在残渣中加入己烷，进行超声波处理。滤取所得的固体，减压下干燥后，得到5.35g为淡褐色固体的标题化合物的粗产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.49(s，9H)，2.82(t，J＝4.8Hz，4H)，3.59(t，J＝4.8Hz，4H)，6.87(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.07-7.14(m，2H).
OH的1H未能确定。
(制备例2D)
4-(2-三氟甲磺酰氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800164630D01292
在氮气氛中，使用冰浴冷却4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.61g，16.56mmol)、三乙基胺(11.5mL，82.5mmol)及二氯甲烷(100mL)的混合物。边搅拌该混合物，边用40分钟慢慢滴加三氟甲磺酸酐(4mL，23.78mmol)。
在相同条件下搅拌17分钟后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯及水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤2次，然后用饱和食盐水洗涤1次后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到5.54g淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.48(s，9H)，2.95(t，J＝4.8Hz，4H)，3.62(t，J＝4.8Hz，4H)，7.10-7.16(m，2H)，7.1 8(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.33(ddd，J＝7.2，7.2，1.6Hz，1H).
(制备例2E)
4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]哌嗪-1-羧 酸叔丁酯
Figure S2006800164630D01301
在氮气氛中，于室温下，搅拌4-(2-三氟甲磺酰氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.16g，15mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(4.6g，17.41mmol)、磷酸三钾(3.2g，15mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(60mL)及水(3mL)的混合物。在该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(1.74g，1.5mmol)。然后，将该混合物在外温85℃下搅拌2小时20分钟。
在反应液中加入乙酸乙酯及水后，将其通过硅藻土过滤。将滤液进行油水分配，所得的有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到5.78g为淡黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.02(s，6H)，1.07(s，6H)，1.40(s，2H)，1.48(s，9H)，2.16(d，J＝1.6Hz，2H)，2.91(t，J＝5.2Hz，4H)，3.51(t，J＝5.2Hz，4H)，5.50(t，J＝1.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.01(ddd，J＝8.0，8.0，1.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.20(ddd，J＝8.0，8.0，1.6Hz，1H).
(制备例3A)
4，4-二乙基环己酮
Figure S2006800164630D01302
在氢气气氛中、常压室温下将4，4-二乙基-2-环己烯酮(1g，6.57mmol)  (参考文献：Michael E.Flaugh，Thomas A.Crowell，andDiane S.FarloW，J.Org.Chem.，1980，45，5399.)、10％钯碳(60mg，含水)及乙酸乙酯(15mL)的混合物搅拌26小时。
过滤反应液后，减压下浓缩滤液，得到720mg为褐色油状物的标题化合物的粗产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.85(t，J＝7.6Hz，6H)，1.43(q，J＝7.6Hz，4H)，1.65(dd，J＝7.2，7.2Hz，4H)，2.31(dd，J＝7.2，7.2Hz，4H).
(制备例3B)
三氟甲磺酸4，4-二乙基环己-1-烯基酯
Figure S2006800164630D01311
在氮气氛中，将4，4-二乙基环己酮(720mg，4.67mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液在干冰-丙酮浴中冷却至-70℃以下，搅拌。在该溶液中慢慢滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1 M四氢呋喃溶液、5.6mL，5.6mmol)。在相同条件下搅拌60分钟后，在反应液中加入N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(1.75g，4.9mmol)，边使其慢慢升高至室温，边搅拌27小时。
在反应液中加入饱和氯化铵水溶液。在该混合液中加入乙酸乙酯及饱和食盐水，分取有机层。依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到710mg为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.80(t，J＝7.6Hz，6H)，1.21-1.40(m，4H)，1.55(t，J＝6.6Hz，2H)，1.95(dt，J＝4.0，2.8Hz，2H)，2.25-2.30(m，2H)，5.63-5.66(m，1H).
(制备例3C)
2-(4，4-二乙基环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3， 2]二氧杂硼杂环戊烷
Figure S2006800164630D01321
在三氟甲磺酸4，4-二乙基环己-1-烯基酯(5.11g，17.8mmol)的二氧杂环己烷(60mL)溶液中加入双戊酰二硼(5.2g，20.5mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(580mg，0.71mmol)及乙酸钾(5.3g，53.5mmol)，在外温90℃下搅拌4小时。
将反应液空气冷却至室温后，滤去不溶物。在所得的滤液中加入乙酸乙酯及水，分取有机层。用饱和食盐水洗涤该有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到4.16g为白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.76(t，J＝7.6Hz，6H)，1.13-1.37(m，18H)，1.84-1.86(m，2H)，2.05-2.10(m，2H)，6.48-6.50(m，1H).
(制备例3D)
1-(4，4-二乙基环己-1-烯基)-4-甲氧基-2-硝基苯
Figure S2006800164630D01322
在氮气氛中，于室温下搅拌4-溴-3-硝基苯甲醚(2g，8.62mmol)、2-(4，4-二乙基环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(2.7g，10.3mmol)、磷酸三钾(2.7g，13.0mmol)及1，2-二甲氧基乙烷(20mL)的混合物，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.5g，0.43mmol)。然后，将该混合物在外温80℃下搅拌26小时。
冷却反应液后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到2.4g为淡黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.82(t，J＝7.2Hz，6H)，1.22-1.54(m，6H)，1.87-1.94(m，2H)，2.14-2.20(m，2H)，3.84(s，3H)，5.48-5.54(m，1H)，7.04(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝2.8Hz，1H).
(制备例3E)
2-(4，4-二乙基环己-1-烯基)-5-甲氧基苯基胺
在1-(4，4-二乙基环己-1-烯基)-4-甲氧基-2-硝基苯(2.4g，8.3mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氯化铵(2.2g，41mmol)水溶液(5mL)及铁粉(1.2g，20.7mmol)，在外温90℃下搅拌1小时。
将反应液通过硅藻土过滤，在滤液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，滤去干燥剂后，减压下浓缩滤液，得到2.6g为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.82(t，J＝7.2Hz，6H)，1.21-1.56(m，6H)，1.92-1.96(m，2H)，2.16-2.22(m，2H)，3.75(s，3H)，5.61-5.65(m，1H)，6.24(d，J＝2.8Hz，1H)，6.29(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H).
NH2的2H未能确定。
(制备例3F)
1-[2-(4，4-二乙基环己-1-烯基)-5-甲氧基苯基]哌嗪
Figure S2006800164630D01332
在外温210℃下搅拌2-(4，4-二乙基环己-1-烯基)-5-甲氧基苯基胺(2.6g，10mmol)、双(2-氯乙基)胺盐酸盐(2.2g，12mmol)的1，2-二氯苯(10mL)溶液。反应过程中，多次吹入氮气，由此除去反应容器内过剩的氯化氢气体。
1小时后，将反应液冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到1.4g为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.82(t，J＝7.2Hz，6H)，1.22-1.52(m，6H)，1.90-1.96(m，2H)，2.38-2.46(m，2H)，2.78-3.04(m，8H)，3.79(s，3H)，5.61-5.66(m，1H)，6.50(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，6.52(d，J＝2.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H).
NH的1H未能确定。
MS m/e(ESI)329(MH+).
(制备例4A)
4-甲氧基哌啶 盐酸盐
将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(25.5g，127mmol)加入到无水四氢呋喃(100mL)及二甲基甲酰胺(40mL)的混合溶剂中。边搅拌该溶液，边在冰浴中冷却至0℃。然后，用3分钟慢慢加入60％氢化钠的油状悬浊物(7.6g，190mmol)。将反应液升高至室温，搅拌70分钟后，再次冷却至0℃。并且，将碘甲烷(9.5mL，152mmol)的无水四氢呋喃(20mL)-二甲基甲酰胺(5mL)混合溶液用20分钟慢慢加入该反应液中。然后，撤掉冰浴，使反应液升高至室温，搅拌1小时。
反应后，在反应液中加入水及二乙基醚，分取有机层。将该有机层用水洗涤3次，然后用饱和食盐水洗涤1次后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。在该残渣中加入乙酸乙酯(200mL)，冷却至0℃，搅拌。然后，用10分钟慢慢加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(100mL)后，慢慢升高至室温。
搅拌13小时后，在减压下浓缩反应液。将残渣溶解在少量二氯甲烷中。进一步加入过量的乙酸乙酯，过滤析出的固体，在减压下干燥，得到17.0g为无色结晶的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.95-2.02(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，3.14-3.30(m，4H)，3.32(s，3H)，3.52-3.57(m，1H).
NH的1H未能确定。
(制备例4B)
5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-硝基苯酚
Figure S2006800164630D01351
在氮气氛中搅拌4-甲氧基哌啶盐酸盐(9.10g，60.01mmol)、5-氟-2-硝基苯酚(6.91g，43.98mmo1)及二甲基甲酰胺(12mL)的混合物。在反应液中加入三乙基胺(15.24mL，109.95mmol)，在外温80℃下搅拌3小时30分钟。
反应后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯-二乙基醚混合溶剂。分取该有机层，用二乙基醚萃取水层。合并所得的有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到37.36g为橙色结晶的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.60-1.68(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，3.26(ddd，J＝13.2，8.0，3.6Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.42-3.47(m，1H)，3.62(ddd，J＝13.2，7.6，3.6Hz，2H)，6.24(d，J＝2.8Hz，1H)，6.36(dd，J＝10.0，2.8Hz，1H)，7.87(d，J＝10.0Hz，1H).
OH的1H未能确定。
(制备例4C)
三氟甲磺酸5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-硝基苯基酯
Figure S2006800164630D01361
在冰水冷却下搅拌5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-硝基苯酚(2.35g，8.16mmol)、三乙基胺(5.7mL，40.9mmol)及二氯甲烷(50mL)的混合物，用15分钟慢慢滴加三氟甲磺酸酐(2mL，12.24mmol)，在相同条件下搅拌10分钟。
在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，然后加入乙酸乙酯及水，分取有机层。用无水硫酸钠干燥该有机层。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到3.276g为橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.66-1.74(m，2H)，1.84-1.92(m，2H)，3.27(ddd，J＝13.2，7.6，3.6Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.47(m，1H)，3.58(ddd，J＝12，8.0，3.6Hz，2H)，6.54(d，J＝2.8Hz，1H)，6.72(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，8.07(d，J＝9.6Hz，1H).
(制备例4D)
三氟甲磺酸4-叔丁基环己-1-烯基酯
在氮气氛中，将二异丙基胺(22mL，0.157mol)的无水四氢呋喃(500mL)溶液在干冰-丙酮浴中冷却至-70℃以下。用15分钟向搅拌后的该溶液中慢慢滴加正丁基锂(1.56M己烷溶液、100mL，0.156mol)。然后，使该反应液升高至-10℃后，再次冷却至-70℃以下。搅拌10分钟后，用15分钟向该反应液中慢慢滴加4-叔丁基环己酮(20.05g，0.13mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。搅拌30分钟后，用15分钟向该反应液中慢慢滴加N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(51.09g，0.143mol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液，搅拌30分钟。然后，将干冰浴换成冰浴，搅拌30分钟后，在室温下进一步搅拌30分钟。在反应液中加入乙酸乙酯及饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥分取的有机层。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到33.1g为淡黄色油状物的作为叔丁基部位的消旋体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.90(s，9H)，1.24-1.44(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.16-2.25(m，1H)，2.32-2.46(m，2H)，5.72-5.76(m，1H).
(制备例4E)
2-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷
在三氟甲磺酸4-叔丁基环己-1-烯基酯(55.0g，192.1mmol)中加入双戊酰二硼(56.1g，220.9mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(4.88g，5.98mmol)、乙酸钾(56.6g，576.3mmol)及二氧杂环己烷(400mL)，在外温80℃下搅拌16小时。
反应后，将反应液空气冷却至室温，在反应液中加入乙酸乙酯及水，分取有机层。再次用水洗涤所得的有机层。将其用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到38.97g为淡黄色固体的作为叔丁基部位的消旋体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.85(s，9H)，1.00-1.43(m，14H)，1.78-1.90(m，2H)，1.98-2.17(m，2H)，2.24-2.32(m，1H)，6.59(dd，J＝2.0Hz，1H).
(制备例5)
4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁 酯
Figure S2006800164630D01381
在氢气气氛中、常压室温下将4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.87g，9.71mmol)、10％钯碳(2.3g，含水)、甲醇(25mL)及四氢呋喃(25mL)的混合物搅拌22小时30分钟。
过滤反应液后，浓缩滤液。在残渣中加入乙酸乙酯，再次过滤，在减压下浓缩滤液后，得到3.83g为淡黄色油状物的标题化合物的粗产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.92(s，6H)，1.12(s，6H)，1.12-1.47(m，6H)，1.49(s，9H)，2.83(brs，4H)，3.59(tt，J＝12.4，2.8Hz，1H)，7.07(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.16(td，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H).
哌嗪环的4H未能确定。
MS m/e(ESI)401(MH+).
(制备例6A)
4-甲氧基-2-硝基-1-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯
Figure S2006800164630D01382
根据制备例3D，使用4，4，5，5-四甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(2.7g，10.3mmol)代替2-(4，4-二乙基环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷，使其与制备例3D相同地反应，进行同样的处理，得到2.5g为黄色油状物的标题化合物。
(制备例6B)
5-甲氧基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基胺
Figure S2006800164630D01391
使4-甲氧基-2-硝基-1-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯(2.5g，8.6mmol)与制备例3E相同地反应，进行同样的处理，得到2.2g为黄色油状物的标题化合物。
(制备例6C)
1-[5-甲氧基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基] 哌嗪
Figure S2006800164630D01392
使5-甲氧基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基胺(2.2g，8.6mmol)与制备例3F相同地反应，进行相同的处理，得到2.0g为黄色固体的标题化合物。
(制备例7A)
4-[2-(4，4-二乙基环己-1-烯基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁 酯
Figure S2006800164630D01393
使用4-(2-三氟甲磺酰氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.71g，11.5mmol)作为起始原料。使用2-(4，4-二乙基环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(3.7g，14.0mmol)代替4，4，5，5-四甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷，使其与制备例2E相同地反应，进行相同的后处理，得到3.94g为褐色油状物的标题化合物。
(制备例7B)
4-[2-(4，4-二乙基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800164630D01401
使用4-[2-(4，4-二乙基环己-1-烯基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.96g，9.93mmol)作为起始原料。使用甲醇作为溶剂代替四氢呋喃-甲醇混合溶剂，与制备例5相同地反应，进行相同的处理。将所得的粗产物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)精制，得到3.79g为黄色油状物的标题化合物。
(制备例7C)
4-[4-溴-2-(4，4-二乙基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁 酯
Figure S2006800164630D01402
使用4-[2-(4，4-二乙基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.79g，9.46mmol)作为起始原料。使其与制备例1F相同地反应，进行相同的后处理，得到2.75g为白色固体的标题化合物。
(制备例8A)
1-[4-溴-2-(4，4-二甲基环己基)苯基]哌嗪
Figure S2006800164630D01411
在室温下将4-[4-溴-2-(4，4-二甲基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g，3.32mmol)、三氟乙酸(3mL、38.7mmol)及二氯甲烷(6mL)的混合物搅拌2小时30分钟。
在反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。在减压下干燥残渣，得到1.21g为褐色油状物的标题化合物的粗产物。
(制备例8B)
1-[4-溴-2-(4，4-二甲基环己基)苯基]-4-丁基哌嗪
Figure S2006800164630D01412
在1-[4-溴-2-(4，4-二甲基环己基)苯基]哌嗪的粗产物(1.21g)、丁醛(0.35mL，3.98mmol)、乙酸(0.1mL，3.32mmol)及四氢呋喃(8mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.1g，4.98mmol)，在室温下搅拌2小时10分钟。
在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到901mg为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(s，3H)，1.01(s，3H)，1.24-1.60(m，12H)，2.38-2.44(m，2H)，2.59(brs，4H)，2.82-2.97(m，5H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H).
(制备例9A)
3-哌嗪-1-基-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯酚
Figure S2006800164630D01421
以1-[5-甲氧基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]哌嗪作为原料，根据既定方法进行N-BOC化及加氢反应。将该反应所得的4-[5-甲氧基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.41g，7.92mmol)、乙酸(18mL、314mmol)及48％氢溴酸(36mL、318mmol)的混合物在外温130℃下搅拌8小时20分钟。
将反应混合物用冰水浴冷却，搅拌后，在其中滴加5N氢氧化钠水溶液，调整反应混合物至pH8～9。滤取生成的固体，得到2.98g为淡红色固体的标题化合物的粗产物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)
δ：0.94(s，6H)，1.54(s，6H)，1.17-1.40(m，6H)，3.05(t，J＝4.8Hz，4H)，3.42(tt，J＝12.8，2.8Hz，1H)，6.55-6.61(m，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H).
哌嗪环的4H及NH与OH的2H未能确定。
(制备例10A)
4-甲氧基-1-硝基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯
在3-碘-4-硝基苯甲醚(4.21g，15.1mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(50mL)溶液中加入4，4，5，5-四甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)  [1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(4.78g，18.1mmol)、磷酸三钾(4.81g，22.7mmol)及水(3mL)。在氮气氛中、室温下边搅拌边在该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(870mg，0.755mmol)。然后，将该混合物在外温70℃下搅拌13小时。在反应混合物中追加四(三苯基膦)钯(0)(870mg，0.755mmol)及水(3mL)，在外温100℃下进一步搅拌26小时。
冷却反应液后，加入乙酸乙酯，通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取浓缩滤液所得的残渣，用饱和食盐水洗涤该有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到1.5g为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.05(s，6H)，1.07(s，6H)，1.41(s，2H)，1.99(d，J＝1.6Hz，2H)，3.88(s，3H)，5.35(m，1H)，6.68(d，J＝2.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H).
(制备例10B)
4-甲氧基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基胺
在氢气气氛中、室温常压下将4-甲氧基-1-硝基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯(1.0g，3.46mmol)、10％钯碳(500mg，含水)、甲醇(8mL)及四氢呋喃(2mL)的混合物搅拌一夜。
将该混合物通过硅藻土滤去催化剂，浓缩滤液。得到为褐色油状物的标题化合物的粗产物。该粗产物不进行精制就用于下步反应。
(制备例10C)
1-[4-甲氧基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪
Figure S2006800164630D01432
在外温220℃下将4-甲氧基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基胺的粗产物、双(2-氯乙基)胺盐酸盐(770mg，4.33mmol)及1，2-二氯苯(10mL)的混合物搅拌2小时。在反应过程中，通过氮气，数次除去反应容器内的过剩的氯化氢气体。追加双(2-氯乙基)胺盐酸盐(180mg，1.01mmol)，在相同条件下搅拌1小时。
将反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用氯仿再萃取水层，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到660mg为褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.92(s，6H)，1.12(s，6H)，1.15-1.34(m，4H)，1.42-1.45(m，2H)，2.78-2.81(m，4H)，2.99-3.02(m，4H)，3.63(tt，J＝13，2.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，6.69(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.77(d，J＝2.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H).
(实施例1)
1-[2-(4，4-二乙基环己基)-4-(4-甲氧基甲基哌啶-1- 基)苯基]-4-丙基哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D01441
(1a)
4-甲氧基甲基哌啶盐酸盐
Figure S2006800164630D01442
在60％氢化钠油状悬浊物(83.6mg，2.09mmol)中加入无水四氢呋喃(6.2mL)及二甲基甲酰胺(2.5mL)的混合溶剂，在氮气氛中，于冰浴中冷却至0℃，搅拌20分钟。然后，在该反应液中加入4-羟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，1.39mmol)。使反应液升高至室温，搅拌65分钟后，再次冷却至0℃。然后，将碘甲烷(0.13mL，2.09mmol)加入该反应液中。接下来，使反应液升高至室温，搅拌20小时25分钟。
反应后，在反应液中加入冰及二乙基醚，进一步加入食盐，用二乙基醚萃取。用无水硫酸钠干燥该有机层。滤去干燥剂，将滤液在减压下浓缩，得到4-甲氧基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的粗产物。
在该粗产物中加入乙酸乙酯(2mL)，冷却至0℃，搅拌。然后，慢慢加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(10.4mL，41.7mmol)后，升高至室温。将该反应液搅拌4小时后，减压下浓缩反应液。将残渣溶解在少量二氯甲烷中。进一步加入过量的乙酸乙酯，滤取析出的固体，在减压下干燥，得到206mg为无色结晶的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.61-1.76(m，2H)，1.80-2.02(m，3H)，2.79-2.97(m，2H)，3.26(d，J＝6.0Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.42-3.60(m，2H).
NH的1H未能确定。
(1b)
1-[4-溴-2-(4，4-二乙基环己基)苯基]哌嗪
Figure S2006800164630D01451
将制备例7C中制得的4-[4-溴-2-(4，4-二乙基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(221mg，0.461mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)-水(0.3mL)混合溶剂中。在该反应液中滴加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.710mL，9.22mmol)，在相同条件下搅拌5小时30分钟。
反应后，在反应液中加入碳酸钾水溶液，使其成为碱性。用乙酸乙酯将该反应液萃取3次。将分取的有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩该滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到153mg为淡黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.79(t，J＝7.6Hz，3H)，0.81(t，J＝7.6Hz，3H)，1.14-1.28(m，4H)，1.45-1.65(m，8H)，2.78-2.80(m，4H)，2.83-3.03(m，5H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H).
NH的1H未能确定。
(1c)
1-[4-溴-2-(4，4-二乙基环己基)苯基]-4-丙基哌嗪
Figure S2006800164630D01461
在1-[4-溴-2-(4，4-二乙基环己基)苯基]哌嗪(153mg，0.403mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入丙醛(0.038mL，0.524mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.524mmol)及乙酸(0.0438mL，0.766mmol)，在室温下搅拌13小时。
反应后，在该反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠干燥分取的有机层。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到155mg为白色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.79(t，J＝7.6Hz，3H)，0.81(t，J＝7.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.6Hz，3H)，1.13-1.28(m，4H)，1.43-1.64(m，10H)，2.35-2.40(m，2H)，2.59(brs，4H)，2.84-2.94(m，5H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H).
(1d)
1-[2-(4，4-二乙基环己基)-4-(4-甲氧基甲基哌啶-1- 基)苯基]-4-丙基哌嗪 盐酸盐
Figure S2006800164630D01471
将1-[4-溴-2-(4，4-二乙基环己基)苯基]-4-丙基哌嗪(155mg，0.368mmol)、4-甲氧基甲基哌啶盐酸盐(73.2mg，0.442mmol)、叔丁醇钠(184mg，1.91mmol)、乙酸钯(II)(16.5mg，0.0736mmol)、三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(64.1mg，0.221mmol)及二甲苯(4mL)的混合物在氮气氛中、外温100℃下搅拌19小时30分钟。
将该反应液空气冷却至室温后，减压下浓缩反应液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到43mg为橙色固体的1-[2-(4，4-二乙基环己基)-4-(4-甲氧基甲基哌啶-1-基)苯基]-4-丙基哌嗪。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.79(t，J＝8.0Hz，3H)，0.81(t，J＝8.0Hz，3H)，0.93(t，J＝7.6Hz，3H)，1.14-1.88(m，19H)，2.35-2.39(m，2H)，2.57(brs，4H)，2.65(ddd，J＝12.0，12.0，2.4Hz，2H)，2.82-2.88(m，4H)，2.90-2.98(m，1H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.56-3.62(m，2H)，6.73(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H).
将该化合物溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.0458mL，0.183mmol)。浓缩该溶液，在所得的残渣中加入二乙基醚，将得到的析出物用超声波处理进行破碎(Trituration)。滤取后减压下干燥，得到47mg为淡褐色固体的标题化合物。
MS m/e(ESI)470(MH+).
(实施例2)
[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(4，4-二甲基环己基)苯基] 双(2-甲氧基乙基)胺 盐酸盐
Figure S2006800164630D01481
将制备例8B中制得的1-[4-溴-2-(4，4-二甲基环己基)苯基]-4-丁基哌嗪(50mg，0.123mmol)、双(2-甲氧基乙基)胺(25mg，0.185mmol)、叔丁醇钠(30mg，0.308mmol)、乙酸钯(II)(3mg，0.0123mmol)、三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(11mg，0.0369mmol)及二甲苯(1mL)的混合物在外温100C下搅拌1小时。
将该反应液用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)精制，得到34mg为淡黄色油状物的[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(4，4-二甲基环己基)苯基]双(2-甲氧基乙基)胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(s，3H)，1.00(s，3H)，1.30-1.70(m，12H)，2.38-2.42(m，2H)，2.58(brs，4H)，2.34-2.38(m，2H)，2.84(brs，4H)，2.90-3.00(m，1H)，3.36(s，6H)，3.50-3.60(m，8H)，6.52(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，6.63(d，J＝3.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H).
将该化合物溶解在乙酸乙酯中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。将该溶液在减压下浓缩。在残渣中加入己烷，将所得的析出物用超声波处理进行破碎。除去上清液后干燥，得到33mg为淡黄色固体的标题化合物。
MS m/e(ESI)460(MH+).
(实施例3)
1-{4-[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(4，4-二甲基环己基) 苯基]哌嗪-1-基}乙酮 盐酸盐
Figure S2006800164630D01482
将制备例8B中制得的1-[4-溴-2-(4，4-二甲基环己基)苯基]-4-丁基哌嗪(50mg，0.123mmol)、1-乙酰基哌嗪(24mg，0.185mmol)、叔丁醇钠(30mg，0.308mmol)、乙酸钯(II)(3mg，0.0123mmol)、三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(11mg，0.0369mmol)及二甲苯(1mL)的混合物在外温100℃下搅拌1小时。
将该反应液用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)精制，得到32mg为无色结晶的1-{4-[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(4，4-二甲基环己基)苯基]哌嗪-1-基}乙酮。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.94(t，J＝7.6Hz，3H)，0.97(s，3H)，1.02(s，3H)，1.28-1.65(m，12H)，2.14(s，3H)，2.38-2.43(m，2H)，2.59(brs，4H)，2.78-2.91(m，1H)，2.92-3.01(m，1H)，3.09(t，J＝5.2Hz，2H)，3.12(t，J＝5.2Hz，2H)，3.61(t，J＝5.2Hz，2H)，3.77(t，J＝5.2Hz，2H)，6.72(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，6.85(d，J＝2.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H).
将该化合物溶解在乙酸乙酯中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。滤取析出的固体，得到31mg为无色固体的标题化合物。
MS m/e(ESI)455(MH+).
(实施例4)
[4-(4-叔丁基环己-1-烯基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯 基]-甲基-(四氢吡喃-4-基)胺 盐酸盐
Figure S2006800164630D01491
1-丁基-4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪
Figure S2006800164630D01501
在1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪(3.08g，13mmol)及丁醛(1.4mL，15.73mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)中依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.3g，15.57mmol)及乙酸(0.75mL，13.09mmol)，在室温下搅拌。
搅拌30分钟后，在反应液中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液及水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到3.88g为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30-1.42(m，2H)，1.48-1.56(m，2H)，2.42(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(brs，4H)，3.15(brs，4H)，3.97(s，3H)，6.87(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H).
(4b)
2-(4-丁基哌嗪-1-基)-4-硝基苯酚
Figure S2006800164630D01502
加热回流1-丁基-4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪(3.61g，12.3mmol)及48％氢溴酸(50mL)的混合物。134小时30分钟后，将反应液注入冰水中，用5N氢氧化钠水溶液使其为碱性。
然后，在该混合溶液中加入饱和氯化铵水溶液，使其为弱酸性，用乙酸乙酯及四氢呋喃的混合溶剂萃取。将分取的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液在减压下浓缩后，得到2.58g为红褐色油状物的标题化合物的粗产物。不进行精制将其直接用于下步反应。
(4c)
三氟甲磺酸2-(4-丁基哌嗪-1-基)-4-硝基苯基酯
Figure S2006800164630D01511
将2-(4-丁基哌嗪-1-基)-4-硝基苯酚的粗产物(2.58g)、三乙基胺(6.5mL，46.64mmol)及无水二氯甲烷(50mL)的混合物在氮气氛中、于冰-甲醇浴中冷却。用15分钟向该溶液中慢慢加入三氟甲磺酸酐(2.3mL，13.67mmol)。
搅拌20分钟后，在反应液中加入乙酸乙酯、饱和氯化铵水溶液及水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到3.01g为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30-1.42(m，2H)，1.46-1.56(m，2H)，2.42(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(brs，4H)，3.14(t，J＝4.8Hz，4H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.98(d，J＝2.8Hz，1H).
(4d)
1-丁基-4-[2-(4-叔丁基环己-1-烯基)-5-硝基苯基]哌 嗪
Figure S2006800164630D01512
在氮气氛中、于室温下搅拌在制备例4E中制得的2-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(2.9g，10.98mmol)、三氟甲磺酸2-(4-丁基哌嗪-1-基)-4-硝基苯基酯(3g，7.29mmol)、磷酸三钾(1.55g，7.30mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(40mL)及水(2mL)的混合物。在该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(840mg，0.73mmol)。然后，将该混合物在外温85℃下搅拌3小时。
在反应液中加入乙酸乙酯，过滤。在该滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到2.88g为红黄色油状物的标题化合物，为叔丁基部位的消旋体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.93(s，9H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22-1.40(m，4H)，1.48-1.56(m，2H)，1.92-2.02(m，2H)，2.20-2.42(m，4H)，2.52-2.68(m，5H)，3.02-3.16(m，4H)，5.88(t，J＝2.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H).
(4e)
4-(4-叔丁基环己-1-烯基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基 胺
Figure S2006800164630D01521
在1-丁基-4-[2-(4-叔丁基环己-1-烯基)-5-硝基苯基]哌嗪(1.2g，3mmol)的乙醇(18mL)溶液中加入氯化铵(54mg，1mmol)水溶液(6mL)及铁粉(590mg，10.56mmol)，在外温90℃下搅拌3小时。
过滤反应液，用四氢呋喃洗涤不溶物后，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到1.04g为淡褐色结晶的作为叔丁基部位的消旋体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.91(s，9H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.15-1.40(m，4H)，1.46-1.55(m，2H)，1.86-1.97(m，2H)，2.11-2.40(m，4H)，2.53(brs，4H)，2.66-2.75(m，1H)，2.96(brs，2H)，3.07(brs，2H)，3.57(brs，2H)，5.68(t，J＝2.8Hz，1H)，6.26-6.32(m，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H).
(4f)
[4-(4-叔丁基环己-1-烯基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯 基](四氢吡喃-4-基)胺
Figure S2006800164630D01531
在4-(4-叔丁基环己-1-烯基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基胺(80mg，0.216mmol)、四氢吡喃-4-酮(0.022mL，0.238mmol)、乙酸(13mg，0.216mmol)及1，2-二氯乙烷(1mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(69mg，0.325mmol)，在室温下搅拌15小时30分钟。
在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到98mg为黄色结晶的标题化合物，为叔丁基部位的消旋体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.91(s，9H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)，1.15-1.60(m，10H)，1.87-1.98(m，2H)，1.98-2.05(m，1H)，2.11-2.43(m，4H)，2.54(brs，4H)，2.66-2.76(m，1 H)，2.96(brs，2H)，3.07(brs，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.51(ddd，J＝11.6，11.6，2.0Hz，2H)，3.90(ddd，J＝11.6，3.2，3.2Hz，2H)，5.66-5.70(m，J＝2.4Hz，1H)，6.15-6.25(m，2H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H).
(4g)
[4-(4-叔丁基环己-1-烯基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯 基]甲基(四氢吡喃-4-基)胺 盐酸盐
Figure S2006800164630D01541
在[4-(4-叔丁基环己-1-烯基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基](四氢吡喃-4-基)胺(15mg，0.0331mmol)、36％甲醛液(3.2mg，0.0397mmol)、乙酸(2.9mg，0.0331mmol)及1，2-二氯乙烷(1mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(11mg，0.0497mmol)，在室温下搅拌15小时40分钟。
在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用水洗涤后，通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到作为叔丁基部位的消旋体的[4-(4-叔丁基环己-1-烯基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基]甲基(四氢吡喃-4-基)胺。
将该化合物溶解在乙酸乙酯中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。在减压下浓缩该溶液。在残渣中加入二乙基醚，将所得的析出物通过超声波处理进行破碎。除去上清液后干燥，得到15.3mg为淡黄色固体的标题化合物。
MS m/e(ESI)468(MH+).
(实施例5)
[3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基)苯 基](四氢吡喃-4-基)胺盐酸盐
(5a)
4-(2-氯-6-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800164630D01552
将1，2-二氯-3-硝基苯(2g，10.4mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.91g，15.6mmol)、碳酸钾(2.16g，15.6mmol)及二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在外温120℃下搅拌10小时30分钟。
在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到2.97g为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.48(s，9H)，3.06(brs，4H)，7.14(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H).
哌嗪环的4H未能确定。
(5b)
4-[2-(4-叔丁基环己-1-烯基)-6-硝基苯基]哌嗪-1-羧 酸叔丁酯
将4-(2-氯-6-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(370mg，1.08mmol)、制备例4E中制得的2-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(428mg，1.62mmol)、乙酸钯(II)(12mg，0.054mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(76mg，0.216mmol)、磷酸三钾(459mg，2.16mmol)、二甲苯(4mL)及水(0.3mL)的混合物在氮气氛中、于外温120℃下搅拌13小时。
在反应液中加入水及乙酸乙酯，将其通过硅藻土进行过滤。用乙酸乙酯萃取滤液。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到275mg为黄色结晶的标题化合物，为叔丁基部位的消旋体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.92(s，9H)，1.26-1.42(m，2H)，1.48(s，9H)，1.87-2.01(m，2H)，2.14-2.37(m，1H)，2.39-2.43(m，2H)，3.00(s，4H)，3.45(s，4H)，5.62-5.69(m，1H)，7.11(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H).
(5c)
1-[2-(4-叔丁基环己-1-烯基)-6-硝基苯基]哌嗪
Figure S2006800164630D01561
将4-[2-(4-叔丁基环己-1-烯基)-6-硝基苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(275mg，0.62mmol)、三氟乙酸(4mL、51.6mmol)及二氯甲烷(4mL)的混合物在室温下搅拌1小时30分钟。
在该反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥分取的有机层。滤去干燥剂，减压下浓缩滤液，得到225mg标题化合物的粗产物。
(5d)
1-丁基-4-[2-(4-叔丁基环己-1-烯基)-6-硝基苯基]哌 嗪
Figure S2006800164630D01571
在1-[2-(4-叔丁基环己-1-烯基)-6-硝基苯基]哌嗪的粗产物(225mg)、丁醛(0.061mL，0.682mmol)、乙酸(37mg，0.620mmol)及四氢呋喃(2mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(25mg，0.120mmol)，在室温下搅拌50分钟。
在该反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到226mg为黄色油状物的标题化合物，为叔丁基部位的消旋体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.89-0.96(m，12H)，1.24-1.33(m，6H)，1.88-2.00(m，2H)，2.15-2.26(m，1H)，2.31-2.39(m，4H)，2.42-2.50(m，4H)，3.01-3.16(m，4H)，5.61-5.67(m，1H)，7.03(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H).
(5e)
3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基 胺
Figure S2006800164630D01572
将1-丁基-4-[2-(4-叔丁基环己-1-烯基)-6-硝基苯基]哌嗪(226mg，0.566mmol)、10％钯碳(30mg，含水)及甲醇(3mL)的混合物在氢气气氛中、常温常压下搅拌12小时。
将该反应液通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，得到204mg为红色油状物的标题化合物的粗产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.91(s，9H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)，1.28-1.42(m，4H)，1.46-1.58(m，2H)，1.85-2.00(m，2H)，2.08-2.44(m，7H)，2.78-3.00(m，4H)，3.10-3.24(m，2H)，4.07(brs，2H)，5.50-5.57(m，1H)，6.42(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H).
(5f)
[3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基)苯 基](四氢吡喃-4-基)胺 盐酸盐
在3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基胺(56mg，0.152mmol)、四氢吡喃-4-酮(0.015mL，0.167mmol)、乙酸(9mg，0.152mmol)及1，2-二氯乙烷(1mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(48mg，0.228mmol)，在室温下搅拌19小时20分钟。
在该反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到43mg[3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基](四氢吡喃-4-基)胺，为叔丁基部位的消旋体。
将该化合物溶解在乙酸乙酯中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。将其在减压下浓缩，得到45mg为无色固体的标题化合物。
MS m/e(ESI)454(MH+).
(实施例6)
6-(4-叔丁基环己基)-7-(4-丁基哌嗪-1-基)-4-甲基- 4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
Figure S2006800164630D01591
(6a)
6-氯-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
Figure S2006800164630D01592
将6-氯-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(5g，27.2mmol)及浓硫酸(60mL)的混合物在冰浴中冷却，搅拌。在该混合物中用20分钟每次少量地加入硝酸钾(2.89g，28.6mmol)，进一步搅拌10分钟。
将该反应液注入冰水中，滤取析出的固体。在所得的固体中加入少量丙酮，用超声波处理进行破碎后，滤取。将所得的固体在减压下干燥，得到4.92g为黄色结晶的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：4.71(s，2H)，7.08(s，1H)，7.77(s，1H)，11.28(s，1H).
(6b)
6-氯-4-甲基-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
Figure S2006800164630D01593
在室温下搅拌6-氯-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1g，4.37mmol)、碳酸钾(1.21g，8.74mmol)及二甲基甲酰胺(10mL)的混合物。在该混合物中加入碘甲烷(0.33mL，5.25mmol)，在室温下搅拌4小时30分钟。
在该反应液中加入水，滤取析出的固体，得到905mg为淡黄色结晶的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：3.40(s，3H)，4.71(s，2H)，7.06(s，1H)，7.65(s，1H).
(6c)
6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-甲基-7-硝基-4H-苯并[1， 4]噁嗪-3-酮
在6-氯-4-甲基-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(905mg，3.73mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(20mL)溶液中加入制备例4E中制得的2-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(1.48g，5.60mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(216mg，0.187mmol)及磷酸三钾(1.58g，7.46mmol)，在氮气氛中、于外温85℃下搅拌7小时。
在该反应液中加入饱和食盐水及乙酸乙酯，将其通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取滤液。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到1.02g为黄色结晶的标题化合物，为叔丁基部位的消旋体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.91(s，9H)，1.32-1.46(m，2H)，1.86-1.99(m，2H)，2.14-2.24(m，2H)，2.25-2.40(m，1H)，3.40(s，3H)，4.68(s，2H)，5.58-5.66(m，1H)，6.77(s，1H)，7.57(s，1H).
(6d)
7-氨基-6-(4-叔丁基环己基)-4-甲基-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮
Figure S2006800164630D01602
将6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-甲基-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(300mg，0.871mmol)、10％钯碳(300mg，含水)、四氢呋喃(3mL)及甲醇(3mL)的混合物在氢气气氛中、常温常压下搅拌4小时。
过滤反应液，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到260mg为无色固体的作为叔丁基环己基部位的非对映异构体混合物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.87(s，9H×0.6)，0.88(s，9H×0.4)，1.09-2.10(m，9H)，2.34-2.48(m，1H×0.4)，2.92(brs，1H×0.6)，3.32(s，3H×0.4)，3.33(s，3H×0.6)，4.53(s，2H×0.4)，4.55(s，2H×0.6)，6.30-6.40(m，1H)，6.68(s，1H×0.4)，6.96(s，1H×0.6).
(6e)
6-(4-叔丁基环己基)-4-甲基-7-哌嗪-1-基-4H-苯并[1， 4]噁嗪-3-酮
Figure S2006800164630D01611
在7-氨基-6-(4-叔丁基环己基)-4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(260mg，0.822mmol)的1，2-二氯苯(2.6mL)溶液中加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(183mg，1.03mmol)，在氮气氛中、于外温200℃下搅拌3小时。反应过程中，在反应容器内回流数次氮气流，除去氯化氢气体。
将该反应液空气冷却至室温后，加入1N氢氧化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到182mg为橙色固体的标题化合物，为叔丁基环己基部位的非对映异构体混合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.895(s，9H×0.6)，0.902(s，9H×0.4)，1.09-1.96(m，9H)，2.72-3.06(m，8H+1H×0.4)，3.35(brs，1H)，3.38-3.46(s，1H×0.6)，4.58(s，2H×0.4)，4.59(s，2H×0.6)，6.76(s，1H×0.4)，6.78(s，1H×0.4)，6.80(s，1H×0.6)，7.06(s，1H×0.6).
(6f)
6-(4-叔丁基环己基)-7-(4-丁基哌嗪-1-基)-4-甲基- 4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
Figure S2006800164630D01621
在6-(4-叔丁基环己基)-4-甲基-7-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(100mg，0.259mmol)、丁醛(0.035mL，0.389mmol)、乙酸(0.015mg，0.259mmol)及四氢呋喃(2mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(82mg，0.389mmol)，在室温下搅拌1小时。
在该反应液中加入1N氢氧化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到101mg为无色结晶的标题化合物，为叔丁基环己基部位的非对映异构体混合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.89(s，9H×0.6)，0.90(s，9H×0.4)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H×0.6)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H×0.4)，1.08-1.96(m，13H)，2.30-2.94(m，10H)，2.98(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H×0.4)，3.34(s，3H)，3.36-3.44(m，1H×0.6)，4.57(s，2H×0.4)，4.58(s，2H×0.6)，6.75-6.78(m，2H×0.4)，6.81(s，1H×0.6)，7.04(s，1H×0.6).
MS m/e(ESI)442(MH+).
(实施例7)
6-(4-叔丁基环己基)-7-(4-丁基哌嗪-1-基)-4-甲基- 3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D01631
在6-(4-叔丁基环己基)-7-(4-丁基哌嗪-1-基)-4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(71mg，0.161mmol)、氯化铝(47mg，0.354mmol)及四氢呋喃(3mL)的混合物中加入氢化铝锂(7mg，0.177mmol)，在室温下搅拌3小时10分钟。
在该反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取所得的滤液。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到73mg为无色油状物的6-(4-叔丁基环己基)-7-(4-丁基哌嗪-1-基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，为叔丁基环己基部位的非对映异构体混合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.89(s，9H×0.6)，0.90(s，9H×0.4)，0.93(t，J＝7.6Hz，3H×0.6)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H×0.4)，1.07-1.94(m，13H)，2.30-2.84(m，10H)，2.85(s，3H×0.4)，2.86(s，3H×0.6)，2.96(tt，J＝12.0，2.8Hz，1H×0.4)，3.18-3.23(m，2H)，3.36-3.43(m，1H×0.6)，4.24-4.30(s，2H)，6.51(s，1H×0.4)，6.61(s，1H×0.4)，6.65(s，1H×0.6)，6.79(s，1H×0.6).
将该化合物溶解在乙酸乙酯中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。将其在减压下浓缩。在残渣中加入己烷，将所得的析出物通过超声波处理进行破碎。除去上清液后干燥，得到75mg为无色结晶的作为叔丁基环己基部位的非对映异构体混合物的标题化合物。
MS m/e(ESI)428(MH+).
(实施例8)
6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-甲基-7-(4-丙基哌嗪-1 -基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪盐酸盐
(8a)
7-氨基-6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-甲基-4H-苯并[1， 4]噁嗪-3-酮
将6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-甲基-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.14g，3.30mmol)、铁粉(553mg，9.91mmol)、氯化铵(707mg，13.2mmol)、乙醇(15mL)、水(5mL)及二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氮气氛中、于外温90C下搅拌7小时30分钟。
在该反应液中加入乙酸乙酯及水后，将其通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取滤液。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到940mg为淡黄色油状物的标题化合物，为叔丁基部位的消旋体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.92(s，9H)，1.28-1.46(m，2H)，1.88-2.03(m，2H)，2.15-2.36(m，3H)，3.30(s，3H)，4.54(s，2H)，5.70-5.80(m，1H)，6.34(s，1H)，6.57(s，1H).
NH2的2H未能确定。
(8b)
6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-甲基-7-哌嗪-1-基-4H -苯并[1，4]噁嗪-3-酮
Figure S2006800164630D01651
在7-氨基-6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(940mg，2.99mmol)的1，2-二氯苯(3mL)溶液中加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(694mg，3.89mmol)，在氮气氛中、于外温220℃下搅拌2小时30分钟。反应过程中，在反应容器内回流数次氮气流，除去氯化氢气体。
将该反应液空气冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到604mg为淡黄色结晶的标题化合物，为叔丁基部位的消旋体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.92(s，9H)，1.20-1.41(m，2H)，1.86-2.01(m，2H)，2.15-2.27(m，1H)，2.3 1-2.44(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.79-3.06(m，8H)，3.34(s，3H)，4.59(s，2H)，5.65-5.80(m，1H)，6.61(s，1H)，6.70(s，1H).
(8c)
6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-甲基-7-哌嗪-1-基-3，4 -二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
Figure S2006800164630D01652
在6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-甲基-7-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(604mg，1.57mmol)、氯化铝(840mg，6.30mmol)及四氢呋喃(20mL)的混合物中加入氢化铝锂(120mg，3.15mmol)，在室温下搅拌17小时30分钟。
在该反应液中加入二乙基醚、水及5N氢氧化钠水溶液，然后，通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取所得的滤液。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到283mg为无色结晶的标题化合物，为叔丁基部位的消旋体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
6：0.91(s，9H)，1.18-1.40(m，2H)，1.86-1.98(m，2H)，2.13-2.23(m，1H)，2.31-2.47(m，1H)，2.66-3.00(m，12H)，3.15-3.25(m，2H)，4.25-4.35(m，2H)，5.65-5.70(m，1H)，6.46(s，1H)，6.48(s，1H).
(8d)
6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-甲基-7-(4-丙基哌嗪-1 -基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪盐酸盐
在6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-甲基-7-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(10mg，0.0284mmol)、丙醛(5mg，0.0852mmol)及四氢呋喃(1mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.142mmol)，在室温下搅拌18小时30分钟。
在该反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用水洗涤后，通过硅藻土过滤。在滤液中吹入氮气，蒸馏除去溶剂。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-甲基-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，为叔丁基部位的消旋体。
将该化合物溶解在乙酸乙酯中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。向其中吹入氮气蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入己烷，将所得的析出物通过超声波处理进行破碎。除去上清液后干燥，得到2.4mg为无色固体的作为叔丁基部位的消旋体的标题化合物。
MS m/e(ESI)412(MH+).
(实施例9)
5-(4-叔丁基环己-1-烯基)-6-(4-丁基哌嗪-1-基)-2 -甲基苯并噻唑二盐酸盐
Figure S2006800164630D01671
(9a)
5-氯-2-甲基-6-硝基-苯并噻唑
Figure S2006800164630D01672
将5-氯-2-甲基苯并噻唑(2.5g，13.61mmol)及浓硫酸(50mL)的混合物在冰浴下冷却，搅拌。在该混合物中慢慢加入硝酸钾(1.38g，13.61mmol)后，恢复室温，搅拌5小时30分钟。
将该反应液在冰浴下冷却，向其中加入5N氢氧化钠水溶液，将该反应液调节至pH7。用乙酸乙酯萃取该混合物。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(甲苯)精制，得到1.67g为淡黄色结晶的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：2.88(s，2H)，8.32(s，1H)，8.96(s，1H).
(9b)
5-(4-叔丁基环己-1-烯基)-2-甲基-6-硝基-苯并噻唑
在5-氯-2-甲基-6-硝基-苯并噻唑(1g，4.37mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(30mL)及水(5mL)的混合物中，加入制备例4E中制得的2-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(1.73g，6.56mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(253mg，0.219mmol)及磷酸三钾(1.86g，8.74mmol)，在氮气氛中、于外温80℃下搅拌14小时45分钟。
在该反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到634mg为紫色结晶的标题化合物，为叔丁基部位的消旋体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.92(s，9H)，1.32-1.52(m，2H)，1.86-2.46(m，6H)，2.89(s，3H)，5.68-5.72(m，1H)，7.79(s，1H)，8.34(s，1H).
(9c)
5-(4-叔丁基环己-1-烯基)-2-甲基-苯并噻唑-6-基胺
Figure S2006800164630D01681
将5-(4-叔丁基环己-1-烯基)-2-甲基-6-硝基-苯并噻唑(634mg，2.34mmol)、10％钯碳(200mg，含水)及甲醇(30mL)的混合物在氢气气氛中、常温常压下搅拌12小时。
过滤该反应液，在减压下浓缩滤液。在所得的残渣中加入10％钯碳(200mg，含水)及甲醇(30mL)，在氢气气氛中，常温常压下搅拌8小时30分钟。
过滤该反应液，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣在减压下干燥，得到542mg为无色固体的标题化合物的粗产物，为叔丁基部位的消旋体。
(9d)
5-(4-叔丁基环己-1-烯基)-2-甲基-6-哌嗪-1-基苯并噻 唑
Figure S2006800164630D01691
在5-(4-叔丁基环己-1-烯基)-2-甲基-苯并噻唑-6-基胺的粗产物(542mg)的1，2-二氯苯(5mL)溶液中加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(386mg，2.16mmol)，在氮气氛中、于外温200℃下搅拌2小时30分钟。反应过程中，在反应容器内回流多次氮气流，除去氯化氢气体。
将反应液空气冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。将其通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取滤液。将分取的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到188mg为褐色结晶的标题化合物，为叔丁基部位的消旋体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.93(s，9H)，1.26-1.45(m，2H)，1.88-2.03(m，2H)，2.18-2.29(m，1H)，2.39-2.53(m，1H)，2.64-2.75(m，1H)，2.78(s，3H)，2.88-3.08(m，8H)，5.79-5.85(m，1H)，7.34(s，1H)，7.63(s，1H).
(9e)
5-(4-叔丁基环己-1-烯基)-6-(4-丁基哌嗪-1-基)-2 -甲基苯并噻唑 二盐酸盐
Figure S2006800164630D01692
在5-(4-叔丁基环己-1-烯基)-2-甲基-6-哌嗪-1-基苯并噻唑(20mg，0.0666mmol)、丁醛(5.2mg，0.0732mmol)、乙酸(4mg，0.0666mmol)及四氢呋喃(1mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(21mg，0.100mmol)，在室温下搅拌2小时。
在该反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到20mg为无色油状物的5-(4-叔丁基环己-1-烯基)-6-(4-丁基哌嗪-1-基)-2-甲基苯并噻唑，为叔丁基部位的消旋体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.94(s，9H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18-1.60(m，6H)，1.88-2.03(m，2H)，2.16-2.29(m，1H)，2.32-2.76(m，8H)，2.78(s，3H)，2.90-3.20(m，4H)，5.80-5.85(m，1H)，7.34(s，1H)，7.62(s，1H).
将该化合物溶解在乙酸乙酯中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。将其在减压下浓缩。在所得的残渣中加入己烷，将所得的析出物通过超声波处理进行破碎。除去上清液后干燥，得到23mg为无色结晶的标题化合物，为叔丁基部位的消旋体。
MS m/e(ESI)426(MH+).
(实施例10)
1-丁基-4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲 基环己基)苯基]哌嗪 盐酸盐
Figure S2006800164630D01701
(10a)
3-哌嗪-1-基-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯酚
Figure S2006800164630D01711
以制备例6C中制得的1-[5-甲氧基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]哌嗪作为原料，根据常规方法进行N-叔丁氧基羰基化反应及加氢反应。将在该反应中得到的4-[5-甲氧基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.41g，7.92mmol)、乙酸(18mL、314mmol)及48％氢溴酸(36mL、318mmol)的混合物在外温130℃下搅拌8小时20分钟。
将该反应混合物在冰水浴中冷却，搅拌后，向其中滴加5N氢氧化钠水溶液，将反应混合物调节至pH8～9。滤取生成的固体，得到2.98g为淡红色固体的标题化合物的粗产物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)
δ：0.94(s，6H)，1.54(s，6H)，1.17-1.40(m，6H)，3.05(t，J＝4.8Hz，4H)，3.42(tt，J＝12.8，2.8Hz，1H)，6.55-6.61(m，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H).
哌嗪环的4H、及NH与OH的2H未能确定。
(10b)
4-[5-羟基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪-1- 羧酸叔丁酯
Figure S2006800164630D01712
在外温0℃下搅拌在制备例9A中制得的3-哌嗪-1-基-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯酚的粗产物(2.98g)及氯仿-甲醇混合溶剂(100mL)的混合物。在该混合物中滴加二碳酸二叔丁酯(1.81g，8.32mmol)的氯仿溶液。
将反应液搅拌2小时30分钟后，在减压下浓缩反应混合物。在所得的残渣中加入饱和碳酸钠水溶液及乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到2.95g为淡红色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.91(s，6H)，1.10(s，6H)，1.11-1.43(m，6H)，1.49(s，9H)，2.80(brs，4H)，3.43(tt，J＝12.4，2.8Hz，1H)，3.52(brs，4H)，6.55-6.57(m，2H)，7.06(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H).
OH的1H未能确定。
(10c)
4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-[5-羟基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.480mmol)、二甲基甲酰胺(2mL)及60％氢化钠油状悬浊物(28.8mg，0.720mmol)的混合物在氮气氛中、于室温下搅拌20分钟。然后，在该混合物中滴加2-溴乙基甲基醚(0.052mL，0.528mmol)后，搅拌2小时40分钟。
在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到232mg为无色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.91(s，6H)，1.10(s，6H)，1.11-1.45(m，6H)，1.49(s，9H)，2.79(brs，4H)，3.38-3.49(m，4H)，3.55(brs，4H)，3.73(d，J＝4.8，2H)，4.08(d，J＝4.8，2H)，6.64(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H).
(10d)
1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基]哌嗪
Figure S2006800164630D01731
将4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(232mg，0.489mmol)、三氟乙酸(1mL，12.9mmol)及二氯甲烷(2mL)的混合物在室温下搅拌1小时。
在该反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到158mg为无色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.91(s，6H)，1.11(s，6H)，1.13-1.46(m，6H)，2.82(brs，4H)，2.94-3.06(m，4H)，3.37-3.51(m，4H)，3.74(d，J＝4.8，2H)，4.09(d，J＝4.8，2H)，6.63(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H).
哌嗪的NH的1H未能确定。
(10e)
1-丁基-4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲 基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D01732
在1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(15mg，0.0400mmol)、丁醛(0.0107mL，0.120mmol)及四氢呋喃(1mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(25mg，0.120mmol)，在室温下搅拌1小时。
在该反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。在分取的有机层中吹入氮气，蒸馏除去溶剂。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到为无色固体的1-丁基-4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.91(s，6H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11(s，6H)，1.12-1.57(m，10H)，2.34-2.42(m，2H)，2.58(brs，4H)，2.90(t，J＝4.4Hz，4H)，3.36-3.47(m，4H)，3.70-3.76(m，2H)，4.04-4.11(m，2H)，6.61(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H).
将该化合物溶解在二氯甲烷中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。向其中吹入氮气，蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入庚烷，将所得的析出物通过超声波处理进行破碎。除去上清液后干燥，得到17.7mg为无色固体的标题化合物。
MS m/e(ESI)431(MH+).
(实施例11)
(S)-1-丁基-4-[2-(4，4-二乙基环己基)-4-(2-甲氧 基甲基吡咯烷-1-基)苯基]哌嗪盐酸盐
(11a)
(S)-4-[2-(4，4-二乙基环己基)-4-(2-甲氧基甲基吡 咯烷-1-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800164630D01751
将制备例7C中制得的4-[4-溴-2-(4，4-二乙基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.0mmol)溶解在甲苯(10mL)中。在该混合液中加入(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(170mg，1.5mmol)、叔丁醇钠(240mg，2.5mmol)、三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(180mg，0.625mmol)及乙酸钯(II)(56mg，0.25mmol)，在氮气氛中、于外温80℃下搅拌15小时30分钟。
将反应液空气冷却至室温后，通过硅藻土滤去不溶物，在减压下浓缩所得的滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到240mg为黑色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
TLC Rf＝0.28(己烷/乙酸乙酯＝5/1，UV 254nm)
(11b)
(S)-1-[2-(4，4-二乙基环己基)-4-(2-甲氧基甲基吡 咯烷-1-基)苯基]哌嗪
将(S)-4-[2-(4，4-二乙基环己基)-4-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(240mg，0.467mmol)、三氟乙酸(1mL，13.0mmol)及二氯甲烷(2mL)的混合物在0℃下搅拌4小时。
边将该反应液冰浴冷却边加入碳酸钾使其为碱性，然后，加入二氯甲烷及水，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥分取的有机层，滤去干燥剂后，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到145mg为黑色油状物的标题化合物。TLC(NH)Rf＝0-0.30(拖尾)(己烷/乙酸乙酯＝2/1，UV 254nm)
(11c)
(S)-1-丁基-4-[2-(4，4-二乙基环己基)-4-(2-甲氧 基甲基吡咯烷-1-基)苯基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D01761
在(S)-1-[2-(4，4-二乙基环己基)-4-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)苯基]哌嗪(20mg，0.048mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中依次加入丁醛(5.2mg，0.073mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(20mg，0.097mmol)及乙酸(2.9mg，0.048mmol)，在室温下搅拌30分钟。
在该反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机层。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到(S)-1-丁基-4-[2-(4，4-二乙基环己基)-4-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)苯基]哌嗪。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.76-0.96(m，8H)，1.15-1.72(m，17H)，1.91-2.04(m，4H)，2.37-2.41(m，2H)，2.57(br，4H)，2.84(br，4H)，2.97(tt，J＝12，3.6Hz，1H)，3.06-3.12(m，1H)，3.18(t，J＝9.2Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.41-3.45(m，1H)，3.51(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，3.83(td，J＝8.0，3.2Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H).
将所得的化合物溶解在乙酸乙酯中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。浓缩该溶液，在所得的残渣中加入己烷，将所得的析出物通过超声波处理进行破碎。除去上清液后干燥，得到22.3mg为白色固体的标题化合物。
MS m/e(ESI)470(MH+).
(实施例12)
1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基]-4-丙基哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D01771
(12a)
4-哌嗪-1-基-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯酚
将制备例10C中制得的1-[4-甲氧基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(450mg，1.36mmol)、48％氢溴酸(4mL)及乙酸(2mL)的混合物在氮气氛中、于外温130℃下搅拌7小时30分钟。然后，将反应液在冰水浴中冷却，搅拌。
在该反应液中加入5N氢氧化钠水溶液，调节反应液至pH8～9。滤取析出的固体，用水洗涤后，在该固体中加入甲醇、乙酸乙酯及二氯甲烷的混合溶剂。滤去不溶物，在减压下浓缩该滤液。在所得的残渣中加入二乙基醚，使其固化，通过超声波处理进行破碎。滤取生成的固体，用庚烷及二乙基醚洗涤，通气干燥，得到460mg为淡红色固体的标题化合物。不进一步精制所得的生成物将其直接用于下步反应。
(12b)
4-[4-羟基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪-1- 羧酸叔丁酯
在4-哌嗪-1-基-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯酚(460mg，1.45mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸钾(188mg，1.36mmol)及4-二甲基氨基吡啶(20mg，0.164mmol)，搅拌。在冰浴中，确保溶液不发生凝固的同时，在该混合液中加入二碳酸二叔丁酯(300mg，1.85mmol)。
将该反应液在室温下搅拌19小时30分钟后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到340mg为无色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.86-1.56(m，6H)，0.91(s，6H)，1.10(s，6H)，1.49(s，9H)，2.75(br，4H)，3.05(br，2H)，3.58(t，J＝12.0Hz，1H)，4.03(br，2H)，5.64(brs，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H).
(12c)
4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800164630D01782
在室温下，边搅拌边在4-[4-羟基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(290mg，0.696mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入60％氢化钠油状悬浊物(100mg，2.5mmol)。发泡后停止，进一步在反应液中加入2-溴乙基甲基醚(0.15mL，1.48mmol)。
在室温下搅拌1小时10分钟后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。得到340mg所得的标题化合物的粗产物。不进行精制就将该粗产物用于下步反应。
(12d)
1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基]哌嗪
Figure S2006800164630D01791
在冰浴冷却下搅拌4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.82mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)，然后，用10分钟慢慢滴加三氟乙酸(2mL)。将反应液升高至室温，搅拌30分钟。
边用冰水冷却反应液，边加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其成碱性，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到296mg为淡黄色固体的标题化合物。
(12e)
1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基]-4-丙基哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D01792
在1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(10mg，0.027mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中依次加入丙醛(2.3mg，0.040mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(11mg，0.053mmol)及乙酸(1.6mg，0.027mmol)，在室温下搅拌30分钟。
在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机层。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]-4-丙基哌嗪。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)
δ：0.96(s，6H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18(s，6H)，1.18-1.43(m，7H)，1.77-1.87(m，2H)，3.10-3.22(m，8H)，3.42(s，3H)，3.57(tt，J＝12，2.8Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.72-3.74(m，2H)，4.07-4.09(m，2H)，6.77(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，6.83(d，J＝3.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H).
将所得的化合物溶解在乙酸乙酯中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。浓缩该溶液，在所得的残渣中加入己烷，将所得的析出物通过超声波处理进行破碎。除去上清液后干燥，得到6.3mg为白色固体的标题化合物。
MS m/e(ESI)417(MH+).
(实施例13)
1-丁基-4-[6-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯并[1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]哌嗪 盐酸盐
(13a)
5-溴-6-硝基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯
Figure S2006800164630D01802
将4-溴-1，2-亚甲二氧基苯(3g，14.9mmol)的乙酸(60mL)溶液冷却至10℃后，边搅拌边在混合溶液中慢慢加入浓硝酸(20mL)。将反应液恢复至室温，进一步在室温下搅拌15分钟。将反应液冷却至0℃后，边搅拌边加入冰水。
在反应混合液中加入二乙基醚及水，分取有机层。用饱和碳酸氢钠水及碳酸钾洗涤该有机层后，进一步用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。得到3.35g为淡黄色固体的标题化合物的粗产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：6.15(s，2H)，7.12(s，1H)，7.45(s，1H).
(13b)
5-硝基-6-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯并[1，3] 间二氧杂环戊烯
在5-溴-6-硝基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(1.5g、6.1mmol)的1，2-二甲氧基乙烷溶液(30mL)中加入制备例2B中制得的4，4，5，5-四甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(1.93g，7.3mmol)、磷酸三钾(1.94g，9.14mmol)及水(1.5mL)。
在氮气氛中，向该混合液内加入四(三苯基膦)钯(352mg，0.305mmol)，在外温80℃下搅拌4小时。然后，在反应液中追加四(三苯基膦)钯(0)(350mg，0.305mmol)及水(1.5mL)，搅拌2小时55分钟。进一步在反应液中加入四(三苯基膦)钯(250mg，0.305mmol)、水(2mL)及磷酸三钾(820mg，3.9mmol)，使其升高至外温100℃，搅拌2小时30分钟。然后，将反应液在外温80℃下搅拌18小时30分钟。
在反应液中加入乙酸乙酯，通过硅藻土过滤。浓缩滤液后，用乙酸乙酯萃取，然后，用水及饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到1.35g为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.04(s，12H)，1.39(s，2H)，1.97(d，J＝1.6Hz，2H)，5.300-5.304(m，1H)，6.08(s，2H)，6.63(s，1H)，7.35(s，1H).
(13c)
6-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯并[1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基胺
Figure S2006800164630D01821
将5-硝基-6-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(900mg，2.97mmol)、10％钯碳(450mg，含水)、甲醇(8mL)及四氢呋喃(6mL)的混合物在氢气气氛下、于常温常压下搅拌一夜。
将该混合物通过硅藻土，滤去催化剂，浓缩滤液。得到834mg为黄色油状物的标题化合物的粗产物。
(13d)
1-[6-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯并[1，3]间二 氧杂环戊烯-5-基]哌嗪
将6-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基胺(834mg，3.05mmol)及双(2-氯乙基)胺盐酸盐(680mg，3.81mmol)的1，2-二氯苯(10mL)溶液在外温220℃下搅拌7小时35分钟。反应过程中，通过数次通入氮气，除去反应容器内过剩的氯化氢气体。
将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将水层用氯仿再萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到280mg为褐色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.01(s，6H)，1.05(s，6H)，1.37(s，2H)，2.13(s，2H)，2.81(br，4H)，2.93(br，4H)，5.37(s，1H)，5.89(s，2H)，6.58(s，1H)，6.65(s，1H).
(13e)
1-丁基-4-[6-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯并[1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D01831
在1-[6-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]哌嗪(30mg，0.088mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中依次加入丁醛(9.5mg，0.13mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(37mg，0.18mmol)及乙酸(5.3mg，0.088mmol)，在室温下搅拌15分钟。
在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机层。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到1-丁基-4-[6-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]哌嗪。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.86-0.95(m，3H)，1.02(s，6H)，1.05(s，6H)，1.26-1.37(m，4H)，1.43-1.53(m，2H)，2.13(s，2H)，2.33-2.37(m，2H)，2.52(br，4H)，2.89(br，4H)，5.38(s，1H)，5.89(s，2H)，6.59(s，1H)，6.67(s，1H).
将所得的化合物溶解在乙酸乙酯中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。浓缩该溶液，在所得的残渣中加入己烷，将所得的析出物通过超声波处理进行破碎。除去上清液后干燥，得到33mg为白色固体的标题化合物。
MS m/e(ESI)399(MH+).
(实施例14)
1-丁基-4-[6-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯并[1，3]间 二氧杂环戊烯-5-基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D01841
将1-丁基-4-[6-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]哌嗪盐酸盐(16mg，0.037mmol)、10％钯碳(94mg，含水)、甲醇(10mL)及四氢呋喃(5mL)的混合物在3个气压的氢气气氛中、于室温下搅拌9小时20分钟。
将混合物通过硅藻土滤去催化剂，浓缩滤液。在所得的残渣中加入己烷，将所得的析出物通过超声波处理进行破碎。除去上清液后干燥，得到10mg为白色固体的标题化合物。
MS m/e(ESI)401(MH+).
(实施例15)
1-丁基-4-[7-(3，3，5，5-四甲基环己基)-2，3-二氢苯 并[1，4]二氧杂环己烯-6-基]哌嗪 盐酸盐
Figure S2006800164630D01842
6-溴-7-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯
Figure S2006800164630D01843
将3，4-亚乙二氧基溴苯(785mg，3.54mmol)的乙酸(30mL)溶液冷却至10℃后，边搅拌边在该反应液中慢慢加入浓硝酸(10mL)。将反应液在室温下进一步搅拌60分钟。然后，将反应液冷却至0℃后，边搅拌边加入冰水。
在反应液中加入二乙基醚及水，分取有机层。用碳酸钾及1N氢氧化钠水溶液洗涤该有机层后，用水及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。得到870mg为白色固体的标题化合物的粗产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：4.29-4.35(m，4H)，7.21(s，1H)，7.59(s，1H).
(15b)
6-硝基-7-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)-2，3-二氢 苯并[1，4]二氧杂环己烯
Figure S2006800164630D01851
在6-溴-7-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(870mg，3.35mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(20mL)溶液中加入制备例2B中制得的4，4，5，5-四甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(1.06g，4.02mmol)、磷酸三钾(1.07g，5.03mmol)及水(1mL)。
在氮气氛中，向该混合液中加入四(三苯基膦)钯(0)(194mg，0.168mmol)，将该混合物在外温80℃下搅拌2小时30分钟。在反应液中追加四(三苯基膦)钯(0)(220mg，0.20mmol)，在外温90℃下搅拌4小时30分钟。进一步在反应液中加入四(三苯基膦)钯(0)(195mg，0.168mmol)及磷酸三钾(1g，5.0mmol)的水溶液(1.5mL)，在外温75℃下搅拌10小时30分钟。
在反应液中加入乙酸乙酯，通过硅藻土过滤。浓缩滤液后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到986mg为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.03(s，6H)，1.05(s，6H)，1.39(s，2H)，1.95(d，J＝1.6Hz，2H)，4.28-4.34(m，4H)，5.30(t，J＝1.6Hz，1H)，6.69(s，1H)，7.48(s，1H).
(15c)
7-(3，3，5，5-四甲基环己基)-2，3-二氢苯并[1，4]二氧 杂环己烯-6-基胺
将6-硝基-7-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(986mg，3.11mmol)、10％钯碳(1g，含水)、甲醇(10mL)及四氢呋喃(10mL)的混合物在3个气压的氢气气氛下、于室温下搅拌6小时30分钟。
将混合物通过硅藻土滤去催化剂，浓缩滤液。得到880mg为淡黄色油状物的标题化合物的粗产物。所得的生成物不需进一步精制，用于下步反应。
(15d)
1-[7-(3，3，5，5-四甲基环己基)-2，3-二氢苯并[1，4] 二氧杂环己烯-6-基]哌嗪
Figure S2006800164630D01862
将7-(3，3，5，5-四甲基环己基)-2，3-二氢苯并[1，4 ]二氧杂环己烯-6-基胺(880mg，3.04mmol)、双(2-氯乙基)胺盐酸盐(678mg，3.8mmol)的1，2-二氯苯(10mL)溶液在外温220℃下搅拌6小时20分钟。通过在反应过程中数次通入氮气，除去反应容器内过剩的氯化氢气体。
将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将水层用氯仿再萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到511mg为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.99(s，6H)，1.11(s，6H)，1.13-1.18(m，2H)，1.24-1.32(m，2H)，1.39-1.43(m，2H)，2.77(br，4H)，2.99(dd，J＝4.8，4.4Hz，4H)，3.45(tt，J＝13，2.8Hz，1H)，4.22(s，4H)，6.65(s，1H)，6.70(s，1H).
(15e)
1-丁基-4-[7-(3，3，5，5-四甲基环己基)-2，3-二氢苯 并[1，4]二氧杂环己烯-6-基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D01871
在1-[7-(3，3，5，5-四甲基环己基)-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基]哌嗪(10mg，0.028mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中依次加入丁醛(3.0mg，0.042mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(12mg，0.056mmol)及乙酸(2mg，0.028mmo1)，在室温下搅拌30分钟。
在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机层。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到为白色固体的1-丁基-4-[7-(3，3，5，5-四甲基环己基)-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基]哌嗪。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.91(s，6H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10(s，6H)，1.25-1.55(m，9H)，1.70(br，1H)，2.35-2.40(m，2H)，2.56(br，4H)，2.85(t，J＝4.6Hz，4H)，3.47(tt，J＝13，2.8Hz，1H)，4.21(s，4H)，6.67(s，1H)，6.70(s，1H).
将所得的化合物溶解在乙酸乙酯中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。浓缩该溶液，在所得的残渣中加入己烷，将所得的析出物通过超声波处理进行破碎。除去上清液后干燥，得到12.6mg为白色固体的标题化合物。
MS m/e(ESI)415(MH+).
(实施例16)
4-(4-丙基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯 甲酸甲酯盐酸盐
Figure S2006800164630D01881
(16a)
4-(2-溴-4-甲氧基羰基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800164630D01882
在外温130℃下搅拌3-溴-4-氟苯甲酸甲酯(5.1g，21.9mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.3g，28.5mmol)、碳酸钾(6.05g，43.8mmol)及二甲基亚砜(80mL)的混合物。
将该反应液搅拌5小时30分钟后，在反应液中加入乙酸乙酯及水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用水洗涤2次，然后用饱和食盐水洗涤1次后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到3.12g为淡黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.49(s，9H)，3.07(t，J＝4.8Hz，4H)，3.62(t，J＝4.8Hz，4H)，3.90(s，3H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.24(d，J＝2.0Hz，1H).
(16b)
4-[4-甲氧基羰基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯 基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛中、于室温下搅拌4-(2-溴-4-甲氧基羰基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.12g，7.81mmol)、制备例2B中制得的4，4，5，5-四甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(3.1g，11.73mmol)、磷酸三钾(3.3g，15.55mmol)及1，2-二甲氧基乙烷(30mL)的混合物。在该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(905mg，0.783mmol)。然后，将该反应液在外温85℃下搅拌18小时10分钟。
在反应液中加入乙酸乙酯及水后，将其通过硅藻土过滤。用饱和食盐水洗涤从滤液中得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到3.11g为淡黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.02(s，6H)，1.09(s，6H)，1.40(s，2H)，1.48(s，9H)，2.13(d，J＝1.2Hz，2H)，3.01(t，J＝4.8Hz，4H)，3.53(t，J＝4.8Hz，4H)，3.89(s，3H)，5.60(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H).
(16c)
4-[4-甲氧基羰基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌 嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800164630D01892
将4-[4-甲氧基羰基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(800mg，1.75mmol)、10％钯碳(400mg，含水)、甲醇(10mL)及四氢呋喃(10mL)的混合物在氢气气氛中、于常温常压下搅拌40小时。
过滤反应液后，浓缩滤液。在残渣中加入乙酸乙酯，再次过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到740mg为无色结晶的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.94(s，6H)，1.10(s，6H)，1.15-1.46(m，6H)，1.49(s，9H)，2.87(t，J＝4.8Hz，4H)，3.48(tt，J＝12.4，3.2Hz，1H)，3.58(brs，4H)，3.89(s，3H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H).
(16d)
4-哌嗪-1-基-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯甲酸甲酯
Figure S2006800164630D01901
将4-[4-甲氧基羰基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(738mg，1.61mmol)、三氟乙酸(2mL，25.96mmol)及二氯甲烷(10mL)的混合物在室温下搅拌15小时。
将反应液注入冰水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其为碱性。然后，在该混合物中加入乙酸乙酯、四氢呋喃及水，分取有机层。将分取的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，滤液减压下浓缩后，得到538mg为淡黄色固体的标题化合物的粗产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.94(s，6H)，1.12(s，6H)，1.16-1.46(m，6H)，2.98(t，J＝4.8Hz，4H)，3.13(t，J＝4.8Hz，4H)，3.46(tt，J＝12.4，3.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H).
(16e)
4-(4-丙基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯 甲酸甲酯盐酸盐
Figure S2006800164630D01911
室温下，在4-哌嗪-1-基-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯甲酸甲酯(178mg，0.496mmol)、丙醛(0.07mL，0.97mmol)及四氢呋喃(7mL)的混合物中依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(260mg，1.227mmol)及乙酸(0.03mL，0.524mmol)。
将该反应液搅拌1小时后，在反应液中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液及水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到168mg为白色固体的4-(4-丙基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯甲酸甲酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.92(t，J＝8.0Hz，3H)，0.92(s，6H)，1.11(s，6H)，1.17-1.46(m，6H)，1.51-1.63(m，2H)，2.39(t，J＝8.0Hz，2H)，2.63(brs，4H)，2.98(t，J＝4.8Hz，4H)，3.45(tt，J＝12.4，2.8Hz，1H)，3.88(s，3H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H).
将该化合物溶解在乙酸乙酯中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。浓缩该溶液，在所得的残渣中加入二乙基醚及己烷。滤取所得的析出物，用真空泵干燥，得到124mg为无色结晶的标题化合物。
MS m/e(ESI)355(MH+).
(实施例17)
4-[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己 基)苄基]吗啉二盐酸盐
Figure S2006800164630D01921
(17a)
4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯 甲酸甲酯
Figure S2006800164630D01922
室温下，在4-哌嗪-1-基-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯甲酸甲酯(180mg，0.502mmol)、丁醛(0.09mL，1.01mmol)及四氢呋喃(7mL)的混合物中依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(265mg，1.25mmol)及乙酸(0.03mL，0.524mmol)。
将该反应液搅拌1小时后，在反应液中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液及水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到190mg为无色结晶的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.94(t，J＝8.0Hz，3H)，0.94(s，6H)，1.11(s，6H)，1.16-1.57(m，10H)，2.37-2.43(m，2H)，2.61(brs，4H)，2.96(t，J＝4.8Hz，4H)，3.45(tt，J＝12.4，3.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H).
(17b)
4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯 甲酸
Figure S2006800164630D01931
将4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯甲酸甲酯(158mg，0.381mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.8mL)及甲醇(3mL)的混合物加热回流6小时40分钟。
在反应液中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯及水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压下浓缩滤液，得到145mg为无色结晶的标题化合物的粗产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.89(s，6H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09(s，6H)，1.09-1.42(m，8H)，1.56-1.66(m，2H)，2.51-2.60(m，2H)，2.80(brs，4H)，3.01(brs，4H)，3.40(tt，J＝12.0，3.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H).
(17c)
[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基]吗啉-4-基甲酮
Figure S2006800164630D01932
室温下，在4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯甲酸(131mg，0.327mmol)及二甲基甲酰胺(7mL)的混合物中，依次加入1-羟基苯并三唑一水合物(137mg，1.01mmol)、吗啉(0.059mL，0.677mmol)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(194mg，1.01mmol)及三乙基胺(0.159mL，1.14mmol)。
将该反应液搅拌67小时45分钟后，在反应液中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液及水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用水洗涤2次，进一步用饱和食盐水洗涤1次后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到132mg为无色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.92(s，6H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11(s，6H)，1.15-1.56(m，10H)，2.36-2.43(m，2H)，2.60(brs，4H)，2.93(t，J＝4.8Hz，4H)，3.51(tt，J＝12.4，2.8Hz，1H)，3.69(brs，8H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H).
(17d)
4-[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己 基)苄基]吗啉、及
[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基]甲醇
将氢化锂铝(31mg，0.817mmol)悬浊在无水四氢呋喃(5mL)中。于室温下，在该悬浊液中加入[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]吗啉-4-基甲酮(97mg，0.206mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。然后，将该反应液在氮气氛中、加热回流下搅拌4小时40分钟后，加入氢化锂铝(31mg，0.817mmol)，进一步在加热回流下搅拌4小时。
在反应液中加入氟化钠(600mg)。边吹入氮边慢慢加入水(0.24mL)。将反应液搅拌50分钟后，滤去不溶物，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到23mg为无色油状物的4-[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苄基]吗啉、53mg为无色结晶的[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]甲醇。
4-[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苄基]吗啉：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.93(s，6H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09(s，6H)，1.13-1.57(m，10H)，2.35-2.46(m，6H)，2.59(brs，4H)，2.91(t，J＝4.8Hz，4H)，3.44(s，2H)，3.51(tt，J＝12.4，3.2Hz，1H)，3.71(t，J＝4.8Hz，4H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.12(m，2H).
[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]甲醇：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.93(s，6H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12(s，6H)，1.12-1.57(m，10H)，2.35-2.43(m，2H)，2.60(brs，4H)，2.90(t，J＝4.8Hz，4H)，3.56(tt，J＝12.8，3.2Hz，1H)，4.63(s，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝1.6Hz，1H).
(17e)
4-[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己 基)苄基]吗啉二盐酸盐
Figure S2006800164630D01951
将4-[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苄基]吗啉(23mg，0.05mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.04mL)。通过吹入氮气浓缩该混合液，在所得的残渣中加入二乙基醚，将所得的析出物通过超声波处理进行破碎。除去上清液后干燥，得到31mg为无色固体的标题化合物。
MS m/e(ESI)442(MH+).
(实施例18)
1-丁基-4-[4-甲氧基甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基]哌嗪盐酸盐
将60％氢化钠油状悬浊物(8mg，0.2mmol)悬浊在二甲基甲酰胺(1mL)中，在氮气氛中、于室温下搅拌。在该悬浊液中加入[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]甲醇(51mg，0.132mmol)的二甲基甲酰胺溶液(2mL)。将反应液搅拌20分钟后，用冰水冷却反应液，加入碘甲烷(0.013mL，0.2mmol)。然后，将该反应液在室温下搅拌3小时。
用冰水冷却反应液，加入水。然后，向其中加入乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用水洗涤2次，然后用饱和食盐水洗涤1次后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到30mg为无色油状物的1-丁基-4-[4-甲氧基甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.92(s，6H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12(s，6H)，1.12-1.57(m，10H)，2.35-2.42(m，2H)，2.60(brs，4H)，2.91(t，J＝4.8Hz，4H)，3.37(s，3H)，3.55(tt，J＝12.4，2.8Hz，1H)，4.38(s，2H)，7.08(brs，2H)，7.17(brs，1H).
将该化合物溶解在二氯甲烷中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。通过吹入氮气浓缩该溶液，在所得的残渣中加入二乙基醚，将所得的析出物通过超声波处理进行破碎。除去上清液后干燥，得到33mg为淡褐色固体的标题化合物。
MS m/e(ESI)401(MH+).
(实施例19)
1-[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己 基)苯基]-3-甲氧基丙烷-1-酮 盐酸盐
Figure S2006800164630D01971
(19a)
4-[4-溴-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪-1-羧 酸叔丁酯
Figure S2006800164630D01972
在氮气氛中、于室温下搅拌制备例5中制得的4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.93g，7.31mmol)、乙酸钠(6g，73.14mmol)及甲醇(50mL)的混合物。在该混合物中加入溴(0.37mL，7.22mmol)。
将该反应混合物搅拌20分钟后，在反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液、乙酸乙酯及水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到2.67g为无色结晶的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.93(s，6H)，1.10(s，6H)，1.12-1.45(m，6H)，1.49(s，9H)，2.79(brs，4H)，3.48(br，4H)，3.54(tt，J＝12.4，2.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H).
(19b)
4-[ 4-(3-甲氧基丙-1-炔基)-2-(3，3，5，5-四甲基环 己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800164630D01981
在4-[4-溴-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.313mmol)、甲基炔丙基醚(0.08mL，0.947mmol)、碘化铜(I)(5mg，0.026mmo1)及三乙基胺(3mL)的混合物中加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(11mg，0.016mmol)，在氮气氛中、于外温80℃下搅拌。
将反应液搅拌2小时30分钟后，进一步加入甲基炔丙基醚(0.12mL，1.42mmol)及二氯双(三苯基膦)钯(II)(15mg，0.021mmol)，在相同条件下搅拌2小时30分钟。
在反应液中加入乙酸乙酯及水，过滤。在滤液中加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层依次用5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到106mg为黄褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.93(s，6H)，1.10(s，6H)，1.12-1.45(m，6H)，1.49(s，9H)，2.82(brs，4H)，3.45(s，3H)，3.49(tt，J＝12.8，2.8Hz，1H)，3.56(br，4H)，4.31(s，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.34(d，J＝1.6Hz，1H).
(19c)
1-[4-(3-甲氧基丙-1-炔基)-2-(3，3，5，5-四甲基环 己基)苯基]哌嗪、及
3-甲氧基-1-[4-哌嗪-1-基-3-(3，3，5，5-四甲基环己 基)苯基]丙烷-1-酮
Figure S2006800164630D01991
将4-[4-(3-甲氧基丙-1-炔基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(104mg，0.222mmol)、三氟乙酸(0.5mL、3.89mmol)及二氯甲烷(1mL)的混合物在室温下搅拌3小时30分钟。
在冰水中冷却反应液，加入5N氢氧化钠水溶液，使其为碱性。然后，在反应液中加入乙酸乙酯及水，用乙酸乙酯萃取。将分取的有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)精制，得到26mg为淡褐色油状物的1-[4-(3-甲氧基-1-丙炔基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪，31mg为淡黄色油状物的3-甲氧基-1-[4-哌嗪-1-基-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]丙烷-1-酮。
1-[4-(3-甲氧基丙-1-炔基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.92(s，6H)，1.11(s，6H)，1.12-1.46(m，6H)，2.84(t，J＝4.8Hz，4H)，3.03(t，J＝4.8Hz，4H)，3.45(s，3H)，3.50(tt，J＝12.8，2.8Hz，1H)，4.31(s，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H).
3-甲氧基-1-[4-哌嗪-1-基-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]丙烷-1-酮：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.94(s，6H)，1.12(s，6H)，1.14-1.45(m，6H)，2.91(t，J＝4.8Hz，4H)，3.05(t，J＝4.8Hz，4H)，3.23(t，J＝6.8Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.47(tt，J＝12.8，3.2Hz，1H)，3.82(t，J＝6.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H).
(19d)
1-[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己 基)苯基]-3-甲氧基丙烷-1-酮盐酸盐
室温下，在3-甲氧基-1-[4-哌嗪-1-基-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]丙烷-1-酮(10mg，0.026mmol)、丁醛(0.006mL，0.067mmol)及四氢呋喃(2mL)的混合物中依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(14mg，0.066mmol)及乙酸(0.002mL，0.035mmol)。
将反应液搅拌1小时后，在反应液中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液及水，用乙酸乙酯萃取。在分取的有机层中吹入氮进行浓缩。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到1-[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]-3-甲氧基丙烷-1-酮。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.93(s，6H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11(s，6H)，1.15-1.56(m，10H)，2.36-2.44(m，2H)，2.62(brs，4H)，2.98(t，J＝4.8Hz，4H)，3.22(t，J＝6.8Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.44(tt，J＝12.8，3.2Hz，1H)，3.82(t，J＝6.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H).
将该化合物溶解在二氯甲烷中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。通过吹入氮气浓缩该溶液，在所得的残渣中加入二乙基醚，将所得的析出物通过超声波处理进行破碎。除去上清液后干燥，得到9mg为白色固体的标题化合物。
MS m/e(ESI)443(MH+).
(实施例20)
1-丁基-4-[4-(3-甲氧基丙-1-炔基)-2-(3，3，5，5- 四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐
室温下，在1-[4-(3-甲氧基-1-丙炔基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(8.7mg，0.024mmol)、丁醛(0.005mL，0.056mmol)及四氢呋喃(2mL)的混合物中依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(13mg，0.061mmol)及乙酸(0.002mL，0.035mmol)。
搅拌1小时后，在反应液中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液及水，用乙酸乙酯萃取。在分取的有机层中吹入氮进行浓缩。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到1-丁基-4-[4-(3-甲氧基-1-丙炔基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.92(s，6H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11(s，6H)，1.13-1.56(m，10H)，2.36-2.43(m，2H)，2.60(brs，4H)，2.92(t，J＝4.8Hz，4H)，3.45(s，3H)，3.44(tt，J＝12.4，3.2Hz，1H)，4.31(s，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H).
将该化合物溶解在二氯甲烷中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。通过吹入氮气浓缩该溶液，在所得的残渣中加入二乙基醚，将所得的析出物通过超声波处理进行破碎。除去上清液后干燥，得到8mg为白色固体的标题化合物。
MS m/e(ESI)425(MH+).
基于上述通常的制备方法、制备例及实施例中记载的方法、或组合上述方法和众所周知的方法得到的方法，制备下述化合物。
(实施例21)
{3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯 基}-甲基-(四氢吡喃-4-基)胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02021
MS m/e(ESI)468(MH+).
(实施例22)
{3-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基}- 甲基-(四氢吡喃-4-基)胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02022
MS m/e(ESI)470(MH+).
(实施例23)
1-环丙基甲基-4-{2-(4，4-二乙基环己基)-4-(4-甲氧 基甲基哌啶-1-基)苯基}哌嗪盐酸盐
MS m/e(ESI)482(MH+).
(实施例24)
1-{3-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯 基}哌啶-4-基羟基乙酸
MS m/e(ESI)514(MH+).
(实施例25)
1-丁基-4-{4-(4-甲氧基甲基哌啶-1-基)-2-(3，3，5， 5-四甲基环己基)苯基}哌嗪 盐酸盐
Figure S2006800164630D02031
MS m/e(ESI)484(MH+).
(实施例26)
1-丁基-4-[2-(4-叔丁基环己基)-5-(2-甲氧基乙氧基) 苯基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02032
MS m/e(ESI)431(MH+).
(实施例27)
[4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基]甲 基(四氢吡喃-4-基)胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02033
MS m/e(ESI)470(MH+).
(实施例28)
6-(4-叔丁基环己基)-4-甲基-7-(4-丙基哌嗪-1-基)- 3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02041
MS m/e(ESI)414(MH+).
(实施例29)
6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-7-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基) -4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02042
MS m/e(ESI)424(MH+).
(实施例30)
6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-甲基-7-[4-(四氢吡喃- 4-基甲基)哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪盐 酸盐
Figure S2006800164630D02043
MS m/e(ESI)468(MH+).
(实施例31)
[3-(4-叔丁基环己基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基](四 氢吡喃-4-基)胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02051
MS m/e(ESI)456(MH+).
(实施例32)
6-(4-叔丁基环己基)-7-(4-异丁基哌嗪-1-基)-4-甲基 -3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02052
MS m/e(ESI)428(MH+).
(实施例33)
6-(4-叔丁基环己基)-7-(4-环丙基甲基哌嗪-1基)-4- 甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02053
MS m/e(ESI)426(MH+).
(实施例34)
6-(4-叔丁基环己基)-4-甲基-7-[4-(四氢吡喃-4-基甲 基)哌嗪-1-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02054
MS m/e(ESI)470(MH+).
(实施例35)
6-(4-叔丁基环己基)-4-甲基-7-[4-(3-甲基丁基)哌嗪 -1-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02061
MS m/e(ESI)442(MH+).
(实施例36)
4-苄基-6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-7-(4-丁基哌嗪-1 -基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮盐酸盐
Figure S2006800164630D02062
MS m/e(ESI)516(MH+).
(实施例37)
6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-7-(4-丁基哌嗪-1-基)-4 -甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02063
MS m/e(ESI)426(MH+).
(实施例38)
6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-甲基-7-(4-戊基哌嗪-1 -基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02071
MS m/e(ESI)440(MH+).
(实施例39)
6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-7-(4-异丁基哌嗪-1-基)- 4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪盐酸盐
MS m/e(ESI)426(MH+).
(实施例40)
6-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-甲基-7-[4-(3-甲基丁 基)哌嗪-1-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02073
MS m/e(ESI)440(MH+).
(实施例41)
(2-甲氧基乙基)甲基[3-(4-丙基哌嗪-1-基)-4-(3，3， 5，5-四甲基环己基)苯基]胺盐酸盐
MS m/e(ESI)430(MH+).
(实施例42)
[3-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-4-(3，3，5，5-四甲基环 己基)苯基](2-甲氧基乙基)甲基胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02082
MS m/e(ESI)442(MH+).
(实施例43)
1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基]-4-丙基哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02083
MS m/e(ESI)417(MH+).
(实施例44)
(S)-1-[2-(4，4-二乙基环己基)-4-(2-甲氧基甲基吡 咯烷-1-基)苯基]-4-丙基哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02091
MS m/e(ESI)456(MH+).
(实施例45)
(S)-1-环丙基甲基-4-[2-(4，4-二乙基环己基)-4-(2 -甲氧基甲基吡咯烷-1-基)苯基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02092
MS m/e(ESI)468(MH+).
(实施例46)
1-丁基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲 基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02093
MS m/e(ESI)431(MH+).
(实施例47)
1-异丁基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四 甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02094
MS m/e(ESI)431(MH+).
(实施例48)
1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基]-4-(四氢吡喃-4-基甲基)哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02101
MS m/e(ESI)473(MH+).
(实施例49)
1-丙基-4-[6-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯并[1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02102
MS m/e(ESI)385(MH+).
(实施例50)
1-环丙基甲基-4-[6-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯 并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]哌嗪 盐酸盐
Figure S2006800164630D02103
MS m/e(ESI)397(MH+).
(实施例51)
1-丙基-4-[6-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯并[1，3]间 二氧杂环戊烯-5-基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02104
MS m/e(ESI)387(MH+).
(实施例52)
1-丙基-4-[7-(3，3，5，5-四甲基环己基)-2，3-二氢苯 并[1，4]二氧杂环己烯-6-基]哌嗪盐酸盐
MS m/e(ESI)401(MH+).
(实施例53)
1-戊基-4-[7-(3，3，5，5-四甲基环己基)-2，3-二氢苯 并[1，4]二氧杂环己烯-6-基]哌嗪 盐酸盐
Figure S2006800164630D02112
MS m/e(ESI)429(MH+).
(实施例54)
1-环丙基甲基-4-[7-(3，3，5，5-四甲基环己基)-2，3- 二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02113
MS m/e(ESI)413(MH+).
(实施例55)
1-(四氢吡喃-4-基甲基)-4-[7-(3，3，5，5-四甲基环己 基)-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02121
MS m/e(ESI)457(MH+).
(实施例56)
1-环丙基甲基-4-[6-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯并[1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02122
MS m/e(ESI)399(MH+).
(实施例57)
4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己 基)苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure S2006800164630D02123
MS m/e(ESI)413(MH+).
(实施例58)
3-甲氧基-1-[4-(4-丙基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5- 四甲基环己基)苯基]丙烷-1-酮盐酸盐
Figure S2006800164630D02124
MS m/e(ESI)429(MH+).
(实施例59)
4-[4-(4-丙基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5 ， 5-四甲基环己 基)苄基]吗啉二盐酸盐
MS m/e(ESI)442(MH+).
(实施例60)
4-[4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲 基环己基)苄基]吗啉二盐酸盐
Figure S2006800164630D02132
MS m/e(ESI)454(MH+).
(实施例61)
1-[4-甲氧基甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]-4 -丙基哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02133
MS m/e(ESI)387(MH+).
(实施例62)
1-环丙基甲基-4-[4-甲氧基甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环 己基)苯基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02141
MS m/e(ESI)399(MH+).
(实施例63)
4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯 甲酸甲酯盐酸盐
MS m/e(ESI)415(MH+).
(实施例64)
1-[4-(3-甲氧基丙-1-炔基)-2-(3，3，5，5-四甲基环 己基)苯基]-4-丙基哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02143
MS m/e(ESI)411(MH+).
(实施例65)
1-环丙基甲基-4-[4-(3-甲氧基丙-1-炔基)-2-(3，3， 5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02144
MS m/e(ESI)423(MH+).
(实施例66)
4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯甲酸甲盐 酸盐
Figure S2006800164630D02151
MS m/e(ESI)415(MH+).
(实施例67)
4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure S2006800164630D02152
MS m/e(ESI)401(MH+).
(实施例68)
1-[5-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)-2- 甲氧基苯基]哌啶-4-醇盐酸盐
Figure S2006800164630D02153
MS m/e(ESI)486(MH+).
(实施例69)
3-(4-叔丁基环己基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基)苯甲酸酯盐 酸盐
Figure S2006800164630D02161
MS m/e(ESI)429(MH+).
(实施例70)
3-(4-叔丁基环己基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基)-N-异丙基 苯酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02162
MS m/e(ESI)442(MH+).
(实施例71)
3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯甲 酸乙酯盐酸盐
Figure S2006800164630D02163
MS m/e(ESI)427(MH+).
(实施例72)
3-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯盐 酸盐
MS m/e(ESI)429(MH+).
(实施例73)
1-丁基-4-[2-(4-叔丁基环己基)萘-1-基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02171
MS m/e(ESI)407(MH+).
(实施例74)
1-丁基-4-[3-(4-叔丁基环己-1-烯基)萘-2-基]哌嗪
Figure S2006800164630D02172
MS m/e(ESI)405(MH+).
(实施例75)
1-丁基-4-[3-(4-叔丁基环己基)萘-2-基]哌嗪
Figure S2006800164630D02173
MS m/e(ESI)407(MH+).
(实施例76)
3-(4-叔丁基环己基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基)-N-乙基苯 酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02181
MS m/e(ESI)428(MH+).
(实施例77)
3-(4-叔丁基环己基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基)-N，N-二 甲基苯酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02182
MS m/e(ESI)428(MH+).
(实施例78)
[3-(4-叔丁基环己基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基]吗 啉-4-基甲酮盐酸盐
Figure S2006800164630D02183
MS m/e(ESI)470(MH+).
(实施例79)
3-(4-叔丁基环己基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基)苯酰胺盐酸 盐
Figure S2006800164630D02184
MS m/e(ESI)400(MH+).
(实施例80)
3-(4-叔丁基环己基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基)-N-(四氢 吡喃-4-基)苯酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02191
MS m/e(ESI)484(MH+).
(实施例81)
2-[4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基]-N -乙基乙酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02192
MS m/e(ESI)442(MH+).
(实施例82)
4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯酰胺盐酸 盐
Figure S2006800164630D02193
MS m/e(ESI)400(MH+).
(实施例83)
4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)-N，N-二 甲基苯酰胺盐酸盐
MS m/e(ESI)428(MH+).
(实施例84)
4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)-N-(2- 甲氧基乙基)苯酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02202
MS m/e(ESI)458(MH+).
(实施例85)
[4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌哌嗪-1-基)苯基]吗 啉-4-基甲酮盐酸盐
Figure S2006800164630D02203
MS m/e(ESI)470(MH+).
(实施例86)
N-[3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基) 苯基]乙酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02211
MS m/e(ESI)412(MH+).
(实施例87)
[3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯 基]-(四氢吡喃-4-基)胺盐酸盐
MS m/e(ESI)454(MH+).
(实施例88)
2-[4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯氧基] -N-乙基乙酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02213
MS m/e(ESI)458(MH+).
(实施例89)
2-[4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯氧基] -N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02221
MS m/e(ESI)458(MH+).
(实施例90)
[3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基)苯 基氨基]乙酸甲酯盐酸盐
Figure S2006800164630D02222
MS m/e(ESI)442(MH+).
(实施例91)
2-[3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基) 苯基氨基]-N-乙基乙酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02223
MS m/e(ESI)455(MH+).
(实施例92)
2-[3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基) 苯基氨基]-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02224
MS m/e(ESI)455(MH+).
(实施例93)
1-[3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基) 苯基]哌啶-2-酮盐酸盐
Figure S2006800164630D02231
MS m/e(ESI)452(MH+).
(实施例94)
1-[3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基) 苯基]哌啶-2，6-二酮盐酸盐
Figure S2006800164630D02232
MS m/e(ESI)466(MH+).
(实施例95)
3-[4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基] 丙酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02233
MS m/e(ESI)428(MH+).
(实施例96)
3-[4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基] -N-乙基丙酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02241
MS m/e(ESI)456(MH+).
(实施例97)
3-[4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基] -N，N-二乙基丙酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02242
MS m/e(ESI)484(MH+).
(实施例98)
[2-[4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯氧 基]乙基]二乙基胺二盐酸盐
Figure S2006800164630D02243
MS m/e(ESI)472(MH+).
(实施例99)
8-[5-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)-2- 甲氧基苯基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷盐酸盐
Figure S2006800164630D02251
MS m/e(ESI)528(MH+).
(实施例100)
1-[5-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)-2- 甲氧基苯基]哌啶-4-酮盐酸盐
Figure S2006800164630D02252
MS m/e(ESI)484(MH+).
(实施例101)
[1-[3-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基] 哌啶-4-氧]乙酸乙酯盐酸盐
Figure S2006800164630D02253
MS m/e(ESI)542(MH+).
(实施例102)
5-(4-叔丁基环己基)-6-(4-丁基哌嗪-1-基)-2-甲基苯 并噁唑盐酸盐
Figure S2006800164630D02261
MS m/e(ESI)412(MH+).
(实施例103)
[4-(4-叔丁基环己-1-烯基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯 基]-(四氢吡喃-4-基)胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02262
MS m/e(ESI)454(MH+).
(实施例104)
2-[1-[3-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基) 苯基]哌啶-4-氧]-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02263
MS m/e(ESI)541(MH+).
(实施例105)
[3-(4-丙基哌嗪-1-基)-4-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯氧基]乙腈盐酸盐
Figure S2006800164630D02264
MS m/e(ESI)398(MH+).
(实施例106)
[3-(4-丁基哌嗪-1-基)-4-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯氧基]乙腈盐酸盐
Figure S2006800164630D02271
MS m/e(ESI)412(MH+).
(实施例107)
甲磺酸3-(4-丁基哌嗪-1-基)-4-(3，3，5，5-四甲基环己 基)苯基酯盐酸盐
Figure S2006800164630D02272
MS m/e(ESI)451(MH+).
(实施例108)
三氟甲磺酸3-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-4-(3，3，5，5 -四甲基环己基)苯基酯
MS m/e(ESI)503(MH+).
(实施例109)
1-[4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲 基环己基)苯基]-3-甲氧基丙烷-1-酮盐酸盐
Figure S2006800164630D02281
MS m/e(ESI)441(MH+).
(实施例110)
吗啉-4-羧酸[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5- 四甲基环己基)苯基]酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02282
MS m/e(ESI)485(MH+).
(实施例111)
吗啉-4-羧酸[4-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5- 四甲基环己基)苯基]甲基酰胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02283
MS m/e(ESI)499(MH+).
(实施例112)
1-异丁基-4-[7-(3，3，5，5-四甲基环己基)-2，3-二氢 苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02284
MS m/e(ESI)415(MH+).
(实施例113)
1-环丙基甲基-4-[3’-甲氧基-4-(3，3，5，5-四甲基环己 基)联苯-3-基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02291
MS m/e(ESI)461(MH+).
(实施例114)
3’-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-4’-(3，3，5，5-四甲基环 己基)联苯-3-腈盐酸盐
MS m/e(ESI)456(MH+).
(实施例115)
1-环丙基甲基-4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3，3，5，5 -四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02293
MS m/e(ESI)429(MH+).
(实施例116)
1-丁基-4-[2-(4-叔丁基环己基)-5-(2-苯氧基乙氧基) 苯基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02301
MS m/e(ESI)493(MH+).
(实施例117)
1-丁基-4-[2-(4-叔丁基环己基)-5-[2-(2-甲氧基乙 氧基)乙氧基]苯基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02302
MS m/e(ESI)475(MH+).
(实施例118)
2-[4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基] 丙烷-2-醇盐酸盐
Figure S2006800164630D02303
MS m/e(ESI)415(MH+).
(实施例119)
[1-[3-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基] 哌啶-4-基]二甲基胺二盐酸盐
Figure S2006800164630D02311
MS m/e(ESI)483(MH+).
(实施例120)
4-[3-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基] 硫代吗啉-1-氧化物盐酸盐
Figure S2006800164630D02312
MS m/e(ESI)474(MH+).
(实施例121)
4-[3-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基] 硫代吗啉-1，1-二氧化物盐酸盐
Figure S2006800164630D02313
MS m/e(ESI)490(MH+).
(实施例122)
4-[5-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)-2- 甲氧基苯基]硫代吗啉-1，1-二氧化物盐酸盐
Figure S2006800164630D02321
MS m/e(ESI)520(MH+).
(实施例123)
6-[4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-3-(3，3，5，5-四甲 基环己基)苯基]-1H-吡啶-2-酮盐酸盐
Figure S2006800164630D02322
MS m/e(ESI)448(MH+).
(实施例124)
1-[2，4-双(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]-4-丁基哌嗪 盐酸盐
Figure S2006800164630D02323
MS m/e(ESI)495(MH+).
(实施例125)
1-丙基-4-[4-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)-2-(3， 3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐
MS m/e(ESI)479(MH+).
(实施例126)
1-丁基-4-[2-(4-叔丁基环己基)-4-甲磺酰基苯基]哌嗪盐 酸盐
Figure S2006800164630D02332
MS m/e(ESI)435(MH+).
(实施例127)
苄基-[3-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯 基]-甲基胺盐酸盐
MS m/e(ESI)476(MH+).
(实施例128)
2-[3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-2-(4-丁基哌嗪-1-基) 苯基氨基]乙酰胺盐酸盐
MS m/e(ESI)427(MH+).
(实施例129)
[3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-2-(4-基哌嗪-1-基)苯 基氨基]乙酸
Figure S2006800164630D02342
MS m/e(ESI)428(MH+).
(实施例130)
1-丁基-4-[2-(4-叔丁基环己基)-4-{4-(2-甲氧基乙 氧基)哌啶-1-基}苯基]哌嗪盐酸盐
MS m/e(ESI)514(MH+).
(实施例131)
[3-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-4-(3，3，5，5-四甲基环 己基)苯氧基]乙腈盐酸盐
MS m/e(ESI)410(MH+).
(实施例132)
1-[3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基) 苯基]吡咯烷-2，5-二酮盐酸盐
MS m/e(ESI)452(MH+).
(实施例133)
1-环丙基甲基-4-[5-苯氧基-2-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基]哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02352
MS m/e(ESI)447(MH+).
(实施例134)
8-{3-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基} -1，4-二氧-8-氮杂-螺[4.5]癸烷盐酸盐
Figure S2006800164630D02353
MS m/e(ESI)498(MH+).
(实施例135)
1-[3-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基] 哌啶-4-酮
Figure S2006800164630D02361
MS m/e(ESI)454(MH+).
(实施例136)
1-[3-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基] 哌啶-4-醇盐酸盐
MS m/e(ESI)456(MH+).
(实施例137)
1-{3-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基} 哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐
Figure S2006800164630D02363
MS m/e(ESI)512(MH+).
(实施例138)
1-{3-(4-叔丁基环己基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基} 哌啶-4-羧酸
Figure S2006800164630D02371
MS m/e(ESI)484(MH+).
(实施例139)
[3-(4-丁基哌嗪-1-基)-4-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基](2-甲氧基乙基)甲基胺盐酸盐
Figure S2006800164630D02372
标题化合物的游离体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：0.91(s，6H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10(s，6H)，1.12-1.5(m，10H)，2.34-2.43(m，2H)，2.59(brs，4H)，2.93(t，J＝4.0Hz，4H)，3.35(s，3H)，3.36-3.48(m，3H)，3.50-3.56(m，2H)，6.45(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，6.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H).
标题化合物的盐酸盐：
MS m/e(ESI)444(MH+).
(实施例140)
1-[3-(4-叔丁基环己-1-烯基)-4-(4-丁基哌嗪-1-基) 苯基]吡咯烷-2-酮盐酸盐
Figure S2006800164630D02373
MS m/e(ESI)438(MH+).
(实施例141)
1-丁基-4-[1-(4-叔丁基环己-1-烯基)萘-2-基]哌嗪盐 酸盐
Figure S2006800164630D02381
MS m/e(ESI)405(MH+).
(实施例142)
1-丁基-4-[2-(4-叔丁基环己基)-4-甲硫基苯基]哌嗪盐 酸盐
Figure S2006800164630D02382
MS m/e(ESI)403(MH+).
(实施例143)
1-丁基-4-[4-(4-叔丁基环己基)联苯-3-基]哌嗪盐酸盐
MS m/e(ESI)433(MH+).
(实施例144)
1-[3’-甲氧基-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)联苯-3-基] -4-丙基哌嗪盐酸盐
Figure S2006800164630D02391
MS m/e(ESI)449(MH+).
(实施例145)
3’-(4-丙基哌嗪-1-基)-4’-(3，3，5，5-四甲基环己基) 联苯-3-腈盐酸盐
MS m/e(ESI)444(MH+).
(实施例146)
3-[4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基] 丙烯酸乙酯盐酸盐
Figure S2006800164630D02393
MS m/e(ESI)455(MH+).
(实施例147)
3-[4-(4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基] 丙烯酸
MS m/e(ESI)427(MH+).
(试验例1：Jurkat细胞粘连系统中的化合物评价)
<人纤连蛋白在96孔板中的固相化>
用磷酸盐缓冲液(下面简称为“PBS”，Sigma社制)稀释人纤连蛋白(Becton Dickinson Biosciences社制)至0.1～0.01μg/mL后，将其以50μL/孔添加至96孔板(Becton Dickinson社制)中，在4℃下静置1夜。第二日，从板上除去上清液后，以100μL/孔向其中添加含有1％牛血清白蛋白(下面简称为“BSA”，Sigma社制)的PBS，将其置于CO2培养器(HIRASAWA社制)中于37℃下保温2小时。
(粘连试验)
从上述板中除去上清液后，以80μL/孔添加混悬在含有1mg/mLBSA的RPMI-1640(Sigma社制)中的Jurkat细胞，达到2.5×105个/孔。然后立即以10μL/孔添加用含有1mg/mL BSA的RPMI-1640稀释成各浓度的化合物，然后以10μL/孔添加用含有1mg/mL BSA的RPMI-1640配制得到的100nM乙酸肉豆蔻佛波酯(下面简称为“PMA”，Sigma社制)后，将板在37℃下、CO2培养器中保温45～60分钟。从板中除去上清液，用100μL/孔的RPMI-1640清洗数次，然后以60μL/孔向其中添加含有3.75mM对硝基苯酚-N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷(Sigma社制)及0.25％Triton X-100(Sigma社制)的50mM柠檬酸盐缓冲液(pH5.0)，将其放入CO2培养器中，在37℃下保温45分钟。保温后，以90μL/孔向其中添加含有5mM EDTA的50mM甘氨酸缓冲液(pH10.4)，用EL340全自动酶标仪(AutomatedMicroplate Reader)(BIO-TEK社制)测定405nm处的吸光度，求出粘连细胞数。将因PMA刺激而上升的粘连细胞数抑制50％的各化合物的浓度作为IC50(μM)，示于下表。
[表1]
    实施例编号     IC50(μM)
    1     6.0
    2     16.7
    4     3.4
    5     2.9
    6     2.9
    7     4.9
    8     3.4
    10     3.3
    12     14.7
    13     3.8
    14     7.1
    15     4.7
    16     5.6
    17     1.3
    18     2.3
    19     4.7
    134     4.0
    44     2.8
(试验例2：人末梢血嗜中性粒细胞粘连体系中的化合物评价)
(调制人末梢血嗜中性粒细胞)
在加入了100单位肝素钠(清水制药社制)的塑料离心管中添加25mL从健康人中采集的新鲜血。向其中添加8mL含有6％右旋糖苷(Nacalai社制)的生理盐水(大塚制药社制)并混合后，在室温下静置45分钟，使红细胞沉降。将得到的上清液收集到其他塑料离心管中，加入与得到的上清液等容量的磷酸盐缓冲液(以下，简称为“PBS”。Sigma社制)，以1600rpm的转速在室温下离心7分钟。将得到的红细胞成分混悬在4mL PBS中，将其重叠在4mL Ficoll-PaqueTM PLUS(安发玛西亚生物技术公司(Amersham Biosciences)制)上。将得到的2层液体以2000rpm在室温下离心30分钟后，除去上清液，将沉降物混悬在10mL PBS中后，以1200rpm离心7分钟，除去上清液。将得到的沉降物再次混悬在0.5mL PBS中后，向其中添加10mL蒸馏水(大塚制药社制)，立即加入0.5mL含有3M NaCl的水溶液，恢复等渗状态，将其以1200rpm离心7分钟，将得到的沉降物再次混悬在含有1mg/mL牛血清白蛋白(下面简称为“BSA”，Sigma社制)的PBS中，用于试验之前保存在冰中。
(人末梢血嗜中性粒细胞的荧光标识)
将得到的嗜中性粒细胞混悬在含有1mg/mL BSA的PBS中，并使其达到2×107个/mL。向其中添加BCECF-AM(Dojin社制)至终浓度为5μM，在37℃下保温45分钟。然后通过离心法用含有1mg/mLBSA的PBS清洗2次，使其再次混悬在含有1mg/mL BSA的PBS中达到5×107个/mL，使用前以冰温保存。
(HUVEC固相化板的制作)
将人脐带静脉内皮细胞(下面简称为“HUVEC”)混悬在含有10％胎牛血清及30μg/mL内皮细胞生长因子(Becton DickinsonBioscience社制)的MCDB131培养基(Chlorella工业社制)中。将该悬浊液以7.5×103个/孔添加在用I型胶原蛋白固相处理后的96孔板(Iwaki社制)中，在CO2培养器(HIRASAWA社制)中培养3日。确认细胞变密(汇合)后，丢弃上清液，用PBS清洗板2次后，以100μL/孔添加含有0.1％戊二醛(关东化学社制)的PBS，固定HUVEC5分钟。丢弃上清液，用PBS清洗板2次后，按100μL/孔向其中添加PBS，使用前于4℃下保存。
(粘连试验)
在6.5mL含有1mg/mL BSA的RPMI-1640培养基(Sigma社制)中，添加0.5mL保存在冰中的被BCECF-AM标识的5×107个/mL嗜中性粒细胞悬浊液并混合后，将其以80μL/孔添加在固定有HUVEC的板中。立即以10μL/孔向其中添加用含有1mg/mL BSA的RPMI-1640稀释至各浓度的化合物溶液，并以10μL/孔添加用含有1mg/mLBSA的RPMI-1640配制得到的100nM乙酸肉豆蔻佛波酯(下面简称为“PMA”，Sigma社制)，在CO2培养器中、在37℃下保温45分钟。从板中除去上清，用100μL/孔的RPMI-1640清洗数次，以100μL/孔向其中添加含有0.1％NP-40(Calbiochem社)的PBS，用ARVOTMSX1420多标记检测仪(Wallac社制)测定荧光强度，求出粘连细胞数。将因PMA刺激而上升的粘连细胞数抑制50％的各化合物的浓度作为IC50(μM)，示于下表。
[表2]
    实施例编号     IC50(μM)
    1     10.1
    2     16.9
    4     33.4
    5     11.0
    6     11.7
    7     17.4
    8     16.7
    10     7.8
    12     12.5
    13     21.7
    14     22.4
    15     11.8
    16     18.5
    17     11.4
    18     7.3
    19     16.0
    134     6.0
    44     19.2
(试验例3：噁唑酮诱发大肠嗜中性粒细胞浸润模型中的化合物评价)
(用噁唑酮致敏)
将5～6周龄雄性Balb/c小鼠(日本Charles River社制)的腹部剃去约2cm正方形的毛。在各小鼠的腹部分别涂布150μL含有3％4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮(下面简称为“噁唑酮”，Sigma社制)的100％乙醇溶液。
(含有噁唑酮的乳剂的配制)
在含有1％噁唑酮的100％花生油(关东化学社制)中加入等容量的蒸馏水(大塚制药社制)后，使用玻璃注射器(TOP社制)，剧烈混合，配制含有0.5％噁唑酮的乳剂。
(用噁唑酮激发)
用噁唑酮致敏后的第3天禁食，在第4天，对用二乙醚麻醉下的小鼠在距离肛门约3cm的部位分别直肠内给予100μL上述配制的含有0.5％噁唑酮的乳剂。
(大肠中浸润的嗜中性粒细胞数的测定)
将各化合物混悬或溶解在含有0.5％甲基纤维素(Wako社制)的水溶液中，在直肠内给予噁唑酮乳剂30分钟前经口给予30mg/kg上述物质。
直肠内给予噁唑酮乳剂4小时后，将小鼠颈椎脱臼处死，摘出大肠，纵向切开，用生理盐水清洗，将其移入冰冷却的塑料离心管中。向其中加入1mL的50mM磷酸钾缓冲液(下面简称为“KPB”)(pH6.0)，用PHYSCOTRON(Microtec·Nichion社制)将组织匀浆后，向其中加入2mL 50mM KPB(pH6.0)，以3000rpm的转速在4℃下离心10分钟，除去上清液。在得到的沉淀中加入1mL含有0.5％十六烷基三甲基溴化铵(Sigma社制)的50mM KPB(pH6.0)，使用液氮与热水反复冷冻融解3～5次后，以3000rpm的转速、在4℃下离心10分钟，得到上清液。
如下所示地测定上清液中的髓过氧化物酶活性。即，在10μL得到的上清液中加入200μL保温在37℃的含有0.017％邻联茴香胺(Sigma社制)及0.0005％过氧化氢水(Wako社制)的50mM KPB(pH6.0)，用EL340全自动酶标仪(BIO-TEK社制)采用动态模式(kinetic mode)经时地测定1分钟内450nm处的吸光度变化(每一分钟的吸光度变化率(mO.D./分钟))。各化合物给药组相对于噁唑酮对照组(直肠内给予噁唑酮乳剂/未给予化合物组)的髓过氧化物酶活性抑制率(％)示于下表。
[表3]
    实施例编号     抑制率(％)
    1     69.0
    5     3.0
    6     48.0
    7     24.0
    134     18.0
    44     38.0
(试验例4：DSS诱发大肠炎模型中的化合物评价)
使6～7周龄雄性Balb/c小鼠(日本Charles River社制)在5～7天内自然饮用溶解有1～3％葡聚糖硫酸钠(下面简称为“DSS”，ICN社制)的精制水(大塚制药社制)，诱发大肠炎。以基于粪便的硬度、含血程度及体重的增减进行评分得到的疾病活动指数(下面简称为“DAI”)、大肠中浸润的嗜中性粒细胞数及大肠的长度为指标，评价化合物。另外，将各化合物混悬或溶解在含有0.5％甲基纤维素(Wako社制)的水溶液中，1日1次、以30mg/kg经口给药，连续5～7天。。
产业上的可利用性
本发明的化合物由于具有优良的细胞粘连抑制作用或细胞浸润抑制作用，故能成为对例如炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合症、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防有用的药物。

Claims (29)

1.通式(1)表示的化合物或其盐或它们的水合物，
Figure S2006800164630C00011
式中，
R10表示可以具有选自下述A1组的取代基的5-10元环烷基、或可以具有选自下述A1组的取代基的5-10元环烯基，
R30、R31及R32相同或不同，表示氢原子、羟基、卤原子、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-7烷氧基羰基，或者，R30、R31及R32中的任意2个一起形成氧代基(式＝O基)或亚甲基(式-CH2-基)，余下的一个表示氢原子、羟基、卤原子、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-7烷氧基羰基，
R40表示可以具有选自下述D1组的取代基的C1-10烷基、可以具有选自下述E1组的取代基的3-8元环烷基、可以具有选自下述E1组的取代基的4-8元杂环基、可以具有选自下述F1组的取代基的C2-7链烯基、可以具有选自下述F1组的取代基的C2-7炔基、可以具有选自下述G1组的取代基的C2-7烷基羰基、单(C1-6烷基)氨基羰基、4-8元杂环羰基、C2-7烷氧基羰基或C1-6烷基磺酰基，
n表示0、1或2的整数，
X1表示式CH基或氮原子，
R20、R21、R22及R23相同或不同，表示氢原子、羟基、卤原子、硝基、氰基、羧基、可以具有选自下述F1组的取代基的C1-6烷硫基、C2-7烷氧基羰基、苯氧基、式-SO3H基、可以具有选自下述W1组的取代基的C1-6烷基、可以具有选自下述K1组的取代基的C1-6烷基、可以具有选自下述W1组的取代基的C1-6烷氧基、可以具有选自下述W1组的取代基的4-8元杂环基、可以具有选自下述V1组的取代基的4-8元杂环基、可以具有选自下述W1组的取代基的5-10元杂芳环基、可以具有选自下述W1组的取代基的6-10元芳环基、可以具有选自下述W1组的取代基的C2-7链烯基、可以具有选自下述W1组的取代基的C2-7炔基、可以具有选自下述W1组的取代基的3-8元环烷基、可以具有选自下述W1组的取代基的5-8元环烯基、式-NR1XR2X基、式-CO-R1X基、式-CO-NR1XR2X基、式-NR1X-CO-R2X基、式-SO2-R3X基或式-O-SO2-R3X基，
R1X及R2X相同或不同，表示氢原子、可以具有选自下述U1组的取代基的C1-6烷基或4-8元杂环基，
R3X表示可以具有选自下述F1组的取代基的C1-6烷基，
或者，(i)R20及R21、(ii)R21及R22、或(iii)R22及R23一起形成选自下述Z1组的环；
其中，所述通式(1)表示的化合物不包括下式表示的化合物，
Figure S2006800164630C00021
<A1组>羟基、卤原子、氰基、C1-6烷氧基、可以具有选自下述C1组的取代基的苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基及C2-7亚烷基，其中，C2-7亚烷基仅限于与被取代的5-10元环烷基或被取代的5-10元环烯基一起形成螺接的情况，
<C1组>氰基、卤原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基
<D1组>羟基、卤原子、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、C2-7烷基羰基氨基、可以具有选自下述H1组的取代基的3-8元环烷基、C2-7烷氧基羰基、羧基、4-8元杂环基、5-10元杂芳环基、6-10元芳环基、C2-7烷基羰基、6-10元芳环羰基、氨基羰基、可以被卤原子取代的单(C1-6烷基)氨基羰基、单(3-8元环烷基)氨基羰基、单(C2-7烷氧基烷基)氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、单(5-10元杂芳环)氨基羰基、可以被C1-6烷基取代的4-8元杂环羰基、及5-10元杂芳环羰基
<E1组>卤原子、C1-6烷氧基、氧代基(式＝O基)及C1-6烷基
<F1组>卤原子及C1-6烷氧基
<G1组>3-8元环烷基
<H1组>羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-7烷氧基烷基、单(C1-6烷基)氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C2-7烷氧基羰基、羧基及C2-7氰基烷基
<W1组>卤原子、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-7烷氧基烷基、可以具有选自下述T1组的取代基的C1-6烷氧基、苯氧基、C2-7烷氧基羰基、C2-7烷基羰基、式-NR6XR7X基及式-CO-NR6XR7X基，式中，R6X及R7X相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，
<T1组>C1-6烷氧基、羧基、C2-7烷氧基羰基及式-CONR4XR5X基，式中，R4X及R5X相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，
<V1组>氧代基(式＝O基)及亚乙二氧基(式-O-CH2CH2-O-基)，其中，亚乙二氧基仅限于与被取代的4-8元杂环基一起形成螺接的情况，
<K1组>4-8元杂环基
<U1组>羧基、C1-6烷氧基、C2-7烷氧基羰基、卤原子、6-10元芳环基及式-CO-NR8XR9X基，式中，R8X及R9X相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，
<Z1组>
式中，R1Z表示氢原子、C1-6烷基或苄基。
2.通式(100)表示的化合物或其盐或它们的水合物，
Figure S2006800164630C00042
式中，R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40及n分别具有与权利要求1所述的R10、R20、R21、R22、R23、R30、R31、R32、R40及n相同的含义。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R10为可以具有选自下述A2组的取代基的5-10元环烷基、或可以具有选自下述A2组的取代基的5-10元环烯基，
<A2组>羟基、苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基及C2-7亚烷基，其中，C2-7亚烷基仅限于与被取代的5-10元环烷基或被取代的5-10元环烯基一起形成螺接的情况。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R10为可以被羟基、苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基取代的5-10元环烷基、或可以被羟基、苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基取代的5-10元环烯基，其中，被1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基取代仅限于该取代基与5-10元环烷基或5-10元环烯基一起形成螺接的情况。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R10是环己基、4-叔丁基环己基、4，4-二甲基环己基、4，4-二乙基环己基、3，3，5，5-四甲基环己基、3，5-二甲基环己基、4-苯基环己基、4-三氟甲基环己基、4-正丁基环己基、环戊基、3，3，4，4-四甲基环戊基、环庚基、环辛基、或下式表示的基团，
Figure S2006800164630C00051
式中，s是指0、1、2或3的整数。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R30、R31及R32相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，或者，R30及R31一起形成氧代基(式＝O基)，R32为氢原子或C1-6烷基。
7.如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R30、R31及R32相同或不同，表示氢原子或甲基，或者，R30及R31一起形成氧代基(式＝O基)，R32为氢原子或甲基。
8.如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中R30、R31及R32均为氢原子。
9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R40为可以具有选自D1组的取代基的C1-6烷基、可以具有选自E1组的取代基的3-8元环烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基或C2-7烷基羰基，
D1组及E1组分别具有与权利要求1所述的D1组及E1组相同的含义。
10.如权利要求1～8中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R40为可以具有选自下述D2组的取代基的C1-6烷基，
<D2组>羟基、卤原子、氰基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、4-8元杂环基、单(C1-6烷基)氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C2-7烷基羰基、5元杂芳环基、4-8元杂环羰基及苯基。
11.如权利要求1～8中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R40为正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、乙基羰基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、环丙基甲基或四氢吡喃-4-基甲基。
12.如权利要求1～11中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，n为1的整数。
13.如权利要求1及3～12中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，X1为氮原子。
14.如权利要求1～13中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，(i)R20及R21、(ii)R21及R22、或(iii)R22及R23一起形成选自Z1组的环，
Z1组具有与权利要求1所述的Z1组相同的含义。
15.如权利要求1～13中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，(i)R21及R22、或(ii)R22及R23一起形成选自下述Z2组的环，
<Z2组>
Figure S2006800164630C00071
式中，R1Z表示氢原子、C1-6烷基或苄基，标记有*的碳原子是R22键合的苯环上的碳原子。
16.如权利要求1～13中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，(i)R21及R22、或(ii)R22及R23一起形成选自下述Z3组的环，
<Z3组>
Figure S2006800164630C00072
式中，标记*的碳原子是R22键合的苯环上的碳原子。
17.如权利要求14～16中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R20及R23为氢原子。
18.如权利要求1～13中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，
R20、R21、R22及R23中的至少一个表示羧基、可以具有选自F1组的取代基的C1-6烷硫基、C2-7烷氧基羰基、苯氧基、式-SO3H基、具有选自下述W2组的取代基的C1-6烷基、具有选自K1组的取代基的C1-6烷基、具有选自下述W2组的取代基的C1-6烷氧基、具有选自下述W3组的取代基的4-8元杂环基、具有选自V1组的取代基的4-8元杂环基、具有选自下述W3组的取代基的5-10元杂芳环基、可以具有选自W1组的取代基的6-10元芳环基、可以具有选自W1组的取代基的C2-7链烯基、可以具有选自W1组的取代基的C2-7炔基、可以具有选自W1组的取代基的3-8元环烷基、可以具有选自W1组的取代基的5-8元环烯基、式-NR10XR2X基、式-CO-R11X基、式-CO-NR1XR2X基、式-NR1X-CO-R2X基、式-SO2-R3X基或式-O-SO2-R3X基，
R1X及R2X相同或不同，表示氢原子、可以具有选自U1组的取代基的C1-6烷基、或4-8元杂环基，
R3X表示具有选自F1组的取代基的C1-6烷基，
R10X表示具有选自U1组的取代基的C1-6烷基、或4-8元杂环基，
R11X表示氢原子、具有选自U1组的取代基的C1-6烷基、或4-8元杂环基，
<W2组>羟基、氰基、C1-6烷基、C2-7烷氧基烷基、可以具有选自T1组的取代基的C1-6烷氧基、苯氧基、C2-7烷基羰基、式-NR6XR7X基及式-CO-NR6XR7X基，式中，R6X及R7X相同或不同，是指氢原子或C1-6烷基，
<W3组>羟基、羧基、C2-7烷氧基烷基、具有选自T1组的取代基的C1-6烷氧基、苯氧基、C2-7烷氧基羰基、C2-7烷基羰基、式-NR6XR7X基及式-CO-NR6XR7X基，式中，R6X及R7X相同或不同，是指氢原子或C1-6烷基，
F1组、G1组、H1组、W1组、T1组、V1组、K1组及U1组分别具有与权利要求1所述的F1组、G1组、H1组、W1组、T1组、V1组、K1组及U1组相同的含义。
19.如权利要求1～13中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，
R20、R21、R22及R23中的任一个表示可以具有选自下述P组的1个取代基的苯基、可以具有选自下述P组的1个取代基的C2-7链烯基、可以具有选自下述P组的1个取代基的C2-7炔基、羧基、可以具有1～3个氟原子的C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷硫基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-7烷氧基烷基、吗啉-4-基C1-6烷基、可以具有选自下述Q组的1个取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述Q组的1个取代基的哌啶-1-基、下式表示的基团、
Figure S2006800164630C00091
式-NR80R81基、式-CO-R82基、式-CO-NR83R84基或式-NR85CO-R86基，其中，R80表示氢原子、C1-6烷基、C2-7烷氧基烷基或四氢吡喃-4-基，
R81表示C2-7烷氧基烷基或四氢吡喃-4-基，
R82表示C2-7烷氧基烷基或吗啉-4-基，
R83及R84相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、四氢吡喃-4-基或C2-7烷氧基烷基，
R85表示氢原子或C1-6烷基，
R86表示C1-6烷基，
<P组>羧基、C2-7烷氧基羰基、C2-7烷氧基烷基、C1-6烷氧基及氰基
<Q组>羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、C2-7烷氧基烷基及羟基。
20.如权利要求1～13中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，
R20、R21、R22及R23中的任一个表示苯基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-7烷氧基烷基、吗啉-4-基C1-6烷基、可以具有选自下述R组的1个取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述R组的1个取代基的哌啶-1-基、下式表示的基团、
Figure S2006800164630C00101
式-NR90R91基、式CO-R92基或式-CO-NR93R94基，其中，R90表示氢原子、C1-6烷基、C2-7烷氧基烷基或四氢吡喃-4-基，
R91表示C2-7烷氧基烷基或四氢吡喃-4-基，
R92表示C2-7烷氧基烷基，
R93及R94相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，
<R组>C1-6烷氧基C1-6烷氧基及C2-7烷氧基烷基。
21.如权利要求18～20中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R20为氢原子。
22.如权利要求18～20中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R20、R21、R22及R23中，任意二个为氢原子且剩余的一个为氢原子或C1-6烷氧基。
23.如权利要求18～20中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R20、R21、R22及R23中任意三个为氢原子。
24.一种药物，所述药物含有权利要求1或2所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
25.一种细胞粘连抑制或细胞浸润抑制剂，所述抑制剂含有权利要求1或2所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
26.一种炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防剂，所述治疗或预防剂含有权利要求1或2所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
27.一种炎症性肠疾病、肠易激综合症、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘或特应性皮炎的治疗或预防剂，其中，所述治疗或预防剂含有权利要求1或2所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
28.一种炎症性肠疾病的治疗或预防剂，其中，所述治疗或预防剂含有权利要求1或2所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
29.一种溃疡性大肠炎或克罗恩病的治疗或预防剂，其中，所述治疗或预防剂含有权利要求1或2所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
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