FI96684B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 6-fenoksimetyyli-4-hydroksitetrahydropyran-2-onien ja 6-tiofenoksimetyyli-4-hydroksitetrahydropyran-2-onien sekä vastaavien dihydroksikarboksyylihappojohdannaisten, suolojen ja estereiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

96684

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 6-fenoksimetyyli- 4-hydroksitetrahydropyran-2-onien ja 6-tiofenoksimetyyli- 4-hydroksitetrahydropyran-2-onien sekä vastaavien dihyd-roksikarboksyylihappojohdannaisten, suolojen ja est^reiden 5 valmistamiseksi

Entsyymillä 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koent-syymi-A-reduktaasi (HMG-CoA-reduktaasi) on tärkeä osa ko-lesteriinin biosynteesissä [A. Endo, J. Med. Chem. 28 10 (1985) 401]. Tämän entsyymin estäjiä, erityisesti mevino- liinia [A.S. Pappu et ai., Clin. Res. 34 (1986) 684 A], synvinoliinia [A.S. Olsson et ai., The Lancet (1986) 391; M.J.T.M. Mol et ai., The Lancet (1986) 936] ja eptastii-nia [Drugs of the Future 12 (1987) 437; N. Nakaya et ai., 15 Atherosclerosis 61 (1986) 125] testattiin kliinisesti liian korkean kolesteroliarvon omaavilla potilailla. On kuvattu rakenteellisesti yksinkertaistettuja, täyssynteetti-siä näiden yhdisteiden analogeja [G.E. Stokker et ai., J.

Med. Chem. 29 (1986) 170 ja 852; W.F. Hoffman et ai., J.

20 Med. Chem. 29 (1986) 159].

EP-hakemusjulkaisussa 0 216 127 esitetään yhdisteitä, joilla on kaava Ia HO*___ . 0

« ” XX

Y.: o'7 (Ia) RW5 : :·: 30 r2A£Tr4 • · · ^ jossa R1 ja R5 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat a) ' ; vety tai halogeeni, b) sykloalkyyli, jossa on 4 - 8 C-ato- mia, tai fenyyliryhmä, jonka ytimessä voi olla 1-3 subs- 2 96684 tituenttia, jotka ovat halogeeni, trifluorimetyyli ja/tai alkyyli tai alkoksi, joissa kussakin on 1 - 4 C-atomia, tai c) suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 18 hiiliatomia, tai suoraketjuinen tai haaroittunut 5 alkenyyliryhmä, jossa on 2 - 18 hiiliatomia, jolloin alkyyli- tai alkenyyliryhmillä puolestaan voi olla 1-3 substituenttia, jotka ovat а) suoraketjuisia tai haaroittuneita alkoksiryhmiä, joissa on korkeintaan 10 hiiliatomia, tai sykloalkoksiryh- 10 miä, joissa on 3 - 7 hiiliatomia, tai suoraketjuisia tai haaroittuneita alkenyylioksi- tai alkinyylioksiryhmiä, joissa on 3 - 6 hiiliatomia, β) halogeeni, hydroksyyli, sykloalkyyli, jossa on 3-7 C-atomia, substituoimattomia fenyyli-, a- tai β-tie-15 nyyliryhmiä tai fenyyli-, a- tai β-tienyyliryhmiä, joiden ytimissä voi puolestaan olla 1-3 substituenttia, jotka ovat halogeeni, trifluorimetyyli ja/tai alkyyli tai alkoksi, jossa on 1 - 4 C-atomia, r) substituoimattomia fenoksi-, bentsyylioksi-, a-20 tai β-tienyylioksiryhmiä, tai fenoksi-, bentsyylioksi-, a- tai β-tienyylioksiryhmiä, joilla puolestaan voi olla ytimessä 1-3 substituenttia, jotka ovat halogeeni, trifluorimetyyli ja/tai alkyyli tai alkoksi, jossa on 1 - 4 i ; hiiliatomia,

: 25 O

·· g 6 б) ryhmä -0-C-R , jolloin R on suoraketjuinen tai * · · •. haaroittunut alkyyli- tai alkenyyliryhmä, jossa on kor- • · « *·’·* keintaan 8 hiiliatomia, tai sykloalkyyli- tai sykloalke- nyyliryhmä, joissa kussakin on 3 - 8 C-atomia, tai subs- :.i.: 30 tituoimaton fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, jonka ytimessä • · · V ί puolestaan on 1 - 3 substituenttia, jotka ovat halogeeni, trifluorimetyyli ja/tai alkyyli tai alkoksi, jossa on 1- 4 C-atomia, tai 3-pyridyyliryhmä, : · 2 4 'I* R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat ·’ 35 vety, alkyyli, jossa on 1 - 4 C-atomia, halogeeni tai al- koksi, jossa on 1 - 4 C-atomia, ja 3 3 96684 R on vety, alkyyli tai alkenyyli, jossa on korkeintaan 4 C-atomia, halogeeni tai alkoksi, jossa on 1-4 C-atomia, sekä vastaavia avoinketjuisia dihydroksikarhoksyy-5 lihappoja, niiden farmakologisesti siedettäviä emästen kanssa muodostuneita suoloja ja niiden farmakologisesti siedettäviä estereitä.

Tässä patenttihakemuksessa kuvatut yhdisteet estä- -5 vät HMG-CoA-reduktaasia, jolloin IC^Q-arvot ovat 10 10 10 8 -molaarisella alueella. Vastaavat arvot selitysosas sa on voimakkaimman vaikutuksen omaavalla yhdisteellä Ia (R1- R3 = Cl, R2 = R4 = H, R5 = CH2—) IC5Q = 2,5 x 10"8 M.

DE-hakemusjulkaisu 36 32 893 (= Derwentin viite 15 88-99 366/15) koskee mm. yhdisteitä, joilla on yleinen kaava Ib H0*Cf° 20 / K'vJL'R5 <Ib) ... R3 : 25 jossa R ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat • · · ;. a) vety tai halogeeni, • · · *·’" b) fenyyliryhmä, jonka ytimessä voi olla 1-3 substituenttia, jotka ovat halogeeni, trifluorimetyyli, 30 metyyli, etyyli, metoksi, etoksi, • · · : c) alkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia ja jos- :·.·. sa voi olla 1-3 substituenttia, jotka ovat a) C^-C^-alkoksiryhmiä tai sykloalkoksiryhmiä, ‘” joissa on 3 - 7 hiiliatomia, ·.· * 35 β) fenoksi- tai bentsyylioksiryhmiä, joiden ytimes- sä puolestaan voi olla 1-3 substituenttia, jotka ovat 4 96684 halogeeni, trifluorimetyyli, metyyli, etyyli, metoksi, etoksi, τ) halogeeni, sykloalkyyli, jossa on 3 - 7 C-ato-mia, fenyyliryhmiä, joiden ytimessä voi puolesta^ olla 5 1-3 substituenttia, jotka ovat halogeeni, trifluori- metyyli, etyyli, etyyli, isopropyyli, metoksi, etoksi,

6) O-^j-alkyyliryhmiä, joissa on yhteensä 3-8 O

hiilitomia, 2 4 10 R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety, halogeeni, metyyli, etyyli, metoksi, etoksi, bent-syylioksi, 3 R on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, metyyli, etyyli, metoksi, etoksi, 15 sekä vastaavia avoketjuisia dihydroksikarboksyyli- happoja, niiden farmakologisesti siedettäviä emästen kanssa muodostuneita suoloja ja niiden farmakologisesti siedettäviä estereitä.

Kaavan Ib mukaiset kuvatut yhdisteet ovat tämän 20 patenttihakemuksen tietojen mukaan tavallisesti vaikutukseltaan merkityksettömästi heikompia kuin yhdisteet Ia, 1 5 kun ryhmillä R - R on sama substituutiomalli.

Nyt keksittiin yllättävästi näissä patenttihakemuk- ·.* · 1 . . sissa esimerkein esittämättömiä substituutiomalleja (R - • ·· 5 I ! 25 R ), joiden avulla yleisten kaavojen Ia ja Ib mukaiset *·,*· yhdisteet saavat jopa 10-kertaisen tehon verrattuna par-

t · I

haisiin EP-hakemusjulkaisussa 0 216 127 ja DE-hakemusjul- • · :.V kaisussa 36 32 893 esitettyihin esimerkkeihin. Substituu- 12 4 5 tiomallit ovat substituenttien R , R , R ja R osalta . 3 ::: 30 täysin, substituentin R osalta vain osittain EP-hakemus- julkaisun 0 216 127 ja DE-hakemusjulkaisun 36 32 893 y-leisten patenttivaatimusten piirissä, sillä lisäksi ha- : * : 3 *..* vaittiin, että ryhmällä R voi olla myös merkityksiä, joi- _·* ta ei ole esitetty kummassakaan vanhemmassa patenttihake- : : : 35 muksessa.

5 96684

Keksinnön kohteena on menetelmä, jonka avulla valmistetaan lääkeaineina käyttökelpoisia 6-fenoksimetyyli- 4-hydroksitetrahydropyran-2-oneja ja 6-tiofenoksimetyyli-

4-hydroksitetrahydropyran-2-oneja, joilla on yleinQfi kaava 5 I

"tr ίΗ3χ /* 10 7w®-r U) ch3[LJJ —

Y

sekä vastaavia avoketjuisia dihydroksikarboksyylihappoja,

15 joilla on kaava II

] COOH

Ι^,ΟΗ CH3 .1 20 i χκ /^\ (11)

CH3IVJJ

: Y

joissa ; 25 X on happi tai rikki, ja Y on a) suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryh- • « · * . mä, jossa on 3 - 4 hiiliatomia, tai • ♦ · ***** b) sykloheksyyli tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeenilla, sekä niiden farmakologisesti *.*..· 30 siedettäviä emästen kanssa muodostettuja suoloja ja niiden • · · ; farmakologisesti siedettäviä estereitä.

:*.·. Edullisia ovat yleisten kaavojen mukaisissa yhdis- • · . ···, teissä seuraavat substituentit: X on happi, j a 6 96684 Y on isopropyyli, tert.-butyyli, sykloheksyyli, fenyyli, p-fluorifenyyli.

Kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että ^ 5 a) vastaavasti substituoidut kaavan III mukaiset fenolit tai tiofenolit

CHo I XH

1° 2^0 (III,

Y

jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin kaavoissa I ja II, 15 muutetaan optisesti puhtaan, kaavan IV mukaisen jodidin avulla r7°a ^ och3 20 * (IV)

jossa R7 on emästen ja heikkojen happojen suhteen stabiili suojaryhmä, laktolieettereiksi, joilla on kaava V

: 25 V· *· OCH3 :X: SY5 'HV (v) 30

ch3KJJ

Y

• · · • · • · jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin kaavoissa I ja II ja '.* 35 ryhmä R7 samaa kuin kaavassa IV, 7 96684 b) kaavan V mukaiset laktolieetterit hydrolysoidaan vastaaviksi kaavan VI mukaisiksi laktoleiksi

RXcroH

cn3 /' Ζφ©-'

10 Y

jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin kaavoissa I ja II ja R7 samaa kuin kaavassa IV, c) kaavan VI mukaiset laktolit hapetetaan vastaaviksi kaavan VII mukaisiksi laktoneiksi 15 R7cu s o n ch3 /

Y

jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin kaavoissa I ja II ja R7 samaa kuin kaavassa IV, 25 d) saadut kaavan VII mukaiset suojatut laktonit • · muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisiksi 1 · « I. yhdisteiksi ja • · · • ♦ · * * e) saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti vastaaviksi avoketjuisiksi dihydroksikarbok- • · · *.t·* 30 syylihapoiksi, joilla on kaava II, niiden suoloiksi tai »»· V · estereiksi, mahdollisesti saadut suolat tai esterit muute- taan vapaiksi dihydroksikarboksyylihapoiksi tai mahdolli-,· ·. sesti vapaat karboksyylihapot muutetaan suoloiksi tai es tereiksi.

8 96684

Menetelmä toteutetaan tarkoituksenmukaisesti olosuhteissa, jotka on kuvattu mainituissa vanhemmissa patenttihakemuksissa. Menetelmäolosuhteita voidaan muunnella aina substituenttien merkityksen mukaan (vrt. esim^suori-5 tusesimerkki 1.8).

Kaavan III mukaiset lähtöaineina käytetyt yhdisteet ovat uusia. Kaavan IV mukaisia jodideja on kuvattu esim. EP-hakemusjulkaisussa 0 216 127.

Tarpeellisten fenoli- ja tiofenoliosien III syntee-10 sejä on kuvattu kaaviossa I ja niitä selvennetään seuraa-vassa.

Kaavan lii mukaisia yhdisteitä voidaan saada 4-ase-maan ryhmällä Y substituoiduista 2-isopropyylifenoleista XIII käyttäen avainvaiheena palladiumilla (0) katalysoitua 15 aryyli-aryyli-liittymistä. Yleiskatsauksia palladiumilla (0) katalysoidusta aryyli-aryyli-liittymisestä on esitetty julkaisuissa E. Negishi, Acc. Chem. Res. 15 (1982) 340 ja R.F. Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, kappale 6, Academic Press 1985.

20 Uusimpien julkaistujen tulosten mukaan (D.A. Wid- dowson, Y.-Z. Zhang, Tetrahedron 42 (1986) 2111) aryyli-

Grignard-yhdisteillä on lisääntynyt reaktiivisuus Pd(0)- katalysoidussa liittymisellä aryylihalogeenien kanssa, jos niillä on orto-alkoksisubstituentteja. Sen vuoksi bromat- , . : 25 taessa yhdisteitä XIII yhdisteiksi XIV suojataan yhdiste • · •j·. XIV bentsyyliryhmällä, jolloin syntyy yhdiste XV ja muo- T · « I . dostuu Grignard-reagenssi XVI THF:ssa, ja tämä reagoi jo « · · • « ·

*' miedoissa olosuhteissa (10 - 65°C) aryylihalogenidin XVII

kanssa (Hai = Br tai I) liittymistuotteeksi XVIII saanto- *.:·* 30 jen ollessa erinomaiset (90 - 98 %) käytettäessä Pd(0)- • · · V · katalyysiä. Poistamalla suojaryhmä katalyyttisesti hyd- raamalla saadaan yhdiste III (X = O). Tällä tavalla saa- r « * · » 9 96684 daan liittymistuotetta III (X = O), niin että saanto ja puhtaus ovat hyvät. Tässä meentelmässä on välttämätöntä suojata fenolin OH-ryhmä ja myöhemmin poistaa suojaryhmä.

Pd(0)-katalysoidut aryyli-vinyyli-liittämiset suo-5 jaamattomien fenoliryhmien läsnäollessa ovat tunnettuja (R.F. Heck, Acc. Chem. Res. 12 (1979) 146; C.B. Ziegler Jr., R.F. Heck, J. Org. Chem. 43 (1978) 2941). Tämä reaktio ei ole täysin verrattavissa aryyli-aryyli-liittämi-seen, koska siinä ei käytetä voimakkaasti emäksisiä metal-10 liorgaanisia reagenssejä (kuten Grignard-yhdiste XX).

Aryyli-aryyli-liittämiset suojaamattomien fenoli-ryhmien läsnäollessa ovat uusia. Olemme toteuttaneet menestyksekkäästi tämän edellä kuvatun perinteisen menetelmän käänteisesti, nimittäin suojaamattomien orto-jodifeno-15 lien (XIX) Pd(0)-katalysoidun reaktion p-bromifluoribent-seeneistä (XX) Grignard-reagenssien kanssa. Yhdisteen XX kanssa yhteneväistä tuotetta käytetään yhdisteen XIX de-protonointiin ja toista yhdisteen XX kanssa yhteneväistä tuotetta käytetään liittämisreaktioon. Koska se johtaa 20 sivureaktiona lisäksi Grignard-komponentin oligomeroitumi- seen, täydellisen, yhdisteeksi III (X = O) johtavan reagoinnin saavuttamiseksi täytyy käyttää 2,5 - 3,0 ekvivalenttia yhdistettä XX.

Tällä tavalla päästään myös suojaamattoman dijodi- 25 din XXI kaksoiskytkentään. Jos käytetään 3 ekvivalenttia «;·. yhdistettä XX, huoneen lämpötilassa saadaan seos, joka • · « t ’·*·' sisältää yksöisliitäntätuotetta XIX' (Y = -^^-F ) *;··' 30 *-.

V : ja kaksoisliitäntätuotetta III' (Y = -(f JVF ). Jos « · * · • · • · ,· ·, sitä vastoin käytetään 4 ekvivalenttia yhdistettä XX, hetkellisesti osoitettavissa oleva yksöisliitäntätuote 10 96684 reagoi lopulta täydellisesti tuotteeksi III'. Koska tämä kaksoisliitäntäreaktio onnistuu ilman erittäin herkän1 dijodidin XXI puhdistusta, yhdistettä III' (Y = ) 5 saadaan aivan suoraan yhdisteestä XII, niin että kokonaissaanto on 40 - 60 % (ei optimoitu!).

* ks. C.V. Bordlianu, Arch. d. Pharmazie 272 (1934) 8 10 Tämä fenoliosa III' on tarkoituksenmukaista valmis taa tällä tavalla, koska perinteisessä menetelmässä täytyisi käyttää hyväkseen väistämättä syntyvää yhdistettä XIX', koska aryyli-di-Grignard-yhdisteet ovat epästabiileja [F. Bickelhaupt, Angew. Chem. 99 (1987) 1020].

15 Suojaamattomien jodifenolien XIX suora liittäminen aryyli-Grignard-reagensseihin säästää perinteiseen liittämiseen verrattuna kaksi synteesivaihetta ja tekee mahdolliseksi halvempien fluoribromibentseenien käytön. Sen vuoksi täytyy sallia kytkentävaiheen pienempi saanto.

20 Palladiumkatalysaattoreina käytetään tetrakis(tri- fenyylifosfiini)palladiumia (0), bis(trifenyylifosfiini)- palladiumdikloridia tai palladiumdikloridin ja trifenyyli-: fosfiinin seosta. On tunnettua, että samankaltaisia kata- ' ! lyysejä voidaan saada aikaan myös nikkelifosfiinikomplek-

• I

: 25 seilla ja samansukuisilla siirtymämetallikomplekseilla •j1. [ks. esim. E. Negishi, Acc. Chem. Res. 15 (1982) 340; J.K.

• i i

Stille, Angew. Chem. 98 (1986) 504; R.F. Heck, Acc. Chem * ' Res. 12 (1979) 146; E. Negishi et ai., J. Org. Chem. 42 (1977) 1821].

• ♦ i *·?·1 30 Kaavan III mukaisia tiofenoleja saadaan kirjaili- «·· V ‘ suudessa kuvattujen menetelmien mukaisesti vastavista kaa- 9 t1·'· van III mukaisista fenoleista antamalla niiden reagoida * 9 , ', dialkyylitiokarbamidihappokloridin kanssa, sen jälkeen tl 11 96684 käyttämällä syntyvän S-aryylidialkyylitiokarbamaatin termistä Newman-Kwart-toisiintumista ja pelkistävää lohkaisua kaavan III mukaisiksi tiofenoleiksi (vrt. myös DE-hakemus-julkaisu 36 32 893). ^ « · · • · ♦ · ♦ • · « I « · • · ♦ • · · • · · • · · « · · • · · ♦ · · • · • · 1 · · • ♦ ♦ ♦ - 96684 12

Kaavio 1 Y Ö: ί \ > *Ρ' m \ / en \/ / ~ rS" ö = Φ 0 ' p- . ; s t ä<E>: .Λ-· < \ 1 —/ > \

O \ x I

.... * L_ * Ό . * I *. N \C )/ rn u.

... X \N— / σ _c ί

* O S Σ CL

0·! ^ " - p t >- ... CD — w 5-Ö-* ä-fe^ ; -< \ -<i *-ö~ . 4^ p / i ; ; ru \ , -o ··· c. Oj L-^ q_ :!: \ / \ Λ O. r

«Λ·: \/ Ö ^ "Ί I

S-Ö-> l „ ·...· m £ Λ *,4 * x γ\ ""': i-O-

\ - <N -( X

X X

13 96684

Synteesireitit kaavan III mukaisten yhdisteiden (kaavio 1) valmistamiseksi on esitetty osittain kaaviossa 2 ja niitä kuvataan seuraavassa.

Lähtöaineina käytettyjen yhdisteiden XIII, Joilla 5 on tietyt substituentit Y, valmistus määräytyy lähtöaineiden saatavuuden mukaan.

Yhdiste XIII (Y = i-Pr) syntyy dekarboksyloitaessa kaupallisesti saatavaa kaavan XI mukaista (Janssen) 3,5-di-isopropyyli-2-hydroksibentsoehappoa. Dekarboksylointi 10 voidaan suorittaa kuumentamalla puhdasta lähtöainetta tai liuosta inertissä liuottimessa (esim. nitrobentseeni) lämpötilaan 210 - 220ÖC. Oleellisesti parempaan saantoon ja puhtauteen päästään, kun liuosta kuumennetaan kinoliinissa kuparikromiittikatalysaattorin läsnä ollessa lämpötilaan 15 n. 190°C.

Yhdistettä XIII (Y = tert.-butyyli) saadaan erittäin para-selektiivisesti G. Sartorin et ai. mukaan (Chem. and Industry (1985) 762), kun isopropyylifenolia sekoitetaan CH^C^-liuoksessa metyyli-tert.-butyylieetterin 20 (MTBE) ja zirkonium(IV)kloridin kanssa. Hyviä yhdisteen XIII saantoja saadaan, kun yhdisteen XII (1,0 ekviv.) an-: netaan reagoida MTBE:n (1,05 ekviv.) ja ZrCl^:n (2,4 ek- : viv. kahdessa erässä) kanssa lämpötilassa 0°C.

: Myös yhdisteen XII perinteisiä Friedel-Crafts-alky- 25 lointeja vastaavilla alkyylihalogenideilla/alumiinitriklo- • · · I . ridilla tai alkoholeilla Y-0H/Lewis- tai protonihapoilla • · · voidaan käyttää yhdisteen XIII valmistamiseksi [ks. K.-D.

Bode teoksessa Houben-VJeyl, Methoden der organischen Che-mie, osa VI/lc, Fenolit osa 2), Georg Thieme Verlag, V : 30 Stuttgart 1976, alkaen s. 925].

#···. 4-hydroksi-3-isopropyylibifenyyliä XIII (Y =

·.· saadaan kaupallisesti saatavasta p-nitrobifenyylistä VIII

35 o-alkyloimalla isopropyylimagnesiumbromidilla [katsaus G.

14 96684

Bartoli, Acc. Chem. Res. 17 (1984) 109] yhdisteeksi IX, pelkistämällä yhdiste IX amiiniksi X, diatsotoimalla ja fenolikeittämällä (kaavio 2).

5 Yhdisteen XIII (Y = ) etyyliasetaattiliuok- sen katalyyttinen hydraus palladioidulla hiilellä (5 %) lämpötilassa 50 ‘C ja vedyn paineessa 3,92 - 5,88 bar

10 antaa 85 - 90 %:n saannon yhdisteestä XIII (Y = O

Kaavio 2

NC>2 I NOg I NH^ I OH

fOl 1 > |()| s ΙΟ] 1 > NoN02/fic0H μ)] FTddö ' S^ 2) h2o/ δ. * Sr

OOP O

V1 1 1 > x x XIII

20 4°* sss 'Y e }

S: V Hg Pd/c , iO

i ! XI11 (Y - ((Qj) ) xm (Y - <^) ) .S! 25

V · I 0H __ I OH

\ X COpH —l , φτ . ^ , ιφ) X Λ ·,·,· X 1 X I 1 I ( Y - .-Pnepyl > • · · • · · 30 OH I oh • · j^l C 1 “ C 4 “ PII ylKologenid / K o t · * * XII C) -C4-ftllyl X 1 I 1 ( Y - Ci -Cj-OUyl ) 15 96684

Kaavan I mukaisia laktoneita voidaan muuttaa tavallisella tavalla (vrt. esim. EP-hakemusjulkaisu 0 216 127 ja DE-hakemusjulkaisu 36 32 893) vastaaviksi avoketjuisik-si kaavan II mukaisiksi dihydroksikarboksyylihappiksi, 5 niiden farmakologisesti siedettäviksi emästen kanssa muodostuviksi suoloiksi ja niiden farmakologisesti siedettäviksi estereiksi.

Entsyymi HMG-CoA-reduktaasi on levinnyt laajalti luontoon. Se katalysoi mevalonihapon muodostumista HMG-10 CoArsta. Tämä reaktio on kolesteriinin biosynteesin keskeinen vaihe (I.R.Sabine, 3-Hydroksi-3-methylglutaryl Coenzym A Reductase, CRC Press 1983). Korkea kolesteriini-peili liittyy joukkoon sairauksia kuten esim. sepelvaltimotautiin tai valtimokovetustautiin. Sen vuoksi korkean 15 kolesteriinpeilin alentaminen on terapeuttisena tavoitteena hoidettaessa ja ennalta ehkäistäessä sellaisia sairauksia. Kohteena on endogeenisen kolesteriinisynteesin esto tai vähentäminen. HMG-CoA-reduktaasin estoainet pysäyttävät kolesteriinin biosynteesin aikaisessa vaiheessa. Ne 20 sopivat sen vuoksi ennalta ehkäisyyn ja hoitoon, kun kyseessä ovat taudit, jotka johtuvat kohonneesta kolesterii-nipeilistä. Endogeenisen synteesin vähentäminen tai heikentäminen johtaa lisääntyneeseen kolesteriinin siirtymi-! seen plasmasta soluihin. Vaikutusta voidaan voimistaa an- 25 tamalla samanaikaisesti sappihappoa sitovia aineita kuten anioninvaihtajia. Kohonnut sappihapon erittyminen johtaa • · · *·“·* voimistuneeseen uudelleen syntetisoitumiseen ja siten li sääntyneeseen kolesteriinin hajoamiseen (M.S. Brown, P.T. Kovanen, J.L. Goldstein, Science 212 (1981) 628; M.S.

: 30 Brown, J.L. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985 (1) ··]·. 96). Keksinnön mukaiset aineet ovat HMG-CoA-reduktaasin • · estäjiä. Ne sopivat sen vuoksi estämään tai vähentämään : : kolesteriinin biosynteesiä ja siten ennalta ehkäisyyn tai : hoitoon, kun kyseessä ovat sairaudet, jotka johtuvat kor- 35 keasta kolesteriinipeilistä, erityisesti sepelvaltimosai- 16 96684 raukslln, vaitimonkovetustautiin, hyperkolesterolemiaan, hyperlipoproteinemiaan ja muihin sen kaltaisiin sairauksiin.

Yhdisteitä (I) ja (II) voidaan käyttää farmageutti-5 sinä valmisteina, jotka perustuvat kaavan I mukaisiin yhdisteisiin tai vastaaviin kaavan II mukaisiin dihydroksi-karboksyylihappoihin, niiden suoloihin tai estereihin, lääkkeinä, erityisesti liian korkeiden kolesteriinipitoi-suuksien hoidossa.

10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai vastaavia happoja, suoloja tai estereitä annetaan erilaisina antomuotoina, edullisesti suun kautta tabletteina, kapseleina tai nesteinä. Päivittäinen annos liikkuu potilaan ruumiinpainosta ja yleisrakenteesta riippuen alueella 3 mg - 2500 mg, 15 edullisesti kuitenkin annosalueella 10 mg - 500 mg.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yleisen kaavan I mukaisina laktoneina, kaavan II mukaisina vapaina happoina tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina tai estereinä liuotettuna tai suspendoituna farmako-20 logisesti vaarattomiin orgaanisiin liuottimiin kuten yksi-tai moniarvoisiin alkoholeihin kuten esim. etanoliin tai glyseroliin, triasetiiniin, öljyihin kuten esim. aurin-gonkukkaöljyyn tai kalanmaksaöljyyn, eettereihin kuten esim. dietyleeniglykolidimetyylieetteriin tai myös poly-25 eettereihin kuten esim. polyetyleeniglykoliin tai myös

I I I

';* * muiden farmakologisesti vaarattomien polymeeristen kanta- • · · *·*·* ja-aineiden kuten esim. polyvinyylipyrrolidonin tai muiden farmaseuttisesti siedettävien lisäaineiden kuten tärkke-:.j.: lyksen, syklodekstriinin tai polysakkaridien läsnäolles- : : : 30 sa. Lisäksi keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan yhdis- teliä lisäaineiden kanssa, jotka sitovat sappihappoa, eri- * · tyisesti ei-toksisten, emäksisten anioninvaihtohartsien t : kanssa, jotka sitovat sappihapot ruuansulatuselimistössä sitoutumattomaan muotoon. Dihydroksikarboksyylihappojen 35 suolat voidaan muuttaa myös vesiliuoksiksi.

tl· 17 96684

Keksinnön mukaisten yhdisteiden, joilla on kaava II, natriumsuolojen HMG-CoA-reduktaasiaktiivisuus määritettiin kahdella testausmenetelmällä 1) HMG-CoA-reduktaasiaktiivisuuden inhibointi käyt-5 täen rotan maksamikrosomeista valmistettua liuotettua ent-syymivalmistetta HMG-CoA-reduktaasiaktiivisuus mitattiin käyttäen rottien maksamikrosomeista valmistettua liukoista entsyy-mivalmistetta, joka indusoitiin päivä-yö-rytmin säätämisen 10 jälkeen kolestyyriamiinilla (RCuemid). Substraattina toimi (S,R)14C-HMG-CoA, NADPH:n konsentraatio inkuboinnin aikana pidettiin yllä regeneroivan systeemin avulla. 14C-mevalo-naatin erotus substraatista ja muista tuotteista (esim. 14C-HMG) suoritettiin eluoimalla pylvään avulla, jolloin 15 kunkin yksittäisen näytteen eluointiprofiili ilmoitettiin. 3H-mevalonaatin jatkuva mukaan tulo vältettiin, koska kyseessä on estovaikutuksen suhteellisen arvon määritys. Koesarjassa käsiteltiin aina yhdessä entsyymitön vertai-lunäyte, entsyymiä sisältävä normaalinäyte (= 100 %) ja 20 valmisteita sisältävä näyte. Kukin yksittäinen arvo muodostui kolmen rinnakkaismäärityksen keskiarvona. Keskiarvosta poikkeavien arvojen merkitsevyyttä valmistetta sisältämättömien ja valmistetta sisältävien näytteiden välillä arvioitiin t-testin avulla. Edellä kuvatun menetel-25 män avulla ilmoitettiin keksinnön mukaisille yhdisteille *. esim. seuraavat HMG-CoA-reduktaasin estoarvot (IC50-arvot • · · ***** (mol/1); yhdisteen molaarinen konsentraatio litrassa, joka konsentraatio tarvitaan 50 %:n estoon)

Taulukko 1 • · · : : : 30 • :·*·. Esimerkki IC50 (mol/1) *..! 8a 2,3* 10"9 t : 8b > 10"7 8c 1,7-10-8 35 8d 2,3*10'® 18 96684 8e 5,2-10-9 8f 4,8-10-9 8g 3,6-10-8 2) HMG-CoA-reduktaasin tukahduttaminen tai §^tämi- 5 nen HEP G2-soluviljelmissä (ihmis-hepatooma-solulinja) 14

Suoritettiin C-natriumasetaatin muodostumisen estämisen määritys kolesteriinissa.

HEP G2-solujen yksittäiskerroksia RPMJ 1640 -kasvatusaineessa, joka sisälsi 10 % lipiditöntä sikiöasteella 10 olevan vasikan seerumia, esi-inkuboitiin 1 tunnin ajan käyttäen kaavan II mukaisten dihydroksikarboksyylihappojen 14 erilaisia konsentraatioita. Kun oli lisätty C-merkittyä natriumasetaattia, inkubointia jatkettiin 3 tunnin ajan. Sisäiseksi standardiksi lisättiin tritium-merkittyä koles-15 teriiniä ja soluliuos saippuoitiin emäksisesti. Lipidit uutettiin trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (2:1). Carrier-kolesteriinin lisäyksen jälkeen lipidiseos erotettiin preparatiivisesti ohutkerroskromatografialevyjä käyttäen trikloorimetaanin ja asetonin seoksella (9:1). Koles-20 teriinivyöhyke tehtiin näkyväksi värjäämällä jodihöyryllä, lisäksi suoritettiin mittaus DC-radioskannerilla ja sen 14 jälkeen se kaavittiin pois. C-kolesteriinin määrä määri-·_ ; tettiin tuikelaskurilla. Toisesta yhtä suuresta erästä ! ! yksittäisiä solukerroksia (^^C-kolesteriinin biosynteesin 25 määrittämiseksi milligrammaa kohti soluproteiinia) mitat- « « « '·*_* tiin soluproteiini. Sama määritys suoritettiin käyttäen '·*.· saman viljelmän soluja, joita ei ollut esi-inkuboitu (niin sanottu "liuotinkontrolli" ). Testattavien yhdisteiden vai-!,·.! kutuksen voimakkuus määritettiin vertaamalla testisarjan 30 biosyntetisoitua ^C-kolesteriinia ja "liuotinkontrollia". Vaikutuksen voimakkuus laskettiin käyttäen perustana ui- • · *..* koisena standardina käytettyä mevinoliinin natriumsuolaa.

* : O

·;· IC5o~ ja IC7 -arvot (IC5Q ja IC7Q (M) on yhdisteen molaa- rinen konsentraatio litrassa, joka konsentraatio tarvitaan : : 35 50 ja 70 %:n estoon) vaihtelivat jonkin verran eri solu- 19 96684 erissä. Keskiarvot mevinoliinin natriumsuolalle olivat IC50 = 5*1O"0 M, IC70 = 1,5*10~7 M. Testattavien yhdisteiden (kaavan II mukaisten dihydroksikarboksyylihappojgn nat-riumsuoloja) mitatut IC-arvot (taulukko 2) korjattiin me-5 vinoliininatriumin hajonnalla keskiarvostaan. Mevinolii- ninatriumin suhteellinen vaiktuksen voimakkuus on 100. Taulukko 2

Esimerkki IC50 (M) IC70 (M) Suht. vaikutuksen voimakkuus 10 8a 2,7 · 10-8 7 · 10-8 185 <214) 8b ~ 10"5 < 1 8c g . ίο-8 56 8d 9,5 · ΙΟ'8 53

Keksinnön mukaisten yhdisteiden I synteesiä kuva-15 taan lisäksi seuraavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 4 (R)-hydroks i-6(S)-[(2,4-di-isopropyyli-6-p-fluori-fenyyli)fenoksimetyyli]tetrahydro-2H-pyran-2-oninsynteesi (Kaava I, X = O, Y = i-Pr) 20 Esimerkki 1.1 2,4-di-isopropyylifenoli (kaava XIII, Y = i-Pr)

Seosta, joka sisältää 145 g (0,65 mol) 3,5-di-iso-propyyli-2-hydroksibentsoehappoa (XI), 540 ml (588 g, 4,55 mol) kinoliinia ja 7,5 g (0,024 mol) kuparikromiittia « · · *·* * 25 (2CuO·Cr203), sekoitetaan 2 tunnin ajan lämpötilassa *·’·* 190 °C (ulkolämpötila 225 °C). Jäähdytetään lämpötilaan n.

10 °C, tehdään happamaksi koko ajan jäähdyttäen n. 1 lit-ralla 1:1 laimennettua vetykloridihappoa, niin että pH-arvo on 1 - 2, uutetaan tolueenilla ja uute pestään 2 M 30 vetykloridihapolla, sen jälkeen vedellä ja sitten NaHC03- • · liuoksella. Kuivataan, suodatetaan, haihdutetaan ja tisla- » : V taan suurtyhjössä. Saadaan 105 g otsikon mukaista yhdis tettä XIII kirkkaankeltaisena öljynä, kiehumispiste 81 -84 °C/0,27 mbar 35 1H-NMR (CDC13): δ 1,20 (6H, d); 1,25 (6H, d); 3,00 (2H, 2 x hept); 4,10 (1H, s, leveä); 6,50-7,00 (3H, m) 20 96684

Esimerkki 1.2 2,4-di-isopropyyli-6-bromifenoli (kaava XIV, Y = i-Pr)

Liuokseen, jonka lämpötila on 95 °C ja joka^isäl-5 tää 102,3 g (0,57 mol) 2,4-di-isopropyylifenolla 900 ml:ssa jääetikkaa, lisätään 1 g rautajauhetta, sen jälkeen tiputetaan 90 min:n lakana 101 g (32,2 ml, 0,63 mol) bromia. Sekoitetaan vielä 1 tunti lämpötilassa 100eC, jäähdytetään, reaktioseosta uutetaan tolueenin ja veden seok-10 sella ja tolueenifaasi pestään NaHCO^-liuoksella. Jäännös kuivataan, suodatetaan, haihdutetaan ja tislataan suurtyh-jössä. Saadaan 125 g otsikon mukaista yhdistettä XIV kirkkaankeltaisena öljynä, kiehumispiste 85°C/0,2 mbar.

1H-NMR (CDC13): δ 1,20 (6H, d); 1,25 (6H, d); 2,80 15 (1H, hept); 3,25 (1H, hept); 5,33 (1H, s); 6,87-7,20 (2H, m) MS (70 eV): m/e = 256/258 (M+), 241/243 (M+-CH3)

Esimerkki 1.3 l-bentsyylioksi-2,4-di-isopropyyli-6-bromibentseeni 20 (kaava XV, Y = i-Pr)

Suspensiota, joka sisälsi 166,5 g (1,2 mol) kalium- karbonaattia 124 g:ssa (0,48 mol) edellä esitettyä bromi- ! . fenolia, 91,52 g (0,72 mol) bentsyylikloridia ja 2 1 ; ; 2-butanonia, kuumennetaan refluksoiden 24 tuntia. Jääh- ;/ 25 dytetään, epäorgaaninen kiintoaine erotetaan imusuodatuk- « · · *·’ * sen avulla, suodos haihdutetaan alennetussa paineessa ja • · :.V jäännös jaetaan tolueenin ja veden seoksessa. Tolueenifaa si pestään kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuiva-ί|! taan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoi- 30 daan silikageelillä käyttäen eluenttina sykloheksaanin ja tolueenin seosta (9:1). Saadaan 155 g otsikon mukaista *..* yhdistettä XV värittömänä öljynä.

: : ·;· Vähäiset bentsyylikloridijäänteet poistetaan suur- : : : tyhjössä. Puhdistus voidaan suorittaa myös tislaamalla ·; · 35 (kiehumispiste 150°C/0,2 mbar).

21 96684 1H-NMR (CDClj): δ 1,18 (6H, d); 1,22 (6H, d); 2,80 (1H, hept); 3,32 (1H, hept); 4,90 (2H, s); 6,93-7,60 (7H, m) MS (70 eV): m/e = 346/348 (M+), 267, 254/256, 91 5 Esimerkki 1.4 1 - bent syy 1 ioks 1 - 2,4 - di - i sopropyy 1 i - 6-p - f luor 1 f enyy-libentseeni (kaava XVIII, Y = i-Pr)

Valmistetaan Grignard-yhdiste XV (Y = i-Pr) käyttäen 48,62 g (0,14 mol) esimerkin 1.3 mukaista bromidia ja 10 3,53 g (0,147 mol) Mg-lastuja 120 ml:ssa absoluuttista THF:a (n. 60 °C, 1 tunti). Tämä Grignard-liuos lisätään nopeasti liuokseen, joka sisältää 31,08 g (0,14 mol) 4-fluorijodibentseeniä ja 3,23 g (2,8 mmol) tetrakis(tri-fenyylifosfiini)palladiumia (O) 140 ml:ssa absoluuttista 15 THF:a. Sisälämpötila kohoaa 15 min:n kuluessa arvoon 55 -60 °C. 7 min:n kuluttua muodostuu saostuma. Sekoitetaan 1 tunti lämpötilassa 50 - 58 °C, annetaan seisoa huoneen lämpötilassa yli yön, jaetaan eetterin ja 1 M vetykloridi-hapon avulla, eetterifaasi pestään 1 M vetykloridihapolla, 20 sen jälkeen vedellä ja sitten kylläisellä NaHC03-liuoksella. Kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Tarvittaessa tuote puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluenttina sykloheksaanin ja tolueenin seosta (4:1) tai tislaamalla (kp. 180 °C/0,4 mbar. Saadaan 49,3 g otsi-25 kon mukaista yhdistettä XVIII värittömänä kiinteänä ainee- « · · *;*t* na, sp. 65 - 67 °C.

:.v 1H-NMR (CDCI3): δ 1,30 (12H, d); 2,95 (1H, hept); 3,45 (1H, hept); 4,40 (2H, s); 6,90 - 7,80 811H, m) 5.0 MS (CI): m/e = 363 (M+H+), 285, 263 30 Esimerkki 1.5 ./t 2,4-di-isopropyyli-6-p-fluorifenyylifenoli (kaava

Ill, Y = i-Pr) r : ;* Liuokseen, joka sisältää 49,3 g (0,136 mol) bent- syylieetteriä XVIII esimerkistä 1.4 1 l:ssa etyyliasetaat-35 tia ja 100 ml:ssa jääetikkaa, lisätään 4 g palladioitua hiiltä (10 %) ja ravistellaan 20 min vetyatmosfäärissä 22 96684 (vilkas H2:n kehittyminen). Katalysaattori poistetaan imu-suodatuksen avulla, haihdutetaan, jäännöstä uutetaan useita kertoja tolueenilla ja haihdutetaan aina välillä alennetussa paineessa. Saadaan 34,4 g otsikon mukaist^yhdis-5 tettä III värittömänä öljynä, kp. 115 °C/0,13 mbar.

Hl-NMR (CDC13, 270 MHz): 6 1,25 (6H, d); 1,29 (6H, d); 2,87 (1H, hept); 3,31 (1H, hept); 4,95 (1H, s, leveä); 6,88 (1H, d); 7,08 (1H, d); 7,18 (2H, m); 7,45 (2H, m).

MS (70 eV): m/e = 272 (M*), 257 (M+-CH3) 10 Esimerkki 1.6 6(S)-[(2,4-di-isopropyyli-6-p-fluorifenyyli)fenok-simetyyli]-3,4,5, 6-tetrahydro-2(R, S )-metoksi-4(R)-(t-bu-tyylidifenyylisilyylioksi)-2H-pyraani (kaava V, Y = i-Pr) Suspensioon, joka sisältää 27,6 g (0,2 mol) kalium-15 karbonaattia ja spaatelin kärjellisen hydrokinonia 250 ml:ssa abs. DMSOra, lisätään 27,2 g (0,1 mol) esimerkin 1.5 mukaista fenolia. Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja lisätään sen jälkeen liuos, joka sisältää 56 g (0,11 mol) laktolieetterijodidia IV (valmistusohjeet 20 EP-hakemusjulkaisussa 0 216 127, R7 = t-butyylidifenyyli- silyyli) 250 ml:ssa abs. DMS0:a. Sekoitetaan 4 tuntia sisälämpötilassa 50 - 55°C. Ohutlevykromatografian mukaan (silikageeli, 1. kehitys sykloheksaani/etyyliasetaatti 9:1, 2. kehitys sykloheksaani/etyyliasetaatti 15:1) jodi-25 di IV on reagoinut täydellisesti (Rf 0,5), lähtöaineena ·. käytettyä fenolia on jäljellä hieman (Rf 0,7) ja tuote on J·*·* pääsiallisesti kaavan V mukaista (Rf 0,6). Seoksen anne taan jäähtyä ja reaktioseosta uutetaan eetterin ja puolit-tain kylläisen natriumkloridiliuoksen seoksella. Vesifaa- • » * : : : 30 siä uutetaan vielä kerran eetterillä. Yhdistetyt orgaani- set faasit pestään natriumkloridiliuoksella, kuivataan *..It MgS04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan. Epäpuhdas tuote t « kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina tolu-eenin ja sykloheksaanin seosta (2:1), sitten 100-% tolu-35 eeni, sen jälkeen tolueenin ja etyyliasetaatin seosta 23 96684 (30:1). Saadaan 51 g otsikon mukaista yhdistettä värittömänä hartsina.

1H-NMR (CDC13): 6 1,10 (9H, s); 1,28 (12H, d); 1,4-2,2 (4H, m); 2,93 (2H, 1 x hept); 3,40 (2H, m); 3*52 (3H, 5 s); 3,97-4,40 (2H, kvint + m); 4,87 (1H, dd); 6,87-7,90 (16H, m) MS (CI): m/e = 654 (M*), 597 (M+-tert.-but); 539, 519, 323, 283, 135, 127 Esimerkki 1.7 10 6(S)-[2,4-di-isopropyyli-6-p-fluorifenyyli)fenoksi- metyyli] -3,4,5, 6-tetrahydro-2 - (R, S ) -hydroksi-4( R) - (t-bu-tyylidifenyylisilyylioksi)-2H-pyraani (kaava VI, Y = i-Pr)

Liuosta, joka sisältää 40,2 g (61,4 mmol) esimerkin 15 1.6 mukaista laktolieetteriä 3 l:ssa THF:a, 3 l:ssa vettä ja 4,2 l:ssa jääetikkaa, sekoitetaan 24 tuntia lämpötilassa 80 - 85 °C (ulkolämpötila). Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös haihdutetaan kolme kertaa kuiviin tolueenista. Kromatografoidaan silikageelillä (2 1) 20 käyttäen eluenttina sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta (12:1), jolloin saadaan 33,4 g (saanto 85 %) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä amorfisena jauheena.

MS (FAB): m/e = 640 (M*), 519, 367, 323, 283, 271, 257 25 Esimerkki 1.8 *.· : 6(S)-[2,4-di-isopropyyli-6-p-fluorifenyyli)fenoksi- • « *,·,· metyyli] -3,4, 5,6-tetrahydro-4(R) -(t-butyylidifenyylisilyy- lioksi)-2H-pyran-2-oni (kaava VII, Y = i-Pr) s;*; Liuokseen, joka sisältää 33,4 g (52,1 mmol) esimer- • * * 30 kin 1.7 mukaista laktolia ja 19,25 g (52,1 mmol) tetrabu- ♦ tyyliammoniumjodidia 2,5 l:ssa absoluuttista dikloorime- » « t '##·* taania, lisätään koko ajan sekoittaen ja jäähdyttäen 46,9 ♦ · ’··' g (208,4 mmol) N-jodisukkinimidiä. Sekoitetaan valolta suojattuna typpiatmosfäärissä 1 tunnin ajan lämpötilassa 35 10 °C ja 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos pes tään vedellä, sen jälkeen kaksi kertaa NaHC03-liuoksella, 24 96684 sen jälkeen kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan pieneen määrään dikloorimetaania ja suodatetaan silikageelin läpi käyttäen eluenttina sykloheksaanin ja etyyliasetaatin^seosta 5 (92: 8). Saadaan 32,1 g otsikon mukaista yhdistettä värit tömänä hartsina.

XH-NMR (CDC13, 270 MHz): 6 1,06 (9H, s); 1,23 (6H, d); 1,26 (6H, d); 1,59 (2H, m); 2,41 (1H, dd); 2,59 (1H, dm); 2,90 (1H, hept); 3,36 (1H, hept); 3,48 (2H, ABX: n 10 AB); 4,29 (1H, kvint); 4,80 (1H, m); 6,96 (1H, d); 7,03 (2H, m); 7,10 (1H, d); 7,36 - 7,52 (8H, m); 7,58 - 7,73 (4H, m) MS (70 eV, 70 °C): m/e = 638 (M*), 581 (M+-tert.-but), 539 (581 - propeeni), 283, 199 15 Esimerkki 1.9 4( R)-hydroksi-6( S ) - [ (2,4-di-isopropyyli-6-p-fluori-fenyyli)fenoksimetyyli]tetrahydro-2H-pyran-2-oni (kaava I, X * 0, Y = i-Pr)

Liuokseen, joka sisälsi 31,0 g (48,5 mmol) esimer-20 kin 1.8 mukaista silyyliyhdistettä 1,5 l:ssa tetrahydrofu-raania (suodatettu emäksisen Al203:n läpi), lisätään 11,65 g (194 mmol) jääetikkaa ja sen jälkeen 45,92 g (145,5 mmol) tetrabutyyliammoniumfluoriditrihydraattia. Sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan 25 alennetussa paineessa ja jäännöstä uutetaan välittömästi « « · '·* * eetterin ja veden seoksella. Vesifaasia uutetaan vielä % « V.: kaksi kertaa eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes-

Otään kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös siirretään 30 tolueeniin ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Epäpuh- • das tuote kromatografoidaan silikageelillä (2 kg) käyttäen «, ♦ *..i eluenttina sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta (1:1).

• · ;'* Saadaan 15,7 g (saanto 81 %) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena, sp. 145 - 147°C.

35 1H-NMR (CDCI3, 270 MHz): δ 1,25 ja 1,27 (12H, 2 x d); 1,67 81H, s, leveä); 1,76 (1H, dtd); 1,87 (1H, ddd); 25 96684 2,58 (1H, ddd); 2,69 (1H, dd); 2,91 (1H, hept); 3,39 (1H, hept); 3,54 (2H, ABX:n AB); 4,38 (1H, kvint); 4,68 (1H, m); 6,87 (1H, d); 7,10 (3H, d + m); 7,51 (2H, m) MS (FAB): m/e = 400 (M+), 257 ^ 5 Esimerkki 2 4(R)-hydroksi-6(S)-[(2-isopropyyli-4-tert.-butyyli- 6-p-f luorifenyyli )fenoksimetyyll [ ] tetrahydro-2H-pyran-2-onin synteesi (kaava I, X = O, Y = tert.-Bu)

Esimerkki 2.1 10 2-isopropyyli-4-tert.-butyylifenoli (kaava XIII, Y = tert.-Bu)

Suspensioon, joka sisältää 70 g (0,3 mol) zirko-niumtetrakloridia 100 ml:ssa absoluuttista dikloorimetaa-nia, tiputetaan lämpötilassa -5 C° - 0°C typpiatmosfää-15 rissä hitaasti liuos, joka sisältää 34 g (0,25 mol) o-iso-propyylifenolia (kaava XII) ja 22 g (0,26 mol) tert.-bu-tyylimetyylieetteriä 150 ml:ssa absoluuttista dikloorime-taania. Sekoitetaan tunnin ajan lämpötilassa 0eC. Ohutle-vykromatografiän (100 % tolueenia) mukaan reaktio tapahtuu 20 n. 50-prosenttisesti. Lisätään kerralla nopeasti vielä 70 g (0,3 mol) ZrCl4:a ja sekoitetaan ruskeaa suspensiota 15 min lämpötilassa 0 °C. Ohutlevykromatografian mukaan reaktio on nyt tapahtuntu yli 95-prosenttisesti eikä mitään epäpuhtauksia todeta.* Tiputetaan lämpötilassa -10 -25 0 °C käyttäen tehokasta jäähdytystä 500 ml kylläistä NaH- *«* * C03-liuosta (erittäin eksoterminen). Syntyy väritöntä * * « '·'·* kiinteää ainetta, joka vaikeuttaa mekaanista sekoitusta huomattavasti. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja i.j.J haihdutetaan alennetussa paineessa. Tarvittaessa tuote s*:*: 30 kromatografoidaan 800 g: 11a silikageeliä käyttäen eluent- tina sykloheksaanin ja tolueenin seosta (1:2) tai tisla- • » taan alennetussa paineessa. Saadaan 43,1 g otsikon mukais- • · ta yhdistettä XIII värittömänä kiinteänä aineena, sp. 55 -57 °C, kp. 134 - 135 °C/16 mbar.

26 96684 1H-NMR (CDClg): δ 1,27 (6H, d); 1,28 (9H, s); 3,17 (1H, hept); 4,61 (1H, s); 6,62 (1H, d); 7,05 (1H, dd); 7,17 (1H, d) MS (70 eV): m/e = 192 (M+) ^ 5 * Jos reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpö tilassa typpiatmosfäärissä 10 tuntia, ohutlevykromatogra-fian mukaan havaitaan taas n. 30 % lähtöainetta ja lukuisia sivutuotteita.

Esimerkki 2.2 10 2-isopropyyli-4-tert.-butyyli-6-bromifenoli (kaava XIV, Y = tert.-Bu)

Liuokseen, joka sisältää 65,8 g (0,34 mol) esimerkin 2.1 mukaista fenolia XIII 375 ml:ssa CCl^:a, tiputetaan 18 ml (55,8 g, 0,35 mol) bromia. Tarkkaillaan ohutle-15 vykromatografian avulla (sykloheksaani/etyyliasetaatti 5:1, Rf XIII 0,37, XIV 0,33), että kaikki lähtöaine reagoi, siirretään eetteriin ja pestään kahdesti Na2S203~liu-oksella, kerran kylläisellä NaCl-liuoksella. Kuivataan, haihdutetaan ja tislataan suurtyhjössä. Saadaan 86,1 g 20 otsikon mukaista yhdistettä XIV vaaleankeltaisena öljynä, kp. 105 - 106°C/1,3 mbar 1H-NMR (CDC13): δ 1,25 (6H, d); 1,29 (9H, s); 3,47 : (1H, hept); 6,17 (1H, leveä); 7,09 (1H, d); 7,24 (1H, d) MS (70 eV): m/e = 270/272 (M+) 25 Esimerkki 2.3 4 · 4 ~ _ - -- *·*/ 2-isopropyyli-4-tert. -butyyli-6-jodifenoli (kaava :*V XIX, Y = tert.-Bu)

Liuokseen, joka sisältää 19,2 g (0,1 mol) esimerkin 2.1 mukaista fenolia 150 ml:ssa 50-%:sta etyyliamiinin ve- • · · :: ϊ 30 siliuosta ja 120 ml:ssa etanolia, tiputetaan lämpötilassa 20 - 25 °C liuos, joka sisältää 30,4 g (0,12 mol) jodia • · *..I ja 40,0 g (0,24 mol) kaliumjodidia 120 ml:ssa vettä. Se- • · koitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, siirretään : eetteriin, pestään kahdesti Na2S203~liuksella, sen jälkeen 35 kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan, haihdutetaan alennetussa paineessa, siirretään tolueeniin ja haihdutetaan

II

27 96684 alennetussa paineessa lämpötilassa alle 25°C. Saadaan 26,0 g otsikon mukaista yhdistettä XIX öljynä.

XH-NMR (CDC13): δ 1,15-1,50 (15H, s + d); 3,06 (1H, hept); 4,60 (1H, s, leveä); 6,86 (1H, s); 7,73 (lH^s) 5 MS (70 eV, < 50 °C): m/e = 318 (M+), 303 (M+-CH3), 275, 177, 161

Esimerkki 2.4 l-bentsyylioksi-2-isopropyyli-4-tert.-butyyli-6-bromibentseeniä (kaava XV, Y = tert.-Bu) saadaan esimer-10 kin 1.3 mukaisesti yhdisteestä XIV, esimerkki 2.2.

Värittömiä kiteitä, sp. 47 - 49 °C

1H-NMR (CDC13): δ 1,23 (6H, d); 1,48 (9H, s); 3,33 (1H, hept); 5,12 (2H, s); 7,02 (1H, s); 7,44 (6H, s, leveä) 15 MS (70 eV): m/e = 360/362 (M+), 268/270, 91

Esimerkki 2.5 l-bentsyylioksi-2-isopropyyli-4-tert.-butyyli-6-p-fluorifenyylibentseeniä (kaava XVIII, Y = tert.-Bu) saadaan esimerkin 1.4 mukaisesti vastaavasta Grignard-yhdis-20 teestä XVI.

Väritöntä kiinteää ainetta, sp. 126 - 128 °C.

^-NMR (CDCI3): δ 1,1-1,3 (15H, s + d); 3,38 (1H, hept); 5,16 (2H, s); 6,83 (1H, s); 7,0 - 7,7 (10H, m) MS (70 eV): m/e = 376 (M*), 282, 91 25 Esimerkki 2.6 *;*/ 2-isopropyyli-4-tert.-butyyli-6-p-fluorifenyylife- '·*·* nolia (kaava III, Y = tert.-Bu) saadaan esimerkin 1.5 mu kaisesti esimerkin 2.5 mukaisesta yhdisteestä XVIII.

Väritöntä kiinteää ainetta, sp. 109 - 111 °C.

V*: 30 "H-NMR (CDCI3): δ 1,15 (9H, s); 1,23 (6H, d); 3,16 rl·. (1H, hept); 4,65 (1H, s); 6,80 (1H, s), 6,9-7,4 (5H, m) I·.:. MS (70 eV): m/e = 286 (M*), 271 (M+-CH3), 229 28 96684

Esimerkki 2.7 2-isopropyyli-4-tert.-butyyli-6-p-fluorifenyylife-noli (kaava III, Y = tert.-Bu) liittämällä suoraan jodidi XIX p-bromifluoribentseenistä XX valmistettuun Gj^Lgnard-5 reagenssiin

Liuokseen, joka sisältää 25,7 g (81 mmol) esimerkin 2.3 mukaista jodifenolia 150 ml:ssa absoluuttista THF:a, lisätään 1,87 g (1,6 mmol) tetrakis(trifenyylifosfiini)-palladiumia (0) ja sekoitetaan 30 min huoneen lämpötilas-10 sa. Lisätään kerralla Grignard-reagenssi, joka on valmistettu 42,6 g:sta (243 mmol) 4-bromifluoribentseeniä ja 6,2 g:sta (255 mmol) Mg-lastuja 170 ml:ssa THF:a. Tällöin sisälämpötila kohoaa arvoon n. 50 “C. Seosta pidetään kolme tuntia lämpötilassa 55 °C, jolloin eroaa väritöntä 15 kiinteää ainetta (magnesiumjodidi).* Reaktioseos siirre tään eetteriin, pestään kaksi kertaa 1 M vetykloridihapol-la, kerran vedellä, kerran kylläisellä natriumvetykarbo-naattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (1 kg) 20 käyttäen eluenttina sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta (9:1). Yhdisteitä XIII, XIX, III sisältävät fraktiot haihdutetaan yhdessä. Jäännös liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään n-pentaania. Pakastimessa kiteytyy 9,8 g puhdasta yhdistettä III. Tämän aineen sulamispiste 25 ja spektritiedot olivat samat kuin esimerkissä 2.6 on esi- l\' tetty.

• · · *·*·* * Reaktion edistymistä ei voida seurata ohutlevy- kromatografian avulla, koska jodidi XIX, yhdisteen III ja fenolin XIII liittymistuote, joka syntyy liittymisen yh- : : : 30 teydessä sivutuotteena, kromatografoituu kaikkien taval- :·’·# listen eluenttien mukana. Sopivat erotusolosuhteet: HPLC, • · *..! pylväs 250 x 4,6 RP 18,5 pm Nucleosil, 64 % (CH30H + 0,1 ; % NH4OAc)/36 % H20, 1,2 ml/min, 40 °C, UV-mittaus 254 nm.

29 96684

Esimerkit 2.8 - 2.11 4( R) -hydroksi-6( S) - [ 2-isopropyyli-4- tert. butyyli- 6-p-fluorifenyyli)fenoksimetyyli]tetrahydro-2H-pyran-2-onia (kaava I, X = O, Y = tert.-Bu) saadaan fenolista III 5 (esimerkki 2.6 tai 2.7) esimerkkien 1.6 - 1.9 mukaisesti.

Väritöntä kiinteää ainetta, sp. 178 - 179 °C

^-NMR (CD2C12): δ 1,13-1,20 (15H, m); 2,02 (1H, s, leveä); 2,10-2,16 (2H, m); 2,71 (2H, ABX:n AB); 3,24 (1H, hept); 4,22 (2H, ABX:n AB); 4,50 (1H, s, leveä); 5,03-5,13 10 (1H, m); 6,79 (1H, s); 6,98 - 7,07 (3H, m); 7,19 - 7,25 (2H, m) MS (70 eV): m/e = 414 (M+), 359 IR (KBr): 3560/3460 (OH), 1745 (C=0), 1500, 1235, 1220 cm'1 15 Esimerkki 3 4(R) -hydroksi-6( S)- [ (2-isopropyyli-4, 6-di-p-f luorifenyyli) f enoksime tyyli] tetrahydro-2H-pyran-2-oninsynteesi

Kaava I, X = 0, Y = -U^)Yf, 20 Esimerkki 3.1 '—' 2-isopropyyli-4,6-dijodifenoli (kaava XXI)

Liuokseen, joka sisältää 40,8 g (0,3 mol) o-isopro-pyylifenolia 630 ml:ssa 50-% etyyliamiinin vesiliuosta ja 525 ml:ssa etanolia, tiputetaan 10 min:n aikana lämpöti-25 lassa 0 - 15 °C liuos, joka sisältää 160 g (0,63 mol) jo-

0 « I

dia ja 209 g (1,26 mol) kaliumjodidia 300 ml:ssa vettä.

• · · '·*·* Sekoitetaan 20 min huoneen lämpötilassa ja reaktioseos kaadetaan 200 ml:an kylläistä Na2S203-liuosta ja 600 ml:an vettä. Uutetaan kolme kertaa 500 ml:11a eetteriä, pestään :[: : 30 yhdistetyt uutteet eetterin ja 2 M vetykloridihapon seok- :·]·. sella, sen jälkeen vedellä. Kuivataan MgS04:lla, dekantoi- *..1^ daan tuoreelle MgS04:lle, suodatetaan ja haihdutetaan ; alennetussa paineessa lämpötilassa alle 20 °C. Tämä tolu- eenista haihdutus suoritetaan kerran vesisuihkupumpulla 35 aikaan saadussa alipaineessa, kerran syyrtyhjössä. Saadaan 99,0 g otsikon mukaista yhdistettä punaisena öljynä.

30 96684 NMR:n, MS:n ja DC:n perusteella ei epäpuhtauksia ole havaittavissa.

1H-NMR (CDC13): 6 1,2 (6H, d); 3,2 (1H, hept); 3,5 (1H, s); 7,35 (1H, d); 7,75 (1H, d) , 5 MS (70 eV): m/e 388 (M+), 373 (M*-CH3), 246 (M+- CH3I)

Esimerkki 3.2 2-isopropyyli-4,6-di-p-fluorifenyylifenoli (kaava III' ) 10 Liuokseen, joka sisältää 125 g (0,32 mol) esimerkin 3.1 mukaista dijodidia XXI ja 5 g (7,1 mmol) bis(trifenyy-lifosfiini)palladium(II)kloridia (Aldrich) 300 mlzssa absol. THF:a, tiputetaan argonatmosfäärissä jäillä jäähdyttäen Grignard-liuos, joka sisältää 219 g (1,25 mol) 15 p-bromifluoribentseeniä ja 31,3 g (1,3 mol) magnesiumlas-tuja 600 mlzssa absol. THF:a (sisälämpötila 25 - 30 °C). Sekoitetaan 5 tuntia lämpötilassa 40 - 50 °C, lisätään sitten vielä 2,5 g (PPh3)2PdCl2 ja sekoitetaan yli yön lämpötilassa n. 45 °C. Jäähdytetään lämpötilaan 0 °C ja tipu-20 tetaan 50 ml vettä (eksoterminen reaktio) niin, että sisälämpötila pysyy alle arvon 25°C. Muodostuu sitkeä, limai-:; nen saostuma. Tiputetaan lämpötilassa alle 25°C 300 ml 1:1 laimennettua vetykloridihappoa (saostuma liukenee, pH noin 1). Seosta uutetaan useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt < ;25 uutteet pestään 1 M vetykloridihapolla, sen jälkeen kyl-

« I I

I , Iäisellä NaHC03-liuoksella ja sitten kylläisellä natrium- • * * **·* kloridiliuoksella ja sen jälkeen kuivataan ja haihdute taan. Saadaan mustaa, sitkeää öljyä, joka kromatografoi-daan silikageelillä (1 kg, 70 - 200 pm) käyttäen eluentti- • · a V · 30 na ensin 4 1 sykloheksaanin ja tolueenin seosta (4:1), sitten 10 1 sykloheksaanin ja tolueenin seosta (3:1) ja • · ···. sen jälkeen sykloheksaanin ja tolueenin seosta (2,5:1).

'·' Eluoidaan ensin 10,2 g väritöntä kiinteää ainetta, joka on NMR:n (vain aromaattiset protonit), MS:n (360, 35 342, 284, 266 (peruspiikki), 248) ja alkuaineanalyysin

II

31 96684 (C + H + F = 100 %) perusteella oligomeeriseos, joka syntyy Grignard-yhdisteestä XX.

m/e = 266, joka vastaa ryhmää p %ir' 248 on 266-F + H, 284 on 266 + F-H, 360 on 266 + C6H4F-H, 342 on 360-F + H.

Eluoidaan sen jälkeen 2,1 g yksöisliittymistuotet-15 ta, joka on 2-isopropyyli-4-p-fluorifenyyli-6-jodifenoli XIX' (Y = p-fluorifenyyli).

MS (70 eV): m/e = 356 (M+), 341 (M*-CH3), 214 Lopuksi eluoidaan 45,1 g otsikon mukaista yhdistettä III' sitkeänä, värittömänä öljynä, joka kiteytyy sei-20 sottuaan pitkähkön ajan huoneen lämpötilassa.

"H-NMR (CDC13): 6 1,35 (6H, d); 3,4 (1H, hept); 5,1 (1H, s=; 6,8-7,6 (10H, m) MS (70 eV): m/e = 324 (M+), 309 (M*-CH3) Ohutlevykromatografia (tolueeni/sykloheksaani 1:2) 25 Rf-arvot: oligomeeriseos 0,61; lähtöaine XXI 0,53; monojo- *♦* * didi XIX' 0,50; tuote III' 0,35.

• ·

Esimerkit 3.3 - 3.6 4( R)-hydroksi-6(S)-[(2-isopropyyli-4,6-di-p-fluori-f enyyli) f enoksimetyyli ] tetrahydro-H-pyran-2-onia :T: 30 .-- (kaava I, X = 0, Y = ) • · · t : saadaan fenolista III' (esimerkki 3.2) esimerkkien 1.6 - 1.9 mukaisesti.

35 Väritöntä kiinteää ainetta, sp. 190 - 192 °C

32 96684 1H-NMR (CDClj, 270 MHz): δ 1,31 (6Η, 2 χ d); 1,72- 1,95 (3Η, m); 2,66 (2Η, ΑΒΧ:η AB); 3,47 (1Η, hept); 3,59 (2H, ABX:n AB); 4,40 (1H, m); 4,70 (1H, m); 7,12 (4H, m); 7,28 (1H, d); 7,42 (1H, d), 7,55 (4H, m) ^ 5 MS (DCI): m/e = 452 (M*), 437 (M+-CH3), 129 IR (KBr): 3480 (OH), 1715 (C=0), 1510, 1255, 1220, 1200, 1160, 830 cm-1 Esimerkki 4 4(R)-hydroksi-6(S) - [ ( 2-isopropyyli-4-fenyyli-6-p-10 fluorifenyyli)fenoksimetyyli]tetrahydro-2H-pyran-2-onin synteesi (kaava I, X = 0, Y = fenyyli)

Esimerkki 4.1 2-isopropyyli-4-fenyylinitrobentseeni (kaava IX) Liuokseen, joka sisältää 20,0 g (0,1 mol) 4-nitro-15 fenyyliä VIII 400 mltssa absoluuttista THF:a, tiputetaan lämpötilassa -70 °C typpiatmosfäärissä 3 tunnin aikana Grignard-liuos, joka on valmistettu 30,7 g:sta (0,25 mol) 2-bromipropaania ja 5,85 g:sta (0,24 mol) magnesiumlastuja 300 mlrssa absoluuttista THF:a. Sekoitetaan vielä 1 tunnin 20 ajan lämpötilassa -70 °C (ohutlevykromatografia: VIII täysin reagoinut) ja tiputetaan sen jälkeen lämpötilassa -40 °C nopeasti liuos, joka sisältää 22,7 g (0,1 mol) 2,3-dikloori-5,6-disyaani-p-bentsokinonia (DDQ) 200 ml:ssa absoluuttista THF:a. Annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, 25 sekoitetaan vielä tunnin ajan ja kaadetaan 1,2 litraan • » * '·* * vettä. THF poistetaan alennetussa paineessa, vettä sisäl- tävää jäännöstä uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla, uutteet pestään hyvin vedellä, kuivataan ja haihdutetaan.

: Kromatografoidaan silikageelillä (1 kg) käyttäen eluentti- 30 na sykloheksaanin ja dikloorimetaanin seosta (4:1), joi- loin saadaan 8,9 g otsikon mukaista yhdistettä kirkkaanpu- » · *..t naisena öljynä.

‘ ;·' ^-NMR (CDCI3): δ 1,37 (6H, d); 3,58 (1H, hept); 7,36-7,97 (8H, m) 35 MS (70 eV, 50 °C): m/e = 241 (M*), 224, 174, 152 11 33 96684

Esimerkki 4.2 2-isopropyyli-4-fenyylianiliini (kaava X) 13,1 g (54,3 mmol) esimerkin 4.1 mukaista nitroyh-distettä IX liuotetaan liuokseen, joka sisältää lQ^g am-5 moniakkia 400 ml:ssa metanolia. Typpiatmosfäärissä lisätään 10 g Raney-nikkeliä, joka on pesty kolme kertaa me-tanolilla. Ravistellaan suspensiota 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa vetyatmosfäärissä. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan ja 10 jäännöstä kromatografoidaan silikageelillä (400 g) käyttäen eluenttina 2 1 sykloheksaanin ja tolueenin seosta (1:2), sen jälkeen 5 1 tolueenia. Saadaan 11,2 g otsikon mukaista yhdistettä X värittömänä öljynä.

1H-NMR (CDClg): δ 1,33 (6H, d); 3,00 (1H, hept); 15 3,45 (2H, s, leveä); 6,80 (1H, d); 7,2 - 7,7 (7H, m) MS (70 eV): m/e = 211 (M+), 196 (M+-CH3)

Esimerkki 4.3 2-isopropyyli-4-fenyylifenoli (kaava XIII, 2° Y - -<Q> )

Liuokseen, joka sisältää 11,2 g (53,1 mmol) esimer-kin 4.2 mukaista amiinia X 50 ml:ssa jääetikkaa, tiputetaan lämpötilassa 10 - 12°C liuos, joka sisältää 4,26 g 25 (62 mmol) natriumnitriittiä 50 mlrssa vettä. Diatsonium- i ; / suola saostuu. Suspensiota on vaikea sekoittaa. 5 minuutin *·*·* kuluttua suspensio kaadetaan hitaasti kiehuvaan liuokseen, joka sisältää 32 ml väkevää rikkihappoa 65 ml:ssa vettä. Sekoitetaan vielä 5 min, sen jälkeen jäähdytetään ja uute- 1 φ « : : : 30 taan tolueenin, eetterin ja kylläisen NaHCOg-liuoksen ··[·. seoksella. Orgaaninen faasi pestään kahdesti kylläisellä • *

NaHCO^-liuoksella ja kerran natriumkloridiliuoksella, sen t : *!* jälkeen kuivataan ja haihdutetaan. Kromatograf oi taessa : · silikageelillä (500 g) käyttäen eluenttina 100 % toluee- 34 96684 nia saadaan 4,9 g otsikon mukaista yhdistettä XIII keltaisena öljynä.

1H-NMR (CDC13): 6 1,30 (6H, d); 3,25 (1H, hept); 7,1-7,7 (8H, m) -r 5 MS (70 eV): m/e = 212 (M+), 197 (M+-CH3), 178

Esimerkki 4.4 2-isopropyyli-4-fenyyli-6-bromifenolia (kaava XIV, Y » fenyyli) saadaan esimerkin 2.2 mukaisesti esimerkin 4.3 mukaisesta fenolista XIII.

10 1H-NMR (CDCI3): δ 1,26 (6H, d); 3,40 (1H, hept); 5,63 (1H, s); 7,2-7,7 (7H, m) MS (70 eV): m/e = 290/292 (M*), 275/277 (M*-CH3), 196, 165

Esimerkki 4.5 15 1-bentsyylioksi-2-isopropyyli-4-fenyyli-6-bromi- bentseeniä (kaava XV, Y = fenyyli) saadaan esimerkin 1.3 mukaisesti fenolista XIV (esimerkki 4.4) värittömänä öljynä, joka kiteytyy hitaasti.

1H-NMR (CDC13): δ 1,24 (6H, d); 3,45 (1H, hept); 20 5,05 (2H, s); 6,95-7,70 (12H, m) MS (70 eV); m/e = 380/382 (M+), 91 Esimerkki 4.6

l-bentsyylioksi-2-isopropyyli-4-fenyyli-6-p-fluori-fenyylibentseeniä (kaava XVIII, Y = fenyyli) saadaan esi-25 merkin 1.4 mukaisesti vastaavasta Grignard-yhdisteestä XVI

J I I

* . värittömänä öljynä, joka kiteytyy hitaasti.

V·1 "H-NMR (CDC13): δ 1,28 (6H, d); 3,52 (1H, hept); 5,00 (2H, s); 6,95-7,70 (16H, m) MS (70 eV); m/e = 396 (M*) s J ϊ 30 Esimerkki 4.7 * I — I 1.....— ··,·, l-isopropyyli-4-fenyyli-6-p-f luori fenyyli fenolia h « (kaava III, Y = fenyyli, Z = H) saadaan esimerkin 1.5 mukaisesti yhdisteestä XVIII (esimerkki 4.6) värittömänä kiinteänä aineena.

35 1H-NMR (CDC13): δ 1,35 (6H, d); 3,40 (1H, hept); 5,10 (1H, s, leveä); 6,85-7,45 (UH, m) MS (70 eV); m/e = 306 (M*), 291 (M4-CH3) 35 96684

Esimerkit 4.8 - 4.11 4(R)-hydroksi-6(S)- [ (2-isopropyyli-4-fenyyli-6-p-fluorifenyyli)fenoksimetyyli]tetrahydro-2H-pyran-2-onia (kaava I, X = 0, Y = fenyyli) saadaan fenolista (esimerkki 5 4.7) esimerkkien 1.6 - 1.9 mukaisesti.

Väritöntä kiinteää ainetta, sp. 184 - 187 °C

1H-NMR (CDC13): δ 1,30 (6H, 2 x d); 1,7 - 2,0 (3H, m); 2,65 (2H, m); 3,50 (1H, hept); 3,60 (2H, m); 4,40 (1H, m); 4,70 (1H, m); 7,1 - 7,6 (UH, m) 10 MS (DCI): m/e = 434 (M+), 419 (M1-CH3)

Esimerkki 5 4(R)-hydroksi-6(S)-[2-isopropyyli-4-sykloheksyyli- 6-p-fluorifenyyli)fenoksimetyyli]tetrahydro-2H-pyran-2-onin synteesi (kaava I, X = 0, Y = sykloheksyyli) 15 Esimerkki 5.1 2-isopropyyli-4-sykloheksyylifenoli (kaava XIII, Y = sykloheksyyli) 2,0 g palladioitua hiiltä (5 %) suspendoituna 50 ml:an etyyliasetaattia ravistellaan 30 min huoneen lämpö-20 tilassa vetyatmosfäärissä. Lisätään liuos, joka sisältää 31,2 g (0,1 mol) esimerkin 4.3 mukaista fenolia XIII 250 ml:ssa etyyliasetaattia hapelta suljettuna ja ravistellaan 5 tuntia lämpötilassa 50°C vedyn paineessa 5,9 bar. Reaktion etenemistä voidaan seurata kaasukromatografisesti 25 [1 m SP 1000, jossa "Chromosorb WAW 80 - 100 mesh, 220°C, • · · • · · 0,98 bar, N2-kantajakaasu, tret: XIII (Y = : lähtöaineena käytetty yhdiste) 13,8 min, tuote XIII (Y = • k · 30 *·’ 1 — #i·, \ sykloheksyyli): 4,6 min]. Kaasukromatograf ia-ana- · • · · lyysi osoittaa, että syntyy n. 90 % yhdistettä XIII (Y = sykloheksyyli) ja useita sivutuotteita, joista mitään ei 35 synny yli 3 %. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja 36 96684 jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista. Saadaan 25.0 g otsikon mukaista yhdistettä XIII värittömänä kiinteänä aineena.

1H-NMR (CDC13): δ 0,8-1,2 (10H, m); 1,25 C6H, d); 5 3,00 (1H, m); 3,11 (1H, hept); 4,24 (1H, s, leveä); 6,50 - 7,10 (3H, m) MS (70 eV): m/e = 218 (M+), 203 (M*-CH3)

Esimerkki 5.2 2-isopropyy1i-4-sykloheksyy1i-6-j odifenolia (kaava 10 XIX, Y = sykloheksyyli) saadaan esimerkin 2.3 mukaisesti esimerkin 5.1 mukaisesta fenolista XIII.

1H-NMR (CDClj): δ 0,7-1,2 (10H, m); 1,26 (6H, d); 3.0 - 3,1 (2H, m); 4,60 (1H, s, leveä); 6,88 - 7,40 (2H, m) 15 MS (70 eV): m/e = 344 (M+), 329 (M*-CH3)

Esimerkki 5.3 2-isopropyyli-4-sykloheksyyli-6-p-fluorifenyylife-nolia (kaava III, Y = sykloheksyyli) saadaan esimerkin 2.7 mukaisesti esimerkin 5.2 mukaisesta jodifenolista XIX.

20 1H-NMR (CDC13): δ 0,7-1,2 (10H, m); 1,25 (6H, d); 3,0-3,2 (2H, m); 4,90 (1H, s, leveä); 6,9 - 7,4 (6H, m) MS (70 eV): m/e = 312 (M*), 297 (M*-CH3)

Esimerkit 5.4 - 5.7 4(R)-hydroksi-6(S) - [ (2-isopropyyli-4-sykloheksyyli-25 6-p-fluorifenyyli)fenoksimetyyli]tetrahydro-2H-pyran-2- • « · · onia (kaava I, X = 0, Y = sykloheksyyli) saadaan esimerkin 5.3 mukaisesta fenolista esimerkkien 1.6 - 1.9 mukaisesti. Väritöntä kiinteää ainetta, sp. 158 - 160 °C.

: 1H-NMR (CDC13): δ 0,8-1,1 (10H, m); 1,25 (6H, d); 30 1,68 (1H, s, leveä); 1,75 (1H, m); 1,90 (1H, m); 2,55 - 2,70 (2H, m); 3,0 - 3,2 (2H, m); 3,55 (2H, m); 4,40 (1H, • · · *><·’ kvint); 4,70 (1H, m); 7,0 - 7,5 (6H, m) MS 870 eV): m/e = 440 (M*) 37 96684

Esimerkki 6 4(R)-hydroksi-6(S)-[(2,4-di-isopropyyli-6-p-fluori-fenyyli)fenyylitiometyyli]tetrahydro-H-pyran-2-onin synteesi (kaava I, X = S, Y - i-Pr) 5 Esimerkki 6.1 N,N-dimetyyli-[2,4-di-isopropyyli-6-p-fluorifenyy-li]tiokarbamidihapon esteri 3,6 g 50-% natriumhydridiä suspendoidaan 60 ml:an abs. DMF:a. 21,76 g (80 mmol, 1 ekviv.) 2,4-di-isopropyy-10 li-6-p-fluorifenyylifenolia (esimerkki 1.5) lisätään samalla jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 min ja jäähdytetään lämpötilaan 0 °C. Lisätään liuos, joka sisältää 12,4 g (1,25 ekviv.) dimetyyli-tiokarbamidihappokloridia (Aldrich) 20 mlrssa DMF:a ja 15 reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia lämpötilassa 80 - 90 °C. Seoksen jäähdyttyä laimennetaan 500 ml:11a eetteriä, pestään kahdesti vedellä ja kerran kaliumvetykarbo-naattiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista.

20 Saadaan 25,6 g (saanto 89 %) otsikon mukaista yhdistettä kiinteänä aineena, sp. 182 °C

MS: m/e = 359 (M+)

Esimerkki 6.2 S-[(2,4-di-isopropyyli-6-p-fluorifenyyli)fenyyli]-25 N,N-dimetyylitiokarbamaatti · 25,0 g esimerkin 6.1 mukaista tiokarbamidihappoes- teriä kuumennettiin typpiatmosfäärissä 1 tunnin ajan lämpötilassa 270 - 300 °C. Sen jälkeen jäännös liuotettiin : mahdollisimman pieneen määrään kuumaa n-heksaania, aktii- ;’j‘. 30 vihiilen lisäyksen jälkeen keitettiin 10 min refluksoiden ja suodatettiin kuumana. Suodoksesta kiteytyi hitaasti \ jäähdytettäessä 20,0 g (saanto 80 %) otsikon mukaista yh distettä värittöminä neuloina.

MS: m/e = 359 (M+) 38 96684

Esimerkki 6.3 2,4-di-isopropyyli-6-p-fluorifenyylitiofenoli(kaava III, X = S, Y = i-Pr)

Suspensioon, joka sisälsi 3,2 g litiumalumiinihyd-5 ridiä abs. eetterissä, tiputetaan samalla jäillä jäähdyttäen liuos, joka sisältää 19,7 g esimerkin 6.2 mukaista tiokarbamaattia eetterissä. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja hydrolysoidaan jäillä jäähdyttäen 1 M rikkihapolla (kunnes pH 3). Uutetaan useita kertoja eetteril-10 lä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuotin. Saadaan 16,8 g otsikon mukaista yhdistettä sitkeänä öljynä.

MS: m/e = 288 (M+), 273 (M+-CH3)

Esimerkki 6.4 15 6(S)-[(2,4-di-isopropyyli-6-p-fluorifenyyli)fenyy- litiometyyli] -3,4,5,6-tetrahydro-2 ( R, S ) -metoksi-4 (R)-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-2H-pyraani (kaava V, X = S, Y * i-Pr, R7 = t-butyylidifenyylisilyyli)

Suspensiota, joka sisälsi 13,8 g (100 mmol) kalium-20 karbonaattia, 14,4 g (50 mmol) esimerkin 6.3 mukaista tio-fenolia ja 20,4 g (40 mmol) laktolieetterijodidia IV (R7 = t-butyylidifenyylisilyyli, valmistusohje EP-hakemus-julkaisussa 0 216 127) 300 ml:ssa abs. DMSO:a, sekoitettiin 1 tunnin ajan lämpötilassa 50 °C. Jäähdytetty reak-25 tioseos sekoitettiin veteen ja sitä uutettiin kolme kertaa J.i· eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, : sen jälkeen kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivat tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa . paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyt- • · · .·;·. 30 täen eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seosta · · (95:5), jolloin saatiin 21,4 g (saanto 80 %) otsikon mu- • · · : .* kaista yhdistettä värittömänä öljynä.

: MS (CI): m/e = 670 (M+), 613 (M*-tert.-but) 39 96684

Esimerkki 6.5 6(S)-[(2,4-di-isopropyyli-6-p-fluorifenyyli)fenyy-litiometyyli]-3,4,5,6-tetrahydro-2(R,S)-hydroksi-4(R)-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-2H-pyraani (kaava VI) 5 Liuosta, joka sisälsi 20,1 g (30 mmol) esimerkin 6.4 mukaista laktolieetteriä V 2 l:ssa THF:a, 1 l:ssa vettä ja 1 l:ssa trifluorietikkahappoa, sekoitettiin 1 tunti lämpötilassa 50 - 60 °C. Huoneen lämpötilaan jäähdytyksen jälkeen lisättiin 1,5 kg natriumasetaattia. Orgaaniset 10 liuottimet poistettiin alennetussa paineessa. Vettä sisältävä jäännös sekoitettiin 1 l:an kylläistä natriumkloridi-liuosta ja sitä uutettiin usieta kertoja eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Eetteri poistettiin ja jäännös kro-15 matografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina syklo- heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (4:1). Saadaan 13,8 g (saanto 70 %) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä sitkeänä öljynä.

MS (CI): m/e = 656 (M+), 638 (M+-H20), 581 (M+-t- 20 Bu-H20) , Esimerkki 6.6 6(S)-[(2,4-di-isopropyyli-6-p-fluorifenyyli)fenyy-litiometyyli] -3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-( t-butyylidifenyy-lisilyylioksi-2H-pyran-2-oni (kaava VII) 25 Liuosta, joka sisälsi 13,0 g (19,8 mmol) esimerkin * 6.5 mukaista laktolia VI, 7,4 g (20 mmol) tetrabutyyliam- • « :.V moniumjodidia ja 22,5 g (100 mmol) N-jodisukkinimidiä 200 mlrssa dikloorimetaania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa : :‘r 12 tunnin ajan. Lisättiin 500 ml tolueenia ja dikloorime- • · * 30 taani poistettiin alennetussa paineessa. Saostuma erotet-tiin imusuodatuksen avulla ja pestiin tolueenilla. Yhdis- I I · • ;* tetyt suodokset pestiin kukin kerran natriumtiosulfaatin vesiliuoksella ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdu-35 tettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina tolueenin ja etyyliase- 40 96684 taatin seosta (10:1). Saadaan 11,6 g (saanto 90 %) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä, sitkeänä öljynä.

MS (70 eV, 70 eC): m/e = 654 (M*), 597 (M+-t-but) Esimerkki 6.7 ^ 5 4( R) -hydroksi-6 (S) - [ (2,4-di-isopropyyli-6-p-fluori- fenyyli)fenyylitiometyyli]tetrahydro-2H-pyran-2-oni

Esimerkin 1.9 mukaisesti 11,0 g:sta suojattua lak-tonia (esimerkki 6.6) saadaan 4,9 g (saanto 70 %) otsikon mukaista yhdistettä sitkeänä, värittömänä öljynä.

10 1H-NMR (CDC13): δ 1,25 (12H, 2 x d); 1,65 (OH, s, leveä); 1,7 - 1,9 (2H, m); 2,5 - 2,6 (2H, m); 2,75 (2H, m); 2,90 (1H, hept); 3,40 (1H, hept); 4,35 (1H, kvint); 4,50 (1H, m); 7,0 - 7,5 (6H, m).

MS (FAB): m/e = 416 (M+) 15 Esimerkki 7 4( R) -hydroksi-6 ( S ) - [ ( 2-isopropyyli-4,6-di-p-fluori-fenyyli)fenyylitiometyyli]tetrahydro-2H-pyran-2-onin synteesi (kaava I, X = S, Y = p-fluorifenyyli)

Otsikon mukaista yhdistettä saadaan, kun 2-isopro-20 pyyli-4,6-di-p-fluorifenyylifenoli (esimerkki 3.2) muutetaan esimerkkien 6.1 - 6.3 mukaisesti 2-isopropyyli-4,6-di-p-fluorifenyylitiofenoliksi ja tämän annetaan reagoida ’ esimerkkien 6.4 - 6.7 mukaisesti otsikon mukaiseksi yhdis teeksi .

25 Väritön, tahmea kiinteä aine, joka kiteytyy pestä-

* essä n-heksaanilla, sp. yli 60 °C

^-NMR (CDC13): 6 1,3 (6H, d); 1,7 - 1,95 (3H, m); 2,5-2,7 (2H, m); 2,75 (2H, m); 3,4 (1H, hept); 4,4 (1H, : m); 4,6 (1H, m); 7,0 - 7,5 (10H, m).

.·:·. 30 MS (FAB): m/e = 468 (M*), 453 (M+-CH3) e\ IR (KBr): 3480 (OH), 1715 (C=0) • · · : ♦* Esimerkki 8 φ ♦ ♦ 1

Kaavan I mukaisten laktonien avoketjuisten dihyd-roksikarboksyylihappojen natriumsuolojen (kaava II, nat-35 riumsuola) valmistus

II

41 96684

Esimerkki 8a 3 (R), 5 (S)-dihydroksi-6-[2-(4-fluorifenyyli)-4,6-di-isopropyylifenoksi]heksaanihapon natriumsuola

Liuokseen, joka sisältää 7,0 g (17,5 mmol) esimer-5 kin 1.9 mukaista laktonia 800 ml:ssa abs. etanolia, tiputetaan samalla jäillä jäähdyttäen nopeasti 17,7 ml 1 M natriumhydroksidia. Sekoitetaan 5 min jäillä jäähdyttäen, sen jälkeen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Ohutlevykroma-tografian perusteella lähtöaine on reagoinut täydellises-10 ti. Liuottimet poistetaan alennetussa paineessa hauteen lämpötilassa alle 30°C. Jäännös liuotetaan 2 kertaa etanoliin ja haihdutetaan molemmilla kerroilla kuiviin alennetussa paineessa, liuotetaan sen jälkeen eetteriin ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös sus-15 pendoidaan tolueeniin ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös sekoitetaan n-pentaaniin, sen jälkeen erotetaan imusuodatuksen avulla ja kuivataan suurtyhjössä fosforipentoksidilla ja kaliumhydroksiditableteilla. Saadaan 6,25 g otsikon mukaista yhdistettä värittömänä, amor-20 fisena jauheena. Haihduttamalla pentaania sisältävä emä-. liuos saadaan vielä 0,43 g amorfista tuotetta. Sp. 240- 244°C (hajoaa). Hajoamislämpötila riippuu kuumennusnopeu-desta.

'· Esimerkki 8b 25 3( R), 5( S)-dihydroksi-6-[2-isopropyyli-4-tert.-bu- V * tyyli-6-(4-fluorifenyyli)fenoksi]heksaanihapon natriumsuo- : : : laa valmistetaan esimerkin 8a mukaisesti esimerkin 2.11 mukaisesta laktonista.

j Väritöntä jauhetta, sp. 256 - 258°C (hajoaa)

• · I

30 Esimerkki 8c » t i 1 — "•m 3(R),5(S)-dihydroksi-6-[2-isopropyyli-4, 6-bis-( 4- * · · ·* ·* f luorifenyyli )fenoksi] heksaanihapon natriumsuolaa valmis- • · · tetaan esimerkin 8a mukaisesti esimerkin 3.6 mukaisesta laktonista.

,35 Väritöntä jauhetta, sp. 235 - 237°C (hajoaa) 42 96684

Esimerkki 8d 3(R),5(S)-dihydroksi-6-[2-isopropyyli-4-fenyyli-6-(4-fluorifenyyli)fenoksijheksaanihapon natriumsuolaa valmistetaan esimerkin 8a mukaisesti esimerkin 4.11 mu&aises-5 ta laktonista.

Väritöntä jauhetta, sp. 238 - 240°C (hajoaa)

Esimerkki 8e 3(R), 5(S )-dihydroksi-6- [2-isopropyyli-4-syklohek-syyli-6-( 4-fluorifenyyli) f enoksi Jheksaanihapon natriumsuo-10 laa valmistetaan esimerkin 8a mukaisesti esimerkin 5.7 mukaisesta laktonista.

Väritöntä jauhetta, sp. 230 - 233°C (hajoaa)

Esimerkki 8f 3 (R), 5 (S) -dihydroksi-6- [2- (4-fluorifenyyli) -4, 6-di-15 isopropyylitiofenoksi]heksaanihapon natriumsuolaa valmistetaan esimerkin 8a mukaisesti esimerkin 6.7 mukaisesta laktonista.

Väritöntä jauhetta, sp. 230 - 234°C (hajoaa)

Esimerkki 8g 20 3(R), 5( S )-dihydroksi-6- [2-isopropyyli-4, 6-bis-(4- fluorifenyyli)tiofenoksiJheksaanihapon natriumsuolaa vai-

I I

mistetaan esimerkin 8a mukaisesti esimerkin 7 mukaisesta laktonista.

t * · i k · • ♦ • * · • » « • · • · t · f • I · » · · • k f V ♦ « • «k · f « * • ·

• M

f « i < · 1 t * « • ·

Claims (3)

1. 43 96684 Patenttivaatimus Menetelmä, jonka avulla valmistetaan lääkeaineina käyttökelpoisia 6-fenoksimetyyli-4-hydroksitetrahydropy-5 ran-2-oneja ja 6-tiofenoksimetyyli-4-hydroksitetrahydro-pyran-2-oneja, joilla on yleinen kaava I 10 ch3 * HAÄC>r CH3>i»y Y 15 sekä vastaavia avoketjuisia dihydroksikarboksyylihappoja, joilla on kaava II T COOH L OH 20 * 9h3 / (II) Y ·_ | 25 joissa X on happi tai rikki, ja Y on a) suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryh- mä, jossa on 3-4 hiiliatomia, tai . b) sykloheksyyli tai fenyyliryhmä, joka voi olla • · · 30 substituoitu halogeenilla, sekä niiden farmakologisesti • · · siedettäviä emästen kanssa muodostettuja suoloja ja niiden • · · • '.· farmakologisesti siedettäviä estereitä, tunnettu ♦ * * siitä, että , a) vastaavasti substituoidut kaavan III mukaiset 35 fenolit tai tiofenolit 44 96684 ch3
2. 1 XH rp=r\ 4ΠΓ^ (I^> 5 Y jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin kaavoissa I ja II, muutetaan optisesti puhtaan, kaavan IV mukaisen jodidin avulla 10 R70a___ V"^w-vyOCH3 / (IV) 15 jossa R7 on emästen ja heikkojen happojen suhteen stabiili suojaryhmä, laktolieettereiksi, joilla on kaava V R70a _ 20 ^^Y^0CH3 ΐΗ3χ/ (V) CH3IWJ
3. 25 T • · · • · · jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin kaavoissa I ja II ja ryhmä R7 samaa kuin kaavassa IV, . b) kaavan V mukaiset laktolieetterit hydrolysoi- 30 daan vastaaviksi kaavan VI mukaisiksi laktoleiksi • · · • · OH 4o <vi> rv' _ 7SfW-r CH3O Y 45 96684 jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin kaavoissa I ja II ja R7 samaa kuin kaavassa IV, c) kaavan VI mukaiset laktolit hapetetaan vastaaviksi kaavan VII mukaisiksi laktoneiksi 5 -VJ- CH3 / H -AA/O-f <vii) 10 / ch3I^JJ y jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin kaavoissa I ja II ja R7 samaa kuin kaavassa IV, 15 d) saadut kaavan VII mukaiset suojatut laktonit muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi ja e) saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti vastaaviksi avoketjuisiksi dihydroksikarbok-20 syylihapoiksi, joilla on kaava II, niiden suoloiksi tai estereiksi, saadut suolat tai esterit muutetaan mahdollisesti vapaiksi dihydroksikarboksyylihapoiksi tai vapaat karboksyylihapot muutetaan mahdollisesti suoloiksi tai estereiksi . ·1 · · • · · • · | I · • · · « t I • · · • · · • 1 · • · • · · · 46 96684 Förfarande för framställning av 6-fenoximetyl-4-hydroxitetrahydropyran-2-oner och 6-tiofenoximetyl^4-hyd-5 roxitetrahydropyran-2-oner, vilka är användbara som läke-medel och har den allmänna formeln I 10 ch3 1 (I) I X' /-—N ch3[VJJ y 15 samt motsvarande öppenkedjade dihydroxikarboxylsyror med formeln II T C00H 20 k^OH (II) rv' „ ch3|VJJ Y 25 där s/· ! X är syre eller svavel, och :Y: Y är a) en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 3-4 kolatomer, eller : b) cyklohexyl eller en fenylgrupp, som kan vara « φ · 30 substituerad med halogen, « · · samt farmakologiskt godtagbara salter därav med • * · « · « : .* baser och farmakologiskt godtagbara estrar därav, k ä n - • · · netecknat därav, att a) fenoler och tiofenoler, som har formeln III och 35 som substituerats pä motsvarande sätt, li 47 96684 9H3 (III)