NO172538B

NO172538B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-fenoksymetyl-4-hydroksytetrahydropyran-2-oner og 6-tiofen-oksymetyl-4-hydroksytetrahydropyran-2-oner

Info

Publication number: NO172538B
Application number: NO891937A
Authority: NO
Inventors: Heiner Jendralla; Guenther Wess; Wilhelm Bartmann; Gerhard Beck
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1988-05-13
Filing date: 1989-05-12
Publication date: 1993-04-26
Also published as: FI892291A; DK235389A; NO891937D0; IE891554L; AU615060B2; IL90249A0; PT90532A; FI96684C; ES2061779T3; EP0341681A3; NO172538C; PH26257A; NZ229083A; IE63298B1; DK235389D0; NO891937L; PT90532B; DE58906520D1; HU206312B; JPH01319472A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6-fenoksymetyl-4-hydroksytetrahydropyran-2-oner og 6-tiofenoksymetyl-4-hydroksytetrahydropyran-2-oner.

Enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym-A-reduktase (HMG-CoA-reduktase) spiller en sentral rolle ved biosyntesen av kolesterol [A. Endo, J. Med. Chem. 28, 401 (1985)]. Eemmestoffet for dette enzymet, spesielt mevinolin [A.S. Pappu et al., Clin. Res. 34, 684 A (1986)], synvinolin [A.S. Olsson et al., The Lancet, 381 (1986); M.J.T.M. Mol et al., The Lancet, 936 (1986)] og eptastatin [Drugs of the Future 12, 437 (1987); N. Nakaya et al. Atherosclerosis 61, 125 (1986] ble testet klinisk for behandling av hyperkolesterol-emikere. Strukturelt forenklede, fullstendig syntetiske analoger av disse forbindelsene er beskrevet [G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 29, 170 og 852 (1986), W.F. Hoffman et al., J. Med. Chem. 29, 159 (1986)].

I den europeiske patentpublikasjonen A-0216127 beskrives forbindelser av formel Ia

hvori

R<1> og R<5> er like eller forskjellige og betyr a) hydrogen eller halogen, b) cykloalkyl med 4-8 C-atomer eller en fenylrest som i kjernen kan være substituert en til tre ganger med halogen, trifluormetyl og/eller alkyl eller alkoksy med 1-4 C-atomer eller c) en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1 til 18 karbonatomer eller en rettkjedet eller forgrenet alkenylrest med 2 til 18 kar-

bonatomer, hvorved alkyl- hhv. alkenylrestene igjen kan være substituert en til tre ganger med

a) rettkjedede eller forgrenede alkoksyrester med inntil 10 karbonatomer eller cykloalkoksyrester med 3 til 7

karbonatomer eller rettkjedede eller forgrenede alkenyl-oksy eller alkinyloksyrester med 3 til 6 karbonatomer,

g) halogen, hydroksy, cykloalkyl med 3-7 C-atomer, usubstituerte fenyl-, a- eller p<->tienylrester, eller fenyl-, a-eller p<->tienylrester, som igjen er substituert i kjernen en til tre ganger med halogen, trifluormetyl og/eller alkyl eller alkoksy med 1-4 C-atomer, "Y) usubstituerte fenoksy-, benzyloksy-, a- eller p-tienyl-oksyrester, eller fenoksy-, benzyloksy-, a- eller p-tienyloksyrester, som igjen kan være substituert i kjernen en til tre ganger med halogen, trifluormetyl og/eller alkyl eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, S) gruppen hvori r<6> betyr: en rettkjedet eller forgrenet alkyl- eller alkenylrest med inntil 8 karbonatomer, eller en cykloalkyl eller cyk-loalkenylrest med 3-8 C-atomer, eller en usubstituert fenylrest eller en fenylrest som igjen er substituert i kjernen en til tre ganger med halogen, trifluormetyl og/eller alkyl eller alkoksy med 1-4 C-atomer, eller en 3-pyridylrest,

R<2> og R<4> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, halogen eller alkoksy med 1-4 C-atomer, og

R<3> er hydrogen, alkyl eller alkenyl med inntil 4 C-atomer, halogen eller alkoksy med 1-4 C-atomer, samt de tilsvarende åpenkjedede dihydroksykarboksylsyrene, deres farmakologisk tålbare salter med baser eller deres farmakologisk godtagbare estere.

De i denne publikasjonen omtalte forbindelsene hemmer HMG-CoA-reduktasen med ICsø-verdier i IO-<5> til 10~<8> mol området. Ifølge angivelser i beskrivelsen har forbindelsen Ia med den sterkeste virkningen (R<1> = R<3> = Cl, R<2>=R<4> = H, R5 =

CH2- H ) IC50 = 2,5 x IO-<8> M.

Det tyske utlegningsskrift 36 32 893 (= Derwent Referat 88-99 366/15) vedrører bl.a. forbindelser av den generelle formel Ib

hvori

R<1> og R<5> er like eller forskjellige og betyr

a) hydrogen eller halogen

b) en fenylrest som i kjernen kan være substituert en til tre ganger med halogen, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy,

etoksy,

c) en alkylrest med 1-5 karbonatomer som kan være substituert en til tre ganger med a) Cj-C3-alkoksyrester eller cykloalkoksyrester med 3 til 7 karbonatomer, e) fenoksy- eller benzyloksyrester, som kan være substituert i kjernen en til tre ganger med halogen, trifluormetyl,

metyl, etyl, metoksy, etoksy,

y) halogen, cykloalkyl med 3-7 C-atomer, fenylrester som kan

være substituert i kjernen en til tre ganger med halogen, trifluormetyl, metyl, etyl, isopropyl, metoksy, etoksy,

alkyl-grupper med totalt 3-8 karbonatomer,

R<2> og R<4> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,

halogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, benzyloksy,

R<3> er hydrogen, halogen, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy,

etoksy,

samt de tilsvarende åpenkjedede dihydroksykarboksylsyrene, deres farmakologisk godtagbare salter med baser og deres farmakologisk godtagbare estere.

De omtalte forbindelsene av formel Ib er ifølge angivelsene i denne publikasjonen som regel, ved det samme substitusjons-mønsteret R^-R<*5>, bare litt svakere virksomme enn Ia.

Det ble nå overraskende funnet substitusjonsmønstere (R<1> til R<5>) som ikke er beskrevet ved eksempler i disse publikasjonene, som gir forbindelsene av generelle formler Ia og Ib en virksomhet som er inntil en tierpotens høyere enn det som oppnås ved de beste eksemplene angitt i EP-A-0216127 og DE-A-36 32 893. Substitusjonsmønsteret ligger, når det gjelder substituentene R<1>, R<2>, R<4>, R<5> fullstendig innenfor, når det gjelder R<3> bare delvis innenfor de generelle patentkravene av EP-A-0216127 og DE-A-36 32 893, idet det videre ble funnet at R<3> også kan oppvise betydninger som ikke er angitt i de to eldre patentpublikasjonene.

Oppfinnelsen vedrører fremstillingen av nye forbindelser av generell formel I samt de tilsvarende åpenkjedede dihydroksykarboksylsyrene av formel II

hvor

X står for oksygen eller svovel,

Y betyr

a) en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 3 til 4 karbonatomer, b) cykloheksyl eller en fenylrest som kan være substituert i kjernen med halogen, samt deres farmakologisk godtagbare salter med baser og deres farmakologisk godtagbare estere. Forbindelsene med formlene I og II frestilles ifølge oppfinnelsen ved at man a) overfører tilsvarende substituerte fenoler eller tiofenoler av formel III hvori X og Y har de ved formlene I og II angitte betydningene, med det optisk rene jodidet av formel IV hvori R^ står for en beskyttelsesgruppe som er stabil overfor baser og svake syrer, til laktoleteren av formel V hvori X og Y har de ved formlene I og II og R 7 den ved formel IV angitte betydningen, b) laktoleteren av formel V hydrolyseres til de tilsvarende laktolene av formel VI hvori X og Y har de ved formlene I, II angitte betydningene og R^ har den ved formel IV angitte betydningen, c) laktolene av formel VI oksyderes til de tilsvarende laktonene av formel VII hvori X og Y har de ved formelene I/II angitte betydningene og R^ har den ved formel IV angitte betydningen, d) de oppnådde beskyttede laktonene av formel VII overføres på i og for seg kjent måte til forbindelser av formel I og e) eventuelt overføres de oppnådde forbindelsene av formel I til de tilsvarende åpenkjedede dihydroksykarboksylsyrene

av formel II, deres salter eller deres estere, eventuelt overføres oppnådde salter eller estere til de frie dihydroksykarboksylsyrene eller eventuelt de frie karboksylsyrene til saltene eller esterene.

Fremgangsmåten gjennomføres hensiktsmessig under betingelsene som er beskrevet i de nevnte eldre publikasjonene. Avhengig av betydningen av substituentene kan fremgangsmåtebeting-elsene varieres (kfr. f.eks. utførelseseksempel 1.8). TJtgangsforbindelsene av formel III er nye. Jodidene av formel IV er f.eks. beskrevet i EP-A-0216127.

Syntesen av de nødvendige fenol- hhv. tiofenolkomponentene III er skissert i formelskjema 1 og beskrevet senere. Forbindelsene av formel III kan oppnås fra 2-isopropylfenol XII hhv. fra i 4-stilling med Y substituerte 2-isopropyl-fenoler XIII ved palladium (0) katalysert aryl-aryl-kobling som nøkkeltrinn. Oversikt over palladium (0) katalysert aryl-aryl-kobling finner man hos E. Negishi, Acc. Chem. Res. 15, 340 (1982) og R.F. Eeck "Palladium Reagents in Organic Synthesis", Academic Press (1985), kap. 6.

Ifølge en nylig publisert strategi (D.A. Widdowson, Y.-Z. Zhang, Tetrahedron 42, 2111 (1986)) oppviser arylgrignard-forbindelser en forhøyet reaktivitet med hensyn på Pd(0)-katalysert kobling med arylhalogenider, når de bærer orto-alkoksysubstituenter. Bromerer man derfor XIII til XIV, beskytter så XIV med en benzylgruppe under dannelse av XV og danner grignard-reagensen XVI i THF, så reagerer denne allerede under milde betingelser (10 til 65°C) med frem-ragende utbytter (90 til 98$) under Pd(0)-katalyse med arylhalogenidet XVII (Hal = Br eller I) til koblingsprodukt XVIII. Fjernelsen av beskyttelsesgruppen ved hjelp av katalytisk hydrering gir III (X = 0). Ved denne strategien får man koblingsproduktet III (X = 0) i meget høyt utbytte og med høy renhet. Ved denne fremgangsmåten består nødven-digheten av å beskytte den fenoliske OH-gruppen, og etter reaksjonen å fjerne beskyttelsesgruppen.

Pd(0)-katalyserte aryl-vinyl-koblinger under nærvær av ubeskyttede fenolgrupper er kjente (R.F. Heck, Acc. Chem. Res. 12, 146 (1979); C.B. Ziegler Jr,. R.F. Heck, J. Org. Chem. 43, 2941 (1978)). Denne reaksjonen er ikke fullstendig sammenlignbar med aryl-aryl-koblinger, idet det der ikke anvendes sterkt basiske metallorganiske reagenser (som grignard-forbindelsen XX).

Aryl-aryl-koblinger i nærvær av ubeskyttede fenolgrupper er nye. I forbindelse med foreliggende oppfinnelse er denne ombyttingen av den ovenfor omtalte konvensjonelle strategien gjennomført med hell, nemlig Pd(0)-katalysert omsetning av ubeskyttede orto-jodfenoler XIX med grignard-reagenser fra p-bromfluorbenzener XX. En ekvivalent av XX anvendes for deprotonisering av XIX og en ytterligere ekvivalent XX anvendes for koblingsreaksjon. Idet det dessuten som bireaksjon kommer til oligomerisering av grignard-komponenten XX, må man for å oppnå en fullstendig omsetning til III (X = 0) anvende 2,5 til 3,0 ekvivalenter XX.

På denne måten lykkes det også å foreta kvantitative dikoblinger til ubeskyttet dijodid XXI. Arbeider man med tre ekvivalenter XX, så oppnår man ved romtemperatur en blanding

av monokoblingsproduktet XIX' (Y =

) og av dikoblingsproduktet III' (Y = ). Arbeider man derimot med > 4 ekvivalenter XX, så omsettes det midlertidig påvisbare monokoblingsproduktet til sist fullstendig til III'. Idet denne dikoblingsreaksjonen lykkes uten rensing av det heller følsomme<**> dijodidet XXI, oppnår man III<*> (Y =

) meget direkte fra XII med 40 til

60$ totalutbytte (ikke optimert!).

Denne fenolkomponenten III' fremstilles hensiktsmessig ved denne fremgangsmåten, idet man ved den konvensjonelle fremgangsmåten likevel måtte betjene seg av den dannede forbindelsen XIX', idet aryl-digrignard-forbindelser er instabile [F. Bickelhaupt, Angew. Chem. 99, 1020 (1987)].

Den direkte koblingen av ubeskyttede jodfenoler XIX med arylgrignard-forbindelser sparer to syntesetrinn sammenlignet med den konvensjonelle koblingen, og muliggjør anvendelsen av billigere fluorbrombenzener. Derfor må man godta et lavere utbytte for koblingstrinnet.

Som palladium-katalysatorer er tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium (0), bis(trifenylfosfin)palladiumdiklorid eller en blanding av palladiumdiklorid og trifenylfosfin anvendt. Det er kjent at lignende katalyser også kan oppnås med nikkel-fosfin-komplekser og beslektede overgangsmetallkomplekser [se f.eks. E. Negishi, Acc. Chem. Res. 15, 340 (1982); J.K. Stille, Angew. Chem. 98, 504 (1986); R.F. Heck, Acc. Chem. Res. 12, 146 (1979); E. Negishi et al., J. Org. Chem. 42, 1821 (1977)].

Tiofenolene av formel III oppnår man analogt fremgangsmåtene beskrevet 1 litteraturen fra de tilsvarende fenolene av formel III ved reaksjon med et dialkyltiokarbamidsyreklorid, etterfølgende termisk Newman-Kwart-omleiring og reduktiv spalting av det dannede S-aryldialkyltiokarbamatet til tiofenoler av formel III (kfr. også DE-A-36 32 893).

*se CV. Bordlianu, Arch. d. Pharmazie 272, 8 (1934)

Syntesemåter for fremstilling av forbindelser av formel XIII (formelskjema I) er til dels skissert i formelskjema 2 og beskrevet nedenfor.

Fremstillingen av utgangsforbindelsen XIII med bestemte substituenter Y avhenger av tilgjengeligheten av utgangs-materialene.

XIII (Y = i-Pr) oppstår ved dikarboksylering av kommersielt tilgjengelige 3,5-diisopropyl-2-hydroksybenzosyrer av formel XI (Janssen). Man kan gjennomføre dekarboksyleringen ved oppvarming av det rene stoffet eller oppløsningen i et inert oppløsningsmiddel (f.eks. nitrobenzen) til 210 til 220°C. Vesentlig bedre utbytter og renhet oppnås når oppløsningen oppvarmes i kinolin i nærvær av en kobberkromit-katalysator til ca. 190°C.

XIII (Y = tert.-butyl) oppnår man sterkt para-selektivt ifølge G. Sartori et al., Chem. and Industry, 762 (1985), når man utrører isopropylfenol i CHgC^-oppløsning med metyl-tert.-butyleter (MTBE) og zirkonium(IV)klorid. Godt utbytte av XIII får man når man omsetter XII (1,0 ekvivalent) med MTBE (1,05 ekvivalent) og ZrCl4 (2,4 ekvivalenter i 2 porsjoner) ved "C.

Også konvensjonelle Friedel-Crafts-alkyleringer av XII med tilsvarende alkylhalogenider/aluminiumtriklorid eller med alkoholer Y-OH/Lewis- eller protonsyrer kan tjene til fremstilling av XIII [se K.-D. Boede i Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", bind VI/lc "Phenole Teil 2", Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1976), side 925 ff.].

4-hydroksy-3-isopropyl-bifenyl XIII (Y =

)

oppnår man fra kommersielt tilgjengelig p-nitrobifenyl VIII ved o-alkylering med isopropylmagnesiumbromid [oversikt G.

Baretoli, Acc. Chem. Res. 17, 109 (1984)] til IX, reduksjon av IX til amin X, diazotering og fenolutkoking (formelskjema 2).

Den katalytiske hydreringen av en etylacetat-oppløsning til

XIII (Y =

) over 5% palladium på kull ved 50°C og 4 til 6 kg cm <2> hydrogentrykk gir, med 85 til 90$ utbytte, XIII (Y = )<: >Formelskjema 2

Laktonene av formel I kan ved vanlige fremgangsmåter (kfr. f.eks. EP-A-0216127 og DE-A-36 32 893) omvandles til de tilsvarende åpenkjedede dihydroksykarboksylsyrene av formel II, deres farmakologisk godtagbare salter med baser og deres farmakologisk godtagbare estere.

Enzymet HMG-CoA-reduktase er vidt utbredt i naturen. Det katalyserer dannelsen av mevalonsyre fra HMG-CoA. Denne reaksjonen er et sentralt trinn av kolesterol-biosyntesen (I.R. Sabine, "3-hydroksy-3-methylglutaryl Coenzym A Eeductase", CEC Press, 1983). Høye kolesterolspeil settes i forbindelse med en rekke sykdommer, som f. eks. koronaer hjertesykdom eller aterosklerose. Derfor er senkningen av forhøyede kolesterolspeil for forebyggelse og behandling av slike sykdommer et terapeutisk mål. Et innsatspunkt ligger i hemmingen hhv. reduksjonen av den endogene kolesterolsyn-tesen. Hemmestoffer for HMG-CoA-reduktasen blokkerer kolesterol-biosyntesen på et tidlig trinn. De egner seg derfor til forebyggelse og behandling av sykdommer som er forårsaket av et forhøyet kolesterolspeil. En reduksjon hhv. forminskning av den endogene syntesen fører til et forhøyet opptak av kolesterol fra plasma i cellene. En ytterligere effekt kan oppnås ved samtidig tilførsel av gallesyre-bindende stoffer som anionvekslere. Den forhøyede gallesyreutskillelsen fører til en forøket nysyntese og dermed til forhøyet kolesterolnedbryting (M.S. Brown, P.T. Kovanen, J.L. Goldstein, Science 212, 628 (1981): M.S. Brown, J.L. Goldstein Spektrum der Wissenschaft 1985 (1), 96). Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er hemmestoffer for HMG-CoA-reduktasen. De egner seg følgelig for hemming hhv. reduksjon av kolesterol-biosyntesen og dermed til forebyggelse eller behandling av sykdommer som er forårsaket ved forhøyede kolesterolspeil, spesielt koronare hjertesykdommer, aterosklerose, hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemi og lignende sykdommer.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes som laktoner av generell formel I, i form av de frie syrene av formel II eller i form av farmasøytisk godtagbare salter eller estere, og oppløst eller suspendert i fysiologisk godtagbare organiske oppløsningsmidler, som en- eller flerverdige alkoholer, som f.eks. etanol eller glycerol, i triacetin, oljer som f.eks. solsikkeolje eller levertran, etere som f.eks. dietylenglykoldimetyleter eller også polyetere som f.eks. polyetylenglykol eller også i nærvær av andre farmakologisk godtagbare polymerbærere som f.eks. polyvinylpyrrolidon eller andre farmasøytisk godtagbare tilsatsstoffer som stivelse, cyklodekstrin eller polysak-karider. Videre kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kombineres med tilsatsstoffer som binder gallesyren, spesielt ikke-toksiske, basiske anionbyttere, som binder gallesyren i en ikke-resorberbar form i gastrointesti-nalkanalen. Saltene av dihydroksykarboksylsyrene kan også bearbeides som vandige oppløsninger.

HMG-CoA-reduktaseaktiviteten av natriumsaltet av forbindelsene av formel II fremstilt ifølge oppfinnelsen ble bestemt i to forsøkssystemer. 1) Inhibering av HMG-CoA-reduktaseaktiviteten på solubiliserte enzympreparater fra rottelevermikrosomer. HMG-CoA-reduktaseaktiviteten ble målt på solubiliserte enzympreparater fra levermikrosomer fra rotter som etter omstilling av dag-natt-rytme ble indusert med kolestyramin ("Cuemid"). Som substrat tjente (S,R) <14>C-HMG-CoA, konsentrasjonen av NADPH ble opprettholdt under inkuba-sjonen ved hjelp av et regenererende system. Fraskil-lelsen av <14>C-HMG mevalonat fra substrat og andre produkter (f.eks. <14>C-HMG) foregikk ved søyleeluering, hvorved elueringsprofilen ble bestemt for hver enkelt prøve. Det ble gitt avkall på den stadige medføringen av <3>H-mevalonat, fordi det ved bestemmelsen dreide seg om en relativ angivelse av hemmevirkningen. I en forsøksrekke ble den enzymfrie kontrollen, den enzymhoIdige normal-blandingen (= 100$) og slike med preparattilsatser behandlet sammen. Hver enkeltverdi ble bestemt som middelverdi fra 3 parallelle prøver. Signifikansen av middelverdiforskjellene mellom preparatfrie og preparat-holdige prøver ble bedømt ved t-testen. Ved den ovenfor angitte fremgangsmåten ble for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen f.eks. følgende hemmeverdier på HMG-CoA-reduktasen bestemt (IC5Q-(mol/l); molar konsentrasjon for forbindelsen pr. liter som er påkrevet for en 50$ hemming).

2) Supprimering hhv. inhibering av HMG-CoA-reduktasen i HEP GZ-cellekulturer (en human-hepatom-cellelinje)

Det ble foretatt en bestemmelse av inhiberingen av innbygningen av <14>C-natriumacetat i kolesterol.

Monolag av HEP G2-celler i RPMJ 1640 medium med 1056 føtalt kalveserum befridd for lipider ble forinkubert i 1 time med forskjellige konsentrasjoner av natriumsaltene av dihydroksykarboksylsyrene av formel II. Etter tilsats av <14>C-merket natriumacetat ble inkuberingen fortsatt i 3 timer. Tritium-merket kolesterol ble tilsatt som indre standard og en porsjon av cellene tie forsåpet alkalisk. Lipidene ble ekstrahert med kloroform/metanol 2:1. Etter tilsats av baerer-kolesterol ble lipidblandingen prepara-tivt adskilt på DC-plater med kloroform/aceton 9:1. Kolesterolsonene ble synliggjort ved farging med joddamp, videre detektert ved hjelp av en DC-radiosveipinnretning og deretter skrapet løs. Mengden <14>C-kolesterol ble bestemt scintigrafisk. I en annen porsjon av celle-monolaget ble celleproteinet målt (for beregning av ^<4>C-kolesterol-biosyntesen pr. mg celleprotein). Den samme fremgangsmåten ble gjennomført med celler fra den samme kulturen uten forinkubering med en forsøksforbindelse (såkalt "oppløsningsmiddelkontroll"). Virkestyrken for forsøksforbindelsen ble bestemt ved sammenligning med det biosyntetiserte ^<4>C-kolesterol ved forsøksgjennomføring og ved "oppløsningsmiddelkontroll". Virkestyrken ble beregnet på basis av mevinolin-natriumsalt som ytre standard. I<C>5Ø- og I<C>7ø-verdiene (IC5Q- hhv. IC70 (M) er den molare konsentrasjonen av forbindelsen pr. liter som er påkrevet for å oppnå en 50 hhv. 70$ hemming) varierte noe for de forskjellige celle-chargene. Middelverdiene for mevinolin-natriumsalt var IC50 = 5'10"<8>M, IC70 = 1,5-10~<7>M. De målte ICene for forsøksforbindelsene (natriumsaltene av dihydroksykarboksylsyrene av formel II (tabell 2) ble korrigert for avviket fra mevinolin-natrium fra gjennom-snittsverdien. Mevinolin-natrium ble satt til en relativ virkestyrke på 100.

Ved hjelp av de følgende eksemplene skal syntesen av forbindelser med formel illustreres nærmere.

Eksempel 1

Syntese av 4(R)-hydroksy-6(S)-[(2,4-diisopropyl-6-p-fluorfenyl)-fenoksymetyl]tetrahydro-2H-pyran-2-on

(formel I, X=0, Y=i-Pr, Z=E).

Eksempel 1. 1

2,4-diisopropylfenol (formel XIII, Y=i-Pr)

Blandingen av 145 g (0,65 mol) 3,5-diisopropyl-2-hydroksy-benzosyre (XI), 540 ml (588 g, 4,55 mol) kinolin og 7,5 g (0,024 mol) kobberkromit (2CuO.Cr2C>3) omrøres i 2 timer ved 190" C (ytre temperatur 225"C). Det avkjøles til ca. 10° C, surgjøres under videre avkjøling med ca. 1 1 halvkonsentrert saltsyre til pH 1 til 2, ekstraheres med toluen og ekstraktet vaskes med 2 N saltsyre, deretter med vann og deretter med NaHC03-oppløsning. Det tørkes, filtreres, inndampes og destilleres i høyvakuum. Man oppnår 105 g av forbindelsen i overskriften XIII som klart gul olje, kokepunkt 81 til 84°C/0,2 Torr.

<1>E-NMR(CDC13): S 1,20 (6H,d); 1,25 (6E,d); 3,00 (2H,2xhept. );

4,10 (lH,s,br); 6,50-7,00 (3H,m).

Eksempel 1. 2

2,4-diisopropyl-6-bromfenol (formel XIV, Y=i-Pr)

Til 95°C varm oppløsning av 102,3 g (0,57 mol) 2,4-diisopropylfenol i 900 ml iseddik tilsettes det 1 g jernpulver, deretter dråpvis 101 g (32,2 mol, 0,63 mol) brom i løpet av 90 minutter. Det omrøres i ytterligere 1 time ved 100°C, avkjøles, reaksjonsblandingen fordeles mellom toluen og vann, og toluenfasen vaskes med NaHCC^-oppløsning. Det tørkes, filtreres, inndampes og resten destilleres i høyvakuum. Det oppnås 125 g av forbindelsen i overskriften XIV som klart gul olje, kokepunkt 85°C/0,15 Torr.

<*>E-NMR (CFC13) : S 1,20 (6H,d); 1,25 (6H,d), 2,80 (lH.hept.);

3,25 (lH.hept.); 5,33 (lH,s); 6,87-7,20

(2E,m)

MS (70eV): m/e = 256/258 (M<+>), 241/243 (M<+->CH3)

Eksempel 1. 3

l-benzyloksy-2,4-diisopropyl-6-brombenzen (formel XV, Y=i-Pr)

Suspensjonen av 166,5 g (1,2 mol) kaliumkarbonat i 124 g (0,48 mol) av den ovenfor nevnte bromfenolen, 91,52 g (0,72 mol) benzylklorid og 2 1 2-butanon oppvarmes under tilbakeløp i 24 timer. Det avkjøles, det uorganiske faste stoffet frasuges, filtratet inndampes i vakuum og resten fordeles mellom toluen og vann. Toluenfasen vaskes med mettet koksaltoppløsning, tørkes, filtreres og inndampes. Resten kromatograferes med cykloheksan/toluen 9:1 over kiselgel. Man oppnår 155 g av forbindelsen i overskriften XV som fargeløs olje. Små rester benzylklorid fjernes i høyvakuum. Rensingen kan også oppnås ved destillasjon (kokepunkt 150°C/0,15 Torr).

<1->H-NMR (CDCI3) : S 1,18 (6E,d); 1,22 (6E,d), 2,80 (lE,hept.);

3,32 (lE.hept.); 4,90 (2H,s); 6,93-7,60

(7E,m)

MS (70eV): m/e = 346/348 (M<+>), 267, 254/256, 91

Eksempel 1. 4

1,4-benzyloksy-2,4-diisopropyl-6-p-fluorfenyl-benzen (formel XVIII, Y=i-Pr, Z=H)

Man fremstiller Grignard-forbindelsen XV (Y=i-Pr) fra 48,62 g (0,14 mol) av bromidet fra eksempel 1.3 og 3,53 g (0,147 mol) Mg-spon i 120 ml absolutt TEF (~ 60° C, 1 time). Denne Grignard-oppløsningen tilsettes raskt til oppløsning av 31,08 g (0,14 mol) 4-fluorjodbenzen og 3,23 g (2,8 mMol) tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (0) i 140 ml absolutt TEF. Den indre temperaturen øker i løpet av 15 minutter til 55 til 60°C. Etter 7 minutter danner det seg et bunnfall. Det omrøres i 1 time ved 50 til 58°C, blandingen får stå over natten ved romtemperatur, fordeles mellom eter og 1 N saltsyre, eterfasen vaskes med 1 N saltsyre, deretter med vann og deretter med mettet NaSCC^-oppløsning. Man tørker, filtrerer og inndamper. Om nødvendig renses produktet ved kromatografi med cykloheksan/toluen 4:1 over kiselgel ved destillasjon (kokepunkt lSO^C/O.S Torr). Det oppnås 49,3 g av forbindelsen i overskriften XVIII som fargeløst faststoff, smeltepunkt 65 til 67°C.

ifl-NMR (CDC13) : § 1,30 (12E,d); 2,95 (lE.hept.); 3,45

(lE.hept.); 4,40 (2E,s); 6,90-7,80 (HE,m) MS (CI) : m/e = 363 (M+H<+>), 362 (M<+>), 285m 263

Eksempel 1. 5

2,4-diisopropyl-6-p-fluorfenyl-fenol (formel III, Y=i-Pr,

Z=E)

For oppløsning av 49,3 g (0,136 mol) av benzyleteren XVIII fra eksempel 1.4 i 1 liter eddikester og 100 ml iseddik tilsetter man 4 g 10$ Pd på kull og rister 20 minutter i en hydrogenatmosfære (kraftig H2-opptak). Katalysatoren frafUtreres, inndampes, resten opptas flere ganger i toluen og det inndampes hver gang i vakuum. Man oppnår 34,4 g av forbindelsen i overskriften III som fargeløs olje, kokepunkt 115°C/0,1 Torr.

<1->E-NMR (CDCI3, 270 MBz) : S 1,25 (6E,d); 1,29 (6E,d); 2,87

(lE.hept.); 3,31 (lE,hept.); 4,95 (lE,s,br); 6,88 (lH,d); 7,08 (lE,d)

7,18 (2E,m); 7,45 (2E,m).

MS (70eV) : m/e = 272 (M<+>), 257 (M<+->CE3)

Eksempel 1. 6

6(S)-[(2,4-diisopropyl-6-p-fluorfenyl)-fenoksymetyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2(R,S)-metoksy-4(R)-(t-butyldifenylsilyloksy)-2E-pyran (formel V, Y=i-Pr, Z=H)

For suspensjon av 27,6 g (0,2 mol) kaliumkarbonat og en spatelspiss hydroklnon i 250 ml absolutt DMSO tilsetter man 27,2 g (0,1 mol) av fenolen fra eksempel 1.5. Det omrøres i 1 time ved romtemperatur og deretter tilsettes oppløsningen av 56 g (0,11 mol) av laktoleterjodidet IV (fremstilling se EP-A 0 216 127, R7 = t-butyldifenylsilyl) i 250 ml absolutt DMSO. Det omrøres i 4 timer ved indre temperatur 50-55"C. DC (kiselgel, 1. fremkalling med cykloheksan/eddikester9:1, 2. fremkalling med cykloheksan/eddikester 15:1) viser fullstendig omsetning av jodidet IV (Rf 0,5), noe gjenværende utgangsfenol (Rf 0,7), hovedsaklig produkt av formel V

(Rf 0,6). Blandingen får avkjøles og reaksjonsblandingen fordeles mellom eter og halvmettet koksaltoppløsning. Den vandige fasen ekstraheres nok en gang med eter. De samlede organiske fasene vaskes med koksaltoppløsning, tørkes over MgS04, filtreres og inndampes. Råproduktet kromatograferes med toluen/cykloheksan 2:1, deretter 100$ toluen, deretter toluen/eddikester 30:1 over kiselgel. Man oppnår 51 g av forbindelsen i overskriften som fargeløs harpiks. l-H-NMR (CDC13) : S 1,10 (9H,s); 1,28 (12H,d), 1,4-2,2 (4E,m); 2,93 (2E,2xhept.); 3,40 (2H,m); 3,52 (3E,s);

3,97-4,40 (2H,qui+m); 4,87 (lE,dd);

6,87-7,90 (16E,m)

MS (CI): m/e = 654 (M+), 597 (M<+->tert.-Bu), 539, 519, 323,

283, 185,m 127

Eksempel 1. 7

6(S )- [2 ,4-diisopropyl-6-p-fluorfenyl)-fenoksymetyl]-3,4,5,6-tet rahydro-2 - (R , S ) -hydroksy-4(R)-(t-butyldifenylsilyloksy)-2E-pyran (formel VI, Y=i-Pr, Z=E)

Oppløsningen av 40,2 g (61,4 mMol) av laktoleteren fra eksempel 1.6 i 3 1 THF, 3 1 vann og 4,2 1 iseddik omrøres i 24 timer ved 80-85"C (yttertemperatur). Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og resten avdampes tre ganger med toluen i vakuum. Kromatografi med cykloheksan/eddikester 12:1 gjennom 2 1 kiselgel gir 33,4 g (utbytte 85$) av forbindelsen i overskriften som fargeløst amorft pulver.

MS (FAB): m/e = 640 (M<+>), 519, 367, 323, 283, 271, 257

Eksempel 1. 8

6(S ) - [2 , 4-di isopropyl-6-p-fluorfenyl)-fenoksymetyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4 (R )-(t-butyldifenylsi lyloksy)-2H-pyran-2-on

(formel VII, Y=i-Pr, Z=H)

For oppløsning av 33,4 g (52,1 mMol) av laktolen fra eksempel 1.7 og 19,25 g (52,1 mMol) tetrabutylammoniumjodid i 2,5 1 absolutt metylenklorid tilsettes det under omrøring og avkjøling 46,9 g (208,4 mMol) N-jodsuccinimid. Man omrører under utelukkelse av lys under nitrogen i 1 time ved 10°C, 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen vaskes med vann, deretter to ganger med NaHS03~oppløsning, så med mettet NaCl-oppløsning, tørkes, filtreres og inndampes. Resten oppløses i litt metylenklorid og filtreres med cykloheksan/eddikester 92:8 gjennom kiselgel. Man oppnår 32,1 g av forbindelsen i overskriften som fargeløs harpiks.

%-NMR (CDC13, 270MHz): S 1,06 (9H,s); 1,23 (6H,d); 1,26

(6H,d); 1,59 (2H,m); 2,41 (1H, dd);

2,59 (lH.dm); 2,90 (lH,hept.); 3,36 (lH.hept.); 3,48 (2H,AB av ABX);

4,29 (lH.qui); 4,80 (lH,m); 6,96 (lH,d); 7,03 (2H,m); 7,10 (lH,d);

7,36.-7,52 (8H,m); 7,58-7,73 (4H,m) MS (70eV, 70°C): m/e = 638 (M<+>), 581 (M<+->tert.-Bu), 539

(581 - propen), 283, 199

Eksempel 1. 9

4(R)-hydroksy-6(s)-[(2,4-diisopropyl-6-p-fluorfenyl )-fenoksymetyl]-tetrahydro-2H-pyran-2-on

(formel I, X=0, Y=i-Pr, Z-H)

For oppløsning av 31,0 g (48,5 mMol) av silylforbindelsen fra eksempel 1.8 i 1,5 1 tetrahydrofuran (filtrert over basisk AI2O3) tilsetter man 11,65 g (194 mMol) iseddik, etterfulgt av 45,92 g (145,5 mMol) tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat. Det omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og resten fordeles raskt mellom eter og vann. Den vandige fasen ekstraheres ytterligere to ganger med eter. De samlede organiske fasene vaskes med mettet koksaltoppløsning, tørkes over MgSC>4, filtreres og inndampes. Resten opptas i toluen og inndampes i vakuum. Råproduktet kromatograferes med cykloheksan/eddikester 1:1 gjennom 2 kg kiselgel. Man oppnår 15,7 g (utbytte 8156) av forbindelsen i overskriften som fargeløst faststoff, smeltepunkt 145-147°C.

^H-NMR (CDCI3, 270MHz) : S 1,25 og 1,27 (12H,2xd); 1,67

(lH,s,br.); 1,76 (lH.dtd); 1,87 (lH,ddd); 2,58 (lE.ddd); 2,69 lH.dd); 2,91 (lH.hept); 3,39 (lH.hept.), 3,54 (2H,AB av ABX );

4,38 (lH.qui), 4,68 (lH,m); 6,97

(lH,d); 7,10 (3H,d+m); 7,51 (2H,m)

MS (FAB): m/e = 400 (M<+>), 257

Eksempel 2

Syntese av 4(R)-hydroksy-6(S)-[(2-isopropyl-4-tert.-butyl-6-p-fluorfenyl)-fenoksymetyl]tetrahydro-2H-pyran-2-on

(formel I, X=0, Y=tert.-Bu, Z-H)

Eksempel 2. 1

2-isopropyl-4-tert.-butyl-fenol (formel XIII, Y=tert.-Bu)

For suspensjon av 70 g (0,3 mol) zlrkoniumtetraklorid 1 100 ml absolutt CH2CI2 tilsetter man dråpvis ved -5 til 0°C under nitrogen, langsomt oppløsningen av 34 g (0,25 mol) o-isopropylfenol (formel XII) og 22 g (0,26 mol) tert.-butyl-metyleter i 150 ml absolutt CH2CI2. Man omrører i 1 time ved 0°C. DC (1005é toluen) viser ca. 5056 omsetning. Man tilsetter i en porsjon raskt ytterligere 70 g (0,3 mol) ZrCl4, og den brune suspensjonen omrøres i 15 minutter ved 0°C. DC viser nå > 9556 omsetning og ingen forurensning.

(Dersom man lar reaksjonsblandingen stå i 10 timer ved romtemperatur under nitrogen, så viser DC igjen 3056 utgangsmaterial og tallrike biprodukter.) Ved -10 til 0°C tilsettes dråpvis, under meget god avkjøling, langsomt 500 ml mettet NaHCOs-oppløsning (meget eksoterm). Det oppstår et fargeløst faststoff som i stor grad vanskeliggjør den mekaniske omrøringen. Den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes i vakuum. Om nødvendig kromatograferer man produktet med cykloheksan/toluen 1:2 gjennom 800 g kiselgel, eller man destillerer i vakuum. Man oppnår 43,1 g av forbindelsen i overskriften XIII som fargeløst faststoff, smeltepunkt 55 til 57°C, kokepunkt 134 til 135°C/12 Torr.

1- H-NMR (CDCI3): S 1,27 (6E,d); 1,28 (9H,s); 3,17 (lH,hept.);

4,61 (lH,s); 6,62 (lH,d); 7,05 (lH.dd); 7,17

(lH,d)

MS (70eV): m/e = 192 (M<+>)

Eksempel 2. 2

2- isopropyl-4-tert.-butyl-6-bromfenol

(formel XIV, Y=tert.-Bu)

For oppløsning av 65,8 g (0,34 mol) av fenolen XIII fra eksempel 2.1 i 375 ml CCI4 tilsetter man dråpvis 18 ml (55,8 g, 0,35 mol) brom. Man kontrollerer fullstendig omsetning av utgangsmaterialet med DC (cykloheksan/etylacetat 5:1, Rf XIII 0,37, XIV: 0,33), opptar i eter og vasker to ganger med Na2S203-oppløsnlng, en gang med mettet NaCl-oppløsning. Man tørker, inndamper og destilles i høyvakuum. Man oppnår 86,1 g av forbindelsen i overskriften XIV som blekt gul olje, kokepunkt 105 til 106°C/1 Torr.

1- H-NMR (CDC13): S 1,25 (6E,d); 1,29 (9H,s); 3,47 (lE.hept.);

6,17 (lE.br.); 7,09 (lE,d); 7,24 (lE,d)

MS (70eV): m/e = 270/272 (M<+>)

Eksempel 2. 3

2- isopropyl-4-tert.-butyl-6-jodfenol

(formel XIX, Y=tert.-Bu)

For oppløsning av 19,2 g (0,1 mol) av fenolen XIII fra eksempel 2.1 i 150 ml 50$ vandig etylamin-oppløsning og 120 ml etanol tilsetter man dråpvis ved 20 til 25°C oppløsningen av 30,4 g (0,12 mol) jod og 40,0 g (0,24 mol) kaliumjodid i 120 ml vann. Det omrøres i 1 time ved romtemperatur, opptas i eter, vaskes to ganger med Na2S2C-3-oppløsning, deretter med mettet NaCl-oppløsning, tørkes, inndampes i vakuum, opptas i toluen og inndampes i vakuum ved < 25°C. Man oppnår 26,0 g av forbindelsen i overskriften XIX som olje.

^■E-NMR (CDCI3): S 1,15-1,50 (15H,s+d); 3,06 (lE.hept.);

4,60 (lE,s,br.); 6,86 (lE,s); 7,73 (lH,s)

MS (70eV, <50°C): m/e = 318 (M<+>), 303 (M<+->CE3), 275, 177, 161

Eksempel 2. 4

l-benzyloksy-2-isopropyl-4-tert.-butyl-6-brombenzen

(formel XV, Y=tert.-Bu)

oppnår man analogt eksempel .1.3 fra forbindelsen XIV, eksempel 2.2.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 47 til 49°C.

l-H-NMR (CDCI3): S 1,23 (6H,d); 1,48 (9H,s); 3,33 (lH.hept.);

5,12 (2H,s); 7,02 (lH,s); 7,44 (6H,s,br.)

MS (70eV): m/e = 360/362 (M<+>), 268/270, 91

Eksempel 2. 5

l-benzyloksy-2-isopropyl-4-tert.-butyl-6-p-fluorfenyl-benzen

(formel XVIII, Y=tert.-Bu, Z-H)

oppnår man analogt eksempel 1.4 fra den tilsvarende Grignard-forbindelsen XVI.

Fargeløst faststoff, smeltepunkt 126 til 128°C.

1- H-NMR (CDCI3): S 1,1-1,3 (15H,s+d); 3,38 (lH.hept.); 5,16

(2H,s); 6,83 (lH,s); 7,0-7,7 (10H,m)

MS (7+eV): m/e = 376 (M<+>), 282, 91

Eksempel 2. 6

2- isopropyl-4-tert.-butyl-6-p-fluorfenyl-fenol

(formel III, Y=tert.-Bu, Z=H)

oppnås analogt eksempel 1.5 fra forbindelsen XVIII fra eksempel 2.5.

Fargeløst faststoff, smeltepunkt 109 til 111°C.

1- H-NMR (CDCI3): S 1,15 (9H,s); 1,23 (6H,d); 3,16 (lH,hept.);

4,65 (lH,s); 6,80 (lH,s); 6,9-7,4 (5H,m)

MS (70eV): m/e = 286 (M<+>), 271 (M<+->CH3),229

Eksempel 2. 7

2- isopropyl-4-tert.-butyl-6-p-fluorfenyl-fenol (formel III, Y=tert.-Bu, Z=H) ved direkte kobling av jodidet XIX med Grignard-reagensen fra p-bromfluorbenzen XX.

For oppløsning av 25,7 g (81 mMol) av jodfenolen fra eksempel 2.3 i 150 ml absolutt THF tilsettes det 1,87 g (1,6 mMol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) og omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Det tilsettes i en porsjon Grignard-reagens av 42,6 g (243 mMol) 4-bromfluorbenzen og 6,2 g (255 mMol) Mg-spon i 170 ml THF. Derved stiger den indre temperaturen til ca. 50°C. Reaksjonsblandingen holdes i 3 timer på 55°C, hvorved det utskilles et fargeløst faststoff (magnesium;) od id). <*> Reaksjonsblandingen opptas i eter, vaskes to ganger med IN saltsyre, en gang med vann, en gang med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes med cykloheksan/etylacetat 9:1 over 1 kg kiselgel. De oppnådde fraksjonene XIII, XIX, III inndampes sammen. Resten løses i minst mulig mengde n-pentan. I dypfryser krystalliseres 9,8 g rent III. Smeltepunkt og spektrum for dette materialet var identisk med det som er angitt i eksempel 2.6.

<*> Reaksjonsforløpet kan ikke følges med DC, idet jodidet XIX, koblingsproduktet III og fenolen XIII, som dannes som biprodukt under kobling, kokromatograferes i alle vanlige elueringsmidler. Egnede adskillelsesbetingelser: HPLC på 250x4,6 søyle RP 18,5 pm "Nucleosil", 64# (CH30E + 0,156 NH4OAc)/365é H20, 1,2 ml/min., 40°C, UV-detektering 254 nm.

Eksempler 2. 8 til 2. 11

4 (R)-hydroksy-6(S)-[2-isopropyl-4-tert.-butyl-6-p-fluorfenyl)-fenoksymetyl]-tetrahydro-2H-pyran-2-on

(formel I, X=0, Y=tert.-Bu, Z-H)

oppnår man fra fenolen III (eksempel 2.6 eller 2.7) analogt eksemplene 1.6 til 1.9.

Fargeløst faststoff, smeltepunkt 178-179°C.

<1->H-NMR (CD2C12): S 1,13-1,20 (15H,,), 2,02 (lH,s,br.),

2,10-2,16 (2H,m), 2,71 (2H,AB fra ABX),

3,24 (1H, hept.), 4,22 (2H; AB fra ABX), 4,50 (lH.s.br.), 5,03-5,13 (lH,m), 6,79 (lH,s), 6,98-7,07 (3H,m), 7,19-7,25

(2H,m)

MS (70 ev): m/e = 414 (M<+>), 359

IR (KBr): 3560/2460 (OH), 1745 (C=0), 1500, 1235, 1220 cm-<1>

Eksempel 3

Syntese av 4(R)-hydroksy-6(S)-[(2-isopropyl-4,6-di-p-fluorfenyl)-fenoksymetyl]tetrahydro-2H-pyran-2-on

Formel I, X=0, Y =

, Z=E

Eksempel 3. 1

2-isopropyl-4,6-dijod-fenol (formel XXI)

For oppløsning av 40,8 (0,3 mol) o-isopropylfenol i 630 ml 50$ vandig etylamin-oppløsning og 525 ml etanol tilsettes det dråpevis i løpet av 10 minutter ved 0-15°C, oppløsningen av 160 g (0,63 mol) jod og 209 g (1,26 mol) kaliumjodid i 300 ml vann. Det omrøres i 20 minutter ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen helles på 200 ml mettet Na2S203~oppløs-ning pluss 600 ml vann. Man ekstraherer med 3 x 500 ml eter, de samlede ekstraktene vaskes med E./2N saltsyre, deretter med vann. Det tørkes over MgSC^, dekanteres på nytt MgS04, filtreres og inndampes i vakuum ved < 20°C. Det tilsettes 100 ml toluen og inndampes i vakuum ved < 20°C. Avdampingen med toluen gjentas en gang i vannstrålevakuum, en gang i høyvakuum. Man oppnår 99,0 g av forbindelsen i overskriften som rød olje. Ved NMR, MS og DC registreres ingen forurens-ninger .

%-NMR (CDC13): S 1,2 (6E,d), 3,2 (lH.hept.), 3,5 (lH,s), 7,35 (lE,d), 7,75 (lH,d)

MS (70 eV): m/e 388 (M<+>), 373 (M<+->CH3), 246 (M<+->CE3J)

Eksempel 3. 2

2-isopropyl-4,6-di-p-fluorfenyl-fenol

(formel III', Z=H)

For oppløsning av 125 g (0,32 mol) av di jodidet XXI fra eksempel 3.1 og 5 g (7,1 mMol) bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-klorid (Aldrich) i 300 ml absolutt THF tilsetter man dråpvis under argon og isavkjøling Grignard-oppløsningen av 219 g (1,25 mol) p-bromfluorbenzen og 31,3 g (1,3 mol) magnesiumspon i 600 ml absolutt THF (indre temperatur 25-30°C). Det omrøres i 25 timer ved 40-50°C, deretter tilsettes ytterligere 2,5 g (PPhs^PdClg og omrøres over natten ved ca. 45°C. Det avkjøles til 0°C og 50 ml vann tilsettes på en slik måte (eksoterm reaksjon) at den indre temperaturen holder seg under 25°C. Det dannes et seigt, slimaktig bunnfall. Det tilsettes dråpvis ved < 25°C, 300 ml halvkonsentrert saltsyre (bunnfallet oppløses, pH ~ 1). Blandingen ekstraheres flere ganger med eter. De samlede ekstraktene vaskes med IN saltsyre, deretter med mettet NaHC03-oppløsning og deretter med mettet koksaltoppløsning og tørkes og inndampes deretter. Man oppnår en svart, seig olje som først kromatograferes med 4 1 cykloheksan/toluen (4:1), deretter med 10 1 cykloheksan/toluen (3:1), deretter med cykloheksan/toluen (2,5:1) gjennom 1 kg kiselgel 70-200 mp.

Det elueres først 10,2 g av et fargeløst faststoff, hvor det ifølge NMR (bare aromatiske protoner), MS: 360, 342, 284, 266 (basistopp), 248 og analyse (C+H+F = 10056) dreier seg om en oligomerblanding som oppstår fra Grignard-forbindelsen XX

(Z=H).

m/e = 266 tilsvarer

248 er 266-F+H, 284 er 266+F-H, 360 er 266+C6H4F-H, 342 er 360-F+H.

Man einerer deretter 2,1 g av monokoblingsprodukt, hvorved det dreier seg om 2-isopropyl-4-p-fluorfenyl-6-jod-fenol XIX'

(Y = p-fluorfenyl).

MS (70 eV=: m/e = 356 (M<+>), 341 (M<+->CH3), 214

Endelig eluerer man 45,1 g av forbindelsen i overskriften III' som seig, fargeløs olje, som krystalliserer ved lengre tids henstand ved romtemperatur.

<1->H-NMR (CDCI3): § 1,35 (6H,d); 3,4 (lH.hept.); 5,1 (lH,s);

6,8-7,6 (10H,m)

MS (70eV): m/e = 324 (M<+>), 309 (M<+->CH3)

DC (toluen/cykloheksan 1:2) Rf-verdier: oligomerblanding 0,61, utgangsmaterial XXI 0,53, monojodid XIX' 0,50,

produkt III' : 0,35.

Eksempler 3. 3 til 3. 6

4(R)-hydroksy-6(S)-[(2-isopropyl-4 , 6-di-p-f luorf enyl )-fenoksymetyl]-tetrahydro-2H-pyran-2-on

(formel I, X=0, Y =

, Z=H)

oppnår man fra fenolen III' (eksempel 3.2) analogt eksemplene 1.6 til 1.9.

Fargeløst faststoff, smeltepunkt 190-192°C.

%-NMR (CDC13, 279 MHz): S 1,31 (6H,2xd), 1,72-1,95 (3H,m),

2,66 (2H.AB fra ABX), 3,47 (1H, hept.), 3,59 (2H,AB fra ABX),

4,40 (lH,m), 4,70 (lH,m), 7,12 (4E,m), 7,28 (lH.d), 7,42 (lH,d).

7,55 (4H,m)

MS (DCI): m/e = 452 (M<+>), 437 (M<+->CH3), 129

IR (KBr): 3480 (OE), 1715 (C=0), 1510, 1255, 1220, 1200, 1160, 830 cm-<1>.

Eksempel 4

Syntese av 4(R)-hydroksy-6(S)-[(2-isopropyl-4-fenyl-6-p-fluorfenyl)-fenoksymetyl]tetrahydro-2H-pyran-2-on

(formel I, X=0, Y=fenyl, Z=H)

Eksempel 4. 1

2-isopropyl-4-fenyl-nitrobenzen (formel IX)

For oppløsning av 20,0 g (0,1 mol) 4-nitroMfenyl VIII i 400 ml absolutt THF tilsettes det dråpvis ved -70°C under nitrogen i løpet av 3 timer Grignard-oppløsning av 30,7 g (0,25 mol) 2-brompropan og 5,85 g (0,24 mol) magnesiumspon i 300 ml absolutt THF. Det omrøres i ytterligere 1 time ved -70°C (DC: VIII fullstendig omsatt) og tilsettes deretter dråpvis ved -40°C raskt oppløsningen av 22,7 g (0,1 mol) 2,3-diklor-5,6-dicyan-p-benzokinon (DDQ) i 200 ml absolutt THF. Blandingen får oppvarmes til romtemperatur, omrøres ytterligere 1 time og helles på 1,2 1 vann. THF fjernes i vakuum, den vandige resten ekstraheres to ganger med eddikester, ekstraktene vaskes godt med vann, tørkes og inndampes. Kromatografi med cykloheksan CH2CH2 4:1 gjennom 1 kg kiselgel gir 8,9 g av forbindelsen i overskriften IX som klart rød olje.

%-NMR (CDCI3): S 1,37 (6H,d); 3,58 (lH.hept.); 7,36-7,97

(8H,m)

MS (70eV, 50°C): m/e = 241 (M<+>), 224, 174, 152

Eksempel 4. 2

2-isopropyl-4-fenyl-anilin (formel X)

13,1 g (54,3 mMol) av nitroforbindelsen IX fra eksempel 4.1 oppløses i oppløsningen av 10 g ammoniakk i 400 ml metanol. Under nitrogen tilsettes 10 g Raney-nikkel, som er vasket tre ganger med metanol. Suspensjonen rystes i 2 timer ved romtemperatur og normaltrykk i en hydrogenatmosfære.

Katalysatoren frafUtreres, filtratet inndampes og resten kromatograferes med 2 1 cykloheksan/toluen 1:2, deretter med 5 1 toluen over 400 g kiselgel. Man oppnår 11,2 g av forbindelsen i overskriften X som fargeløs olje.

<1>H-NMR (CDC13): S 1,33 (6H,d); 3,00 (lH.hept.); 3,45 (2H,s,br.); 6,80 (lH,d); 7,2-7,7 (7H,m)

MS (70eV): m/e = 211 (M<+>), 196 (M<+->CE3)

Eksempel 4. 3

2-isopropyl-4-fenyl-fenol

(Formel XIIII', Y =

)

For oppløsning av 11,2 g (53,1 mMol) av aminet X fra eksempel 4.2 i 50 ml iseddik tilsettes det dråpvis ved 10 til 12°C oppløsningen av 4,26 g (62 mMol) natriumnitrit i 50 ml vann. Diazoniumsaltet utfelles. Suspensjonen er vanskelig rørbar. Etter 5 minutter helles suspensjonen langsomt i den kokende oppløsningen av 32 ml konsentrert svovelsyre i 65 ml vann. Det omrøres i ytterligere 5 minutter, avkjøles deretter og fordeles mellom toluen/eter og mettet koksaltoppløsning. Den organiske fasen vaskes to ganger med mettet NaECOs-oppløsning og en gang med koksaltoppløsning, tørkes deretter og inndampes. Kromatograf i med 10056 toluen gjennom 500 g kiselgel gir 4,9 g av forbindelsen i overskriften XIII som gul olje.

%-NMR (CDCI3): S 1,30 (6H,d); 3,25 (lE.hept.); 7,1-7,7

(8H,m)

MS (70eV): m/e = 212 (M<+>), 197 (M<+->CE3), 178

Eksempel 4. 4

2-isopropyl-4-fenyl-6-brom-fenol

(formel XIV, Y = fenyl)

oppnår man analogt eksempel 2.2 fra fenolen XIII fra eksempel 4.3.

1-H-NMR (CDC13): S 1,26 (6H,d); 3,40 (lH.hept.); 5,63 (lH,s);

7,2-7,7 (7H,m)

MS (70eV): m/e = 290/292 (M<+>), 275/277 (M<+->CH3), 196, 165

Eksempel 4. 5

l-benzyloksy-2-isopropyl-4-fenyl-6-brombenzen

(formel XV, Y = fenyl)

oppnår man analogt eksempel 1.3 fra fenolen XIV (eksempel 4.4) som fargeløs olje som langsomt krystalliserer.

<1->H-NMR (CDCI3): S 1,24 (6H,d); 3,45 (lH.hept.); 5,05 (2H,s);

6,95-7,70 (12H,m)

MS (70eV): m/e = 380/382 (M<+>), 91

Eksempel 4. 6

l-benzyloksy-2-isopropyl-4-fenyl-6-p-fluorfenyl-benzen

(formel XVIII, Y = fenyl, Z=H)

oppnår man analogt eksempel 1.4 fra den tilsvarende Grignard-forbindelsen XVI som fargeløs olje som langsomt krystalliserer .

<i>H-NMR (CDCI3) : S 1,28 (6H,d); 3,52 (lH.hept.); 5,00 (2H,s);

6,95-7,70 (16E,m)

MS (70EV): m/e = 396 (M<+>)

Eksempel 4. 7

2-isopropyl-4-fenyl-6-p-fluorfenyl-fenol

(formel III, Y = fenyl, Z=H)

oppnår man analogt eksempel 1.5 fra forbindelse XVIII fra eksempel 4.6 som fargeløst faststoff.

1- H-NMR (CDC13): S 1,35 (6H,d); 3,40 (lH,hept.); 5,10

(lE,s,br.); 6,85-7,45 (llH,m)

MS (70eV): m/e = 306 (M<+>), 291 (M<+->CE3)

Eksempel 4. 8 til 4. 11

4(R)-hydroksy-6(S)-[(2-isopropyl-4-fenyl-6-p-fluorf enyl )-fenoksymetyl]tetrahydro-2H-pyran-2-on

(formel I, X=0, Y = fenyl, Z=H)

oppnår man fra fenolen (eksempel 4.7) analogt den til eksemplene 1.6 til 1.9.

Fargeløst faststoff, smeltepunkt 184-187"C.

<i>NMR (CDCI3): S 1,30 (6E,2xd), 1,7-2,0 (3H,m), 2,65 (2H,m),

3,50 (lH.hept.), 3,60 (2E,m), 4,40 (lH,m),

4,70 (lH,m), 7,1-7,6 (HH,m)

MS (DCI): m/e = 434 (M<+>), 4,9 (M<+->CH3)

Eksempel 5

Syntese av 4(R)-hydroksy-6(S)-[2-isopropyl-4-cykloheksyl-6-p-fluorfenyl)-fenoksymetyl]tetrahydro-2E-pyran-2-on

(formel I, X=0, Y = cykloheksyl, Z=H)

Eksempel 5. 1

2- isopropyl-4-cykloheksyl-fenol

(Formel XIII, Y = cykloheksyl)

2,0 g 55é palladium på kull, suspendert i 50 ml eddikester rystes i 30 minutter ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære. Man tilsetter oppløsningen av 31,2 g (0,1 mol) av

fenolen XIII fra eksempel 4.3 i 250 ml eddikester under utelukkelse av oksygen og ryster i 5 timer ved 50°C under 5 kg/cm<2> hydrogentrykk. Reaksjonsforløpet kan følges gasskro-matografisk [1 m SP 1000 på "Chromosorb WAW" 80 til 100 mesh,

220°C, 1,0 kg/cm<2> N2-bærergass, tret: XIII (Y =

utgangsforbindelse) 13,8 min, produkt XIII (Y = cykloheksyl): 4,6 min.].

GC-analysen viser at ca. 9056 XIII (Y = cykloheksyl) og flere biprodukter dannes, ingen over 356. Katalysatoren frafUtreres og resten omkrystalliseres fra cykloheksan. Det oppnås 25,0 g av forbindelsen i overskriften XIII som fargeløst faststoff.

1- H-NMR (CDC13): S 0,8-1,2 (10H,m); 1,25 (6H,d); 3,00 (lH,m);

3,11 (lH.hept.); 4,24 (lH.s.br.); 6,50-7,10

(3E,m)

MS (70eV): m/e = 218 (M<+>), 203 (M<+>), 203 (M<+->CH3)

Eksempel 5. 2

2- isopropyl-4-cykloheksyl-6-jodfenol

(formel XIX, Y = cykloheksyl)

oppnår man analogt eksempel 2.3 fra fenolen XIII fra eksempel 5.1.

<1->H-NMR (CDCI3): S 0,7-1,2 (10H,m); 1,26 (6H,d); 3,0-3,1

(2H,m); 4,60 (lH,s,br.); 6,88-7,40 (2H,m)

MS (70eV): m/e = 344 (M<+>), 329 (M<+->CH3)

Eksempel 5. 3

2-isopropyl-4-cykloheksyl-6-p-fluorfenyl-fenol

(formel III, Y = cykloheksyl, Z=H)

oppnår man analogt eksempel 2.7 fra jodfenolen XIX fra eksempel 5.2.

^H-NME (CDcl3): S 0,7-1,2 (10H,m); 1,25 (6H,d); 3,0-3,2

(2H,m); 4,90 (lH,s,br.); 6,9-7,4 (6H,m)

MS (70eV): m/e = 312 (M<+>), 297 (M<+->CH3)

Eksemplene 5. 4 til 5. 7

4 (R)-hydroksy-6(S )-[(2-isopropyl-4-cykloheksyl-6-p-fluorfenyl)-fenoksymetyl]tetrahydro-2H-pyran-2-on

(formel I, X=0, Y = cykloheksyl, Z=H)

oppnår man fra fenolen III fra eksempel 5.3 analogt eksemplene 1.6 til 1.9. Fargeløst faststoff, smeltepunkt 158 til 160°C.

1-H-NMR (CDC13): å 0,8-1,1 (10H,m); 1,25 (6H,d); 1,68

(LH,s,br.); 1,75 (lH,m); 1,90 (lH,m); 2,55-2,70 (2H,m); 3,0-3,2 (2H,m); 3,55 (2H,m);

4,40 (LH.gui); 4,70 (lE,m); 7,0-7,5 (6H,m) MS (70eV): m/e = 440 (M<+>)

Eksempel 6

Syntese av 4(R)-hydroksy-6(S)-[(2,4-diisopropyl-6-p-fluorfenyl)-fenyltiometyl]tetrahydro-2H-pyran-2-on

(formel I, X=S,Y=i-Pr, Z=H)

Eksempel 6. 1

N,N-dimetyl-[2,4-di i sopropyl-6-p-fluorfenyl]tiokarbamid-syreester

3,6 g 5056 natriumhydrid suspenderes i 60 ml absolutt DMF. 21,76 g (80 mmol, 1 ekvivalent) 2,4-diisopropyl-6-p-fluor-

fenyl-fenol (eksempel 1.5) innføres under isavkjøling. Oppløsningen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur og avkjøles til 0°C. Oppløsningen av 12,4 g (1,25 ekvivalenter) dimetyltiokarbamidsyreklorid (Aldrich) i 20 ml DMF tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer ved 80-90°C. Etter avkjøling fortynnes med 500 ml eter, vaskes to ganger med vann og en gang med kaliumhydrogenkarbonat-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes. Resten omkrystalliseres fra metanol. Det oppnås 25,6 g (utbytte 8956) av forbindelsen i overskriften som faststoff,

smeltepunkt 182°C.

MS: m/e = 359 (M<+>)

Eksempel 6. 2

S-[(2,4-diisopropyl-6-p-fluorfenyl)fenyl]-N.N-dimetyltio-karbamat

25,0 g av tiokarbamidsyreesteren fra eksempel 6.1 ble oppvarmet under nitrogen i 1 time til 270-300°C. Etter oppnåelsen ble resten oppløst i den minst mulige mengden av varm n-heksan, kokt under tilsats av aktivkull i 10 minutter under tilbakeløp og filtrert i varm tilstand. Fra filtratet ble det ved langsom avkjøling utkrystallisert 20,0 g (8056 utbytte) av forbindelsen i overskriften som fargeløse nåler.

MS: m/e = 359 (M<+>)

Eksempel 6. 3

2,4-diisopropyl-6-p-fluorfenyl-tiofenyl

(formel III, X=S, Y=i-Pr, Z=H)

For suspensjon av 3,2 g litiumaluminiumhydrid i absolutt eter tilsettes det dråpvis under isavkjøling en oppløsning av 19,7 g av tiokarbamatet fra eksempel 6.2 i eter. Det omrøres i 2 timer ved romtemperatur og hydrolyseres under isavkjøling med 2N svovelsyre (inntil pH 3). Det ekstraheres flere ganger med eter, tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet avdampes. Det oppnås 16,8 g av forbindelsen i overskriften som seig olje.

MS: m/e = 288 (M<+>), 273 (M<+> - CH3)

Eksempel 6. 4

6(S)-[(2,4-di i sop r opyl - 6 - p-f luorf enyl) - f enyl t i orne tyl] - 3,4,5,6-tetrahydro-2(R,S)-metoksy-4(R)-(t-butyl-difenyl-silyloksy )-2H-pyran

(formel V, X=S, Y=i-Pr, Z=E, R<7> = t-butyl-difenylsilyl)

Suspensjonen av 13,8 g (100 mMol) kaliumkarbonat, 14,4 g (50 mMol) av tiofenolen fra eksempel 6.3 og 20,4 g (40 mMol) av laktoleterjodidet IV (R<7> - t-butyl-difenylsilyl, fremstilling se EP-A 0 216 127) i 300 ml absolutt DMSO ble omrørt i 1 time ved 50°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble blandet med vann og ekstrahert tre ganger med eter. De samlede organiske fasene ble vasket med vann, deretter med mettet koksalt-oppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert med toluen/eddikester 95:5 over kiselgel og ga 21,4 g (8056 utbytte) av forbindelsen i overskriften som fargeløs seig olje.

MS (CI): m/e = 670 (M<+>), 613 (M<+->tert.-Bu)

Eksempel 6. 5

6(S)-[(2,4-di i sop r opyl -6-p-f luorf enyl )-f enyl ti orne tyl] - 3,4,5,6-tetrahydro-2(R,S)-hydroksy-4(R)-(t-butyldifenylsilyl oksy)-2H-pyran

(formel VI)

Oppløsningen av 20,1 g (30 mMol) av laktoleteren V fra eksempel 6.4 i 2 liter THF, 1 liter vann og 1 liter tri-f luoreddiksyre ble omrørt i 1 time ved 50-60° C. Etter avkjøling til romtemperatur ble det tilsatt 1,5 kg natriumacetat. Det organiske oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den vandig resten ble blandet med 1 liter mettet koksaltoppløsning og ekstrahert flere ganger med eter. De samlede organiske ekstraktene ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Eteren ble fjernet og resten ble kromatografert med cykloheksan/eddikester 4:1 over kiselgel. Det ble oppnådd 13,8 g ( 70% utbytte) av forbindelsen i overskriften som fargeløs, seig olje.

MS (CI): m/e = 656 (M<+>), 638 (M<+> - E20), 581 (M<+->t-Bu-H20).

Eksempel 6. 6

6(S)-[(2,4-dii sop r opyl -6 - p-f luorf enyl) - f enyl ti orne tyl] - 3,4,5, 6-tetrahydro-4(R)-(t-butyldifenylsilyloksy)-2H-pyran-2-on (formel VII)

Oppløsningen av 13,0 g (19,8 mMol) av laktolen VI fra eksempel 6.5, 7,4 g (20 mMol) tetrabutylammoniumjodid og 22.5 g (100 mMol) N-jodsuccinimid i 200 ml metylenklorid ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. 500 ml toluen ble tilsatt, og metylenkloridet ble fjernet i vakuum. Bunnfallet ble frasuget og vasket med toluen. De samlede filtratene ble vasket en gang med vandig natriumtiosulfat-oppløsning og mettet koksaltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert med toluen/eddikester 10:1 over kiselgel. Det ble oppnådd 11.6 g ( 90% utbytte) av forbindelsen i overskriften som fargeløs, seig olje.

MS (70ev, 70°C): m/e = 654 (M<+>), 597 (M<+->t-Bu)

Eksempel 6. 7

4(R)-hydroksy-6(S)-[(2,4-di i sopropyl-6-p-fluorfenyl )-fenyltiometyl]tetrahydro-2H-pyran-2-on

Analogt eksempel 1.9 oppnår man fra 11,0 g av det beskyttede laktonet (eksempel 6.6) 4,9 g (7056 utbytte) av forbindelsen i overskriften som seig, fargeløs olje.

%-NMR (CDC13): S 1,25 (12H,2xd), 1,65 (OH.s.br.), 1,7-1,9

(2H,m), 2,5-2,6 (2E,m), 2,75 (2H,m), 2,90 (lH,hept.), 3,40 (lH.hept.), 4,35 (lH.gui),

4,50 (lH,m), 7,0-7,5 (6E,m).

MS (FAB): m/e - 416 (M<+>)

Eksempel 7

Syntese av 4(R)-hydroksy-6(S)-[(2-isopropyl-4,6-di-p-fluorfenyl)-fenyltiometyl]tetrahydro-2H-pyran-2-on

(formel I, X=S, Y=p-fluorfenyl, Z=H)

Forbindelsen i overskriften oppnår man ved at man omvandler 2-isopropyl-4,6-di-p-fluorfenyl-fenol (eksempel 3.2) analogt eksemplene 6.1 til 6.3 til 2-isopropyl-4,6-di-p-fluorfenyl-tiofenol, og omsetter denne analogt eksemplene 6.4-6.7 til forbindelsen i overskriften. Fargeløst, klebrig faststoff, som ble mest krystallinsk ved vasking med n-heksan,

smeltepunkt > 6CC.

1-H-NMR (CDC13): S 1,3 (6H,d), 1,7-1,95 (3H,m), 2,5-2,7 (2H,m)

2,75 (2H,m), 3,4 (1H,hept.), 4,4 (lH,m),

4,6 (lH,m), 7,0-7,5 (10H,m).

MS (FAB): m/e = 468 (M<+>), 453 (M<+->CE3)

IR (KBr): 3480 (OH), 1715 (C=0)

Eksempel 8

Fremstilling av natriumsaltene av de åpenkjedede dihydroksykarboksylsyrene (formel II, natriumsalt) fra laktonene av formel I.

Eksempel 8a

3(R ),5(S)-dihydroksy-6-[2-(4-fluorfenyl)-4,6-di isopropyl-fenoksy]-heksansyre-natriumsalt

For oppløsning av 7,0 g (17,5 mMol) av laktonet fra eksempel 1.9 i 800 ml absolutt etanol tilsettes dråpvis under isavkjøling raskt 17,7 ml IN natronlut. Det omrøres i 5 minutter under isavkjøling, deretter to timer ved romtemperatur. Ifølge DC er utgangsmaterialet fullstendig omsatt. Oppløsningsmiddel fjernes i vakuum ved badtemperatur

< 30°C. Resten oppløses to ganger i etanol og inndampes hver gang til tørrhet i vakuum, løses deretter i eter og inndampes til tørrhet i vakuum. Resten suspenderes i toluen og inndampes til tørrhet i vakuum. Resten utrøres med n-pentan, frasuges deretter og tørkes i høyvakuum over fosforpentoksyd

og kaliumhydroksyd-pellets. Det oppnås 6,25 g av forbindelsen i overskriften som fargeløst, amorft pulver. Ved inndampning av den pentaniske moderluten oppnår man ytterligere 0,43 g amorft produkt. Smeltepunkt 240-244"C (dekomponering). Dekomponeringstemperaturen avhenger av oppvarmingshastigheten.

Eksempel 8b

3(R ) , 5 ( S ) - dihydroksy-6-[2-isopropyl-4-tert.-butyl-6-(4-fluorfenyl)-fenoksy]-heksansyre-natriumsalt

oppnås analogt eksempel 8a fra laktonet fra eksempel 2.11. Fargeløst pulver, smeltepunkt 256-258°C (dekomponering).

Eksempel 8c

3 (R ) , 5 (S )-dihydroksy-6 - [2-isopropyl-4 ,6-bis-(4-f luor fenyl )-fenoksy]-heksansyre-natriumsalt

oppnås analogt eksempel 8a fra laktonet fra eksempel 3.6. Fargeløst pulver, smeltepunkt 235-237"C (dekomponering).

Eksempel 8d

3(R),5(S)-dihydroksy-6-[2-isopropyl-4-fenyl-6-(4-fluorfenyl)-fenoksy]-heksansyre-natriumsalt

oppnås analogt eksempel 8a fra laktonet fra eksempel 4.11. Fargeløst pulver, smeltepunkt 238-240°C (dekomponering).

Eksempel 8e

3 (R),5(S )-dihydroksy-6-[2-isopropyl-4-cykloheksyl-6-(4-fluorfenyl)-fenoksy]-heksansyre-natriumsalt

oppnås analogt eksempel 8a fra laktonet fra eksempel 5.7. Fargeløst pulver, smeltepunkt 230-233"C (dekomponering).

Eksempel 8f

3(R),5(S)-dihydroksy-6-[2-(4-fluorfenyl )-4 , 6-diisopropyl-tiofenoksy]-heksansyre-natriumsalt

oppnås analogt eksempel 8a fra laktonet fra eksempel 6.7. Fargeløst pulver, smeltepunkt 230-234°C (dekomponering).

Eksempel 8g

3 ( R ),5(S ) - dihydroksy-6-[2-isopropyl-4,6-(4-fluorfenyl)-tiofenoksy]-heksansyre-natriumsalt

oppnås analogt eksempel 8a fra laktonet fra eksempel 7.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6-fenoksymetyl-4-hydroksy-tetrahydro-pyran-2-oner og 6-tiofenoksymetyl-4-hydroksy-tetrahydropyran-2-oner av generell formel I samt de tilsvarende åpenkjedede dihydroksykarboksylsyrene av formel II hvori X står for oksygen eller svovel, Y betyr a) en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 3 til 4 karbonatomer, b) cykloheksyl eller en fenylrest som kan være

substituert i kjernen med halogen, samt deres farmakologisk godtagbare salter med baser og deres farmakologisk godtagbare estere,karakterisert ved at man a) overfører tilsvarende substituerte fenoler eller tiofenoler av formel III

hvori X og Y har de ved formlene I og II angitte betydningene, med det optisk rene jodidet av formel IV

hvori R<7> står for en beskyttelsesgruppe som er stabil overfor baser og svake syrer, til laktoleteren av formel V

hvori X og Y har de ved formlene I og II og R<7> den ved formel IV angitte betydningen, b) laktoleteren av formel V hydrolyseres til de tilsvarende

laktolene av formel VI

hvori X og Y har de ved formlene I, II angitte betydningene og R<7> har den ved formel IV angitte betydningen, c) laktolene av formel VI oksyderes til de tilsvarende

laktonene av formel VII

hvori X og Y har de ved formelene I/II angitte betydningene og R<7> har den ved formel IV angitte betydningen, d) de oppnådde beskyttede laktonene av formel VII overføres på i og for seg kjent måte til forbindelser av formel I og e) eventuelt overføres de oppnådde forbindelsene av formel I til de tilsvarende åpenkjedede dihydroksykarboksylsyrene av formel II, deres salter eller deres estere, eventuelt overføres oppnådde salter eller estere til de frie dihydroksykarboksylsyrene eller eventuelt de frie karboksylsyrene til saltene eller esterene.