DE3816388A1 - Neue-6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one und 6-thiophenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und neue phenole sowie thiophenole - Google Patents
Neue-6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one und 6-thiophenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und neue phenole sowie thiophenoleInfo
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Description
Das Enzym 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase
(HMG-CoA-Reduktase) spielt eine zentrale Rolle bei der
Biosynthese des Cholesterins [A. Endo, J. Med. Chem. 28,
401 (1985)]. Hemmstoffe dieses Enzyms, insbesondere
Mevinolin [A. S. Pappu et al., Clin. Res. 34, 684 A (1986)],
Synvinolin [A. S. Olsson et al., The Lancet, 301 (1986);
M.J.T.M. Mol et al., The Lancet, 936 (1986)] und Eptastatin
[Drugs of the Future 12, 437 (1987]; N. Nakaya et al.
Atherosclerosis 61, 125 (1986)] wurden zur Behandlung von
Hypercholesterolämikern klinisch getestet. Strukturell
vereinfachte, vollsynthetische Analoga dieser Verbindungen
wurden beschrieben [G. E. Stokker et al., J. Med. Chem. 29,
170 und 852 (1986), W. F. Hoffman et al., J. Med. Chem. 29,
159 (1986)].
In der Europäischen Patentanmeldung A-0 216 127 werden
Verbindungen der Formel Ia
worin
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und a) Wasserstoff oder Halogen, b) Cycloalkyl mit 4-8 C-Atomen oder einen Phenylrest, der im Kern 1- bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 C-Atomen oder c) einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Alkyl- bzw. Alkenylreste ihrerseits 1- bis 3fach substituiert sein können mit
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und a) Wasserstoff oder Halogen, b) Cycloalkyl mit 4-8 C-Atomen oder einen Phenylrest, der im Kern 1- bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 C-Atomen oder c) einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Alkyl- bzw. Alkenylreste ihrerseits 1- bis 3fach substituiert sein können mit
- α) geradkettigen oder verzweigten Alkoxyresten mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkoxyresten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder geradkettig oder verzweigten Alkenyloxy oder Alkinyloxyresten mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- β) Halogen, Hydroxy, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, unsubstituierten Phenyl-, α- oder β-Thienylresten, oder Phenyl-, α- oder β-Thienylresten, welche ihrerseits im Kern 1- bis 3fach substituiert sind mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen,
- γ) unsubstituierten Phenoxy-, Benzyloxy-, α- oder β-Thienyloxyresten, oder Phenoxy-, Benzyloxy-, a- oder β-Thienyloxyresten, welche ihrerseits im Kern 1- bis 3fach substituiert sind mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- δ) der Gruppe
wobei R⁶ bedeutet:
einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder einen Cycloalkyl oder Cycloalkenylrest mit jeweils 3-8 C-Atomen, oder einen unsubstituierten Phenylrest oder einen Phenylrest, welcher seinerseits im Kern 1- bis 3fach substituiert ist mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, oder einen 3-Pyridylrest,
R² und R⁴, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Halogen oder Alkoxy mit 1-4
C-Atomen bedeuten, und
R³ Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen ist,
sowie die entsprechenden offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Basen und deren pharmakologisch verträgliche Ester, beansprucht.
R³ Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen ist,
sowie die entsprechenden offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Basen und deren pharmakologisch verträgliche Ester, beansprucht.
Die in dieser Anmeldung beschriebenen Verbindungen hemmen
die HMG-CoA-Reduktase mit IC₅₀-Werten im 10-5 bis 10-8
molaren Bereich. Entsprechenden Angaben in der Beschreibung
hat die wirkstärkste Verbindung Ia
Die deutsche Patentanmeldung P 36 32 893.6 betrifft u. a.
Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
worin
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- a) Wasserstoff oder Halogen
- b) einen Phenylrest, der im Kern 1- bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy
- c) einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der 1- bis
3fach substituiert sein kann mit
- α) C₁-C₃-Alkoxyresten oder Cycloalkoxyresten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
- β) Phenoxy- oder Benzyloxyresten, welche ihrerseits im Kern 1- bis 3fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy,
- γ) Halogen, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Phenylresten, welche ihrerseits im Kern 1- bis 3fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy,
bedeuten,
R² und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy ist,
sowie die entsprechenden offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Basen und deren pharmakologisch verträgliche Ester.
R² und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy ist,
sowie die entsprechenden offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Basen und deren pharmakologisch verträgliche Ester.
Die beschriebenen Verbindungen der Formel Ib sind
entsprechend den Angaben in dieser Anmeldung in der Regel
bei gleichem Substitutionsmuster R¹-R⁵ geringfügig schwächer
wirksam als Ia.
Es wurden nun überraschenderweise in diesen Anmeldungen
nicht durch Beispiele beschriebene Substitutionsmuster (R¹
bis R⁵) aufgefunden, die Verbindungen der allgemeinen
Formeln Ia und Ib eine bis zu einer Zehnerpotenz höhere
Wirksamkeit als den besten in EP-A-02 16 127 und P 36 32 893.6
aufgeführten Beispielen verleihen. Die Substitutionsmuster
liegen bezüglich der Substituenten R¹, R², R⁴, R⁵
vollständig innerhalb, bezüglich R³ nur teilweise
innerhalb der allgemeinen Patentansprüche von EP-A 02 16 127
und P 36 32 893.6, denn es wurde ferner gefunden, daß R³ auch
Bedeutungen aufweisen kann, die in den beiden älteren
Anmeldungen nicht aufgeführt sind.
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen
Formel I
sowie die entsprechenden offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren
der Formel II,
deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Basen und deren
pharmakologisch verträgliche Ester.
In den Formeln bedeuten
X Sauerstoff oder Schwefel,
Y
Y
- a) einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen
- b) Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen
Phenylrest, der im Kern 1- bis 3fach substituiert sein
kann mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder
Alkoxy mit je 1 bis 4 C-Atomen und
Z Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Für Verbindungen der Formeln I und II, welche nicht unter
die Patentansprüche der genannten älteren Patentanmeldungen
fallen, wird der Charakter einer Auswahlerfindung geltend
gemacht.
Bevorzugt bedeuten die Substituenten in den allgemeinen
Formeln:
X Sauerstoff
Y Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Phenyl, p-Fluorphenyl
Z Wasserstoff.
Y Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Phenyl, p-Fluorphenyl
Z Wasserstoff.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I sowie der entsprechenden
offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren der Formel II, von
deren pharmakologisch verträglichen Salzen mit Basen und
deren pharmakologisch verträglichen Estern. Das Verfahren
ist dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) entsprechend substituierte Phenole oder Thiophenole der Formel III worin X, Y und Z die zu den Formeln I und II angegebenen Bedeutungen haben, mit dem optisch reinen Jodid der Formel IV worin R⁷ eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet, in die Lactolether der Formel V worin X, Y und Z die zu den Formeln I und II und R⁷ die zu Formel IV angegebenen Bedeutungen haben, überführt,
- b) die Lactolether der Formel V zu den entsprechenden Lactolen der Formel VI worin X, Y und Z die zu den Formeln I, II und R⁷ die zu Formel IV angegebene Bedeutungen haben, hydrolysiert,
- c) die Lactole der Formel VI zu den entsprechenden Lactonen der Formel VII worin X, Y und Z die zu den Formeln I/II und R⁷ die zu Formel IV angegebenen Bedeutungen haben, oxydiert,
- d) die erhaltenen geschützten Lactone der Formel VII in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel I überführt und
- e) gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in die entsprechenden offenkundigen Dihydroxycarbonsäuren der Formel II, deren Salze oder deren Ester überführt, gegebenenfalls erhaltene Salze oder Ester in die freien Dihydroxycarbonsäuren oder gegebenenfalls die freien Carbonsäuren in die Salze oder Ester überführt.
Das Verfahren wird zweckmäßigerweise unter den Bedingungen
durchgeführt die in den genannten älteren Anmeldungen
beschrieben wurden. Je nach Bedeutung der Substituenten
können die Verfahrensbedingungen modifiziert werden (vgl.
z. B. Ausführungsbeispiel 1.8).
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind neu. Die
Erfindung betrifft daher auch diese Verbindungen.
Die Jodide der Formel IV sind z. B. in EP-A-02 16 127
beschrieben.
Synthesen der benötigten Phenol- bzw. Thiophenolbausteine
III sind in dem Formelschema 1 skizziert und nachfolgend
erläutert.
Verbindungen der Formel III können aus 2-Isopropylphenol
XII bzw. aus in 4-Stellung mit Y substituierten
2-Isopropylphenolen XIII durch Palladium (O) katalysierte
Aryl-Aryl-Kupplung als Schlüsselschritt erhalten werden.
Übersichten aus Palladium (O) katalysierte Aryl-Aryl-
Kupplung findet man bei E. Negishi, Acc. Chem. Res. 15, 340
(1982) und R. F. Heck "Palladium Reagents in Organic
Synthesis", Academic Press (1985), Kap. 6.
Nach einer jüngst publizierten Strategie (D. A. Widdowson,
Y.-Z. Zhang, Tetrahedron 42, 2111 (1986)) weisen
Arylgrignard-Verbindungen eine erhöhte Reaktivität
bezüglich Pd(O)-katalysierter Kupplung mit Arylhalogeniden
auf, wenn sie ortho-Alkoxysubstituenten tragen. Bromiert
man deshalb XIII zu XIV, schützt dann XIV mit einer
Benzylgruppe unter Bildung von XV und formt das Grignard-
Reagenz XVI in THF, so reagiert dieses bereits unter milden
Bedingungen (10 bis 65°C in hervorragenden Ausbeuten (90
bis 98%) unter Pd(O)-Katalyse mit dem Arylhalogenid XVII
(Hal=Br oder I) zum Kupplungsprodukt XVIII. Die
Entfernung der Schutzgruppe mittels katalytischer
Hydrierung liefert III (X=O). Bei dieser Strategie erhält
man das Kupplungsprodukt III (X=O) in sehr hoher Ausbeute
und Reinheit. Bei diesem Verfahren besteht die
Notwendigtkeit die phenolische OH-Gruppe zu schützen und
nachträglich die Schutzgruppe zu entfernen.
Pd(O)-katalysierte Aryl-Vinyl-Kupplungen unter Anwesenheit
ungeschützter Phenolgruppen sind bekannt (R. F. Heck, Acc.
Chem. Res. 12, 146 (1979); C. B. Ziegler Jr., R. F. Heck,
J. Org. Chem. 43, 2941 (1978)). Diese Reaktion ist mit Aryl-
Aryl-Kupplungen nicht voll vergleichbar, da dort keine
hochbasischen metallorganischen Reagenzien (wie die
Grignard-Verbindung XX) zum Einsatz kommen.
Aryl-Aryl-Kupplungen in Anwesenheit ungeschützter
Phenolgruppen sind neu. Wir haben erfolgreich diese
Umkehrung der oben beschriebenen konventionellen Strategie
durchgeführt, nämlich die Pd(O)-katalysierte Umsetzung von
ungeschützten ortho-Jodphenolen XIX mit Grignard-Reagenzien
aus p-Bromfluorbenzolen XX. Ein Äquivalent von XX wird zur
Deprotonierung von XIX und ein weiteres Äquivalent XX wird
zur Kupplungsreaktion verbraucht. Da es darüber hinaus als
Nebenreaktion zur Oligomerisierung der Grignard-Komponente
XX kommt, muß man zur Erzielung eines vollständigen
Umsatzes zu III (X=O) 2,5 bis 3,0 Äquivalente XX
einsetzen.
Es gelingt auf diese Weise auch quantitative Dikupplungen
an ungeschütztem Dÿodid XXI vorzunehmen. Arbeitet man mit
2 Äquivalenten XX, so erhält man bei Raumtemperatur ein
Gemisch des Monokupplungsprodukts XIX′
und des Dikupplungsprodukts III′
Arbeitet man
hingegen mit 4 Äquivalenten XX, so setzt sich das
zwischenzeitlich nachweisbare Monokupplungsprodukt
letztlich vollständig zu III′ um. Da diese
Dikupplungsreaktion ohne Reinigung des recht empfindlichen
[siehe C. V. Bordlianu, Arch. d. Pharmazie 272, 8 (1934)]
Dÿodids XXI gelingt, erhält man III′
sehr
direkt aus XII mit 40 bis 60% Gesamtausbeute (nicht
optimiert!).
Dieser Phenolbaustein III′ wird zweckmäßigerweise nach
diesem Verfahren hergestellt, da man sich bei der
konventionellen Methode der ohnehin entstehenden Verbindung
XIX′ bedienen müßte, da Aryl-digrignard-Verbindungen
instabil sind [F. Bickelhaupt, Angew. Chem. 99, 1020
(1987)].
Die direkte Kupplung ungeschützter Jodphenole XIX mit
Arylgrignard-Verbindungen spart verglichen mit der
konventionellen Kupplung zwei Syntheseschritte und erlaubt
den Einsatz der billigeren Fluorbrombenzole. Dafür muß eine
niedrigere Ausbeute des Kupplungsschritts in Kauf genommen
werden.
Als Palladium-Katalysatoren haben wir Tetrakis-
(triphenylphosphin)palladium (O), Bis(triphenylphosphin)-
palladiumdichlorid oder ein Gemisch aus Palladiumdichlorid
und Triphenylphosphin eingesetzt. Es ist bekannt, daß
ähnliche Katalysen auch mit Nickelphosphin-Komplexen und
verwandten Übergangsmetall-Komplexen erzielt werden können
[s. z. B. E. Negishi, Acc. Chem. Res. 15, 340 (1982); J. K.
Stille, Angew. Chem. 98, 504 (1986); R. F. Heck, Acc. Chem.
Res. 12, 146 (1979); E. Negishi et al., J. Org. Chem. 42,
1821 (1977)].
Die Thiophenole der Formel III erhält man analog den in der
Literatur beschriebenen Methoden aus den entsprechenden
Phenolen der Formel III durch Reaktion mit einem
Dialkylthiocarbamidsäurechlorid, anschließende
thermische Newman-Kwart-Umlagerung und reduktive Spaltung
des entstehenden S-Aryldialkylthiocarbamats zu Thiophenolen
der Formel III (vgl. auch deutsche Patentanmeldung
P 36 32 893.6).
Synthesewege zur Herstellung von Verbindungen der Formel XIII
(Formelschema 1) sind z. T. im Formelschema 2 skizziert und
nachstehend beschrieben.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung XIII mit bestimmten
Substituenten Y richtet sich nach der Verfügbarkeit von
Ausgangsmaterialien.
XIII (Y=i-Pr) entsteht durch Decarboxylierung von
kommerziell erhältlicher 3,5-Diisopropyl-2-hydroxybenzoesäure
der Formel XI (Janssen). Man kann die Decarboxylierung
durch Erhitzen der Reinsubstanz oder der Lösung in einem
inerten Lösungsmittel (z. B. Nitrobenzol) auf 210 bis 220°C
durchführen. Wesentlich bessere Ausbeute und Reinheit
erhält man, wenn man die Lösung in Chinolin in Anwesenheit
eines Kupferchromit-Katalysators auf ca. 190°C erhitzt.
XIII (Y=tert.-Butyl) erhält man hoch para-selektiv nach
G. Sartori et al., Chem. and Industry, 762 (1985), wenn man
Isopropylphenol in CH₂Cl₂-Lösung mit Methyl-tert.-butylether
(MTBE) und Zirkonium(IV)chlorid rührt. Gute Ausbeute an XIII
erhält man, wenn man XII (1.0 Aquiv.) mit MTBE (1.05 Äquiv.)
und ZrCl₄ (2.4 Äquiv. in 2 Portionen) bei 0°C umsetzt.
Auch konventionelle Friedel-Crafts-Alkylierungen von XII
mit entsprechenden Alkylhalogeniden/Aluminiumtrichlorid
oder mit Alkoholen Y-OH/Lewis- oder Protonsäuren können zur
Herstellung von XIII dienen [siehe K.-D. Bode in
Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie" Bd. VI/1c
"Phenole Teil 2", Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1976),
Seite 925 ff.].
4-Hydroxy-3-isopropyl-biphenyl XIII
erhält
man aus käuflichem p-Nitrobiphenyl VIII durch o-Alkylierung
mit Isopropylmagnesiumbromid [Übersicht G. Bartoli, Acc.
Chem. Res. 17, 109 (1984)] zu IX, Reduktion von IX zum Amin
X, Diazotierung und Phenolverkochung (Formelschema 2).
Die katalytische Hydrierung einer Ethylacetat-Lösung von
XIII
über 5% Palladium auf Kohle bei 50°C und
4 bis 6 kg-2 Wasserstoffdruck ergibt in 85 bis 90%iger
Ausbeute XIII
Die Lactone der Formel I können nach üblicher Methode (vgl.
z. B. EP-A-02 16 127 und P 36 32 893.6) in die entsprechenden
offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren der Formel II, deren
pharmakologisch verträgliche Salze mit Basen und deren
pharmakologisch verträgliche Ester umgewandelt werden.
Das Enzym HMG-CoA-Reduktase ist in der Natur weit
verbreitet. Es katalysiert die Bildung von Mevalonsäure
aus HMG-CoA. Diese Reaktion ist ein zentraler Schritt der
Cholesterin-Biosynthese I. R. Sabine, 3-Hydroxy-3-
methylglutaryl Coenzym A Reductase, CRC Press, 1983).
Hohe Cholesterinspiegel werden mit einer Reihe von
Erkrankungen wie z. B. koronarer Herzkrankheit oder
Atherosklerose in Verbindung gebracht. Daher ist die
Senkung erhöhter Cholesterinspiegel zur Vorbeugung und
Behandlung solcher Erkrankungen ein therapeutisches Ziel.
Ein Ansatzpunkt liegt in der Hemmung bzw. Verminderung der
endogenen Cholesterinsynthese. Hemmstoffe der HMG-CoA-
Reduktase blockieren die Cholesterin-Biosynthese auf einer
frühen Stufe. Sie eignen sich daher zur Vorbeugung und
Behandlung von Erkrankungen, die durch einen erhöhten
Cholesterinspiegel verursacht werden. Eine Reduktion bzw.
Verminderung der endogenen Synthese führt zu einer erhöhten
Aufnahme von Cholesterin aus dem Plasma in die Zellen. Ein
zusätzlicher Effekt läßt sich durch gleichzeitige Gabe
Gallensäuren-bindender Stoffe wie Anionenaustauscher
erzielen. Die erhöhte Gallensäurenausscheidung führt zu
einer verstärkten Neusynthese und damit zu einem erhöhten
Cholesterinabbau (M. S. Brown, P. T. Kovanen, J. L. Goldstein,
Science 212, 628 (1981): M. S. Brown, J. L. Goldstein Spektrum
der Wissenschaft 1985 (1), 96). Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase. Sie
eignen sich daher zur Hemmung bzw. Verminderung der
Cholesterin-Biosynthese und damit zur Vorbeugung oder
Behandlung von Erkrankungen, die durch erhöhte
Cholesterinspiegel verursacht werden, insbesondere koronare
Herzkrankheit, Atherosklerose, Hypercholesterinämie,
Hyperlopoproteinämie und ähnliche Erkrankungen.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Präparate
auf Basis der Verbindungen der Formel I bzw. der
entsprechenden Dihydroxycarbonsäuren der Formel II, deren
Salze und Ester, sowie die Verwendung dieser Verbindungen
als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der
Hypercholesterinämie.
Die Verbindungen der Formel I bzw. die entsprechenden
Säuren, Salze oder Ester werden in verschiedenen
Dosierungsformen verabreicht, vorzugsweise oral in Form von
Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten. Die tägliche Dosis
bewegt sich je nach Körpergewicht und Konstitution des
Patienten im Bereich von 3 mg bis 2500 mg, vorzugsweise
jedoch im Dosisbereich 10 bis 500 mg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Laktone der
allgemeinen Formel I, in Form der freien Säuren der Formel II
oder in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester
zur Anwendung kommen, und zwar gelöst oder suspendiert in
pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln
wie ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie z. B. Ethanol oder
Glycerin, in Triacetin, Ölen wie z. B. Sonnenblumenöl oder
Lebertran, Ethern wie z.B. Diethylenglykoldimethylether
oder auch Polyethern wie z. B. Polyethylenglykol oder auch
in Gegenwart anderer pharmakologisch unbedenklicher
Polymerträger wie z. B. Polyvinylpyrrolidon oder anderen
pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen wie Stärke,
Cyclodextrin oder Polysacchariden. Ferner können die
erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden mit
Zusatzstoffen, die Gallensäuren binden, insbesondere
nicht toxische, basische Anionenaustauscherharze, die
Gallensäuren in einer nichtresorbierbaren Form im
Gastronintestinaltrakt binden. Die Salze der
Dihydroxycarbonsäuren können auch als wäßrige Lösung
verarbeitet werden.
Die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität der Natriumsalze der
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II wurde in zwei
Testsystemen bestimmt.
Die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität wurde an solubilisierten
Enzympräparationen aus Lebermikrosomen von Ratten
gemessen, die nach Umstellung im Tag-Nacht-Rhythmus mit
Cholestyramin (®Cuemid) induziert wurden. Als Substrat
diente (S,R) ¹⁴C-HMG-CoA, die Konzentration von NADPH
wurde während der Inkubation durch ein regenerierendes
System aufrechterhalten. Die Abtrennung von
¹⁴C-Mevalonat von Substrat und anderen Produkten (z. B.
¹⁴C-HMG) erfolgte über Säulenelution, wobei das
Elutionsprofil jeder Einzelprobe ermittelt wurde. Auf
die ständige Mitführung von ³H-Mevalonat wurde
verzichtet, weil es sich bei der Bestimmung um die
Relativangabe der Hemmwirkung handelt. In einer
Versuchsreihe wurden jeweils die enzymfreie Kontrolle,
der enzymhaltige Normalansatz (=100%) und solche mit
Präparatezusätzen zusammen behandelt. Jeder Einzelwert
wurde als Mittelwert aus 3 Parallelproben gebildet. Die
Signifikanz der Mittelwertsunterschiede zwischen
präparatefreien und präparatehaltigen Proben wurde nach
dem t-Test beurteilt. Nach der oben beschriebenen
Methode wurden von den erfindungsgemäßen Verbindungen
z. B. folgende Hemmwerte auf die HMG-CoA-Reduktase
ermittelt (IC₅₀- (mol/l); molare Konzentration der
Verbindung pro Liter, die für eine 50%ige Hemmung
erforderlich ist).
Beispiel | |
IC₅₀ (mol/l) | |
1|2.3 · 10-9 | |
2 | <10-7 |
3 | 1.7 · 10-8 |
4 | 2.3 · 10-8 |
5 | 5.2 · 10-9 |
6 | 4.8 · 10-9 |
7 | 3.6 · 10-8 |
Es erfolgte eine Bestimmung der Inhibition des Einbaus
von ¹⁴C-Natriumacetat in Cholesterin.
Monolayers von HEP G2-Zellen in RPMJ 1640 Medium mit 10%
von Lipiden befreitem fötalem Kälberserum wurden 1
Stunde mit verschiedenen Konzentrationen der Natriumsalze
der Dihydroxycarbonsäuren der Formel II präinkubiert.
Nach Zugabe von ¹⁴C-markiertem Natriumacetat wurde die
Inkubation 3 Std. fortgesetzt. Tritium-markiertes
Cholesterin wurde als interner Standard zugefügt und ein
Aliquot der Zellen alkalisch verseift. Die Lipide wurden
mit Chloroform/Methanol 2 : 1 extrahiert. Nach Zugabe von
Carrier-Cholesterin wurde das Lipidgemisch präparativ auf
DC-Platten mit Chloroform/Aceton 9 : 1 getrennt. Die
Cholesterin-Zone wurde durch Anfärben mit Joddampf
sichtbar gemacht, außerdem mit einem DC-Radioscanner
detektiert und dann abgeschabt. Die Menge
¹⁴C-Cholesterin wurde szintigraphisch bestimmt. In einem
anderen Aliquot der Zell-Monolayers wurde (zur Berechnung
der ¹⁴C-Cholesterinbiosynthese pro mg Zell-Protein) das
Zellprotein gemessen. Dieselbe Prozedur wurde mit Zellen
der gleichen Kultur ohne Präinkubation mit einer
Testverbindung durchgeführt (sogenannte
"Lösungsmittelkontrolle"). Die Wirkstärke der
Testverbindungen wurde bestimmt durch Vergleich des
biosynthetisierten ¹⁴C-Cholesterins in Testläufen und
bei "Lösungsmittelkontrolle". Die Wirkstärke wurde auf
der Basis von Mevinolin-Natriumsalz als externer Standard
berechnet. Die IC₅₀- und IC₇₀-Werte variierten etwas für
unterschiedliche Zell-Chargen. Die Mittelwerte für
Mevinolin-Natriumsalz waren IC₅₀=5 · 10-8M, IC₇₀=
1.5 · 10-7M. Die gemessenen IC's für Testverbindungen
(Natriumsalze der Dihydroxycarbonsäuren der Formel II)
(Tab. 2) wurden um die Abweichung von Mevinolin-Natrium
von seinem Durchschnittswert korrigiert. Mevinolin-
Natrium wurde eine relative Wirkstärke von 100 zugewiesen.
Durch die folgenden Beispiele soll die Synthese der
erfindungsgemäßen Verbindungen I weiter illustriert werden.
Das Gemisch aus 145 g (0,65 Mol) 3,5-Diisopropyl-2-
hydroxybenzoesäure (XI), 540 ml (588 g, 4,55 Mol) Chinolin
und 7,5 g (0,024 Mol) Kupferchromit (2 CuO · Cr₂O₃) wird
2 Stunden bei 190°C (225°C Außentemperatur) gerührt.
Man kühlt auf ca. 10°C, säuert unter weiterer Kühlung
mit ca. 1 l halbkonzentrierter Salzsäure auf pH 1 bis 2
an, extrahiert mit Toluol und wäscht das Extrakt mit 2 N
Salzsäure, dann mit Wasser und dann mit NaHCO₃-Lösung. Man
trocknet, filtriert, engt ein und destilliert im
Hochvakuum. Man erhält 105 g der Titelverbindung XIII als
hellgelbes Öl, Sdp. 81 bis 84°C/0,2 Torr.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,20 (6H,d); 1,25 (6H,d); 3,00 (2H,2×hept.); 4,10 (1H,s,br); 6,50-7,00 (3H,m).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,20 (6H,d); 1,25 (6H,d); 3,00 (2H,2×hept.); 4,10 (1H,s,br); 6,50-7,00 (3H,m).
Zur 95°C warmen Lösung von 102,3 g (0,57 Mol)
2,4-Diisopropylphenol in 900 ml Eisessig gibt man 1 g
Eisenpulver, dann tropfenweise 101 g (32,2 ml, 0,63 Mol)
Brom innerhalb 90 Minuten. Man rührt noch 1 Stunde bei
100°C, kühlt ab, verteilt das Reaktionsgemisch zwischen
Toluol und Wasser und wäscht die Toluolphase mit NaHCO₃-
Lösung. Man trocknet, filtriert, engt ein und destilliert
den Rückstand im Hochvakuum. Man erhält 125 g der
Titelverbindung XIV als hellgelbes Öl, Sdp. 85°C/0,15 Torr.
¹H-NMR (CDCl₃): w 1,20 (6H,d); 1,25 (6H,d), 2,80 (1H,hept.); 3,25 (1H,hept.); 5,33 (1H,s); 6,87-7,20 (2H,m).
MS (70eV): m/e = 256/258 (M⁺), 241/243 (M⁺-CH₃).
¹H-NMR (CDCl₃): w 1,20 (6H,d); 1,25 (6H,d), 2,80 (1H,hept.); 3,25 (1H,hept.); 5,33 (1H,s); 6,87-7,20 (2H,m).
MS (70eV): m/e = 256/258 (M⁺), 241/243 (M⁺-CH₃).
Die Suspension von 166,5 g (1,2 Mol) Kaliumcarbonat in
124 g (0,48 Mol) des obigen Bromphenols, 91,52 g (0,72 Mol)
Benzylchlorid und 2 l 2-Butanon wird 24 Stunden zum
Rückfluß erhitzt.
Man kühlt ab, saugt den anorganischen Feststoff ab, engt
das Filtrat im Vakuum ein und verteilt den Rückstand
zwischen Toluol und Wasser. Die Toluolphase wird mit
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert
und eingeengt. Der Rückstand wird mit Cyclohexan/Toluol 9 : 1
über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 155 g der
Titelverbindung XV als farbloses Öl.
Geringe Reste Benzylchlorid werden im Hochvakuum entfernt.
Man kann die Reinigung auch durch Destillation erreichen
(Sdp. 150°C/0,15 Torr).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,18 (6H,d); 1,22 (6H,d), 2,80 (1H,hept.); 3,32 (1H,hept.); 4,90 (2H,s); 6,93-7,60 (7H,m).
MS (70eV): m/e = 346/348 (M⁺), 267, 254/256, 91.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,18 (6H,d); 1,22 (6H,d), 2,80 (1H,hept.); 3,32 (1H,hept.); 4,90 (2H,s); 6,93-7,60 (7H,m).
MS (70eV): m/e = 346/348 (M⁺), 267, 254/256, 91.
Man stellt die Grignard-Verbindung XV (Y=i-Pr) aus 48,62 g
(0,14 Mol) des Bromids aus Beispiel 1.3 und 3,53 g (0,147 Mol)
Mg-Spänen in 120 ml absolutem THF her (∼60°C, 1 Stunde).
Diese Grignard-Lösung wird rasch zur Lösung von 31,08 g
(0,14 Mol) 4-Fluorjodbenzol und 3,23 g (2,8 mMol)
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (O) in 140 ml
absolutem THF gegeben. Die Innentemperatur steigt innerhalb
von 15 Minuten auf 55 bis 60°C. Nach 7 Minuten bildet sich
ein Niederschlag. Man rührt 1 Stunde bei 50 bis 58°C, läßt
über Nacht bei Raumtemperatur stehen, verteilt zwischen
Ether und 1 N Salzsäure, wäscht die Etherphase mit 1 N
Salzsäure, dann mit Wasser und dann mit gesättigter NaHCO₃-
Lösung. Man trocknet, filtriert und engt ein. Bei Bedarf
reinigt man das Produkt durch Chromatographie mit
Cyclohexan/Toluol 4 : 1 über Kieselgel oder durch Destillation
(Sdp. 180°C/0,3 Torr). Man erhält 49,3 g der
Titelverbindung XVIII als farblosen Feststoff, Schmp. 65
bis 67°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,30 (12H,d); 2,95 (1H,hept.); 3,45 (1H,hept.); 4,40 (2H,s); 6,90-7,80 (11H,m).
MS (CI): m/e = 363 (M+H⁺), 362 (M⁺), 285, 263.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,30 (12H,d); 2,95 (1H,hept.); 3,45 (1H,hept.); 4,40 (2H,s); 6,90-7,80 (11H,m).
MS (CI): m/e = 363 (M+H⁺), 362 (M⁺), 285, 263.
Zur Lösung von 49,3 g (0,136 Mol) des Benzylethers XVIII
aus Beispiel 1.4 in 1 l Essigester und 100 ml Eisessig gibt
man 4 g 10% Pd auf Kohle und schüttelt 20 Minuten in einer
Wasserstoffatmosphäre (lebhafte H₂-Aufnahme). Man
filtriert den Katalysator ab, engt ein, nimmt den Rückstand
mehrmals in Toluol auf und engt jeweils im Vakuum ein. Man
erhält 34,4 g der Titelverbindung III als farbloses Öl,
Sdp. 115°C/0,1 Torr.
¹H-NMR (CDCl₃,270MHz): δ 1,25 (6H,d); 1,29 (6H,d), 2,87 (1H,hept.); 3,31 (1H,hept.); 4,95 (1H,s,br); 6,88 (1H,d); 7,08 (1H,d) 7,18 (2H,m); 7,45 (2H,m).
MS (70eV): m/e = 272 (M⁺), 257 (M⁺-CH₃).
¹H-NMR (CDCl₃,270MHz): δ 1,25 (6H,d); 1,29 (6H,d), 2,87 (1H,hept.); 3,31 (1H,hept.); 4,95 (1H,s,br); 6,88 (1H,d); 7,08 (1H,d) 7,18 (2H,m); 7,45 (2H,m).
MS (70eV): m/e = 272 (M⁺), 257 (M⁺-CH₃).
Zur Suspension von 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat und einer
Spatelspitze Hydrochinon in 250 ml abs. DMSO gibt man 27,2 g
(0,1 Mol) des Phenols aus Beispiel 1.5. Man rührt 1 Std.
bei Raumtemperatur und gibt dann die Lösung von 56 g (0,11 Mol)
des Laktoletherjodids IV (Herstellung siehe EP-A
02 16 127, R₇=t-Butyldiphenylsilyl) in 250 ml abs. DMSO
zu. Man rührt 4 Std. bei 50-55°C Innentemperatur. DC
(Kieselgel, 1. Entwicklung mit Cyclohexan/Essigester 9 : 1,
2. Entwicklung mit Cyclohexan/Essigester 15 : 1) zeigt
vollständigen Umsatz des Jodids IV (Rf 0,5), etwas
restliches Ausgangsphenol (Rf 0,7), hauptsächlich Produkt
der Formel V (Rf 0,6) an. Man läßt abkühlen und verteilt
das Reaktionsgemisch zwischen Ether und halbgesättigter
Kochsalzlösung. Die wäßrige Phase wird nochmals mit Ether
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert
und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Toluol/Cyclohexan
2 : 1, dann 100% Toluol, dann Toluol/Essigester 30 : 1 über
Kieselgel chromatographiert. Man erhält 51 g der
Titelverbindung als farbloses Harz.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,10 (9H,s); 1,28 (12H,d), 1,4-2,2 (4H,m); 2,93 (2H,2×hept.); 3,40 (2H,m); 3,52 (3H,s); 3,97-4,40 (2H,qui+m); 4,87 (1H,dd); 6,87-7,90 (16H,m).
MS (CI): m/e = 654 (M⁺), 597 (M⁺-tert.-Bu), 539, 519, 323, 283, 135, 127.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,10 (9H,s); 1,28 (12H,d), 1,4-2,2 (4H,m); 2,93 (2H,2×hept.); 3,40 (2H,m); 3,52 (3H,s); 3,97-4,40 (2H,qui+m); 4,87 (1H,dd); 6,87-7,90 (16H,m).
MS (CI): m/e = 654 (M⁺), 597 (M⁺-tert.-Bu), 539, 519, 323, 283, 135, 127.
Die Lösung von 40,2 g (61,4 mMol) des Laktolethers aus
Beispiel 1.6 in 3 l THF, 3 l Wasser und 4,2 l Eisessig wird
24 Std. bei 80-85°C (Außentemperatur) gerührt. Die
Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand 3mal
mit Toluol im Vakuum abgeraucht. Chromatographie mit
Cyclohexan/Essigester 12 : 1 durch 2 l Kieselgel gibt 33,4 g
(Ausbeute 85%) der Titelverbindung als farbloses amorphes
Pulver.
MS (FAB):m/e = 640 (M⁺), 519, 367, 323, 283, 271, 257.
MS (FAB):m/e = 640 (M⁺), 519, 367, 323, 283, 271, 257.
Zur Lösung von 33,4 g (52,1 mMol) des Lactols aus Beispiel
1.7 und 19,25 g (52,1 mMol) Tetrabutylammoniumjodid in 2,5 l
absolutem Methylenchlorid gibt man unter Rühren und Kühlung
46,9 g (208,4 mMol) N-Jodsuccinimid. Man rührt unter
Lichtausschluß unter Stickstoff 1 Stunde bei 10°C, 20
Stunden bei Raumtemperatur. Man wäscht die Reaktionslösung
mit Wasser, dann 2mal mit NaHSO₃-Lösung, dann mit
gesättigter NaCl-Lösung, trocknet, filtriert und engt ein.
Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und mit
Cyclohexan/Essigester 92 : 8 durch Kieselgel filtriert. Man
erhält 32,1 g der Titelverbindung als farbloses Harz.
¹H-NMR (CDCl₃,270 MHz): δ 1,06 (9H,s); 1,23 (6H,d), 1,26 (6H,d); 1,59 (2H,m); 2,41 (1H,dd); 2,59 (1H,dm); 2,90 (1H,hept.); 3,36 (1H,hept.); 3,48 (2H, AB von ABX); 4,29 (1H,qui); 4,80 (1H,m); 6,96 (1H,d); 7,03 (2H,m); 7,10 (1Hd); 7,36-7,52 (8H,m); 7,58-7,73 (4H,m)
MS (70eV,70°C): m/e = 638 (M⁺), 581 (M⁺-tert.-Bu), 539 (581 - Propen), 283, 199.
¹H-NMR (CDCl₃,270 MHz): δ 1,06 (9H,s); 1,23 (6H,d), 1,26 (6H,d); 1,59 (2H,m); 2,41 (1H,dd); 2,59 (1H,dm); 2,90 (1H,hept.); 3,36 (1H,hept.); 3,48 (2H, AB von ABX); 4,29 (1H,qui); 4,80 (1H,m); 6,96 (1H,d); 7,03 (2H,m); 7,10 (1Hd); 7,36-7,52 (8H,m); 7,58-7,73 (4H,m)
MS (70eV,70°C): m/e = 638 (M⁺), 581 (M⁺-tert.-Bu), 539 (581 - Propen), 283, 199.
Zur Lösung aus 31,0 g (48,5 mMol) der Silylverbindung aus
Beispiel 1.8 in 1.5 l Tetrahydrofuran (über bas. Al₂O₃
filtriert) gibt man 11,65 g (194 mMol) Eisessig, gefolgt
von 45,92 g (145,5 mMol)
Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat. Man rührt 20 Std. bei
Raumtemperatur. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt
und der Rückstand wird sofort zwischen Ether und Wasser
verteilt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Ether
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄
getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und im Vakuum
eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan/Essigester
1 : 1 durch 2 kg Kieselgel chromatographiert.
Man erhält 15,7 g (Ausbeute 81%) der Titelverbindung als
farblosen Feststoff, Schmp. 145-147°C.
¹H-NMR (CDCl₃,270MHz): δ 1,25 und 1,27 (12H,2×d); 1,67 (1H,s,br.); 1,76 (1H,dtd); 1,87 (1H,ddd); 2,58 (1H,ddd); 2,69 (1H,dd); 2,91 (1H,hept); 3,39 (1H,hept), 3,54 (2H,AB von ABX); 4,38 (1H,qui), 4,68 (1H,m); 6,97 (1H,d); 7,10 (3H,d+m); 7,51 (2H,m).
MS (FAB): m/e = 400 (M⁺), 257.
¹H-NMR (CDCl₃,270MHz): δ 1,25 und 1,27 (12H,2×d); 1,67 (1H,s,br.); 1,76 (1H,dtd); 1,87 (1H,ddd); 2,58 (1H,ddd); 2,69 (1H,dd); 2,91 (1H,hept); 3,39 (1H,hept), 3,54 (2H,AB von ABX); 4,38 (1H,qui), 4,68 (1H,m); 6,97 (1H,d); 7,10 (3H,d+m); 7,51 (2H,m).
MS (FAB): m/e = 400 (M⁺), 257.
Zur Suspension von 70 g (0,3 Mol) Zirkoniumtetrachlorid
in 100 ml absolutem CH₂Cl₂ tropft man bei -5 bis 0°C
unter Stickstoff langsam die Lösung von 34 g (0,25 Mol)
o-Isopropylphenol (Formel XII) und 22 g (0,26 Mol) tert.-
Butylmethylether in 150 ml absolutem CH₂Cl₂. Man rührt
1 Stunde bei 0°C. DC (100% Toluol) zeigt ca. 50% Umsatz
an. Man gibt auf einmal rasch weitere 70 g (0,3 Mol) ZrCl₄
zu und rührt die braune Suspension 15 Minuten bei 0°C.
DC zeigt nun <95% Umsatz und keinerlei Verunreinigungen
an. (Läßt man das Reaktionsgemisch 10 Stunden bei
Raumtemperatur unter Stickstoff stehen, so zeigt DC
wieder ca. 30% Ausgangsmaterial und zahlreiche
Nebenprodukte an.) Man tropft bei -10 bis 0°C unter sehr guter Kühlung
langsam 500 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung zu (sehr
exotherm). Es entsteht ein farbloser Feststoff, der das
mechanische Rühren sehr erschwert. Man trennt die
organische Phase ab, trocknet und engt im Vakuum ein.
Bei Bedarf chromatographiert man das Produkt mit
Cyclohexan/Toluol 1 : 2 durch 800 g Kieselgel oder man
destilliert im Vakuum. Man erhält 43,1 g der
Titelverbindung XIII als farblosen Feststoff, Schmp. 55 bis
57°C, Sdp. 134 bis 135°C/12 Torr.
¹H-NMR (CDCl₃): w 1,27 (6H,d); 1,28 (9H,s), 3,17 (1H,hept.); 4,61 (1H,s); 6,62 (1H,d) 7,05 (1H,d); 7,05 (1H,dd); 7,17 (1H,d).
MS (70eV): m/e = 192 (M⁺).
¹H-NMR (CDCl₃): w 1,27 (6H,d); 1,28 (9H,s), 3,17 (1H,hept.); 4,61 (1H,s); 6,62 (1H,d) 7,05 (1H,d); 7,05 (1H,dd); 7,17 (1H,d).
MS (70eV): m/e = 192 (M⁺).
Zur Lösung von 65,8 g (0,34 Mol) des Phenols XIII aus
Beispiel 2.1 in 375 ml CCl₄ tropft man 18 ml (55,8 g,
0,35 Mol) Brom. Man kontrolliert mit DC
(Cyclohexan/Ethylacetat 5 : 1, Rf XIII 0,37, XIV: 0,33) den
vollständigen Umsatz des Ausgangsmaterials, nimmt in
Ether auf und wäscht 2mal mit Na₂S₂O₃-Lösung, 1mal mit
gesättigter NaCl-Lösung. Man trocknet, engt ein und
destilliert im Hochvakuum. Man erhält 86,1 g der
Titelverbindung XIV als blaßgelbes Öl, Sdp. 105 bis
106°C/1 Torr.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,25 (6H,d); 1,29 (9H,s); 3,47 (1H,hept.); 6,17 (1H,br.); 7,09 (1H,d); 7,24 (1H,d).
MS (70eV): m/e = 270/272 (M⁺).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,25 (6H,d); 1,29 (9H,s); 3,47 (1H,hept.); 6,17 (1H,br.); 7,09 (1H,d); 7,24 (1H,d).
MS (70eV): m/e = 270/272 (M⁺).
Zur Lösung von 19,2 g (0,1 Mol) des Phenols XIII aus
Beispiel 2.1 in 150 ml 50%iger wäßriger Ethylamin-Lösung
und 120 ml Ethanol tropft man bei 20 bis 25°C die Lösung
von 30,4 g (0,12 Mol) Jod und 40,0 g (0,24 Mol)
Kaliumjodid in 120 ml Wasser. Man rührt 1 Stunde bei
Raumtemperatur, nimmt in Ether auf, wäscht 2mal mit
Na₂S₂O₃-Lösung, dann mit gesättigter NaCl-Lösung,
trocknet, engt im Vakuum ein, nimmt in Toluol auf und
engt bei <25°C im Vakuum ein. Man erhält 26,0 g der
Titelverbindung XIX als Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,15-1,50 (15H,s+d); 3,06 (1H,hept.); 4,60 (1H,s,br.); 6,86 (1H,s); 7,73 (1H,s).
MS (70eV, <50°C): m/e = 318 (M⁺), 303 (M⁺-CH₃), 275, 177, 161.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,15-1,50 (15H,s+d); 3,06 (1H,hept.); 4,60 (1H,s,br.); 6,86 (1H,s); 7,73 (1H,s).
MS (70eV, <50°C): m/e = 318 (M⁺), 303 (M⁺-CH₃), 275, 177, 161.
erhält man analog zu Beispiel 1.3 aus der Verbindung XIV,
Beispiel 2.2.
Farblose Kristalle, Schmp. 47 bis 49°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,23 (6H,d); 1,48 (9H,s); 3,33 (1H,hept.); 5,12 (2H,s); 7,02 (1H,s); 7,44 (6H,s,br.).
MS (70eV): m/e = 360/362 (M⁺), 268/270, 91.
Farblose Kristalle, Schmp. 47 bis 49°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,23 (6H,d); 1,48 (9H,s); 3,33 (1H,hept.); 5,12 (2H,s); 7,02 (1H,s); 7,44 (6H,s,br.).
MS (70eV): m/e = 360/362 (M⁺), 268/270, 91.
erhält man analog zu Beispiel 1.4 aus der entsprechenden
Grignard-Verbindung XVI.
Farblose Feststoff, Schmp. 126 bis 128°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,1-1,3 (15H,s+d); 3,38 (1H,hept.); 5,16 (2H,s); 6,83 (1H,s); 7,0-7,7 10H,m).
MS (70eV): m/e = 376 (M⁺), 282, 91.
Farblose Feststoff, Schmp. 126 bis 128°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,1-1,3 (15H,s+d); 3,38 (1H,hept.); 5,16 (2H,s); 6,83 (1H,s); 7,0-7,7 10H,m).
MS (70eV): m/e = 376 (M⁺), 282, 91.
erhält man analog zu Beispiel 1.5 aus der Verbindung
XVIII aus Beispiel 2.5.
Farblose Feststoff, Schmp. 109 bis 111°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,15 (9H,s; 1,23(6H,d); (6H,d); 3,16 (1H,hept.); 4,65 (1H,s); 6,80 (1H,s); 6,9-7,4 (5H,m).
MS (70eV): m/e = 286 (M⁺), 271 (M⁺-CH₃), 229.
Farblose Feststoff, Schmp. 109 bis 111°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,15 (9H,s; 1,23(6H,d); (6H,d); 3,16 (1H,hept.); 4,65 (1H,s); 6,80 (1H,s); 6,9-7,4 (5H,m).
MS (70eV): m/e = 286 (M⁺), 271 (M⁺-CH₃), 229.
Zur Lösung von 25,7 g (81 mMol) des Jodphenols aus Beispiel
2.3 in 150 ml absolutem THF gibt man 1,87 g (1,6 mMol)
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (O) und rührt 30 Minuten
bei Raumtemperatur. Man gibt auf einmal das Grignard-Reagenz
aus 42,6 g (243 mMol) 4-Bromfluorbenzol und 6,2 g
(255 mMol) Mg-Spänen in 170 ml THF zu. Dabei steigt die
Innentemperatur auf ca. 50°C. Man hält 3 Stunden auf
55°C, wobei sich ein farbloser Feststoff (Magnesiumjodid)
abscheidet. (Der Reaktionsverlauf kann nicht mit DC verfolgt werden,
da das Jodid XIX, das Kupplungsprodukt III und das
Phenol XIII, das während der Kupplung als Nebenprodukt
entsteht, in allen gebräuchlichen Laufmitteln
cochromatographieren. Geeignete Trennbedingungen: HPLC auf
250×4,6 Säule RP 18,5 µm Nucleosil, 64% (CH₃OH+0,1%
NH₄OAc)/36% H₂O, 1,2 ml/min, 40°C, UV-Detektion 254 nm.)
Man nimmt das Reaktionsgemisch in Ether auf,
wäscht 2mal mit 1N Salzsäure, 1mal mit Wasser, 1mal mit
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet und
engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit
Cyclohexan/Ethylacetat 9 : 1 über 1 kg Kieselgel
chromatographiert. Die XIII, XIX, III enthaltenden
Fraktionen werden gemeinsam eingeengt. Der Rückstand wird
in der Mindestmenge n-Pentan gelöst. Im Tiefkühlschrank
kristallisieren 9,8 g reines III. Schmp. und Spektrum
dieses Materials waren identisch mit den in Beispiel 2.6
angegebenen.
erhält man aus dem Phenol III (Beispiel 2.6 oder 2.7)
analog zu den Beispielen 1.6 bis 1.9.
Farbloser Feststoff, Schmp. 178-179°C.
¹H-NMR (CD₂Cl₂): δ 1,13-1,20 (15H,m), 2,02 (1H,s,br.), 2,10-2,16 (2H,m), 2,71 (2H,AB von ABX), 3,24 (1H, hept.), 4,22 (2H,AB von ABX), 4,50 (1H,s,br.), 5,03-5,13 (1H,m), 6,79 (1H,s), 6,98-7,07 (3H,m), 7,19-7,25 (2H,m).
MS (70eV): m/e = 414 (M⁺), 359.
IR (KBr): 3560/3460 (OH), 1745 (C=O), 1500, 1235, 1220 cm-1.
Farbloser Feststoff, Schmp. 178-179°C.
¹H-NMR (CD₂Cl₂): δ 1,13-1,20 (15H,m), 2,02 (1H,s,br.), 2,10-2,16 (2H,m), 2,71 (2H,AB von ABX), 3,24 (1H, hept.), 4,22 (2H,AB von ABX), 4,50 (1H,s,br.), 5,03-5,13 (1H,m), 6,79 (1H,s), 6,98-7,07 (3H,m), 7,19-7,25 (2H,m).
MS (70eV): m/e = 414 (M⁺), 359.
IR (KBr): 3560/3460 (OH), 1745 (C=O), 1500, 1235, 1220 cm-1.
Zur Lösung von 40,8 g (0,3 Mol) o-Isopropylphenol in 630 ml
50%iger wäßriger Ethylamin-Lösung und 525 ml Ethanol tropft
man innerhalb von 10 Min. bei 0-15°C die Lösung von
160 g (0,63 Mol) Jod und 209 g (1,26 Mol) Kaliumjodid in
300 ml Wasser. Man rührt 20 Min. bei Raumtemperatur und
gießt das Reaktionsgemisch auf 200 ml gesättigte Na₂S₂O₃-
Lösung plus 600 ml Wasser. Man extrahiert mit 3×500 ml
Ether, wäscht die vereinigten Extrakte mit E./2 N
Salzsäure, dann mit Wasser. Man trocknet über MgSO₄,
dekantiert auf frisches MgSO₄, filtriert und engt im Vakuum
bei <20°C ein. Man setzt 100 ml Toluol zu und engt im
Vakuum bei <20°C ein. Dieser Abrauchvorgang mit Toluol
wird einmal im Wasserstrahlvakuum, einmal im Hochvakuum
wiederholt. Man erhält 99,0 g der Titelverbindung als
rotes Öl. Im NMR, MS und DC sind keine Verunreinigungen
zu erkennen.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,2 (6H, d), 3,2 (1H,hept.), 3,5 (1H,s), 7,35 (1H,d), 7,75 (1H,d).
MS (70 eV): m/e 388 (M⁺), 373 (M⁺-CH₃), 246 (M⁺-CH₃J).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,2 (6H, d), 3,2 (1H,hept.), 3,5 (1H,s), 7,35 (1H,d), 7,75 (1H,d).
MS (70 eV): m/e 388 (M⁺), 373 (M⁺-CH₃), 246 (M⁺-CH₃J).
Zur Lösung von 125 g (0,32 Mol) des Dÿodids XXI aus
Beispiel 3.1 und 5 g (7,1 mMol) Bis-(triphenylphosphin)-
palladium(II)-chlorid (Aldrich in 300 ml absol. THF
tropft man unter Argon und Eiskühlung die Grignard-Lösung
aus 219 g (1,25 Mol) p-Bromfluorbenzol und 31,3 g (1,3
Mol) Magnesiumspänen in 600 ml absol. THF (25-30°C
Innentemperatur). Man rührt 5 Std. bei 40-50°C, gibt
dann weitere 2,5 g (PPh₃)₂PdCl₂ zu und rührt über Nacht
bei ca. 45°C. Man kühlt auf 0°C und tropft 50 ml Wasser
(exotherme Reaktion) so zu, daß die Innentemperatur unter
25°C bleibt. Es bildet sich ein zäher, schleimiger
Niederschlag. Man tropft bei <25°C 300 ml halbkonz.
Salzsäure zu (Niederschlag löst sich auf, pH∼1). Das
Gemisch wird mehrmals mit Ether extrahiert. Die
vereinigten Extrakte werden mit 1N Salzsäure, dann mit
gesättigter NaHCO₃-Lösung und dann mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet und
eingeengt. Man erhält ein schwarzes, zähes Öl, das
zunächst mit 4 l Cyclohexan/Toluol (4 : 1), dann mit 10 l
Cyclohexan/Toluol (3 : 1), dann mit Cyclohexan/Toluol
(2,5 : 1) durch 1 kg Kieselgel 70-200 µm chromatographiert
wird.
Man eluiert zunächst 10,2 g eines farblosen Feststoffes,
bei dem es sich gemäß NMR (nur aromatische Protonen),
MS: 360, 342, 284, 266 (Basispeak), 248 und Analyse
(C+H+F=100%) um ein Oligomerengemisch handelt, das aus
der Grignard-Verbindung XX (Z=H) entsteht.
m/e=266 entspricht
248 ist 266-F+H, 284 ist 266+F-H, 360 ist 266+C₆H₄F-H,
342 ist 360-F+H.
Man eluiert dann 2,1 g eines Monokupplungsprodukts, bei dem
es sich um 2-Isopropyl-4-p-fluorphenyl-6-jod-phenol XIX′
(Y=p-Fluorphenyl) handelt.
MS (70 eV): m/e=356 (M⁺), 341 (M⁺-CH₃), 214.
Schließlich eluiert man 45,1 g der Titelverbindung III′
als zähes, farbloses Öl, das bei längerem Stehen bei
Raumtemperatur kristallisiert.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 1,35 (6H,d); 3,4 (1H,hept.); 5,1 (1H,s); 6,8-7,6 (10H,m).
MS (70eV): m/e = 324 (M⁺), 309 (M⁺-CH₃).
DC (Toluol/Cyclohexan 1 : 2) Rf-Werte: Oligomerengemisch 0,61 Ausgangsmaterial XXI 0,53, Monojodid XIX′ 0,50, Produkt III′: 0,35.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 1,35 (6H,d); 3,4 (1H,hept.); 5,1 (1H,s); 6,8-7,6 (10H,m).
MS (70eV): m/e = 324 (M⁺), 309 (M⁺-CH₃).
DC (Toluol/Cyclohexan 1 : 2) Rf-Werte: Oligomerengemisch 0,61 Ausgangsmaterial XXI 0,53, Monojodid XIX′ 0,50, Produkt III′: 0,35.
erhält man aus dem Phenol III′ (Beispiel 3.2) analog zu
den Beispielen 1.6 bis 1.9.
Farbloser Feststoff, Schmp. 190-192°C.
¹H-NMR(CDCl₃, 270 MHz): δ 1,31 (6H,2xd), 172-195 (3H,m), 2,66 (2H,AB von ABX), 3,47 (1H, hept.), 3,59 (2H,AB von ABX), 4,40 (1H,m), 4,70 (1H,m), 7,12 (4H,m), 7,28 (1H,d), 7,42 (1H,d), 7,55 (4H,m).
MS (DCI): m/e = 452 (M⁺), 437 (M⁺-CH₃), 129.
IR (KBr): 3480 (OH), 1715 (C=O), 1510, 1255, 1220, 1200, 1160, 830 cm-1.
Farbloser Feststoff, Schmp. 190-192°C.
¹H-NMR(CDCl₃, 270 MHz): δ 1,31 (6H,2xd), 172-195 (3H,m), 2,66 (2H,AB von ABX), 3,47 (1H, hept.), 3,59 (2H,AB von ABX), 4,40 (1H,m), 4,70 (1H,m), 7,12 (4H,m), 7,28 (1H,d), 7,42 (1H,d), 7,55 (4H,m).
MS (DCI): m/e = 452 (M⁺), 437 (M⁺-CH₃), 129.
IR (KBr): 3480 (OH), 1715 (C=O), 1510, 1255, 1220, 1200, 1160, 830 cm-1.
Zur Lösung aus 20,0 g (0,1 Mol) 4-Nitrobiphenyl VIII in
400 ml absolutem THF tropft man bei -70°C unter Stickstoff
innerhalb von 3 Stunden die Grignard-Lösung aus 30,7 g
(0,25 Mol) 2-Brompropan und 5,85 g (0,24 Mol)
Magnesiumspänen in 300 ml absolutem THF. Man rührt noch 1
Stunde bei -70°C (DC: VIII vollständig umgesetze) und
tropft dann bei -40°C rasch die Lösung von 22,7 g (0,1 Mol)
2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon (DDQ) in 200 ml
absolutem THF zu. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen,
rührt noch 1 Stunde und gießt auf 1,2 l Wasser. Man zieht
das THF im Vakuum ab, extrahiert den wäßrigen Rückstand
2mal mit Essigester, wäscht die Extrakte gut mit Wasser,
trocknet und engt ein. Chromatographie mit
Cyclohexan/CH₂CH₂ 4 : 1 durch 1 kg Kieselgel ergibt 8,9 g
der Titelverbindung IX als hellrotes Öl.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 1,37 (6H,d); 3,58 (1H,hept.); 7,36-7,97 (8H,m).
MS (70eV,50°C): m/e = 241 (M⁺), 224, 174, 152.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 1,37 (6H,d); 3,58 (1H,hept.); 7,36-7,97 (8H,m).
MS (70eV,50°C): m/e = 241 (M⁺), 224, 174, 152.
13,1 g (54,3 mMol) der Nitroverbindung IX aus Beispiel
4.1 werden in der Lösung von 10 g Ammoniak in 400 ml
Methanol gelöst. Man gibt unter Stickstoff 10 g Raney-
Nickel zu, das dreimal mit Methanol gewaschen wurde. Man
schüttelt die Suspension 2 Stunden bei Raumtemperatur und
Normaldruck in einer Wasserstoffatmosphäre. Der
Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und
der Rückstand mit 2 l Cyclohexan/Toluol 1 : 2, dann mit
5 l Toluol über 400 g Kieselgel chromatographiert. Man
erhält 11,2 g der Titelverbindung X als farbloses Öl.
¹H-NMR(CDCl₃): w 1,33 (6H,d); 3,00 (1H,hept.); 3,45 (2H,s,br.); 6,80 (1H,d); 7,2-7,7 (7H,m).
MS (70eV): m/e = 211 (M⁺), 196 (M⁺-CH₃).
¹H-NMR(CDCl₃): w 1,33 (6H,d); 3,00 (1H,hept.); 3,45 (2H,s,br.); 6,80 (1H,d); 7,2-7,7 (7H,m).
MS (70eV): m/e = 211 (M⁺), 196 (M⁺-CH₃).
Zur Lösung von 11,2 g (53,1 mMol) des Amins X aus
Beispiel 4.2 in 50 ml Eisessig tropft man bei 10 bis 12°C
die Lösung von 4,26 g (62 mMol) Natriumnitrit in 50 ml
Wasser. Das Diazoniumsalz fällt aus. Die Suspension ist
schlecht rührbar. Nach 5 Minuten wird die Suspension
langsam in die siedende Lösung von 32 ml konzentrierter
Schwefelsäure in 65 ml Wasser gegossen. Man rührt noch 5
Minuten, kühlt dann ab und verteilt zwischen Toluol/Ether
und gesättigter Kochsalzlösung. Die organische Phase wird
2mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und 1mal mit
Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt.
Chromatographie mit 100% Toluol durch 500 g Kieselgel
ergibt 4,9 g der Titelverbindung XIII als gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 1,30 (6H,d); 3,25 (1H,hept.); 7,1-7,7 (8H,m).
MS (70eV): m/e = 212 (M⁺), 197 (M⁺-CH₃), 178.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 1,30 (6H,d); 3,25 (1H,hept.); 7,1-7,7 (8H,m).
MS (70eV): m/e = 212 (M⁺), 197 (M⁺-CH₃), 178.
erhält man analog zu Beispiel 2.2 aus dem Phenol XIII aus
Beispiel 4.3.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 1,26 (6H,d); 3,40 (1H,hept.); 5,63 (1H,s); 7,2-7,7 (7H,m).
MS (70eV): m/e = 290/292 (M⁺), 275/277 (M⁺-CH₃), 196, 165.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 1,26 (6H,d); 3,40 (1H,hept.); 5,63 (1H,s); 7,2-7,7 (7H,m).
MS (70eV): m/e = 290/292 (M⁺), 275/277 (M⁺-CH₃), 196, 165.
erhält man analog zu Beispiel 1.3 aus dem Phenol XIV
(Beispiel 4.4) als farbloses Öl, das langsam kristallisiert.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 1,24 (6H,d); 3,45 (1H,hept.); 5,05 (2H,s); 6,95-7,70 (12H,m).
MS (70eV): m/e = 380/382 (M⁺), 91.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 1,24 (6H,d); 3,45 (1H,hept.); 5,05 (2H,s); 6,95-7,70 (12H,m).
MS (70eV): m/e = 380/382 (M⁺), 91.
erhält man analog zu Beispiel 1.4 aus der entsprechenden
Grignard-Verbindung XVI als farbloses Öl, das langsam
kristallisiert.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 1,28 (6H,d); 3,52 (1H,hept.); 5,00 (2H,s); 6,95-7,70 (16H,m).
MS (70eV): m/e = 396 (M⁺).
¹H-NMR(CDCl₃): δ 1,28 (6H,d); 3,52 (1H,hept.); 5,00 (2H,s); 6,95-7,70 (16H,m).
MS (70eV): m/e = 396 (M⁺).
erhält man analog zu Beispiel 1.5 aus XVIII aus Beispiel
4.6 als farblosen Feststoff.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 1,35 (6H,d); 3,40 (1H,hept.); 5,10 (1H,s,br); 6,85-7,45 (11H,m).
MS (70eV): m/e = 306 (M⁺), 291 (M⁺-CH₃).
¹H-NMR(CDCl₃): δ 1,35 (6H,d); 3,40 (1H,hept.); 5,10 (1H,s,br); 6,85-7,45 (11H,m).
MS (70eV): m/e = 306 (M⁺), 291 (M⁺-CH₃).
erhält man aus dem Phenol (Beispiel 4.7) analog zu den
Beispielen 1.6 bis 1.9.
Farbloser Feststoff, Schmp. 184-187°C.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 1,30 (6H,2×d), 1,7-2,0 (3H,m), 2,65 (2H,m), 3,50 (1H,hept.), 3,60 (2H,m), 4,40 (1H,m), 4,70 (1H,m), 7,1-7,6 (11H,m).
MS (DCI): m/e = 434 (M⁺), 419 (M⁺-CH₃).
Farbloser Feststoff, Schmp. 184-187°C.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 1,30 (6H,2×d), 1,7-2,0 (3H,m), 2,65 (2H,m), 3,50 (1H,hept.), 3,60 (2H,m), 4,40 (1H,m), 4,70 (1H,m), 7,1-7,6 (11H,m).
MS (DCI): m/e = 434 (M⁺), 419 (M⁺-CH₃).
2,0 g 5% Palladium auf Kohle, suspendiert in 50 ml
Essigester werden 30 Minuten bei Raumtemperatur in einer
Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Man gibt die Lösung
von 31,2 g (0,1 Mol) des Phenols XIII aus Beispiel 4.3 in
250 ml Essigester unter Sauerstoffausschluß zu und
schüttelt 5 Stunden bei 50°C unter 5 kg/cm² Wasserstoffdruck.
Der Reaktionsablauf kann gaschromatographisch verfolgt
werden [1 m SP 1000 auf ®Chromosorb WAW 80 bis 100 mesh,
220°C, 1,0 kg/cm² N₂-Trägergas, t ret: XIII
13,8 min, Produkt XIII (Y=Cyclohexyl); 4,6 min].
Die GC-Analyse zeigt, daß ca. 90% XIII (Y=Cyclohexyl)
und mehrere Nebenprodukte, keines über 3%, entstehen.
Der Katalysator wird abfiltriert und der Rückstand aus
Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 25,0 g der
Titelverbindung XIII als farblosen Feststoff.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 0,8-1,2 (10H,m); 1,25 (6H,d); 3,00 (1H,m); 3,11 (1H,hept.); 4,24 (1H,s,br); 6,50-7,10 (3H,m).
MS (70eV): m/e = 218 (M⁺), 203 (M⁺-CH₃).
¹H-NMR(CDCl₃): δ 0,8-1,2 (10H,m); 1,25 (6H,d); 3,00 (1H,m); 3,11 (1H,hept.); 4,24 (1H,s,br); 6,50-7,10 (3H,m).
MS (70eV): m/e = 218 (M⁺), 203 (M⁺-CH₃).
erhält man analog zu Beginn 2.3 aus dem Phenol XIII aus
Beispiel 5.1.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 0,7-1,2 (10H,m); 1,26 (6H,d); 3,0-3,1 (2H,m); 4,60 (1H,s,br.) 6,88-7,40 (2H,m).
MS (70eV): m/e = 344 (M⁺), 329 (M⁺-CH₃).
¹H-NMR(CDCl₃): δ 0,7-1,2 (10H,m); 1,26 (6H,d); 3,0-3,1 (2H,m); 4,60 (1H,s,br.) 6,88-7,40 (2H,m).
MS (70eV): m/e = 344 (M⁺), 329 (M⁺-CH₃).
erhält man analog zu Beispiel 2.7 aus dem Jodphenol XIX
aus Beispiel 5.2.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 0,7-1,2 (10H,m); 1,25 (6H,d); 3,0-3,2 (2H,m); 4,90 (1H,s,br.) 6,9-7,4 (6H,m).
MS (70eV): m/e = 312 (M⁺), 297 (M⁺-CH₃).
¹H-NMR(CDCl₃): δ 0,7-1,2 (10H,m); 1,25 (6H,d); 3,0-3,2 (2H,m); 4,90 (1H,s,br.) 6,9-7,4 (6H,m).
MS (70eV): m/e = 312 (M⁺), 297 (M⁺-CH₃).
erhält man aus dem Phenol III aus Beispiel 5.3 analog zu
den Beispielen 1.6 bis 1.9. Farbloser Feststoff, Schmp.
158 bis 160°C.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 0,8-1,1 (10H,m); 1,25 (6H,d); 1,68 (1H,s,br.); 1,75 (1H,m); 1,90 (1H,m); 2,55-2,70 (2H,m); 3,0-3,2 (2H,m), 3,55 (2H,m); 4,40 (1H,qui); 4,70 (1H,m); 7,0- 7,5 (6H,m).
MS (70eV): m/e = 440 (M⁺).
¹H-NMR(CDCl₃): δ 0,8-1,1 (10H,m); 1,25 (6H,d); 1,68 (1H,s,br.); 1,75 (1H,m); 1,90 (1H,m); 2,55-2,70 (2H,m); 3,0-3,2 (2H,m), 3,55 (2H,m); 4,40 (1H,qui); 4,70 (1H,m); 7,0- 7,5 (6H,m).
MS (70eV): m/e = 440 (M⁺).
3,6 g 50%iges Natriumhydrid werden in 60 ml abs. DMF
suspendiert. 21,76 g (80 mmol, 1 Äquiv.) 2,4-Diisopropyl-6-
p-fluorphenyl-phenol (Beispiel 1.5) werden unter Eiskühlung
eingetragen. Die Lösung wird 30 Min. bei Raumtemperatur ge
rührt und auf 0°C abgekühlt. Die Lösung von 12,4 g (1,25
Äquiv.) Dimethylthiocarbamidsäurechlorid (Aldrich) in 20 ml
DMF wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 5 Std. bei
80-90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 500 ml Ether
verdünnt, 2mal mit Wasser und 1mal mit
Kaliumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
abgezogen. Der Rückstand wird aus Methanol
umkristallisiert. Erhalten werden 25,6 g (Ausbeute 89%)
der Titelverbindung als Feststoff, Schmp. 182°C.
MS: m/e = 359 (M⁺).
MS: m/e = 359 (M⁺).
25,0 g des Thiocarbamidsäureesters aus Beispiel 6.1 wurden
unter Stickstoff 1 Std. auf 270-300°C erhitzt. Nach dem
Erhalten wurde der Rückstand in der Mindestmenge heißem
n-Hexan gelöst, nach Zusatz von Aktivkohle 10 Min. unter
Rückfluß gekocht und heißt filtriert. Aus dem Filtrat
kristallisierten beim langsamen Abkühlen 20,0 g (80%
Ausbeute) der Titelverbindung als farblose Nadeln.
MS: m/e = 359 (M⁺).
MS: m/e = 359 (M⁺).
Zur Suspension von 3,2 g Lithiumaluminiumhydrid in abs.
Ether tropft man unter Eiskühlung die Lösung von 19,7 g des
Thiocarbamats aus Beispiel 6.2 in Ether. Man rührt 2 Std.
bei Raumtemperatur und hydrolysiert unter Eiskühlung mit 2N
Schwefelsäure (bis pH 3). Man extrahiert mehrmals mit
Ether, trocknet über Magnesiumsulfat und zieht das
Lösungsmittel ab. Man erhält 16,8 g der Titelverbindung
als zähes Öl.
MS: m/e = 288 (M⁺), 273 (M⁺-CH₃).
MS: m/e = 288 (M⁺), 273 (M⁺-CH₃).
Die Suspension aus 1,3, 8 g (100 mMol) Kaliumcarbonat, 14,4 g
(50 mMol) des Thiophenols aus Beispiel 6.3 und 20,4g (40
mMol) des Laktoletherjodids IV (R⁷=t-Butyl-diphenylsilyl,
Herstellung siehe EP-A 02 16 127) in 300 ml abs. DMSO wurde
1 Std. bei 50°C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch
wurde mit Wasser versetzt und 3mal mit Ether extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, dann
mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wurde mit Toluol/Essigester 95 : 5 über Kieselgel
chromatographiert und ergab 21,4 g (80% Ausbeute) der
Titelverbindung als farbloses zähes Öl.
MS (CI): m/e = 670 (M⁺), 613 (M⁺-tert.-Bu).
MS (CI): m/e = 670 (M⁺), 613 (M⁺-tert.-Bu).
Die Lösung von 20,1 g (30 mMol) des Laktolethers V aus
Beispiel 6.4 in 2 l THF, 1 l Wasser und 1 l
Trifluoressigsäure wurde 1 Std. bei 50-60°C gerührt. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 1,5 kg Natriumacetat
zugegeben. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum
abgezogen. Der wäßrige Rückstand wurde mit 1 l gesättigter
Kochsalzlösung versetzt und mehrmals mit Ether extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether
wurde abgezogen und der Rückstand mit Cyclohexan/Essigester
4 : 1 über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 13,8 g
(70% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses, zähes
Öl.
MS (CI): m/e = 656 (M⁺), 638 (M⁺-H₂O), (M⁺-t-Bu-H₂O).
MS (CI): m/e = 656 (M⁺), 638 (M⁺-H₂O), (M⁺-t-Bu-H₂O).
Die Lösung von 13,0 g (19,8 mMol) des Laktols VI aus
Beispiel 6.5, 7,4 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumjodid und
22,5 g (100 mMol) N-Jodsuccinimid in 200 ml Methylenchlorid
wurde 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. 500 ml Toluol
wurden zugesetzt und das Methylenchlorid im Vakuum entfernt.
Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Toluol gewaschen.
Die vereinigten Filtrate wurden je einmal mit wäßriger
Natriumthiosulfat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit
Toluol/Essigester 10 : 1 über Kieselgel chromatographiert.
Man erhält 11,6 g (90% Ausbeute) der Titelverbindung als
farbloses, zähes Öl.
MS (70 ev, 70°C): m/e = 654 (M⁺), 597 (M⁺-t-Bu).
MS (70 ev, 70°C): m/e = 654 (M⁺), 597 (M⁺-t-Bu).
In Analogie zu Beispiel 1.9 erhält man aus 11,0 g des
geschützten Laktons (Beispiel 6.6) 4,9 g (70% Ausbeute)
der Titelverbindung als zähes, farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,25 (12H,2×d), 1,65 (OH;s,br.), 1,7-1,9 (2H,m), 2,5-2,6 (2H,m), 2,75 (2H,m), 2,90 (1H,hept.), 3,40 (1H,hept.), 4,35 (1H,qui), 4,50 (1H,m), 7,0-7,5 (6H,m).
MS (FAB): m/e = 416 (M⁺).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,25 (12H,2×d), 1,65 (OH;s,br.), 1,7-1,9 (2H,m), 2,5-2,6 (2H,m), 2,75 (2H,m), 2,90 (1H,hept.), 3,40 (1H,hept.), 4,35 (1H,qui), 4,50 (1H,m), 7,0-7,5 (6H,m).
MS (FAB): m/e = 416 (M⁺).
Die Titelverbindung erhält man, indem man 2-Isopropyl-4,6-
di-p-fluorphenyl-phenol (Bsp. 3.2) analog zu den Beispielen
6.1 bis 6.3 in 2-Isopropyl-4,6-di-p-fluorphenyl-thiophenol
umwandelt und dieses analog zu den Beispielen 6.4.-6.7 zur
Titelverbindung umsetzt.
Farbloser, klebriger Feststoff, der beim Waschen mit
n-Hexan kristalliner wird, Schmp. <60°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,3 (6H,d), 1,7-1,95 (3H,m), 2,5-2,7 (2H, m), 2,75 (2H,m), 3,4 (1H,hept.), 4,4 (1H,m), 4,6 (1H,m), 7,0-7,5 (10H,m).
MS (FAB): m/e = 468 (M⁺), 453 (M⁺-CH₃).
IR (KBr): 3480 (OH), 1715 (C = O).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,3 (6H,d), 1,7-1,95 (3H,m), 2,5-2,7 (2H, m), 2,75 (2H,m), 3,4 (1H,hept.), 4,4 (1H,m), 4,6 (1H,m), 7,0-7,5 (10H,m).
MS (FAB): m/e = 468 (M⁺), 453 (M⁺-CH₃).
IR (KBr): 3480 (OH), 1715 (C = O).
Claims (7)
1. 6-Phenoxymethyl-4-hydroxy-tetrahydro-pyran-2-one und
6-Thiophenoxymethyl-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-one
der allgemeinen Formel I
sowie die entsprechenden offenkettigen
Dihydroxycarbonsäuren der Formel II
worin
X Sauerstoff oder Schwefel,
Y
X Sauerstoff oder Schwefel,
Y
- a) einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen
- b) Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, der im Kern 1- bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 C-Atomen und
Z Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
bedeuten sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Basen und deren pharmakologisch verträgliche Ester.
bedeuten sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Basen und deren pharmakologisch verträgliche Ester.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß in den allgemeinen Formeln I bzw. II
X Sauerstoff
Y Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Phenyl, p-Fluorphenyl
Z Wasserstoff bedeuten.
X Sauerstoff
Y Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Phenyl, p-Fluorphenyl
Z Wasserstoff bedeuten.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
sowie der entsprechenden offenkettigen
Dihydroxycarbonsäuren der Formel II, von deren
pharmakologisch verträglichen Salzen mit Basen und deren
pharmakologisch verträglichen Estern gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) entsprechend substituierte Phenole oder Thiophenole der Formel III worin X, Y und Z die zu den Formeln I und II angegebenen Bedeutungen haben, mit dem optisch reinen Jodid der Formel IV worin R⁷ eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet, in die Lactolether der Formel V worin X, Y und Z die zu den Formeln I und II und R⁷ die zu Formel IV angegebenen Bedeutungen haben, überführt,
- b) die Lactolether der Formel V zu den entsprechenden Lactolen der Formel VI worin X, Y und Z die zu den Formeln I, II und R⁷ die zu Formel IV angegebene Bedeutungen haben, hydrolysiert,
- c) die Lactole der Formel VI zu den entsprechenden Lactonen der Formel VII worin X, Y und Z die zu den Formeln I/II und R⁷ die zu Formel IV angegebenen Bedeutungen haben, oxydiert,
- d) die erhaltenen geschützten Lactone der Formel VII in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel I überführt und
- e) gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in die entsprechenden offenkundigen Dihydroxycarbonsäuren der Formel II, deren Salze oder deren Ester überführt, gegebenenfalls erhaltene Salze oder Ester in die freien Dihydroxycarbonsäuren oder gegebenenfalls die freien Carbonsäuren in die Salze oder Ester überführt.
4. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß
es eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, zur
Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose und
Hypercholesterinämie.
6. Phenole und Thiophenole der Formel III
worin X, Y und Z die zu den Formeln I und II
angegebene Bedeutung haben.
Priority Applications (20)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3816388A DE3816388A1 (de) | 1988-05-13 | 1988-05-13 | Neue-6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one und 6-thiophenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und neue phenole sowie thiophenole |
IL9024989A IL90249A (en) | 1988-05-13 | 1989-05-09 | 4-Hydroxytetrahydropyran-2-lobes, history of appropriate dihydrocarboxylic acids and salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
EP89108378A EP0341681B1 (de) | 1988-05-13 | 1989-05-10 | Neue 6-Phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one und 6-Thiophenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, sowie die entsprechenden Dihydroxycarbonsäurederivate, Salze und Ester, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, ihre Verwendung als Arzneimittel, pharmazeutische Präparate und neue Phenole sowie Thiophenole |
DE89108378T DE58906520D1 (de) | 1988-05-13 | 1989-05-10 | Neue 6-Phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one und 6-Thiophenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, sowie die entsprechenden Dihydroxycarbonsäurederivate, Salze und Ester, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, ihre Verwendung als Arzneimittel, pharmazeutische Präparate und neue Phenole sowie Thiophenole. |
ES89108378T ES2061779T3 (es) | 1988-05-13 | 1989-05-10 | Nuevas 6-fenoximetil-4-hidroxitetrahidropiran-2-onas y 6-tiofenoximetil-4-hidroxitetrahidropiran-2-onas, asi como los correspondientes derivados de acidos dihidroxicarboxilicos, sales y esteres, procedimiento para la preparacion de estos compuestos, su utilizacion como medicament |
AT89108378T ATE99301T1 (de) | 1988-05-13 | 1989-05-10 | Neue 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2one und 6-thiophenoxymethyl-4hydroxytetrahydropyran-2-one, sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und neue phenole sowie thiophenole. |
ZA893509A ZA893509B (en) | 1988-05-13 | 1989-05-11 | Novel 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydrophyran-2-ones and 6-thiophenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives,salts and esters,processes for the preparation of these compounds,their use as pharmaceuticals,pharmaceutical preparations and novel phenols and thiophenols |
PT90532A PT90532B (pt) | 1988-05-13 | 1989-05-11 | Processo para a preparacao de novas 6-fenoximetil-4-hidroxitetra-hidro-2-piranonas e de 6-tiofenoximetil-4-hidroxitetra-hidro-2-piranonas bem como dos respectivos derivados acidos di-hidroxicarboxilicos, dos seus sais e esteres e de composicoes farmaceuticas que os contem |
FI892291A FI96684C (fi) | 1988-05-13 | 1989-05-11 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 6-fenoksimetyyli-4-hydroksitetrahydropyran-2-onien ja 6-tiofenoksimetyyli-4-hydroksitetrahydropyran-2-onien sekä vastaavien dihydroksikarboksyylihappojohdannaisten, suolojen ja estereiden valmistamiseksi |
NZ229083A NZ229083A (en) | 1988-05-13 | 1989-05-11 | 6-phenyloxy (and thio) methyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one derivatives; the corresponding open chain forms, preparation thereof and pharmaceutical compositions |
PH38636A PH26257A (en) | 1988-05-13 | 1989-05-11 | Novel 6-phenoxymethyl-4- hydroxytetrahydropyran-2-ones and 6-thiophenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2- ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives salts and esters processes for the preparation of these compounds their use as pharmaceuticals pharmaceutical preparations and novel phenols and thiophenols |
HU892394A HU206312B (en) | 1988-05-13 | 1989-05-12 | Process for producing new 6-/phenoxy/ or phenyl-thio/methyl/-4-hydroxy-tetrhyropiran-2-one derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
JP1117649A JP2833779B2 (ja) | 1988-05-13 | 1989-05-12 | 6−フェノキシメチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オンならびにそれらの誘導体 |
DK235389A DK235389A (da) | 1988-05-13 | 1989-05-12 | 6-(thio)phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-oner, syrederivater, salt og estere deraf samt fremgangsmaade og mellemprodukter til deres fremstilling og deres anvendelse |
AU34715/89A AU615060B2 (en) | 1988-05-13 | 1989-05-12 | Novel 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and 6-thiophenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters, processes for the preparation of these compounds their use as pharmaceuticals |
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NO891937A NO172538C (no) | 1988-05-13 | 1989-05-12 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-fenoksymetyl-4-hydroksytetrahydropyran-2-oner og 6-tiofen-oksymetyl-4-hydroksytetrahydropyran-2-oner |
CA000599613A CA1338018C (en) | 1988-05-13 | 1989-05-12 | 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and 6- thiophenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters, processes for the preparation of these compounds, their use as pharmaceuticals, pharmaceutical preparations and novel phenols and thiophenols |
KR1019890006399A KR900018062A (ko) | 1988-05-13 | 1989-05-13 | 6-페녹시메틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온 및 6-티오페톡시메틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온 및 상응하는 디히드록시카르복실산 유도체, 염 및 에스테르와 이들 화합물의 제조방법, 의약으로서의 용도, 약제학적 제제 및 신규한 페놀 및 티오페놀 |
US07/680,613 US5166171A (en) | 1988-05-13 | 1991-04-02 | 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and 6-thiphenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters, and in treating hypercholesterolemia |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3816388A DE3816388A1 (de) | 1988-05-13 | 1988-05-13 | Neue-6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one und 6-thiophenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und neue phenole sowie thiophenole |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE3816388A1 true DE3816388A1 (de) | 1989-11-23 |
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ID=6354328
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE3816388A Withdrawn DE3816388A1 (de) | 1988-05-13 | 1988-05-13 | Neue-6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one und 6-thiophenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und neue phenole sowie thiophenole |
Country Status (2)
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DE (1) | DE3816388A1 (de) |
ZA (1) | ZA893509B (de) |
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1988
- 1988-05-13 DE DE3816388A patent/DE3816388A1/de not_active Withdrawn
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1989
- 1989-05-11 ZA ZA893509A patent/ZA893509B/xx unknown
Also Published As
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ZA893509B (en) | 1989-12-27 |
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