JPH01319472A - ６−フェノキシメチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オンならびにそれらの誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な６−フェノキシメチル−４−ヒドロキシ
テトラヒドロビラン−２−オン類および６−チオフェノ
キシメチル−４−ヒドロキンテト２ヒドロビラン−２−
オン類および対応するジヒドロキシカルボン酸蒋導体、
塩およびエステル、これらの化合物の製造方法、薬剤、
医薬製剤としての使用、および新規なフェノール類およ
びチオフェノール類（二関する。

酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ
リダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ−リダクターゼ）はコレ
ステロールの生合成において中心的な役割を果す［Ａ、
　Ｅｎｄｏ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２８゜４
０１　（１９８５））。この酵素の阻害剤として特（二
メビノリン（Ａ、Ｓ、　Ｐａｐｐｕら、Ｃ１１ｎ、　Ｒ
ｅｓ、　３４゜６８４Ａ（１９８６）〕、シンピノリン
［Ａ、Ｓ、　０１ｓｓｏｎら、Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、
　５９１　（１９Ｂ６）ｉおよびＭ、Ｊ　、Ｔ、Ｍ。

Ｍｏｌら、Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、　９３６　（１９８
６））およびエブタスタテン［Ｄｒｕ、ｇｓ　ｏｆ　ｔ
ｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ　１２．　４３７（１９８７）；お
よびＮ、ナカヤらＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓ１ｓ６１
、１２５　（１９８６）］は臨床的にコレステロール過
剰血症の治療用として試験されて来た。これらの化合物
の構造的に単純化された類似体の完全な合成は開示され
ている。（Ｃ）、Ｅ、　５ｔｏｋｋｅｒら、Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２９．１７０および８５２　（
１９８６）、Ｗ、Ｆ。

Ｈｏ　ｆ　ｆｍａｎら、ｙ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　
２９．１５９　（１９８６）　］。

欧州特許公開第Ａ−０，２１６，１２７号（米国特許第
９００，８４８号に対応する）には式１８゜Ｊ 〔ただし式中Ｒ１およびＲ５は同一であるか異なって；
ａン水素またはハロゲン、ｂ〕４〜８個の炭素原子を有
する７クロアルキルであるかまたは、ハロゲン、トリフ
ルオロメチルおよび／または各々炭素原子１〜４個を有
するアルキル、アルコキシよりなる群からの１〜６個の
置換基（二より壊ζ二おいて置換し得るフェニル基であ
り、またＵｃ）１〜１８個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝鎖アルキル基または２〜１８個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝鎖アルケニル基であり、アルキルおよ
びアルケニル基は、 α）１０個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ア
ルコキシ基または５〜７個の炭素原子を有するシクロア
ルコキシ基または３〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝鎖のアルケニルオキシまたはアルケニルオキシ基
、 β）ハロゲン、ヒドロキシル、３〜７個０）炭素原子を
有するシクロアルキル、および置換されていないフェニ
ルまたはαかβ−チエニル基であるかまたはハロゲン、
トリフルオロメチルオよび／または１〜４個の炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシよりなる群からの１
〜６個の１ｆｆｉ換基により壌において置換されたフェ
ニルまたはαかβ−チエニル基、 ｒ）　　ｌｉｔ換されていないフェノキ／、ベンジルオ
キシまたはαかβ−チエニルオキシ基であるか、または
ハロゲン、トリフルオロメチルおよび／または１〜４個
の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシよりなる
群からの１〜６個の置換基により磯において置換された
フェノキシ、ベンジルオキシまたはαかβ−チエニルオ
キ７基、 δ）基−０−８−Ｒ６、ただしＲ６は８個までの炭素原
子χ有する直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニ
ル基、または各々６〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキルまたはシクロアルケニル基または置換されていな
いフェニル基であるか、ハロケ゛ン、トリフルオロメチ
ルおよび／またに１〜４個の炭素原子を有するアルキル
またはアルコキ７、または６−ピリジル基よりなる群か
らの１〜６個の置換基で穣（＝おいて置換されたフエ・
ニル基を示す、 からなる群からの１〜３個の置換基により置換すること
が出来る；ことを示す。

Ｒ２およびＲ４は同一であるか異なって、水素、１〜４
個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲンまたは１〜４
個の炭素を有するアルコキシを示し、そして Ｒ３は水素、４個までの炭素原子を有するアルキル、ハ
ロゲンまたは１〜４個の炭素原子を有するアルケニルで
あり〕および対応する開鎖ジヒドロキシカルボン鍍、そ
の薬理学的（：許容し得る塩基との塩およびその薬理学
的（二許容し得るそのエステルを請求している。

この特許１ユ開示されている化合物は１０−５〜１０−
８モル長度の範囲でＩＣＡＯ値に関してＨＩＭＯ−Ｃｏ
Ａリダグターセを阻害することが示されている。

同明細査中のデータ（＝よると、最も効能のあるＩａの
化合物（Ｒ１＝Ｒ３＝ｃｔ、　Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝
ｃＨ２偵）ではＩＣ５０＝２．５Ｘ１０−８Ｍである。

ドイツ公開特許第３，６３２，８９３号（＝Ｄｅｒｖｒ
ｅｎｔＡｂｓｔｒａｃｔ　８Ｂ−９９３６６７１５）は
とりわけ−紋穴〔式中Ｒ１とＲ５は同一であるか異なっ
て、ａ）水素またはハロゲン ｂ）ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、エチル、
メトキシおよびエトキシからなる群からの１〜６個の置
換基により壇において置換され得るフェニル基 ｃ）　　１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、（た
だし、これは α）　　Ｃ４〜Ｃ！、アルコキシ基または３〜７個の炭
素原子を有するシクロアルキフ基 β）ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、エチル、
メトキシおよびエトキシよりなるむ羊からの１〜６個の
置換基（＝より壌（−おいて置換され得るフェノキシま
たはベンジルオキシ基γ）ハロゲン、６〜７個の炭素原
子を有するシクロアルキルであるかハロゲン、トリフル
オロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ
およびエトキシよりなる群からの１〜５個の置換基（二
より項（＝おいて置換され得るフェニル基、および δ）全炭素原子数が６〜８個である０−Ｃ−アルキル基 よりなる群からの１〜３個の置換基により置換すること
が出来る）を示し、 Ｒ２およびＲ４Ｈ同一であるか異なっており、水素、ハ
ロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはベ
ンジルオキシを示し Ｒ５は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、
エチル、メトキシまたは工ｌ・キシを示す〕の化合物、
および 対応する開鎖したジヒドロカルボン酸、薬理学的に許容
し得る塩基とのその塩および薬理学的に許容し得るその
エステル（＝関する。

本出願におけるデータ（＝よると前述の弐１ｂの化合物
は一般（二Ｒ１〜Ｒ５の同じ置換基パターンの場合式１
ａよりもわずか（二効能が劣る。

今般、これらの出願の実施例には示されていない置換基
パターン（Ｒ１−Ｒ５について）のものが−紋穴１ａお
よびｌｂの化合物（二対して、欧州特許公開第Ａ−０．
２１６，１２７号および西独特許公開第Ａ−３，６３２
，８９３号（＝開示されている最良の実施例と比べ１０
１倍に達する活性を付与するという驚くべき発見をした
。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５ｆ＝関する置換基
パターンは完全に、セしてＲ３に関しては、一部のみが
欧州公開特許第Ａ−０，２１６，１２７号および西独公
開特許Ａ−３，６３２，８９３号の特許請求の一般的な
範囲に言まれる。それは更にＲ５もまた意味を有し得る
こと乞見出したからであり、これは前記２つの出願（＝
は開示されていないものである。

本発明は一般式ｌ の新規な化合物および式■ の開鎖したジヒドロキシカルボン酸、薬理学的に許容し
得る塩基とのその塩および薬理学的（−許容し得るその
エステルに関する。

上記の式（＝おいて Ｘは酸素またはイオウな示し、 Ｙは ａ）　　５〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖アルキル基を示すか、 ｂ）　　５〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基
を示すかまたは、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび
／または各々１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
はアルコキシからなる群からの１〜３個の置換基で壌（
二おいて置換され得るフェニル基ン示し、 Ｚは水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルキル基を示す。

ここで前記両出願の特許請求の範囲に含まれない式ｌお
よび式Ｕの化合物について選択発明性が主張されるので
ある。

一般式中の好ましいｔｉｔ換基は以下の意味を有する： Ｘ：酸素 Ｙ゛イソプロピルｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニ
ルまた１ｄｐ−フルオロフェニルＺ：水素 本発明は更に２式１の化合物および式Ｕの開鎖したジヒ
ドロキンカルボン酸、塩基との薬理学的ｉ−許容し得ろ
その塩、および薬理学的に許容し得るそのエステルの製
造方法（−関する。

その方法は ａ）式１１１の置換されたフェノールまたはチオフェノ
ール エ （ここでＸ、Ｙおよび２は式ｌと式■の場合に与えた意
味を有する）を光学的（＝純粋な式（ただしＲ７は塩基
と弱酸に対して安定な保譲基を示す）のヨウ化物で変換
して式■ （ただしＸ、ＹおよびＺは式１および式■（ユおける意
味を有しＲ７は式■における意味を有する）のラクトー
ルエーテルとし、 ｂ）式■のラクトールエーテルを加水分解して式■ （ただしＸ％ＹおよびＺは式ｌおよび式■で与えた意味
を有し、Ｒ７は弐■で与えた意味を有する）のラクトー
ルを得、 Ｃ）式■のラクトールを酸化し式■ （ただしＸ、ＹおよびＺは式１および式■で与えた意味
を有し、Ｒ７は弐■で与えた意味を有する）のラクト／
を得、 ｄ）得られた式■の保護されたラクトンを自体知られた
方法で式ｌの化合物（ユ斐侠し、そしてｅ）　　ｊＭ台
により、得られた式ｌの化合物ヲ対応する式■の開鎖ジ
ヒドロキンカルボン酸またはその塩またはそのエステル
（＝変換し、場合により、得られた塩またはエステルを
遊離ジヒドロキ７カルポ／酸（二変換し、場合により、
その遊離カルボン酸な塩またはエステルに変換する ことからなる。

この方法は前記参照した出願に記載された条件下で有利
に１行なわれる。その条件は置換基（ユ応じて修正して
もよい。（例えば実施例１．８を参照）６ 弐出の出発化合物は新規である。従って本発明はそれら
の化合物（二も関するものである。弐■のヨウ化物は例
えば欧州公開特許Ａ−０，２１６，１２７号に開示され
ている。

必要ナフェノール、チオフェノールユニットの弐■の合
成は反応スキーム１で概略して示し、以下に説明する。

式１ｍの］ヒ合物を２−イソプロピルフェノール刈また
は４位をＹで置換した２−インプロピルフェノールＸ■
からキイになる段階としての・ぞラジウム（０）触媒に
よるアリール−アリールカップリング反応により得るこ
とが出来る。パラジウム０）を触媒とするアリール−ア
リールカップリング反応ｉＥ、ネギン、Ａｃｃ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｒｅｓ、　１５．３４０（１９８２）およびＲ
，Ｆ、　Ｈｅｃｋ、　”Ｐａｌｌａｄｉｕｍ　Ｒｅａｇ
ｅｎｔｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”
、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ（１９８５）、６章
に総説として示されている。

最近発刊された（Ｄ、Ａ、　Ｗｉｄｃ］、ｏｗｓｏｎ、
　Ｙ−Ｚ　ＺｈａｎｇらＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４２
．２１１１　（１９８６））によれば、アリールグリニ
ヤール化合物はオルト−アルコキン置換基を有する場合
、ハロゲン化アリールとのパラジウム（○）触媒化カッ
プリング反応をさせると反応性が増加する。したがって
Ｘ１ｌｌを臭素化してＸＮを得るなら、Ｘｌｌ／を次に
ベンジル基で保護させＸｖを形成し、ＴＩ（Ｆ中でグリ
ニヤール試薬Ｘ■が形成し、これは穏和な条件（１０〜
６５℃）でかつＰｄ（０）触媒でハロゲン化アリールＸ
■（Ｈａ詳ＢｒまたはＩ）と容易（二反応しカップリン
グ生成物１を顕著な９０〜９８％の収率で得られる。保
護基は、接触水素化により除去されＩＩＩ（Ｘ＝Ｏ）が
得られる。この方法（＝おいて、カップリング生成物ｍ
（ｘ＝ｏ）は非常に高い収率と純度で得られる。本方法
におい℃フェノール基ＯＨを保護し、続いてその保護基
を除去する必要がある。

未渫腰のフェノール基が存在する中でのＰｄ（０）触媒
（＝よるアリール−ビニルカップリングが知られている
（Ｒ，Ｆ、　Ｈｅｃｋ、　Ａｃｅ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅ
ｓ、　１２＋１４６（１９７９）置ｒ、Ｂ、　　Ｚｉｅ
ｇｌｅｒ　Ｊｒ、、　Ｒ，Ｆ、　Ｈｅｃｋ。

Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４５．２９４１　（１９
７８））。この反応はアリール−アリールカップリング
と完全（＝は比較できない、というのは（グリニアール
試薬のような）高塩基性有機金属試薬をその中で全く使
用しないからである。

未保護のフェノール基が存在する中でのアリール−アリ
ールカップリング反応は新規である。

上述した従来の方法、丁なわちＰｄ（０）触媒による未
保護のオルト−インドフェノールＸ■とｐ−ブロモフル
オロベンゼンＸＸからのクリニャール試薬との反応の逆
が首尾よく進行した。ｘＸの脱プロトンの時にｘＸの１
当量が消費されさらにカップリング反応の時に１当量が
消費される。更にグリニヤール成分ＸＸのオリゴマー化
が副反応として起こるので完全なｍ（ｘ＝ｏ）への転換
乞達成する（二はＸＸを２．５〜６．０当址使用せねば
ならない。

この方法（二より、未保麟のジヨウ化物Ｘ″Ａに関して
定址的にシカツブリングを行なわせることが可能である
。もしＸＸの３当量を使用した場合、ム 物が室温で得られる。対照的に、ＸＸ４当貴以上を使用
した場合、検出可能なモノ−カップリング生成物は、そ
の間に完全（＝最終生成物である出′に転換される。こ
のシカツブリング反応は非常に感受性の高い（Ｃ，Ｖ、
　Ｂｏｒｃｉｌｉａｎｕ、　Ａｒｃｈ、　ｄ。

Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　２７２＋　８＋　（１９３４）　
ｔｉ＞照）ジヨウ化物別による精製なしで行なわれるの
で、Ｉｌｌ’（Ｙ＝るで（ｉＦｋ通条件でなくても）得
られる。

このフェノール結合体■′はこの方法（二より有利に製
造することが出来ろ。というのは従来法においてに、ア
リールジグリニアール化合物が不安定であるためにどの
場合でも生成するＸ■′化合物を使用する必要があるか
らである。ＣＦ。

Ｂｉｃｋｅｌｈａｕｐｔ、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、り９
．１０２０　（１９８７）ｌ。

従来のカップリング法と比較して、未保護のインドフェ
ノールＸ■’にアリールグリニアール化合物で直接カッ
プリングすること（二より、合成の２段階を省略するこ
とになり、しかもより安価なフルオロブロモベンセンを
使用することが出来るようになる。このカップリング段
階は収率が低いのでそこ（二薗格差を支払うべきではあ
る。

バラジクム触媒としてはテトラキス−（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）　、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムジクロライドまたは、二塩化パラ
ジウムとトリフェニルホスフィンとの混合物が使用され
る。ニッケルーホスフィン錯体でも同様の触媒作用が達
成されることが知られている〔例えばＥ、ネギ７、ＡＣ
Ｃ。

Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｓ、　１５．３４０　（１９８２）ｉ
Ｊ　、に、　５ｔｉｌｌｅ。

Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　９８．５０４　（１９８６
）　；　Ｒ，Ｆ、　Ｈｅｃｋ。

Ａｃｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｓ、　１２．１４６　（１
９７９）；　Ｅ、ネギシら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
、　４２．１８２１　（１９７７））。

弐■のチオフェノールは前出の文献中の類似の方法（二
より弐出の対応するフェノールからジアルキルチオカル
バモイルクロライドと反応させ、続いて熱（二よりＮｅ
ｗｍａｎ　−Ｋｗａｒ　を再配置馨し、生成したＳ−ア
リールジアルキルチオカルバメートを還元的（二開裂を
行なわせ弐■のチオフェノールが得られる。（西独特許
Ａ−５，６３２，８９３号も参照されたい） 式Ｘ■（反応スキーム１）の化合物を製造するための合
成経路を反応スキーム２中（二ａ％示し、以下（二詳述
する。

成る種の置換基Ｙを有する出発化合物ｘｍの製造は出発
物質の入手如何（二依存する。

Ｘ１ｌｌ（Ｙ＝インプロピル）は市販品として入手可能
な式Ｘの６，５−ジイソプロピル−２−ヒドロキ７安息
香酸ン脱カルボン化すること（二より形成される（Ｊａ
ｎｓｓｅｎ）。この脱カルボン化は純物質または溶液を
不活性溶媒（例えばニトロベンゼン）中で２１０〜２２
０℃に加熱することによりなされる。溶液としてキノリ
ンを用いると、亜クロム酸銅触媒の存在下で約１９０℃
（：加熱することにより相当良い収率と純度が得られる
。

Ｘｆ［Ｉ（Ｙ＝第３ブチル）はＣ）、　３ａｒｔｏｒ１
ら、Ｃｈｅｍ。

ａｎｄ　Ｉ２１ｄｕＳｊｒｙ＋　７６２　（１９８５）
、（−よればＣＨ２Ｃｌ２中でイソプロピルフェノール
をメチル−１−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ　）と塩化ジ
ルコニウム（ＩＶ）と共に攪拌することにより高いパラ
選択性で得られる。刈（１，０当量）をＭＴＢＥ　（１
，０５当りおよびＺｒＣｌ２（２，４当量、２回分）と
０℃で反応させるとｘｍ’ｇ良い収率で得られる。

ｘＩｎを製造するために従来法（：より店を対応するハ
ロゲン化アルキル／三塩化アルミニウムまたはアルコー
ルＹ−〇Ｈ／ルイス酸もしくはプロトン酸とアルキル化
するフリーデルクラフト法も使用することが出来るＣＫ
、−Ｄ、　Ｂｏｄｅ　ｉｎ　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　
”Ｍｓｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
　Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙどＶｏｌｕｍｅＶＩ／１ｃ″Ｐ
ｈｅｎｏｌ　Ｔａ１ｌ　２　（Ｐｈｅｎｏｌｓ　Ｐａ、
ｒｔ　２）″（）ｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａ
ｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　（１９７６）、２５ページ
以下参照〕。

４−ヒドロキシ−６−インプロピル−ビフェニルＸＩ　
（Ｙ＝　＠　）　Ｕ市販品として入手出来るｐ−ニトロ
ビフェニル■をイソブロビルマクネシウムブロマイドと
０−アルキル化しくＧ、　Ｂａｒｔｏｌｉ　。

ＡＣＣ，Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｓ、　１７．１０９　（１９
８４）］　Ｋ’を得、これを還元してアミンＸとして、
ジアゾ化し、沸騰により分解させてフェノールにする（
反応スキーム２）ことにより得られる。

ｘｌＩｌ＜　ｙ＝　−＠）　＞の酢酸エチル溶液乞５鴨
パラジウム付チャコール上で５０　”Ｃ１４〜６匂ｃｎ
ｘ　’の水素圧で接触的（＝水素化することにより収率
８５〜９０％でｘｍ　＜　ｙ　＝（）　）を得る。

慣用の方法（二より式Ｉのラクトンは式■の開鎖したジ
ヒドロキシカルボン酸、薬理学的に許容し得る塩基とそ
の塩および薬理学的に許容し得るそのエステルに転換す
ることが出来る。（例えば欧州特許公開第Ａ−０，２１
６，１２７号および西独ｌ特許Ａ−５，６３２，８９３
号参照）。

酵素ＨＭＧ−ＣＯＡ　リダクターゼは自然界（二広く分
布している。これはＨＭ（）−ＣｏＡからのメバロン酸
の生成に対して触媒作用を有する。この反応はコレステ
ロール生合成（＝おいて中心的段階である（　１．Ｒ，
５ａｂｉｎｅ、　３−ヒドロキン−６−メチルクルタリ
ル補酵素Ａリダクターセ、ＣＲＣｉレス、１９８３）。

高コレステロールは例えば冠状動脈心臓疾患またはアテ
ローム性動脈硬化症のような多くの疾病（二関連してい
る。従って、増加したコレステロール量を減少させこの
ような疾病を予防し治療することは治療上の目標とされ
ている。解決策の一つは、内因性コレステロールの合成
を阻害させ、減少させることにある。

）ＷＣ）−ＣｏＡ　！Ｊダクターセは初期段階における
コレステロールの生合成を防ぐ。従ってコレステロール
増加（＝よる疾病の予防と治療のためにはこれは適当な
方法である。内因性の合成を減少させることにより細胞
血漿からコレステロールを取り出す濾が増加する。同時
に陰イオン交換体のような胆汁酸と結合する′＠質を投
与すること（二よりさらに効果を得ることが出来る。胆
汁酸の分泌が増加すると再生のための合成が増加し、従
ってコレステロールの破壊が増加する。（Ｍ、Ｓ。

Ｂｒｏｗｎ、Ｐ、Ｔ、Ｋｏｖａｎｅｎ、Ｊ、Ｌ、Ｇｏｌ
ｄｓｔｅｉｎ、サイエンス２１２頁、６２８　（１９８
１）：　Ｍ、Ｓ、　Ｂｒｏｗｎ、　Ｊ、Ｌ。

Ｃ）ｏｌｄｓｔｅｌｎ　Ｓｐｅｋｔｒｕｍ　ｄｅｒ　Ｗ
ｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔ、（１９８５）＋（１）、９（
Ｓ）。本発明（：よる化合物はＨＭＧ−ＣｏＡリダクタ
ーゼの阻害剤である。従ってこれらはコレステロール生
合成を阻害し減少させるので、コレステロール麓の増力
口（：起因する疾病特に冠状動脈心臓疾患、アテローム
性硬化症、高コレステロール症、高すボ蛋白簀症および
同様の疾病の予防と治療のために適当である。

従って本発明は式Ｉの化合物または式■のジヒドロキシ
カルボン酸またはその塩、およびそのエステルを基にし
た医薬製剤および薬剤としてのこれら化合物の使用特に
尚コレステロール症の治療のための使用にも関する。

式■の化合物および対応する酸、塩、エステルは種々の
投与形態で投与され、錠剤、カプセルまたは液剤形、報
で経口的に行なうのが好ましい。毎日の投与量は６η〜
２５００１１ｇの範囲であるが、患者の体重および体質
により１０１ｇ〜５００Ｍｇが好ましい。

本発明による化合物は一般式ｌのラクトンを式■の遊離
酸または薬剤上許容し得る塩またにエステルの形態で使
用出来、特に薬理学的（二許容し得る有機溶媒例えばモ
ノまたは多価アルコール例えばエタノール、グリセロー
ル中の溶液または懸濁液としてトリアセチン、オイル例
えばヒマワリ油、タラ肝油、エーテル例えばジエチレン
グリコールジメチルエーテルまたはポリエチレングリコ
ールのようなポリエーテル中の溶液または懸濁液として
または例えばポリビニルピロリドンのような薬理学的に
許容し得る重合体賦形剤やデンプン、ンクロデキストリ
ンまたは多糖類のような薬剤上許容し得る他の添加剤の
存在下で使用することが出来る。更（二本発明の化合物
は胆汁酸と結合し得る添加剤と組み合わせることが出来
時（二無毒性の塩基性陰イオン交換樹脂は冑腸管内で再
吸収されない形態で胆汁酸を結合することが出来る。ジ
ヒドロキシカルボン酸の塩も水性溶液として取り扱うこ
とが出来る。

本発明の式■の化合物のナトリウム塩のＩ−］Ｍｏ−Ｃ
ｏＡ　リダクターゼ活性は２橿の試験システムで決定さ
れる。

１）ラット肝臓ミクロソームから調製した。Ｔ溶性６＋
８上でのＨＭＧ−ＣＯＡ　！Ｊダクターセ活性阻害 ＋（ＭＯ−ＣｏＡ　リダクターゼ活性は昼夜のリスムを
変えた後コレスチラミン（■Ｃｕｍ１ｄ）で誘導された
ラットからの肝臓ミクロソームから調設した可溶性の酵
素上で測定した。（Ｓ　、Ｒ）　”Ｃ−ＨＭＧ−ＣｏＡ
を恭賀として使用し、再生システムによりインキュベー
／ヨンの間はＮＡＤＰＨ飽和溶液を保持した。Ｌｉ１Ｃ
−メバロ不−トをカラム俗離を通じて基質および他の生
成物（例えば１４Ｃ−ＨＭＣ）　）から分離し、各々独
立した試料の溶離相を決定した。

連続的に同時（二３Ｈ−メバロネートの処理を施した。

というのは、この決定は阻害作用に関して相対的情報に
関係するからである。酵素２入れない対照群、酵素含有
した通常の）・ソチ（＝１００％）および裂斉りを范刀
口したものを含有するバッチを各場合（二おいて一連の
試験で一緒に処理した。各々独立したＩＫ’１５つの併
行試験からの平均値として得た。ＪＲ剤を含有した試料
及び製剤を含有しない試料の平均値間の有意性（二つい
てはｔ−テスト（二より評価した。上述した方法におい
て以下のＨＭＯ−ＣｏＡ　’）ダクターゼについて、例
えば本発明の化合物Ｃ二関する阻害値を決定した。（Ｉ
Ｃ５ｏ　（ｍｏｌｅ／ｌ）　；　５０％阻害をするため
に必要な化合物のモル濃度ン 表　　１ 実施例　　ＩＣ５ｏ　（ｍｏｌｅ／１）８ａ　　　　　
　２．３・　１Ｏ−９ ８ｂ　　　　　　　　＞　　１Ｏ−７ ８ｃ　　　　　　１．７　・１０”’−”８ｄ　　　　
　２６・　１Ｏ−８ ８ｅ　　　　　　５．２−　１０’−９８ｆ　　　　　
　４．８・　１０−９ ８ｇ　　　　　　３．６・　１Ｏ−８ ２）ＨＥＰＣ）２細胞培養（ヒトへバトーマ細胞系統）
中でのＨＭＣ）−ＣｏＡ　！Ｊリダクターゼ抑制または
阻害 コレステロール（二導入した１４０−酢酸ナトリウムの
阻害を決定した。

ＲＰＭＪ１６４Ｄ媒体中のＨＥＰ　Ｇ２細胞の単分子膜
と脂質のない子牛の胎児血清の１０％とを１時間種々な
濃度の式■のジヒドロキ／カルボンばのナトリウム塩と
ともに予めインキュベートした。

１４Ｃでラベルした酢酸ナトリウムを添加した後、イン
キュベーンヨンを３時間継続した。トリチウムでラベル
したコレステロールを内部標準として添加し細胞の等分
をアルカリ加水分解に付した。脂質馨クロロホルム／メ
タノール２：１で抽出し１こ。担体コレステロール乞添
加した後脂質混合物をクロロホルム／アセトン９：１で
薄層クロマトグラフィープレート上（二前もって分離し
た。コレステロール領域をヨウ素蒸気による染色（二よ
り可視化して与え、また薄層クロマトグラフィー放射線
走査（二より検出し、次（二削り取った。１４Ｃ−コレ
ステロールの量をシンチグラフィーで決定した。細胞の
単分子膜の他の等分について、細胞蛋白質を測定した（
蛋白質１＃Ｉｇあたりの１４Ｃ−コレステロール生合成
の計算値）。同じ試験化合物で予めインキュベーション
を行なわない（いわゆる溶媒対照群）細胞（二ついても
同じインキュベーションで同じ操作を行なった。試験化
合物の効能は生合成した１４Ｃ−コレステロールが各試
験中（二おいておよび゛′溶溶媒対照群−おいて比較す
ることにより犬走した。効能はメビノリンナトリウム塩
を外部標準としたものを基準にして計算した。ＩＣｓ。

およびＩＣＺｏ値（ＩＣ５ｏ、ＩＣ７０（Ｍ）とは、そ
れぞれ５０％、７０％阻害するの１＝必要な化合物のモ
ル濃度でゐる）は細胞のバッチにより若干変化する。

メビノリンナトリウム塩についての平均値はＩＣ５ｏ＝
５ＸＩＤ”−８Ｍ、　工Ｃ７０＝１．５Ｘ１０−’Ｍで
あった。

試験化合物（式ｌのジヒドロキシカルボン酸のナトリウ
ム塩）について測定したＩＣ値（表２）はメビノリンナ
トリウムの平均値からの偏差（＝より補正した。メビノ
リンナトリウムを相対効能ｉｏｏであるとした。

表　　２ 実施例　ＩＣ５ｏ（モル濃度）　　ＩＣ７０（モル醜丈
）相対効能８ａ　　　　２．７・　１０−’　　　　７
−１０−’　　　１８５（２１４）８ｂ　　　　　〜１
０−”　　　　　　　　　　　　　＜１８ｃ　　　　９
　　・　１０−８　　　　　　　　　　　　５６８ｄ　
　　９５・　１０−８　　　　　　　　　　　　５５本
発明の化合物１の合成（二ついて以下の実施例（二より
、さらにわかりや丁く説明する。

実施例　１ ４（釣−ヒドロキシ−６（Ｓ）−［（２，４−ジイソプ
ロピル−６−ｐ−フルオロフェニル）フェノキシメチル
コテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの合成（式■
、ｘ＝ｏ、Ｙ＝イソプロピル、Ｚ＝Ｈ） 実施例１．１ ２．４−ジイソプロピルフェノール（式ｘ■、Ｙ＝イソ
プロピル） ６．５−ジイソプロピル−２−ヒドロキシ安息香酸□ｆ
ｆ）１４５Ｆ（０，６５モル）、キノリン５４０ｍｇ（
５８Ｂ？、４．５５モル）および亜クロム酸鋼（２Ｃｕ
Ｏ，Ｃｒ２Ｃ）５）　７．５９　（０，０２４モル）の
混合物を１９０℃（外部温度２２５℃）で２時間攪拌し
た。

この混合物を約１０℃に冷却し、更（−冷却しながら２
分の１に希釈した塩酸的１１で、…１〜２に酸性化し、
トルエンで抽出し抽出物を２Ｎ塩酸、次いで水、続いて
ＮａＨＣＯｓ溶液で洗浄した。

それを乾燥し、−過し一濃縮し、残存物を高真空下で蒸
留した。標題化合物Ｘ■の１０５２を淡黄色油状物とし
て得１こ。沸点は８１〜８４℃１０．２ｍｍＨｇ下であ
った。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）　”　’　１−２０　（６
Ｈ−ｄ）　；　１−２５　（６Ｈ。

ｄ）　；　３．００　（２Ｈ，２Ｘｈｅｐｔ、）　；　
４，１０　（ＩＨ，ｓ、ｂｒ）；６５０〜７．［ｌＧ　
（５Ｈ，ｍ） 実施例　１．２ ２．４−　’）イソプロピル−６−ブロモフェノール（
式Ｘｌｌ／、Ｙ＝イソプロピル） 鉄粉１ｔを氷酢酸９００ゴ中の２．４−ジイソプロピル
フェノール１ｏ２．３Ｆ（０，５７モル）の９５℃の熱
溶液に加え、臭素１０１？（５２，２ｄ、０．６３モル
）を９０分間にわたり滴下しながら加えた。反応混合物
をさらに１時間１００℃で攪拌しトルエンと水との閾（
２分はトルエン相をＮａＨＣ○３溶液で洗浄した。それ
を乾燥し濾過し濃縮し、残存物を高真空下で蒸留した。

淡黄色の油状物として標題化合物ＸＩＶが得られた。沸
点は８５℃／　０．１５　ｍｍＨｇ下であった。

１Ｈ−鹿Ｒ（ＣＤＣ１５）：δ１．２０　（６Ｈ，ｄ）
；　ｉ、２５　（６Ｈ，ｄ）；２．８０　（１Ｈ，ｈｅ
ｐｔ、）；　３．２５　（ＩＨ，ｈｅｐｔ、）；　５３
３（ＩＨ，ｓ）；６．８７〜７．２０　（２Ｈ，ｍ）Ｍ
Ｓ（７０ｅＶ）＝ｍ／ｅ　＝　２５６／２５Ｂ　（Ｍ”
）、２４１／２４３（Ｍ＋−ＣＨ３） 実施例　１．３ １−ベンジルオキシ−２，４−ジイソプロピル−６−ブ
ロモベンゼン（式ＸＶ、Ｙ＝イソプロピル）上記のブロ
モフェノール１２４Ｆ（０，４８モル）中の炭酸カリウ
ム１６６、！Ｍ’（１，２モル）の塩化ベンジル９１．
５２　Ｆ　（０，７２モル）および２−ブタノン２１の
懸濁液を還流しながら２４時間加熱した。その懸濁液を
冷却し無機性固体を吸引濾過により除去し、ｐ液を真空
中で濃縮し、残留物をトルエンと水とに分けた。トルエ
ン相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥、濾過、
濃縮した。残留物をシリカ上でシクロヘキサ／／トルエ
ン９：１（二よりクロマトグラフィー（二対した。標題
化合物Ｘ■の１５５ｔが無色の油状物として得られた。

高真空下で少量の塩化ベンジル残分を除去した。蒸留に
より精製することも出来る（沸点１５０℃／　Ｑ、　１
５　ｍｍＨｇ）。

ｉＨ−トＴＭＲ（ＣＤＣ７！３）：δ１．１Ｂ　（６Ｈ
，ｄ）；　１．２２　（６Ｈ，ｄ）。

２．８０　（ＩＨ，ｈｅｐｔ、）；　３．３２　（ＩＨ
，ｈｅｐｔ、）；　４．９０（２Ｈ９ｓ）；　６−９５
〜１６０　（７Ｈ，ｍ）ＭＳ　（７０ｅＶ）：　ｍ／ｅ
　＝　３１４６／３４Ｂ　（Ｍ”）、２６７　、２５４
／２５６　、９１ 実施例　１．４ １−ベンジルオキシ−２，４−ジインプロピル−６−ｐ
−フルオロフェニルベンゼン（式ＸＭＩ、　Ｙ＝イソプ
ロピル、７＝Ｈ） グリニヤール化合物Ｘ（Ｙ−イソプロピル）を実施例１
．３の臭素化物４８．６２９（０，２４モル）および無
水テトラヒドロフラン１２０ｍ１！中のＭｇ粉末、３．
５３５’　（０，１４７モル）から調製した（約６０℃
、１時間）。このグリニヤール溶液を４−フルオロヨー
ドベンゼン３１．０８　？　（０，１４モル）および無
水テトラヒドロフラン１４０ｍｔ中のテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）５．２３Ｆ（２
，Ｂミリモル）の溶液中）二すばやく加えた。内部温度
は、１５分以内に５５〜６０℃（＝上昇した。７分後、
沈殿物が形成した。この混合物を１時間、５０〜５８℃
で攪拌し室温で一夜放蓋してエーテルと１Ｎ塩酸の間に
分け、エーテル相を１Ｎ塩酸、次いで水、続いて飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液で洗浄した。それを乾燥し濾過し濃縮し
た。必要により生成物をシリカ上シクロヘキサン／トル
エン４二１でクロマトグラフィー（＝付すか、蒸留（沸
点１８０℃１０．３ｍｍＨｇ）Ｅより精製される。標題
化合物４９６２が無色固体として得られ、その融点は６
５〜６７℃であった。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７！３）：　ａ　１．３０　（１
２Ｈ，ｄ）；　２．９５　（ＩＨ。

ｈｅｐｔ、）；　３．４５　（ＩＨｅ　ｈｅｐｔ、）；
　４．４０　（２Ｈ，ｓ）；６．９０〜７．８０　（１
１Ｈ，ｍ） ＭＳ　（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　＝　５６５　（Ｍ＋Ｈ”）
、３６２　（Ｍ”）、２８５．２６′５ 実施例　１．５ ２．４−　ジイソプロピル−６−Ｔ）−フルオロフェニ
ルフェノール（式１［［、Ｙ＝イソプロピル、Ｚ＝Ｈ） ｉＱ％Ｐｄ担持チャコール４２を酢酸エチル１１と氷酢
酸１００ｒｎｔ中の実施例１゜４からのペンジルエーメ
ル調４９．３ｒ（０，１３６モル）の溶液に加え、その
混合物を水素雰囲気下で２０分間（水素の激しい取り込
み）撮った。触媒を炉去し、戸液を濃縮し、残留物をト
ルエン中（＝数回（：亘り取り出し、各回毎に真空濃縮
した。標題化合物■の３４．４９を無色油状物、沸点１
１５℃７０、１　ｍｍＨｇとして得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／３．２７０　ＭＨｚ）：δ１．
２！ｓ　（６）（、ｄ）；１．２９　（６Ｈ，ｄ）；　
２．８７　（１Ｈ，ｈｅｐｔ、）；　３．３１　（ＩＨ
。

ｈｅｐｔ、）；　４．９５　（ＩＨ，Ｓ＋　ｂｒ）；　
６．８８　（ＩＨ，ｄ）ニア、０８　（１Ｈ−ｄ）；　
７．１８　（２Ｈ１ｍ）；　７．４５　（２Ｈ９ｍ）Ｍ
Ｓ（７０ｅＶ）：　ｍ／ｅ　＝　２７２　（Ｍ”）、２
５７　（Ｍ＋−ＣＲ２）実施例　１．６ ６　（Ｓ）−（（２，４−ジイソプロピル−６−ｐ−フ
ルオロフェニル）フェノキシメチルｌ　−５，４，５，
６−チトラヒドロー２　（Ｒ，８）−メトキシ−４（匂
−（１−ブチルジフェニル−シリルオキシ）　−２Ｈ−
ピラン（式■、Ｙ＝イソプロピル、Ｚ＝Ｉ（）実施例１
．５からのフェノール２７．２　ｆ　（３，１モル）を
無水ジメチルスルホキシド２５０　、ｉ＋中ノ炭酸カリ
ウム２７．６？（０，２モ／Ｌ／）およびスパチュラの
先端で取った量のヒドロキノンの懸濁液：二加えた。そ
の混合物を室温で１時間攪拌し、次に無水ジメチルスル
ホキシド２５０ｒｎｔ中のラクトールエーテルヨウ化物
■（製造（二関しては欧州特許第Ａ−０，２１６，１２
７号、Ｒ７＝　ｔ−ブチルジフェニルシリルを参照）５
６９（０，１１モル）の溶液を加えた。その混合物を内
部温度５０〜５５℃で４時間攪拌した。薄層クロマトグ
ラフィー（シリカゲル上、第１回展開剤はシクロヘキサ
ン／酢酸エチル９：１、第２回目の展開剤はシクロヘキ
サン／酢酸エチルｉ５：１）を二よると、ヨウ化物Ｍ（
Ｒｆ１５）の完全な転換、出発物質であるフェノール（
ＲｆＯ，７）の若干の残留および主要生成物である式Ｖ
　（Ｒｆｏ、　６　）が示された。反応混合物を冷却し
、エーテルおよび半分飽和した塩化ナトリウム溶液の間
に分離した。水性相をエーテルで再度抽出した。合わせ
た有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥し、濾過し濃縮した。粗生成物をトルエン／シク
ロヘキサン２：１で、次（−トルエン１００％および次
にトルエン／酢酸エチル６０：１でシリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付した。標題化合物５１？を無色樹脂
状として得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）　：　’　ｔｌ　０　（９
Ｈ、ｓ　）　ｐ　１．２８　（１２Ｈ。

ｄ）；　１．４−２．２　（４Ｈ，ｍ）；　２．９３　
（２Ｈ，２Ｘｈｅｐｔ、）；３．４０　（２Ｈ，ｍ）；
　ｉ５２　（３Ｈ，ｓ）；　３．９７〜４．４０　（２
Ｈ。

ｑｕｉ−１−ｍ）；　４．８７　（ＩＨ，ｄｄ）；６．
８７−７．９０　（１６Ｈ，ｍ）ＭＳ　（ＣＩ）：　ｍ
／ｅ　＝　６５４　（Ｍ”）、５９７　（Ｍ”−ｔｅｒ
ｔ、−ｂｕ）。

５３９．５１９．３２３　、２８３．１３５　、１２７
実施例　１．７ ６　（Ｓ）　−１２，４−ジイソプロピル−６−ｐ−フ
ルオロフェニル）フェノキシ）ｆ−ルｌ　−３，４，５
，６−チトラヒドロー２−　（Ｅ（、Ｓ）−ヒドロキシ
−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニル−シリルオキシ）
−２Ｈ−ピラン（式■、Ｙ；イソプロピル、Ｚ＝Ｈ）５
１のテトラヒドロフラン、６１の水、および４．２１の
氷酢酸中の実施例１゜６からのラクトールエーテルの４
０．２　Ｆ　（６１，４ミリモル）の溶液を８０〜８０
℃（外部温度）で２４時間攪拌した。

溶媒を真空中で除去し残留物を、真空中でトルエンを使
用しヒユームを出しながら３回蒸発させた。シクロヘキ
サン／酢酸エチル１２：１でシリカゲル２１を通すクロ
マトグラフィーにより標題化合物６３．４Ｆ（収率８５
％）を無色無定形粉末としＣ得た。

ＭＳ（Ｆ’ＡＢ）：　ｍ／ｅ　＝　６４０　（Ｍ”）、
５１９．３６７　、３２３．２８３　、２７１．２５７ 実施例　１．８ ６　Ｌ：Ｓ）　−１２，４−ジイソプロピル−６−ｐ−
フルオロフェニル）フェノキシ／　ｆ／Ｌ’　ｌ　−６
，４，５，６−チトラヒドロー４（１−（−（ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシ）−２Ｈ−ピラン−２−オン
（弐〜Ｍ、Ｙ＝イソプロピル、Ｚ＝Ｈ） Ｎ−ヨードスクンンイミド４６．９２（２０８，４ミリ
モル）を無水メチレンクロリド２゜５１中の実施例１．
７からのラクトール３３．．１（５２，１ミリモル）お
よびテトラブチルアンモニウムヨード１９．２５ｙ′（
５２，１ミＪ’モル）の溶液に攪拌と冷却を行ないなが
ら加えた。混合物を窒素下で光が入らぬ様にし１０℃で
１時間そして室温で２０時間攪拌した。反応溶液を水で
洗浄し、次にＮａＨ３Ｏａ溶液で２ｆ次（二飽和Ｎａｃ
Ｊｇ液で洗浄し乾燥し濾過し濃縮した。残留物を少量の
メチレンクロライド中に溶解し、シクロヘキサン／酢酸
エチル９２：８でシリカゲルを通じて濾過した。

標題化合物３２．１　ｆを無色樹脂状とじ−〔得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’５．　２７０　ＭＨｚ）：　
　δ　１０６　（９Ｈ−８）；１．２３　　（６Ｈ，ｄ
）；　　１．２６　　（６Ｈ，ｄ）；　　１．５９　　
（２Ｌ　　ｍ）；２．４１　　（１Ｈ，ｄａ）；　２．
５９　　（ＩＨ，ｄｍ）；　　２．９０　　（ＩＨ。

ｈｅｐｔ、）；　　３．３６　（１Ｈ，ｈｅｐｔ、）：
　　３．４８　（２Ｈ，ＡＢｏｆＡＢＸ）；　　４．２
９　（１Ｈ，ｑｕｉ）；　　４．８０　　（ＩＨ，ｍ）
；　　６．９６（ＩＨ，ｄ）；　　７．０３　（２Ｈ，
ｍ）；　　７．１０　　（ＩＨ，ｄ）；　　７．３６〜
７．５２　（８Ｈ，ｒｎ）：　　７．５８〜７．７３　
　（４Ｈ，ｍ）ＭＳ　（７０ｅＶ、　　７０℃）：　ｒ
ｒｖ’ｅ　＝　　６′５８　　（Ｍ”）、　　５８１　
　（Ｍ＋−ｔｅｒｔ、−ｂｕ）、　５！＋９　　（５８
１−ｐｒｏｐｅｎｅ）、　２８３．１９９実施例　１．
９ ４（→−ヒドロキシ−６（Ｓ）−（（２，４−ジイソプ
ロピル−６−ｐ−フルオロフェニル）−フェノキシメチ
ルコテトラヒドロ−２Ｈ−ビラ；／−２−オン（式１．
Ｘ＝Ｏ１Ｙ＝イソプロピル、Ｚ＝Ｈ）氷酢酸１１．６５
ｒ（１９４ミリモル）を次いでテトラブテルアンモニウ
ムフルオリド３水化物４５．９２ｒ（１ａｓ、ｓミリモ
ル）をテトラヒドロフラン（塩基性Ａ７’２０５上で濾
過したもの）ｔ５Ａ！中の実施例１．８からのシリル化
化合物３１．０　ｙ（４８５ミリモル）の溶液に加えた
。その混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を真空中
で除去し、残留物をすばやくエーテルと水との間に分け
た。

水性相をエーテルで２度以上抽出した。合わせた有機相
を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥し、濾過濃縮した。残留物をトルエン中に取り出し混
合物を真空中で濃縮した。

粗生成物を２ｋｌのシリカゲルを通すンクロ〜キサン／
酢酸エテル１：１でクロマトグラフィ・−に付した。標
題化合物１５．７ｆ（収率８１チ）を無色固体、融点１
４５〜１４７℃、として得られた。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２７０ＭＨｚ）：　／ｊ１
．２５および１．２７（１２Ｈ，２Ｘｄ　）　；　１−
６７　（１Ｈ、ｓ　、ｂｒ　、　）　；　１．７６　（
Ｉ　Ｈｌｄｔｄ）；　１．８７　（１Ｈ，ｄｄｄ）；　
２．５８　（１Ｈ，ｄｄｄ）；　２．６９（’　Ｈ、ｄ
ｄ　）　：　２−９１（１Ｈ、ｈ　ｅ　ｐ　ｔ　−）　
；　３６９（ＩＨ，ｈｅｐｔ、）；　　３．５４　　（
２）（、ＡＢ　ｏｆ　ＡＢＸ）；　　４．３８（ＩＨ，
ｑｕｉ）；　　４．６Ｂ　　（ｉＨ，ｍ）；　　６．９
７　（ＩＨ，ｄ）；７．１０（５Ｈ１ａ＋ｍ）；　　７
５１　　（２Ｈ２ｍ）ＭＳ　　（ＦＡＢ）：　ｍ／ｅ＝
　４００　　（Ｍ”）、　　２５７実施例　２ ４　（Ｒ）−ヒドロキシ−６（ｓ）　−Ｃ（２−イソプ
ロピル−４−ｔ−ブチル−６−Ｔ）−フルオロフェニル
）フェノキシメチルコテトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２
−オン（式１％Ｘ＝Ｏ１Ｙ＝ｔ−ブチル、Ｚ−Ｈ） 実施例　２．１ ２−イソプロピル−４−ｔ−ブチルフェノール（式Ｘ１
ｌｌ、Ｙ　＝　ｔ−ブチル） 無水ｃ■（２ｃｇ２１５０　ｒｎｔ中のオルト−イソプ
ロピＡ／　７　：ｃ　／　−Ａ−（式Ｘ［［）３４？（
０，２５モ＃）およびｔ−ブチルメチルエーテル２２？
（０，２６モル）を−５〜０℃で窒素下で無水ｃＨ２ｃ
ｚ２１０　（］　ｄｄの四塩（ヒジルコニウム７０　？
　（０，３モル）の懸濁液中（１徐々（二部下しながら
加えた。その混合物を０℃で１時間攪拌した。薄層クロ
マトグラフィー（１００％トルエン）（二よると約５０
チの転換が認められた。さら（二Ｚｒｃｌａ　７０　？
　（０，３モル）をすばやく−度に加えこの褐色懸濁液
を０℃で１５分間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（
二よるとこの時９５％以上の転換を示し、しかも不純物
は全く認められなかった“。ＮａＨＣＯ５の飽和溶液５
００−を−１０〜０℃下、冷却を十分行ないつつ（発熱
量が非常に大きい）徐々に滴下しながら加えた。機械的
攪拌は非常に困難な無色固体を形成した。有機相を分別
し、真空中で乾燥し濃縮した。必要な場合は、生成物を
８００１のシリカを通すシクロヘキサン／トルエン１：
２によるクロマトグラフィーに付し、または真空中で蒸
留した。標題化合物ＸＩ４３１Ｐを無色固体として得た
。融点は５５〜５７℃であり沸点は１り４−１３５℃／
　１２　ｍｍＨｇであった。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）：δ１．２７　（６Ｈ，ｄ
）；１．２Ｂ　（９Ｈ，ｓ）；３．１７　（１Ｈ２ｈｅ
ｐｔ、）、　４６１　（１Ｈ１ｓＬ　６．６２　（ＩＨ
。

ｄ）；　７．０５　（ＩＨ，ｄｄ）；　７．１７　（Ｉ
Ｈ，ｄ）ＭＳ（７０ｅＶ）：　ｒｒｖ’ｅ　＝　１９２
　（Ｍ”）傘　この混合物を室温下室素中で１０時間放
置すると、出発物質の約６０％および数多くの副生物が
薄層クロマトグラフィーにより再び認められる。

実施例　２．２ ２−イソプロピル−４−ｔ−ブチル−６−ブロモフェノ
ール（式Ｘ■、Ｙ＝ｔ−ブチル）臭素１８　ｍｌ　（５
，５，８り、０．３５モル）をＣＣｌ４３７５−中実流
側２．１からのフェノールＸ■の６５．８ｆ（０，３４
モル）の溶液中（二部下して加えた。

出発物質が完全に転換されていることを薄層クロマトグ
ラフィー（シクロへキナン／酢酸エチ／Ｌ１５：１、Ｈ
ｆ　：　ＸＩＩＩ　：　１１．５７、Ｘｌｔ／：［１，
５３）Ｅより確かめ、その生成物をエーテル中（−取り
出しその溶液なＮＱ２Ｓ２］５溶液で２度次いで飽和Ｎ
ａＣ１溶液で１度洗浄した。これを乾燥し、濃縮し高真
空下で蒸留した。標題化合物Ｘ■Ｅ３ｓ、１ｖが淡黄色
油状物として得られた。沸点は１０５〜ｂ／　１　ｍ＋
ｎＨｇであった。

Ｉ　Ｈ−Ｒ［Ｒ（ＣＤＣ１５）　：δ１．２５　（６Ｈ
，ｄ）；　１．２９　（９，ｓ）；３．４７　（ＩＨ，
ｈｅｐｔ、）；　６．１７　（１Ｈ，ｂｒ、）；　７．
０９　（１Ｈ。

（１）；７．２４　（ＩＨ，ｄ） ＞Ａｓ　　（７０ｅｙ）：　＝ｎ／ｓ　　＝　　２７Ｑ
／２７２　　（Ｍ十）実施例　２゜６ ２−イソプロピル−４−ｔ−ブチル−６−ヨードフェノ
ール（式ＸＩＸ％Ｙ＝ｔ−ブチル）水１２０　ｌｎｌ中
のヨウ素５［Ｊ、４Ｇ’（（Ｊ、１２モル）およびヨー
化カリウノ、４Ｑ、０ｒ（０，２４モル）の溶液を５０
係強、酸水性エチルアミン溶液およびエタノール１２０
　ｍｌ中の実施例２．１からのフェノールＸ１１［１９
，２）（０，１モル）溶液中に２０〜２５℃で滴下しな
から加えた。その混合物を室温で１時間攪拌し生成物を
エーテル中に取り出しエーテル抽出物をＮａ２８２０５
溶液で２度次いで飽和ＮａＣＩ！浴溶液洗浄し真空中で
乾燥、濃縮し残留物をトルエン（二取り、その溶液を２
５℃以下の真空下で濃縮した。標題化合物ＸＷ２６，０
？を油状物として得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ５）二　δ　ｔ１５〜ｉ、ｓｏ
　　（１５Ｈ，ｓ＋ｄ）；　　５−０６（ＩＨ，ｈｅｐ
ｔ、）；　４．６０　（ＩＨ，ｓ、　ｂｒ、）；　６．
８６　（ＩＨ。

ｓ）；　７．７３　（ＩＨ，ｓ） ＭＳ　（７０ｅＶ、　＜５０℃）：ｒｒｖ／ｓ　＝　３
１８　（Ｍ＋）、３０３（Ｍ＋−ＣＲ２）、　２７５　
、１７７　、１６１実施例　２．４ １−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−ｔ−ブチ
ル−６−ブロモベンゼン（式Ｘ■、Ｙ＝ｔ−ブチル） 実施列１．６と同様にして実施例２．２の化合物■■か
ら無色結晶、融点４７〜４９℃の標題化合物が得られた
。

ＩＨ−ＮＭＲ（ｃｎｃＪ３）：δ１．２３　（６Ｈ１ｄ
）；１．４８　（９Ｈ，ｓ）：３．３５　　（ＩＨ，ｈ
ｅＴ）ｔ、）；　　５．１２　　（２Ｈ，ｓ）；　　７
．０２　　（ＩＨ。

ｓ）；　７．４４　（６Ｈ＝　ｓ、　ｂｒ、）ＭＳ（７
０ｅＶ）：　ｍ／ｅ　＝　３６０７５６２　（Ｍ”）、
２６Ｂ／２７０、実施例　２．５ １−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−ｔ−ブチ
ル−６−ｐ−７ルオロフエニルーベンゼン（式ＸＸ竹、
ｙ−＝ｔ−ブチル、Ｚ＝Ｈ）実施例１゜４と同様（−シ
て相当するグリニヤール化合物Ｘ■から無色固体、融点
１２６〜１２８℃の標題化合物を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）：　　６１．１〜１．！１
　　（１５Ｈ，ｓ十ｄ）；　　５．５Ｂ（ＩＨ，ｈｅｐ
ｔ、）；　　５．１６　（２Ｈ，Ｓ）；　　６．８３　
（ＩＨ，Ｓ）；７．０〜７．７　　（１０）！、　　ｍ
）ＭＳ　　（７０ｅＶ）：　ｒＶ／ｓ　＝　５７６　（
Ｍ＋）、　２８２．９１実施例　２゜６ ２−イソプロピル−４−ｔ−ブチル−６−ｐ−フルオロ
フェニルフェノール（式１１．Ｙ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝Ｈ
） 実施例１．５と同様にして実施例２．５がらの化合物虐
から無色固体、融点１０９〜１１１℃の標題化合物を得
た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）：δｔ１５　（９Ｈ，ｓ）
；　１．２３　（６Ｈ，ｄ）；３．１６　（ＩＨ，ｈｅ
ｐｔ、）；　４．６５　（ＩＨ，ｓ）；　６．８０　（
ＩＨ。

Ｓ）；　６．．９〜７４　（５Ｈ，ｍ）ＭＳ　（７０ｅ
Ｖ）：　ｒｖ’ｅ　＝　２８６　（Ｍ”）、２７１　（
Ｍ”−ＣＨ３）。

実施例　２．７ ２−イソゾロビル−４−ｔ−ブチル−６−ｐ−フルオロ
フェニルフェノール（式１１１．Ｙ＝ｔ　−ブチル、Ｚ
＝Ｈ）、ヨウ化物Ｘ■とｐ−ブロモフルオロにンゼンｘ
Ｘからのグリニアール試薬との直接カップリングによる テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）１．８７ｒ（１，６ミリモル）を無水テトラヒト（ニ
アフラン１５　Ｄ　ｒ、Ｉ中実流側２．３からのヨード
フェノール２５．；Ｍ’（８１ミリ七ル）の溶液に加え
混合物を室温で３０分間攪拌した。４−プロモフルオａ
Ｒンゼン４２．６ｒ（２４３ミリモル）およびテトラヒ
ドロフラン１７〇−中のＭｇ粉６．２ｒ（２５５ミリモ
ル）から得たグリニアール試薬を一度に加えた。この浩
加の間、内部温度は約５０℃に上昇する。この混合物を
５５℃で３時間保ち、この間無色固体（ヨウ化マダイ・
シウム）が分離される。この反応混合物をエーテル中に
取り出し、エーテル抽出物を１Ｎ塩酸で２度、水で１度
そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で１度洗浄し、真空中
で乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルｉ　ｋｙ上クシ
クロヘキサン／酢酸エチル９１によりクロマトグラフィ
ーに付した。

Ｘ■、ＸＩＸおよび■を含有する両分を一緒（＝濃縮し
た。残留物を出来る丈少量のｎ−ペンタン中に溶解した
。深冷凍（二より純粋物］！Ｉ　９．８　ｆが結晶化し
た。この物質の融点とスはクトルは実施例２．６で得ら
れたものと同じであった。

本　この反応の過程は薄層クロマトグラフィー（＝よる
モニターをすることが出来ないがそれはヨウ化物Ｘ■、
カップリング化合物およびカップリング中に生成する副
生物であるフェノールＸ■は通常のすべての移動相中で
重なり合ったグロマトグラフとなるからである。適当な
分離条件：１８、５　μｍ　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌの２５
ＤＸ４．６ＲＰカラム上の高速液体クロマトグラフィー
、６４　％　（ＣＨ３０Ｈ＋　０．１　％　ＩＪＨ４０
Ａｃ／３６％Ｈ７０，ｔ２ｍｌ／分、４０℃、２５４ｎ
ｍで匿検出。

実施例　２．８〜２．１１ ４　（ｎ−ヒドロキシ−６（Ｓ）　−（（２−イソプロ
ビル−４−ｔ−ブチル−６−ｐ−フルオロフェニル）フ
ェノキシメチルコテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン（式■、Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝　ｔ−ブチル、Ｚ、＝Ｈ） 実施例１．６〜１．９と同様にしてフェノール■（実施
例２．６または２゜７）から無色固体、融点１７８〜１
７９℃の標題化合物が得られた。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ２ＣＤ２）：δ１．１３〜１．２０
　（１５Ｈ，ｍ）、２．０２（ＩＩ（、ｓ、　ｂｒ、）
；　２．１０−２．１６　（２Ｈ，ｍ）、２．７１　（
２Ｈ。

ＡＢ　ｏｆ　ＡＢＸ）；　３．２４　（ＩＨ，ｈｅｐｔ
、）；　４．２２　（２Ｈ。

ＡＢ　ｏｆ　ＡＢＸ）；　４．５０　（ＩＨ，ｓ、　ｂ
ｒ、）；　５．０３−５．１３（ＩＨ，ｍ）；　６．７
９　（ＩＨ，ｓ）；　　６．９８〜７．０７　（３Ｈ，
ｍ）；７．１９〜７．２５　　（２Ｈ，ｍ） ｒＪＳ（７０ｅＶ）：　ｍ／ｅ　＝　４１４　（Ｍ”）
、　３５９ＩＲ（ＫＢｒ）：　　！１５６０／３４＜Ｓ
ｏ　（ＯＨ）、１７４５．　　（Ｃ＝ｏ）、１５００．
１２３５．１２２０　Ｃｒｎ−’実施例　３ ４（匂−ヒドロキシ−６（Ｓ）　−（（２−イソプロピ
ル−４，６−−；−ｐ−フルオロフェニル）フェノキシ
メチルコテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（式■
、ｘ＝ｏ％ｙ＝（（訓Ｆ、Ｚ＝Ｈ）実施例　３．１ ２−イソプロピル−４，６−ジヨードフエノール（式Ｘ
Ｍ） 水５０〇ｄ中ヨウ素１６０り（０，６３モル）およびヨ
ウ化カリウム２０９９（１２６モル）の溶液を０〜１５
℃で５０チ強度水性エチルアミン溶液おヨヒエタノール
５２５−中のオルト−インプロピルフェノール４０．８
２（０，３モル）の溶液中（１１０分間をかけて滴下し
て加える。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、飽和Ｎ
ａ２Ｓ２Ｏ５溶液２００−に水６００−を加えた中（＝
注ぎ入れた。

その混合物をエーテル、３Ｘ５００−で抽出し、抽出液
を合わせ、Ｅ、／２Ｎ塩酸で次に水で洗浄した。それら
をＭｇ５Ｏｄ上で乾燥し、新しいＭｇＳＯ４上に傾瀉し
て移し混合物を濾過しテ液を２０℃以下の真空下で濃縮
した。トルエン１ＤＯｒｎｌを加え、その混合物を２０
℃以下の真空で濃縮した。トルエンのヒユームな発生さ
せつつ行なうこの蒸留操作を水ポンプ（−よる真空下で
一度行ない次いで高真空下で一度くり返した。標題化合
物９９．　Ｏ？を赤色油状物として得た。ＮＭＲｌＭＳ
または薄層クロマトグラフィーでは不純物は検出されな
かった。

ＩＨ−）ｒλイ丁Ｌ　　（ＣＤＣＪ３Ｃ”　　１．２　
　（６Ｈ，ａ）：　　５．２　　（ＩＨ，ｌ＋ｅｐｔ、
）；３．５　　（ＩＨ，ｓ）；　　７．３５　　（ＩＨ
，ｄ）；　　７．７５　　（Ｈ（、ｄ）ＭＳ　　（７０
ｅＶ）：　ｒｎ７／ｅ　　３８８　（Ｍ”）　、３７３
　　（Ｍ”−ＯＨ５）。

２４６　　（Ｍ”　ＯＨ５ｒ　） 実施例　６．２ ２−イソプロピル−４，６−ジーｏ−フルオロフェニル
フェノール（弐■′、Ｚ＝Ｈ） 無水テトラヒドロフラン６　Ｄ　Ｏ＋ｎｔ中ｐ−ブロモ
フルオロベンゼン２１５Ｍ（１，２５モル）およびマグ
ネシウム粉末３１．５Ｆ（１，３モル）から得られたグ
リニアール溶液をアルゴン中氷冷しながら（内部温度２
５〜３０℃）無水テトラヒドロフラン３００ｒｎ！、中
実流側３．１からのジヨウ化物朕１２５ｆ’（０，３２
モル）およびビス−（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（１１）クロリド（Ａｌｄｒｉｈ）との溶液に滴下
しながら加えた。その混合物を４０〜５０℃で５時間攪
拌し、さらに（ｐｐｈｓ）２Ｐｄｃｌ！２２．５ｖを追
加し、その混合物を約４５℃で−夜攪拌した。０℃（二
冷却し、水５０−を滴下して加えそれは（発熱反応）内
部温度が２５℃以下に保つような速度とする。粘稠なド
ロドロした沈殿が生成する。２分の１希釈濃塩酸５００
　ｍｌを２５℃で滴下し、なから加えた（沈殿はｐ）１
〜１で溶解した）。混合物をエーテルで数回抽出した。

抽出した液を合わせ１Ｎ塩酸、飽和ＮａＴ（ＣＯ５溶液
次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し
＠縮した。黒色粘稠油状物が得られ、それを７０〜２０
０　ｔｔｍのシリカゲル１ｒｙ１通ずる。はじめシクロ
へキサン／トルエン（４：　１）の４１次いでシクロヘ
キサン／トルエン（３：１）の１０Ａ続いてシクロヘキ
サン／トルエン（２，５：　１　）（−よるクロマトグ
ラフィー（＝付した。

ＭＲ（芳香族プロトン）、ＭＳ　：　３６０　、３４２
．２８４　、２６６（基準ピーク）、２４８、および分
析値（Ｃ−１−Ｉ−、！　＋　Ｆ　＝　１００係）：：
よると、グリニアール化合物ＸＸ（Ｚ＝Ｈ）から形成さ
れたオリゴマー混合２４８は２６６−Ｆ＋Ｈ１２８４は
２６６＋Ｆ−Ｈｌろ６０は２６６＋Ｃ６Ｈ４Ｆ−Ｈ，ろ
４２は３６０−Ｆ＋Ｈである。

２−（ソプロピル−４−Ｔ）−フルオロフェニル−６−
ヨードフェノールＸＩＸ’　（Ｙ＝Ｐ−フルオロフェニ
ル）であるモノカップリング生成物２．１１が次に溶離
された。

ＭＳ　　（７０ｅＶ）二　Ｑ／ａ　　＝　　３５６　　
（１，４”）、　　　３４１　　（Ｍ”−ＯＨ５）、最
後に粘稠な無色油状物の係属化合物ｆｆｌ’　４５．１
２が溶離されそれは室昌中で長時間放置することにより
結晶化する。

ｉＨ−ＮＭＲ（ＣＤＩＪ５）：δ１．３５　（６Ｈ，ｄ
）；　３．４　（１Ｈ。

ｈｅｐｔ、）；　５．１　（ＩＨ，ｓ）；　６．８〜７
．６　（ＩＯＨ，ｍ）ＭＳ　　（７０ｅＶ）：　ｍｌｅ
　＝　３２４　（Ｍ　）、　５０９　　（Ｍ　−ＯＨ５
）薄層クロマトグラフィー（トルエン／シクロヘキサン
１：２） Ｒｆ値：オリゴマー混合物０．６１、出発物質へ〇５３
、モノヨウ化物魚’０．５０、生成物ＩＩＩ’　０．５
５実施例　３．３〜６．６ ４（→−ヒドロキシ−６（Ｓ）−（（２−イソプロピル
−４，６−’；　−ｐ−フルオロフェニル）−フェノキ
シメチルコテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（式
■、Ｘ＝Ｏ１Ｙ　＝ＣＦ、　Ｚ　＝　Ｈ）標題化合物を
実施例１．６〜１．９と同様にしてフェノールＩＩＩ’
　（実施例３゜２）から得られた。無色固体、融点１９
０〜１９２℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２７０　ＭＨｚ）：δｔ５
１　（６Ｈ，２Ｘｄ）、１．７２〜１．９５　（３Ｈ，
ｍ）、２．６６　　（２Ｈ，ＡＢ　ｏｆ　ＡＢＸ）、３
．４７　（ＩＨ，ｈｅｐｔ、）、３．５９　（２Ｈ，Ａ
Ｂ　ｏｆ　ＡＢＸ）、４．４０　（ＩＨ，ｍ）、４．７
［１（１Ｈ，ｍ）、７．１２　（４Ｈ，ｍ）、７．２８
　（ＩＨ，ｄ）、７．４２　（１）Ｔ、　ｄ＼　７．５
５　（４Ｈ，ｍ）Ｒ（ｓ　（Ｄａｒ）：　ｍ／Ｇ＝　４
５２　（Ｍ”）、４３７　（Ｍ”−ＯＨ５）、１２９Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：　３４８０　（ＯＨ）、　１７１５　（
Ｃ’＝Ｏ）、１５１０．１２５５．１２２０．１２００
．１１６０１８り０α７１実施例　４ ４（■−ヒドロキシ−６＜Ｓ）　−Ｃ（２−イソプロピ
ル−４−フェニル−６−ｐ−フルオロフェニル）−フェ
ノキシメチルコテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
（式■、ｘ＝ｏ、Ｙ−フェニル、７−Ｈ）の合成 実施例　４．１ ２−イソプロピル−４−フェニルニトロベンゼン（式■
） 無水テトラヒドロフラン５００　ｒｎｌ中で２−ブロモ
プロパン３０．７？（ｏ、２４モル）およびマグネシウ
ム粉末５．８５ｒ（０，２４モル）から得られたグリニ
アール溶液を無水テトラヒドロフラン４００ｄ中の４−
ニトロビフェニルＶＩ［［２０，Ｃ１（０，１モル）溶
液に窒素下−７０℃で６時間かけて滴下しながら加えた
。その混合物をさら（＝−７０℃で１時間攪拌しくｆｆ
層クロマトグラフィー：■が完全に反応した）、次いで
無水テトラヒドロフラフ２００ｆｎｔ中の２．３−ジク
ロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）
　２２．７１　（０，１モル）の溶液をすばやく、−４
０℃で滴下しながら加えた。その混合物を室温まで暖め
さら（二１時間攪拌し水１．２１中（−注ぎ入れた。中
のテトラヒドロフランを真空中で除去し、水性の残留物
を酢酸エチルで２回抽出し、その抽出物を水で十分に洗
浄ｔ７乾燥し濃縮した。シリカゲルｉ　ｋｙ上にシクロ
ヘキサン／　ＣＨ２Ｃ／２４　：　１を通ずるクロマト
グラフィー（二より標題化合物■を８．９？淡赤色油状
物として得た。

１Ｈ−窟Ｒ（ＣＤＣ１５）：づ１．３７　（６Ｈ，ｄ）
；　３．５８　（ＩＨ。

ｈｅｐｔ、）；　　７３６−７．９７　（８Ｈ，ｍ）Ｍ
Ｓ（７０ｅＶ）：　ｍ／ｅ　＝　２４１　　（Ｍ”）、
２２４．１７４．１５２実施例　４．２ ２−イソプロピル−４−フェニルアニリン（式実施例４
．１からのニトロ化合物Ｋ　１３．１　Ｆ（５４，！＋
ミリモル）をメタノール４００−中のアンモニア１０ｔ
の溶液に溶解した。メタノールで３回洗浄したラネーニ
ッケル１０？を窒素下で加えた。その懸濁液を室温中宮
圧下水素雰囲気で２時間振った。触媒を戸去しν液を濃
縮し残留物をシリカゲル５００ｖ上でシクロヘキサン／
トルエン１：２、次いでトルエン５１を通じてクロマト
グラフィーに付した。標題化合物Ｘを１ｔ２２無色油状
物として得た。

ＴＩ（−ＮＭＲ（ＣＤＣ４５）：δ１．３３　（（ＳＨ
，ｄ）；　３．００　（１Ｈ。

ｈｅｐｔ、）；　３．４５　（２８，ｓ、　ｂｒ、）；
　６．８０　（ＩＨ，ｄ）；７．２〜７．７　　（７Ｈ
，ｔｏ） ＭＳ　　（７０ｅＶ）：　　ｍ／ｅ　＝　２１１　　（
Ｍ＋）、　１９（Ｓ　　（Ｍ”−ＣＨ５）実施例　４．
６ ２−イソプロピル−４−フェニルフェノール（式Ｘ［Ｉ
Ｉ、ｙ　＝−１＜う） 水５〇−中の亜硝酸ナトリウム４．２６５’（６２ミリ
モル）溶液を氷酢酸５〇−中実流側４．２からのアミン
Ｘ　１１．２ｆ（５３，１ミ！Ｊモル）の溶液に１０〜
１２℃で加えた。ジアゾニウム塩が沈殿した。その懸濁
液は攪拌が困難であった。５分後その懸濁液を水６５．
ｎｔ中６２艷の濃硫酸を沸騰した中（１徐々に注入した
。その混合物をさらに５分間攪拌し次いで冷却し、トル
エン／エーテルと塩化ナトリウム飽和溶液の間に分けた
。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で２度、塩化ナトリウ
ム溶液で１度洗浄し、次いで乾燥濃縮した。シリカゲル
５００ｖ上（二１００％トルエンを通じるクロマトグラ
フィーにより黄色油状物の標題化合物Ｘ■を４．９？得
た。　　　− ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ５）：δ１．３０　（６Ｈ，ｄ
）；　３．２５　（ＩＨ。

ｈｅｐｔ、）；　７．１〜７．７　（８Ｈ，ｍ）ＭＳ（
７０ｅＶ）：　ｍ／ｅ　＝　２１２　（Ｍ”）、１９７
　（Ｍ”−ＣＨ５）、実施例　４．４ ２−イソプロピル−４−フェニル−６−ブロモフェノー
ル（式ＸＩＶ、Ｙ＝フェニル）実施例２．２と同様にし
て実施例４．３からのフェノールＸ■から標題化合物を
得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）：　ｌ１ｊ１．２６　（６
Ｈ，ｄ）；　３．４０　（１Ｈ。

ｈｅｐｔ、）：　５．６３　（ＩＨ，ｓ）；　７．２−
７．７　（７Ｈ，ｍ）ＭＳ　（７０ｅ／Ｖ）：　ｒｒ１
／ｅ　＝　２９０／２９２　（Ｍ”）、２７５／２７７
Ｑｒ”−ｃＨ３）、１９６．１６５ 実施例　４．５ １−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−フェニル
−６−ブロモベンゼン（式ＸＶ、　Ｙ　＝フェニル） 実施例１．６と同様にしてフェノールＸＩＶ（実施例４
゜４）から無色油状物として標題化合物が得られた。こ
れは徐々（＝結晶化する。

’Ｔ（−ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）：δ１．２４　（６Ｈ，
ｄ）；　３．４５　（ＩＨ。

ｈｅｐｔ、）；　５．０５　（２Ｈ，ｓ）；　６．９５
〜７．７０　（１２Ｈ，ｍ）ＭＳ　（７０ｅＶ）二ｍ／
ｅ　＝　３８０１５Ｂ２　（Ｍ”）、９１実施例　４．
６ １−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−フェニル
−６−ｐ−フルオロフェニルベンゼン（式１、Ｙ−フェ
ニル、７．　＝　Ｈ）実施例１．４と同様にして対応す
るグリニアール化合物ＸＭから無色油状物として標題化
合物が得られこれは徐々に結晶化する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　／３１．２８　（６Ｈ
，ｄ）；　３−５２　（１Ｈ。

ｈｅｐｔ、）；　５．００　（２Ｈ，ｓ）；　６．９５
〜７．７０　（１６Ｈ，ｍ）ＭＳ　（７０ｅＶ）：　ｍ
／ｅ　＝　３９６　（Ｍ”）実施例　４゜７ ２−イソプロピル−４−フェニル−６−ｐ−フルオロフ
ェニルフェノール（式■、Ｙ＝：フェニル、Ｚ＝Ｈ） 実施例１．５と同様（ニジて実施例４．６からの罵から
標題化合物を無色固体として得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．３５　（＋５Ｈ，
ａ）；　３．４０　（ＩＨ。

ｈｅｐｔ、）；　５．１０　（ＩＨ，ｓ、　ｂｒ、）；
６．８５〜７．４５　（１１Ｈ，ｍ）ＭＳ　（７０ｅＶ
）：　ｍ／ｅ　＝　３０６　（Ｍ＋）、２９１　（Ｍ”
−ＣＲ２）実施例　４．８〜４．１１ ４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）　−Ｃ（２−イソプロ
ピル−４−フェニル−６−ｐ−フルオロフェニル）フェ
ノキシメチル〕テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−オン
（式Ｉ、ｘ＝Ｏ％Ｙ＝フェニル、７．＝Ｈ）実Ｍ１例１
．６〜１．９と同様にしてフェノール（実施例４．７）
から標題化合物を無色固体、融点１８４〜１８７℃とし
て得た。

ｉＨ−ｈＪＭＲ（ＣＤＣ１５）：δｉ、３０　（６Ｈ，
２Ｘｄ）；　１．７〜２．０（３Ｈ。

ｍ）：　２．６５　（２Ｈ，ｍ）；　３．５［］　（１
Ｈ，ｈｅｐｔ、）；　５．６０（２Ｈ，Ｆｌ）；　４４
０　（１Ｈ１＋ｐ）；　４．７０　（ＩＨｌｍ）；　７
１〜７．６　（１１Ｈ，ｍ） ＭＳ　（ＤＣＩ）二ｍ／ｅ　＝　４５４　（Ｍ”）、４
２１９　（ｋ４”−ＣＲ２）実施例　５ ４（旬−ヒドロキン−６（Ｓ）−（２−イソプロピル−
４−シクロヘキシル−６−ｐ−フルオロフェニル）−フ
ェノキンメチルコテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ンの合成（式Ｈ，ｘ＝ｏ、Ｙ＝シクロヘキシル、Ｚ＝Ｈ
） 実施例５．１ ２−イソプロピル−４−シクロヘキシル−フェノール（
式Ｘ１ｌｌ、Ｙ＝シクロヘキシル）酢酸エチル５０−中
にヂャーコール上５チパラジウム２．０２を懸濁し、室
温中水素雰囲気下３０分間振った。酢酸エチル２５０７
！中、実施例４．３からのフェノールＸＩ［ｌ３ｔ２？
（０，１モル）の溶液を酸素遮断下で加え水素圧５　ｋ
ｙ　／ｃｎＱ下５０℃で５時間撮った。反応の経過はガ
スクロマトグラフィー（二よりモニターした〔８０〜１
００メツシユクロモソ一プ■ＷＡＭ上ＳＰ　１０００　
１　ｍ。

２２０℃、Ｎ２キャリアガス１．　Ｏｋｙ／傭２、ｔｒ
８ｔ　：ＸＩＩＩ（ｙ　＝　Ｄ出発化合物）　１３．８
分、生成物ｘ■（ｙ＝−Ｑシクロヘキシル）：４．６分
〕。

ガスクロマトグラフィー（−よる分析によると約９０％
のｘｍ＜ｘ＝シクロヘキシル）および数多副生物、３チ
以下その他が形成されていることが認められた。触媒を
戸去し残留物をシクロヘキサンから再結晶した。標題化
合物２５．　Ｏｆを無色固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１５）ニジ０．８〜１．２　（１０
Ｈ，ｍ）；　１．２５　（６Ｈ。

ｄ）；　３．００　（ＩＨ，ｍ）；　３．１１　（ＩＨ
，ｈｅｐｔ、）；４．２４（１Ｈ，Ｓ、ｂｒ、）；　　
６．５０〜７１０　　（３Ｈ，ｍ）’ｓ（Ｓ　（７０＋
＝Ｖ）＝　ｍ／ｅ　＝　２１８　（Ｍ”）、　２０３　
　（Ｍ”−ＣＲ２）実施例　５．２ ２−イソプロピル−４−シクロへキシル−６−ヨードフ
ェノール（式Ｘ■、Ｙ＝シクロヘキシル）実施例２．３
と同様にして実施例５．１からのフェノールＸ■から標
語化合物が得られた。

”　Ｈ−’Ｍ’ｌＡＲ（ＣＤＣｌ　５　）　：δ０．７
〜１．２　（１０Ｈ，ｍ）；　１．２６　（６Ｈ。

ｄ）；　ろ０〜６．１　　（２Ｈ，ｍ）；　　４．６０
　　（ＩＨ，ｓ、　　ｂｒ、）；６．８Ｂ−７，１１０
（２Ｈ，ｍ） ＭＳ　（７０ｃＶ）：　ｍ／ｅ　＝　５４４　（Ｍ＋χ
　３２９　（Ｍ”−ＣＲ２）実施例　５．６ ２−イソプロピル−４−シクロへキシル−６−ｐ−フル
オロフェニルフェノール（式１［［、Ｙ＝７クロヘキシ
ル、Ｚ＝Ｈ） 実施例２．７と同様にして実施例５．２からのヨードフ
ェノールＸＩＫから標題化合物を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７５）：　　δ　０．７〜１．２
　　（１０Ｈ，ｍ）；　　１．２５　　（６Ｈ。

ａ）；　　ｓ、ｏ〜３．２　（２Ｈ，”Ｌ　　４．９０
　　（１Ｈ，ｓ、ｂｒ、）；　　６−９〜７．４　　（
６１Ｌ　　ｍ） ＭＳ（７０ｅＶ）：　ｍ／ｅ　＝　３１２　（Ｍ＋入　
２９７　　（Ｍ”−ＣＲ２）実施例　５．４〜５．７ ４（ＦＯ−ヒドロキシ−６（ｓ）　−（（２−イソプロ
ピル−４−シクロヘキシル−６−ｐ−フルオロフェニル
）フェノキシメチル〕テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−オン（式■、Ｘ＝Ｏ１Ｙ＝シクロヘキシル、Ｚ＝Ｈ） 実施例１゜６〜１゜９と同様（ニして実施例５．３のフ
ェノール■から無色固体、融点１５８〜１６０℃の漂題
化合物が得られた。

ｉＨ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ？、）二　δ　０．８〜１．１
　　（１０Ｈ，ｍ）；　　１２　　（６Ｈ。

ｄ）；　１．６８　（ＩＨ，ｓ、　ｂｒ、）；　１．７
５　（ＩＨ，ｍ）；　ｔ９０（ＩＨ，ｍ）；　２．５５
〜２．７０　（２Ｈ，ｍ）：　３．［１〜５．２　（２
Ｈ，ｍ）；５．５５　（２Ｈ−ｍ＞：　４−４０　（Ｉ
Ｈ，ｑｕｌ）ｔ　４．７０　（１Ｈ１ｍＬ７．０−７．
５　　（６Ｈ，ｍ） ＭＳ　　（７０ｅＶ）：　　ｍ／ｅ＝　４４０　　（Ｍ
”）実施例　６ ４（→−ヒドロキシー６ｆＳ）−［（２，４−ジイソプ
ロピル−６−ｐ−フルオロフェニル）フェニルチオメチ
ルコテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの合成（式
１．Ｘ＝３．Ｙ＝イソプロピル、Ｚ　＝　Ｈ） 実施例　６．１ ２．４−　’；イソプロピルー６−ｐ−フルオロフェニ
ルＮ、Ｎ−ジメチルチオカルバメート５０チ強度水素化
ナトリウム６．６２を無水ジメチルホルムアミド６０−
中にａ濁した。２．４−ジイソプロピル−６−ｐ−フル
オロフェニル−フェノール（実施例１．５　）２１．７
６５’（８０ミリモル、１些量）を氷冷しながら混入し
た。この溶液を室温で３０分間攪拌して０℃に冷却した
。

ジメチルホルムアミド２０　ｒｓｌ中塩化ジメチルブ。

オカルパモイル（Ａｌｄｒｉｃｈ）　１２．４２（１，
２５当量）の溶液を加え、その反応混合物を８０〜９０
℃で５時間攪拌した。冷却後、混合物をエーテル５００
ゴで蒸留し、水で２回、重炭酸カリウム溶液で１回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去した。残
留物をメタノールから再結晶した。標題化合物２５６り
（収率８９％）を固体、融点１８２℃として得た。

ＭＳ：　ｒＶ／８　＝　３５９　（Ｍ”）実施例　６．
２ Ｓ−Ｃ（２，４−ジイソプロピル−６−ｐ−フルオロフ
ェニル）フェニル］　Ｎ、Ｎ　−ジメチルチオカルバメ
ート 実施例６．１からのチオカルバメート２５．　Ｏｒを窒
累下で１時間２７０〜３００℃で加熱した。冷却後残留
物を最少量の熱いＩ】−ヘキサン中に溶解し、活性炭を
添加後混合物を還流しながら１０分間煮沸し熱いまま濾
過した。Ｆ液を徐々（＝冷却させる間（：、標題化合物
２０．　Ｏｒ（収率８０チ）を無色針状結晶として晶出
させた。

Ｓ　：　ｍ／ｅ　＝　！１５９　（Ｍ”）実施例　６．
５ ２．４−ジイソプロピル−６−ｐ−フルオロフェニル−
チオフェノール（式■、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝イソプロピル、Ｚ
＝Ｈ） エーテル中実施例６．２からのチオカルパメー）　１９
．７　Ｆの溶液を氷冷しながら水素化リチウムアルミニ
ウム３．２１の懸濁液中（二部下しながら加えた。混合
物を２時間室温で攪拌し氷冷しながら２Ｎ硫酸（…６ま
で）で加水分解した。

混合物をエーテルで数回抽出した抽出物を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し溶媒を除去した。標題化合物１６．８５
’が粘稠油状物として得られた。

ＭＳ　　：　ｍ／ｅ　＝　２８８　（Ｍ＋）、　２７３
　（Ｍ”−ＣＨ，）実施例　６．４ ６　（Ｓ）−Ｃ（２，４−ジイソプロピル−６−ｐ−フ
ルオロフェニル）フェニルチオ−メチル）　−５，４゜
５．６−チトラヒドロー２　（Ｒ，８）−メトキシ−４
（１＝）−（ｔ−７’チル−ジフェニルシリルオキシ）
−２Ｈ−ピラン（式Ｖ、Ｘ＝５　Ｙ＝イソプロピル、Ｚ
＝Ｈ，Ｒ７＝ｔ−ブチル−ジフェニルシリル） 炭酸カリウム１３．１１（１００ミリモル）、実施例６
゜６からのチオフェノール１４．１’（５０ミリモル）
およびヨウ化ラクトールエーテルＩＶ　（Ｒ７＝１−ブ
チル−ジフェニルシリル、ｓ法を二ついては欧州特許公
開第Ａ−０，２１＋５，１２７号を見よ）を無水ジメチ
ルスルホキシド３０〇−中で懸濁液とし５０℃で１時間
攪拌した。

冷却した反応混合物：二本を加え、その混合物をエーテ
ルで３回抽出した。有機相を合わせ、永久に塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
真空中で濃縮した。

残留物をシリカゲル上にトルエン／酢酸エチル９５：５
を通じるクロマトグラフィー（二付し、標題化合物２１
．４５’（収率８０チ）を無色粘稠油状物として得た。

＞ＡＢ　（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　＝　６７０　（Ｍ”）　
、６１ろ（Ｍ”−ｔｅｒｔブチル） 実施例　６゜５ ６（Ｓ）−Ｃ（２，４−ジイソプロピル−６−ｐ−フル
オロフェニル）フェニルチオメチル］　３，４，５．６
−チトラヒドロー２　（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｒ
）−（ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ）−２Ｈ−
ピラン（式■） テトラヒドロフラン２１中の実施例６．４からのラクト
ールエーテルＶ２０．１？（５０ミリモル）、水１１お
よびトリフルオロ酢酸１１の溶液を５０〜６０℃で１時
間攪拌した。室温に冷却後、酢酸ナトリウム１．５　ｋ
ｙを加えた。有機溶媒を真空中で除去した。塩化ナトリ
ウム飽和溶液１１を水性残留物に加え、その混合物をエ
ーテルで数回抽出した。有機抽出物を合わせ水で洗浄し
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。

エーテルを除去し残留物をシリカゲル上にシクロヘキサ
ン／酢酸エチル４：１を通じるクロマトグラフィー（二
付し標題化合物１ｉＥｌ（収率７０チ）を無色粘稠油状
物として得た。

ＭＳ　（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　＝　６５６　（Ｍ”）、６
３８　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ）、５８１　（Ｍ”−ｔ−ブチル
−Ｈ２Ｏ）実施例　６．６ ６（Ｓ）−［（２，４−ジイソプロピル−６−ｐ−フル
オロフェニル）フェニルチオメチル）−３，４，５，６
−チトラヒドロー４（Ｒ）−（ｔ−プチルジフエニルシ
リルオキシ）−２Ｈ−ピラン−２−オン（式■） 実施例６．５からのラクトールＶ１１３、［］　？　（
１９，８ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム
７、ｚＨ’（２０ｍｍｏ７Ｉ）およびメチレンクロライ
ド２０Ｏｒ！Ｌｔ中Ｎ−ヨードスクシンイミド２２５７
（１００ミリモル）を室温で１２時間攪拌した。

トルエン５００ｒｎｔを加えメチレンクロライドを真空
下で除去した。沈殿物を吸引濾過しトルエンで洗浄した
。Ｆ液を合わし、水性チオ硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウム飽和溶液で各１回ずつ洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残留物をシリ
カゲル上にトルエン／酢酸エチル１０：１を通じるクロ
マトグラフィーに付した。標題化合物１１．６１（収率
９０％）が無色の粘稠油状物として得られた。

ＭＳ　（７０ｅＶ、　　７０℃）：　ｍ／ｅ　＝　６５
４　（Ｍ”）、５９７　（Ｍ”−ｔ−ブチル） 実施例　６．７ ４（（２）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−（（２，４−ジイ
ソプロピル−６−ｐ−フルオロフェニル）−フェニルチ
オメチルコテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン 実施例１．９と同様にして標題化合物４．９１（収率７
０％）が粘稠な無色油状物として保護されたラクトン（
実施例６．６　）　１　ｔＯＰから得られた。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）：δ１．２５　（１２Ｈ）
、　２Ｘｄ）；　１．６５（ＯＨ。

８、　ｂｒ、）；　１．７〜１．９　（２Ｆ（、ｍ）；
　２．５〜２．６　（２Ｈ１ｍ）；２．７５　（２Ｈ，
ｍ）；　２．９０　（１Ｈ，ｈｅｐｔ、）；　３．４０
　（ＩＨ。

ｈｅｐｔ、）；　４．５５　（ＩＨ，ｑｕｉ）；　４．
５０　（ＩＨ，ｍ）；　７．０〜７．５　（６Ｈ，ｍ） ＭＳ　（ＦＡＢ）：　ｒＱ／ｅ　＝　４１６　（Ｍ”）
実施例　７ ４（ＦＯ−ヒドロキシ−６（Ｓ）−１ｍ（２−イソプロ
ピル−４，６−’、；−ｐ−フルオロフェニル）フェニ
ルチオメチルコテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
（式１、Ｘ＝Ｓ１’ｌ’＝ｐ−フルオロフェニル、Ｚ＝
Ｈ） 実施例６．１〜６．３と同様にして２−イソプロビル−
４，６−−；−ｐ−フルオ°ローフエニル−フェノール
（実施例３．２）を２−イソプロピル−４，６−）−ｐ
−フルオロフェニル−チオフェノール（二変換し、実施
例６．４〜６゜７と同様にしてこれを反応させることに
上り標題化合物を得た。融点６０℃以上、ｎ−へキチン
にて洗浄すると結晶化する無色の粘着性固体であった。

１Ｈ−Ｎ′ＭＲ（ＣＤＣＩ！３）：δ１．３　（６Ｈ，
ｄ）；　１．７〜１．９５　（３Ｈ。

＋ｎ）；　２５〜２．７　（２Ｈ，ｍ）；　２．７５　
（２Ｈ，ｍ）；　３．４　（ＩＨ。

ｈｅｐｔ、）；　４．４　（ＩＨ，ｍ）；　４．６　（
ＩＨ，ｍχ　７．［ｌ〜７．５（１０Ｈ，ｍ） ＭＳ　（ＦＡＢ）：　ｍ／ｅ　＝　４６８　（Ｍ”）、
４５３　（Ｍ”−ＯＨ５）ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４８
０　　（ＯＨ）　、　１７１５　（Ｃ＝Ｏ）実施例　８ 式Ｉのラクトンからの開鎖ジヒドロキシカルボン酸（式
■、ナトリウム塩）のナトリウム塩の製法 実施例　８ａ ５　（Ｒ＞　、　５（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−（２−
（４−フルオロフェニル）　−４，６−ジイツプロピル
フエノキシ〕−ヘキサノエート １Ｎ水酸化ナトリウム溶液１７．７４溶液を氷冷しなが
ら無水エタノール８００ｒＩＬｔ中の実施例１．９から
のラクトン７、　Ｏｆの溶液中に滴下して加えた。混合
液を氷冷しながら５分間攪拌し、次いで室温で２時間攪
拌した。薄層クロマトグラフィーによると、出発物質は
完全（＝反応した。

溶媒を真空中で浴温３０℃で除去した。残留物をエーテ
ルで２回溶解させ、その溶液を各回毎に濃縮乾燥し、残
留物を次（＝エーテル（＝溶かし、その溶液を真空中で
濃縮して乾燥させた。残留物をトルエン中（＝懸濁させ
、悪濁物を真空中で濃縮して乾燥させた。残留物をｎ−
はンタンと攪拌し、次いで吸収して涙去し五酸化リンお
よび水酸ｊヒカリウム粒上で高真空下で乾燥した。

標題化合物６．２５　？を無色の無定形粉末として得た
。ズンタンを含有する母液を濃縮することによりさらＥ
　Ｏ，４ろ７の無定形生成物を得た。

融点２４０〜２４４℃（分解）。分解温度は昇温速度（
−依存する。

実施例　８ｂ ナトリウム３（旬、　Ｓ　（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−
〔２−イツプロビル−４−ｔ−ブチル−６−（４−フル
オロフェニル）フェノキシクーヘキサノエート 実施例８ａと同様にして実施例２，１１からのラクトン
から標題化合物を得た。無色粉末、融点２５６〜２５Ｅ
１℃（分解） 実施例　８Ｃ ナトリウム３（旬、５（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−〔２
−イソゾロビル−４，６−ヒス−（４−フルオロフェニ
ル）フェノキシフ−ヘキサノエート実施例８ａと同様に
して実施例５．６のラクトンから得られた。無色粉末、
融点２３５〜２３７℃（分解）。

実施例　８ｄ ナトリウム５（ｎ　、　５（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−
〔２−イソプロピル−４−フェニル−６−（４−フルオ
ロフェニル）フェノキシフ−ヘキサノエート実施例８ａ
と同様にして実施例４．１１のラクト／から得られた。

無色粉末、融点２６８〜２４０℃（分解）。

実施例　８ｅ ナトリウム３（旬、５（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−〔２
−イソプロピル−４−ンクσへキシル−６−（４−フル
オロフェニル）フェノギシ〕−ヘキサノエート 実施例８ａと同様にして実施例５．７のラクトンから得
られた。無色粉末、融点２５０〜２５３℃（分解）。

実施例　８ｆ ナトリウム３（Ｆｔ）、５（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−
〔２−（４−フルオロフェニル）　−４＋６−　：、’
イソプロピルーチオフェノキシ〕−ヘキサノエート実施
例８ａと同様にして実施例６．７のラクトンから得られ
た。無色粉末、融点２３０〜２６４℃（分解）。

実施例　８ｇ ナトリウム３（胸、　５（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−〔
２−イソプロピル−４，６−ヒス−（４−フルオロフェ
ニル）−チオフェノキシ〕−〜キチノエート実施例８の
と同様にして実施例７のラクトンから得られた。

外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の６−フエノキシメチル−４−ヒドロキシ−テトラヒド
   ロ−ピラン−２−オンおよび６−チオフエノキシメチル
   −４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オン、お
   よび式II ▲数式、化学式、表等があります▼II の対応する開鎖したジヒドロキシカルボン酸（ただし Ｘは酸素またはイオウであり、 Ｙは ａ）３〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ア
   ルキル基であるか、 ｂ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基であ
   るかまたは、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび／ま
   たは各々１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはア
   ルコキシからなる群からの１〜３個の置換基で環におい
   て置換され得るフェニル基であり、Ｚは水素または１〜
   ４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基で
   ある） およびその薬理学的に許容できる塩基との塩ならびに薬
   理学的に許容されるエステル。 ２）式 I または式II中、Ｘが酸素であり、Ｙがイソプ
   ロピル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニルまたは
   ｐ−フルオロフェニルであり、Ｚが水素である請求項１
   に記載の化合物。 ３）ａ）式IIIの置換されたフェノールまたはチオフェ
   ノール ▲数式、化学式、表等があります▼III （ここでＸ、ＹおよびＺは式 I と式IIにおける意味を
   有する）を光学的に純粋な式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （ただしＲ＾７は塩基および弱酸に対して安定な保護基
   を示す）のヨウ化物で変換して式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （ただしＸ、ＹおよびＺは式IVにおける意味を有する）
   のラクトールエーテルとし、 ｂ）式Ｖのラクトールエーテルを加水分解して式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （ただしＸ、ＹおよびＺは式 I および式II における意味を有し、Ｒ＾７は式IVにおける意味を有す
   る）の対応するラクトールを得、ｃ）式VIのラクトール
   を酸化し式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII （ただしＸ、ＹおよびＺは式 I および式II における意味を有し、Ｒ＾７は式IVにおける意味を有す
   る）の対応するラクトンを得、 ｄ）得られた式VIIの保護されたラクトンを自体知られ
   た方法で式 I の化合物に変換し、そして ｅ）場合により、得られた式 I の化合物を式IIの対応
   する開鎖ジヒドロキシカルボン酸 またはその塩またはそのエステルに変換し、場合により
   、得られた塩またはエステルを遊離ジヒドロキシカルボ
   ン酸に変換し、場合により、その遊離カルボン酸を塩ま
   たはエステルに変換する ことからなる請求項１に記載の式 I の化合物または式
   IIの対応する開鎖ジヒドロキシカルボン酸、薬理学的に
   許容し得る塩基とのその塩または薬理学的に許容し得る
   そのエステルの製法。 ４）請求項１に記載の化合物を含有する医薬製剤。 ５）動脈硬化症およびコレステロール過剰血症の予防と
   治療のための請求項１に記載の化合物の使用。 ６）式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （ただしＸ、ＹおよびＺは式 I および式IIにおける意
   味を有する）のフェノールまたはチオフェノール。