FI71300C - Foerfarande foer framstaellning av salter och estrar av syran som svarar mot monakolin-k vilka har antihyperkolesteremisk effekt - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av salter och estrar av syran som svarar mot monakolin-k vilka har antihyperkolesteremisk effekt Download PDFInfo
- Publication number
- FI71300C FI71300C FI802357A FI802357A FI71300C FI 71300 C FI71300 C FI 71300C FI 802357 A FI802357 A FI 802357A FI 802357 A FI802357 A FI 802357A FI 71300 C FI71300 C FI 71300C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- monacoline
- solution
- monacolin
- salt
- esters
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E50/00—Technologies for the production of fuel of non-fossil origin
- Y02E50/10—Biofuels, e.g. bio-diesel
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
TD1 KUULUTUSJULKAISU
WgSgl tBJ (11) UTLÄGGNIN GSSKRIFT 7130 0 C («) 1:: :j:c 7 /51 \ Kv Ik Vint Cl 4 C °7 C 59/1,6» 69/30 (51) Kv.lk. /1nt.CI. u c 07 0 309/3o^ c 12 P 7/Q6 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 802357 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 2 5.0 7.8 0 (23) Alkupäivä — Gilcighetsdag 25.07.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 28 Oj 8l
Patentti- ia rekisterihallitus .... . ... ,,,,,,, • , (AA) Nahtavaksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— . Q.
Patent- och registerstyrelsen v ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad "3 · 09 . oo (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 27.07.79 26.09.79 Japani-Japan(JP) 95814/79, 123461/79 (71) Sankyo Company Limited, 1-6, 3-chome, Nihonbashi Honcho, Chuo-ku, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Yoshio Tsujita, Tokyo, Kazuhiko Tanzawa, Tokyo, Masao Kuroda, Tokyo, Seigo Iwado, Tokyo, Kiyoshi Hamano, Tokyo, Akira Terahara, Tokyo, Sadao Sato, Tokyo, Japani-Japan(JP) (74) Forssin 6 Salomaa Oy (5*0 Menetelmä hyperkolesteremian vastaisten Monakoliini-K:ta vastaavan hapon suolojen ja estereiden valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av salter och estrar av syran som svarar mot Monakolin-K, vilka har antihyperkolesteremisk effekt
Esilläoleva keksintö koskee menetelmää hyperkolesteremlan vastaisten Mona-kolin-K:ta vastaavan hapon suolojen ja estereiden valmistamiseksi.
Patenttihakemuksessamme GB 8005748 on esitetty yhdiste Monakoliini K ja sen valmistus käyttäen Monascus-suvun mikro-organismeja, erityisesti Monascus ruber-kantaa 1005 (FERM 4822). Tässä hakemuksessa on esitetty Monakoliini K:n arvokas ja odottamaton teho hyperkolesteremlan vastaisena aineena. Tämän jälkeen on patenttihakemuksessamme GB 8007240 esitetty Monakoliini K:n valmistus viljelemällä monia muita Monascus-suvun mikro-organismeja. Olemme nyt keksineet, että vapaan hapon, jonka laktoni Monakoliini K on, suoloilla ja estereillä on samanlaatuista hyperkolesteremlan vastaista tehoa kuin Monakoliini K:11a, mutta samassa tai suuremmassa mitassa. Mukavuussyistä näitä yhdisteitä kutsutaan tästä eteenpäin "Monakoliini K:n suoloiksi tai estereiksi" ja tämän ilmaisun tulee ymmärtää tarkoittavan sen hapon suoloja ja estereitä, jonka laktoni Monakoliini K on.
2 71300
Esilläolevan keksinnön tarjoamilla Monakoliin K:n suoloilla ja estereillä on kaava: HO.
x^^COO(R)n k/°H o li
N
o ^ ^ jossa: R on natrium, kalsium, alempi alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä; ja n on R:n tarkoittaman ryhmän tai atomin valenssin käänteisluku.
Monakoliini K:n suolat voidaan helposti muuttaa Monakollini K:ksi tai sitä vastaavaksi hapoksi happokäslttelyllä. Näin saatu Monakollini K tai happo palautuu suolaksi alkalin, esim. alkalimetalllhydroksidin tai -karbonaatin, läsnäollessa.
Tämä vaihe voidaan toteuttaa kvantitatiivisesti ja toistettavasti. Olemme havainneet, että muutokset Monakollini K:n tai sitä vastaavan hapon ja metal-lisuolan välillä ovat kiinteässä yhteydessä väliaineen pH-arvoon. Kriitillinen pH-arvo on noin 5,0. Edellyttäen, että metaili-ioneja on saatavilla, Monakollini K on aina suolan muodosssa pH:n ollessa yli 5,0. Toisaalta pH:n ollessa alle 5,0 läsnä on itse Monakollini K, sitä vastaava happo tai näiden kahden seos vaihtelevissa suhteissa.
Esilläolevan keksinnön tarjoamat Monakollini K:n esterit ovat yhdisteitä, joilla on edelläesitetty kaava, jossa R tarkoittaa substituoitua tai substi-tuoimatonta alempaa alkyyliryhmää. Kun R tarkoittaa substituoimatonta alkyyli- 3 71300 ryhmää, jossa on edullisesti enintään 8 hiiliatomia, esimerkkejä tällaisista alkyyliryhmistä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli- ja heksyyliryhmät.
Estereistä ovat erityisen edullisia metyyli-, etyyli-, butyyli- ja bentsyyli-esterit.
Esilläolevan keksinnön mukaiset Monakolllni K:n suolat ja esterit voidaan helposti valmistaa suolanmuodostuksella tai esteröinnlllä. Monakolllni K:sta Itsestään tai Monakolllni K:n reaktlokykylsestä johdannaisesta. Esimerkkejä sopivista reaktiokykyisistä johdannaisista ovat Monakolllni K:ta vastaava vapaa happo ja estereitä valmistettaessa Monakolllni K:n suolat (esim. edellä kuvatut suolaryhmät, erityisesti natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, alumiini-, rauta-, sinkki-, kupari-, nikkeli- tai kobolttisuola).
Monakolllni K:n suolat voidaan valmistaa yksinkertaisella Monakolllni K:n tai sitä vastaavan vapaan hapon reaktiolla valitun metallin oksidin, hydroksidin, karbonaatin tai bikarbonaatln, edullisesti hydroksidin tai karbonaatin, kanssa. On varmistauduttava siltä, että reaktio suorietaan pH:ssa yli 5,0 ja edullisesti yli 7,0, jotta taataan Monakolllni K:n tai hapon täydellinen konversio halutuksi suolaksi. Tässä reaktiossa käytettävä Monakoliini K valmistetaan edullisesti, kuten edellämalnltuissa patenttihakemukslssamme on selostettu, viljelemällä Monascus-sukuun kuuluvaa sientä ja eristämällä Monakoliini K viljelyväliaineesta. Monakoliini K voidaan eristää viljely-väliaineesta ja puhdistaa ennen suolanmuodostumista tai edullisemmin suolan muodostuminen aikaansaadaan Monakoliini K:n viljelyväliaineesta eristämisen ja puhdistamisen kuluessa niin, että Monakoliini K eristetään haluttuna metallisuolanaan.
Kumpi menetelmä valitaankin, voidaan metallisuola eristää reaktiovälialneesta tai viljelyväliaineesta alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, mukaanlukien ne, jotka jäljempänä selostetaan samassa yhteydessä kuin Monakoliini K:n metallisuolojen eristäminen Monakoliini K:n suoloja tuottavien sienten viljelmistä.
Monakoliini K:n esterit voidaan valmistaa Monakoliini K:n tai sen reaktioky-kyisen johdannaisen yksinkertaisella esterbinnillä. Reaktio voidaan suorittaa 71300 4 saattamalla kaavan RÖH mukainen alkoholi (tai sen reaktiokykyinen johdannainen) , jossa R tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää, reagoimaan Monakoliini K:n tai sitä vastaavan vapaan hapon kanssa, edullisesti vettä sitovan aineen, esim. happohalidin (kuten asetyylikloridin) , läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti Monakoliini K:n esterit voidaan valmistaa saattamalla Monakoliini K:n suola reagoimaan kaavan RX (jossa R tarkoittaa alempaa alkyylirymää ja X tarkoittaa halogeenlatomia, edullisesti jodiatomia) mukaisen halidin kanssa.
Keksinnön mukainen menetelmä on siis tunnettu siitä, että Monakoliini-K:ta vastaavan hapon suoloja ja estereltä, joilla on sivun 2 mukainen kaava, jossa R on natrium, kalsium, alempi alkyyliryhmä tai bentsyylinryhmä; ja n on R:n tarkoittaman atomin tai ryhmän valenssin käänteisluku valmistetaan muodostamalla suola tai esteri Monakoliini-K:ta vastaavasta vapaasta haposta tai sen reaktiokykyisestä johdannaisesta, jommankumman viimeksimainitun reaktiolla kaavan RÖH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on kuten edellä määritelty; tai R:n oksidin, karbonaatin tai bikarbonaatln kanssa, jossa R on natrium tai kalsium; tai Monakollini-K:n reaktiokykylsen johdannaisen reaktiolla kaavan RX mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on alempi alkyyli- tai bentsyyliryhmä ja X on halogeeniatomi.
Monakoliini K:n suolojen ja estereiden fysiologinen teho voidaan tutkia ja määrittää kvantitatiivisesti seuraavilla koementelmillä, joita voidaan muunneltuina käyttää myös Monakoliini K:n suolojen tuotannon seuraamiseen esilläolevan keksinnön mukaisen fermentaatiprosessln aikana.
1. Kolesterolin biosynteesin esto
Monakoliini K:n tavoin estävät sen suolat ja esterit spesifisesti 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-CoA reduktaasia, joka on nopeuden määräävä entsyymi kolesterolin biosynteesissä. Seuraavassa taulukossa 1 on annettu keksinnön mukaisten yhdisteiden pitoisuudet (ng/Ml), jotka estävät 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli (HMG)-CoA reduktaasia 50 % / mitattuna menetelmällä, joka on selostettu julkaisussa Analytical Biochemistry, 31, 383 (1969) / ja keksinnön mukaisten yhdisteiden pitoisuudet (ng/ml), jotka estävät kolesterolin biosynteesiä 50 % mitattuna menetelmällä, joka on selostettu julkaisussa Journal of Biological Chmistry, 247, 4914 (1972). Vastaavat tulokset on annettu myös tunnetulle yhdisteelle ML-236B (jolla yhdisteellä tiedetään olevan samalaista 5 71 300 tehoa ja jota tuotetaan viljelemällä Penicllllum-suvun mikro-organismeja, kuten on esitetty patenttijulkaisussamme GB 1 453 425). Lisäksi on annettu itse Monakoliini K:n pitoisuus, joka estää kolesterolin biosynteesiä 50 %. Havaitaan, että kolesterolin biosynteesin 50 %:een esteen vaadittava ML-236B:n pitoisuus on 10,0 ng/ml, kun taas vastaava pitoisuus Monakoliini K:n estereillä on luokkaa 1 ng/ml (ts. noin 10 kertaa parempi) ja vastaava pitoisuus Monakoliini K:n natriumsuolalla on noin 0,14 ng/ml (ts. noin 70 kertaa parempi). Monakoliini K:n suolat ja esterit ovat teholtaan verrattavissa itse Monakoliini K:hon tai ovat sitä parempia.
Taulukko 1^ 50 % estoon tarvittava pitoisuus (Ng/ml)
Yhdiste HMG-CoA kolesterolin reduktaasi biosynteesi metyyliesteri 70,0 1,2 etyyliesteri 12,0 1,3 butyyliesteri 15,0 2,0 bentsyyliesteri 11,0 1,1 natriumsuola 2,0 0,14 kalslumsuola 12,0 1,8
Monakoliini K - 2,0 ML-236B 10,0 10,2 2. Veren kolesterolipisoisuuden lasku Tässä kokeessa käytettävät eläimet olivat Wistar Imamichi-kannan rottia, kukin painoltaan noin 300 g. Kokeet suoritettiin rottarymillä, kukin käsittäen 5 eläintä. Kullekin eläimelle annettiin lasklmonslsäisenä ruiskeena 400 mg/kg Triton WR-1339:Mä (kauppanimi aineelle, jonka tiedetään nostavan veren kolesterolipitoisuutta) ja samanaikaisesti annettiin suun kautta yhtä taulukossa 6 71300 2 mainituista yhdisteistä taulukossa ilmoitettu määrä. 20 tuntia suun kautta tapahtuneen lääkeen antamisen jälkeen rotat surmattiin verta laskemalla, veri ja maksat otettiin talteen ja niiden kolesterolipitoisuudet määritettiin tavanomaisin keinoin. Tulokset on esitetty taulukossa 2, josta ilmenee veren ja maksan kolesterolipitoisuuksien lasku verrattuna kontrolliryhmään rottia, joille annettiin pelkästään Triton WR-1339:ää.
Vertailumielessä on ilmoitettu vastaavat tulokset Monakoliini K:lie ja ML-236B:lle, mutta näitä yhdisteitä annettiin olennaisesti suurempina annoksina kuin keksinnön mukaisia yhdisteitä verratavissa olevan kolesterolipitoisuuden laskun aikaansaamiseksi.
Taulukko 2
Annos Kolesterolipitoisuuden lasku (%)
Yhdiste mg/kg veressä maksassa metyyliesteri 5 23,8 18,4 etyyliesteri 5 23,3 18,0 butyyliesteri 5 19,5 15,7 bentsyyliesteri 5 24,4 18,5 natriumsuola 2 27,5 18,9 kalslumsuola 5 21,4 17,1
Monakoliini K 10 22,4 16,7 ML-236B 40 24,6 20,9
Veren tai maksan kolesterolipitoisuuden aleneminen laskettiin kaavasta: 1 - (C - B) --x 100
A - B
jossa: A * pitoisuus pelkästään Triton WR-1339 käsittelyssä ryhmässä; B = pitoisuus käsittelemättömässä vertailuryhmässä; C = pitoisuus koeryhmässä.
1 71300 3. Akuutti myrkyllisyys
Tutkitut yhdisteet olivat Monakoliini K:n metyyli-, etyyli-, butyyli- ja bentsyyliesterit sekä natrium- ja kalsiumsuolat. Havaittiin, että kaikilla näistä yhdisteistä oli 50 %:n tappava annostus (LD,_q) vähintään 2000 mg/kg suun kautta annettuna ja vähintään 500 mg/kg vatsakalvon onteloon annettuna. Yhdisteillä on siten hyvin alhainen myrkyllisyys.
Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet estävät kolesterolin biosynteesiä ja sen kautta alentavat veren kolesterolipitoisuutta. Ne ovat siten arvokkaita lääkkeitä hoidettaessa hyperlipemiaa ja arteroskleroosia.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa suun kautta tai parenteraalisesti kapselin, tabletin, ruiskevalmlsteen tai minkä tahansa muun tunnetun koostumuksen muodossa, joskin tavallisesti on edullista antaa ne suun kautta. Annostus vaihtelee potilaan iästä ja kehonpainosta sekä tilan vakavuudesta riippuen, mutta yleisesti päivittäinen annos alkuselle on edullisesti 0,1-100 mg, edullisemmin 0,1-10 mg, käytettäessä Monakoliini K:n suoloja ja 0,5-100 mg, edullisemmin 0,5-10 mg, käytettäessä Monakoliini K:n estereitä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta valaistaan edelleen seuraaviin esimerkkeihin viitaten.
Esimerkki 1
Monakoliini K:n natriumsuola 300 litraa viljelyväliainetta, jonka pH ennen sterilointia oli 5,5 ja joka sisälsi 5 p-% glukoosia, 0,5 p-% malssinliotusvettä, 2 p-% peptonia (laatu Kyokuto, saatavana Kyokuto Seiyaku KK:lta, Japani) ja 0,5 p-% ammoniumklo-ridia panostettiin 600 litran fermenttoriin ja ympättiin mikro-organismilla Monascus ruber SANK 18174 (Ferm. 4957). Organismia viljeltiin 116 tuntia 26°C:ssa ilmastusteholla 300 litraa minuutissa ja sekoittaen 190 kierrosta minuutissa. Tämän jälkeen organismin sisältävän viljelyliuoksen pH säädettiin arvoon 3,4 lisäämällä 6-N suolahappoa ja sitten liuosta uutettiin 800 litralla metanolla.
8 71300
Lisättiin 6 kg Hyflo Super Cel'ia ja uute suodatettiin suodatuspuristinta käyttäen, jolloin saatiin 1100 litraa metanoliuutetta. Tämä uute pestiin 200 litralla kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja sitten 180 litralla etyylisykloheksaania. Saatua liuosta uutettiin 600 lirtalla etyleenidiklori-dia. Etyleenidikloridiuutteeseen lisättiin 50 g trifluorietikkahappoa ja annettiin reagoida 80°C:ssa 30 minuttla. REaktioseos pestiin sitten peräkkäin 200 litralla natriumbikarbonaatin 2 p-% vesiliuosta ja 200 litralla natriumkloridin 10 p-% vesiliuosta. Sitten seos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 135 g öljymäistä ainetta.
Tämä öljymäinen aine liuotettiin 400 ml:aan metanolla. 20 ml saadusta metano-liliuoksesta (sisälsi 6,8 g öljyä) käsiteltiin preparatiivisella nopealla nestekromatografiällä käyttäen laitteistoa Waters Co. Limited System 500 varustettuna Prepac C^g kolonnilla (vastavaihekolonni). Kehittimenä käytettiin 85:15 metanoli/vesiseosta (tilavuusosia). Kehitys suoritettiin virtausnopeudella 200 ml/min (kehitysaika n. 10 minuuttia), samalla seuraten runkoon liitettyä differentiaalirefraktometriä ja jae, joka antoi pääpiikin differen-tiaalirefraktometrillä, eroitettiin. Tämä menettely toistettiin ja saadut pää-piikkiä vastaavat jakeet kerättiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 10,2 g öljymäistä ainetta. Tämä öljymäinen aine liuotettiin 30 mlraan metanolla ja 6 ml metanoliliuosta (sisälsi noin 2 g öljyä) käsiteltiin jälleen samalla preparatiivisella nopealla nestekromatografiällä ja kehitettiin 80:20 meta-noli/vesiseoksella (tilavuusosia) virtausnopeudella 200 ml/min. Pääpiikin antava jae eroitettiin. Tämä menettely toistettiin ja pääpiikkiä vastaavat jakeet kerättiin ja väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin metanolin vesiliuoksella, jolloin saatiin 1170 mg raakakiteitä, jotka uudelleenkiteytettiin useita kertoja etanolista, jolloin saatiin 864 mg kiteitä.
Näihin kiteisiin lisättiin 19,4 ml 0,1-N natriumhydroksidin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin 50-60°C:ssa 3 tuntia. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodos pakastekuivattiin, jolloin saatiin 900 mg Monakoliini K:n natriumsuolaa, jolla oli sueraavat ominaisuudet: 1. Väri ja muoto: valkoinen jauhe 9 71300 2. Alkuaineanalyysi: laskettu: C, 64,84 %; H, 8,38 Z; Na, 5,17 Z Löydetty: C, 64,78 %; H, 8,55 Z; Na, 5,21 Z.
3. Molekyylipaino: 444 [ massaspektrometrisesti (F.D. massa) J.
4. Bruttokaava: C24H37°6Na 5. UV-absorptiospektri:
Liitteenä olevan kuvan 1 mukainen, λ max 232 nm (log * 4,30); 239 nm (log =» 4,36); 248 nm (log * 4,19).
6. IR-absorptiospektri (KBr-tabletissä):
Liitteenä olevan kuvan 2 mukainen.
7. NMR-spektri (DO)
Liitteenä olevan kuvan 3 mukainen.
8. Nopea nestekromatografia:
Viipymäaika: 8,5 minuuttia;
Kolonni, Microbondapac C18; 60 til-% metanoli/vesi +0,1 % PIC-A (Waters Co. Limited'n tuote), virtausnopeus, 1,5 ml/min Liitteenä olevan kuvan 4 mukainen.
9. Liuokoisuus:
Liukenee veteen; ei liukene orgaanisiin liuottimiin.
10. Ominaiskiertokyky: = +266° (c = 0,33, vedessä).
10 71 300
Esimerkki 2
Monakoliini K:n natriumsuola 300 litraa viljelyväliainetta, jonka pH oli 7,4 ennen sterilointia ja joka sisälsi 1,5 p-% liukoista tärkkelystä, 1,5 p-% glyseriiniä, 2,0 p-% kalajauhoa ja 0,2 p-% kalsiumkarbonaattia, panostettiin 600 litran fermenttoriin ja ympättiin mikro-organismilla Monascus ruber SANK 17075 (CBS 832.70). Organismia viljeltiin 120 tuntia 26°C:ssa ilmastusteholla 300 litraa minuutissa ja sekoitten 190 kierrosta minuutissa. Viljelyliemi suodatettiin sitten suodatus-puristimella, jolloin saatettiin 35 kg (märkäpaino) organismia.
Tähän lisättiin 100 litraa vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 12 lisäämällä sekoittaen natriumhydroksidia. Seoksen annettiin olla huoneenlämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen siihen lisättiin 2 kg Hyflo Super Cel'ia ja seos suodatettiin suodatuspuristimella. Suodoksen pH säädettiin arvoon 10 lisäämällä suolahappoa ja saatu seos adsorboitiin sitten kolonniin, joka sisälsi 5 litraa HP-20 hartsia, jota on pesty 15 litralla vettä ja 15 litralla metanolin 10 til-% vesiliuosta. Kolonnin eluoitiin sitten 10 til-% vettä sisältävällä metanolilla. Eluaattl väkevöitiin noin 10 litraksi ja sitten sen pH säädettiin arvoon 2 lisäämällä suolahappoa ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla.
Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin sitten haihduttamalla kuiviin, jolloin saatiin 50 g ölymäistä ainetta, joka sisälsi Monakoliini K happoa. Tähän öljymäiseen aineeseen lisättiin metanolia kokonaistilavuuteen 100 ml. 20 ml näin saatua liuosta käsiteltiin preparatiivisella nopealla nestekromatogra-fialla käyttäen vastavaihekolonnia (kuten esimerkissä 1 on selostettu), joka eluoitiin metanolin 20 til-% vesiliuoksella (sisälsi 2 % etikkahappoa) virtausnopeudella 200 ml/min. Jae, joka antoln pääpiikin differentiaalirefraktomet-rillä, eroitettiin (7-10 minuuttia). Loput 80 ml metanoliliuoksesta käsiteltiin sitten samalla menetelmällä. Saadut pääpiikkiä vastaavaat jakeet kerättiin, väkevöitiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute haihdutettiin kuiviin heptaanllisäyksen jälkeen, jolloin saatiin 1,2 g öljymäistä ainetta.
Tämä öljymäinen aine liuotettiin 20 ml:aan metanolia ja käsiteltiin nopealla nestekromatografiällä kuten edellä on selostettu, jolloin saatiin 150 mg Monakoliini K happoa. Tähän lisättiin 2 ml metanolia ja 100 ml vettä ja saatu n 71300 liuos säädettiin pH-arvoon 8,0 lisäämällä natriumhydroksidin 1-N vesiliuosta, jolloin saatiin kirkas vesiliuos. Tämä liuos johdettiin läpi kolonnista, joka sisälsi 10 ml HP-20 hartsia ja sitten kolonni pestiin 10 ml:11a vettä ja eluoitiin 20 til-% vettä sisältävällä metanolilla. Eluaatti pakastekuivattiin, jolloin saatiin 130 mg Monakoliini K:n natriumsuolaa valkoisena jauheena. Tuotteen ominaisuudet olivat identtiset esimerkin 1 tuotteelle ilmoitettujen kanssa.
Esimerkki 3
Monakoliini K:n kalsiumsuola
Esimerkissä 1 kuvatut viljely, uutto, väkevöinti, preparatiivinen nopea neste-kromatografia ja uudelleenkiteytys etanolista toistettiin. 500 mg näin saatuja kiteitä liuotettiin sitten 50 ml:aan metyleenikloridia ja saatu liuos suodatettiin millipore-suodattimella. Suodokseen lisättiin 20 ml kyllästettyä kal-siumhydroksidin vesiliuosta ja sitten seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa. Liuoksen pH:n laskiessa alle 8 lisättiin 10 ml:n annos kyllästettyä kalsiumhydroksidln vesiliuosta ja sekoitusta jatkettiin. Kun pH ei enää laskenut (kalsiumhydroksidln vesiliuosta oli tällöin liästty yhteensä 50 ml), lisättiin tislattua vettä ja koko liuos siirrettiin erotussuppiloon. Orgaaninen faasi kerättiin ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännöstä käsiteltiin heptaanilla ja kohdistamalla sitten seokseen ultraääniaaltoja saatiin jauhetta. Jauhe rotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 450 mg Monakoliinl-K:n kalsiumsuolaa valkoisena jauheena.
Tällä kalsiumsuolalla oli seuraavat ominaisuudet: 1. Molekyylipaino: 882 (massasepektrometrlsesti).
2. Bruttokaava: (C2&7°t>2 C‘ 3. Sulamispiste: 155-165°C (hajoaa).
i2 71 3 0 0 4. Ominaiskiertokyky: = +209° ( c = 1,48, kloroformissa).
5. IR-absorptiospektri (KBr):
Liitteenä olevan kuvan 5 mukainen.
6. NMR-spektri (CD^OD):
Liitteenä olevan kuvan 6 mukainen.
Esimerkki 4
Monakolilni K:n metyyliesteri
Esimerkissä 1 kuvatut menetelmävaiheet: viljely, uutto väkevöinti, preparatii-vinen nopea nestekromatografia ja uudelleenkiteytys etanolista toistettiin, jolloin saatiin 864 mg Monakolilni K:ta. 200 mg tätä Monakolilni K:ta liuotettiin 20 ml:aan metanolia (joka oli edeltävästi dehydratoitu 3A molekyyliseu-lalla). Sen jälkeen kun oli lisätty muutama tippa asetyylikloridia, liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännöstä uutettiin 50 ml:lla etyyliasetaattia. Uute pestiin natriumbikarbonaatin 2 p-% vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä natrlumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös adsorboitiin kolonniin, joka sisälsi 10 g silikageeliä (Wakogel C-100), jota oli edeltävästi käsitelty bentseenil-lä. Jakeet, jotka eluoitiin etyyliasetaatin ja bentseenin 6:94 seoksella (ti-lavuusosia), kerättiin ja liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 65 mg Monakolilni K:n metyyliesteriä värittömänä öljynä.
Tällä tuotteella oli seuraavat ominaisuudet: 1. Molekyylipaino: 436,6 (massasepktrometrisesti).
2. Bruttokaava: C25H40°6 13 71300 3. Ominaiskiertokyky: λ ς C?*1 jj = + 208° (c - 1,05, metanolissa).
4. IR-absorptiospektri:
Liitteenä olevan kuvan 7 mukainen.
5. NMR-spektri:
Liitteenä olevan kuvan 8 mukainen.
Esimerkki 5
Monakoliini K:n metyyliesterl
Monakoliini K:n natriumsuola valmistettiin kuten esimerkissä 2 on kuvattu.
100 mg tätä natrlumsuolaa liuotettiin sitten 2 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja sitten liuokseen lisättiin 50 ui metyylijodidia. Liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen ja sekoittaen 40-50°C:ssa 5 tuntia palautusjäähdyttimellä varustetussa reaktorissa. Reaktioseos laimennettiin sitten 5 ml:11a vettä ja uutettiin 10 ml :11a metyleenikloridia. Liuotin poistettiin tislaamalla uutteesta ja jäännös adsorboitiin kolonniin, joka sisälsi 10 g silkageeliä (Wakogel C-100), jota oli edeltävästi käsitelty bentseenillä. Jakeet, jotka eluoitiin etyyliasetaatin ja bentseenin 4:96 seoksella (tilavuusosia), kerättiin ja liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 35 mg Monakoliini K:n metyyliesteriä öljynä.
Esimerkki 6
Monakoliini K:n etyyllesteri 100 mg Monakoliini K:ta (valmistettu kuten esimerkissä 1) liuotettiin 15 ml:aan etanolia, joka oli edeltävästi dehydratoltu 3A molekyyliseulalla, ja liuokseen lisättiin muutama tippa asetyylikloridia. Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännöstä uutettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pestiin natriumbikarbonaatin 2 p-% vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamal- 71300 16 la ja jäännös dehydratoitlin kolonniin, joka sisälsi 10 g silkageeliä (Wakogel C-100), jota oli edeltävästi käsitelty bentseenillä. Jakeet, jotka eluoitiin etyyliasetaatin ja bentseenin 6:94 seoksella (tilavuusosia), kerättiin ja liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 30 mg Monakoliini K:n etyylieste-riä värittömänä öljynä.
Tämän yhdisteen ominaisuudet olivat seuraavat: 1. Molekyylipaino: 450,6 (massaspektromterisesti).
2. Bruttokaava: C26H42°6 3. IR-absorptiospektri (CHCl^):
Liitteenä olevan kuvan 9 mukainen.
4. NMR-spektri (CDCl^):
Liitteenä olevan kuvan 10 mukainen.
Esimerkki 7
Monakoliini K:n butyyllesteri 200 mg Monakoliini K:ta (valmistettu kuten esimerkissä 1) liuotettiin 20 ml:aan butanolia, joka oli edeltävästi dehydratoitu 3A molekyyliseulalla.
Sen jälkeen kun liuokseen oli lisätty muutama tippa asetyyliklorldia, saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännöstä uutettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pestiin natriumbikarbonaatin 2 p-% vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Liuos kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös adsorboitiin kolonniin, joka sisälsi 10 g silkageeliä (Wakogel C-100), jota oli edeltävästi käsitelty bentseenillä. Jakeet, jotka eluoitiin etyyliasetaatin ja bentseenin 4:96 seokella (tilavuusosia), kerättiin ja liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 80 mg Monakoliini K:n butyyliesteriä värittömänä öljynä.
15 71 30 0 Tällä yhdisteellä oli seuraavat ominaisuudet: 1. Molekyylipaino: 478,7 (massaspektrometisesti).
2. Bruttokaava: C28H46°6 3. IR-absorptiospektri (CHCl^).
Liitteenä olevan kuvan 11 mukainen.
4. NMR-spektri (CDC13):
Liitteenä olevan kuvan 12 mukainen.
Esimerkki 8
MonakoliiniK:n bentsyyliesteri 200 mg Monakoliini K:ta (valmistettu kuten esimerkissä 1) liuotettiin 200 ml:aan bentsyylialkoholia, joka oli edeltävästi dehydratoitu 3A mole-kyyliseulalla. Sen jälkeen kun liuokseen oli lisätty muutama tippa asetyy-likloridia, saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännöstä uutettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pestiin natriumbikarbonaatin 2 p-% vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Liuos kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös adsorboitiin pylvääseen, joka sisälsi 10 g silikageellä (Wakogel C-100), jota oli edeltävästi käsitelty bentseenillä. Jakeet, jotka eluoitiin etyyliasetaatin ja bentseenin seoksella 4:96 (tilavuusosia), kerättiin ja liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 70 mg Monakoliini K:n bentsyyliesteriä värittömänä öljynä.
Tällä yhdisteellä oli seuraavat ominaisuudet: 1. Molekyylipaino: 512,6 (massaseptrometrisesti).
16 71 300 2. Bruttokaava: C31H44°6 3. IR-absorptiospektri (CHCl^):
Liitteenä olevan kuvan 13 mukainen.
4. NMR-spektri (CDC13>:
Liitteenä olevan kuvan 14 mukainen.
Claims (1)
- i7 71 3 0 0 Patenttivaatimus Menetelmä hyperkolesteremian vastaisten Monakoliini-K:ta vastaavan hapon suolojen ja estereiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yllämainittuja yhdisteitä, joilla on kaava: ΗΟνγ/^οοο(Ρ)η o jossa: R on natrium, kalsium, alempi alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä; ja n on R:n tarkoittaman atomin tai ryhmän valenssln käänteisluku, valmistetaan muodostamalla suola tai esteri Monakoliini-K:ta vastaavasta vapaasta haposta tai sen reaktiokykyisestä johdannaisesta, jommankumman viimeksimainitun reaktiolla kaavan RÖH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on kuten edellä määritelty; tai R:n oksidin, karbonaatin tai bikarbonaatin kanssa, jossa R on natrium tai kalsium; tai Monakoliini-K:n reaktiokykyisen johdannaisen reaktiolla kaavan RX mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on alempi alkyyli- tai bentsyyliryhmä ja X on halogeeniatomi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9581479A JPS5621594A (en) | 1979-07-27 | 1979-07-27 | Mb-530b carboxylic acid metal salt and its preparation |
| JP9581479 | 1979-07-27 | ||
| JP12346179 | 1979-09-26 | ||
| JP12346179A JPS5646841A (en) | 1979-09-26 | 1979-09-26 | Mb-530b carboxylic acid ester and its preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802357A FI802357A (fi) | 1981-01-28 |
| FI71300B FI71300B (fi) | 1986-09-09 |
| FI71300C true FI71300C (fi) | 1986-12-19 |
Family
ID=26436995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802357A FI71300C (fi) | 1979-07-27 | 1980-07-25 | Foerfarande foer framstaellning av salter och estrar av syran som svarar mot monakolin-k vilka har antihyperkolesteremisk effekt |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT375334B (fi) |
| AU (1) | AU6083980A (fi) |
| CH (1) | CH647749A5 (fi) |
| DD (1) | DD153827A5 (fi) |
| DE (1) | DE3028284A1 (fi) |
| DK (1) | DK322380A (fi) |
| ES (1) | ES493726A0 (fi) |
| FI (1) | FI71300C (fi) |
| FR (1) | FR2462417A1 (fi) |
| GB (1) | GB2055100A (fi) |
| IT (1) | IT1147763B (fi) |
| NL (1) | NL8004303A (fi) |
| NO (1) | NO156210C (fi) |
| NZ (1) | NZ194445A (fi) |
| PL (1) | PL225901A1 (fi) |
| SE (1) | SE445828B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1327360C (en) * | 1983-11-14 | 1994-03-01 | William F. Hoffman | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents |
| CA1282425C (en) * | 1984-06-04 | 1991-04-02 | Meyer Sletzinger | Process for preparing hmg-coa reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit |
| EP0204287A3 (en) * | 1985-06-04 | 1987-07-01 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of hmg-coa reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit |
| US4611081A (en) * | 1985-07-05 | 1986-09-09 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates |
| USRE33033E (en) * | 1985-07-05 | 1989-08-22 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates |
| US7238348B2 (en) | 1996-09-30 | 2007-07-03 | Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. | Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products |
| US6046022A (en) | 1996-09-30 | 2000-04-04 | Peking University | Methods and compositions employing red rice fermentation products |
| CA2335366A1 (en) * | 1998-06-24 | 1999-12-29 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating elevated blood cholesterol |
| SI20070A (sl) | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| ATE260101T1 (de) * | 2000-06-09 | 2004-03-15 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Stabilisierte pharmazeutisch wirksame zubereitung und diese enthaltende arzneizusammensetzung |
| AU2001288724A1 (en) * | 2000-09-06 | 2002-03-22 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid salt of simvastatin |
| PL367885A1 (en) | 2001-06-13 | 2005-03-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Methyl analogs of simvastatin as novel hmg-coa reductase inhibitors |
| KR100379075B1 (en) | 2002-03-07 | 2003-04-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co | Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom |
| US8158362B2 (en) | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| CN101659923B (zh) * | 2008-08-26 | 2011-10-26 | 北京北大维信生物科技有限公司 | 一种制备开环式洛伐他汀的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4137322A (en) * | 1976-11-02 | 1979-01-30 | Sankyo Company Limited | ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents |
| JPS55150898A (en) * | 1979-05-11 | 1980-11-25 | Sankyo Co Ltd | Preparation of a new physiologically active substance mb-530b |
-
1980
- 1980-07-24 ES ES493726A patent/ES493726A0/es active Granted
- 1980-07-25 SE SE8005386A patent/SE445828B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-25 DK DK322380A patent/DK322380A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-07-25 CH CH5736/80A patent/CH647749A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-25 DE DE19803028284 patent/DE3028284A1/de active Granted
- 1980-07-25 FI FI802357A patent/FI71300C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-25 NZ NZ194445A patent/NZ194445A/en unknown
- 1980-07-25 NO NO802244A patent/NO156210C/no unknown
- 1980-07-25 FR FR8016452A patent/FR2462417A1/fr active Granted
- 1980-07-26 PL PL22590180A patent/PL225901A1/xx unknown
- 1980-07-27 NL NL8004303A patent/NL8004303A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-28 AU AU60839/80A patent/AU6083980A/en not_active Abandoned
- 1980-07-28 IT IT68211/80A patent/IT1147763B/it active
- 1980-07-28 AT AT0392380A patent/AT375334B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-28 DD DD80222916A patent/DD153827A5/de unknown
- 1980-07-28 GB GB8024665A patent/GB2055100A/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8005386L (sv) | 1981-01-28 |
| IT1147763B (it) | 1986-11-26 |
| FR2462417B1 (fi) | 1984-01-20 |
| AT375334B (de) | 1984-07-25 |
| FI71300B (fi) | 1986-09-09 |
| FR2462417A1 (fr) | 1981-02-13 |
| CH647749A5 (de) | 1985-02-15 |
| NZ194445A (en) | 1984-07-06 |
| AU6083980A (en) | 1981-01-29 |
| FI802357A (fi) | 1981-01-28 |
| NL8004303A (nl) | 1981-01-29 |
| NO802244L (no) | 1981-01-28 |
| GB2055100A (en) | 1981-02-25 |
| NO156210B (no) | 1987-05-04 |
| ES8105781A1 (es) | 1981-06-16 |
| NO156210C (no) | 1987-08-12 |
| DK322380A (da) | 1981-01-28 |
| DD153827A5 (de) | 1982-02-03 |
| ES493726A0 (es) | 1981-06-16 |
| DE3028284A1 (de) | 1981-02-19 |
| PL225901A1 (fi) | 1982-07-19 |
| IT8068211A0 (it) | 1980-07-28 |
| SE445828B (sv) | 1986-07-21 |
| DE3028284C2 (fi) | 1990-08-09 |
| ATA392380A (de) | 1983-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71300C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av salter och estrar av syran som svarar mot monakolin-k vilka har antihyperkolesteremisk effekt | |
| CA1046439A (en) | Physiologically active substances from penicillium citrinum | |
| FI67231B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en hypokolesteremisk foerening | |
| DE69018529T2 (de) | Phospholipase A2-Inhibitor, Mikroorganismen, die diesen Inhibitor erzeugen und mehrere Verfahren zu seiner Herstellung. | |
| US4342767A (en) | Hypocholesteremic fermentation products | |
| KR830002329B1 (ko) | 모나콜린 k의 제조방법 | |
| EP0361273B1 (de) | 7-Substituierte Derivate der 3,5-Dihydroxyhept-6-insäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, sowie Zwischenprodukte | |
| JPH0371419B2 (fi) | ||
| US4576961A (en) | Antibiotic heterocyclic oxygen compounds and use | |
| DE68914495T2 (de) | Antihypercholesterolemisches Mittel. | |
| JPS6310953B2 (fi) | ||
| DE3114242A1 (de) | Carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel | |
| FR2518546A1 (fr) | Dihydro- et tetrahydromonacolines l, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| KR0125129B1 (ko) | 신규 아실-코에이 : 콜레스테롤 아실전이효소(acat) 활성 저해물질 및 이의 제조 방법 | |
| SU1194863A1 (ru) | Производные дульцита,обладающие ингибирующим действием в отношении злокачественных опухолей | |
| US4780311A (en) | Antihypercholesterolemic tri-yne carbonates | |
| JPS5840475B2 (ja) | 新生理活性物質ｍｌ−２３６ａおよびその製造法 | |
| DE69025817T2 (de) | 3-Keto-HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren | |
| JPH0959249A (ja) | 抗菌剤及び医薬組成物 | |
| JPH01229000A (ja) | ２（３―ハイドロキシ―１，３，５（１０）―エストリエン―１７―イル）プロピオン酸の製造法 | |
| KR100186706B1 (ko) | 프라바스타틴 나트륨의 제조방법 | |
| JP2004196680A (ja) | 新規ｆｋｉ−０９２９物質およびその製造法 | |
| BE884518A (fr) | Nouveaux derives de la monacoline k, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2509323A1 (fr) | Procede pour la production de testosterone en deux etapes par fermentation | |
| JPH04243894A (ja) | 新規ｑ−６４０２化合物およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED |