JPH0959249A

JPH0959249A - 抗菌剤及び医薬組成物

Info

Publication number: JPH0959249A
Application number: JP7230764A
Authority: JP
Inventors: Toshiyuki Kamigaichi; 俊行上垣内; Gakuo Oshima; 岳夫大島; Hirotada Tani; 浩祥谷; Yoshimi Kawamura; 義己川村
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1995-08-15
Filing date: 1995-08-15
Publication date: 1997-03-04
Anticipated expiration: 2015-08-15
Also published as: JP3759207B2

Abstract

(57)【要約】【課題】新規化合物であって、広範な抗菌スペクトル
を有する抗菌剤として使用することができ、グルタミン
酸取り込み阻害剤としても有用であるものを提供する。【解決手段】下記式（１）〔式中、Ｒ¹は水素又は炭
素数１〜６のアルキルを表し、Ｒ²およびＲ³はそれぞ
れ独立して、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６
のアルキル、又は置換若しくは非置換の炭素数１〜６の
アシルを表し、Ｒ⁴は置換又は非置換の炭素数１〜１２
のアルキルを表し、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴およびＸ⁵
はそれぞれ独立して、水素又はハロゲンを表す。〕で表
される化合物又はその製薬上許容される塩。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、下記式（Ｉ）；

【０００２】

【化２】

【０００３】〔式中、Ｒ¹は水素又は炭素数１〜６のア
ルキルを表し、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して、水
素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル、又
は置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアシルを表し、
Ｒ⁴は置換又は非置換の炭素数１〜１２のアルキルを表
し、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴およびＸ⁵はそれぞれ独立
して、水素又はハロゲンを表す。〕で表される化合物及
びその製薬上許容される塩に関する。

【０００４】式（Ｉ）で表される化合物は、文献未記載
の新規化合物であり、従来公知の抗菌剤に比較して広範
な抗菌スペクトルを有しており、抗菌剤として有用であ
る。また、グルタミン酸輸送体（以下「グルタミン酸ト
ランスポーター」という）の活性を阻害する作用を有し
ており、従って、上記式（Ｉ）で表される化合物は、グ
ルタミン酸取り込み阻害剤としても有用である。

【０００５】

【従来の技術】放線菌の一種が産生する物質として、２
位ベンジル置換ピロールを基本骨格として有する各種誘
導体及びその類縁化合物が取得され、これらが各種の抗
菌活性を有することが知られていた。例えば、ピロロマ
イシンＢ（ＰｙｒｒｏｌｏｍｙｃｉｎＢ）、ピロロマ
イシンＣ（ＰｙｒｒｏｌｏｍｙｃｉｎＣ）、ピロロマ
イシンＤ（ＰｙｒｒｏｌｏｍｙｃｉｎＤ）、ピロロマ
イシンＥ（ＰｙｒｒｏｌｏｍｙｃｉｎＥ）等は、日本
特許第８２５６４９２号明細書等で公知であり、ピオル
テオリン（Ｐｙｏｌｕｔｅｏｒｉｎ）は、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）８０巻、４７４９頁（１９５
８）等で公知になっている。

【０００６】しかしながら、これら公知の抗菌剤よりも
更に広範な抗菌スペクトルを有する優れた抗菌剤の開発
が強く求められていた。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記状況に
鑑み、広範な抗菌スペクトルを有する抗菌剤として使用
することができ、かつ、グルタミン酸取り込み阻害剤と
しても有用であり、それゆえにシナプス伝達の長期増強
活性をも有している化合物を提供することを目的とする
ものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、放線菌の一種であるストレプトマイセス
エスピー．ＰＡ−４８４２４が産生する物質が上記目
的を達成するために有用であることをつきとめ、本発明
を完成した。本発明の要旨は、上記式（Ｉ）で表される
新規化合物そのものにある。また、本発明の要旨は、こ
の新規化合物を有効成分とする医薬組成物さらに詳しく
は抗菌剤及びグルタミン酸取り込み阻害剤そのもの、こ
の新規化合物の生産能を有するストレプトマイセスエ
スピー．ＰＡ−４８４２４、及び、この新規化合物の製
造方法にもある。

【０００９】本発明に係る上記医薬組成物は、優れた抗
菌剤としてヒトを含む動物に適用することができるもの
である。本発明に係る抗菌剤は、グラム陰性菌、グラム
陽性菌を含む広範囲の抗菌スペクトルを有しており、特
にグラム陽性菌等に有効に作用することができる。

【００１０】また、上記医薬組成物は、グルタミン酸取
り込み阻害剤として活用することができる。グルタミン
酸取り込み阻害活性は、神経細胞膜に存在するグルタミ
ン酸トランスポーターに対する阻害に基づくものであ
り、シナプシスにおける神経伝達物質であるグルタミン
酸の取り込みを抑制する。これによりグルタミン酸の不
活性化を抑制し、グルタミン酸受容体の賦活化を持続す
るものである。このため、学習・記憶の増強作用等を発
揮することが期待できる。後に詳述するように、本発明
の化合物は、毒性が極めて弱いので、これら医薬として
適用するのに好適である。

【００１１】以下に、本発明に係る式（Ｉ）で表される
化合物について詳述する。上記式中、Ｒ¹は水素又は炭
素数１〜６のアルキルを表し、Ｒ²およびＲ³はそれぞ
れ独立して、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６
のアルキル、又は置換若しくは非置換の炭素数１〜６の
アシルを表し、Ｒ⁴は置換又は非置換の炭素数１〜１２
のアルキルを表し、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴およびＸ⁵
はそれぞれ独立して、水素又はハロゲンを表す。

【００１２】上記「置換若しくは非置換の炭素数１〜６
のアルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状
のアルキルであって、置換又は非置換のものを意味し、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソ
ペンチル、ヘキシル、及び、これらの置換体等を挙げる
ことができ、上記置換体の置換基としては、例えば、メ
ルカプト、スルフィノ、スルフォ、アミノ、イミノ、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、ハロゲン等を挙げることができ
る。上記「置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキ
ル」のうち、メチルが好ましい。

【００１３】上記「置換若しくは非置換の炭素数１〜６
のアシル」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、マロニル、アクリロイル、イソブチリル、
ブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アジ
ポイル、グルタリル、メトキサリル、及び、これらの置
換体等を挙げることができ、上記置換体の置換基として
は、例えば、メルカプト、スルフィノ、スルフォ、アミ
ノ、イミノ、ヒドロキシ、ハロゲン等を挙げることがで
きる。上記「置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアシ
ル」のうち、アセチルが好ましい。上記「置換又は非置
換の炭素数１〜１２のアルキル」とは、炭素数１〜１２
の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであって、置換又は非
置換のものを意味し、例えば、上に例示した「置換若し
くは非置換の炭素数１〜６のアルキル」に加えて、ヘプ
チル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、及び、これらの置換体等を挙げることができ、上記
置換体の置換基としては、例えば、メルカプト、スルフ
ィノ、スルフォ、アミノ、イミノ、ヒドロキシ、アルコ
キシ、ハロゲン等を挙げることができる。上記「置換又
は非置換の炭素数１〜１２のアルキル」のうち、ヘキシ
ル、４−メチルペンチル、４−メチルヘキシル、５−メ
チルヘキシルが好ましい。上記ハロゲンとしては、ふっ
素、塩素、臭素、よう素等を挙げることができる。好ま
しくは、塩素又は臭素である。

【００１４】上記式（Ｉ）で表される化合物の製薬上許
容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；ギ酸、酢
酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン
酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレン
スルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩；ナ
トリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属又は
アルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。

【００１５】本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物の
うち、下記式（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｅ）で表される化合
物、及び、それらのアルキル化物、アシル化物、ハロゲ
ン化物、水素置換体等の誘導体が、抗菌活性、グルタミ
ン酸取り込み阻害活性等の生物活性に優れているので好
ましい。

【００１６】

【化３】

【００１７】上記Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ
−ｅ等の化合物は、放線菌の一種であるストレプトマイ
セスエスピー．ＰＡ−４８４２４を用いて産生させる
ことができる。上記ストレプトマイセスエスピー．Ｐ
Ａ−４８４２４は、文献未記載の新規な放線菌であり、
本発明者らによってはじめて記載されるものである。本
菌株は、工業技術院生命工学工業技術研究所に、受託番
号ＦＥＲＭＰ−１４９４５号として寄託されている
（受託日：平成７年５月２６日）。以下、上記ストレプ
トマイセスエスピー．ＰＡ−４８４２４の菌学的性質
を詳述する。

【００１８】１．形態学的性質イースト・麦芽寒天培地、オートミール寒天培地、スタ
ーチ・無機塩寒天培地及びグリセリン・アスパラギン寒
天培地のそれぞれの培地上で培養した場合、これらの全
ての培地で良好に生育し、豊富に気菌糸を形成する。気
菌糸の分枝様式は、単純分枝であって、車軸状分枝は観
察されない。胞子は気菌糸上に着生し、鎖状に連なって
直状又は波状を呈する。１胞子鎖あたりの胞子数は１０
〜５０個である。電子顕微鏡下での胞子の表面構造は平
滑である。菌核、胞子のう、基生菌糸の分断は認められ
ない。２．培養的性質上述の各培地上における培養的諸性状を下記の表１に示
す。

【００１９】

【表１】

【００２０】３．生理学的性質メラニン様色素は産生しない。生育温度は１４〜３８℃
であり、至適生育温度は２２〜２８℃である。至適ｐＨ
は、ｐＨ５〜９である。炭素源としてＤ−グルコース、
Ｄ−フルクトース、Ｌ−ラムノース、Ｄ−マニトールを
利用するが、Ｌ−アラビノース、キシロース、スクロー
ス、イノシトール、ラフィノースは利用できない。４．化学分類学的性質菌体中のジアミノピメリン酸はＬＬ型である。イソプレ
ノイド・キノンの型はＭＫ−９（Ｈ₆，Ｈ₈）である。

【００２１】上記諸性状から、本菌株はストレプトマイ
セス属に属する株であると判断することができる。スト
レプトマイセス属の既知種の諸性状と比較したところ、
炭素源の利用能において一致する種は見当たらないこと
から、本菌株を文献未記載の新規な放線菌であると判断
した。

【００２２】本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物
は、このものの生産能を有する微生物を培地に培養し、
得られた培養物から式（Ｉ）で表される化合物の粗抽出
物を分離した後、精製することによって製造することが
できる。また、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物
が、このようにして製造された化合物の誘導体に相当す
る場合には、必要に応じて、上記精製の後、化学修飾す
ることにより製造することができる。

【００２３】上記微生物としては式（Ｉ）で表される化
合物の生産能を有するものであれば特に限定されず、例
えば、上記ストレプトマイセスエスピー．ＰＡ−４８
４２４株、その変異株等を挙げることができる。

【００２４】上記培養は、本発明化合物の生産能を有す
る微生物を公知の常法に従って行なうことができる。使
用する培地としては、炭素源、窒素源、無機物及びその
他栄養素を適当量含有するものであれば合成培地または
天然培地のいずれでも好適に用いることができる。例え
ば、炭素源としてグルコース、マルトース、フルクトー
ス、デンプン等の糖類、グリセロール、マンニトール、
エタノール等のアルコール類、グリシン、アラニン、ア
スパラギン等のアミノ酸類、グルコン酸、ピルビン酸、
酢酸等の脂肪酸類等一般的な炭素源より微生物の資化性
を考慮して１種または２種以上を適宜選択して用いれば
よい。窒素源としては、肉エキス、ペプトン、酵母エキ
ス、各種アミノ酸等の有機窒素化合物またはアンモニウ
ム塩、硝酸塩、無機窒素化合物等より微生物の資化性を
考慮して１種または２種以上を適宜選択して用いればよ
い。さらに、リン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、亜
鉛、銅、鉄等の金属塩類や、消泡剤、例えばポリプロピ
レングリコール等は必要に応じて添加することができ
る。

【００２５】培養温度は微生物が発育し、本発明化合物
を生産する範囲で適宜変更できるが、特に好ましいのは
２２〜２８℃である。ｐＨは６〜８付近が好ましく、培
養時間は普通７２〜９６時間程度であって、本発明化合
物が最高力価に達する時間を見計らって適当な時間に培
養を終了する。培養方法は回分培養、連続培養、振盪培
養、通気攪拌培養等の通常用いられる方法であれば何で
も好適に用いることができるが、始めに振盪培養し、そ
の後、ジャーファーメンター等により通気攪拌培養する
方法が好ましい。

【００２６】上記分離は、微生物工業の分野で通常用い
られている方法等により行うことができ、例えば、上述
の方法に従って培養した培養液から遠心分離法等により
得られた培養物をアセトン、酢酸エチル等で抽出し、硫
酸ナトリウムを加えて濾過して減圧濃縮する手法；培養
液にアセトン等の有機溶媒を加え、吸引濾過した後、更
に、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出する手法等を好適に
採用することができる。

【００２７】上記精製における処理方法は特に限定され
ず、例えば、上記分離工程で得られた粗抽出物をｎ−ヘ
キサン等で抽出した後、シリカゲル等の担体を用いるク
ロマトグラフィーおよび分取高速液体クロマトグラフィ
ー等の組み合わせにより精製することができる。得られ
た精製物質をさらに酢酸エチル等の有機溶媒で抽出した
後、減圧濃縮してｎ−ヘキサン、アセトン等の有機溶媒
中で再び結晶化させる手法等により結晶を得ることがで
きる。

【００２８】本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物
が、このようにして製造された化合物の誘導体に相当す
る場合には、必要に応じて、上記精製の後、化学修飾す
ることにより製造することができる。上記化学修飾とし
ては、メチル化等のアルキル化、アセチル化等のアシル
化、ハロゲン化、接触還元等の水素置換等を挙げること
ができる。上記メチル化は、公知の方法等により行うこ
とができ、例えば、トリメチルシリルジアゾメタン処理
等の手法を好適に採用することができる。上記アセチル
化は、公知の方法等により行うことができ、例えば、無
水酢酸処理等の手法を好適に採用することができる。上
記接触還元は、公知の方法等により行うことができ、例
えば、Ｐｄ−Ｃ等の触媒の存在下に水素添加を行う手法
等を好適に採用することができる。

【００２９】本発明の化合物又はその製薬上許容される
塩は、これを有効成分として用いることにより、各種の
医薬組成物とすることができる。上記医薬組成物として
は、上述の抗菌活性及びグルタミン酸取り込み阻害活性
に基づいて、例えば、抗菌剤、グルタミン酸取り込み阻
害剤等を挙げることができる。抗菌剤は医薬、動物薬の
いずれにも用いることができる。

【００３０】本発明の化合物又はその製薬上許容される
塩を医薬又は動物薬として投与する場合、そのまま又は
医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例え
ば０．１〜９９．５％、好ましくは、０．５〜９０％含
有する医薬組成物として、ヒトを含む動物に投与され
る。

【００３１】上記担体としては、固形、半固形又は液状
の希釈剤、充填剤、及び、その他の処方用の助剤一種以
上が用いられる。本発明の化合物又はその製薬上許容さ
れる塩は、投与単位形態で投与することが望ましい。本
発明の化合物又はその製薬上許容される塩は、経口的又
は非経口的に安全に投与することができる。非経口の投
与形態として、組織内投与等の局所投与、皮下投与、筋
肉内投与、動・静脈内投与等が挙げられる。

【００３２】経口投与は、通常の方法に従って調製した
固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、
糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ
剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によって行うこと
ができる。必要に応じて、経口投与のための用量単位処
方はマイクロカプセル化してもよい。この処方はまた被
覆をしたり、高分子・ワックス等中に埋めこんだりする
ことにより作用時間の延長や持続放出をもたらすことも
できる。

【００３３】非経口投与は、通常の方法によって調製さ
れた液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁液の形態の注
射剤を用いることによって行うことができる。これらの
投与方法のうち、経口投与、注射による静脈内投与が好
ましい。投与に際してはこれらの投与方法に適した剤型
で投与されるのはもちろんである。

【００３４】本発明の化合物の投与量は年齢、体重等の
患者の状態、病気の性質と程度等を考慮した上で設定す
ることが望ましいが、抗菌剤としてヒトへ経口的に投与
する場合は、成人に対して０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／
日、好ましくは、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日を１回〜
数回に分けて投与すればよく、非経口的に投与する場合
は、投与方法により大きく異なるが、通常０．００１〜
１０ｍｇ／ｋｇ／日を１回〜数回に分けて投与すればよ
い。グルタミン酸取り込み阻害剤としては、経口的に投
与する場合は０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は０．１〜１ｍｇ／ｋｇ／日を１回〜数回に分けて投与
すればよく、非経口的に投与する場合は、通常０．００
１〜１ｍｇ／ｋｇ／日を１回〜数回に分けて投与すれば
よい。

【００３５】ヒト以外の動物、例えば、ニワトリ、豚、
牛等の家禽及び家畜動物並びに魚類に対しても、経口的
または非経口的に投与することができる。経口投与する
場合、一般的には通常使用されている担体（例えば、脱
脂米糠、脱脂大豆粉、ふすま、乳糖、水等）を混合した
物を投与するか、あるいはこの様にして混合物したも
の、もしくは本発明化合物単独を動物飼料もしくは水と
混合して投与する方法が好ましい。該動物飼料として
は、動物の飼料として一般に使用されるものであればい
ずれでもよく、例えば、とうもろこし、ふすま、米、
麦、綿実粕、マイロ、大豆粕、魚粉、脱脂米糠、油脂、
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、
ビタミン剤、硫酸マグネシウム、硫酸鉄等が挙げられ、
これらの一部または全部が混合して使用される。

【００３６】本発明化合物の飼料中の含有量は、１日あ
たり５０〜２０００ｐｐｍの範囲が適当である。非経口
投与する場合は、上記医薬として非経口投与する場合と
同様の方法で用いることができる。本発明化合物の投与
量は、通常、経口投与の場合、１０〜４００ｍｇ／ｋｇ
／日であり、非経口投与の場合、５〜２００ｍｇ／ｋｇ
／日であり、これを数日間連続投与する。

【実施例】以下に実施例、試験例及び製剤例を掲げて本
発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例、
試験例及び製剤例のみに限定されるものではない。

【００３７】実施例１Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−
ｄの単離（１）産生菌産生菌としては、ストレプトマイセスエスピー．ＰＡ
−４８４２４を使用した。（２）発酵工程ソルブルスターチ０．５％、グルコース０．５％、ポリ
ペプトン（日本製薬社製）０．５％、牛肉エキス（ディ
フコ社製）０．５％、酵母エキス（ディフコ社製）０．
２５％、塩化ナトリウム０．２５％、水道水よりなる培
地８００ｍｌ（２Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ７．０に調整）を
含む２Ｌ容三角フラスコにスラント培養したストレプト
マイセスエスピー．ＰＡ−４８４２４を接種し、振幅
７０ｍｍ、毎分１８０回転で、２８℃、７２時間振盪培
養した。この培養液８００ｍｌを、グルコース１．０
％、ソルブルスターチ３．０％、廃糖蜜２．０％、乾燥
酵母１．０％、総合アミノ酸粉末Ｆ（味の素社製）１．
０％、硫酸亜鉛７水塩０．００１％、りん酸第一カリウ
ム０．００５％、消泡剤（ハイプロックスＤＰ−２００
０、大日本インキ化学工業社製）０．０５％、水道水よ
りなる培地３５Ｌ（２Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ７．０に調
整）を含む５０Ｌ容ジャーファーメンターに接種し、通
気量２４．５Ｌ／分、内圧０．３５ｋｇ／ｃｍ²Ｇ、攪
拌回転数３００ｒｐｍ、培養温度２８℃で９６時間培養
した。

【００３８】（３）分離工程上記工程を繰り返して得た培養液１４０Ｌを、６Ｎ塩酸
でｐＨ３．５に調整し、シャープレス型遠心分離機を用
いて湿菌体７ｋｇを得た。水道水３Ｌを加えた後、アセ
トン１２Ｌで２回抽出し、得られた抽出液を減圧濃縮
し、水相５Ｌを得た。次に、酢酸エチル６Ｌで抽出した
後、脱イオン水７Ｌで水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄５００ｇを
加えて濾過して、減圧濃縮し、粗抽出物を１２３ｇ得
た。

【００３９】（４）精製工程上記工程で得られた１２３ｇの粗抽出物のうち、６５ｇ
を２０ｍｌの脱イオン水を含む６２０ｍｌのメタノール
に溶解し、ｎ−ヘキサン２００ｍｌで２回分配し、ｎ−
ヘキサン可溶化物を除き、粗抽出物を２４ｇ得た。この
粗抽出物（２４ｇ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、
内径５ｃｍ、長さ５０ｃｍのシリカゲル（ＭＥＲＣＫ
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、７０〜２３０メッシュ）のカ
ラムを用いて塩化メチレンでクロマトグラフィーを行
い、抽出混合物の分画として８５０ｍｌを得、減圧濃縮
後、ｎ−ヘキサンから結晶化を行い、１．１８ｇの粉末
を得た。次に、上記粉末を６分割し、その各々を４ｍｌ
のメタノールに溶解し、ＹＭＣＯＤＳカラム（Ｓ−１
５／３０μ、５．０ｉ．ｄ．×５０ｃｍ、ＣＨ₃ＣＮ：
０．１％Ｈ₃ＰＯ₄−Ｈ₂Ｏ＝６５：３５、５０ｍｌ／
分、２２０ｎｍ）を用いて、分取高速液体クロマトグラ
フィーを繰り返し行い、Ｉ−ａを主成分とする分画（計
１．７Ｌ）を得た。分取液は、アセトニトリルを留去
後、酢酸エチル５００ｍｌで抽出し、脱イオン水３００
ｍｌで水洗した後、Ｎａ₂ＳＯ₄５０ｇを加え濾過し
て、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンから結晶化を行い、７５
１ｍｇのＩ−ａを得た。また、分取高速液体クロマトグ
ラフィー工程で、副成分として、Ｉ−ｂを主成分とする
分画（２５０ｍｌ）、Ｉ−ｃを主成分とする分画（５５
０ｍｌ）、Ｉ−ｄを主成分とする分画（３００ｍｌ）を
得、これらについても同様の処理を行い、Ｉ−ｂ、Ｉ−
ｃ、Ｉ−ｄをそれぞれ３５ｍｇ、４１ｍｇ、１５ｍｇを
得た。

【００４０】得られたＩ−ａ〜Ｉ−ｄの化合物名及び物
理化学的性状を下記に示した。Ｉ−ａ１．化合物名（３−クロロ−５−ヘキシル−２，６−ジヒドロキシ−
フェニル）−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−２
−イル）−メタノン２．物理化学的性状外観：淡黄色の粉末溶解性：ＣＨＣｌ₃、ジエチルエーテル、アセトン、酢
酸エチル、メタノールに可溶。ｎ−ヘキサンに僅かに溶
解。水に不溶。融点：１４５〜１４７℃ ［α］_D ^23.5＝±０℃（ｃ＝１．００５、メタノール）元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₁₈ＮＯ₃Ｃｌ₃）；理論値；Ｃ：５２．２６Ｈ：４．６４Ｎ：３．５９
Ｃｌ：２７．２２実測値；Ｃ：５１．９６Ｈ：４．７５Ｎ：３．６９
Ｃｌ：２６．９３

【００４１】ＨＲ−ＬＳＩＭＳ、ｍ／ｚ：理論値（Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＮＯ₃Ｃｌ₃）；３９０．０４３０実測値；３９０．０４３３（ＭＨ⁺）ＥＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：１８３（ベースピーク）、２５
４、３８９（Ｍ⁺）ＩＲ、λ_max ^CHCl3ｃｍ^-1：３５１３、３４１９、２９
５７、２９２８、２８５８、１６１３、１６００、１５
７１、１４６９、１４２１、１３９３、１２４９、１１
３７、１０６４、１０２４、８４８ＵＶ（メタノール中）、ｎｍ（ε）：２２５（ｓｈ，１
４５００）、３１０（１００００）、３５８（１０７０
０）（希塩酸−メタノール中）、ｎｍ（ε）：２２５（ｓ
ｈ，１３０００）、２６０（５２００）、３１０（１５
０００）、３４０（ｓｈ，８８００）（希ＮａＯＨ−メタノール中）、ｎｍ（ε）：２３３
（ｓｈ，１３８００）、２８０（６４００）、３６９
（２１３００）

【００４２】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００ＭＨｚ）
δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３１
（４Ｈ，ｍ）、１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．５６（２
Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｍ）、６．０８（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、
７．２２（１Ｈ，ｓ）、９．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
９．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１５０ＭＨｚ）δ：１４．１
４（ｑ）、２２．６５（ｔ）、２９．１０（ｔ）、２
９．２７（ｔ）、２９．４４（ｔ）、３１．７２
（ｔ）、１１０．３１（ｓ）（×２）、１１２．６１
（ｓ）、１１９．７６（ｄ）、１２１．６２（ｓ）、１
２４．８１（ｓ）、１２８．９３（ｓ）、１３３．７７
（ｄ）、１４７．８９（ｓ）、１５７．３１（ｓ）、１
８２．７７（ｓ）

【００４３】Ｉ−ａの赤外線スペクトルを図１に、紫外
線スペクトルを図２に、¹ＨＮＭＲを図３に、¹³ＣＮＭ
Ｒを図４に示した。

【００４４】Ｉ−ｂ１．化合物名［３−クロロ−２，６−ジヒドロキシ−５−（４−メチ
ル−ペンチル）−フェニル］−（４，５−ジクロロ−１
Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン２．物理化学的性状外観：淡黄色の粉末溶解性：ＣＨＣｌ₃、ジエチルエーテル、アセトン、酢
酸エチル、メタノールに可溶。ｎ−ヘキサンに僅かに溶
解。水に不溶。融点：１４８〜１５０℃ ＨＲ−ＬＳＩＭＳ、ｍ／ｚ：理論値（Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＮＯ₃Ｃｌ₃）；３９０．０４３０実測値；３９０．０４２９（ＭＨ⁺）ＥＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：３８９（Ｍ⁺）ＩＲ、λ_max ^CHCl3ｃｍ^-1：３５１３、３４１９、２９
５６、２９２８、２８６９、１６１３、１６０１、１５
７１、１４６９、１４２１、１３９４、１３３８、１２
５２、１１３８、１０６５、１０２４ＵＶ（メタノール中）、ｎｍ（ε）：２５５（ｓｈ，１
４３００）、３１０（１０４００）、３５８（１０３０
０）（希塩酸−メタノール中）、ｎｍ（ε）：２２５（ｓ
ｈ，１３１００）、２６０（５３００）、３１０（１４
９００）、３４０（ｓｈ，８３００）（希ＮａＯＨ−メタノール中）、ｎｍ（ε）：２３３
（ｓｈ，１３５００）、２８０（６３００）、３７０
（２０７００）

【００４５】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００ＭＨｚ）
δ：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２３
（２Ｈ，ｍ）、１．５６（２Ｈ，ｍ）、１．５７（２
Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
６．０７（１Ｈ，ｓ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
９Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｓ）、１０．０１（１Ｈ，
ｓ）、９．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１５０ＭＨｚ）δ：２２．６
０（ｑ）（×２）、２７．３１（ｔ）、２７．８８
（ｄ）、２９．５０（ｔ）、３８．６６（ｔ）、１１
０．２３（ｓ）（×２）、１１２．５５（ｓ）、１１
９．５８（ｄ）、１２１．３７（ｓ）、１２４．８０
（ｓ）、１２８．９１（ｓ）、１３３．７３（ｄ）、１
４７．８４（ｓ）、１５７．３６（ｓ）、１８２．７０
（ｓ）

【００４６】Ｉ−ｂの赤外線スペクトルを図５に、紫外
線スペクトルを図６に、¹ＨＮＭＲを図７に、¹³ＣＮＭ
Ｒを図８に示した。

【００４７】Ｉ−ｃ１．化合物名［３−クロロ−２，６−ジヒドロキシ−５−（４−メチ
ル−ヘキシル）−フェニル］−（４，５−ジクロロ−１
Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン２．物理化学的性状外観：淡黄色の粉末溶解性：ＣＨＣｌ₃、ジエチルエーテル、アセトン、酢
酸エチル、メタノールに可溶。ｎ−ヘキサンに僅かに溶
解。水に不溶。融点：１３８〜１４０℃ ＨＲ−ＬＳＩＭＳ、ｍ／ｚ：理論値（Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＮＯ₃Ｃｌ₃）；４０４．０５８７実測値；４０４．０５８７（ＭＨ⁺）ＥＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：１８３（ベースピーク）、２６
８、４０３（Ｍ⁺）ＩＲ、λ_max ^CHCl3ｃｍ^-1：３５１３、３４２０、３２
２６、２９６０、２９２８、２８７２、１６１３、１６
００、１５７０、１４６３、１４２１、１３９３、１２
５０、１１３８、１０６５、１０２４、９４３、９２
９、８９４、８４０ＵＶ（メタノール中）、ｎｍ
（ε）：２２５（ｓｈ，１５１００）、３１０（９８０
０）、３５７（９８００）（希塩酸−メタノール中）、ｎｍ（ε）：２２５（ｓ
ｈ，１３６００）、２５８（４９００）、３１０（１４
２００）、３４０（ｓｈ，７９００）（希ＮａＯＨ−メタノール中）、ｎｍ（ε）：２３３
（ｓｈ，１３２００）、２８１（６１００）、３７１
（１９７００）

【００４８】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００ＭＨｚ）
δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．１４（１Ｈ，
ｍ）、１．１７（１Ｈ，ｍ）、１．３５（２Ｈ，ｍ）、
１．３６（１Ｈ，ｍ）、１．５５（２Ｈ，ｍ）、２．５
１（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｄ，Ｊ＝６．７，８．８，１４．０
Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｄ，Ｊ＝６．７，
８．８，１４．０Ｈｚ）、６．０８（１Ｈ，ｓ）、７．
０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，
ｓ）、９．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１０．００（１
Ｈ，ｓ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１５０ＭＨｚ）δ：１１．４
１（ｑ）、１９．１７（ｑ）、２７．００（ｔ）、２
９．４３（ｔ）、２９．５７（ｔ）、３４．２６
（ｄ）、３６．３３（ｔ）、１１０．２３（ｓ）（×
２）、１１２．５４（ｓ）、１１９．５８（ｄ）、１２
１．３８（ｓ）、１２４．８１（ｓ）、１２８．９１
（ｓ）、１３３．７２（ｄ）、１４７．８４（ｓ）、１
５７．３４（ｓ）、１８２．７０（ｓ）

【００４９】Ｉ−ｃの赤外線スペクトルを図９に、紫外
線スペクトルを図１０に、¹ＨＮＭＲを図１１に、¹³Ｃ
ＮＭＲを図１２に示した。

【００５０】Ｉ−ｄ１．化合物名［３−クロロ−２，６−ジヒドロキシ−５−（５−メチ
ル−ヘキシル）−フェニル］−（４，５−ジクロロ−１
Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン２．物理化学的性状外観：淡黄色の粉末溶解性：ＣＨＣｌ₃、ジエチルエーテル、アセトン、酢
酸エチル、メタノールに可溶。ｎ−ヘキサンに僅かに溶
解。水に不溶。融点：１５３〜１５５℃ ＨＲ−ＬＳＩＭＳ、ｍ／ｚ：理論値（Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＮＯ₃Ｃｌ₃）；４０４．０５８７実測値；４０４．０５８５（ＭＨ⁺）ＥＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：１８３（ベースピーク）、２６
８、４０３（Ｍ⁺）ＩＲ、λ_max ^CHCl3ｃｍ^-1：３５１３、３４１９、３２
２２、２９５５、２９２８、２８５８、１６１３、１６
０１、１５７１、１４６８、１４２１、１３９３、１２
５０、１１３８、１０６５、１０２３、９４３、８４８ＵＶ（メタノール中）、ｎｍ（ε）：２２５（ｓｈ，１
３９００）、３１０（９３００）、３５８（１０００
０）（希塩酸−メタノール中）、ｎｍ（ε）：２２５（ｓ
ｈ，１３１００）、２６０（４８００）、３１０（１４
１００）、３４０（ｓｈ，８０００）（希ＮａＯＨ−メタノール中）、ｎｍ（ε）：２３３
（ｓｈ，１３１００）、２７９（６１００）、３７０
（１９６００）

【００５１】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００ＭＨｚ）
δ：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２１
（２Ｈ，ｍ）、１．３４（２Ｈ，ｍ）、１．５３（３
Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
６．０８（１Ｈ，ｓ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｓ）、９．５８（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ）、１０．００（１Ｈ，ｓ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１５０ＭＨｚ）δ：２２．６
５（ｑ）（×２）、２７．１９（ｔ）、２７．９２
（ｄ）、２９．２８（ｔ）、２９．６９（ｔ）、３８．
７７（ｔ）、１１０．２４（ｓ）（×２）、１１２．５
４（ｓ）、１１９．５８（ｄ）、１２１．３８（ｓ）、
１２４．７８（ｓ）、１２８．９１（ｓ）、１３３．７
２（ｄ）、１４７．８５（ｓ）、１５７．３３（ｓ）、
１８２．７０（ｓ）

【００５２】Ｉ−ｄの赤外線スペクトルを図１３に、紫
外線スペクトルを図１４に、¹ＨＮＭＲを図１５に、¹³
ＣＮＭＲを図１６に示した。

【００５３】得られたＩ−ａ〜Ｉ〜ｄの薄層クロマトグ
ラフィー（以下「ＴＬＣ」という）及び高速液体クロマ
トグラフィー（以下「ＨＰＬＣ」という）の結果を下記
に示した。ＴＬＣのＲｆ値（濃硫酸で検出）：（ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｉ−ａ＝Ｉ−ｂ＝Ｉ−ｃ＝Ｉ−ｄ＝
０．２８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）Ｉ−ａ＝Ｉ−ｂ
＝Ｉ−ｃ＝Ｉ−ｄ＝０．４０ＨＰＬＣ分析：保持時間；Ｉ−ａ＝８．４０分、Ｉ−ｂ＝７．７３分、
Ｉ−ｃ＝１０．２１分、Ｉ−ｄ＝１０．６１分ＨＰＬＣ分析の分析条件：カラム；ＵｌｔｒｏｎＶＸ−ＯＤＳ、５μｍ、４．６
ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ（信和化工社製）移動相；０．１％Ｈ₃ＰＯ₄−ＣＨ₃ＣＮ：０．１％Ｈ
₃ＰＯ₄−水＝７５：２５流速；１ｍｌ／分検出波長；２２０ｎｍ

【００５４】実施例２Ｉ−ｅの単離（１）産生菌産生菌としては、ストレプトマイセスエスピー．ＰＡ
−４８４２４を使用した。（２）発酵工程ソルブルスターチ０．５％、グルコース０．５％、ポリ
ペプトン（日本製薬社製）０．５％、牛肉エキス（ディ
フコ社製）０．５％、酵母エキス（ディフコ社製）０．
２５％、塩化ナトリウム０．２５％、水道水よりなる培
地１００ｍｌ（２Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ７．０に調整）を
含む５００ｍｌ容三角フラスコにスラント培養したスト
レプトマイセスエスピー．ＰＡ−４８４２４の保存菌
液（−８０℃に凍結保存）１ｍｌを接種し、振幅７０ｍ
ｍ、毎分１８０回転で、２８℃、７２時間培養した。こ
の培養液４ｍｌを、グルコース１．０％、ソルブルスタ
ーチ３．０％、廃糖蜜１．０％、臭化ナトリウム１．０
％、乾燥酵母１．０％、総合アミノ酸粉末Ｆ（味の素社
製）１．０％、硫酸亜鉛７水塩０．００１％、りん酸第
一カリウム０．００５％、水道水よりなる培地１００ｍ
ｌ（２Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ７．０に調整）を含む５００
ｍｌ容三角フラスコに接種し、振幅７０ｍｍ、毎分１８
０回転で、２８℃、９６時間培養した。

【００５５】（３）分離工程上記工程により得た培養液５Ｌにアセトン５Ｌを加え、
２時間攪拌した後、セライト３００ｇを用いて吸引濾過
して得られたろ液から、減圧下アセトンを留去後、水層
を酢酸エチル（３Ｌ）抽出し、粗抽出物（１．２ｇ）を
得た。

【００５６】（４）精製工程上記工程で得られた粗抽出物１．２ｇを（メタノール：
水＝９：１）１００ｍｌに溶解し、ｎ−ヘキサン１００
ｍｌで２回抽出し、残渣のメタノール層から減圧下溶媒
留去後、粗分画（７００ｍｇ）を得た。この粗分画（７
００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、シリカゲ
ル（ＭＥＲＣＫＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、７０〜２３
０メッシュ、１．９ｇ）に吸着、乾固させた後、内径３
ｃｍ、長さ５０ｃｍのシリカゲル（ＭＥＲＣＫＫｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ６０、７０〜２３０メッシュ、８０ｇ）カ
ラムに積層し、トルエン：酢酸エチル＝９８：２を用い
たクロマトグラフィーを行い、Ｉ−ｅを主成分とする分
画（５０ｍｇ）を得た。次に、この分画（５０ｍｇ）を
メタノール（１．２５ｍｌ）に溶解し、分取高速液体ク
ロマトグラフィー（カラム：ＵＬＴＲＯＮＶＸ−ＯＤ
Ｓ２０ｉ．ｄ．×２５０ｍｍ（信和化工社製））を繰
り返し行い、Ｉ−ｅ溶出分画（１２０ｍｌ）を得た。ク
ロマトグラフィーの条件は、溶出液としてアセトニトリ
ル：０．１％ＴＦＡａｑ．＝７０：３０、流速８ｍｌ／
分、試料注入量２５０ｍｌ／回とし、検出は２３０ｎｍ
で行った。分取液は、アセトニトリルを留去後、酢酸エ
チル（５０ｍｌ）で抽出した後、飽和食塩水（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄を加えて濾過して、減
圧濃縮し、ｎ−ヘキサン−アセトンから結晶化を行い、
１３．７ｍｇのＩ−ｅを得た。

【００５７】得られたＩ−ｅの化合物名及び物理化学的
性状を下記に示した。Ｉ−ｅ１．化合物名（３−ブロモ−５−ヘキシル−２，６−ジヒドロキシ−
フェニル）−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２
−イル）−メタノン２．物理化学的性状外観：淡褐色の粉末融点：１２８〜１３０℃ ＨＲ−ＬＳＩＭＳ、ｍ／ｚ：理論値（Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＮＯ₃Ｂｒ₃）；５２１．８９１６実測値；５２１．８９１４（ＭＨ⁺）Ｌ−ＳＩＭＳ、ｍ／ｚ：５２２（ＭＨ⁺）ＩＲ、λ_max ^CHCl3ｃｍ^-1：３４９３、３４１７、３０
２１、３０１７、２９５７、２９２８、２８５７、１６
１１、１５９６、１５６６、１４６３、１４２１、１４
０３、１３８２、１２４０、１２２３、１２１３、１２
０４、１１３２、１０５７、９８１、９３９、８９５、
８３６ＵＶ（メタノール中）、ｎｍ（ε）：２２４（ｓｈ，１
７７００）、３１３．７（１１１００）、３５７．２
（１０８００）（希塩酸−メタノール中）、ｎｍ（ε）：２２５（ｓ
ｈ，１５６００）、３１３．０（１５４００）（希ＮａＯＨ−メタノール中）、ｎｍ（ε）：２２０
（ｓｈ，２１９００）、２４０（ｓｈ，１３０００）、
２８１．４（７０００）、３７０．３（２２４００）

【００５８】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）
δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３１
（６Ｈ，ｍ）、１．５９（２Ｈ，ｍ）、２．５５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．０５（１Ｈ，ｓ）、
７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３５（１
Ｈ，ｓ）、９．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．９３（１
Ｈ，ｓ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δ：１４．１
１、２２．６１、２９．０９、２９．２４、２９．４
５、３１．６９、１００．００、１０１．７６、１１
０．２３、１１０．９３、１２２．２５、１２５．３
７、１３２．４５、１３６．５５、１４８．７８、１５
７．９６、１８２．５８

【００５９】Ｉ−ｅの赤外線スペクトルを図１７に、紫
外線スペクトルを図１８に、¹ＨＮＭＲを図１９に、¹³
ＣＮＭＲを図２０に示した。

【００６０】得られたＩ−ｅのＴＬＣ及びＨＰＬＣの結
果を下記に示した。ＴＬＣのＲｆ値（濃硫酸で検出）：（ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｉ−ｅ＝０．３２（Ｉ−ａ＝０．２
７）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）Ｉ−ｅ＝０．４
０（Ｉ−ａ＝０．３８）ＨＰＬＣ分析：保持時間；Ｉ−ｅ＝１０．２２分（Ｉ−ａ＝８．１２
分）ＨＰＬＣ分析の分析条件：カラム；ＵｌｔｒｏｎＶＸ−ＯＤＳ、５μｍ、４．６
ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ（信和化工社製）移動相；０．１％Ｈ₃ＰＯ₄−ＣＨ₃ＣＮ：０．１％Ｈ
₃ＰＯ₄−水＝７５：２５流速；１ｍｌ／分検出波長；２２０ｎｍ

【００６１】実施例３Ｉ−ａのアセチル化Ｉ−ａ（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のピリジン（０．
５ｍｌ）溶液に無水酢酸（０．２５ｍｌ）を加え１０分
間攪拌した。反応液にトルエンを加え減圧下溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅ
ｒｃｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、７０〜２３０メッシ
ュ、１ｇ）に付し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：メタノール＝５０：
１の混合溶媒で溶出し、Ｉ−ａのジアセチル化物（以下
このものを「Ｉ−ａ₁」という）（９ｍｇ）を得た。

【００６２】このものの物理化学的性状を下記に示し
た。ＨＲ−ＬＳＩＭＳ、ｍ／ｚ：理論値（Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＮＯ₅Ｃｌ₃）；４７４．０６４２実測値；４７４．０６４１（ＭＨ⁺）ＬＳＩＭＳ、ｍ／ｚ：４７４（ＭＨ⁺）ＩＲ、λ_max ^CHCl3ｃｍ^-1：３４１８、２９５８、２９
３０、２８５９、１７７２、１６３８、１４５３、１４
２４、１３９０、１３７０、１３２３、１１８３、１１
３９、１１００、１０５９、１０４３、１０２３、８９
５¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００ＭＨｚ）δ：０．８９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３１（４Ｈ，
ｍ）、１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．５８（２Ｈ，ｍ）、
２．０９（３Ｈ，ｓ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）、２．４
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、９．５０（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１５０ＭＨｚ）δ：１４．０
６、２０．２６、２０．３５、２２．５３、２９．１
１、２９．２７、２９．７８、３１．５１、１１２．８
３、１１９．３０、１２２．２４、１２５．４８、１２
６．９７、１２８．３９、１３２．０２、１３５．５
５、１４２．６０、１４４．８７、１６７．５８、１６
８．３４、１７７．８２

【００６３】得られたＩ−ａ₁の化学構造式を下記に示
した。下記式中、Ａｃはアセチル基を表す。

【００６４】

【化４】

【００６５】実施例４Ｉ−ａのメチル化（１）Ｉ−ａ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール：
ベンゼン（１：１）混合溶液（１ｍｌ）に過剰のトリメ
チルシリルジアゾメタン（１０％ｎ−ヘキサン溶液、ナ
カライテスク社製）を加え１２時間室温下に放置した。
減圧下溶媒を留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー
（Ｐｒｅ−ＣｏａｔｅｄＴＬＣＰｌａｔｅｓ、ＳＩ
ＬＩＣＡＧＥＬＦ−２５４、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社製）
に付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１の混合溶
媒で分離精製し、Ｉ−ａのトリメチル化物（以下このも
のを「Ｉ−ａ₂」という）（２０ｍｇ）を得た。

【００６６】このものの物理化学的性状を下記に示し
た。ＬＳＩＭＳ、ｍ／ｚ：４３２（ＭＨ⁺）ＩＲ、λ_max ^CHCl3ｃｍ^-1：２９５７、２９３０、２８
５８、１６４２、１５８６、１５６９、１４６９、１４
１６、１３８０、１３４２、１２５６、１１７３、１１
４３、１１０４、１０７８、１００２、９７９、９４
４、８８５、８６１¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００Ｍ
Ｈｚ）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、
１．２９（４Ｈ，ｍ）、１．３４（２Ｈ，ｍ）、１．５
８（２Ｈ，ｍ）、２．５４（２Ｈ，ｍ）、３．６５（３
Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、４．０５（３Ｈ，
ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｓ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１５０ＭＨｚ）δ：１４．３
３、２２．８３、２９．２６、３０．５４、３４．５６
（×２）、６２．６４、６３．２０、１１１．０５、１
２０．９８、１２３．０６、１２６．００、１２９．８
２、１３０．０４、１３２．０５、１３３．８２、１５
１．５５、１５４．４８、１８２．１５

【００６７】得られたＩ−ａ₂の化学構造式を下記に示
した。

【００６８】

【化５】

【００６９】実施例５Ｉ−ａのメチル化（２）Ｉ−ａ（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のベンゼン溶
液（１ｍｌ）に過剰のトリメチルシリルジアゾメタン
（１０％ｎ−ヘキサン溶液、ナカライテスク社製）を加
え１２時間室温下に放置した。減圧下溶媒を留去し、残
渣を薄層クロマトグラフィー（Ｐｒｅ−Ｃｏａｔｅｄ
ＴＬＣＰｌａｔｅｓ、ＳＩＬＩＣＡＧＥＬＦ−２
５４、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社製）に付し、ＣＨ₂Ｃｌ₂溶媒
で分離精製し、Ｉ−ａのジメチル化物（以下このものを
「Ｉ−ａ₃」という）（３．６ｍｇ）を得た。

【００７０】このものの物理化学的性状を下記に示し
た。ＥＩＭＳ、ｍ／ｚ：１９７（ベースピーク）、２６８、
４１７（Ｍ⁺）ＩＲ、λ_max ^CHCl3ｃｍ^-1：２９５７、２９２９、２８
５８、１６００、１５７１、１５２３、１４６８、１４
５５、１３９９、１３４４、１２７３、１１７９、１１
４６、１１０４、１０７３、１００８、９６６、８９
４、８５４¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００ＭＨｚ）δ：０．８９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３１（４Ｈ，
ｍ）、１．３６（２Ｈ，ｍ）、１．５８（２Ｈ，ｍ）、
２．５７（２Ｈ，ｍ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、４．０
０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、７．２
４（１Ｈ，ｓ）、８．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）¹³ＣＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃，１５０ＭＨｚ）δ：１４．１１、２
２．６０、２９．１２、２９．３４、２９．４１、３
１．６７、３４．５１、６２．２２、１１０．９１、１
１７．７９、１１８．２５、１２１．６３、１２５．８
１、１２８．１２、１２９．６４、１３４．０１、１５
２．１６、１５４．８３、１８４．０９

【００７１】得られたＩ−ａ₃の化学構造式を下記に示
した。

【００７２】

【化６】

【００７３】実施例６Ｉ−ａのメチル化（３）Ｉ−ａ（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のベンゼン溶
液（１ｍｌ）を５〜１０℃に保ち、トリメチルシリルジ
アゾメタン（１０％ｎ−ヘキサン溶液、ナカライテスク
社製）を加え２０分間放置した。減圧下溶媒を留去し、
残渣を薄層クロマトグラフィー（Ｐｒｅ−Ｃｏａｔｅｄ
ＴＬＣＰｌａｔｅｓ、ＳＩＬＩＣＡＧＥＬＦ−２
５４、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社製）に付し、ＣＨ₂Ｃｌ₂溶媒
で分離精製し、Ｉ−ａのモノメチル化物（以下このもの
を「Ｉ−ａ₄」という）（６ｍｇ）を得た。

【００７４】このものの物理化学的性状を下記に示し
た。ＥＩＭＳ、ｍ／ｚ：１９７（ベースピーク）、２６８、
４０３（Ｍ⁺）ＩＲ、λ_max ^CHCl3ｃｍ^-1：３４１８、３２４９、２９
５７、２９２９、２８５８、１５９４、１５６２、１５
０６、１４６７、１４２３、１３２９、１２６４、１１
３９、１１０１、１０７３、１０２３、９８０、９３
７、８９８、８５０、８４４¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ：０．８９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３１（４Ｈ，
ｍ）、１．３４（２Ｈ，ｍ）、１．５８（２Ｈ，ｍ）、
２．５６（２Ｈ，ｍ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、７．１
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，
ｓ）、９．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．９７（１Ｈ，
ｓ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δ：１４．１
２、２２．６１、２９．１２、２９．２５、２９．５
３、３１．６８、６２．６３、１１３．０１、１１５．
７２、１１７．２３、１２０．３７、１２１．６３、１
２８．７０、１２９．０８、１３５．０３、１５１．８
９、１５６．９５、１８２．７７

【００７５】得られたＩ−ａ₄の化学構造式を下記に示
した。

【００７６】

【化７】

【００７７】実施例７Ｉ−ａの接触還元Ｉ−ａ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール溶
液（２ｍｌ）に１０％Ｐｄ−Ｃ（２８ｍｇ、５０％湿重
量、日本エンゲルハルド社製）を加え室温下中圧（３ｋ
ｇ／ｃｍ³水素ガス圧）水素添加を１７時間行う。触媒
濾去後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を高速液体クロマ
トグラフィー（ＵｌｔｒｏｎＶＸ−ＯＤＳ、２．０
ｉ．ｄ．×２５ｃｍ、アセトニトリル：０．１％Ｈ₃Ｐ
Ｏ₄−水＝（６６：３４）から（８０：２０）へ３３分
間のリニアグラジエント）に付し、Ｉ−ａの３種類の水
素置換体（以下、これらのものをそれぞれ「Ｉ−
ａ₅」、「Ｉ−ａ₆」、「Ｉ−ａ₇」という）及びＩ−
ａをそれぞれ分離精製した。各フラクションは減圧下に
溶媒を留去し、残渣の水層を酢酸エチルで抽出し、Ｉ−
ａ₅（１．３ｍｇ）、Ｉ−ａ₆（４．４ｍｇ）、Ｉ−ａ
₇（３．１ｍｇ）及びＩ−ａ（２．２ｍｇ）をそれぞれ
得た。

【００７８】得られたＩ−ａ₅、Ｉ−ａ₆、Ｉ−ａ₇の
物理化学的性状を下記に示した。

【００７９】Ｉ−ａ₅ ＥＩＭＳ、ｍ／ｚ：１８３（ベースピーク）、２５４、
３５５（Ｍ⁺）ＩＲ、λ_max ^CHCl3ｃｍ^-1：３５１５、３４３７、３１
４１、２９５７、２９２８、２８５７、１６１３、１６
０１、１５７３、１４５４、１４２１、１３８３、１３
４１、１２４８、１１３４、１１０９、１０６４、１０
２３、９４０、８９５、８４７¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ：０．８９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３１（４Ｈ，
ｍ）、１．３４（２Ｈ，ｍ）、１．５７（２Ｈ，ｍ）、
２．５５（２Ｈ，ｍ）、６．３８（１Ｈ，ｔ，ｄ，Ｊ＝
２．３，４．０Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、
７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．４
０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．８２（１Ｈ，ｓ）、９．５
５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１５０ＭＨｚ）δ：１４．１
３、２２．６３、２９．１０、２９．２８、２９．４
５、３１．７２、１１０．３１、１１０．７２、１１
５．０２、１１８．９４、１２２．９０、１２４．６
１、１３０．８６、１３３．６０、１４８．０５、１５
７．０５、１８３．７５

【００８０】得られたＩ−ａ₅の化学構造式を下記に示
した。

【００８１】

【化８】

【００８２】Ｉ−ａ₆ ＥＩＭＳ、ｍ／ｚ：１４９（ベースピーク）、２２０、
３２１（Ｍ⁺）ＩＲ、λ_max ^CHCl3ｃｍ^-1：３５２８、３４３７、３１
４１、２９５７、２９２８、２８５７、１６２４、１５
９４、１５７６、１４５４、１４２２、１３８５、１３
４０、１２４５、１１７７、１１０８、１０３８、９８
８、９３９、８３８¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００ＭＨｚ）δ：０．８８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３２（６Ｈ，
ｍ）、１．５７（２Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、７．０７（２Ｈ，ｍ）、
７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．７７（１
Ｈ，ｓ）、９．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１５０ＭＨｚ）δ：１４．１
４、２２．６６、２９．１５、２９．３８、２９．６
８、３１．７４、１０７．８０、１１０．１８、１１
５．３１、１１７．９７、１２２．４３、１２３．２
６、１３０．４９、１３５．７４、１５４．８１、１５
６．４１、１８４．０７

【００８３】得られたＩ−ａ₆の化学構造式を下記に示
した。

【００８４】

【化９】

【００８５】Ｉ−ａ₇ ＥＩＭＳ、ｍ／ｚ：１４９（ベースピーク）、２２０、
２８７（Ｍ⁺）ＩＲ、λ_max ^CHCl3ｃｍ^-1：３５２３、３４４５、２９
５６、２９２７、２８５６、１６２６、１５９３、１５
７５、１５３９、１４７２、１４２４、１４００、１３
４０、１１７６、１１１８、１１０３、１０９２、１０
４６、９９３¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００ＭＨｚ）δ：０．８８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３１（４Ｈ，
ｍ）、１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．５７（２Ｈ，ｍ）、
２．５５（２Ｈ，ｍ）、６．３８（１Ｈ，ｔ，ｄ，Ｊ＝
２．３，４．０Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、
７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．４
０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．８２（１Ｈ，ｓ）、９．５
５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１５０ＭＨｚ）δ：１４．１
１、２２．６０、２９．１２、２９．３４、２９．４
１、３１．６７、３４．５１、６２．２２、１１０．９
１、１１７．７９、１１８．２５、１２１．６３、１２
５．８１、１２８．１２、１２９．６４、１３４．０
１、１５２．１６、１５４．８３、１８４．０９

【００８６】得られたＩ−ａ₇の化学構造式を下記に示
した。

【００８７】

【化１０】

【００８８】試験例１抗菌活性Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅのグラム陰性
菌、グラム陽性菌に対する抗菌活性を測定して抗菌スペ
クトルを調べた。結果を表２に示した。

【００８９】

【表２】

【００９０】表２中、菌名は、Ｅ．ｃｏｌｉＮＩＨＪ
ＪＣ−２はＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉＮＩ
ＨＪＪＣ−２を、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａＡＴＣ
Ｃ２５６１９はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉ
ｎｏｓａＡＴＣＣ２５６１９を、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏ
ｎｉａｅＡＴＣＣ２７７３６はＫｌｅｂｓｉｅｌｌ
ａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅＡＴＣＣ２７７３６を、
Ａ．ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅＮＢ−００１
はＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓｐｌｅｕｒｏｐｎｅ
ｕｍｏｎｉａｅＮＢ−００１を、Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉ
ｄａＤ−６はＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａｍｕｌｔｏｃ
ｉｄａＤ−６を、Ｐ．ｐｉｓｃｉｃｉｄａＮｏ．２
はＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａｐｉｓｃｉｃｉｄａＮ
ｏ．２を、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉＡＴＣＣ４３６２９は
ＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉＡＴＣＣ
４３６２９を、Ｓ．ａｕｒｅｕｓＦＤＡ２０９Ｐは
ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓＦＤＡ
２０９Ｐを、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ１７００４（ＭＲ
ＳＡ）はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ
１７００４（ＭＲＳＡ）を、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇ
ｅｎｓＡＴＣＣ１３１２４はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ
ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓＡＴＣＣ１３１２４を、
Ｅ．ｓｅｒｉｏｌｉｃｉｄａＳＮ８６１１９はＥｎｔ
ｅｒｏｃｏｃｃｕｓｓｅｒｉｏｌｉｃｉｄａＳＮ８
６１１９をそれぞれ示す。

【００９１】表２中、最小阻止濃度（以下「ＭＩＣ」と
もいう）は、表３に示す供試培地を接種源用培地及びＭ
ＩＣ測定用培地とし、表３に示す培養条件の下で測定し
た。接種源濃度は、いずれも１０⁶ＣＦＵ／ｍｌとし
た。

【００９２】

【表３】

【００９３】表３中、供試培地は、（１）がＭｕｌｌｅ
ｒＨｉｎｔｏｎＢｒｏｔｈ（ディフコ社製）を、
（２）がＭｕｌｌｅｒＨｉｎｔｏｎＡｇａｒ（ディ
フコ社製）を、（３）が０．０５％β−ＮＡＤ添加Ｃｏ
ｌｏｍｂｉａＢｒｏｔｈ（ディフコ社製）を、（４）
が２％ＮａＣｌ添加ＢｒａｉｎＨｅａｒｔＩｎｆｕ
ｓｉｏｎＢｒｏｔｈ（ディフコ社製）を、（５）が７
％ウマ血液添加ＢｌｌｏｄＡｇａｒＢａｓｅＮ
ｏ．２（ディフコ社製）を、（６）がＣｏｏｃｋｅｄ
ＭｅａｔＭｅｄｉｕｍ（ディフコ社製）を、（７）が
ＧＡＭＡｇａｒ（ディフコ社製）を、（８）がＴｒｙ
ｐｔｏ−ＳｏｙａＢｒｏｔｈ（ニッスイ社製）を、
（９）がＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙＤｉｓｋＡｇａｒ
−Ｎ（ニッスイ社製）をそれぞれ示す。菌名は上記と同
様である。

【００９４】表２から明らかなように、本発明の物質
は、グラム陰性菌、グラム陽性菌等に対する広範な抗菌
活性を有している。グラム陰性菌の中では特にＰ．ｍｕ
ｌｔｏｃｉｄａ，Ｐ．ｐｉｓｃｉｃｉｄａ及びＨ．ｐｙ
ｌｏｒｉに強い活性を示した。また、グラム陽性菌に対
しては全体的に顕著な抗菌活性を示し、ＭＲＳＡに対し
ても有効であった。特にＩ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−
ｅは、広い範囲の抗菌スペクトルを有することが明らか
となった。

【００９５】試験例２小脳顆粒細胞におけるグルタミ
ン酸トランスポーター阻害活性下記の化合物について、小脳顆粒細胞におけるグルタミ
ン酸トランスポーター阻害活性を調べた。Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ａ₁、
Ｉ−ａ₃、Ｉ−ａ₄、Ｉ−ａ₅、Ｉ−ａ₆、Ｉ−ａ₇ （１）検体の調製検体は、すべてジメチルスルフォキサイド（ＤＭＳＯ）
を用いて１０ｍｇ／ｍｌとなるように溶解した。活性測
定のために持ち込むＤＭＳＯ濃度は４％以下とした。

【００９６】（２）小脳顆粒細胞の調製８日令のＳＤ系ラットの小脳を２０匹分摘出し、１％ト
リプシン液で１０分間３７℃で処理、ピペッティングに
より細胞を分散させた。ナイロンメッシュを通し、大き
な組織塊を除去した。ポリ−Ｌ−リジンを使用して表面
をコーティングした２４ウェルディッシュ２０枚に分散
した細胞を分注した。培地はα−ＭＥＭ培地に１０％ウ
シ血清、２５ｍＭＫＣｌを添加したものを用いた。細
胞を２４ウェルディッシュに分注後２４〜４８時間に終
濃度１０μＭシトシンβ−Ｄ−アラビノフラノシドを添
加し、増殖性細胞を除去した。その後、３日置きに培地
交換を行い、１〜２週目の細胞を実験に用いた（Ｍａｎ
ｕａｌｏｆｔｈｅＮｅｒｖｏｕｓＳｙｓｔｅ
ｍ、２０３〜２０６頁（１９８９年）、ＡｌａｎＲ．
Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ）。

【００９７】（３）グルタミン酸トランスポーター活性
の測定上記の細胞をクレブス−リンゲル液（ＫＲＢ）で２回洗
浄し、検体を含むＫＲＢを添加して３７℃１０分間処理
した。更に［³Ｈ］ラベル体を含む１μＭグルタミン酸
を添加して１０分間３７℃で反応させた。グルタミン酸
取り込みの終了は細胞を１ｍｌの冷却ＫＲＢで２回洗浄
した。そして、０．０５％のドデシル硫酸ナトリウムを
含む０．０１％デオキシコール酸ナトリウムで細胞を溶
解し、液体シンチレーションカウンターで［³Ｈ］の放
射活性を測定した。

【００９８】（４）スクリーニング方法天然物培養液抽出物中から得られる神経細胞のグルタミ
ン酸取り込み活性を阻害する検体を選択した。更に、同
じ細胞でＧＡＢＡの取り込み阻害活性を持たないものを
選択した。以上の操作により、グルタミン酸トランスポ
ーター特異性の高い成分を選択した。グルタミン酸取り
込み阻害活性を指標に活性成分を分画精製した。

【００９９】（５）結果上記の１１の化合物に関して、そのグルタミン酸取り込
み阻害活性の５０％阻害濃度（以下「ＩＣ₅₀」という）
を表４に示した。

【０１００】

【表４】

【０１０１】表４の結果、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ
−ｄは、グルタミン酸取り込み阻害のＩＣ₅₀値が０．８
μＭで、Ｉ−ｅは、０．４μＭであった。更に、その阻
害活性は、グルタミン酸取り込みを最大限６５％抑制す
るという部分的なものであった。Ｉ−ａのグルタミン酸
取り込み阻害様式は、Ｌｉｎｅ−ＷｅａｖｅｒＰｌｏ
ｔ解析により非拮抗阻害型であることが認められた。Ｉ
−ａのＣｌ基、ＯＨ基を修飾した化合物では、グルタミ
ン酸取り込み阻害活性がＩ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−
ｄ等よりも弱くなる傾向が認められた。Ｉ−ａ₁、Ｉ−
ａ₇では、グルタミン酸取り込み阻害活性の最大値が９
５％となった。

【０１０２】製剤例１Ｉ−ａ５０ｍｇ乳糖４６ｍｇトウモロコシデンプン２０ｍｇ低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース５ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ計１３０ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース及びステアリン酸
マグネシウムを除く上記処方成分を均一に混合した後、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース８％（ｗ／ｗ）水
溶液を結合剤として湿式造粒法にて打錠用顆粒を製造し
た。これにステアリン酸マグネシウムを混合した後、打
錠機を用いて直径７ｍｍ、１錠重量１３０ｍｇに形成
し、内服錠とした。

【０１０３】製剤例２Ｉ−ａ３０ｍｇ生理食塩水２００ｍｌＩ−ａを生理食塩水に溶解し、点滴剤とした。

【０１０４】

【発明の効果】本発明により、広範な抗菌スペクトルを
有する抗菌剤として使用することができるものを得るこ
とができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ｉ−ａの赤外線スペクトルを示す図。

【図２】Ｉ−ａの紫外線スペクトルを示す図。

【図３】Ｉ−ａの¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図。

【図４】Ｉ−ａの¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図。

【図５】Ｉ−ｂの赤外線スペクトルを示す図。

【図６】Ｉ−ｂの紫外線スペクトルを示す図。

【図７】Ｉ−ｂの¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図。

【図８】Ｉ−ｂの¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図。

【図９】Ｉ−ｃの赤外線スペクトルを示す図。

【図１０】Ｉ−ｃの紫外線スペクトルを示す図。

【図１１】Ｉ−ｃの¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図。

【図１２】Ｉ−ｃの¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図。

【図１３】Ｉ−ｄの赤外線スペクトルを示す図。

【図１４】Ｉ−ｄの紫外線スペクトルを示す図。

【図１５】Ｉ−ｄの¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図。

【図１６】Ｉ−ｄの¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図。

【図１７】Ｉ−ｅの赤外線スペクトルを示す図。

【図１８】Ｉ−ｅの紫外線スペクトルを示す図。

【図１９】Ｉ−ｅの¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図。

【図２０】Ｉ−ｅの¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図。

【図２１】試験例２の各種細胞によるグルタミン酸取り
込み阻害活性を示す図。白丸は大脳皮質細胞を、黒丸は
Ｃ６グリオーマ細胞を、白四角はアストログリアを、黒
四角は小脳顆粒細胞をそれぞれ示す。縦軸はグルタミン
酸取り込み率（対照に対する百分率）を、横軸はＩ−ａ
の濃度（μＭ）を表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｐ 17/10 //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:465）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）；【化１】〔式中、Ｒ¹は水素又は炭素数１〜６のアルキルを表
し、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して、水素、置換若
しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル、又は置換若し
くは非置換の炭素数１〜６のアシルを表し、Ｒ⁴は置換
又は非置換の炭素数１〜１２のアルキルを表し、Ｘ¹、
Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴およびＸ⁵はそれぞれ独立して、水素
又はハロゲンを表す。〕で表される化合物又はその製薬
上許容される塩。
【請求項２】請求項１記載の化合物を有効成分とする
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】請求項１記載の化合物を有効成分とする
ことを特徴とする抗菌剤。
【請求項４】請求項１記載の化合物の生産能を有する
ストレプトマイセスエスピー．ＰＡ−４８４２４。
【請求項５】請求項１記載の化合物の生産能を有する
微生物を培地に培養し、得られた培養物から請求項１記
載の化合物を分離した後、精製し、その後、必要に応じ
て化学修飾することを特徴とする請求項１記載の化合物
の製造方法。