SE445828B - Salter och estrar av monakolin k till anvendning sasom antihyperkolesterolemiska medel - Google Patents
Salter och estrar av monakolin k till anvendning sasom antihyperkolesterolemiska medelInfo
- Publication number
- SE445828B SE445828B SE8005386A SE8005386A SE445828B SE 445828 B SE445828 B SE 445828B SE 8005386 A SE8005386 A SE 8005386A SE 8005386 A SE8005386 A SE 8005386A SE 445828 B SE445828 B SE 445828B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- monacoline
- salts
- monacolin
- salt
- solution
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical group [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Chemical group 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical group [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011701 zinc Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 31
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 28
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 241000031003 Monascus ruber Species 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 241000228347 Monascus <ascomycete fungus> Species 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 10
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 7
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 4
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 3
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 3
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 229930185711 monocolin Natural products 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229920013685 Estron Polymers 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000409281 Monascus paxii Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229930185723 monacolin Natural products 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E50/00—Technologies for the production of fuel of non-fossil origin
- Y02E50/10—Biofuels, e.g. bio-diesel
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
8065386-1 Framställning av salter och estrar av monakolin K kan ske genom saltbildning eller förestríng av monakolin K eller ett reaktionsbenäget derivat därav.
Vidare kan framställning av monakolin K ske genom odling av en mikrooragnism av släktet Monascus, som kan producera monakolin K, och överföring av monakolin K till ett salt inom loppet av eller efter separationen från odlingsmediet.
De salter av monakolin K som avses enligt föreliggande upp- finning är metallsalter och lämpligen alkalimetallsalter, såsom natrium- och kaliumsalter, jordalkalímetallsalter, såsom kalci- um- och magnesiumsalter, salter av metaller ur grupp IIIa i det periodiska systemet, såsom aluminiumsaltet, och salter av över- gångsmetaller ur grupperna Ib, Ilb och VIII i det periodiska sys- temet, såsom järn-, nickel-, kobolt-, koppar- och zinksalter. Av dessa salter är alkalímetallsalter, jordalkalimetallsalter och aluminiumsaltet att föredraga, och natrium-, kalium- och alumi- niumsalterna är lämpligast.
Salter av monakolin K kan lätt omvandlas till monakolin K eller till modersyran av monakolin K genom surgöring. Resulte- rande monakolin K eller syra övergår till ett salt i närvaro av alkali, t.ex. en alkalimetallhydroxid eller-karbonat.
Denna omvandling kan utföras kvantitativt och upprepade gånger. Det har visat sig, att omvandling mellan monakolin K eller dess modersyra och metallsaltet är nära relaterat till pH- värdet av det medium, som innehåller desamma. Det kritiska pH-vär- det ligger vid cirka 5,0. Om metalljoner är närvarande föreligger monakolin K alltid i form av ett salt, när pH ligger över 5,0.
Om å andra sidan pH understiger 5,0, är monakolin K eller moder- syran av monakolin K eller en blandning av båda närvarande i va- ríerandc förhållanden. 40 8005386-1 Estrnr av monakolin K, framställda enligt föreliggande upp- finning, är sådana föreningar med ovan angivna formel, där R be- tecknar en osubstítuerad alkylgrupp. När R betecknar en osubsti- tuerad alkylgrupp, kan de ha rak eller grenad kedja och lämpligen upp till 8 kolatomer. Exempel pâ sådana alkylgrupper R är metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- och hexylgrupper.
R kan även beteckna en bensylgrupp.
Av estrarna föredrages särskilt metyl-, etyl-, butyl- och bensylestrarna.
Salter och estrar av monakolin K enligt föreliggande uppfin- ning kan lätt framställas genom saltbildning eller förestríng av monakolin K eller av ett reaktíonsbenäget derivat av monakolin K.
Exempel på lämpliga reaktíonsbenägna derivat är modersyran av mo- nakolin K och , när det gäller framställning av estrar, salter av monakolin K (t.ex. de saltklasser som beskrivits i det föregåen- de, speciellt natrium-, kalium-, kalcium-, magnesium-, aluminium-, jane, 211m-, koppaw, nickel- eller koboicsalter).
Salter av monakolin K kan framställas genom enkel reaktion mellan monakolin K eller dess modersyra och en oxid, hydroxid, ett karbonat eller bikarbonat, lämpligen en hydroxid eller ett karbonat, av den valda metallen. Noggrannhet skall iakttagas så att reaktionen utföres vid ett pH överstigande 5,0, lämpligen överstigande 7,0,"ör erhållande av fullständig omvandling av mo- nakolin K eller syran till det önskade saltet. Vid denna reaktion använd monakolin K framställes lämpligen på sätt som anges i de i det föregående nämnda patentansökningarna, nämligen genom od- ling av en svamp av släktet Monascus och isolering av monakolin K ur odlingsmediet. Monakolin K kan underkastas isolering ur od- lingsmediet och renas före saltbildningen eller, företrädesvis utföres saltbildníngsreaktionen under förloppet av isoleringen och reningen av monakolin K ur odlingsmediet, så att monakolin K isoleras i form av det önskade metallsaltet. Oavsett vilken me- tod som användes, kan metallsaltet isoleras från reaktionsmediet eller odlíngsmediet genom metoder, som är välkända inom tekniken.
Estrar av monakolin K kan framställas genom enkel förestring av monakolin K eller ett reaktionsbenäget derivat därav. Reaktion- en kan utföras genom att en alkohol med formeln ROH (eller ett re- aktionsbenäget derivat därav), vari R betecknar en alkylgrupp eller bensylgrupp, bringas att reagera med monakolin K eller dess moder- syra i närvaro av ett hydratiserande medel, t.ex. en syrahalogenid, ZS ' 40 8005386-1 såsom ncctylklorid. Alternativt kan monakolín K-cstrar framställas genom att ett salt av monakolin K bringns att reagera med en halo- genid med formeln RX (vari R betecknar en alkylgrupp eller bensyl- grupp och X betecknar en halogenatom, lämpligen en jodatom).
Det är även möjligt att framställa monakolin K direkt genom odling av en monakolin K producerande mikroor- gnnism av släktet Monascus. Lämpliga mikroorganismer, som kan an- vändas vid detta förfarande är Monascus anka SANK 10171 (IFO 6540), Monascus purpurous SANK 10271 (IFO 4513), Monascus ruber SANK 10671 (Ferm 4958), Monascus vitreus SANK 10960 (NIHS 609, e-609, Ferm 4960), Monascus paxii SANK 11172 (IFO 8201), Monascus ruber SANK 11272 (IFO 9203), Monascus ruber SANK 13778 (Ferm 4959), Monascus ruber SANK 15177 (Ferm 4956), Monascus ruber SANK 17075 (CBS 832.70), Monascus ruber SANK 17175 (CBS 503.70), Mona- scus ruber SANK 17275 (ATCC 18199) och Monascus ruber SANK 18174 (Ferm 4957). Samtliga dessa mikroorganismer är tillgängliga från erkända kultursamlingar, vilka anges i det följande: IFO = Institute for Fermentation, Osaka, Japan Ferm = Fermentatíon Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of lnternational Trade and Industry, Japan NIHS = Nationállnstitute of Hygienic Sciences, Japan CBS = Centraal Bureau voor Schimmelcultures, Nederländerna ATCC = American Type Culture Collection, Maryland, USA Lämpliga stammar av släktet Monascus, som kan användas en- ligt föreliggande uppfinning för framställning av mona- kolin K,är Monascus ruber SANK 10671, Monascus ruber SANK 11272, Monascus ruber SANK 13778, Monascus ruber SANK 15177 och Mona- scus ruber SANK 18174. Monascus ruber SANK 10671, Monascus ruber 13778, Monascus ruber SANK 15177 och Monascus ruber SANK 18174 är samtliga svampar, som nyligen isolerats ur jord av uppfinnarna till föreliggande uppfinning och de mikrobiologiska egenskaperna anges i det följande: Monascus ruber SANK 15177 (Ferm 4956) Denna stam isolerades från jord i Tukimíno, Yamato-city, Kanagawa-prefekturen, Japan, och deponerades den 27 april 1979 under accessíonsnummer 4956 hos Fermentation Research Institute.
Stammens tillväxt är god på potatis-glukos-agarfmedium vid _.2S°C pch producerar ett löslígt, färgande material-med en gulak- 8005386-1 tigt-brun till rödaktigt-brun färg i mediet. Många kleistotecier bildas på hyfergrundskíktet.
På havremjöl-agar~medium bildas ett blekt, brunt färgande material och tillväxten är god. Bildning av kleístotecíer är god och kleistotecíerna är sfäriska med en diameter av 30-60 um och . bildas på korta stjälkar. Dessa stjälkar är nästan färglösa och grenade med en storlek av 25-60 x 3,5-5,0 um. Asci försvinner snart och är svåra att observera. Ascosporerna är färglösa och ellípsoida och deras dimensioner uppgår till 4,5-5,5 x 4,0-5,0 pm, ytorna är släta. Konidierna är bundna basípetalt och är av stor- leken 7,0-10,0 X 6,0-10,0 um. Deras vävnader är söndersprängda.
Fastän stammen tillväxer vid 37°C, ligger den bästa till- växten mellan 23 och SOOC.
Monascus Ruber SANK 10671 (Ferm 4958) Denna stam isolerades från jord i Shinagawa-ku, Tokio, Ja- pan, och deponerades den 27 april 1979 hos Fermentation Research Institute under accessíonsnr 4958.
Tillväxt på potatis-glukos-agar-och havremjöl-agar-media liknar den hos stammen SANK 15177 med undantag av att det lösli- ga, färgande materialet är mörkrött. Kleístoteciernas diameter är 30-80 pm och stjälkarnas dimensioner är 30-70 X 3,0-5,0 pm.
Asci observeras ej. Ascosporerna är färglösa och ellípsoida och deras dimensioner är 4,5-6,5 X 4,0-5,0 pm. Konidierna är färglö- sa och päronliknande eller äggliknande och deras dimensioner är 6,0-10,0x 6,0~8,S um.
Monascus Ruber SANK 13778 (Ferm 4959] Denna stam isolerades från jord i Inawashiro-cho, Nagata, Yama-gun, Fukushima-prefektoratet, Japan, och deponerades den 27 april 1979 hos Fermentation Research Institute under acces- sionsnr 4959.
Tillväxt på potatis-glukos-agar- och havremjöl-agar-media liknar den hos stammen SANK 15177 med undantag av att det lösli- blek rödbrun till rödbrun färg.
Kleistotecierna har en diameter av 35-75 um och stjälkarnas stor- ga, färgande materialet har en lek är 30-70 x 3,5-5,0 um. Asci observeras ej. Ascosporerna är färglösa och ellípsoida med dimensionerna 4,5-6.0 x 4,0-5,0 pm.
Ytorna är släta. Konidicrnas dimensioner är 7,0-10,0 x 6,0-10,0 nm. 8035386-1 6 Monascus ruber SANK 18174 (Ferm 4957) Denna stam isolerades från jord i Shakotan-cho, Shakotan- gun, Shiribcshí Shicho, Hokkaido-prefekturen, Japan, och depone- grades den 27 april 1979 hos Fermentation Research Institute un- der accessionsnr 4957.
Tillväxt på potatis-glukos-agar- och havremjöl-agar-media liknar den hos stammen SANK 15177 med undantag av att det produ- cerade färgande materialet är blekrött Kleistotecierna har en diameter av 20-70 um och stjälkarnas dimensioner är 20-60 X 3,Uß,0 Um.flßciobserveras ej. Ascosporerna är färglösa och ellipsoida med dimensionerna 5,0-7,0 X 4,0-5,5 um och deras ytor är släta.
Konidierna är sammanbundna basipetalt och är färglösa och de flesta av dem är päronlíknande med dimensionerna 6,0-9,5 X 6,0- ,0 pm.
Baserat på de i det föregående gjorda observationerna av kännetecknen för mikroorganismerna identifierades samtliga som stammar av Monascus ruber van Tieghem.
Mikrobiologiska egenskaper hos Monascus ruber har beskrivits i följande litteratur: Takada, Transactions of the Micmlogícal Society of Japan, 2, 125-130 (1969) [Materials for the Fungus Flora of Japan (7)] och van Tieghem, Bull.Soc.Botan.France, ål, 227 (1884). Ascosporbildning av stammen har besknwits av Cole et al i The Canadian Journal of Botany, íg, 987 (1968), "Conidi-' um ontogeny in hyphomycetes. The imperfect state of Monascus ru- ber and its meristem arthrospores".
Förutom de mæmmar som angivits i det föregående kan andra svampar av släktet Monascus inkl. varianter och mutanter, som kan producera Monakolin K, användas enligt föreliggande förfaran- de.
Monakolin K kan framställas genom odling av den valda mikro- organismen i en näringsvätska under aeroba betingelser med an- vändning av samma teknik som är välkänd för odling av svampar och andra mikroorganismer. Den valda stammen av Monascus kan först odlas i ett lämpligt medium, varpå de framställda mikroor- ganismerna kan uppsamlas och ympas i och odlas på ett annat kul- turmedium för framställning av monakolin K. Det näringsmediuïn som an- vändes för mångfaldigande av mikroorganismen och det näringsmediwm som användes för produktion av monakolin k' kan var detsamma eller olika. Varje inom 8085386- 1 7 . __ denna teknik välkänt odlingsmedium för odling av svampar kan an- vändas under förutsättning att det på känt sätt innehåller er- forderliga näringsmaterial, speciellt en assímilerbar kolkälla och en assimilerhar kvävekälla. Exempel på lämpliga källor med assímilerbart kol är glukos, maltos, dextrin, stärkelse, laktos, sackaros och glycerol. Av dessa källor är glukos och glycerol speciellt lämpliga för framställning av monakolin K.
Exempel på lämpliga källor med assimilerbart kväve är pepton, köttextrakt, jäst, jästextrakt, sojabönmjöl, jordnötsmjöl, majs- stöpvätska, riskli och oorganiska kvävekällor. Av dessa kväve- källor är pepton särskilt lämplig. När monakolin K fram- ställes, kan eventuellt ett oorganiskt salt och/eller ett me- tallsalt sättas till odlingsmediet. Vidare kan eventuellt en mindre mängd av en tungmetall även tillsättas. Vid framställning av salter av monakolin K genom jäsning med en svamp av släktet Monascus är det av vikt att i odlingsmediet eller inuti svamp- kroppen finnes närvarande metalljoner, som svarar mot det metall- salt, som skall framställas.
Det är speciellt lämpligt att mikroorganismen först odlas på ett potatis-dextros-agar-medium (t.ex. en produkt från Difco Company) och sedan inympas i och odlas på ett annat odlingsme- dium för framställning av det önskade saltet av monakolin K.
Mikroorganismen odlas lämpligen under aeroba betingelser med användning av i och för sig kända odlingsmetoder, t.ex. odling med fasta substrat, odling under skakning eller luftning och om- röring. Tillväxten av mikroorganismen sker över ett brett tempe- raturområde, t.ex.-7-35°C, men speciellt vid framställning av monakolin K är den lämpligaste odlingstemperaturen 20-30°C.
Under odlingen av mikroorganismen kan produktionen av mona- kolin K följas genom provtagning av odlingsmediet och mätning av den fysiologiska aktiviteten hos monakolin K i odlingsmediet genom tester, som beskrives i det följande. Odlingen kan sedan fortsättas tills en avsevärd ackumulering av monakolin K uppnåtts i odlingsmediet. Vid denna tidpunkt kan monakolin-K sedan iso- leras och utvinnas ur odlingsmediet genom någon lämplig kombination av isoleringsteknik, som väljes med hänsyn till fysikaliska och kemiska egenskaper.
LH 8005386-1 a Vilken som helst eller samtliga av följande isoleringsmetoder kan exempelvis användas: extraktion av vätskan från näringsme- diet med ett hydrofilt lösningsmedel (t.ex. dietyleter, etylace- tat eller k1oroform); extraktion av organísmen med ett hydrofilt lösningsmedel (såsom aceton eller en alkohol); koncentration, t.ex. genom avdunstning helt eller delvis av lösningsmedlet vid nedsatt tryck; lösning i ett mera polärt lösningsmedel (såsom aceton eller en alkohol); avlägsnande av föroreningar med ett mindre polärt lösningsmedel (såsom petroleumeter eller hexan); gelfíltrering genom en kolonn av ett material såsom Sephadex (varumärke för ett material, som saluföres av Pharmacia Co. Li- mited, USA); absorptiv kromatografi med aktivt kol eller sílika- gel; snabb vätskekromatografi; omvandling till monakolin K el- ler dess modersyra; direkt rening i form av metallsaltet och andra liknande metoder. Genom att använda en lämplig kombina- tion av dessa metoder kan monakolin K isolerasrfrán odlingsvätsk. kan som en ren substans.
Den fysiologiska aktiviteten av salter och estrar av mona- kolin K kan analyseras och bestämmas kvantitativt medelst följan- de tester, vilka även kan användas i modifierad form för att föl- ja produktionen av monakolin K-salter under jäsningsförloppet en- ligt föreliggande uppfinning. 1. Inhibering av kolesterol-biosyntes Liksom monakolin K kan salter och estrar av monakolin K specifikt inhibera aktiviteten av 3-hydroxi-3-metylglutaryl-CoA- reduktas,som är det bildningsbestämmande enzymet vid biosyntes av kolesterol.
I följande tabell 1 anges de koncentrationer (i ng/mg) av föreningarna enligt uppfinningen, som inhiberar aktiviteten av 3-hydroxi-3-metylglutaryl(HMG)-CoA-reduktas med 50 % [mätt en- ligt den metod som beskrives i Analytical Biochemistry, ål, 383 (1969)| och de koncentrationer (i ng/mg) av föreningarna enligt uppfinningen, som inhiberar kolesterolbiosyntes med S0 % finätt enligt den metod, som beskrives i Journal of Biological Chemis- try, gíl, 4914 (1972)]. Vidare anges motsvarande resultat för den kända föreningen ML-256B (som_är en förening, vilken är känd för att ha liknande aktivitet och som är framställd genom odling av organismer av släktet Penicillium. Den beskrives i den brittiska patentskriften 1453425). Den koncentration av monakolín K, som inhiberar kolesterol-biosyntes med 50 % anges även. Det framgår. att under det att den erforderliga koncentration av NL-236B för f inhibering av kolesterol-biosyntes med 50 % är 10,0 ng/ml, mot- svarande koncentration för monakolin K-estrar är av storleksord- ningen 1 ng/ml (d.v.s. cirka 10 gånger bättre) och motsvarande koncentration för natriumsaltet av monakolin K är cirka 0,14 ng/ml (d.v.s. cirka 70 gånger bättre). Aktivíteten hos salterna och estrarna av monakolín K är jämförbara med eller bättre än den för monakolín K. 9 8005386~1 Tabell 1 Förening I Erforderlig koncentration (ng/ml)š ¶_ för inhibering med so s 1 É HMG-coA- I kolesterol- É ; reduktas biosyntes 1 Metyiester ¿ 70,0 1 1,z 1 Etyiester § 12,0 1 1,3 ' Butylester 1 15,0 ; 2,0 Bensylester 1 11,0 1 1,1 Natriumsalt 1 2,0 É 0,14 Kalciumsalt 12,0 ¿ 1,8 1 Mønakoiin K - É 2,0 ML-2363 10,0 10,0 2. Reduktion av kolesterolhalten i blod Imamichí-stammen, var och en med en kroppsvikt av cirka 300 g.
Testerna utfördes på grupper av råttorna med 5 djur i varje grupp. Varje djur injicerades intravenöst med 400 mg/kg Triton WR-1339 (ett varumärke för ett material, som ökar blodkoleste- rolhalten) och samtidigt tillfördes oralt en av de i följande tabell 2 angivna föreningarna i den mängd som anges i tabellen. h efter den orala administrationen avlivades råttorna genom blödning,och blod och lever tillvaratogs och kolesterolhalten be- stämdes på konventionellt sätt. Resultaten framgår av tabell 2, där reduktionen av kolesterolhalt i blod och lever anges, jäm- fört med en kontrollgrupp råttor, som endast givits Triton WR- 1339.
De djur som användes vid detta test var råttor av Wister 8005386-1 För jämförelse anges motsvarande resultat för Monakolin K och för ML~236B, men dessa föreningar administrerades í avsevärt större doser än de som gavs av föreningarna enligt uppfinningen för att uppnå en jämförbar reduktion i kolesterolhalt.
Tabell 2 Förening Dos Reduktion i kolesterolhalt i % mg/kg blod I lever Metyiester s 23,8 il 18,4 Etylester 5 23,3 3 18,0 Butylester 5 19,5 o 15,7 Bensylester 5 24,4 2 18,5 Natriumsalt 2 27,5 } 18,9 Kaiciumsalc s 21,4 É 11,1 ~ 1 nonakoiin K 10 _ 22,4 § 16,7 ML-zsaß 40 g 24,6 Å 20,9 Reduktionen av kolesterolhalten i blod eller lever erhålles 1 - (C - B) A - B halt i grupp, som endast behandlats med Triton WR-1339 genom formeln x 100, vari halt i obehandlad kontrollgrupp _halt í testgrupp Akut toxicitet 'De testade föreningarna var metyl-, etyl-, butyl- och ben- sylestrar och natrium- och kalciumsalter av monakolin K. Det vi- sade sig, att den 50-procentiga letala dosen (LD50) för var och en av dessa föreningar var minst 2000 mg/kg vid oral administra- tion och minst 500 mg/kg vid intraperitoneal administration. För- eningarna har sålunda en mycket låg toxicitet.
Dessa resultat visar, att föreningarna enligt föreliggande A B c 31 uppfinning inhiberar kolesterol-biosyntes och därmed ger lägre kolesterolhalter i blod. De är sålunda värdefulla läkemedel vid behandling av hyperlipemí och arterioskleros.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan administre- ras oralt eller parenteralt i form av kapslar, tabletter, inji- cerbara preparat eller andra kända beredningar. Normalt föredra- ges emellertid oral administration. Dosen varierar beroende på 40 8005586-1 11 patientens ålder och kroppsvikt och hur allvarligt tillståndet är, men i allmänhet är den dagliga dosen för en vuxen lämpligen 0,1-100 mg, företrädesvis 0,1-10 mg, när det gäller monakolin-K salter och 0,5-100 mg, företrädesvis 0,5-10 mg, när det gäller estrar av monakolin K.
Framställning av föreningarna enligt uppfinningen åskådlig- göres närmare under hänvisning till följande exempel.
Exempel 1. Natriumsaltet av monakolin K 300 liter av ett odlingsmedium med pH 5,5 före sterilise- ring innehållande 5 % (vikt/volym) glukos, 0,5 % (vikt/volym) majsstöpvätska, 2 % (vikt/volym) pepton (Kyokutos märke, som kan erhållas från Kyokuto Seiyaku KK, Japan) och 0,5 % (vikt/ volym) ammoniumklorid satsades i ett jäsningskärl på 600 liter och ympades med organísmen Monascus ruber SANK 18174 (Ferm 4957).
Odling av organísmen utföres i 116 h vid 26°C med en luftning av 300 liter/min och omröring vid 190 r/min. Vid slutet av denna tid inställdes pH av den organísmen innehållande odlingsvätskan på 3,4 genom tillsats av 6N klorvätesyra, varpå odlingsvätskan ex- traherades med 800 liter metanol. 6 kg hyflosupercel tillsattes och därpå filtrerades extrak- tet med användning av en filterpress, varvid 1100 liter metano- liskt extrakt erhöll. Detta extrakt tvättades med 200 liter mät- tad vattenlösning av natriumklorid och sedan med 180 liter etyl- cyklohexan. Den resulterande lösningen extraherades med 600 li- ter etylendiklorid. 50 g trifluorättiksyra sattes till etylendi- kloridextraktet och lämnades att reagera vid 80°C i 30 min. Re- aktionsblandningen tvättades sedan i följd med 200 liter av en 2-procentig (vikt/volym) vattenlösning av natriumbikarbonat och med 200 liter av en 10-procentig (vikt/volym) vattenlösning av natríumklorid. Blandningen koncentrerades sedan genom indunstning vid nedsatt tryck, varvid 135 g av en oljig substans erhölls.
Denna oljiga substans löstes i 400 ml metanol. 20 ml av den resulterande metanoliska lösningen (som innehöll 6,8 g av oljan) under- kastades sedan snabb preparativ vätskekromatografi med använd- utrustat med en Pre- ning av ett Waters Co. Limited System 500 pac C18 och vatten (8S:15 volym) användes som framkallare. Framkallning utfördes vid en flödeshastighet av 200 ml/min (framkallningstid cirka 10 min) under iakttagande av en ansluten differential-re- kolonn(reverserad fas-kolonn). En blandning av metanol fraktometer och den fraktion, som visade huvudtoppen på diffe- rential-refraktometern separerades. Denna operation upprepades Z0 800-5386-1 'W 'i N 12 och de resulterande huvudtoppfraktíonerna uppsamlades och kon- centrerades, varvid 10,2 g av en oljig substans erhölls. Denna oljiga substans löstes i 30 ml metanol, och 6 ml av den meta- noliska lösningen (som innehöll cirka 2 g av oljan) underkasta- des samma preparatíva vätskekromatografi och framkallades med en blandning av metanol och vatten (80:20 volym) vid en flödes- hastighet av 200 ml/mín. Den fraktion som visade huvudtoppen se- parerades. Denna operation upprepades och huvudtoppfraktioner- na uppsamlades och koncentrerades. Återstoden behandlades med vattenhaltig metanol, varvid 1170 mg råkristallererhölls, som om- kristallíserades flera gånger ur etanol, varvid 864 mg kristal- ler erhölls.
Till dessa kristaller sattes 19,4 ml 0,1N vattenhaltig nat- ríumhydroxid och blandningen omrördes vid 50-60°C i 3 hi Olösligt material avfíltrcrades och filtratet lyofiliserades, varvid 900 mg av natríumsaltet av monakolin K med följande egenskaper er- hölls: “ 1. Färg och form Vitt pulver 2. Blementaranalysz beräknat C 64,84% H 8,38% Na 5,27% funnet C 64,78% H 8,55% Na 5,21% 3. Molekylvikt 444 Éenom mass-spektrometri (F.D. Mass.)] 4. Molekylformel C24H3706Na . Ultravíolett absorptíonsspektrum: se fig. 1 på bifogade rit- ning, Amaxz 232 nm (log e = 4,30) 239 nm (log e = 4,36 248 nm (log e = 4,19) O\ __Infrarött absorptionsspektrum (KBR-(tablett): se fig. 2 på bifogade ritning \1 .NMR-spektrum (D20): se fig. 3 på bifogade ritning OO . Preparativ vätskekromatografi: Uppehållstíd 8,5 min kolonn, Mícrobondapac C 18 60 % vol/vol vattenhaltig me- tanol + 0,1 % PIC-A (en pro- dukt från Waters Co.Limited) Flödeshastighet, 1,5 ml/min Se fíg. 4_på bifogade ritning 9. Löslighet: Lösligti vatten, olösligt i organiska lösningsmedel . Specifik vridning: [a]š5 = +266° (c = 0,33, vatten) I 8005386-1 Natriumsalt av monakolin K 300 liter av ett odlingsmedium med pH 7,4 före sterilise- ring, innehållande 1,5 % (vikt/volym) löslig stärkelse, 1,5 5 Wikt/volym) glycerol, 2,0 % (vikt/volym) fiskmjöl och 0,2 % (vikt/volym) kalciumkarbonat satsades i ett jäsningskärl på - 600 liter och ympades med organismen Monascus ruber SANK 17075 (CBS 832.701). Odling av organismen utfördes i 120 h vid 26°C och luftníng med 300 liter/min samt omröring vid 190 r/min. Od- língsmediet fíltrerades sedan med användning av en filterpress, varvid 35 kg (våt vikt) av organísmen erhölls. 100 liter vatten tillsattes och blandningens pH inställdes på 12 genom tillsats av natriumhydroxíd under omröring. Bland- ningen lämnades sedan att stå vid rumstemperatur i 1 h, varef- ter 2 kg hyflosupercel sattes till blandningen, som sedan filt- rerades i en filterpress. Filtratets pH ínställdes på 10 genom tillsats av klorvätesyra, och den resulterande blandningen ad- sorberades sedan på en kolonn innehållande 5 liter HP-20-harts, som tvättats med 15 liter var av vatten och 10-procentig (vol/ vol) vattenlösning av metanol. Kolonnen eluerades därpå med 90- procentig (volym/volym) vattenhaltíg metanol. Eluatet koncentre- rades till en volym av cirka 10 liter och därpå inställdes pH på 2 genom tillsats av klorvätesyra och blandningen extrahera- des med etylacetatt Extraktet tvättades med en mättad vattenlös- ning av natriumklorid, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades sedan genom indunstning till torrhet till 50 g av en oljig substans innehållande monakolín K-syra. Till denna oljiga substans sattes metanol till en volym av 100 ml. 20 ml av den resulterande lösningen underkastades preparativ vätskekroma- tografi med användning av en reverserad fas-kolonn (enligt exem- pel 1), eluerades med en 20-procentig (volym/volym) vattenhaltig lösning av metanol (innehållande 2-procentig ättiksyra) vid en flödeshastighet av 200 ml/min. Den fraktion, som visade huvud- toppen i differential-refraktometern separerades (7-10 min). Återstående 80 ml av den metanoliska lösningen behandlades därpå på samma sätt. De resulterande huvudtoppfraktionerna uppsamlades, koncentrerades och extraherades med etylacetat. Extraktet koncen- trerades till torrhet efter tillsats av heptan, varvid 1,2 g av en oljig substans erhölls., 8005386-1 14 Den oljiga substansen löstes i 20 ml metanol och underkas- tacïes snabb preparativ vätskekromatografi pâ beskrivet Sätt, varvid 150 mgnnnakolín K-syra erhölls. Till denna sattes 2 ml metanol och 100 ml vatten och den resulterande lösningen inställdes på pH 8,0 genom tillsats av 1N vattenhaltig natriumhydroxid, så att en klar vattenlösning erhölls. Denna lösning fick passera genom en kolonn innehållande 10 ml HP-harts och kolonnen tvättade tvät- tades sedan med 80-procentig (volym/volym) vattenhaltig metanol.
Eluatet lyofilíserades, varvid 130 mg av natriumsaltet av mona- kolin K erhölls i form av ett vitt pulver. Egenskaperna hos pro- dukten var identiska med dem hos produkten enligt exempel 1.
Emmpelö. Kalciumsalt av monokolín K Odl ing, extraktion, koncentration, snabb preparativ vätskekromæ tografi och omkrístallisatíon ur etanol upprepades enligt exem- pel 1. 500 mg av de resulterande kristallerna löstes i 50 ml me- tylenkloríd och den erhållna lösningen filtrerades genom ett mil- liporfilter. 20 ml av en mättad vattenlösning av kalciumhydroxid sattes till filtratet, varpå blandningen omrördes kraftigt vid rumstemperatur. När lösníngens pH nedgick till ett värde under 8 tillsattes ytterligare 10 ml mättad vattenlösning av kalciumhydr- oxid och omröringen fortsattes. När pH-värdet ej längre nedgick, (sedan en total mängd av 50 ml av vattenlösningen av kalciumhydr- oxíd tillsatts), tillsattes destíllerat vatten och hela lösning- en infördes i en skiljetratt. Den organiska fasen uppsamlades och lösningsmedlet avdestillerades. Återstoden vidarebehandlades med heptan, varvid ett pulver erhölls genom att blandningen underkas- tades behandling med ultraljudvågor. Pulvret fíltrerades och tor- kades, varvid 450 mg av kalcíumsaltet av monakolin K erhölls i form av ett vitt pulver.
Kalciumsaltet hade följande egenskaper: 1.hblekylvikt: 882 (enligt mass-spektrometri) . hblekylformel: (C24H3706)2fCa l\) 3. Smältpunkt: 155-165°C (under sönderdelningl 1,48, kloroform) ll 4. speeifik vridning: [ajšs = +zo9° (c .Infrarött absorptions-spektrum (KBr):(se fig. 5 på bifogade rit- ' “ ning) ' 6. NMR-spektrum (CD30D): se fig. 6 på bifogade ritning Z0 8005386-1 Exemnel 4. Metylester av monakolin K Odling, cxtraktíon, koncentration, snabb greparativ vätskekromaf tografí och omkristallisation ur etanol upprepades enligt exem- pel 1, varvid 864 mg monakolin K erhölls. 200 mg av denna mona- kolin K löstes i 20 ml metanol (som tidigare dehydratiserats med molekylsíkt SA). Efter tillsats av några få droppar acetylklorid omrördes lösningen vid rumstemperatur i 3 h. Lösníngsmedlet av- destíllerades och återstoden extraherades med 50 ml etylacetat.
Extraktet tvättades i tur och ordning med en Z-procentig lösning av natriumbikarbonat och en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades sedan över vattenfritt natriumsulfat, varefter lös- ningsmedlet avdestillerades. Återstoden adsorberades i en kolonn innehållande 10 g silikagel (Wakogel C-100), som förut behand- lats med bensen. Fraktionerna eluerades med en blandning av etyl- acetat och bensen (6:94 volym/volym) uppsamlades och lösningsmed- let avdestillerades, varvid 65 mg av metylestern av monakolin K erhölls i form av en färglös olja.
Denna produkt hade följande egenskaper: 1. Molekylviktz 436,5 (enligt mass-spektrometri) 2. Molekylformel: C25H4006 3. Specifík vridning: [a]å5 = +208° (c = 1,05, metanol) 4. Infrarött absorptionsspektrum: se fig. 7 på bifogade ritning . NMR-spektrum: se fig. 8 på bifogade ritning Exempel 5. Metylester av monakolin K Natríumsaltet av monakolin K framställdes 100 mg av detta natriumsalt löstes sedan i 2 ml dimetylsulfoxid, och därpå sattes 50 ul metyljodid till lösningen. Lösningen upp- hettades under aterflöde under omröring vid 4o-so°c i s h i en reaktor försedd med äterflödskondensor. Reaktionsblandningen ut- späddes sedan med 5 ml vatten och extraherades med 10 ml metylen- klorid. Lösningsmedlet avdestíllerades från extraktet och åter- stoden adsorberades i en kolonn innehållande 10 g sílikagel (Wa- kogel C-100), som tidigare behandlats med bensen. De med en blandning av etylacetat och bensen (4:96 vol/vol) eluerade frak- tíonerna uppsamlades och lösningsmedlet avdestillerades, varvid mg av metylestern av monakolin K erhölls i form av en olja. enligt exempel 2. 8005386-1 16 Exempel 6. Etylester av monakolin K 100 mg monakolin K (framställd enligt exempel 1] löstes i ml etanol, som förut dehydratiserats med molekylsikt 3A, och några få droppar acetylklorid sattes till lösningen. Blandningen omrördes i 3 h vid rumstemperatur, varpä lösningsmedlet avdesti1= lerades och återstoden extraherades med 50 ml etylacetat. Extrak- tet tvättades i tur och ordning med en 2-procentig (vikt/volym) vattenlösning av natriumbikarbonat och en mättad vattenlösníng av natriumklorid och torkas sedan över vattenfritt natriumsulfat.
Efter avdestillation av lösningsmedlet adsorberades återstoden i en kolonn innehållande 10 g silikagel (Wakogel C-100), som förut behandlats med bensen. Fraktionerna eluerades-med en blandning av etylacetat och bensen (6:94 vol]vol) uppsamlades och lösningsmed- let avdestillerades, varvid 30 mg av etylestern av monakolin K erhölls i form av en färglös olja.
Denna förening har följande egenskaper: 1. Molekylvikt: 450,6 (enligt mass-spektrometri) 2. Molekylformelz C26H4Z06 3. Infrarött absorptions-spektrum (CHCl3); se fig. 9 på bifogade 1 ritning 4. NMR-spektrum (CDC13); se fig. 10 på bifogade ritning Exempel 7. Butylester av monokolin K 200 mg monakolin K (framställd enligt exempel 1) löstes i ml butanol, som förut dehydratiserats med molekylsikt SA. Ef- ter tillsats av några få droppar acetylklorid till lösningen, om- rördes blandningen vid rumstemperatur i 2 h. Lösningsmedlet av- destillerades sedan och återstoden extraherades med 50 ml etyl- acetat. Extraktet tvättades i följd med en 2-procentig (vikt/vo- lym) lösning av natriumbíkarbonat och en mättad vattenlösning av natriumklorid. Lösningen torkades sedan över vattenfritt natrium- sulfat och lösningsmedlet avdestillerades. Återstoden absorbera- des i en kolonn innehållande 10 g silikagel (Wakogel C-100), som förut behandlats med bensen. Fraktionerna eluerades med en bland- ning av etylacetat och bensen (4196 volym/volym) och uppsamlades, varpå lösningsmedlet avdestillerades. 80 mg av butylestern av Mo- r nakolin h erhölls i form av en färglös olja. 8005386-1 17 Föreningen hade följande egenskaper: 1. Molekylvíktz 478,7 (enligt mass-spektromotri) 2. Molekylformol: C28H46O6 3. Infrarött absorptions-spektrum (CHCl3): se fig. 11 på bifogade ritning* ' 4. NMR-spektrum (CDC13): se fig. 12 på bifogade ritning.
Exemgel 8. Bensylester av monakolin K 200 mg monakolín K (framställd enligt exempel 1) löstes i 20 ml bensylalkohol, som förut dehydratíserats med molekylsíkt SA.
Efter tillsats av några få droppar acetylklorid till lösningen omrördes den resulterande blandningen i 3 h vid rumstemperatur.
Lösningsmedlet avdestillerades sedan och återstoden extraherades med 50 ml etylacetat. Extraktet tvättades i följd med en 2-pro- centíg (vikt/volym) vattenlösning av natriumbikarbonat och en mättad över vattenfritt natriumsulfat och lösningsmedlet avdestillera- vattenlösning av natriumklorid. Lösningen torkades sedan des. Återstoden adsorberades i en kolonn innehållande 10 g sili- kagel (Wakogel C-100), som förut behandlats med bensen. De med en blandning av etylacetat och bensen (4296 volym/volym) eluerade fraktionerna uppsamlades och lösningsmedlet avdestillerades, var- vid 70 mg av bensylestern av monakolín K erhölls i form av en färglös olja.
Föreningen hade följande egenskaper: 1. Molekylviktz 512,6 (enligt mass-spektrometri) Z. Molekylformelz C31H44O6 3. Infrarött absorptions-spektrum (CHCl ): se fig.13 på bifogade 3 ritning J> . NMR-spektrum (CDCl.): se fig. 14 på bifogade ritning J
Claims (4)
1. I. Föreningar till användning såsom nntihypcrkolcste~ rolcmiska medel, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de H0 coo(R)n on \\\ l\ vari R betecknar en alkalimetall, en jordalkalimetall, en metall från grupp Illa, Ib, Ilb e1lerVIII i grundämnenas periodiska system, en C1_8-alkylgrupp eller en bensylgrupp; ochrlär ett tal som motsvarar valensen av atomen eller grup- har formeln: //fi\T/”\\ pen, som motsvaras av R.
2. Fçreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R betecknar natrium, kalium, kalcium, aluminium, järn, zink, koppar, nickel eller kobolt.
3. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R betecknar en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- eller hexylgrupp.
4. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R betecknar en bensylgrupp.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9581479A JPS5621594A (en) | 1979-07-27 | 1979-07-27 | Mb-530b carboxylic acid metal salt and its preparation |
| JP12346179A JPS5646841A (en) | 1979-09-26 | 1979-09-26 | Mb-530b carboxylic acid ester and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8005386L SE8005386L (sv) | 1981-01-28 |
| SE445828B true SE445828B (sv) | 1986-07-21 |
Family
ID=26436995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8005386A SE445828B (sv) | 1979-07-27 | 1980-07-25 | Salter och estrar av monakolin k till anvendning sasom antihyperkolesterolemiska medel |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT375334B (sv) |
| AU (1) | AU6083980A (sv) |
| CH (1) | CH647749A5 (sv) |
| DD (1) | DD153827A5 (sv) |
| DE (1) | DE3028284A1 (sv) |
| DK (1) | DK322380A (sv) |
| ES (1) | ES8105781A1 (sv) |
| FI (1) | FI71300C (sv) |
| FR (1) | FR2462417A1 (sv) |
| GB (1) | GB2055100A (sv) |
| IT (1) | IT1147763B (sv) |
| NL (1) | NL8004303A (sv) |
| NO (1) | NO156210C (sv) |
| NZ (1) | NZ194445A (sv) |
| PL (1) | PL225901A1 (sv) |
| SE (1) | SE445828B (sv) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1327360C (en) * | 1983-11-14 | 1994-03-01 | William F. Hoffman | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents |
| DE3580863D1 (de) * | 1984-06-04 | 1991-01-24 | Merck & Co Inc | Herstellungsverfahren von hemmstoffen der hmg-coa-reduktase mit einer 3,5-dihydroxypentanoatteilstruktur. |
| EP0204287A3 (en) * | 1985-06-04 | 1987-07-01 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of hmg-coa reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit |
| USRE33033E (en) * | 1985-07-05 | 1989-08-22 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates |
| US4611081A (en) * | 1985-07-05 | 1986-09-09 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates |
| US7238348B2 (en) | 1996-09-30 | 2007-07-03 | Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. | Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products |
| US6046022A (en) | 1996-09-30 | 2000-04-04 | Peking University | Methods and compositions employing red rice fermentation products |
| AU754767B2 (en) * | 1998-06-24 | 2002-11-21 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating elevated blood cholesterol |
| SI20070A (sl) | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| WO2001093860A1 (en) * | 2000-06-09 | 2001-12-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| AU2001288724A1 (en) * | 2000-09-06 | 2002-03-22 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid salt of simvastatin |
| CA2450617A1 (en) | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Methyl analogs of simvastatin as novel hmg-coa reductase inhibitors |
| KR100379075B1 (en) | 2002-03-07 | 2003-04-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co | Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom |
| US8158362B2 (en) | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4137322A (en) * | 1976-11-02 | 1979-01-30 | Sankyo Company Limited | ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents |
| JPS55150898A (en) * | 1979-05-11 | 1980-11-25 | Sankyo Co Ltd | Preparation of a new physiologically active substance mb-530b |
-
1980
- 1980-07-24 ES ES493726A patent/ES8105781A1/es not_active Expired
- 1980-07-25 CH CH5736/80A patent/CH647749A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-25 NO NO802244A patent/NO156210C/no unknown
- 1980-07-25 DE DE19803028284 patent/DE3028284A1/de active Granted
- 1980-07-25 NZ NZ194445A patent/NZ194445A/en unknown
- 1980-07-25 FR FR8016452A patent/FR2462417A1/fr active Granted
- 1980-07-25 FI FI802357A patent/FI71300C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-25 DK DK322380A patent/DK322380A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-07-25 SE SE8005386A patent/SE445828B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-26 PL PL22590180A patent/PL225901A1/xx unknown
- 1980-07-27 NL NL8004303A patent/NL8004303A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-28 AU AU60839/80A patent/AU6083980A/en not_active Abandoned
- 1980-07-28 AT AT0392380A patent/AT375334B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-28 GB GB8024665A patent/GB2055100A/en not_active Withdrawn
- 1980-07-28 DD DD80222916A patent/DD153827A5/de unknown
- 1980-07-28 IT IT68211/80A patent/IT1147763B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO802244L (no) | 1981-01-28 |
| FI71300C (fi) | 1986-12-19 |
| DK322380A (da) | 1981-01-28 |
| DD153827A5 (de) | 1982-02-03 |
| IT1147763B (it) | 1986-11-26 |
| ES493726A0 (es) | 1981-06-16 |
| IT8068211A0 (it) | 1980-07-28 |
| FI802357A7 (fi) | 1981-01-28 |
| DE3028284A1 (de) | 1981-02-19 |
| ES8105781A1 (es) | 1981-06-16 |
| NZ194445A (en) | 1984-07-06 |
| NO156210C (no) | 1987-08-12 |
| PL225901A1 (sv) | 1982-07-19 |
| AT375334B (de) | 1984-07-25 |
| FR2462417A1 (fr) | 1981-02-13 |
| FR2462417B1 (sv) | 1984-01-20 |
| CH647749A5 (de) | 1985-02-15 |
| DE3028284C2 (sv) | 1990-08-09 |
| GB2055100A (en) | 1981-02-25 |
| ATA392380A (de) | 1983-12-15 |
| FI71300B (fi) | 1986-09-09 |
| NL8004303A (nl) | 1981-01-29 |
| NO156210B (no) | 1987-05-04 |
| AU6083980A (en) | 1981-01-29 |
| SE8005386L (sv) | 1981-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR830002329B1 (ko) | 모나콜린 k의 제조방법 | |
| KR100333017B1 (ko) | 폴리사이클릭구충제,이의제조방법,이의제조용균주및이를포함하는조성물 | |
| FI67231B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en hypokolesteremisk foerening | |
| FI66427B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny som laekemedel anvaendbar foerening monacolin k | |
| SE445828B (sv) | Salter och estrar av monakolin k till anvendning sasom antihyperkolesterolemiska medel | |
| JPH0368570A (ja) | 抗真菌薬 | |
| Gamble et al. | Polytolypin, a new antifungal triterpenoid from the coprophilous fungus Polytolypa hystricis | |
| AU673560B2 (en) | Antibiotic agents | |
| NL8204904A (nl) | Dihydro- en tetrahydromonacolin l, metaalzouten en alkylesters daarvan, alsmede werkwijze voor het bereiden ervan. | |
| AU760975B2 (en) | Microbial transformation product | |
| HU202284B (en) | Process for producing new azoxy derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US5189150A (en) | Oasomycins | |
| US5008187A (en) | Antifungal fermentation product | |
| US5304485A (en) | Antibiotic producing microorganism | |
| EP0233740B1 (en) | Aerocavin and aerocyanidin - antibiotics | |
| KR0163660B1 (ko) | 방선균류인 마이크로모노스포라 속 sa-246 균주를 이용한 항균-항암활성을 갖는 saph 유도체의 제조방법 | |
| GB2265147A (en) | Antibiotic eicosenoic acids | |
| KR0130473B1 (ko) | 새로운 항생물질, 베나노마이신 a와 b 및 덱실오실베나노마이신 b와 이들의 제조 방법과 용도 | |
| JPS6320215B2 (sv) | ||
| JPH03240495A (ja) | 新規生理活性物質サイクロオクタチン、その製造法およびその用途 | |
| DK165990B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyren af en cholesterolsynteseinhiberende forbindelse kaldet monacolin k eller salte deraf | |
| JPH04368378A (ja) | フサリウム種からの新規代謝産物アジスタチン類、その製造方法およびその使用 | |
| CS221919B2 (cs) | Způsob přípravy směsi hypocholesterolemický sloučenin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8005386-1 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8005386-1 Format of ref document f/p: F |