JPH10504523A - 光学的に純粋な４−アルケニル又は４−アルカニル−２−ヒドロキシテトロン酸の合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、光学的に純粋なアルデヒドからの光学的に純粋な４−アルケニル又は４−アルカニル−２−ヒドロキシテトロン酸の合成法に関する。本発明は、また、シクロオキシゲナーゼレベルで作用することによる強力な血小板凝集阻止剤としてかかる光学的に純粋な化合物の使用に関し、急性炎症及び慢性炎症の両方の治療並びに悪液質、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療に有効にする。本発明は、また、本化合物の医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 光学的に純粋な４−アルケニル又は４−アルカニル− ２−ヒドロキシテトロン酸の合成 発明の背景 本発明は、一般的には、光学的に純粋な４−アルケニル又は４−アルカニル− ２−ヒドロキシテトロン酸ａｃｉ−レダクトン化合物の合成法に関する。 ａｃｉ−レダクトン、４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシテトロン 酸化合物（ＣＨＴＡ）は、抗高脂血性及び抗凝集性を有し、Witiakら，J ．Med． Chem., 1988，31:1437-1445及びKamannaら，Lipids，1989，24:25-32に開示され ている古典的なフェノキシ酢酸とは異なっている。無置換、２−アルカニル及び ２−アシルテトロン酸は天然によく見出されるが、２−ヒドロキシ置換酸化還元 系はビタミンＣ及びその密接に関係した類縁体（イソアスコルビン酸、エリトロ アスコルビン酸）及び誘導体並びにマクロライド抗生物質クロロトリシンにのみ 見られる。 ＣＨＴＡのような２−ヒドロキシテトロン酸ａｃｉ−レダクトン化合物の抗凝 集活性は、血小板がアテローム性動脈硬化症の発生に関与するので興味深いもの である。２−ヒドロキシテトロン酸ａｃｉ−レダクトン化合物は、Witiakら，J ．Med．Chem .,1982，25:90-93に報告されているように、シクロオキシゲナーゼ （ＣＯ）誘導ヒト血小板凝集及び［¹⁴Ｃ］−セロトニンの分泌を等価量の濃度依 存方式で阻止する。ＣＨＴＡ化合物は、最後にはトロンボキサンＡ₂合成の遮断 をもたらす酵素阻害及びＲＯＳ捕捉の双方の機序によって血小板の機能を抑制す る。２−ヒドロキシテトロン酸のような酸化還元類縁体は、膜における酸化防止 剤として作用し、環状プロスタグランジンエンドペルオキシド(ＰＧＧ₂及びＰＧ Ｈ₂)の生合成及びその後のアラキドン酸からのトロンボキサンＡ₂の生合成に関 与するフリーラジカルプロセスも妨害する。 ＣＨＴＡのようなａｃｉ−レダクトン化合物は、多くの生物学的性質を有し、 潜在的に多くの治療用途がある。抗高脂血活性及び抗血栓活性を示し、ヒト末梢 血単核細胞（ＰＢＭＣ）においてＩＬ−２促進リンホカイン活性化キラー（ＬＡ Ｋ）細胞活性の有効性を高める。 ａｃｉ−レダクトン化合物は、ＣＯ依存性ＡＡ誘導血小板凝集を阻止する。Wi tiakら，J ．Med．Chem.,1982，25:90-93;Witiakら，1988，J ．Med．Chem.,31:14 37-1445及びWitiakら，J ．Med．Chem.,1986，29:2170-2174参照。正の自由エネ ルギーの直線的関係は、酵素阻害と算出した疎水性（π）パラメーター間に見ら れる。即ち、４−ビフェニル及び４−（４′−クロロビフェニル）−２−ヒドロ キシテトロン酸は、‘π’推定値１.９６及び２.６７を有し、ＡＡ誘導血小板凝 集を各々ＩＣ₅₀１３５μM及び４４μMで阻止する。 ４−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸は、ＩＬ−２誘導ＬＡＫ活性を増強 する。この活性は、ＣＯ阻害に部分的に関係がある。ＩＬ−２によって誘導され た強い殺腫瘍性のリンパ球は、従来の抗腫瘍療法が有効でないがんの治療に治療 可能性がある。ＩＬ−２活性化の副産物、ＰＧＥ₂及びスーパーオキシドアニオ ンラジカルのような反応性酸素化学種（ＲＯＳ）はＬＡＫ活性を阻害する。４− アリール、４−アルカニル及び４,４−スピロアルカニル-２−ヒドロキシテトロ ン酸のようなａｃｉ−レダクトン化合物は、ＣＯ及びＰＧＥ₂の生産を阻害しＲ ＯＳを捕捉してＩＬ−２誘導ＬＡＫ活性を改善する。４時間⁵¹Ｃｒ標準分析にお いて認められたＬＡＫ活性の改善は、ＣＯ阻害剤のインドメタシン並びにＲＯＳ 捕捉酵素のスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）及びカタラーゼを用いて得 られた両方の相乗作用に匹敵する。Triozziら，Int ．J．Immunopharmac.,1993，15 :47-54及びWitiakら，Am ．Canc．Res．Mtg.，1993,フロリダ参照。即ち、ａｃ ｉ−レダクトン化合物は、ＩＬ−２がん治療を増強するのに有効なものである。 ａｃｉ−レダクトン化合物は、また、抗高脂血性であり、コレステロール／コ ール酸食餌ラットにおいて全血清コレステロール、トリグリセリド、ＶＬＤＬ及 びＬＤＬを低下させる。これらの化合物は、生体内でＶＬＤＬ中のアポＢを減少 させかつ試験管内で銅触媒ＬＤＬ酸化を阻害することがわかった。Witiakら，J. Med ．Chem .,1982，25:90-93(1982);Witiakら，Actual Chem ．Ther.,1988，15:4 1-62（1988）及びWitiakら，J ．Med．Chem.,1988，31:1437-1445参照。 フリーラジカルは、ＵＶ、薬剤及び生体異物誘導毒性に重要な役割を果たし、 過酸化水素及びヒドロキシル基を含むスーパーオキシド及び他のＲＯＳに対して 分子酸素を活性化する。ＳＯＤ及びカタラーゼのような酵素及びグルタチオン、 レチノイン酸及びアスコルビン酸のようなラジカル捕捉剤を含む防御機構は、Ｒ ＯＳを抑制することによりタンパク質及び核酸をフリーラジカル毒性から保護す る。ＲＯＳからの保護が不十分であると、心筋乏血、光感受性、放射線感作、赤 血球溶血及びアテローム性動脈硬化をきたす。４−アリール−２−ヒドロキシテ トロン酸は、プロブコール及びα−トコフェロールと同様の酸化防止効率を有す ることがわかった。Witiakら,“薬化学の傾向”，pp．243-256，Blackwell Scie ntific Publications:オックスフォード，1990参照。 アスコルビン酸以外の２−ヒドロキシテトロン酸の合成が、Haynes & Plimmer ,“テトロン酸”，Ouart ．Rev.，1960，292-315及びShank，“レダクトン”，Sy nthesis, 1972，176-90で再検討された。２−ヒドロキシテトロン酸は、一般的 には次の３種類の経路を用いて調製された:(１)対応するテトロン酸核の２位に ヒドロキシル基の挿入;(２)置換グリオキシレートエステルの分子間クライゼン 環化; 及び（３）２,４−ジヒドロキシ−３−ケトブタノエートの塩基促進環化 。 Witiak & Tehim，J ．Org．Chem.,1987，52:2324-2327は、プロパルギルアルコ ールをナトリウムメトキシドで処理することによりスピロテトロン酸メチルへ変 換して５及び６員スピロ２−ヒドロキシテトロン酸を合成した。α−リチウム化 による２位のヒドロキシル化及びジベンゾイルペルオキシドとの反応を試みると 、対応する２−ベンゾイルオキシテトロン酸の収率はわずか６％であった。しか しながら、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ボロン酸エステル生成［ Ｂ(ＭｅＯ)₃］及び酸化加水分解(ＡｃＯＨ、Ｈ₂Ｏ₂)を用いるリチウム化によっ て、２−ヒドロキシル基が良好な収率で導入された。２−ヒドロキシテトロン酸 メチルは、４８％ＨＢｒ中４５℃で１２時間攪拌することにより対応するａｃｉ −レダクトンに変換された。Ireland & Thompson，J ．Org．Chem.,1979，44: 30 41-3052は、２−ヒドロキシテトロン酸の構築にクライゼン縮合を使用した。 Witiak & Tehim，J ．Org．Chem.,1987，52:2324-2327は、上記Ireland & Thompsonによって開発された方法を用いて５及び６員スピロ−２−ヒドロキシテ トロン酸を調製した。この方法は、必要な工程が少なくかつ全収率が高いのでヒ ドロキシル基挿入法の使用より優れていた。例えば、容易に調製されたメトキシ 又はベンジルオキシチオカルボキシレート中間体をＬＤＡ又はリチウムヘキサメ チルジシラジド（ＬｉＨＭＤＡ）を−７８℃でクライゼン環化すると高収率が生 じた。得られた２−メトキシテトロン酸は、アセチル化し引き続きＢＢｒ₃と反 応させることにより脱保護され、２−ベンジルオキシテトロン酸は転移水素添加 により標的２−ヒドロキシテトロン酸に変換した。 Witiak & Tehim，J ．Org．Chem.,1990，55:1112-1114は、速度論的に制御され た条件下にクライゼン環化を用いる光学的に純粋な（Ｓ）−（＋）−４−フェニ ル−２−ヒドロキシテトロン酸の第１合成を開発した。対応するマンデル酸メチ ルの２−ベンジルオキシメトキシアセテート誘導体は、立体障害非求核塩基、リ チウムジシクロヘキシルアミド（ＬｉＤＣｙＡ）を用いて−１００℃でその環化 を行った。引き続き、そのテトロン酸のベンジル基を脱保護すると所望の化合物 が低い全収率で生成した；両方の工程に対して１２％。 米国特許第5,095,126号及び米国特許出願第07/847,295号は、光学的に純粋な 立体形成的に不安定な４−置換−２−ヒドロキシテトロン酸化合物の調製に関す るものである。 発明の要約 本発明は、光学的に純粋な４−アルケニル又は４−アルカニル−２−ヒドロキ シテトロン酸及びその製造方法に関する。本発明のキラル方法は、光学的に純粋 なメチル２−アルカニル又は２−アルケニル−置換−２−[(２−アリルオキシ) アセチルオキシ]アセテートのクライゼン縮合を使用して４−アルカニル又は４ −アルケニル置換２−アリルオキシテトロン酸を生成するものである。脱保護し て標的ａｃｉ−レダクトン化合物を得る。 本発明は、また、かかる光学的に純粋な化合物を血小板凝集の強力な阻害剤と して使用する方法及び医薬組成物に関する。 本発明は、また、冠状動脈疾患、血小板凝集及び血栓症の治療及び／又は予防 及び／又はアテローム性動脈硬化症の予防のために使用されるかかる組成物の医 薬使用に関する。 発明の詳細な説明 第１実施態様においては、本発明は、下記一般式Ｉａ又はＩｂを有する光学的 に純粋な４−アルケニル又は４−アルカニル−２−ヒドロキシテトロン酸化合物 に関する。 （式中、Ｒは炭素原子２〜２０個を有するアルケニル基又は炭素原子９〜２０個 を有するアルカニル基であり、アルケニル基の場合、１以上の不飽和度を有する 。） 組成物態様においては、本発明は、一般式Ｉａ又はＩｂの光学的に純粋な化合 物を生理的に許容しうる担体又は賦形剤と共に動物又は患者において抗高脂血活 性又は抗凝集活性を有するのに十分な量で含む新規な医薬組成物を包含する。即 ち、本発明の化合物及びその組成物は、アテローム性動脈硬化症の治療又は予防 に有効である。 本明細書で用いられる“１以上の不飽和度を有する炭素原子２〜２０個を有す るアルケニル基”という語は、１個以上の二重結合を含み、１個以上のハロゲン 、低級アルカニル、アルコキシ、芳香族又は複素環基で任意に置換することがで きる有機アルカニル基を意味する。無置換アルケニル基の例としては、３−オク タデセニル、3,6,9,12−オクタデカテトラエニル等が挙げられる。炭素原子９〜 ２０個を有するアルカニル基の例としては、ヘキサデカニル、ヘプタデカニル、 オクタデカニル、ノナデカニル及びエイコサニル並びにその対応する分枝鎖類縁 体が挙げられる。 置換低級アルケニル基の例としては、ハロゲン置換アルケニル、例えば、フル オロ、クロロ、ブロモ及びヨード置換アルケニル；アルカニル置換アルケニル、 例えば、メタニル、エタニル及び類似のアルケニル；及びアルコキシ置換アルケ ニル、例えば、メトキシ、エトキシ及び類似のアルケニルが挙げられる。 本明細書で用いられる“低級アルカニル”という語は、炭素原子を好ましくは １〜６個有する直鎖又は分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味する。その代表的な 基は、メチル、エタニル、イソプロパニル、イソブタニル、ブタニル、ペンタニ ル、ヘキサニル等である。 “アルコキシ”という語は、酸素によって分子の残りに結合した低級アルカニ ル基を意味する。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、 イソプロポキシ等である。“アリール”という語は、１個以上のハロゲン原子、 例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード又は低級アルカニル基によって任 意に置換されていてもよいフェニル又はベンジルを意味する。 本発明の第２実施態様は、下記式Ｉを有する光学的に純粋な４−置換−２−ヒ ドロキシテトロン酸化合物の製造方法に関する。 （式中、Ｒ′は炭素原子２〜２０個を有するアルケニル基又はアルカニル基であ り、アルケニル基の場合、１以上の不飽和度を有するか又はアリール基である。 ） 本方法は、下記の工程を含む。 （ａ）α−アリルオキシ酢酸と下記式ＩＩを有する光学的に純粋なアルカニル エステル又はその対応する異性体 （式中、Ｒ′は下で定義され、ａｌｋは炭素原子１〜６個を有する低級アルカニ ル基である。）をＤＣＣ（Ｎ，Ｎ¹−ジシクロヘキシルカルボジイミド）及び４ −ピロリジノピリジン又はジメチルアミノピリジンのような酸受容体の存在下に カップリングして下記式ＩＩＩを有するα−アリルオキシアセチルエステル又は その対応する異性体を得る工程、 （式中、ａｌｋ及びＲ′は下で定義される。）； （ｂ）式ＩＩＩのアリルエステルをＬｉＨＭＤＡで環化して下記式ＩＶを有す るアリルオキシａｃｉ−レダクトン又はその対応する異性体を得る工程、 （式中、Ｒ′は下で定義される。）； （ｃ）式ＩＶのアリルオキシａｃｉ−レダクトンを水素及びイリジウム触媒で 異性化して下記式Ｖを有する対応する１−プロペニルエーテル又はその対応する 異性体を得る工程、 （式中、Ｒ′は下で定義される。）；及び （ｄ）式Ｖのエノールエーテル又はその対応する異性体を酸水溶液で加水分解 して所望の式Ｉの化合物を得る工程。 工程（ａ）のカップリングは、典型的には、不活性雰囲気下に塩化メチレンの ような無水溶媒中で行われる。反応は、約５℃から室温までの温度で６〜２４時 間行われることが好ましい。カップリング試薬は、ＤＣＣ又はヒドロキシベンゾ トリアジン（ＨＯＢＴ）等が４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡ Ｐ）、４−ピロリジノピリジン又はこの目的に典型的に用いられるもののような 触媒求核基を併用して用いられる。 工程（ｂ）の環化は、典型的には不活性雰囲気下にテトラヒドロフランのよう な無水溶媒中で行われる。この反応は、約−７８℃の温度で１〜４時間行われる ことが好ましい。ＬｉＨＭＤＡは、典型的には、立体障害非求核塩基として用い られるが、他の類似の立体障害塩基に置き換えることもできる。 工程（ｃ）の異性化は、不活性雰囲気下にテトラヒドロフランのような無水溶 媒中で行われることが好ましい。典型的には、反応は室温で行われ、反応時間は 約１〜４時間である。 工程（ｄ）の加水分解は、還流温度で酸水溶液、好ましくは５０％酢酸を用い て行われる。 本発明は、また、上記一般式Ｉの光学的に純粋な化合物又はその生理的に許容 しうる塩（例えば、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、ＮＨ₄ ⁺）を含む医薬組成物を提供する。 本発明の化合物は、抗高脂血活性及び抗凝集活性を有し、アテローム性動脈硬 化症の治療又は予防に有効である。従って、本発明は、更に、アテローム性動脈 硬化症の治療又は予防に使用するための一般式Ｉの光学的に純粋な化合物又はそ の生理的に許容しうる塩を提供する。 当該技術において記載された方法に従って試験した場合、下記式を有する式Ｉ ｂの（Ｓ）−異性体は、対応する（Ｒ）−異性体に比べて顕著に優れた性質を有 することが判明した。 （Ｒは上で定義した通りである。） Ｒ及びＳ−エナンチオマーを、ヒト血小板を多く含んだ血漿においてアラキド ン酸誘導血小板凝集阻止剤として試験した。個々の実験（２人の別のドナー）の データをｐＩＣ₅₀として示す（アラキドン酸に対する凝集を５０％だけ阻止する 各薬剤の対数モル阻止濃度）。アラキドン酸の添加(２００〜４００μM)前に、 阻止剤を１分間プレインキュベートした。光透過の変化を凝集指数として測定し 、４分後に定量した。 これらの性質を下記表１及び２に纏める。 更に、広範囲スペクトルのヒト単球活性を試験する標準化スクリーンでの試験 は、本発明の化合物が急性及び慢性炎症を伴う病変の治療に有効にする活性のス ペクトルを有することを示している。これらのアッセイは下記の通りであり、下 記表３は各々これらのアッセイでの化合物の試験結果を示すものである。 アッセイ： 腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＴＮＦαの生産に関する試験化合物の影響 を求めるものである。化合物について活性化単球におけるＴＮＦα生産のダウン レギュレーション能又は無刺激単球におけるＴＮＦα分泌のアップレギュレーシ ョン能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる ４種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサッカ リド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＴＮＦαのレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵素結 合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＴＮＦαは、ウェル 上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨウワサビ ペルオキシダーゼに結合した抗ＴＮＦαポリクローナル抗体、次に適切な基質を 用いて検出する。ＴＮＦαのレベルは、標準曲線から得られた基質における色の 変化を内挿することにより求める。上清は全て対照及び標準と共に２回の実験で 試験する。 アッセイ： インターロイキン−１β（ＩＬ−１β） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＩＬ−１β分泌に関する試験化合物の影響 を求めるものである。化合物について活性化単球におけるＩＬ−１β生産のダウ ンレギュレーション能又は無刺激単球におけるＩＬ−１β分泌のアップレギュレ ーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわ たる４種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサ ッカリド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＩＬ−１βのレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵素 結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＩＬ−１βは、ウ ェル上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨウワ サビペルオキシダーゼに結合した抗ＩＬ−１βポリクローナル抗体、次に適切な 基質を用いてプローブする。ＩＬ−１βのレベルは、標準曲線から得られた基質 における色の変化を内挿することにより求める。上清は全て対照と標準と共に２ 回の実験で試験する。 アッセイ： インターロイキン−６（ＩＬ−６） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＩＬ−６分泌に関する試験化合物の影響を 求めるものである。化合物について活性化単球におけるＩＬ−６生産のダウンレ ギュレーション能又は無刺激単球におけるＩＬ−６分泌のアップレギュレーショ ン能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４ 種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサッカリ ド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＩＬ−６のレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵素結 合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＩＬ−６は、ウェル 上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨウワサビ ペルオキシダーゼに結合した抗ＩＬ−６ポリクローナル抗体、次に適切な基質を 用いてプローブする。ＩＬ−６のレベルは、標準曲線から得られた基質における 色の変化を内挿することにより求める。上清は全て対照及び標準と共に２回の実 験で試験する。 アッセイ： インターロイキン−８（ＩＬ−８） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＩＬ−８分泌に関する試験化合物の影響を 求めるものである。化合物について活性化単球におけるＩＬ−８生産のダウンレ ギュレーション能又は無刺激単球におけるＩＬ−８分泌のアップレギュレーショ ン能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４ 種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサッカリ ド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＩＬ−８のレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵素結 合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＩＬ−８は、ウェル 上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨウワサビ ペルオキシダーゼに結合した抗ＩＬ−８ポリクローナル抗体、次に適切な基質を 用いてプローブする。ＩＬ−８のレベルは、標準曲線から得られた基質における 色の変化を内挿することにより求める。上清は全て対照及び標準と共に２回の実 験で試験する。 アッセイ： 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＧＭ−ＣＳＦ発現に関する試験化合物の影 響を求めるものである。化合物について活性化単球におけるＧＭ−ＣＳＦ生産の ダウンレギュレーション能又は無刺激単球におけるＧＭ−ＣＳＦ分泌のアップレ ギュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範 囲にわたる４種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポ ポリサッカリド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＧＭ−ＣＳＦのレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵 素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＧＭ−ＣＳＦは 、ウェル上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨ ウワサビペルオキシダーゼに結合した抗ＧＭ−ＣＳＦポリクローナル抗体、次に 適切な基質を用いてプローブする。ＧＭ−ＣＳＦのレベルは、標準曲線から得ら れた基質における色の変化を内挿することにより求める。上清は全て対照及び標 準と共に２回の実験で試験する。 アッセイ： インターロイキン−１レセプター拮抗体（ＩＬ−１ｒａ） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＩＬ−１ｒａ分泌に関する試験化合物の影 響を求めるものである。化合物について無刺激単球及び活性化単球におけるＩＬ −１ｒａ生産のダウンレギュレーション又はアップレギュレーション能を試験す る。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で １６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサッカリド（ＬＰＳ） が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＩＬ−１ｒａのレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵 素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＩＬ−１ｒａは 、ウェル上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、抗ＩＬ −１ｒａポリクローナル抗体でプローブする。次いで、セイヨウワサビペルオキ シダーゼに結合した第２抗体、次に適切な基質を添加する。ＩＬ−１ｒａのレベ ルは、標準曲線から得られた基質における色の変化を内挿することにより求める 。 上清は全て対照及び標準と共に２回の実験で試験する。 アッセイ： 組織因子（ＴＦ） 本アッセイは、精製ヒト単球からの膜結合組織因子（ＴＦ）の生産に関する試 験化合物の影響を求めるものである。化合物について活性化単球におけるＴＦ生 産のダウンレギュレーション能又は無刺激単球におけるＴＦ生産のアップレギュ レーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲に わたる４種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリ サッカリド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 上記インキュベーション時間後、培養液を単球から吸引し、細胞をトリトン-X 100に可溶化する。可溶性画分中のＴＦのレベルを、９６ウェル方式で行われる 固相酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＴＦは、 ウェル上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、結合した ＴＦに特異的なビオチニル化抗体断片、次にセイヨウワサビペルオキシダーゼに 結合したストレプタビジン及び適切な基質を用いて検出する。ＴＦのレベルは、 標準曲線から得られた基質における色の変化を内挿することにより求める。上清 は全て対照及び標準と共に２回の実験で試験する。 アッセイ： ロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄） 本アッセイは、精製ヒト単球によって産生された５−リポオキシゲナーゼによ るアラキドン酸の酸素化によって産生されたＬＴＢ₄量をモジュレートする試験 化合物の効力を測定するものである。化合物について活性化単球からのＬＴＢ₄ 分泌のダウンレギュレーション能又は無刺激単球からのＬＴＢ₄分泌のアップレ ギュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範 囲にわたる４種の希釈度で９０分間インキュベートする。適切な場合には、ザイ モサンが単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＬＴＢ₄のレベルを、９６ウェル方式で行われるイムノアッ セイで定量する。未知化合物によってモジュレートされたＬＴＢ₄レベルは、標 準曲線から内挿することにより求める。化合物は全て対照及び標準と共に２回の 実験で試験する。 アッセイ： 血小板活性化因子（ＰＡＦ） 本アッセイは、精製ヒト単球によって産生されたＰＡＦ量をモジュレートする 試験化合物の効力を測定するものである。化合物について活性化単球からのＰＡ Ｆ分泌のダウンレギュレーション能又は無刺激単球からのＰＡＦ分泌のアップレ ギュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範 囲にわたる４種の希釈度で９０分間インキュベートする。適切な場合には、ザイ モサンが単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＰＡＦのレベルを、９６ウェル方式で行われるイムノアッセ イで定量する。未知化合物によってモジュレートされたＰＡＦレベルは、標準曲 線から内挿することにより求める。化合物は全て対照及び標準と共に２回の実験 で試験する。 アッセイ： プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂） 本法は、精製ヒト単球によって産生されたＰＧＥ₂量をモジュレートする試験 化合物の効力を測定するものである。化合物について活性化単球からのＰＧＥ₂ 分泌のダウンレギュレーション能又は無刺激単球からのＰＧＥ₂分泌のアップレ ギュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範 囲にわたる４種の希釈度で９０分間インキュベートする。適切な場合には、ザイ モサンが単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＰＧＥ₂のレベルを、９６ウェル方式で行われるイムノアッ セイで定量する。未知化合物によってモジュレートされたＰＧＥ₂レベルは、標 準曲線から内挿することにより求める。化合物は全て対照及び標準と共に２回の 実験で試験する。 アッセイ： トロンボキサンＡ₂（ＴｘＡ₂） 本法は、精製ヒト単球によって産生されたＴｘＡ₂(主要シクロオキシゲナーゼ 産物)量をモジュレートする試験化合物の効力を測定するものである。化合物に ついて活性化単球からのＴｘＡ₂分泌のダウンレギュレーション能又は無刺激単 球からのＴｘＡ₂分泌のアップレギュレーション能を試験する。試験化合物を精 製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で９０分間インキュベ ートする。適切な場合には、ザイモサンが単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＴｘＡ₂のレベルを、９６ウェル方式で行われるイムノアッ セイで定量する。未知化合物によってモジュレートされたＴｘＡ₂レベルは、標 準曲線から内挿することにより求める。化合物は全て対照及び標準と共に２回の 実験で試験する。 アッセイ： ペプチドロイコトリエン 本法は、精製ヒト単球によって産生されたペプチドロイコトリエン量をモジュ レートする試験化合物の効力を測定するものである。化合物について活性化単球 からのペプチドロイコトリエン分泌のダウンレギュレーション能又は無刺激単球 からのペプチドロイコトリエン分泌のアップレギュレーション能を試験する。試 験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で９０分 間インキュベートする。適切な場合には、ザイモサンが単球を刺激するために用 いられる。 得られた上清中のペプチドロイコトリエンのレベルを、９６ウェル方式で行わ れるイムノアッセイで定量する。未知化合物によってモジュレートされたペプチ ドロイコトリエンレベルは、標準曲線から内挿することにより求める。化合物は 全て対照及び標準と共に２回の実験で試験する。 アッセイ： ホスホリパーゼＡ₂（ＰＬＡ₂） 本アッセイは、ヒト単球における細胞ホスホリパーゼＡ₂の活性をモジュレー トする試験化合物の効力を測定するものである。化合物についてホスホリパーゼ Ａ₂活性の刺激阻害能又は無刺激単球における基礎活性の活性化阻害能を試験す る。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で ９０分間インキュベートする。適切な場合には、ザイモサンが単球を刺激するた めに用いられる。 放射能標識したリン脂質のアラキドニル部分を有する単球を、９６ウェル方式 で用いる。放射能標識した脂肪酸の細胞外培養液への放出％を液体シンチレーシ ョン計数により定量する。化合物は全て対照及び標準と共に２回の実験で試験す る。 アッセイ： 走化性 本アッセイは、化学誘因物質に応答して精製ヒト単球の走化性応答をモジュレ ートする試験化合物の効力を測定するものである。化合物をｌｏｇ₁₀濃度３の範 囲にわたる４種の希釈度で試験する。試験化合物を蛍光指示薬で標識した単球と 混合し、走化性チャンバの上部ウェルに入れ、最適化濃度よりも大きい単球化学 誘因物質をウェルの下に入れ、微多孔性フィルターで分ける。６０分後、フィル ターを通る細胞の遊走を蛍光測定で定量し、自然対照及び最大対照に関して示す 。試験は全て３回の実験で行われる。 アッセイ： 細胞接着 本アッセイは、精製ヒト単球のヒト臍静脈の内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）培養物へ の接着をモジュレートする試験化合物の効力を測定するものである。ＨＵＶＥＣ は、９６ウェルプレートで集密まで培養する。精製ヒト単球は、蛍光色素で標識 する。ＨＵＶＥＣ及び単球の３回の実験の培養物を、ｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわ たる４種の希釈度の試験化合物、更に刺激及び無刺激対照で処理する。処理の１ 時間後、ＴＮＦαをＨＵＶＥＣ培養物に加えて接着分子の生産を刺激する。１２ 時間インキュベートした後、処理した単球を対応するＨＵＶＥＣ培養物に加え、 １０分間インキュベートする。刺激指数（S.I.）は、９６ウェル方式で蛍光測定 の読み出しを用いて処理培養物の蛍光を未処理対照と比べることにより求める。 アッセイ： スーパーオキシドアニオン遊離 本アッセイは、ザイモサンに応答してスーパーオキシドアニオンを遊離する精 製ヒト単球の能力をモジュレートする試験化合物の効力を測定する。化合物は、 ｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で試験する。単球−化合物培養物を ザイモンで処理してアニオン産生を刺激する。産生したスーパーオキシドアニオ ン量は、比色分析法で測定される培養物のシトクロムＣ還元能によって求められ る。アッセイは９６ウェル方式で３回の実験で行い、結果はベースラインの無刺 激対照及び最大対照に関して示される。適切な比較対照は各アッセイについて行 われる。 アッセイ： マイトジェン刺激細胞増殖及び混合リンパ球反応 本法の目的は、正常ヒト単核細胞の混合リンパ球反応及びマイトジェン誘導増 殖に関する試験化合物の影響を求めることである。 細胞増殖の手順： 末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）を９６ウェル細胞培養プレ ートに加える。化合物は、４回の実験でｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希 釈度で負の阻止対照と共に試験する。試験化合物を細胞と１時間インキュベート し、次にフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）を全ての反応性試験ウェルに加え、培 養物を３日間インキュベートする。次に、培養物を瞬間標識し、³Ｈ取込みをWal lac Betaplateカウンターを用いて求める。 ２方法混合リンパ球反応の手順： ２人の別のドナーからのＰＢＭＮＣを９６ ウェル細胞培養プレートに加える。次に、４回の実験でｌｏｇ₁₀３の範囲にわた る試験化合物の４種の希釈度を負の阻止対照と共にプレートに加え、６日間イン キュベートする。次に、培養物を瞬間標識し、収集し、上記のように計数する。 上記標準化アッセイで試験すると、式Ｉの代表的な化合物、即ち、（Ｓ）− ３,４−ジヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル]−２（５Ｈ）−フラノ ンが下記表３に示される次の結果を示すことがわかった。 種々の炎症性サイトカインの作用を阻害する式Ｉの化合物の効力は、化合物を 種々の治療方法において有効にする。詳細には、ＴＮＦ−αの作用を仲介又は阻 害する効力は、これらの化合物を種々の侵食性疾患、感染症及び炎症状態の治療 に有効にする。ショック及び組織損傷状態（敗血症性ショック症候群）の引き金 になることがある深刻な細菌性感染症で産生される大量のＴＮＦの阻害が特に重 要である。 更に、式Ｉの化合物の重要な使用は、慢性の病態で産生される悪液質を仲介す ることが既知であるＴＮＦを阻害することである。即ち、これらの化合物は、こ れらの慢性の病態で生じる悪液質の結果を減退及び／又は改善するエイズ及びが ん患者の補助的治療に特に有効である。 更に、本発明の化合物が特に有効である個々の治療方法は、炎症性サイトカイ ン、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１の増加量が存在するリウマチ様関節炎の治療である 。これらのサイトカインの作用を仲介及び／又は阻害する効力によって、炎症及 び 重篤な病態を減退又は排除することができる。 本発明の化合物は、また、これらの病態の基礎となる炎症性サイトカインの活 性を阻害することによる多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病及び潰瘍性大腸炎の 治療に用いられる。 アッセイ： 腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＴＮＦαの生産に関する試験化合物の影響 を求めるものである。化合物について活性化単球におけるＴＮＦα生産のダウン レギュレーション能又は無刺激単球におけるＴＮＦα分泌のアップレギュレーシ ョン能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる ４種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサッカ リド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＴＮＦαのレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵素結 合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＴＮＦαは、ウェル 上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨウワサビ ペルオキシダーゼに結合した抗ＴＮＦαポリクローナル抗体、次に適切な基質を 用いて検出する。ＴＮＦαのレベルは、標準曲線から得られた基質における色の 変化を内挿することにより求める。上清は全て対照及び標準と共に２回の実験で 試験する。 アッセイ： インターロイキン−１β（ＩＬ−１β） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＩＬ−１β分泌に関する試験化合物の影響 を求めるものである。化合物について活性化単球におけるＩＬ−１β生産のダウ ンレギュレーション能又は無刺激単球におけるＩＬ−１β分泌のアップレギュレ ーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわ たる４種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサ ッカリド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＩＬ−１βのレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵素 結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＩＬ−１βは、ウ ェル上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨウワ サビペルオキシダーゼに結合した抗ＩＬ−１βポリクローナル抗体、次に適切な 基質を用いてプローブする。ＩＬ−１βのレベルは、標準曲線から得られた基質 における色の変化を内挿することにより求める。上清は全て対照と標準と共に２ 回の実験で試験する。 アッセイ： インターロイキン−６（ＩＬ−６） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＩＬ−６分泌に関する試験化合物の影響を 求めるものである。化合物について活性化単球におけるＩＬ−６生産のダウンレ ギュレーション能又は無刺激単球におけるＩＬ−６分泌のアップレギュレーショ ン能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４ 種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサッカリ ド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＩＬ−６のレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵素結 合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＩＬ−６は、ウェル 上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨウワサビ ペルオキシダーゼに結合した抗ＩＬ−６ポリクローナル抗体、次に適切な基質を 用いてプローブする。ＩＬ−６のレベルは、標準曲線から得られた基質における 色の変化を内挿することにより求める。上清は全て対照及び標準と共に２回の実 験で試験する。 アッセイ： インターロイキン−８（ＩＬ−８） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＩＬ−８分泌に関する試験化合物の影響を 求めるものである。化合物について活性化単球におけるＩＬ−８生産のダウンレ ギュレーション能又は無刺激単球におけるＩＬ−８分泌のアップレギュレーショ ン能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４ 種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサッカリ ド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＩＬ−８のレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵素結 合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＩＬ−８は、ウェル 上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨウワサビ ペルオキシダーゼに結合した抗ＩＬ−８ポリクローナル抗体、次に適切な基質を 用いてプローブする。ＩＬ−８のレベルは、標準曲線から得られた基質における 色の変化を内挿することにより求める。上清は全て対照及び標準と共に２回の実 験で試験する。 アッセイ： 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＧＭ−ＣＳＦ発現に関する試験化合物の影 響を求めるものである。化合物について活性化単球におけるＧＭ−ＣＳＦ生産の ダウンレギュレーション能又は無刺激単球におけるＧＭ−ＣＳＦ分泌のアップレ ギュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範 囲にわたる４種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポ ポリサッカリド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＧＭ−ＣＳＦのレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵 素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＧＭ−ＣＳＦは 、ウェル上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨ ウワサビペルオキシダーゼに結合した抗ＧＭ−ＣＳＦポリクローナル抗体、次に 適切な基質を用いてプローブする。ＧＭ−ＣＳＦのレベルは、標準曲線から得ら れた基質における色の変化を内挿することにより求める。上清は全て対照及び標 準と共に２回の実験で試験する。 アッセイ： インターロイキン−１レセプター拮抗体（ＩＬ−１ｒａ） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＩＬ−１ｒａ分泌に関する試験化合物の影 響を求めるものである。化合物について無刺激単球及び活性化単球におけるＩＬ −１ｒａ生産のダウンレギュレーション又はアップレギュレーション能を試験す る。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で １６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサッカリド（ＬＰＳ） が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＩＬ−１ｒａのレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵 素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＩＬ−１ｒａは 、ウェル上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、抗ＩＬ −１ｒａポリクローナル抗体でプローブする。次いで、セイヨウワサビペルオキ シダーゼに結合した第２抗体、次に適切な基質を添加する。ＩＬ−１ｒａのレベ ルは、標準曲線から得られた基質における色の変化を内挿することにより求める 。 上清は全て対照及び標準と共に２回の実験で試験する。 アッセイ： 組織因子（ＴＦ） 本アッセイは、精製ヒト単球からの膜結合組織因子（ＴＦ）の生産に関する試 験化合物の影響を求めるものである。化合物について活性化単球におけるＴＦ生 産のダウンレギュレーション能又は無刺激単球におけるＴＦ生産のアップレギュ レーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲に わたる４種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリ サッカリド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 上記インキュベーション時間後、培養液を単球から吸引し、細胞をトリトン-X 100に可溶化する。可溶性画分中のＴＦのレベルを、９６ウェル方式で行われる 固相酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＴＦは、 ウェル上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、結合した ＴＦに特異的なビオチニル化抗体断片、次にセイヨウワサビペルオキシダーゼに 結合したストレプタビジン及び適切な基質を用いて検出する。ＴＦのレベルは、 標準曲線から得られた基質における色の変化を内挿することにより求める。上清 は全て対照及び標準と共に２回の実験で試験する。 アッセイ： ロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄） 本アッセイは、精製ヒト単球によって産生された５−リポオキシゲナーゼによ るアラキドン酸の酸素化によって産生されたＬＴＢ₄量をモジュレートする試験 化合物の効力を測定するものである。化合物について活性化単球からのＬＴＢ₄ 分泌のダウンレギュレーション能又は無刺激単球からのＬＴＢ₄分泌のアップレ ギュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範 囲にわたる４種の希釈度で９０分間インキュベートする。適切な場合には、ザイ モサンが単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＬＴＢ₄のレベルを、９６ウェル方式で行われるイムノアッ セイで定量する。未知化合物によってモジュレートされたＬＴＢ₄レベルは、標 準曲線から内挿することにより求める。化合物は全て対照及び標準と共に２回の 実験で試験する。 アッセイ： 血小板活性化因子（ＰＡＦ） 本アッセイは、精製ヒト単球によって産生されたＰＡＦ量をモジュレートする 試験化合物の効力を測定するものである。化合物について活性化単球からのＰＡ Ｆ分泌のダウンレギュレーション能又は無刺激単球からのＰＡＦ分泌のアップレ ギュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範 囲にわたる４種の希釈度で９０分間インキュベートする。適切な場合には、ザイ モサンが単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＰＡＦのレベルを、９６ウェル方式で行われるイムノアッセ イで定量する。未知化合物によってモジュレートされたＰＡＦレベルは、標準曲 線から内挿することにより求める。化合物は全て対照及び標準と共に２回の実験 で試験する。 アッセイ： プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂） 本法は、精製ヒト単球によって産生されたＰＧＥ₂量をモジュレートする試験 化合物の効力を測定するものである。化合物について活性化単球からのＰＧＥ₂ 分泌のダウンレギュレーション能又は無刺激単球からのＰＧＥ₂分泌のアップレ ギュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範 囲にわたる４種の希釈度で９０分間インキュベートする。適切な場合には、ザイ モサンが単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＰＧＥ₂のレベルを、９６ウェル方式で行われるイムノアッ セイで定量する。未知化合物によってモジュレートされたＰＧＥ₂レベルは、標 準曲線から内挿することにより求める。化合物は全て対照及び標準と共に２回の 実験で試験する。 アッセイ： トロンボキサンＡ₂（ＴｘＡ₂） 本法は、精製ヒト単球によって産生されたＴｘＡ₂(主要シクロオキシゲナーゼ 産物)量をモジュレートする試験化合物の効力を測定するものである。化合物に ついて活性化単球からのＴｘＡ₂分泌のダウンレギュレーション能又は無刺激単 球からのＴｘＡ₂分泌のアップレギュレーション能を試験する。試験化合物を精 製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で９０分間インキュベ ートする。適切な場合には、ザイモサンが単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＴｘＡ₂のレベルを、９６ウェル方式で行われるイムノアッ セイで定量する。未知化合物によってモジュレートされたＴｘＡ₂レベルは、標 準曲線から内挿することにより求める。化合物は全て対照及び標準と共に２回の 実験で試験する。 アッセイ： ペプチドロイコトリエン 本法は、精製ヒト単球によって産生されたペプチドロイコトリエン量をモジュ レートする試験化合物の効力を測定するものである。化合物について活性化単球 からのペプチドロイコトリエン分泌のダウンレギュレーション能又は無刺激単球 からのペプチドロイコトリエン分泌のアップレギュレーション能を試験する。試 験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で９０分 間インキュベートする。適切な場合には、ザイモサンが単球を刺激するために用 いられる。 得られた上清中のペプチドロイコトリエンのレベルを、９６ウェル方式で行わ れるイムノアッセイで定量する。未知化合物によってモジュレートされたペプチ ドロイコトリエンレベルは、標準曲線から内挿することにより求める。化合物は 全て対照及び標準と共に２回の実験で試験する。 アッセイ： ホスホリパーゼＡ₂（ＰＬＡ₂） 本アッセイは、ヒト単球における細胞ホスホリパーゼＡ₂の活性をモジュレー トする試験化合物の効力を測定するものである。化合物についてホスホリパーゼ Ａ₂活性の刺激阻害能又は無刺激単球における基礎活性の活性化阻害能を試験す る。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で ９０分間インキュベートする。適切な場合には、ザイモサンが単球を刺激するた めに用いられる。 放射能標識したリン脂質のアラキドニル部分を有する単球を、９６ウェル方式 で用いる。放射能標識した脂肪酸の細胞外培養液への放出％を液体シンチレーシ ョン計数により定量する。化合物は全て対照及び標準と共に２回の実験で試験す る。 アッセイ： 走化性 本アッセイは、化学誘因物質に応答して精製ヒト単球の走化性応答をモジュレ ートする試験化合物の効力を測定するものである。化合物をｌｏｇ₁₀濃度３の範 囲にわたる４種の希釈度で試験する。試験化合物を蛍光指示薬で標識した単球と 混合し、走化性チャンバの上部ウェルに入れ、最適化濃度よりも大きい単球化学 誘因物質をウェルの下に入れ、微多孔性フィルターで分ける。６０分後、フィル ターを通る細胞の遊走を蛍光測定で定量し、自然対照及び最大対照に関して示す 。試験は全て３回の実験で行われる。 アッセイ： 細胞接着 本アッセイは、精製ヒト単球のヒト臍静脈の内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）培養物へ の接着をモジュレートする試験化合物の効力を測定するものである。ＨＵＶＥＣ は、９６ウェルプレートで集密まで培養する。精製ヒト単球は、蛍光色素で標識 する。ＨＵＶＥＣ及び単球の３回の実験の培養物を、ｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわ たる４種の希釈度の試験化合物、更に刺激及び無刺激対照で処理する。処理の１ 時間後、ＴＮＦαをＨＵＶＥＣ培養物に加えて接着分子の生産を刺激する。１２ 時間インキュベートした後、処理した単球を対応するＨＵＶＥＣ培養物に加え、 １０分間インキュベートする。刺激指数（S.I.）は、９６ウェル方式で蛍光測定 の読み出しを用いて処理培養物の蛍光を未処理対照と比べることにより求める。 アッセイ： スーパーオキシドアニオン遊離 本アッセイは、ザイモサンに応答してスーパーオキシドアニオンを遊離する精 製ヒト単球の能力をモジュレートする試験化合物の効力を測定する。化合物は、 ｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で試験する。単球−化合物培養物を ザイモンで処理してアニオン産生を刺激する。産生したスーパーオキシドアニオ ン量は、比色分析法で測定される培養物のシトクロムＣ還元能によって求められ る。アッセイは９６ウェル方式で３回の実験で行い、結果はベースラインの無刺 激対照及び最小対照に関して示される。適切な比較対照は各アッセイについて行 われる。 アッセイ： マイトジェン刺激細胞増殖及び混合リンパ球反応 本法の目的は、正常ヒト単核細胞の混合リンパ球反応及びマイトジェン誘導増 殖に関する試験化合物の影響を求めることである。 細胞増殖の手順： 末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）を９６ウェル細胞培養プレ ートに加える。化合物は、４回の実験でｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希 釈度で負の阻止対照と共に試験する。試験化合物を細胞と１時間インキュベート し、次にフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）を全ての反応性試験ウェルに加え、培 養物を３日間インキュベートする。次に、培養物を瞬間標識し、³Ｈ取込みをWal lac Betaplateカウンターを用いて求める。 ２方法混合リンパ球反応の手順： ２人の別のドナーからのＰＢＭＮＣを９６ ウェル細胞培養プレートに加える。次に、４回の実験でｌｏｇ₁₀３の範囲にわた る試験化合物の４種の希釈度を負の阻止対照と共にプレートに加え、６日間イン キュベートする。次に、培養物を瞬間標識し、収集し、上記のように計数する。 本発明の化合物は、例えば、経口、静脈内又は筋肉内投与の慣用の経路によっ て投与する慣用の方法で、場合によっては１種以上の他の有効成分と共に処方さ れる。 従って、他の態様によれば、本発明は、式Ｉａ又はＩｂの化合物及び／又はそ の薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共に含む医薬組 成物を提供する。 経口投与の場合、医薬組成物は生理的に許容しうる賦形剤と共に慣用の手段に よって調製された例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、シロップ剤又は懸濁 液剤の剤形が用いられる。 静脈内又は筋肉内投与の場合、化合物は使用前に再構成する乾燥した剤形又は 無菌液又は懸濁液として処方される。 人に投与するＣＨＴＡに対する類似の薬物動態学的パラメーターに基づいて推 奨される一日量は、１０〜２５mg/kg、例えば、７０kgに対して１日１ｇであり 、便利には１日１〜３回で投与される。正確な投与量は、患者の年齢及び症状に 左右されることは当然のことである。 下記実施例は、本発明を具体的に説明するものである。 融点は、トーマス・フーバーユニメルト装置を用いて開放型毛管で求め、補正 していない。赤外スペクトルはレーザ精密分析用RFX-FTIR分光計(TSI-400型)で 記録した。核磁気共鳴スペクトルは、IBM-Bruker NR/250、270又は500型FTNMR分 光計で得た。ＣＤＣｌ₃、アセトン−ｄ₆又はＣＤ₃ＯＤ中テトラメチル シラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いた。ケミカルシフトは、ピーク重複度を 有するδ値で報告した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重の二重線；ｄｄｄ 、二重の二重線の二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線。テトラヒドロ フラン（ＴＨＦ）はＮａ／ベンゾフェノンケチルから蒸留し、ＣＨ₂Ｃｌ₂をＰ₂ Ｏ₅で乾燥した。旋光性は、１０cmの１ml細胞を用いてパーキン・エルマー241型 旋光計で得た。質量スペクトルは、クラトスMS25RFA或いはVG 70-250S質量分析 計で得た。元素分析は、Galbraith Laboratories，Inc.、ノキシビル、テネシー 州で行った。 出発物質の調製 実施例Ａ 3,6,9-ペンタデカトリイン−１−オール 還流コンデンサー及びゴム隔壁を備 えた１リットルの火炎乾燥した３つ口フラスコに、２５０mlの無水テトラヒドロ フラン中３.８６ｇ（１５９ミリモル）のマグネシウムを入れた。２５０mlの無 水テトラヒドロフラン中ブロモエタン（１７.３ｇ；１５８６ミリモル）をアル ゴン下で滴下し、氷水浴によって還流速度を制御した。混合液を加熱還流し、１ 時間攪拌した。１５０mlの無水テトラヒドロフランに溶解した３−ブチン−１− オール（５.５６ｇ、７９.３ミリモル）を攪拌しながら徐々に滴下した（２時間 ）。添加後、反応液を加熱還流した。９０分間攪拌した後、０.５ｇ（２.６３ミ リモル）のヨウ化第一銅（Ｉ）を加えた。７５分後、１５０mlの無水テトラヒド ロフランに溶解した９.０ｇ（３９.６５ミリモル）の１−ブロモ−２,５−ウン デカジインを加えた。混合液を１２時間加熱還流し、更に０.２５ｇ（１.３２ミ リモル）のヨウ化第一銅（Ｉ）を加えた。混合液を７時間加熱還流し、冷却し、 塩化アンモニウムで飽和した４００mlの氷水を加えることにより急冷した。ろ過 （セライト）後、ろ液を３×４００mlのエーテルで抽出した。エーテル層を２× ３００mlの塩化アンモニウム飽和溶液、３×２００mlの水、２５０mlの食塩水で 洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して６.２ｇの黄褐色の油状物を 得た。残留物を−２０℃で結晶化（石油エーテル）することにより部分的に精製 して５.７５ｇ（７５％）の不安定な黄色の油状物（室温）を生成し、これを直 ちに次の反応に用いた。IR（ニート，cm^-1)3365，2956，2933，2225;¹H NMR(CDC l₃)δ3.70 (t，J=6.2Hz，2H)，3.17-3.13(m，4H)，2.45(dt，J=1.5，5.9，12.0Hz，2H)，2. 15(dt，J=2.1，6.9，13.9Hz，2H)，1.68(br，1H)，1.55-1.43(m，2H)，1.43-1.2 6(m，4H)，0.89(t，J=6.9Hz，3H);C₁₅H₂₀OのHRMS（M⁺）計算値216.1514，実測値 216.1519。 (3Z,6Z,9Z)-3,6,9−ペンタデカトリエン−１−オール 3,6,9−ペンタデカト リイノール（５.７５ｇ、２６.６ミリモル）、５％パラジウム／硫酸バリウム（ ０.５ｇ）及び５滴の３％キノリンメタノール液を５００mlの水素添加フラスコ に加えた。水素を７２psiの初圧で３０分かけて溶解した。混合液をろ過（セラ イト）し、ろ液を減圧下で蒸発して５.７ｇの粗トリエンを生成し、これを酢酸 エチル：ヘキサン（１：５）を用いてシリカゲルにより精製して５.５ｇ（９３ ％）の薄黄色の油状物を得た：IR（ニート，cm^-1）3336(br)，3012，2958，2927 ，1652，719;¹H NMR（CDCl₃）δ5.60-5.28(m，6H)，3.67(t，J=6.4Hz，2H)，2.8 8-2.79(m，2H)，2.43-2.33(m，2H)，2.12-1.98(m，2H)，1.68-1.53(m，2H)，1.5 3-1.23(m，6H)，0.89(t，J=6.7Hz，3H);C₁₅H₂₆OのHRMS（M⁺）計算値222.1984， 実測値222.1990。 (3Z,6Z,9Z)−１−ブロモ−3,6,9−ペンタデカトリエン 窒素下、２５０mlの ３つ口丸底フラスコに、１５０mlの無水アセトニトリルに溶解した９.４６ｇ（ ３６.１ミリモル）のトリフェニルホスフィンを加えた。０℃まで冷却（氷塩浴 ）した後、臭素（５.７７ｇ、３６.１ミリモル）を攪拌しながら滴下した。混合 液を室温に温め、３０分間攪拌した。５０mlの無水アセトニトリルに溶解した3, 6,9−ペンタデカトリエノール（６.１６ｇ、２７.７５ミリモル）を滴下し、約 ４時間攪拌した。反応完了時にアセトニトリルを減圧下で除去し、残留物を７５ mlのエーテルに溶解した。ヘキサンを用いてトリフェニルホスホラン副産物を沈 殿させ、これをろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮した後に得られた粗残 留物を溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：９）を用いてシリカゲルにより 精製した。生成物７.０ｇ（９０％）を薄黄色の油状物として得た。IR（ニート ，cm^-1）2958，2927，1652，1267，723;¹H NMR（CDCl₃）δ5.69-5.28(m，6H)，3 .38(t，J=7.1Hz，2H)，2.89-2.75(m，4H)，2.75-2.52(m，2H)，2.12-1.93(m，2H )，1.49-1.31(m，6H)，0.89(t，J=6.8Hz，3H);¹³C NMR(CDCl₃)δ131.0， 130.6，128.9，127.4(2C)，126.3，32.2，31.5，30.9，29.3，27.3，25.8，25.7 ，22.6，14.0;C₁₅H₂₅BrのHRMS（M⁺）計算値284.1139，実測値284.1101。 [(3Z,6Z,9Z)−3,6,9−ペンタデカトリエイル]トリフェニルホスホニウムブロミ ド ブロモ−3,6,9−ペンタデカトリエン（７.０ｇ、２４.６ミリモル）を２ ５mlのアセトニトリル中７.５ｇ（２８.６ミリモル）のトリフェニルホスフィン で処理した。混合液を窒素雰囲気下で７０℃に加熱した。反応完了（ＴＬＣで塩 生成をモニターする；７２時間）後、混合液を減圧下で３６時間乾燥して微量の アセトニトリルを除去した。得られた黄色残留物１３.４５ｇを精製せずに次の 反応に用いた：IR（ニート，cm^-1）3010，2958，1652，1191，723;¹H NMR（CDCl₃ ）δ7.93-7.61(m，15H)，5.69-5.12(m，6H)，4.02-3.91(m，2H)，2.69-2.48(m ，4H)，2.09-1.92(m，2H)，1.89-1.72(m，2H)，1.46-1.25(m，6H)，0.88(t，J=6 .9Hz，3H)。 （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−オキソ−１,３−ジオキソラン−５−アセチルク ロリド ２５０mlの乾いた丸底フラスコ中２０ｇ（１１４９ミリモル）の（Ｓ ）−２,２−ジメチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−酢酸に、アル ゴン下室温で７５ｇ（６３０ミリモル）の塩化チオニル及び２滴のＤＭＦを加え た。気体のＨＣｌの発生が終わるまで反応混合液を攪拌した（オイルバブラー； 約２時間）。過剰量の塩化チオニルを減圧蒸留し、残存している微量を減圧下で 除去した（９時間）。このようにして得られた酸塩化物（２２.１ｇ）を精製せ ずに次の工程に用いた：IR（ニート，cm^-1）2998，1793，1751，989，958;¹H NM R(CDCl₃)δ4.69(dd，J=3.6，6.4Hz，1H)，3.56(dd，J=3.6，18.1Hz，1H)，3.36( dd，J=6.4，18.1Hz，1H)，1.65(s，3H)，1.58(s，3H)。 （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−オキソ−１,３−ジオキソラン−５−アセトアル デヒド 機械的スターラー、還流コンデンサー及びガス導入分散管を備えた５ ００mlの３つ口フラスコに、２５０mlの無水キシレンに溶解した２２.１ｇ（１ １５ミリモル）の粗（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−オキソ−１,３−ジオキソラ ン−５−アセチルクロリドを加えた。この溶液に、２.０ｇの５％パラジウム／ 硫酸バリウム及び０.２mlのキノリン−イオウ毒物貯蔵液（１ｇのイオウを５ml の キノリンと６時間還流し無水キシレンで最終容量７０mlに希釈することにより調 製した）を加えた。水素ガスを攪拌した反応混合液に通気し、発生した塩化水素 を数滴のフェノールフタレイン指示薬を含む１７５mlの水に捕捉した。混合液を １３５℃に加熱し、塩化水素溶液を５M水酸化ナトリウム溶液で滴定することに よりモニターした。完了（約３時間）時に、反応混合液を室温まで冷却し、１. ５ｇのNoritを加えた。混合液をろ過（セライト）し、ろ液を減圧下で濃縮した 。残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：３）を用いてシリカゲルにより精製して １６.２ｇ（８９％）の白色固形物を得た：mp37-38℃;[α]_D ²⁵1.4°(c=4.54，CH₃ OH);IR（ニート，cm^-1）2994，2744，1793，1725，1386;¹H NMR(CDCl₃)δ 9.78 (s，1H)，4.80(dd，J=3.6，6.8Hz，1H)，3.10(dd，J=3.6，18.3Hz，1H)，2.92(d d，J=6.9，18.3Hz，1H)，1.63(s，3H)，1.58(s，3H);C₇H₁₀O₄のHRMS（M⁺）計算 値158.0579，実測値158.0572。 （Ｓ）−５−（３−メトキシアリル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン −４−オン アルゴン下、５００mlの乾いた３つ口丸底フラスコで１４.２ｇ （１２６.５８ミリモル）のカリウムｔ−ブトキシドを３００mlの無水テトラヒ ドロフランに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、４４ｇ（１２６.６ミリモル ）のメトキシメチルトリフェニルホスフィンクロリドを徐々に攪拌しながら加え た（２０分）。得られた橙赤色溶液を０℃で４５分間攪拌し、５０mlの無水テト ラヒドロフラン中１０ｇ（６３.３ミリモル）の（Ｓ）−２,２−ジメチル−４− オキソ−１,３−ジオキソラン−５−アセトアルデヒドを滴下した（１５分）。 混合液を室温で１時間攪拌し、１００mlの食塩水を加えることにより急冷した。 １時間攪拌した後、混合液を３×２５０mlのエーテルで抽出した。合わせたエー テル抽出液を２×１５０mlの食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、ろ過した。 ろ液を減圧下で蒸発させて１８ｇの粗褐色液体（トリフェニルホスホランが混入 した）を得た。この残留物を酢酸エチル：石油エーテル（１：９）を用いてシリ カゲルにより精製して９.２ｇ（７８％）の分けられないＥ：Ｚエノールエーテ ルの混合液を無色の液体として得た：[α]_D ²⁵-3.2°(c=2.8，CH₃OH);IR（ニート ，cm^-1）2994，2938，1793，1658;¹H NMR(CDCl₃)δ E-エノールエーテル（75%） に対して6.42(d，J=12.7Hz，1H)，4.49-4.34(m，2H)，3.53(s，3H)， 2.72-2.32(m，2H)，1.60(s，3H)，1.54(s，3H)，Z-エノールエーテル（25%）に 対して6.04(d，J=6.1Hz，1H)，4.78-4.61(m，2H)，3.61(s，3H)，2.72-2.32(m， 2H)，1.60(s，3H)，1.54(s，3H);C₉H₁₄O₄のHRMS（M⁺）計算値186.0892，実測値1 86.0894。 メチル（２Ｓ）−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−フロエート １５０mlの 無水メタノールに溶解したエノールエーテル、（Ｓ）−５−（３−メトキシアリ ル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−オン（４.０ｇ、２１.５ミ リモル）に５〜６滴の濃Ｈ₂ＳＯ₄を加えた。得られた溶液を６時間加熱し、室温 に冷却した。重炭酸ナトリウム（０.５g）を加え、減圧下でメタノールを除去し た。残留物を２５０mlのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、２×１００mlの重炭酸ナトリウム 飽和溶液及び２×１２５mlの食塩水で洗浄した。有機抽出液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）し、減圧下で溶媒を除去して無色の液体を生成し、これを溶離液として酢酸エ チル：ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルにより精製して２.９３ｇ（８６ ％）の無色の液体をジアステレオマーの３：１の混合物として得た：[α]_D ²⁵27. 3°(c=1.2，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）2958，1739，1213，1105;¹H NMR(CDCl₃) δ ジアステレオマーＡ(66%)に対して5.21(m，1H)，4.64-4.52(m，1H)，3.77(s ，3H)，2.44-1.83(m，4H);ジアステレオマーＢ(33%)に対して5.08(m，1H)，4.64 -4.52(m，1H)，3.77(s，3H)，3.42(s，3H)，2.44-1.83(m，4H);C₇H₁₂O₄のHRMS（ M⁺）計算値160.0735，実測値160.0718。 メチル（２Ｓ）−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−フロエート メチル（ ２Ｓ）−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−フロエート（２.９３ｇ、１８.３ミ リモル）を５００mlの２５％酢酸水溶液と約１０時間（ＴＬＣでモニターする） 攪拌した。反応完了時に減圧下で酢酸水溶液を除去し、残留物を酢酸エチル：ヘ キサン（１：１）を用いてシリカゲルにより精製して２.４ｇ（９０％）の無色 の液体を５.８：４.２のジアステレオマー混合物として得た：[α]_D ²⁵ 9.3°(c= 2.7，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3457(br)，2956，1735，1062，1010;¹H NMR（C DCl₃）δ ジアステレオマーＡ(58%)に対して5.62(m，1H)，4.60(dd，J=6.5，8. 1Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.46-1.93(m，4H);ジアステレオマーＢ(42%)に対して5 .75(m，1H)，4.73(dd，J=3.8，8.5Hz，1H)，3.76 (s，3H),2.46-1.93(m，4H);C₆H₁₀O₄のHRMS（M⁺）計算値146.0579，実測値 146. 0574。 メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシアラキオドネート 低温温度計及びゴム隔壁を 備えた５００mlの火炎乾燥した３つ口フラスコを、アルゴン下で１２.３５ｇ（ ２２．５７ミリモル）の3,6,9−ペンタデカトリエントリフェニルホスフィンブ ロミド及び３５０mlの無水テトラヒドロフランを加えた。この溶液を−３５℃に 冷却し、ヘキサン（２２.５６ミリモル）中１４.１mlの１．６M ｎ−ＢｕＬｉを 攪拌しながら滴下した。暗赤色溶液を室温に温め、更に３０分間攪拌し、−３５ ℃に冷却した。この溶液を−６０℃に冷却し、２５mlの無水テトラヒドロフラン に溶解したメチル（２Ｓ）−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−フロエート（ １.６５ｇ、１１.２８ミリモル）を滴下した（約１５分）。混合液を−６０℃で ２時間攪拌し、室温に温めた。完了（ＴＬＣモニターする、約８〜９時間）時に 、反応液を１００mlの１０％ＨＣｌ水溶液を加えることにより急冷し、３×３０ ０mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を３×２５０mlの水、２×２００mlの食塩 水で洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。トリフェニルホ スホランが混入した残留物を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリ カゲルにより精製して３.１ｇ（８２％）の黄色の油状物を得た：[α]_D ²⁵10.2° (c=5.4，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3477(br)，3012，2956，1739，1652，721;¹ H NMR（CDCl₃）δ5.45-5.25(m，8H)，4.20(dd，J=4.0，7.6Hz，1H)，3.79(s，3H )，2.92-2.74(m，4H)，2.35-1.92(m，4H)，1.91-1.62(m，2H)，1.49-1.24(m，6H )，0.89(t，J=6.4Hz，3H);C₂₁H₃₄O₃のHRMS(M⁺)計算値334.2507，実測値334.2509 ;C₂₁H₃₄O₃の分析:計算値C，75.41;H，10.25．実測値C，75.36;H，10.13。 実施例Ｂ （Ｒ）−２,２−ジメチル−４−オキソ−１,３−ジオキソラン−５−アセチルク ロリドを、Ｒ−リンゴ酸から実施例ＡのＳ−異性体と同様の収量で調製した：IR （ニート，cm^-1）2996，1793，1751，989，958;¹H NMR(CDCl₃)δ4.69(dd，J=3.6 ，6.4Hz，1H)，3.53(dd，J=3.6，18.1Hz，1H)，3.35(dd，J=6.4，18.1Hz，1H)， 1.65(s，3H)，1.58(s，3H)。 （Ｒ）−２,２−ジメチル−４−オキソ−１,３−ジオキソラン−５−アセトアル デヒドを、（Ｒ）−２,２−ジメチル−４−オキソ−１,３−ジオキソラン−５− アセチルクロリドからＳ−異性体と同様の収量で調製した：mp37-38℃;[α]_D ²⁵3 .7°(c=5.12，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）2996，2746，1791，1727，1388;¹H NM R(CDCl₃)δ9.78(s，1H)，4.80(dd，J=3.6，6.8Hz，1H)，3.11(dd，J=3.6，18.3H z，1H)，2.93(dd，J=6.9，18.3Hz，1H)，1.63(s，3H)，1.58(s，3H);C₇H₁₀O₄のH RMS（M⁺）計算値158.0579，実測値158.0574。 （Ｒ）−５−（３−メトキシアリル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン −４−オンを、（Ｒ）−２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン− ４−アセトアルデヒドと同様の収量で調製した：[α]_D ²⁵3.1°(c=3.07，CH₃OH); IR（ニート，cm^-1）2992，2740，1793，1656;¹H NMR（CDCl₃）E-エノールエーテ ル(72%)に対してδ6.42(d，J=12.7Hz，1H)，4.49-4.34(m，2H)，3.53(s，3H)，2 .72-2.32(m，2H)，1.61(s，3H)，1.54(s，3H);Z-エノールエーテル(28%)に対し て6.05(d，J=6.1Hz，1H)，4.78-4.65(m，2H)，3.61(s，3H)，2.72-2.32(m，2H) ，1.61(s，3H)，1.54(s，3H);C₉H₁₄O₄のHRMS（M⁺）計算値186.0892，実測値186. 0891。 メチル（２Ｒ）−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−フロエートを、（Ｒ）−５ −（３−メトキシアリル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−オン からＳ−異性体と同様の収量で調製した：[α]^D25-28.33°(c=0.1，CH₃OH);IR（ ニート，cm^-1）2956，1754，1209，1105;¹H NMR(CDCl₃)ジアステレオマーＡ(66% )に対してδ5.21(m，1H)，4.64-4.52(m，1H)，3.77(s，3H)，3.38(s，3H)，2.42 -1.83(m，4H);ジアステレオマーＢ(33%)に対して5.08(m，1H)，4.64-4.52(m，1H )，3.77(s，3H)，3.42(s，3H)，2.42-1.84(m，4H);C₇H₁₂O₄のHRMS（M⁺）計算値1 60.0735，実測値160.0750。 メチル（２Ｒ）−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−フロエートを、メチル（ ２Ｒ）−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−フロエートからＳ−異性体と同様の 収量で調製した：[α]_D ²⁵-9.2°(c=1.8，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3543(br)， 2956，1741，1068，1010;¹H NMR（CDCl₃）ジアステレオマーＡ(58%)に対してδ5 .62(m，1H)，4.67(dd，J=6.5，8.1Hz，1H)，3.78(s，3H)， 2.46-1.93(m，4H);ジアステレオマーＢ(42%)に対してδ5.75(m，1H)，4.73(dd， J=3.8，8.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.46-1.93(m，4H);C₆H₁₀O₄のHRMS（M⁺）計算 値146.0579，実測値146.0577。 メチル（Ｒ）−２−ヒドロキシアラキオドネートを、メチル（２Ｒ）−テトラヒ ドロ−５−ヒドロキシ−２−フロエートからＳ−異性体と同様の収量で調製した ：[α]_D ²⁵-10.5°(c=0.9，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3504(br)，3012，2956，1 739，1652，723;¹H NMR（CDCl₃）δ5.45-5.25(m，8H)，4.20(dd，J=4.0，7.7Hz ，1H)，3.79(s，3H)，2.92-2.74(m,4H)，1.90-1.62(m，2H)，1.49-1.24(m，6H) ，0.89(t，J=6.4Hz，3H);C₂₁H₃₄O₃のHRNS（M⁺）計算値334.2507，実測値334.250 6。 実施例Ｃ ペンタデシルトリフェニルホスホニウムブロミド 窒素雰囲気下、１−ブロモ ペンタデカン（６.５ｇ、２２.４ミリモル）を１５mlのアセトニトリル中５.８ ７ｇ（２２.４ミリモル）のトリフェニルホスフィンで処理した。反応をＴＬＣ （塩生成、約１８時間）でモニターし、混合液を減圧下で乾燥して（２４時間） 微量のアセトニトリルを除去し、１２.３ｇの無色の固形物を得、これを精製せ ずに次の反応に用いた。 メチル（２Ｓ，５Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−エイコセノエート 低温温度計 及びゴム隔壁を備えた火炎乾燥した５００mlの３つ口フラスコを、アルゴン下で １２.２ｇ（２２.０６ミリモル）のペンタデシルトリフェニルホスホニウムブロ ミド及び３００mlの無水テトラヒドロフランを加えた。−３５℃に冷却した後、 ヘキサン（２２.０６ミリモル）中１３.８mlの１.６M ｎ−ＢｕＬｉを攪拌しな がら滴下した。橙色溶液を室温に温め、更に３０分間攪拌した。混合液を−３５ ℃に冷却し、１８.５ｇ（１０３．３ミリモル）のヘキサメチルホスホルアミド を徐々に加えた。反応混合液を４５分間攪拌し、−６０℃に冷却した。２５mlの 無水テトラヒドロフランに溶解したメチル（２Ｓ）−テトラヒドロ−５−ヒドロ キシ−２−フロエート（１.６ｇ、１１.０３ミリモル）を滴下し、−６０℃で１ 時間攪拌を続けた。混合液を室温に温めた；反応の完了は、ＴＬＣを用いてモニ ターした。反応液を、１００mlの１０％ＨＣｌ水溶液を加えることにより急冷し 、３×３００ mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を３×２５０mlの水、２×２００mlの食塩水 で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。トリフェニルホ スホランが混入した残留物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：５）を用いてシリカ ゲルにより精製して２.９８ｇ（８０％）の無色の油状物を得た：[α]_D ²⁵+8.9° (c=1.4，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3475(br)，3006，2925，1739，721;¹H NMR( CD₃COCD₃)δ5.48-5.24(m，2H)，4.20(m，1H)，3.79(s，3H)，2.72(d，J=5.3Hz， 1H)，2.32-2.15(m，2H)，2.15-1.98(m，2H)，1.92-1.64(m，2H)，1.48-1.21(m， 24H)，0.88(t，J=6.3Hz，3H);¹³C NMR(CD₃COCD₃)δ175.7，131.5，127.9，70.0 ，52.4，34.4，31.9，29.7(5C)，29.6(2C)，29.3(3C)，27.2，22.7(2C)，14.0;C₂₁ H₄₀O₃のHRMS（M⁺）計算値340.2977，実測値340.2977;C₂₁H₄₀O₃の分析:計算値C ，74.07;H，11.84:実測値C，74.13;H，11.91。 実施例Ｄ メチル（２Ｒ，５Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−エイコセノエートを、メチル（２ Ｒ）−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−フロエートからＳ−異性体と同様の 収量で調製した：[α]_D ²⁵-8.8°(c=2.1，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3482(br)， 3006，2925，1739，721;¹H NMR（CD₃COCD₃）δ5.48-5.24(m，2H)，4.20(m，1H) ，3.79(s，3H)，2.72(d，J=5.3Hz，1H)，2.32-2.15(m，2H)，2.15-1.98(m，2H) ，1.92-1.64(m，2H)，1.48-1.21(m，24H)，0.88(t，J=6.3Hz，3H);¹³C NMR（CD₃ COCD₃）δ175.7，131.5，127.9，70.0，52.3，34.4，31.9，29.7(5C)，29.6(2C) ，29.3(3C)，27.2，22.7(2C)，14.0;C₂₁H₄₀O₃のHRMS（M⁺）計算値340.2977，実 測値340.2970。 実施例１ メチル（Ｓ）−２−（アリルオキシ）アセチルオキシアラキジノエート アル ゴン下、ゴム隔壁を備えた乾いた２つ口丸底フラスコに、１２５mlの無水ＣＨ₂ Ｃｌ₂に溶解した１.５ｇ（４.４９ミリモル）のメチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ アラキドネートを加えた。この溶液を１０℃（氷浴）に冷却し、１５mlの無水Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂に溶解した１.３０ｇのアリルオキシ酢酸（１１.２３ミリモル）及び２ mlの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した０.１３３ｇ（０.９０ミリモル）の４−ピロ リジノピリジンを加えた。２５mlのＣＨ₂Ｃｌ₂中２.３２ｇ（１１.２３ミリモル ）のＤＣＣの溶液を攪拌しながら滴下し、室温に温め、一晩攪拌した。減圧蒸留 でＣＨ₂Ｃｌ₂を除去し、残留物を溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：５） を用いてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して１.７９ｇ（９２％）の 黄色油状物を得た：[α]_D ²⁵-8.1°(c=0.1，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3012，29 56，1751，1652;¹H NMR(CDCl₃)δ5.94-5.82(m，1H)，5.41-5.22(m，10H)，5.11( t，J=6.3Hz，1H)，4.23(d，J=16.6Hz，1H)，4.22(d，J=16.6Hz，1H)，4.12(d，J =1.3，5.7Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.89-2.68(m，4H)，2.32-1.89(m，2H)，1.42- 1.31(m，6H)，0.89(t，6.5Hz，3H);C₂₆H₄₀O₅のHRMS（M⁺）計算値432.2875，実測 値432.2856;C₂₆H₄₀O₅の分析:計算値C，72.19;H，9.32:実測値C，71.90;H，9.11 。 （Ｓ）−３−（アリルオキシ）−４−ヒドロキシ−５−[(ａll−Ｚ)−3,6,9,12 −オクタデカテトラエニル]−２（５Ｈ）−フラノン アルゴン下、低温温度 計及び隔壁を備えた２５０mlの火炎乾燥した３つ口丸底フラスコに、１００mlの 無水テトラヒドロフラン中１.２３ｇ（７.５９ミリモル）のヘキサメチルジシラ ザンを加えた。内容物を−２５℃（ドライアイス、ＣＣＩ₄）に冷却し、ヘキサ ン中４.７５mlの１.６M（７.５９ミリモル）ｎ−ＢｕＬｉを−１５℃よりも低い 温度を維持しつつ攪拌しながら滴下した。攪拌した反応混合液を−５℃に温め、 内容物を−５〜０℃に４５分間維持し、−７８℃（ドライアイス／アセトン）に 冷却した。３０mlの無水テトラヒドロフラン中メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシア ラキドネート、（アリルオキシ）アセテート（１.５６ｇ、３.６１ミリモル）を −６８℃よりも低い温度を維持しつつ攪拌しながら滴下した。添加後、混合液を −７８℃で７５分間攪拌し、４０mlの１０％ＨＣｌ水溶液を加えることにより急 冷した。エーテル（１２５ml）を加え、混合液を室温に温め、３×１００mlのエ ーテルで抽出した。エーテル抽出液を２×７５mlの食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して１.３４ｇの粗生成物を得、溶離液としてクロロ ホルム中１０％メタノールを用いてシリカゲルにより精製して１.２８ｇ（８９ ％）の黄色の油状物を得た：[α]_D ²⁵-9.7°(c=0.2，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1） 3081(br)，3012，2956，1747，1670，723;¹H NMR（CD₃COCD₃）δ6.05-5.89 (m，1H)，5.44-5.14(m，10H)，4.72(dd，J=3.5，7.7Hz，1H)，4.48(dt，J=1.2， 5.6Hz，2H)，2.89-2.69(m，6H)，2.38-1.88(m，4H)，1.71-1.21(m，8H)，0.87(t ，6.6Hz，3H);MS(FAB)(M+1)⁺401;C₂₅H₃₆O₄のHRMS M⁺計算値400.2614，実測値400 .2606;C₂₅H₃₆O₄+H₂Oの分析:計算値C，71.74;H，9.15:実測値C，71.90;H，9.11。 （Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−[(ａll−Ｚ)−3,6,9,12−オクタデカテトラエニ ル]−３−[(Ｅ)−プロペニルオキシ]−２（５Ｈ）−フラノン アルゴン下、 ２５０mlの火炎乾燥した３つ口丸底フラスコに、５０mlの新たに蒸留したペルオ キシドを含まない無水テトラヒドロフランに懸濁した０.２５４ｇ（０.３０ミリ モル）の[ビス(メチルジフェニルホスフィン)]（１,５−シクロオクタジエン） イリジウム（１）ヘキサフルオロホスフェートを加えた。フラスコを排気し、ア ルゴンを水素に置き換えた。赤色懸濁液が無色の溶液になり、５分後にフラスコ を排気し、アルゴンに置き換えた。２５mlのペルオキシドを含まないテトラヒド ロフランに溶解した（Ｓ）−３−（アリルオキシ）−４−ヒドロキシ−５−[(ａ ll−Ｚ)−3,6,9,12−オクタデカテトラエニル]−２（５Ｈ）−フラノン（０.６ ｇ、１.５ミリモル）を加え、ＴＬＣを用いて反応完了をモニターした（約３時 間）。減圧下で溶媒を蒸発し、残留物を溶離液としてクロロホルム中１０％メタ ノールを用いてシリカゲルにより精製して０.４７ｇ（７９％）の暗黄色の油状 物を得た：[α]_D ²⁵-11.2°(c=0.2，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3081(br)，3012 ，2956，1745，1662，721;¹H NMR(CD₃COCD₃)δ6.42-6.35(m，1H)，5.49-5.23(m ，8H)，5.05-4.89(m，1H)，4.77(dd，J=3.5，7.9Hz，1H)，2.92-2.74(m，4H)，2 .31-1.57(m，6H)，1.51(dd，J=1.6，6.9Hz，3H)，1.45-1.28(m，8H)，0.87(t，J =6.4Hz，3H);MS(FAB)(M＋1)⁺401，(M＋Na)+423;C₂₅H₃₆O₄のHRMS（M⁺）計算値400 .2614，実測値400.2616;C₂₅H₃₆O₄+H₂Oの分析:計算値C，71.74;H，9.15:実測値C ，71.70;H，9.06。 （Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(ａll−Ｚ)−3,6,9,12−オクタデカテトラ エニル]−２（５Ｈ）−フラノン 窒素下、１００mlの丸底フラスコに、６０m lの５０％酢酸水溶液に溶解した０.３ｇ（０.７４ミリモル）の（Ｓ）−４−ヒ ドロキシ−５−[(ａll−Ｚ)−3,6,9,12−オクタデカテトラエニル]−３−[(Ｅ) −プロペニルオキシ]−２（５Ｈ）−フラノンを加えた。攪拌溶液を１５分間加 熱還流（油浴）し、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を溶離液としてクロロホ ルム中１２％メタノールを用いてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して ０.２６ｇ（９５％）の黄色の油状物を得た：[α]_D ²⁵-13.5°(c=0.2，CH₃OH);IR （ニート，cm^-1）3220(br)，3012，2956，1751，1670，1652，723，694;¹HNMR(C D₃COCD₃)δ5.48-5.34(m，8H)，4.68(dd，J=3.4，7.9Hz，1H)，2.85-2.72(m，4H) ，2.25-2.19(m，2H)，2.18-1.97(m，4H)，1.65-1.52(m，1H)，1.48-1.28(m，7H) ，0.87(t，J=6.7Hz，3H);C₂₂H₃₂O₄のHRMS（M⁺）計算値360.2301，実測値360.230 8;C₂₂H₃₂O₄＋0.33H₂Oの分析:計算値C，72.1;H，8.98:実測値C，72.18;H，8.93。 実施例２ メチル（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ）アセチルオキシアラキドネートを、メ チル（Ｒ）−２−ヒドロキシアラキドネートからＳ−異性体と同様の収量で調製 した：[α]_D ²⁵7.0°(c=0.1，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3012，2956，1756，164 8;¹H NMR(CDCl₃)δ5.94-5.82(m，2H)，5.45-5.22(m，10H)，5.11(t，J=6.3Hz，1 H)，4.23(d，J=16.6Hz，1H)，4.22(d，J=16.6Hz，1H)，4.12(dt，J=1.3，5.7Hz ，2H)，3.75(s，3H)，2.89-2.68(m，4H)，2.28-1.89(m，6H)，1.61-1.49(m，2H) ，1.42-1.31(m，6H)，0.89(t，J=6.5Hz，3H);C₂₆H₄₀O₅のHRMS（M⁺）計算値432.2 875，実測値432.2858。 （Ｒ）−３−（アリルオキシ）−４−ヒドロキシ−５−[(ａll−Ｚ)−3,6,9,12 −オクタデカテトラエニル]−２（５Ｈ）−フラノンを、メチル（Ｒ）−２−ヒ ドロキシアラキドネート、（アリルオキシ）アセテートからＳ−異性体と同様の 収量で調製した：[α]_D ²⁵9.4°(c=0.3，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3081(br)，3 012，2956，1749，1670，723;¹H NMR(CD₃COCD₃)δ6.05-5.89(m，1H)，5.44-5.14 (m，10H)，4.74(dd，J=3.5，7.7Hz，1H)，4.48(dt，J=1.1，5.7Hz，2H)，2.87-2 .69(m，6H)，2.42-1.88(m，4H)，1.71-1.21(m，8H)，0.87(t，6.6Hz，3H);MS(FA B)(M+1)⁺401;C₂₅H₃₆O₄のHRMS M⁺計算値400.2614，実測値400.2607。 （Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−[(ａll−Ｚ)−3,6,9,12−オクタデカテトラエニ ル］−３−[(Ｅ)−プロペニルオキシ]−２（５Ｈ）−フラノンを、（Ｒ）−３− （アリルオキシ）−４−ヒドロキシ−５−[(ａll−Ｚ)−3,6,9,12−オクタデカ テトラエニル]−２（５Ｈ）−フラノンからＳ−異性体と同様の収量で調製した ：[α]_D ²⁵11.7°(c=0.2，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3081(br)，3012，2956，17 49，1664，696;¹H NMR(CD₃COCD₃₎δ6.42-6.35(m，1H)，5.49-5.23(m，8H)，5.05 -4.89(m，1H)，4.77(dd，J=3.5，7.9Hz，1H)，2.92-2.74(m，4H)，2.31-1.57(m ，6H)，1.51(dd，J=1.6，6.9Hz，3H)，1.45-1.28(m，8H)，0.87(t，J=6.4Hz，3H );MS(FAB)(M+1)⁺401，（M+Na）⁺423;C₂₅H₃₆O₄のHRMS（M⁺）計算値400.2614，実 測値400.2615。 （Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(ａll−Ｚ)−3,6,9,12−オクタデカテトラ エニル]−２（５Ｈ）−フラノンを、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−[(ａll−Ｚ) −3,6,9,12−オクタデカテトラエニル]−３−[(Ｅ)−プロペニルオキシ]−２（ ５Ｈ）−フラノンからＳ−異性体と同様の収量で調製した：[α]_D ²⁵13.2°(c=0. 2，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3241(br)，3012，2956，1751，1675，1652，723 ，694;¹H NMR（CD₃COCD₃）δ5.48-5.34(m，8H)，4.68(dd，J=3.4，7.9Hz，1H)， 2.85-2.72(m，4H)，2.35-2.19(m，2H)，2.18-1.97(m，4H)，1.65-1.52(m，1H)， 1.48-1.28(m，7H)，0.87(t，J=6.7Hz，3H);C₂₂H₃₂O₄のHRMS（M⁺）計算値360.230 1，実測値360.2305;C₂₂H₃₂O₄+0.5H₂Oの分析:計算値C，71.51;H，9.00:実測値C， 71.51; H，9.14。 実施例３ メチル（２Ｓ，５Ｚ）−２−（２−アリルオキシ）アセチルオキシ−５−エイコ セノエート アルゴン下、ゴム隔壁を備えた１００mlの乾いた３つ口丸底フラ スコに、０.６５ｇ（１.９１ミリモル）のメチル（２Ｓ，５Ｚ）−２−ヒドロキ シ−５−エイコセノエート及び５０mlの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂を加えた。１０℃（氷浴 ）に冷却した後、１５mlの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した０.４５ｇ（３.８２ミリモ ル）のアリルオキシ酢酸及び２mlの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した０.０２８ｇ（０. １９ミリモル）の４−ピロリジノピリジンを加えた。１５mlのＣＨ₂Ｃｌ₂中０. ７９ｇ（３.８２ミリモル）のＤＣＣを含有する溶液を滴下し、攪拌した混合液 を室温に温め、更に８時間攪拌した。減圧下でＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸発させ、生成物を 溶離 液として酢酸エチル：ヘキサン（１：５）を用いてシリカゲルにより精製して０ .７８ｇ（９３％）の無色の油状物を得た：[α]_D ²⁵-6.5°(c=1.6，CH₃OH);IR（ ニート，cm^-1）3006，2923，1758，721;¹H NMR(CD₃COCD₃)δ6.01-5.86(m，1H)， 5.51-5.24(m，4H)，5.10(t，J=6.3Hz，1H)，4.22(d，J=16.6Hz，1H)，4.23(d，J =16.6Hz，1H)，4.13(dt，J=1.1，5.7Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.26-2.12(m，2H) ，2.07-1.87(m，4H)，1.42-1.28(m，24H)，0.88(t，J=6.3Hz，3H);C₂₆H₄₆O₅のHR MS（M⁺）計算値438.3345，実測値438.3330。 （Ｓ）−３−アリルオキシ−４−ヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル] −２（５Ｈ）−フラノン アルゴン下、低温温度計及び隔壁を備えた２５０ml の火炎乾燥した３つ口丸底フラスコに、５０mlの無水テトラヒドロフラン中０. ６４８ｇ（４.０２ミリモル）のヘキサメチルジシラザンを加えた。内容物を− ２５℃（ドライアイス／ＣＣｌ₄）に冷却し、ヘキサン中２.５１mlの１.６M（４ .０２ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉを−１５℃よりも低い温度を維持しつつ攪拌し ながら滴下した。混合液を−５℃に温め、内容物を−５〜０℃に４５分間維持し た。混合液を−７８℃（ドライアイス／アセトン）に冷却し、２０ミリモルの無 水テトラヒドロフラン中０.８４ｇ（１.９１ミリモル）のメチル（２Ｓ，５Ｚ） −２−（２−アリルオキシ）アセチルオキシ−５−エイコセノエートを−６８℃ よりも低い温度を維持しつつ攪拌しながら滴下した。添加後、混合液を−７８℃ で75分間攪拌し、１０mlの１０％ＨＣｌ水溶液で急冷した。エーテル（７５ml） を加え、反応混合液を室温に温め、３×７５mlのエーテルで抽出した。エーテル 抽出液を２×５０mlの食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮し て０.７５ｇ（９７％）の残留物を得た。クロロホルム中１０％メタノールを用 いてシリカゲルにより精製して０.６９ｇ（８９％）の白色固形物を得た：mp51- 54℃；[α]_D ²⁵-9.0°(c=0.6，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3079(br)，3002，2915 ，1741，1654，734，719;¹H NMR(CD₃COCD₃)δ6.04-5.89(m，1H)，5.47-5.15(m， 4H)，4.72(dd，J=3.5，7.6Hz，1H)，4.48(dt，J=1.1，5.9Hz，2H)，2.21-1.54(m ，6H)，1.45-1.28(m，24H)，0.87(t，J=6.8Hz，3H);C₂₅H₄₂O₄のHRMS（M⁺）計算 値406.3083，実測値406.3084;C₂₅H₄₂O₄ の分析:計算値C，73.85;H，10.41:実測値C，73.52;H，10.27。 （Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル]−３−[(Ｅ)−プロ ペニルオキシ]−２（５Ｈ）−フラノン アルゴン下、２５０mlの火炎乾燥し た３つ口丸底フラスコに、３５mlの新たに蒸留したペルオキシドを含まない無水 テトラヒドロフランに懸濁した０.１７２ｇ（０.２０ミリモル）の[ビス(メチル ジフェニルホスフィン])(１,５−シクロオクタジエン（イリジウム（１）ヘキサ フルオロホスフェートを加えた。フラスコを排気し、アルゴンを水素に置き換え た。赤色懸濁液が、５分後に無色の溶液に変わった。フラスコを排気し、水素を アルゴンに置き換えた。（Ｓ）−３−アリルオキシ−４−ヒドロキシ−５−[(Ｚ )−３−オクタデセニル]−２（５Ｈ）−フラノン（０.４１５ｇ、１.０２ミリモ ル）を２５mlのペルオキシドを含まないテトラヒドロフランに溶解し、活性化し た触媒に加えた。完了（ＴＬＣ；約３時間）時に、減圧下で溶媒を蒸発させ、溶 離液としてクロロホルム中１０％メタノールを用いてシリカゲルにより精製して ０.３３ｇ（７９％）の白色ろう状固形物を得た：mp42-45℃；[α]_D ²⁵-13.0°(c =0.3，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3079(br)，3004，2919，1739，1681，1858，7 38，721;¹H NMR(CD₃COCD₃)δ6.43-6.36(m，1H)，5.49-5.31(m，2H)，5.05-4.91( m，1H)，4.77(dd，J=3.5，7.8Hz，1H)，2.24-1.62(m，6H)，1.51(dd，J=1.7，6. 9Hz，3H)，1.44-1.24(m，24H)，0.87(t，J=6.8Hz，3H);C₂₅H₄₂O₄のHRMS（M⁺）計 算値406.3083，実測値406.3083。 （Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル]−２（５Ｈ） −フラノン 窒素下、１００mlの丸底フラスコに、６０mlの５０％酢酸水溶液 に溶解した０.２ｇ（０.４９ミリモル）の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−[(Ｚ) −３−オクタデセニル]−３−[(Ｅ)−プロペニルオキシ]−２（５Ｈ）−フラノ ンを加えた。この溶液を１５分間加熱還流（油浴）し、冷却し、減圧下で酢酸水 溶液を除去した。残留物を溶離液としてクロロホルム中１２％メタノールを用い てシリカゲルにより精製して０.１７ｇ（９５％）の白色ろう状固形物を得た：m p64-66℃；[α]_D ²⁵-9.9°(c=0.5，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3421(br)，2917， 2850，1754，1668，719;¹H NMR(CD₃COCD₃)δ5.49-5.28(m，2H)，4.67(dd，J=3.4 ，7.8Hz，1H)，2.32-1.88(m，4H)，1.69-1.51(m，2H)，1.44- 1.25(m，24H)，0.87(t，J=6.7Hz，3H);C₂₂H₃₈O₄のHRMS（M⁺）計算値366.2770， 実測値366.2780;C₂₂H₃₈O₄＋0.33H₂Oの分析:計算値C，70.93;H，10.46:実測値C， 70.73;H，10.31。 実施例４ メチル（２Ｒ，５Ｚ）−２−（２−アリルオキシ）アセチルオキシ−５−エイコ セノエートを、メチル（２Ｒ，５Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−エイコセノエート （実施例Ｄとして調製した）からＳ−異性体と同様の収量で調製した：[α]_D ²⁵6 .4°(c=1.4，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3006，2921，1756，721;¹H NMR(CD₃COC D₃)δ6.01-5.86(m，1H)，5.51-5.24(m，4H)，5.10(t，J=6.3Hz，1H)，4.22(d，J =16.6Hz，1H)，4.23(d，J=16.6Hz，1H)，4.13(dt，J=1.1，5.7Hz，2H)，3.75(s ，3H)，2.26-2.12(m，2H)，2.07-1.87(m，4H)，1.42-1.28(m，24H)，0.88(t，J= 6.3Hz，3H);C₂₆H₄₆O₅のHRMS（M⁺）計算値438.3345，実測値438.3347。 （Ｒ）−３−アリルオキシ−４−ヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル] −２（５Ｈ）−フラノンを、メチル（２Ｒ，５Ｚ）−２−（２−アリルオキシ） アセチルオキシ−５−エイコセノエートからＳ−異性体と同様の収量で調製した :mp49-53℃；[α]_D ²⁵8.9°(c=0.8，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）3079(br)，3002 ，2915，1741，1654，734，719;¹H NMR（CD₃COCD₃）δ6.04-5.89(m，1H)，5.47- 5.15(m，4H)，4.72(dd，J=3.5，7.6Hz，1H)，4.48(dt，J=1.1，5.9Hz，2H)，2.2 1-1.54(m，6H)，1.45-1.28(m，24H)，0.87(t，J=6.8Hz，3H);C₂₅H₄₂O₄のHRMS（M⁺ ）計算値406.3083，実測値406.3094。 （Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル]−３−[(Ｅ)−プロ ペニルオキシ]−２（５Ｈ）−フラノンを、（Ｒ）−３−アリルオキシ−４−ヒ ドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル]−２（５Ｈ）−フラノンからＳ−異 性体と同様の収量で調製した：mp42-45℃；[α]_D ²⁵12.8°(c=0.3，CH₃OH);IR（ ニート，cm^-1）3079(br)，3004，2919，1739，1681，1858，738，721;¹H NMR(CD₃ COCD₃)δ6.43-6.36(m，1H)，5.49-5.31(m，2H)，5.05-4.91(m，1H)，4.77(dd， J=3.5，7.8Hz，1H)，2.24-1.62(m，6H)，1.51(dd，J=1.7，6.9Hz，3H)，1.44-1. 24(m，24H)，0.87(t，J=6.8Hz，3H); C₂₅H₄₂O₄のHRMS（M⁺）計算値406.3083，実測値406.3076。 （Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル]−２（５Ｈ） −フラノンを、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル]−３ −[(Ｅ)−プロペニルオキシ]−２（５Ｈ）−フラノンからＳ−異性体と同様の収 量で調製した：mp65-67℃；[α]_D ²⁵9.5°(c=0.5，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）34 21(br)，2917，2850，1754，1666，734，719;¹H NMR（CD₃COCD₃）δ5.49-5.28(m ，2H)，4.67(dd，J=3.4，7.8Hz，1H)，2.32-1.88(m，4H)，1.69-1.51(m，2H)，1 .44-1.25(m，24H)，0.87(t，J=6.7Hz，3H);C₂₂H₃₈O₄のHRMS（M⁺）計算値366.277 0，実測値366.2780;C₂₂H₃₈O₄+0.33H₂Oの分析:計算値C，70.93;H，10.46:実測値C ，70.53;H，10.25。 実施例５ メチル（２Ｓ，５Ｚ）−２−（２−ベンジルオキシ）アセチルオキシ−５−エイ コセノエート アルゴン下、１００mlの火炎乾燥した２つ口丸底フラスコに４ ０mlの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中０.２７５ｇ（０.８１ミリモル）のメチル（２Ｓ，５Ｚ ）−２−ヒドロキシ−５−エイコセノエート及び０.２０ｇ（１.０９ミリモル） の塩化ベンジオキシアセチルを加えた。この溶液を０℃（氷塩浴）に冷却し、ピ リジン（０.０８６ｇ、１.０９ミリモル）を滴下した。混合液を０℃で３０分間 攪拌し、室温に温め、更に８時間攪拌した。反応液を１０mlの氷水で急冷した。 ＣＨ₂Ｃｌ₂(２０ml)を加え、混合液を６時間攪拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を３×２０ mlの１０％ＨＣｌ水溶液、３×１５mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液、２×２５ml の食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、減圧下で濃縮した。残留物を溶離液と して酢酸エチル：ヘキサン（１：５）を用いてシリカゲルにより精製して０.３ ４ｇ（８７％）の白色固形物を得た：[α]_D ²⁵-5.4°(c=0.5，CH₃OH);IR（ニート ，cm^-1）3006(br)，2923，1756，1455，734，698;¹H NMR(CD₃COCD₃)δ7.40-7.26 (m，5H)，5.48-5.22(m，2H)，5.12(t，J=16.7Hz，1H)，4.17(d，J=16.7Hz，1H) ，3.76(s，3H)，2.20-1.87(m，6H)，1.49-1.21(m，24H)，0.88(t，J=6.4Hz，3H) ;C₃₀H₄₈O₅のHRMS（M⁺）計算値488.3501，実測値488.3501。 （Ｓ）−３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニ ル]−２（５Ｈ）−フラノン アルゴン下、低温温度計を備えた１００mlの火 炎乾燥した３つ口フラスコに、２５mlの無水テトラヒドロフラン中０.３０２ｇ （１.８７ミリモル）のヘキサメチルジシラジドを加えた。この溶液を−２５℃ に冷却し、ヘキサン中１.１７mlの１.６M ｎ−ＢｕＬｉ（１.８７ミリモル）を −１５℃のよりも低い温度を維持しつつ攪拌しながら滴下した。反応液を−３〜 −５℃に４５分間維持し、８mlの無水テトラヒドロフラン中０.４３４ｇ（０.８ ９ミリモル）のメチル（２Ｓ，５Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−エイコセノエート 、（ベンジルオキシ）アセテートを滴下した。反応液を２時間攪拌し、１０mlの 冷却した１０％ＨＣｌ水溶液で−７８℃に急冷した。エーテル（１５ml）を加え 、混合液を室温に温め、３×５０mlのエーテルで抽出した。有機層を３×５０ml の食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、減圧下で濃縮した。残留物を溶離液と してクロロホルム中１０％メタノールを用いてシリカゲルにより精製して０.３ ４ｇ（８４％）の白色固形物を得た：mp76-79℃；[α]_D ²⁵-13.8°(c=0.3，CH₃OH );IR（KBr，cm^-1）3033(br)，3004，2917，1739，1660，1402，1342，738，728 ，696;¹H NMR(CD₃COCD₃)δ7.43-7.29(m，5H)，5.48-5.27(m，2H)，5.06(d，J=11 .3Hz，1H)，5.01(d，J=11.3Hz，1H)，4.69(dd，J=3.5，7.6Hz，1H)，2.28-1.51( m，6H)，1.42-1.27(m，24H)，0.86(t，J=6.7Hz，3H);C₂₉H₄₄O₄のHRMS（M⁺）計算 値456.3239;C₂₉H₄₄O₄+0.2H₂Oの分析:計算値C，75.68;H，9.72:実測値C，75.57;H ，9.68。 （Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−５−オクタデシル−２（５Ｈ）−フラノン ２５０mlの水素添加ビンに、５mlのメタノール中０.０２ｇの１０％パラジウム ／炭素を加えた。この懸濁液に、１５mlのメタノールに溶解した０.１ｇ（０.２ １９ミリモル）の（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−５−[(Ｚ)− ３−オクタデセニル]−２（５Ｈ）−フラノンを加えた。４０psi及び室温で水素 添加を開始した。反応液をＴＬＣで完了をモニター（約５〜６時間）し、ろ過（ セライト）し、減圧下で蒸発させた。残留物を溶離液としてクロロホルム中１０ ％のメタノールを用いてシリカゲルにより精製して５８mg（７２％）の白色固形 物を得た：mp110-112℃;[α]_D ²⁵-6.8°(c=0.3，CH₃OH);IR（KBr，cm^-1）3380(br )，2917，2848，1741，1668;¹H NMR(CD₃COCD₃)δ4.67(dd，J=3.5， 7.3Hz，1H)，2.01-1.88(m，1H)，1.57-1.47(m，1H)，1.42-1.23(m，32H)，0.87( t，J=6.8Hz，3H);C₂₂H₄₀O₄のHRMS（M⁺）計算値368.2927;実測値368.2928;C₂₂H₄₀ O₄+0.5H₂Oの分析:計算値C，69.99;H，10.95;実測値C，70.27;H，11.22。 実施例６ メチル（２Ｒ，５Ｚ）−２−（２−ベンジルオキシ）アセチルオキシ−５−エイ コセノエートを、メチル（２Ｒ，５Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−エイコセノエー トからＳ−異性体と同様の収量で調製した：[α]_D ²⁵5.2°(c=0.5，CH₃OH);IR（ ニート，cm^-1）3006，2923，1756，1455，734，698;¹H NMR(CD₃COCD₃)δ7.40-7. 26(m，5H)，5.48-5.22(m，2H)，5.12(t，J=6.4Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.25(d， J=16.7Hz，1H)，4.17(d，J=16.7Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.20-1.87(m，6H)，1.4 9-1.21(m，24H)，0.88(t，J=6.4Hz，3H);C₃₀H₄₈O₅のHRMS（M⁺）計算値488.3501 ，実測値488.3501。 （Ｒ）−３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニ ル]−２（５Ｈ）−フラノンを、メチル（２Ｒ，５Ｚ）−２−（２−ベンジルオ キシ）アセチルオキシ−５−エイコセノエートからＳ−異性体と同様の収量で調 製した：mp76-79℃；[α]_D ²⁵13.5°(c=0.5，CH₃OH);IR（KBr，cm^-1）3033(br)， 3004，2917，1739，1660，1400，1342，738，730，696;¹H NMR(CD₃COCD₃)δ7.43 -7.29(m，5H)，5.48-5.27(m，2H)，5.06(d，J=11.3Hz，1H)，5.01(d，J=11.3Hz ，1H)，4.67(dd，J=3.5，7.6Hz，1H)，2.28-1.51(m，6H)，1.42-1.27(m，24H)， 0.86(t，J=6.7Hz，3H);C₂₉H₄₄O₄のHRMS（M⁺）計算値456.3239;実測値456.3243。 （Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−［３−オクタデシル］−２（５Ｈ）−フラ ノンを、（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オク タデセニル]−２（５Ｈ）−フラノンからＳ−異性体と同様の収量で調製した：m p114-117℃；[α]_D ²⁵5.2°(c=0.2，CH₃OH);IR（Kbr，cm^-1）3411(br)，2917，28 48，1754，1668;¹H NMR(CD₃COCD₃)δ4.67(dd，J=3.5，7.3Hz，1H)，2.01-1.88(m ，1H)，1.57-1.47(m，1H)，1.42-1.23(m，32H)，0.87(t，J=6.8Hz，3H);C₂₂H₄₀O₄ のHRMS（M⁺）計算値368.2927;実測値 368.2927;C₂₂H₄₀O₄+0.5H₂Oの分析:計算値C，69.99;H，10.95;実測値C，69.71;H ，11.09。 実施例７ メチル（Ｓ）−３−フェニルラクテート 還流コンデンサーを備えた２５０ml の丸底フラスコで、４滴の濃硫酸を含有する２２５mlのメタノール中３.０ｇ（ １８.０７ミリモル）のＳ−フェニル乳酸を７時間加熱還流した。反応混合液を 冷却し、０.６ｇの重炭酸ナトリウムを加え、減圧下でメタノールを蒸発させた 。残留物を２００mlのエーテルに溶解し、エーテル層を２×７５mlの水、２×１ ００mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液及び２×７５mlの食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させて３.１２ｇの粗生成物を得、これを酢酸エチ ル：ヘキサン（１：５）を用いてシリカゲルにより精製して２.９２ｇ（９０％ ）の白色の結晶性固形物を得た：mp46-47℃;IR（Kbr，cm^-1）3473(br)，3029，2 954，1739，1496，1454;¹H NMR(CDCl₃)δ7.34-7.19(m，5H)，4.50-4.43(m，1H) ，3.77(s，3H)，3.14(dd，J=4.4，13.9Hz，1H)，2.96(dd，J=6.8，13.9Hz，1H) ，2.72(d，J=6.2Hz，1H);C₁₀H₁₂O₃のHRMS（M⁺）計算値180.0786;実測値180.0786 。 メチル（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ）アセチルオキシ−３−フェニルラク テート アルゴン下、２５０mlの火炎乾燥した２つ口丸底フラスコに、８０ml の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中２.９２ｇ（１６.２ミリモル）のメチル（Ｓ）−３−フェニ ルラクテートを加えた。塩化ベンジルオキシアセチル（４.４９ｇ、２４.３３ミ リモル）を攪拌しながら加え、この溶液を氷塩浴中で０℃に冷却した。ピリジン （１.９３ｇ、２４.３３ミリモル）を滴下し、反応内容物を０℃で３０分間攪拌 し、室温に温め、更に３時間攪拌した。反応液を４０mlの氷水で急冷し、７５ml のＣＨ₂Ｃｌ₂を加えた。一晩攪拌した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を減圧下で３×７５mlの １０％ＨＣｌ水溶液、３×１００mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。粗 生成物を酢酸エチル：ヘキサン（１：５）を用いてシリカゲルにより精製して４ .６８ｇ（８８％）の白色の結晶性固形物を得た：mp51-52℃；[α]_D ²⁵-14.3°(c =2.4，CH₃OH);IR（Kbr，cm^-1）2948，2886，1766，1745，1455，1434;¹H NMR(CD Cl₃)δ7.36-7.19(m，10H)，5.36(dd，J=4.5，8.7Hz，1H)， 4.57(s，2H)，4.19(d，J=16.7Hz，1H)，4.09(d，J=16.7Hz，1H)，3.74(s，3H)， 3.23(dd，J=4.5，14.3Hz，1H)，3.11(dd，J=8.7，14.3Hz，1H);C₁₉H₂₀O₅のHRMS （M⁺）計算値328.1311;実測値328.1269。 （Ｓ）−５−ベンジル−３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フ ラノン 低温温度計を備えた１００mlの火炎乾燥しアルゴンパージした３つ口 フラスコに、３５mlの無水テトラヒドロフラン中２.３８ｇ（１４.７３ミリモル ）のヘキサメチルジシラジドを加えた。この溶液を−２５℃に冷却し、ヘキサン 中５.９mlの２.５M ｎ−ＢｕＬｉ（１４.７３ミリモル）溶液を−１５℃よりも 低い温度を維持しつつ滴下した。添加後、反応液を攪拌し、−３〜−５℃で４５ 時間維持し、−７８℃に冷却した。１０mlの無水テトラヒドロフラン中メチル（ Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ）アセチルオキシ−３−フェニルラクテート（ ２.３ｇ、７.０１ミリモル）を滴下した。反応液を７５分間攪拌し、２５mlの予 め冷却した１０％ＨＣｌ水溶液で−７８℃に急冷した。室温に温めた後、水層を ３×８０mlのエーテルで抽出し、合わせた有機層を３×１００mlの食塩水で洗浄 し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。減圧下でエーテルを蒸発させて１.９８ｇの白色 の粗固形物を得、これをエーテル／石油エーテルを用いて再結晶して１.８２ｇ （８５％）の白色の結晶性固形物を得た：mp181-182℃；[α]_D ²⁵-57.1°(c=0.9 ，CH₃OH);IR（Kbr，cm^-1）3031(br)，2719，1743，1662，1454;¹H NMR(CD₃COCD₃ )δ7.34-7.29(m，5H)，7.29-7.21(m，5H)，4.96(dd，J=3.7，6.5Hz，1H)，4.87( d，J=18.2Hz，1H)，4.79(d，J=18.2Hz，1H)，3.26(dd，J=3.7，14.5Hz，1H)，2. 88(dd，J=6.5，14.5Hz，1H);¹³C NMR(CD₃COCD₃)δ169.0，160.2，138.2，136.4 ，130.6(2C)，129.2(2C)，129.1(2C)，128.8，127.6，121.9，76.0，73.6，38.6 ;C₁₈H₁₆O₄のHRMS（M⁺）計算値296.1048;実測値296.1045;C₁₈H₁₆O₄の分析:計算値 C，72.96;H，5.44;実測値C，72.59;H，5.53。 （Ｓ）−５−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン ２５ ０mlのアルゴンフラッシュした水素添加ビンに１０mlのメタノール中０.２ｇの １０％パラジウム／炭素を懸濁した。この懸濁液に、２.０ｇ（６.７６ミリモル ）の（Ｓ）−５−ベンジル-３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ） −フ ラノン及び２５mlのメタノールを加えた。混合液を水素（３５psi）下室温で振 盪し、ＴＬＣでモニターした（約５〜６時間）。ろ過（セライトパッド）した後 、減圧下でろ液を蒸発させ、残留物をアセトン／ヘキサンから再結晶して１.２ ５ｇ（９０％）の白色の結晶性固形物を得た：mp142-144℃；[α]_D ²⁵-40.2°(c= 2.1，CH₃OH);IR（Kbr，cm^-1）3334(br)，1762，1681，1455，1319;¹H NMR(CD₃CO CD₃)δ7.28-7.21(m，5H)，4.93(dd，J=3.5，6.7Hz，1H)，3.29(dd，J=3.5，14.5 Hz，1H)，2.88(dd，J=6.5，14.5Hz，1H);C₁₁H₁₀O₄のHRMS（M+）計算値206.0579; 実測値206.0583;C₁₁H₁₀O₄の分析:計算値C，64.08;H，4.82;実測値C，63.99;H，4 .89。 実施例８ メチル（Ｒ）−３−フェニルラクテートを、（Ｒ）−フェニル乳酸から対応する Ｓ−異性体と同様の収量で調製した：mp47℃;IR（Kbr，cm^-1）3479(br)，3029， 2954，1739，1496，1454;¹H NMR(CDCl₃)δ7.34-7.19(m，5H)，4.50-4.43(m，1H) ，3.78(s，3H)，3.14(dd，J=4.3，13.9Hz，1H)，2.96(dd，J=6.8，13.9Hz，1H) ，2.72(d，J=6.2Hz，1H);C₁₀H₁₂O₃のHRMS（M⁺）計算値180.0786;実測値180.0795 。 メチル（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ）アセチルオキシ−３−フェニルラク テートを、（Ｒ）−３−フェニルラクテートから対応するＳ−異性体と同様の収 量で調製した：mp49-50℃；[α]_D ²⁵14.7°(c=0.4，CH₃OH);IR（Kbr，cm^-1）2948 ，2886，1766，1745，1455，1434;¹H NMR(CDCl₃)δ7.35-7.19(m，10H)，5.36(dd ，J=4.5，8.7Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.19(d，J=16.7Hz，1H)，4.09(d，J=16.7H z，1H)，3.74(s，3H)，3.23(dd，J=4.5，14.3Hz，1H)，3.11(dd，J=8.7，14.3Hz ，1H);C₁₉H₂₀O₅のHRMS（M⁺）計算値328.1311;実測値328.1303。 （Ｒ）−５−ベンジル−３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フ ラノンを、（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ）アセチルオキシ−３−フェニル ラクテートから（Ｓ）−５−ベンジル−３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ− ２（５Ｈ）−フラノンと同様の収量で調製した：mp182-183℃；[α]_D ²⁵57.8°(c =0.4，CH₃OH);IR（Kbr，cm^-1）3029(br)，2717，1743，1660，1454; ¹ H NMR（CD₃COCD₃）δ7.34-7.29(m，5H)，7.29-7.21(m，5H)，4.96(dd，J=3.7， 6.5Hz，1H)，4.86(d，J=18.4Hz，1H)，4.79(d，J=18.4Hz，1H)，3.26(dd，J=2.7 ，14.4Hz，1H)，2.88(dd，J=6.5，14.4Hz，1H);C₁₈H₁₆O₄のHRMS（M⁺）計算値296 .1048;実測値296.1045。 （Ｒ）−５−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンを、（Ｒ ）−５−ベンジル−３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノ ンから対応するＳ−異性体と同様の収量で調製した：mp142-144℃；[α]_D ²⁵40.8 °(c=0.8，CH₃OH);IR（Kbr，cm^-1）3336(br)，1762，1679，1455，1319;¹H NMR( CD₃COCD₃)δ7.28-7.22(m，5H)，4.93(dd，J=3.6，6.7Hz，1H)，3.29(dd，J=3.6 ，14.5Hz，1H)，2.88(dd，J=6.7，14.5Hz，1H);C₁₁H₁₀O₄のHRMS計算値C，64.08; H，4.82;実測値C，63.93;H，4.86。 実施例９ （Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラ ン−４−オン 隔壁を備えた５００mlの火炎乾燥した丸底フラスコにアルゴン 下で、２００mlの無水テトラヒドロフランに溶解した１１.０ｇ（６３.２ミリモ ル）の（Ｓ）−リンゴ酸のジオキソラネート（市販の（Ｓ）−リンゴ酸と触媒と して過剰量のジメトキシプロパン及びｐ−トルエンスルホン酸とを反応させるこ とにより調製した）を入れた。反応液を冷却（−２０〜−３０℃）し、７０mlの １Mボラン−テトラヒドロフラン複合体を２時間かけて滴下した。添加後、反応 容器を４℃の冷蔵庫に１１時間入れ、室温に温め、室温で９時間攪拌し、溶離液 としてアセトンを用いてクロマトグラフィー処理（シリカゲル）した。減圧下で 蒸発させた後、残留物を前のようにクロマトグラフィー処理して９.１ｇ（９０ ％）のアルコールを無色の不安定な液体として生成し、これを減圧下で乾燥し、 そのままで次の反応に用いた：IR（ニート，cm^-1）3480(br)，2994，2940，2888 ，1791，1220;¹H NMR(CDCl₃)δ4.58(dd，J=5.1，7.0Hz，1H)，3.91-3.79(m，2H) ，2.28-2.13(m，1H)，2.13-1.97(m，1H)，1.64(s，3H)，1.57(s，3H)。 （Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラ ン−４−オンｐ−トルエンスルホネート 乾燥した（Ｓ）−５−（２−ヒドロ キシエチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−オン（９.０ｇ、 ５９.２ ミリモル）を、アルゴン下で１００mlの無水ピリジンに溶解し、−４℃に冷却し た。約０℃に維持したこの溶液に、１００mlのピリジンに溶解した１１.３ｇ（ ５９.２２ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを滴下した。添加後、 混合液を冷蔵庫（０〜４℃）に一晩入れた。水（１５０ml）を加え、混合水溶液 を４×２００mlのエーテルで抽出した。エーテル層を合わせ、３×１５０mlの水 、３×１５０mlの硫酸銅飽和溶液（暗青色でなくなるまで）、２×１００mlの水 、３×１５０mlの食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、減圧下で蒸 発させた。粗トシレートを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いてカラムクロ マトグラフィーで精製して標記化合物１６.７ｇ（９５％）を白色固形物として 得た：mp48-49℃；[α]_D ²⁵-3.7°(c=0.3，CH₃OH);IR（Kbr，cm^-1）2989，1785， 1390，1357，1278;¹H NMR(CDCl₃)δ7.80(d，J=8.3Hz，2H)，7.36(d，J=8.3Hz，2 H)，4.43(dd，J=4.4，8.1Hz，1H)，4.27-4.14(m，2H)，2.46(s，3H)，2.3-2.17( m，1H)，2.09-1.92(m，1H)，1.58(s，3H)，1.51(s，3H);C₁₄H₁₈O₆SのHRMS（M⁺） 計算値314.0824;実測値314.0817。 （Ｓ）−５−ヘキシル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−オン ２００mlの無水エーテル中４.８５ｇ（２５.４８ミリモル）のヨウ化第一銅の懸 濁液を含み−３０℃に維持した火炎乾燥した５００mlの３つ口丸底フラスコに、 ヘキサン中３１.８５mlの１.６M ｎ−ＢｕＬｉ（５０.９６ミリモル）を滴下し た。暗赤褐色溶液を−３０〜−４０℃で２時間攪拌し、−７８℃に冷却した。３ ０mlの無水エーテル及び１０mlの無水テトラヒドロフランに溶解した（Ｓ）−５ −（２−ヒドロキシエチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−オ ンｐ−トルエンスルホネートを、−７０℃よりも低い温度を維持しながら滴下し た。反応混合液を−７８℃で１８時間攪拌した。完了（ＴＬＣモニター）後、反 応液を−１０℃に温め、１２５mlの予め冷却した塩化アンモニウム飽和溶液を加 えることにより急冷した。エーテル（１００ml）を加え、混合液をセライトでろ 過した。水相を３×１７５mlの水で抽出した。合わせたエーテル抽出液を２×１ ２５mlの塩化アンモニウム飽和溶液、１×７５mlの水及び２×１００mlの食塩水 で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を溶離液 として酢酸エチル：ヘキサン（１：５）を用いて精製（シリカゲル）して２.４ ４ｇ（９５％） の標記化合物を無色の油状物として得た：[α]_D ²⁵0.6°(c=1.9，CH₃OH);IR（Kbr ，cm^-1）2958，2933，2861，1797;¹H NMR(CDCl₃)δ4.39(dd，J=4.4，7.1Hz，1H) ，1.95-1.81(m，1H)，1.81-1.62(m，1H)，1.61(s，3H)，1.54(s，3H)，1.49-1.3 8(m，2H)，1.35-1.29(m，6H)，0.89(t，J=6.6¹³C NMR（CDCl₃）δ173.3，110.2 ，74.2，31.7，31.6，28.8，25.8，24.8，22.5，13.9;C₁₁H₂₀O₃のHRMS(M⁺)計算 値200.1412;実測値200.1422。 メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタノエート 還流コンデンサーを備えた２ ５０mlの丸底フラスコに、２滴の濃硫酸を含む１５０mlのメタノール中２.４ｇ （１２ミリモル）の（Ｓ）−５−ヘキシル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソ ラン−４−オンを入れた。６時間加熱還流した後、反応混合液を冷却し、０.５ ｇの重炭酸ナトリウムを加えた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を２００mlの ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。この溶液を２×７５mlの水、２×１００mlの重炭酸ナト リウム飽和溶液及び２×７５mlの食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。減 圧下でＣＨ₂Ｃｌ₂溶媒を蒸発させて２.０７ｇの粗生成物を得、これを酢酸エチ ル：ヘキサン（１：５）を用いてシリカゲルにより精製して２.０ｇ（９６％） の標記化合物を薄黄色の油状物として得た：[α]_D ²⁵2.9°(c=0.8，CH₃OH);IR（ ニート，cm^-1）3475(br)，2925，2857，1739;¹H NMR（CDCl₃）δ4.19(m，1H)，3 .79(s，3H)，2.73(d，J=4.8Hz，1H)，1.89-1.75(m，1H)，1.72-1.56(m，1H)，1. 55-1.39(m，2H)，1.39-1.28(m，6H)，0.88(t，J=6.6Hz，3H);C₁₉H₁₈O₃のHRMS（M⁺ ）計算値174.1255;実測値174.1255。 メチル（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ）アセチルオキシオクタノエート アルゴン下、２５０mlの火炎乾燥した２つ口丸底フラスコに、１００mlの無水Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂中４.２８ｇ（２５.０ミリモル）のメチル（Ｓ）−２−ヒドロキシオク タノエートを加えた。塩化ベンジルオキシアセチル（６.８２ｇ；３６.９ミリモ ル）を加え、混合液を氷塩浴中０℃に冷却した。ピリジン（２.９２ｇ、３６.９ ミリモル）を滴下した。混合液を０℃で３０分間攪拌し、室温に温め、更に３時 間攪拌し、３０mlの氷水で急冷した。更に５０mlのＣＨ₂Ｃｌ₂を加えた。一晩攪 拌した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離し、３×５０mlの１０％ＨＣｌ水溶液、３×７５ mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液及び２×１００mlの食塩水で抽出し、乾燥 (Ｎａ₂ＳＯ₄)し、減圧下で濃縮した。残留物を溶離液として酢酸エチル：ヘキサ ン（１：６）を用いてシリカゲルにより精製して６.７ｇ（８８％）の標記化合 物を薄黄色液体として得た：[α]_D ²⁵-10.9°(c=0.3，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1 ）2927，2859，1735，1455，1438;¹H NMR(CDCl₃)δ7.36-7.29(m，5H)，5.11(t， J=6.5Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.23(d，J=16.7Hz，1H)，4.17(d，J=16.7Hz，1H) ，3.75(s，3H)，1.87-1.72(m，2H)，1.42-1.15(m，8H)，0.87(t，J=6.6Hz，3H); C₁₈H₂₆O₅のHRMS（M⁺）計算値322.1780;実測値322.1760。 （Ｓ）−３−ベンジルオキシ−５−ヘキシル−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フ ラノン 低温温度計を備えた１００mlの火炎乾燥しアルゴンパージした３つ口 フラスコに、３５mlの無水テトラヒドロフラン中２.１ｇ（１３.０４ミリモル） のヘキサメチルジシラジドを加えた。−２５℃に冷却した後、ヘキサン中５.３m lの２.５M ｎ−Ｂｕｌｉを−１５℃よりも低い温度を維持しつつ攪拌しながら滴 下した。混合液を攪拌し、−３〜−５℃に４５分間維持し、−７８℃に冷却した 。１０mlの無水テトラヒドロフラン中メチル（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ ル）アセチルオキシオクタノエート（２.０ｇ；６.２１ミリモル）を滴下した。 反応液を７５分間攪拌し、３０mlの予め冷却した１０％ＨＣｌ水溶液で−７８℃ に急冷した。室温に温めた後、生成物を３×８０mlのエーテルで抽出し、有機層 を３×１００mlの食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させて １.６５ｇの白色の粗生成物を得、エーテル／石油エーテルを用いて再結晶して １.５３ｇ（８５％）の白色結晶を得た：mp74-75℃；[α]_D ²⁵-18.9°(c=2.0，CH₃ OH);IR（KBr，cm^-1）3035(br)，2950，2921，1735，1646，1465;¹H NMR(CD₃COC D₃)δ7.43-7.29(m，5H)，5.06(d，16.1Hz，1H)，5.01(d，J=16.1Hz，1H)，4.69( dd，J=3.7，7.0Hz，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.61-1.45(m，1H)，1.38-1.15(m， 8H)，0.87(t，J=6.8Hz，3H);¹³C NMR（CD₃COCD₃）δ171.6，169.4，161.2，138. 3，129.2(2C)，129.1(2C)，128.9，120.9，75.9，73.4，32.6，32.4，24.4，23. 2，14.3;C₁₇H₂₂O₄のHRMS（M⁺）計算値290.1518;実測値290.1538;C₁₇H₂₂O₄の分析 計算値C 70.36，H 7.50;実測値C 70.32，H 7.64。 （Ｓ）−５−ヘキシル−３,４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン アル ゴン下、１００mlの２つ口丸底フラスコに、５０mlの無水エタノール中０.７ｇ （２.４１ミリモル）の（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−３（５ Ｈ）−フラノン、０.７ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ及び４.９６ｇ（６６０．３５ミリモ ル）のシクロヘキセンを加えた。混合液を攪拌し、加熱還流し、ろ過（セライト ）し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をアセトン／ヘキサンから再結晶して０ .３６２ｇ（７５％）の白色の固形物を得た：mp100-101℃；[α]_D ²⁵-14.1°(c=0 .4，CH₃OH);IR（KBr，cm^-1）3426(br)，2921，1766，1662;¹H NMR（CD₃COCD₃） δ4.56(dd，J=3.4，7.0Hz，1H)，1.98-1.84(m，1H)，1.57-1.43(m，1H)，1.42-1 .22(m，8H)，0.90(t，J=6.7Hz，3H);C₁₀H₁₆O₄のHRMS（M⁺）計算値200.1049;実測 値200.1049;C₁₀H₁₆O₄の分析 計算値C 60.05，H 8.05。 実施例１０ （Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラ ン−４−オンを、（Ｓ）−リンゴ酸のジオキソラネートから対応するＳ−異性体 と同様の収量で調製した：IR（ニート，cm^-1）3453(br)，2994，2940，2888，17 91，1220;¹H NMR(CDCl₃)δ4.58(dd，J=5.1，7.0Hz，1H)，3.91-3.79(m，2H)，2. 28-2.13(m，1H)，2.12-1.97(m，1H)，1.64(s，3H)，1.57(s，3H)。 （Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラ ン−４−オンｐ−トルエンスルホネートを、（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエチ ル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−オンから対応するＳ−異性 体と同様の収量で調製した：mp52-53℃；[α]_D ²⁵3.8°(c=1.1，CH₃OH);IR（KBr ，cm^-1）2992，1785，1388，1357，1278;¹H NMR(CDCl₃)δ7.80(d，J=8.3Hz，2H) ，7.36(d，J=8.3Hz，2H)，4.43(dd，J=4.4，8.1Hz，1H)，4.27-4.14(m，2H)，2. 46(s，3H)，2.30-2.18(m，1H)，2.09-1.93(m，1H)，1.58(s，3H)，1.51(s，3H); C₁₄H₁₈O₆のHRMS（M⁺）計算値314.0824;実測値314.0830。 （Ｒ）−５−ヘキシル−２,２−ジメチル-１,３−ジオキソラン−４−オンを、 （Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラ ン−４−オンから対応するＳ−異性体と同様の収量で調製した：[α]_D ²⁵ -2.9°(c=1.3，CH₃OH);IR（ニート，cm^-1）2958，2931，2859，1797;¹H NMR(CD₃ Cl₃)δ4.39(dd，J=4.4，7.1Hz，1H)，1.95-1.81(m，1H)，1.81-1.62(m，1H)，1. 61(s，3H)，1.54(s，3H)，1.49-1.38(m，2H)，1.24-1.28(m，6H)，0.89(t，J=6. 6Hz，3H);C₁₁H₂₀O₃のHRMS（M⁺）計算値200.1412;実測値200.1431。 メチル（Ｒ）−２−ヒドロキシオクタノエートを、（Ｒ）−５−ヘキシル−２, ２−ヘキシル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−オンから対応する Ｓ−異性体と同様の収量で調製した：[α]_D ²⁵2.7°(c=0.3，CH₃OH);IR（ニート ，cm^-1）3496(br)，2929，2859，1749;¹H NMR(CDCl₃)δ4.19(m，1H)，3.79(s，3 H)，2.73(d，J=4.8Hz，1H)，1.89-1.75(m，1H)，1.72-1.57(m，1H)，1.55-1.39( m，2H)，1.39-1.28(m，6H)，0.88(t，J=6.6Hz，3H);C₉H₁₈O₃のHRMS（M⁺）計算値 174.1255;実測値174.1256。 メチル（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ）アセチルオキシを、メチル（Ｒ）− ２−ヒドロキシオクタノエートから対応するＳ−異性体と同様の収量で調製した ：[α]_D ²⁵10.8°(c=1.1，CH₃OH);IR（KBr，cm^-1）2925，2857，1733，1455，143 6;¹H NMR(CDCl³)δ7.36-7.29(m，5H)，5.10(t，J=6.5Hz，1H)，4.65(s，2H)，4. 23(d，J=16.7Hz，1H)，4.17(d，J=16.7Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.87-1.72(m，2H )，1.42-1.15(m，8H)，0.87(t，J=6.6Hz，3H);C₁₈H₂₆O₅のHRMS（M⁺）計算値322. 1780;実測値322.1782。 （Ｒ）−３−ベンジルオキシ−５−ヘキシル−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フ ラノンを、メチル（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシル）アセチルオキシオクタ ノエートと同様の収量で調製した：mp86-87℃；[α]_D ²⁵18.8°(c=0.9，CH₃OH);I R（KBr，cm^-1）3035(br)，2950，2921，1735，1646;¹H NMR(CD₃COCD₃)δ7.43-7. 29(m，5H)，5.07(d，16.2Hz，1H)，5.01(d，J=16.2Hz，1H)，4.69(dd，J=3.7，7 .0Hz，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.61-1.45(m，1H)，1.61-1.45(m，1H)，1.38-1. 15(m，8H)，0.87(t，J=6.7Hz，3H);C₁₇H₂₂O₄のHRMS（M⁺）計算値290.1518;実測 値290.1505。 （Ｒ）−５−ヘキシル−３,４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンを、（Ｒ ）−３−ベンジルオキシ−５−ヘキシル−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノ ン から対応するＳ−異性体と同様の収量で調製した：mp98-99℃；[α]_D ²⁵14.2°(c =1.9，CH₃OH);IR（KBr，cm^-1）3423(br)，2921，1768，1660;¹H NMR(CD₃COCD₃) δ4.57(dd，J=3.4，7.0Hz，1H)，1.98-1.84(m，1H)，1.57-1.43(m，1H)，1.42-1 .22(m，8H)，0.90(t，J=6.7Hz，3H);C₁₀H₁₆O₄のHRMS（M⁺）計算値200.1049;実測 値200.1049。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式Ｉａ又はＩｂを有する光学的に純粋な化合物又はその生理的に許 容しうる塩。 （式中、Ｒは炭素原子２〜２０個を有するアルケニル基又は炭素原子９〜２０ 個を有するアルカニル基であり、アルケニル基の場合、１以上の不飽和度を有す る。） ２．Ｒが炭素原子９〜２０個を有するアルカニル基である請求項１記載の化合物 。 ３．（Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−５−［３−オクタデカニル］−２（５Ｈ） −フラノンである請求項２記載の化合物。 ４．（Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−［３−オクタデカニル］−２（５Ｈ） −フラノンである請求項２記載の化合物。 ５．Ｒが炭素原子２〜２０個を有するアルケニル基である請求項１記載の化合物 。 ６．（Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル]−２（５ Ｈ）−フラノンである請求項５記載の化合物。 ７．（Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル]−２（５ Ｈ）−フラノンである請求項５記載の化合物。 ８．（Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(ａｌｌ−Ｚ)−3,6,9,12−オクタデカ テトラエニル]−２（５Ｈ）−フラノンである請求項５記載の化合物。 ９．（Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(ａｌｌ−Ｚ)−3,6,9,12−オクタデカ テトラエニル]−２（５Ｈ）−フラノンである請求項５記載の化合物。 10．下記式Ｉａ又はＩｂを有する光学的に純粋な化合物又はその生理的に許容し うる塩からなる群より選ばれた化合物の有効量を薬学的に許容しうる担体と共に 含む医薬組成物。 （式中、Ｒは炭素原子２〜２０個を有するアルケニル基又は炭素原子９〜２０ 個を有するアルカニル基であり、アルケニル基の場合、１以上の不飽和度を有す る。） 11．Ｒが炭素原子２〜２０個を有するアルカニル基である請求項10記載の組成物 。 12．（Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−５−［３−オクタデカニル］−２（５Ｈ） −フラノンである請求項11記載の組成物。 13．（Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−［３−オクタデカニル］−２（５Ｈ） −フラノンである請求項11記載の組成物。 14．Ｒが炭素原子２〜２０個を有するアルケニル基である請求項10記載の組成物 。 15．（Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル]−２（５ Ｈ）−フラノンである請求項14記載の化合物。 16．（Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル]−２（５ Ｈ）−フラノンである請求項14記載の組成物。 17．（Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(ａｌｌ−Ｚ)−3,6,9,12−オクタデカ テトラエニル]−２（５Ｈ）−フラノンである請求項14記載の組成物。 18．（Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(ａｌｌ−Ｚ)−3,6,9,12−オクタデカ テトラエニル]−２（５Ｈ）−フラノンである請求項14記載の組成物。 19．下記工程を含む下記式Ｉを有する化合物の製造方法。 （式中、Ｒ′は炭素原子２〜２０個を有するアルケニル基又はアルカニル基で あり、アルケニル基の場合、１以上の不飽和度を有するか又はアリール基である 。）； （ａ）アリルオキシ酢酸と下記式ＩＩを有する光学的に純粋なアルカニルエ ステル又はその対応する異性体 （式中、Ｒ′は上で定義した通りであり、ａｌｋは炭素原子１〜６個を有する 低級アルカニル基である。） をＤＣＣ及び酸受容体の存在下にカップリングして下記式ＩＩＩを有するアリ ルオキシエステル又はその対応する異性体を得る工程、 （式中、ａｌｋ及びＲ′は上で定義した通りである。）； （ｂ）式ＩＩＩのアリルエステルをＬｉＨＭＤＡで環化して下記式ＩＶを有 するアリルオキシテトロン酸又はその対応する異性体を得る工程、 （式中、Ｒ′は上で定義した通りである。）； （ｃ）式ＩＶのアリルオキシａｃｉ−レダクトンを水素及びイリジウム触媒 で異性化して下記式Ｖを有する対応する１−プロペニルエーテル又はその対応す る異性体を得る工程、 （式中、Ｒ′は上で定義した通りである。）；及び （ｄ）式Ｖのエノールエーテル又はその対応する異性体を酸水溶液で加水分 解して所望の式Ｉの化合物を得る工程。 20．工程（ａ）のカップリングが、溶媒として塩化メチレンを用いて行われる請 求項19記載の方法。 21．工程（ｂ）の環化が、約２当量のＬｉＨＭＤＡを用いて約−７８℃で行われ る請求項19記載の方法。 22．工程（ｃ）の異性化が、触媒として［ビス（メチルジフェニルホスフィン］ （１,５−シクロオクタジエン）イリジウム（１）ヘキサフルオロホスフェート を用いて行われる請求項19記載の方法。 23．工程（ｄ）の酸加水分解が５０％酢酸水溶液で行われる請求項19記載の方法 。 24．アテローム性動脈硬化症の治療又は予防方法であって、下記式Ｉａ又はＩｂ を有する光学的に純粋な化合物又はその生理的に許容しうる塩からなる群より選 ばれた化合物の有効量を薬学的に許容しうる担体と共にかかる治療を必要として いる哺乳動物に投与することを特徴とする方法。 （式中、Ｒは炭素原子２〜２０個を有するアルケニル基又は炭素原子９〜２０ 個を有するアルカニル基であり、アルケニル基の場合、１以上の不飽和度を有す る。） 25．Ｒが炭素原子９〜２０個を有するアルカニル基である請求項24記載の方法。 26．（Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−５−［３−オクタデカニル］−２（５Ｈ） − フラノンである請求項24記載の方法。 27．（Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−［３−オクタデカニル］−２（５Ｈ） −フラノンである請求項24記載の方法。 28．Ｒが炭素原子２〜２０個を有するアルケニル基である請求項24記載の方法。 29．（Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル]−２（５ Ｈ）−フラノンである請求項24記載の方法。 30．（Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル]−２（５ Ｈ）−フラノンである請求項24記載の方法。 31．（Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(ａｌｌ−Ｚ)−3,6,9,12−オクタデカ テトラエニル]−２（５Ｈ）−フラノンである請求項24記載の方法。 32．（Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(ａｌｌ−Ｚ)−3,6,9,12−オクタデカ テトラエニル]−２（５Ｈ）−フラノンである請求項24記載の方法。 33．炎症性サイトカインの阻害方法であって、下記式Ｉａ又はＩｂを有する光学 的に純粋な化合物又はその生理的に許容しうる塩からなる群より選ばれた化合物 の有効量を薬学的に許容しうる担体と共にかかる治療を必要としている哺乳動物 に投与することを特徴とする方法。 （式中、Ｒは炭素原子２〜２０個を有するアルケニル基又は炭素原子９〜２０ 個を有するアルカニル基であり、アルケニル基の場合、１以上の不飽和度を有す る。） 34．Ｒが炭素原子９〜２０個を有するアルカニル基である請求項33記載の方法。 35．（Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−５−［３−オクタデカニル］−２（５Ｈ） −フラノンである請求項33記載の方法。 36．（Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−［３−オクタデカニル］−２（５Ｈ） −フラノンである請求項33記載の方法。 37．Ｒが炭素原子２〜２０個を有するアルケニル基である請求項33記載の方法。 38．（Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル]−２（５ Ｈ）−フラノンである請求項33記載の方法。 39．（Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(Ｚ)−３−オクタデセニル]−２（５ Ｈ）−フラノンである請求項33記載の方法。 40．（Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(ａｌｌ−Ｚ)−3,6,9,12−オクタデカ テトラエニル]−２（５Ｈ）−フラノンである請求項33記載の方法。 41．（Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−[(ａｌｌ−Ｚ)−3,6,9,12−オクタデカ テトラエニル]−２（５Ｈ）−フラノンである請求項33記載の方法。 42．該炎症性サイトカインがリウマチ様関節炎に存在する請求項33記載の方法。 43．該炎症性サイトカインが急性又は慢性炎症に存在する請求項33記載の方法。 44．該炎症性サイトカインが多発性硬化症に存在する請求項33記載の方法。 45．該炎症性サイトカインが敗血症性ショック症候群に存在する請求項33記載の 方法。 46．該炎症性サイトカインが悪液質に存在する請求項33記載の方法。