HU201541B - Process for production of intermediers of anti-tumour compositions containing epipodophillotoxin or like that - Google Patents
Process for production of intermediers of anti-tumour compositions containing epipodophillotoxin or like that Download PDFInfo
- Publication number
- HU201541B HU201541B HU883526A HU352686A HU201541B HU 201541 B HU201541 B HU 201541B HU 883526 A HU883526 A HU 883526A HU 352686 A HU352686 A HU 352686A HU 201541 B HU201541 B HU 201541B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- preparation
- acid addition
- addition salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás epipodofillotoxin és ezzel rokon daganatellenes szerek köztitermékeinek előállítására.
Az (I) képletű epipodofillotoxin a Podophyllium néhány fajából izolált, ismert lignán-lakton, amely hatékony citosztatikus aktivitással rendelkezik. Számos más, aril-tetralin szerkezettel jellemezhető rokon vegyület is ismert, amelyek a természetben előforduló vegyületek vagy azokból levezethető származékok. E vegyületek némelyike daganatellenes hatással rendelkezik, mások alkalmasak arra, hogy ilyen hatású vegyületekké átalakítsuk őket.
A találmány tárgya eljárás az új, (XI) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - ezek a vegyületek szintén az epipodofillotoxin és az ezzel rokon daganatellenes szerek előállítása során alkalmazható köztitermékek.
A (XI) általános képletben
R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R8 jelentése ciano- vagy amino-metil-csoport.
A (XI) általános képletű vegyületek egyik csoportját képezik a (Xla) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, ezen belül előnyösek azok a vegyületek és savaddíciós sóik, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénlácú alkilcsoport és R5 jelentése metilcsoport.
A (XI) általános képletű új vegyületek másik csoportját képezik a (Xlb) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, ezen belül előnyösek azok a vegyületek és savaddíciós sóik, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R5 jelentése metilcsoport.
A (XI) általános képletű vegyületek új köztitermékek az epipodoflillotoxin és más rokon szerkezetű daganatellenes hatású vegyületek előállításánál, amit T/44773 számon nyilvánosságrahozott magyar szabadalmi ismertet.
A (XI) általános képletű vegyületeket a (X) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő; ez utóbbiak előállítását ugyancsak a T/44773 számon nyilvánosságrahozott magyar szabadalmi bejelentés ismerteti.
A találmány tárgya a (XI) általános képletű vegyületek előállítása oly módon, hogy a (X) általános képletű vegyületeket - ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R° jelentése a fenti és R7 jelentése halogénatom, olyan reakciókörülményeknek vetjük alá, melyeknél az N-0 kötés heterolízist szenved. Az izociazolgyűrű felhasításának körülményei általában attól függnek, hogy az R3 jelentése hidrogénatom-e vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Felismertük, hogy a (X) általános képletű izoxazol, ahol R7 jelentése brómatom, tributil-ón-hidriddel (XIc) általános képletű vegyületté redukálható szabad gyökös iniciátor, például 2,2’-aza- bisz-izobutiro-nitril jelenlétében. Még előnyösebb, ha az olyan (X) általános képletű vegyületet, ahol R7 jelentése klór- vagy brómatom, katalikusan hidrogénezzük. A reakciót előnyösen 300-350 kP a kezdeti hidrogéngáz nyomáson végezzük, például Raney-nikkel, platina-oxid, szénhordozón levő palládium katalizátor vagy nikkel-borid jelenlétében, nem-redukáló oldószerben, mint amilyenek az alkoholok, etil-acetát, víz, stb., vagy ezek elegye. Ha a reakciót olyan (X) általános képletű vegyülettel végezzük, ahol R3 jelentése nem hidrogénatom, a karboxilcsoport lehetséges epimerizációjának megeleózésére előnyösen az oldat kémhatását alkalams puferral, például bórsavval vagy hasonló pufferoló hatású gyenge savval állítjuk be. Amennyiben a (X) általános képletű vegyületben R3 jelentése hidrogénatom, a redukció kevésbé érzékeny a reakciókörülményekre és a puffért elhagyhatjuk.
A találmány szerint kívánt esetben a (XIc) általános képletű vegyületek - ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - cianocsoportját szelektív redukcióval amino-metil-csoporttá alakítjuk, a (Xld) általános képletű vegyületeket nyerve. Ha R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a redukciót katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, katalizátorként például platina-oxidot vagy Raney- nikkelt használvaredukáló oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy ezek elegyében. A hidrozénezést előnyösen szobahőmérsékleten és légköri vagy annál kissé magasabb nyomáson hajtjuk végre.
Alternatív módon redukálhatunk szelektív redukálószerrel is, például tetrahidrofuránban levő diboránnal vagy más hasonló redukáló anyaggal, melyek se nem redukálják, se nem epimerizáljak a karboxil-észtercsoportot.
Még előnyösebben a (XIc) általános képletű vegyületek - ahol R3 jelentése hidrogénatom - cianocsoportjának redukcióját katalitikus hidrogénezéssel végezzük, katalizátorként például platina-oxidot vagy Raney-nikkelt alkalmazva, valamely nem redukáló, közömbös oldószerben, például metanolban, etanolban, etil-acetátban, metilén-kloridban vagy ezek elegyében, a hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten és légköri vagy annál kissé magasabb nyomáson végezve. Legelőnyösebb, ha a redukciót lítium-alumínium-hidriddel hajtuk végre alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban. A nyert (Xld) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom, savaddíciós só alakjában, például ecetsavas sóként, választhatjuk el.
Leírásunkban és igénypontjainkban az „1-4 szénatomos alkilcsoport” és az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés alatt (hacsak a szövegben másként nem jelezzük) elágazó vagy el nem ágazó alkililletve alkoxicsoportokat értünk, mint például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy tercbutil-csoport. Ezek a csoportok előnyösen 1-2 szénatomosak. A „halogénatom” kifejezésen - hacsak másként nem határozzuk meg - klór-, bróm-, fluorvagy jódatomot értünk.
Minthogy a találmány szerinti vegyületek egy vagy több asszimetrikus szénatommal rendelkezhetnek, a találmány magába foglalja a vegyületek valamennyi enantiomer és diasztereomer alakjának előállítását. Az izomerek keveréke ismert eljárásokkal, például frakcionáló kristályosítással, adszorpciós kromatográfiával vagy más alkalmas elválasztási módszerrel szétválasztható egyedi izomerekre. A keletkezett racemátokat a szokásos módon szétválaszthatjuk az antipódokra, miután alkalmas sóképző csoportot alakítottunk ki a vegyületen. A szétválasztás során például optikailag aktív sót képző reagenssel létrehozzuk
HU 201541 Β a diasztereomer sók keverékét, a diasztereomer sókat szétválasztjuk, és a szétválasztott sókat a szabad vegyületekké alakítjuk. A lehetséges enantiomer formákat ugyancsak elválaszthatjuk egymástól optikailag aktív töltetű HPLC oszlopokon történő ffakcionálással.
A találmány szerinti megoldást a következő nemkorlátozó példákkal szemléltetjük.
A példáiban a hőmérsékletet Celsius-fokokban adjuk meg. A nem korrigált olvadáspontokat ThomasHoover kapilláris készülékben határoztuk meg. Az 'HNMR spektrumokat kloroformban vettük fel Bruker WM 360 készüléken. A kémiai eltolódásokat deltaegységekben, a csatolási állandókat Hertz-ben adjuk meg. Az NMR- spektrum adatainál az alábbi rövidítéseket használjuk: s - szingulett, d - dublett, t - triplett, q - kvartett, m - multiplett, bp - széles csúcs, dd - dublett dublettje. Az infravörös spektrumokat Beckman Model 4240 spektrofotométerrel állapítottuk meg és cm'1 értékekben adjuk meg. A vékonyrétegkromatográfiát (TLC) szilikagél készrétegeken (60F- 254) végeztük, detektáláshoz UV fényt és/vagy jódgőzös előhívást alkalmazva. A pillanatkromatográfíát Woelm szilikagélen végeztük a feltüntetett oldószerekkel. Az oldószerek lepárlása valamennyi esetben csökkentett nyomáson történt. A Skellysolva B kifejezés alatt a petróleum 60-68 °C forráspontú frakcióját értjük, ami főleg n-hexánból áll. Az „éter” kifejezésen, ha másként nem utalunk rá, dietil-étert értünk.
1. példa
A dl-(lalfa,2alfa,3béta,4béta)-l,2,3,4-tetrahidro-3ciano-4- hidroxi-1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2karbonsav (Xlg) előállításához (2. ábra) 2,00 g (0,43 mmól) (Xc) képletű klór- izoxazolint szuszpendálunk 100 ml metanolban. A szuszpenzióhoz körülbelül 0,5 cm2 3 Raney-nikkelt adunk és PatT készülékben rázatjuk 300 kPa nyomású hidrogéngázban 4 órán át. 50 mg platina-oxidot adunk a reakciókeverékhez és a rázatást tovább folytatjuk hidrogéngázban 2,5 órán át. A katalizátort kovafóldrétegen kiszűrjük és a szűrletet bepárolva 2 g szilárd anyagot nyerünk. A bepárlási maradék vékonyrétegkromatogramján (futtató: 20 % metanolt tartalmazó metilén-klorid) a kiindulási anyag mellett (Rp-0,53) két további komponens foltja jelenik meg Rp-0,30 (főtermék) és Rf=0,09 (melléktermék) értéknél. Az anyagot szilikagél oszlopra visszük és az Rf^O.30 értéknél elmozduló főterméket metanol és metilén-klorid 1:5 arányúval elegyével eluáljunk. 0,9 g fehér szilárd anyagot nyerünk, amit metanolból átkristályosítva megkapjuk a kívánt vegyület analitikai mintáját. Op.: 245-246,5 °C (bomlik).
Elemanalízis a C22H2NO8 képlet alapján: számított: C: 61,82; H: 4,95; N: 3,28 %; talált: C: 61,67; Η: 4,94; N: 3,27 %.
'H-NMR (CDCI3, delta): 3,35 (dd, 1H, 3,4 Hz,
12,4 Hz) 3,71 (dd, 1H, 12,5 Hz, 5,8 Hz), 3,74 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 4,55 (d, 1H, 5,7 Hz), 4,98 (d, 1H, 3,2 Hz), 5,94 (m, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,86 (s, 1H).
IR (KBr, nűmax, cm1): 3490, 2920, 2240, 1750, 1590, 1500, 1485, 1240, 1130, 1035.
2. példa
A dl-(lalfa,2alfa,3béta,4béta)-l,2,3,4-tetrahidro-3ciano-4- hidroxi-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2karbonsav előállításánál (3. ábra) kb. 1,0 cm3 Raney-nikkelt adunk 1,40 g (3,23 mmól) (Xc) képletű klór-izoxazolin-sav 200 ml metanolban készült szuszpenziójához és a szuszpenziót Parr készülékben rázatjuk 2 órán át hidrogéngázban, melyek kezdeti nyomása 350 kPa. A katalizátort kovaföldön kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A vizes oldatot 6n sósavval megsavanyítjuk és 10 % metanolt tartalmazó metilén- kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepárolva 0,8 g (60 %-os termelés) amorf szilárd anyag alakjában megkapjuk a kívánt vegyületet. Az Ή-NMR spektrum azonos az 1. példa termékének spektrumával.
3. példa
A d 1 -(lalfa,2alfa,3béta,4béta)-l ,2,3,4-tetrahidro-3ciano-4- hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2karbonsav-etilészter (Xlh) előállításához (0,106 g/0,2 mmól) (Xa) képletű észtert szuszpendálunk 20 ml etil-acetáttal telített víz és 5 ml metanol elegyében. Hozzáadunk 36 mg (0,6 mmól) bórsavat, majd kb. 0,1 cm3 Raney-nikkelt. A szuszpenziót Parr készülékben hidrogénezzük 300 kPa nyomáson 6 órán át. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (futtató: 5 % etil- acetát metilén-kloridban) a kiindulási (Xa) képletű észter mellett (Rf-0,61) egy új komponens is megjelenhet Rf^O.15 magasságban. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szilárd maradékig pároljuk. Szilikagél oszlopon kromatografáljuk a terméket, eluensként 5 % és 10 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. 54 mg szilárd amorf anyag alakjában jutunk a kívánt vegyülethez (Rf-0,15), amit 95 %-os etanolban átkristályosítjuk. Op.: 215216 ’C.
Elemanalízis a C24H25NO8 képlet alapján: számított: C: 63,29; H: 5,53; N: 3,08 %; talált: C: 63,16; H: 5,59; N: 3,02 %.
'H-NMR (CDCI3, delta): 1,17 (t, 3H, 7,3 Hz),
2,62 (d, 1H, 4,4 Hz), 3,44 (dd, 1H, 3,3 Hz, 12,4 Hz), 3,74 (m, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 4,06 (q, 2H, 7,1 Hz), 4,53 (d, 1H, 5,9 Hz), 5,07 (t, 1H, 3,8 Hz), 5,97 (dd, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,85 (s, 1H).
IR (KBr, nűmax, cm'1): 3560, 2245, 1725, 1590, 1235, 1128.
4. példa
A dl-(lalfa,2alfa,3béta,4béta)-l,2,3,4-tetrahidro-3ciano-4- hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2karbonsav-etilészter (Xlh) előállításához (5. ábra) 64 mg (0,12 mmól) (Xa) képletű észtert oldunk 5 ml száraz benzolban. Nitrogéngáz alatt 0,12 ml (0,45 mmól) tributil-ón-hidridet és 2 mg 2,2’-azo-bisz-izobutiro- nitrilt adunk az oldathoz. A reakciókeveréket 6 órán át foraljuk visszafolyatásos hűtő alatt, és szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a bepárlási maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként 5 % és 15 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, kinyerve a kívánt vegyületet, melynek 'H-NMR spektruma azonos a 3. példa termékének spektrumával.
HU 201541 Β
5. példa
A dl-(lalfa,2alfa,3béta,4béta)-l,2,3,4-tetrahidro-3ciano-4- hidroxi-1-(3,4,5 -trimetoxi-fenil)-naftalin-2karbonsav-etilészter (Xlh) előállításához (6. ábra) 106 mg (0,2 mmól) (Xa) képletű észtert szuszpendálunk 10 ml 90 %-os vizes metanolban, mely 0,08 ml tömény sósavat és 10 mg 10 %-os Pd/C katalizátort (55 tömeg % vízben) tartalmaz. 0,1 MPa nyomású hidrogéngázban hidrogénezzük 24 órán keresztül és 5 napon keresztül hagyjuk állni. A katalizátort kovaföldön keresztül kiszűrjük, a szűrlet kémhatását telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH-7 értékre állítjuk be, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot alkalmazva. 40 mg kívánt vegyületet kapunk, mely azonos a 3. példa termékével.
6. példa
A dl-(lalfa,2alfa,3béta,4béta)-1,2,3,4-tetrahidro-3ciano-4- hidroxi-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2karbonsav (Xlg) előállításához (7. ábra) 92 mg (0,2 mmól) (Xc) képletű klór- izoxazolinsavat oldunk 36 ml metanol, 10 ml metilén-klorid és 4 ml víz elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 30 mg nikkel-boridot és Parr készülékben hidrogénezzük 16 órán át 300 kPa kezdeti nyomáson. A katalizátort kovaföld rétegen kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 90 mg kívánt vegyülethez jutunk, ami azonos az 1. példa termékével.
7. példa
A dl -(lalfa,2alfa,3béta,4béta)-1,2,3,4-tetrahidro-3amino-metil- 4-hidroxi-1 -(3,4,5 -trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav (Xli) előállításához 0,50 g (1,2 mmól) (Xlg) képletű hidroxi-nitrilt oldunk 15 ml száraz tetrahidrofuránban és nitrogéngáz alatt, 0 ’C hőmérsékleten ezt az oldatot hozzáadjuk 0,16 g (4,2 mmól) lítium- alumínium-hidrid 20 ml tetrahidrofuránban készült kevertetett szuszpenziójához. 16 órás, szobahőmérsékleten végzett kevertetés után a feleslegben maradt lítium-alumínium-hidridet 0,16 ml víz, 0,16 ml 15 %-os nátrium-hidroxid oldat, majd ismét 0,48 ml víz hozzáadásával elbontjuk. A csapadékot kiszűrjük és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk. A vizes oldat kémhatását pH=6 értékre állítjuk be 0,1 n sósavval és metilén- kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium- szulfáttal szárítjuk és bepárolva 0,12 g (24 %-os termelés) kívánt vegyületet kapunk. Ennek egy részét metanol és metilén- klorid 1:4 arányú elegyében oldjuk és szilárd fázisú extrakcióra szolgáló szilícium-oxidos készoszlopra visszük. Az oszlopot 4 ml metanollal mossuk és az aminosavat 2 ml 10 % ecetsavat tartalmazó metanollal eluáljuk. Az oldószert lepároljuk és a szilárd bepárlási maradékot nagy vákuumban szárítjuk 78 ’C hőmérsékleten. A kívánt vegyület ecetsavas sóját kapjuk meg.
Elemanalízis A C22H25NO8.CH3COOH.H2O képlet alapján:
számított: C: 56,57; H: 6,13; N: 2,75 %; talált: C: 56,85; H: 6,28; N: 2,68 %.
‘H-NMR (CDCb, delta): 6,84 (s, 1H), 6,32 (s,
1H), 6,05 (s, 2H), 5,88 (d, 2H), 4,86 (bp, 1H), 4,10 (bp, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 3,26 (bp, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,30 (m, 1H).
Claims (7)
1. Eljárás (XI) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 és Ró jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R8 jelentése ciano- vagy amino-metil-csoport és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (XIc) általános képletű vegyületek előállítására egy (X) általános képletű - a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott és R7 jelentése halogénatom - vegyület izoxazolgyűrűjét redukcióval felnyitjuk, és kívánt esetben a (Xld) általános képletű vegyületek előállítására egy keletkezett (XIc) általános képletű vegyületet szelektíven redukálunk.
2. Az 1 igénypont szerinti eljárás a (XI) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (XIc) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R8 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, a (XI) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Xla) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében R3 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, a (XI) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Xla) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében R3 jelentése etilcsoport és R5 metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, a (XI) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Xla) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, a (XI) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Xlb) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében R3 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, a (XI) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Xlb) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anmyagot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/722,932 US4644072A (en) | 1985-04-12 | 1985-04-12 | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47071A HUT47071A (en) | 1989-01-30 |
| HU201541B true HU201541B (en) | 1990-11-28 |
Family
ID=24904037
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU873238A HU204044B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for producing trans-aryltetraloncarboxylic acid derivatives |
| HU883526A HU201541B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for production of intermediers of anti-tumour compositions containing epipodophillotoxin or like that |
| HU863527A HU198063B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for producing new intermediates with isoxazole ring of epidophyllotoxin and of analogous antineoplastics |
| HU861538A HU199846B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for producing epipodophyllotoxin and analogues thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU873238A HU204044B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for producing trans-aryltetraloncarboxylic acid derivatives |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863527A HU198063B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for producing new intermediates with isoxazole ring of epidophyllotoxin and of analogous antineoplastics |
| HU861538A HU199846B (en) | 1985-04-12 | 1986-04-11 | Process for producing epipodophyllotoxin and analogues thereof |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4644072A (hu) |
| JP (1) | JPS61238758A (hu) |
| KR (1) | KR900005624B1 (hu) |
| CN (2) | CN1021822C (hu) |
| AT (1) | ATA96986A (hu) |
| AU (6) | AU587021B2 (hu) |
| BE (1) | BE904587A (hu) |
| CA (1) | CA1275651C (hu) |
| CH (2) | CH672635A5 (hu) |
| CY (1) | CY1599A (hu) |
| DE (1) | DE3612278A1 (hu) |
| DK (2) | DK167986A (hu) |
| EG (1) | EG18077A (hu) |
| ES (2) | ES8802044A1 (hu) |
| FI (1) | FI861508A (hu) |
| FR (1) | FR2587335B1 (hu) |
| GB (1) | GB2176181B (hu) |
| GR (1) | GR860982B (hu) |
| HK (1) | HK53391A (hu) |
| HU (4) | HU204044B (hu) |
| IE (1) | IE59039B1 (hu) |
| IL (1) | IL78451A0 (hu) |
| IT (1) | IT1208593B (hu) |
| LU (1) | LU86392A1 (hu) |
| MY (1) | MY101618A (hu) |
| NL (1) | NL8600938A (hu) |
| PT (1) | PT82383B (hu) |
| RU (1) | RU1819265C (hu) |
| SE (2) | SE468768B (hu) |
| SG (1) | SG44791G (hu) |
| SU (1) | SU1547707A3 (hu) |
| YU (2) | YU44785B (hu) |
| ZA (1) | ZA862747B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5011948A (en) * | 1985-04-12 | 1991-04-30 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| US4644072A (en) * | 1985-04-12 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| US4734512A (en) * | 1985-12-05 | 1988-03-29 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| US5013851A (en) * | 1985-12-05 | 1991-05-07 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds |
| US5106996A (en) * | 1985-12-05 | 1992-04-21 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of podophyllotoxin |
| US5840900A (en) * | 1993-10-20 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5605976A (en) * | 1995-05-15 | 1997-02-25 | Enzon, Inc. | Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids |
| GB9422947D0 (en) * | 1994-11-14 | 1995-01-04 | Univ Salamanca | Immunosuppressive cyclolignan derivatives |
| EP0757055B1 (de) * | 1995-06-30 | 1999-10-27 | Cerbios-Pharma S.A. | Glykoside, deren zuckerfreie Abbauprodukte und Derivate derselben |
| US6051721A (en) * | 1997-10-02 | 2000-04-18 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6613143A (hu) * | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
| US3716574A (en) * | 1967-12-01 | 1973-02-13 | Rayonier Inc | Pure crystalline plicatic acid tetrahydrate and the methyl ester thereof |
| US4122092A (en) * | 1977-08-25 | 1978-10-24 | University Of Rochester | Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone |
| US4294763A (en) * | 1980-03-05 | 1981-10-13 | University Of Rochester | Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| US4391982A (en) * | 1980-03-05 | 1983-07-05 | The University Of Rochester | Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| DE3584370D1 (de) * | 1984-12-28 | 1991-11-14 | Conpharm Ab | Verwendung von podophyllotoxin und dessen derivaten. |
| NO170760C (no) * | 1985-01-10 | 1992-12-02 | Tanabe Seiyaku Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater |
| US4644072A (en) * | 1985-04-12 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| US4734512A (en) * | 1985-12-05 | 1988-03-29 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
-
1985
- 1985-04-12 US US06/722,932 patent/US4644072A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-04-04 FR FR868604873A patent/FR2587335B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-08 IL IL78451A patent/IL78451A0/xx unknown
- 1986-04-09 FI FI861508A patent/FI861508A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-04-10 EG EG197/86A patent/EG18077A/xx active
- 1986-04-10 ES ES553868A patent/ES8802044A1/es not_active Expired
- 1986-04-11 BE BE0/216525A patent/BE904587A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 HU HU873238A patent/HU204044B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 HU HU883526A patent/HU201541B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 JP JP61084008A patent/JPS61238758A/ja active Pending
- 1986-04-11 DE DE19863612278 patent/DE3612278A1/de not_active Ceased
- 1986-04-11 AU AU55993/86A patent/AU587021B2/en not_active Ceased
- 1986-04-11 LU LU86392A patent/LU86392A1/fr unknown
- 1986-04-11 HU HU863527A patent/HU198063B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 SE SE8601646A patent/SE468768B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 ZA ZA862747A patent/ZA862747B/xx unknown
- 1986-04-11 GB GB8608808A patent/GB2176181B/en not_active Expired
- 1986-04-11 CN CN86102404A patent/CN1021822C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-11 IT IT8620048A patent/IT1208593B/it active
- 1986-04-11 CH CH490/89A patent/CH672635A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 RU SU864027396A patent/RU1819265C/ru active
- 1986-04-11 IE IE95586A patent/IE59039B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 KR KR1019860002773A patent/KR900005624B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 HU HU861538A patent/HU199846B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 CA CA000506409A patent/CA1275651C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-11 DK DK167986A patent/DK167986A/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 CH CH1455/86A patent/CH669190A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 YU YU594/86A patent/YU44785B/xx unknown
- 1986-04-14 GR GR860982A patent/GR860982B/el unknown
- 1986-04-14 NL NL8600938A patent/NL8600938A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-14 AT AT0096986A patent/ATA96986A/de not_active Application Discontinuation
- 1986-04-14 PT PT82383A patent/PT82383B/pt not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-10 SU SU874028952A patent/SU1547707A3/ru active
- 1987-06-16 YU YU112487A patent/YU46212B/sh unknown
- 1987-10-01 MY MYPI87002724A patent/MY101618A/en unknown
- 1987-10-16 ES ES557772A patent/ES8900046A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-06-09 AU AU36285/89A patent/AU617183B2/en not_active Ceased
- 1989-06-09 AU AU36288/89A patent/AU617185B2/en not_active Ceased
- 1989-06-09 AU AU36286/89A patent/AU617184B2/en not_active Ceased
- 1989-06-09 AU AU36284/89A patent/AU617182B2/en not_active Ceased
- 1989-06-09 AU AU36287/89A patent/AU607337B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-06-15 SG SG44791A patent/SG44791G/en unknown
- 1991-07-11 HK HK533/91A patent/HK53391A/xx unknown
- 1991-10-10 CN CN91109623A patent/CN1059520A/zh active Pending
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1599A patent/CY1599A/xx unknown
- 1992-08-28 SE SE9202476A patent/SE9202476D0/xx unknown
-
1993
- 1993-10-18 DK DK931171A patent/DK117193D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5688802A (en) | Bornyl xanthine derivatives with adenosine-antagonistic activity | |
| HU201541B (en) | Process for production of intermediers of anti-tumour compositions containing epipodophillotoxin or like that | |
| US10093641B2 (en) | Process for making beraprost | |
| HU198938B (en) | Process for producing podophyllotoxin and podophyllotoxin derivatives | |
| JP3351563B2 (ja) | ３−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造法 | |
| US3524867A (en) | Process for producing cyclopenta (b)pyrans | |
| Sera et al. | High pressure mediated Diels-Alder reaction of furan with dialkyl (acetoxymethylene) malonate | |
| Kuhn et al. | Stereoselective hydrolysis of the dimethyl 4, 5-epoxy-1, 2-cis-cyclohexanedicar☐ ylates with pig liver esterase (PLE) | |
| US5047574A (en) | Certain optically active mono esters of dicarboxylic acids | |
| EP0585104B1 (en) | A method of preparing a saturated monocyclic hydrocarbon compound and an intermediate therefor | |
| US4024181A (en) | Analogues of prostanoic acids | |
| Amino | Concise Synthesis of (2R, 4R)-Monatin | |
| Fukusaki et al. | Synthesis of the enantiomers of (Z)-5-(1-octenyl) oxacyclopentan-2-one, a sex pheromone of the cupreous chafer beetle, Anomala cuprea Hope | |
| US5183909A (en) | Mono ester of dicarboxylic acid | |
| JPH0749435B2 (ja) | １α，３β，２４−トリヒドロキシ−△▲上５▼−ステロイド類の製造方法 | |
| US5175341A (en) | Mono ester of dicarboxylic acid and process thereof | |
| JP3319069B2 (ja) | 光学活性化合物とその製造法 | |
| US5241104A (en) | Mono ester of dicarboxylic acid and process thereof | |
| WO2024032799A1 (en) | Preparation Method of Tetrodotoxin and its Analog | |
| JPH06505009A (ja) | ピロカルピン類及びその中間体の製造方法 | |
| JPH05230048A (ja) | （Ｓ）−γ−ラクトンの製造方法 | |
| JPH08198800A (ja) | ３−置換−３−メチルブタン酸の製造方法 | |
| Hochstetler et al. | Hydrochlorination of thujopsene | |
| JP2007262089A (ja) | アミノ置換カルボ糖の製造方法 | |
| Haynes et al. | An improved preparation of the desmethyl qinghao acid precursor of (±)-6, 9-desmethylqinghaosu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |