KR860008198A - 에피포도필로톡신 및 그 관련화합물 제조용 중간화합물의 제조방법 - Google Patents

에피포도필로톡신 및 그 관련화합물 제조용 중간화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음

Description

에피포도필로톡신 및 그 관련화합물 제조용 중간화합물의 제조방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (35)

  1. (a) 하기 일반식(Ⅹ)의 이소옥사졸 고리를 개환(開環)시켜 하기 일반식(XIc)의 화합물을 제조하고, (b) 일반식(XIc)의 니트릴을 선택적으로 환원시켜 하기 일반식(XId) 또는 이들의 염을 제조하고, 만약 R3가 카르복실보호기인 경우에는 이 카르복실기를 제거하여 R3가 수소인 일반식(XId)의 화합물을 제조하며, (c) 아미노기를 디아조화시켜 일반식(XId)의 화합물을 락톤화 하고 환화시켜 하기 일반식(XII)의 화합물을 제조하는 공정으로 구성됨을 특징으로하는 일반식(XII)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이들 산부가염의 제조방법.
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2가 다같이 메틸렌디옥시이고, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이며, R5는 수소 또는 페놀보호기이고, R7은 수소, 할로겐, (저급)알콕시카보르닐, 카르복실, 시아노, 트리메틸실릴, 페닐술포닐 또는 펜옥시카르보닐 [R7의 페닐고리에는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유함]이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅸ)의 시스-올레핀을 비반응성 용매중에서 하기 일반식(XX)의 산화니트릴과 반응시켜 하기 일반식(Ⅹ)의 이소옥사졸을 제조하는 공정을 추가시킴을 특징으로하는 일반식(XII)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5및 R6는 제1항에서 정의한 것과 같으며, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R7은 수소, 할로겐, (저급)알콕시카르보닐, 카르복실, 시아노, 트리메틸실릴, 페닐술포닐 또는 펜옥시카르보닐이다[R7의 페닐고리에는(저급) 알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 선정된 1 또는 2개의 치환체를 함유함].
  3. 제1항의 방법에 의해서 제조한 일반식(XII)의 화합물.
  4. 하기 일반식(Ⅸ)의 시스-올레핀을 약 -20℃ 내지 용매의 환류온도 범위에서 비반응성 물 또는 유기용매 또는 물-유기용매 혼합물중에서 하기 일반식(XX)의 산화니트릴과 반응시켜 상기 일반식(Ⅹ)의 화합물을 입체적 선택으로 제조하고, 임의로 R3가 카르복실 보호기인 일반식(Ⅹ)의 화합물을 선택적으로 탈차단시켜 하기일반식(Xb)의 화합물을 제조하는 공정으로 구성됨을 특징으로하는 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는(저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R7은 수소, 할로겐, (저급)알콕시카르보닐, 카르복실, 시아노, 트리메틸실릴, 페닐술포닐 또는 펜옥시 카르보닐이다[R7의 페닐고리에는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있다].
  5. 제4항에 있어서, 반응생성물이 하기 일반식(Xa)을 가진 화합물 또는 이들의 산부가염인 것이 특징인 방법.
    상기식에서, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며 R7은 수소, 할로겐, (저급)알콕시카르보닐, 카르복실, 시아노, 트리메틸실릴, 페닐술포닐 또는 펜옥시카르보닐이다[R7의 페닐 고리에는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있다].
  6. 제5항에 있어서, 반응생성물이 R3가 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환페닐(저급)알킬, 벤질옥시카르보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐이고, R7이 할로겐, (저급)알콕시카르보닐, 트리메틸실릴, 페닐술포닐 또는 펜옥시카르보닐이며 R3,R5및 R7의 페닐고리에는(저급)알킬, 할로겐(저급)알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 화합물 또는 이것의 산부가 염인 것이 특징인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 반응생성물이 R3가 디페닐메틸이고, R5가 메틸이며 R7이 보롬인 화합물인 것이 특징인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 반응생성물이 R3가 수소이고, R5가 메틸이며, R7이 염소인 화합물 또는 이것의 산부가염인 것이 특징인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 반응생성물이 R3가 에틸이고, R5가 메틸이며 R7이 브롬인 화합물인 것이 특징인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 반응생성물이 R3가 수소이고, R5가 메틸이며 R7이 브롬인 화합물 또는 이것의 산부가염인 것이 특징인 방법.
  11. 제4항의 방법에 의해서 제조한 일반식(Ⅹ)의 화합물.
  12. 하기 일반식(Ⅹ)의 이소옥사졸 고리를 선택적인 환원반응에 의해서 개환시킴을 특징으로하는 하기 일반식의 화합물 또는 이들의 산부가염의 제조방법.
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나 또는 R1및 R2가 다같이 메틸렌디옥시이며, R3가 수소 또는 카르복실보호기이고, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급) 알콕시이며, R5는 수소 또는 페놀보호기이고, R7이 할로겐이다.
  13. 제12항에 있어서, 반응생성물이 하기 일반식(XIa) 또는 이들의 산부가염인 것이 특징인 방법.
    상기식에서, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R5가 수소 또는 페닐보호기이다.
  14. 제13항에 있어서, 반응생성물이 R3가 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환페닐(저급)알킬 또는 디페닐메틸이고, R5가 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환페닐(저급)알킬, 벤질옥시카르보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐이며, R3및 R5의 페닐고리에는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 화합물 또는 이들의 산부가염인 것이 특징인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 반응생성물이 R3가 디페닐메틸이고, R5가 메틸인 화합물인 것이 특징인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 반응생성물이 R3가 에틸이고, R5가 메틸인 화합물인 것이 특징인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 반응생성물이 R3가 수소이고, R5가 메틸인 화합물 또는 이것의 산부가염인 것이 특징인 화합물.
  18. 제12항에 있어서, 반응생성물이 하기 일반식(XIb)의 화합물 또는 이들의 염인 것이 특징인 방법.
    상기식에서, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R5가 수소 또는 페놀보호기이다.
  19. 제18항에 있어서, 반응생성물이 R3가 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환페닐(저급)알킬 또는 디페닐메틸이고, R5가 수소, 저급알킬페닐(저급)알킬, 환치환페닐(저급)알킬, 벤질옥시카르보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐이며, R3및 R5고리중에 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 화합물 또는 이들의 염인것이 특징인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 반응생성물이 R3가 수소이고, R5가 메틸인 화합물 또는 이것의 염인 것이 특징인 방법.
  21. 제12항의 방법에 의해서 제조한 일반식(XIc)의 화합물.
  22. 하기 일반식(Ⅵ)의 트란스-아릴테트랄온이 생성될 때까지 비반응성 유기용매중에서 최소한 0.5당량 이상의 루이스산과 최소한 촉매적량의 일반식 [여기서, R9은 불소, 염소 및 브롬중에서 선택된 1 또는 그 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 페닐 또는 (저급)알킬임] 산무수물로 처리하여 하기 일반식(XIII)의 시클로프로필 화합물을 환화시킴을 특징으로하는 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이며, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는(저급)알콕시이다.
  23. 제22항에 있어서, 루이스산의 사용량은 약 1당량이고, 산무수물의 사용량이 약 1 내지 2당량인것이 특징인 일반식(Ⅵ)의 화합물의 제조방법.
  24. 제22항에 있어서, 반응생성물이 하기 일반식(XVIa)의 화합물 또는 이들의 산부가염인 것이 특징인 제조방법.
    상기식에서, R3가 수소 또는 카르복실보호기이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
  25. 제24항에 있어서, 반응생성물이 R3가 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환페닐(저급)알킬 또는 디페닐메틸이고, R5가 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환페닐(저급)알킬, 벤질옥시카르보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐이며, R3및 R5의 페닐고리는(저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 화합물 또는 이들의 산부가염인 것이 특징인 제조방법.
  26. 제25항에 있어서, 반응생성물이 R3가 에틸이고, R5가 메틸인 화합물인것이 특징인 제조방법.
  27. 제25항에 있어서, 반응생성물이 R3가 디페닐메틸이고, R5는 메틸인 화합물인것이 특징인 제조방법.
  28. 제22항의 제조방법에 의해서 제조한 일반식(Ⅵ)의 화합물.
  29. (a)산의 존재하에 하기 일반식(Ⅶ)의 알코올을 탈수하여 하기 일반식(Ⅷ)의 트란스-올레핀을 제조하고, 시스-올레핀이 필요한 경우에, (b) 저온의 비반응성 유기용매중에서 염기로써 처리하여 일반식(Ⅷ)의 트란스-올레핀을 에피머화 시킨뒤 산으로 냉각시켜 하기 일반식(Ⅸ)의 시스-올레핀을 제조하고, 임의로 선택적인 탈차단시켜 R3가 수소이고, R5가 페놀보호기이거나 R5가 수소이고 R3가 카르복실보호기인 일반식(Ⅸ)의 화합물을 제조하는 공정으로 구성됨을 특징으로하는 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는(저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3가 수소 또는 카르복실기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급) 알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
  30. 에놀레이트 냉각에 의하여 하기 일반식(Ⅵ)의 트란스-아릴테트랄온을 에피머화시켜 하기 일반식(XVI)의 시스-아릴테트랄온을 제조함을 특징으로하는 하기 일반식(XVI)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급) 알콕시이고 R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
  31. 하기 일반식(XIV)의 화합물이 생성될때까지 비반응성용매중에서 최소한 0.5당량 이상의 루이스산과 최소한 1당량 이상의 일반식 [여기서, R9은 불소, 염소 및 브롬중에서 선택된 1 또는 그 이상의 할로겐 원자들로 임의로 치환된 페닐 또는 (저급)알킬임]의 산무수물로 처리하여 하기 일반식(XIII)의 시클로프로필 화합물을 환화시킴을 특징으로하는 하기 일반식(XIV)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀 보호기이다.
  32. 하기 일반식(XIc)의 니트릴을 선택적으로 환원시켜 하기 일반식(XId)의 화합물 또는 이들의 염을 제조하고, 만약 R3가 카르복실보호기인 경우에는 상기 카르복실보호기를 제거시켜 R3가 수소인 일반식(XId)의 화합물을 제조함을 특징으로하는 하기 일반식(XId)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급) 알콕시이고 R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
  33. 제12항에 있어서, 하기 일반식(X)의 이소옥사졸 고리를 금속화에 의해서 개환시킴을 특징으로하는 일반식(XIc) 또는 이들의 산부가염의 제조방법.
    상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5및 R6는 전항의 청구범위에서 정의한 것과 같고, R7은 할로겐원자이다.
  34. 하기 일반식(XVI)의 화합물을 선택적으로 환원시켜 하기 일반식(XVII)의 화합물을 제조한 다음 이 화합물을 산의 존재하에 탈수하여 하기 일반식(IX)의 시스-올레핀을 제조함을 특징으로하는 하기 일반식(IX)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급) 알콕시이고)R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
  35. 하기 일반식(XId)으로 표시되는 화합물의 아미노기를 디아조화시킨다음 락톤화하여 환화시킴을 특징으로하는 하기 일반식(XII)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5및 R6는 제31항에서 정의한 것과 같다.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
KR1019860002773A 1985-04-12 1986-04-11 에피포도필로톡신과 그 관련화합물 제조용 중간화합물 및 그 제조방법 KR900005624B1 (ko)

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