FI89913C - Naftisoxazolkarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning - Google Patents

Description

! 89913

Naftisoksatsolikarboksyylihappojohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 861508 5

Tämä keksintö koskee väliyhdisteitä, joilla on kaava X

R1

10 R

"'COOR3

OR

kuten jäljempänä tarkemmin määritellään, ja menetelmää niiden valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää 20 välituotteina epipodofyllotoksiinin ja sille läheisten yhdisteiden kokona!ssynteesissä.

Epipodofyllotoksiini (I) on podofyllotoksiinin (II) 4-hydroksiepimeeri, joka on tunnettu lignaani-laktoni, jota on eristetty useista Podophyllum-lajeista ja jolla on 25 voimakas solumyrkkyvaikutus. Tunnettuja ovat lukuisat muut tätä lähellä olevat yhdisteet, joilla on tyypillinen aryy-litetraliini-rengasrakenne, joita joko esiintyy luonnossa tai jotka ovat eräiden luonnossa esiintyvien yhdisteiden johdannaisia; eräillä näistä yhdisteistä on kasvaimen vas-30 täinen vaikutus, toisten ollessa käyttökelpoisia muutettaviksi sellaista vaikutusta omaaviksi yhdisteiksi. Epipodofyllotoksiinin (I) ja podofyllotoksiinin (II) rakennekaavat on esitetty alla.

2 P9913

OH

5 'ώ'° ΟΗ,ο'ΊΤ ΧΙΙ3 och3 10 Epipodofyllotoksiini (I) oh 15 ^ (f o [*Ίΐ

CH30 OCH-J

OCH

20

Podofyllotoksiini (II)

Monia näistä yhdisteistä, podofyllotoksiini mukaan lukien, on nyttemmin valmistettu kokonaissynteesin avulla.

Julkaisussa J. Org. Chem. 31, 4004 - 4008 (1966), 25 W.J. Gensler ja C.D. Gatsonis selostavat podofyllotoksii-nin (II) kokonaissynteesiä, jonka viimeisenä vaiheena on epimerointi pikropodofylliinin O-tetrahydropyranyyli-johdannaisen enolaatin käsittelyn avulla. Tämä epimeroitumi-nen ei kuitenkaan jatku loppuun asti, ja edellyttää seok- 30 sen erottamista, jossa on suhteessa noin 45:55 podofyllo-toksiinia (II) ja pikropodofylliiniä (III). Pikropodofylliinin (III), joka on podofyllotoksiinin (II) cis-laktoni-isomeeri, rakennekaava on 3 . 5·} 9 913

OH

ch3o/n<^^och3 OCH3 ^ Pikropodofylliini (III)

Julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 82, 1714 - 1727 (1960), W.J. Gensler ym. selostavat pikropodofylliinin (III) kokonaissynteesiä pitkällistä menetelmää käyttäen, johon sisältyy 13 vaihetta ja jossa kokonaissaanto on al-15 hainen. Menetelmä, jossa käytetään tämän keksinnön mukaisia välituoteyhdisteitä, on täysin erilainen kuin Gens-ler'in ym.:n esittämä ja siinä vältetään kokonaan pikropodofylliinin (III) valmistaminen.

Julkaisussa J. Org. Chem. 46, 2826 - 2828 (1981) 20 A.S. Kende ym. selostavat parannettua podofyllotoksiinin (II) kokonaissynteesiä 12:ssa vaiheessa kokonaissaannon ollessa 4,5 % piperonaalista. Kende-synteesi edellyttää kuitenkin pikropodofylliinin (III) valmistamista ja sitten seuraavaa epimerointia samalla tavalla kuin edellä maini-25 tussa Gensler-synteesissä.

Julkaisussa J. C. S. Perkin I, 271 - 276 (1982), W.S. Murphy ja S. Wattanasin selostavat parannettua aryy-litetralonin (IV) synteesiä, jonka yhdisteen rakennekaava on 30 - 35 Λ

Cli30 och OCH3

Aryylitetraloni (IV) 4 89913

Aryylitetraloni (IV) on pikropodofylliinin (III) synteesissä käytettävä väliyhdiste, jota on selostettu edellä julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 82, 1714 - 1727 (1960). Aryylitetralonia (IV) käytetään lähtöaineena myös siinä 5 epipodofyllotoksiinin kokonaissynteesissä, jossa keksinnön mukaiset yhdisteet ovat välituotteina.

Julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 103, 6208 - 6209 (1981), D. Rajapaksa ja R. Rodrigo, ja julkaisussa J. Org. Chem. 45, 4538 - 4540 (1980), R. Rodrigo, selostavat uutta 10 podofyllotoksiinin (II) ja epipodofyllotoksiinin (I) synteesiä, jossa vältytään termodynaamiselta hankaluudelta, jota esiintyy muutettaessa pikropodofylliini (III) podo-fyllotoksiiniksi (II) tavalla, jota on aikaisemmin selostettu edellä mainituissa Gensler'in ym:n ja Kende'n ym:n 15 viitteissä. Rodrigo'n synteesi edellyttää kuitenkin kaksi-renkaisen esiyhdisteen (yhdiste 9 1980-viitteessä) valmistamista, ja tyydyttävä saanto on saavutettavissa ainoastaan kiertotislausmenetelmiä käyttäen.

Käyttämällä välituotteina tämän keksinnön mukaisia 20 yhdisteitä vältytään myös pikropodofylliini (III)-väliyh-disteen muodostumiselta ja lisäksi saadaan käyttöön uusi ja tehokas stereospesifinen synteesi käyttämällä halpoja kemiaaleja siten, että tässä selostettu uusi menetelmä on teknillisesti toteutettavissa.

25 US-patentissa nro 3 524 844, julkaistu elokuun 18.

päivänä 1970, Keller-Juslen'in ym:n nimissä, selostetaan 4'-demetyyliepipodofyllotoksiini-8-D(substituoitujen)glu-kosidien valmistusta, joiden kaava on

H

30 R

35 CXXjQ0 ΟΗ,Ο'^Υ''0^

OH

li 8991 3 5 ......({ 5 Λ ch3o^y^och3

OK

4'-dimetyyliepipodofyllotoksiini (V) 10 jota vuorostaan valmistetaan podofyllotoksiinista (II). 4 ' -dimetyyliepipodofyllotoksiini-8-D-(substituoidut)-glukosidit, ja erityisesti etoposidi (R1 = metyyli) ja te-niposidi (R1 * 2-tienyyli), ovat kasvaimen vastaisia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ihmisen 15 syöpiä, erityisesti kivessyöpää.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat välituotteita tehokkaassa ja stereospesifisessä epipodofyllotok-siinin (I) ja sitä lähellä olevien yhdisteiden kokonais-synteesissä, jotka yhdisteet ovat helposti muutettavissa 20 tunnetuiksi kasvaimien vastaisiksi aineiksi. Tämän mukaisesti keksinnön kohteena ovat uudet välituotteet, joilla seuraavassa kaaviossa 1 on kaava X, ja menetelmä niiden valmistamiseksi kaavan (IX) mukaisista yhdisteistä.

Kaavio 1 25 v R2 r2 >^^\^>C00R3 O U z s

r' r:K

*«·Η·?*β Ή-'-:<c OR3 OR5 35

VI

VII

6 89913 r: m.., ^ R“ § " ^ R2 ^ 5 jfil Λ R4 'VV36 R4 -^Y^R6 °R U5

VIII TV

i n T , _^ Γ n 1 7 ^\/\/ 'tOOR3 ^ R2 ''"COOR3

', 4, A

0R ord X xi

20 XI

OH

-> .iXXyXf .f^Y 0 R4Y4r6 OR5

XII

7 89913 jossa R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta on vetyä tai alempaa alkoksia tai muodostavat yhdessä metyleenidi-oksiryhmän, R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä, R4 ja R6 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa 5 alkoksia, R5 on vety tai fenolin suojaryhmä ja R7 on vety, halogeeni, alempi alkoksikarbonyyli, karboksyyli, syaani, trimetyylisilyyli, fenyylisulfonyyli tai fenoksikarbonyy-li, joissa R7:ssä oleva fenyylirengas voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä alempi al-10 kyyli, halogeeni, alempi alkoksi ja trifluorimetyyli, tai sen suola; ja R8 on syaani, aminometyyli, formyyli tai kar-bamoyyli; tai niiden happoadditiosuola.

Aryylitetraioneja VI voidaan valmistaa uusista vä-lituoteyhdisteistä XIV, jotka voidaan valinnaisesti eris-15 tää ja joilla kaaviossa 2 esitetty kaava.

Kaavio 2 0 o 11 o

. XC'R

20 P-000*3-> 'Xn ά,1 H4·^*6

25 0RS

- - XIII

V : XIV

: : 30 0 ; _„ xrS .

VI

- 35

0RJ

8 ti 9 91 3 jossa vastineet R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat aikaisemmin määriteltyjä; ja R9 on fenyyli tai alempialkyyli, jossa on valinnaisesti substituenttina yksi tai useampia halo-geeniatomeja ryhmästä fluori, kloori ja bromi.

5 Tämä keksintö tarjoaa myös stereoselektiivisten menetelmien käytön välituoteyhdisteiden valmistamiseksi epipodofyllotoksiinin ja epipodofyllotoksiinia lähellä olevien johdannaisten kokonaissynteesin yhteydessä. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden ja menetelmien käytön 10 avulla vältytään hankaluuksilta, jotka on huomioitava aikaisemmalla tavalla meneteltäessä, ja saadaan aikaan teknillisesti ajateltavissa oleva kasvaimien vastaisina aineina käyttökelpoisten yhdisteiden kuten etoposidin ja teniposidin synteesi.

15 Termit "alempialkyyli" ja "alempialkoksi" tässä ja patenttivaatimuksissa käytettyinä (ellei lauseyhteys muuten osoita) merkitsevät sivuketjuttomia tai sivuketjui-sia alkyyli- tai alkoksiryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, 20 butyyliä, isobutyyliä, t-butyyliä, amyyliä, heksyyliä, jne. Ensisijaisesti näissä ryhmissä on 1 - 4 hiiliatomia, ja ensisijaisimmin niissä on yksi tai kaksi hiiliatomia. Ellei toisin tietyssä tapauksessa ole muuten esitetty, termin "halogeeni", tässä ja patenttivatimuksessa käytet-25 tynä, piiriin on tarkoitus sisällyttää kloori, fluori, bromi ja jodi. Termin "happo-additiosuola" piiriin on tarkoitus sisällyttää toksittomat karboksyylihappo- ja feno-lihapposuolat, esim. toksittomat metallisuolat kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumsuolat, ammonium-30 suola ja suolat toksittomien amiinien, esim. trialkyy- liamiinien, prokaanin, dibentsyyliamiinin, pyridiinin, N-*: metyylimorfoliinin, N-metyylipiperidiinin ja muiden amii nien kanssa, joita on käytetty karboksyylihapon ja fenolien suolojen valmistamiseen.

I, 9 EJ9913

Kaaviossa 1 ja 2 mainituissa yhdisteissä voi olla yksi tai useampia asymmetrisiä hiiliatomeja, minkä vuoksi monet kaavioissa 1 ja 2 esitettyjen yleiskaavojen mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisina enantiomeeri- ja dia-5 stereomeerimuotoina. Isomeerien seokset voidaan erottaa yksityisiksi isomeereiksi sinänsä tunmettujen menetelmien mukaisesti, esim. fraktiokiteyttämällä, adsorptio-kromato-graafisesti tai muita sopivia erotusmenetelmiä käyttäen. Saadut rasemaatit voidaan erottaa antipodeiksi tavalliseen 10 tapaan sopivien suolan muodostavien ryhmien lisäämisen jälkeen, esim. muodostamalla diastereoisomeeri-suolojen seos optisesti aktiivisten suolan muodostavien aineiden kanssa, erottamalla seos diastereoisomeerisuoloiksi ja muuttamalla erotetut suolat vapaiksi yhdisteiksi. Mahdol-15 liset enantiomeerimuodotkin voidaan erottaa fraktioimalla optisesti aktiivisten suurpaine-nestekromatograafikolon-nien läpi.

Jos halutaan valmistaa epipodofyllotoksiinin luonnon (-)-isomeeriä, niin synteettiseti valmistettu (±)-20 muoto voidaan erottaa alan asiantuntijan hyvin tuntemin erotusmenetelmin. Vaihtoehtoisesti erotus voidaan suorittaa synteesin aikaisemmassa vaiheessa samoin yleisin menetelmin käyttämällä tässä selostetuista väliyhdisteistä sellaista, joka pystyy muodostamaan optisesti aktiivisen 25 suolan epipodofyllotoksiinin halutun optisesti aktiivisen ( + )- tai (-)-isomeerin saamiseksi. Esimerkkinä erotusmenetelmästä tämän yhdisteiden yleisluokan osalta W.J. Gensler . . ym., julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 82, 1714 - 1717 (1969), selostivat DL-a-apopodofylliinihapon erottamista luonnon 30 optisesti aktiiviseksi a-apopodofylliinihapoksi muodosta malla ja eristämällä vastaava optisesti aktiivinen kinii-: V nisuola.

Karboksyylin suojaryhmät, joita voidaan käyttää tämän keksinnön yhteydessä salpaamaan tai suojaamaan karbok-35 syylihappo-funktio, ovat alan asiantuntijain hyvin tunte- 10 8991 3 mia ja niitä ovat sellaiset ryhmät kuten alempialkyyli, fenyyli(alempialkyyli), rengas-substituoitu fenyyli(alempialkyyli), metoksimetyyli, bentsyylioksimetyyli, allyyli, difenyylimetyyli ja näiden kaltaiset ryhmät. Myöskin feno-5 Iin suojaryhmät, joita voidaan käyttää tämän keksinnön yhteydessä salpaamaan tai suojaamaan fenoli-funktio, ovat alan asiantuntijain hyvin tuntemia ja niitä ovat sellaiset ryhmät kuten alempialkyyli, fenyyli(alempialkyyli), rengassubstituoitu fenyyli(alempialkyyli), bentsyylioksi- 10 karbonyyli, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, metoksimetyyli, allyyli ja näiden kaltaiset ryhmät. Muita sopivia suo-jaryhmiä on paljastettu julkaisussa "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene (John Wiley ja Sons, 1981) kappale 3 fenolin osalta ja kappale 5 karbok- 15 syylin osalta, jotka täten liitetään viitteeksi.

Tämän keksinnön kohteena olevan, kaavan X mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmän lähtöaineina käytetään kaavan IX mukaisia yhdisteitä, jotka sisältyvät seuraavan kaavan mukaisiin yhdisteisiin: 20 r2 VIII - trans, ja ix - cis ” ,%·

OR

jossa R1 ja R2 kumpikin toisistaan riippumatta on vety tai ' 30 alempialkoksi tai R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleenidi-oksia; R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä; R4 ja R6 kumpikin toisistaan riippumatta on vety tai alempialkoksi; ja R5 on vety tai fenolin suojaryhmä; tai niiden happoadditio-suolat.

35 Kaavan VIII mukaisista yhdisteistä ovat edullisia yhdisteet, joiden kaava on li 11 3 9 913 <oXJU>COOR3 = villa 5 jf\ CH3Cr^/v'OCH3 OR5 jossa R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä ja R5 on vety 10 tai fenolin suojaryhmä ja niiden happoadditiosuolat.

Kaavan IX mukaisista yhdisteistä edullisia ovat yhdisteet, joiden kaava on 15

0 TY

3 IXa jOl CH,0 OCH-

20 0R

jossa R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä, ja R5 on vety tai fenolin suojaryhmä; ja niiden happoadditiosuolat.

Kaavojen VIII ja IAa mukaisissa yhdisteissä R3 on ensisijaisesti vety, alempialkyyli, fenyyli(alempialkyy-25 li), rengas-substituoitu fenyyli(alempialkyyli) tai di-fenyylimetyyli ja ensisijaisimmin se on alempialkyyli tai difenyylimetyyli. R5 on ensisijaisesti vety, alempialkyyli, fenyyli(alempialkyyli), rengas-substituoitu fenyyli(alempialkyyli), bentsyylioksikarbonyyli tai 2,2,2-trikloori-• ' 30 etoksikarbonyyli, ja ensisijaisimmin se on metyyli tai bentsyyli. R3:n ja R5:n fenyylirenkaassa voi olla yksi tai kaksi substituenttia toisistaan riippumatta ryhmästä alempialkyyli, halogeeni, alempialkoksi ja trifluorimetyyli.

Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa ... 35 vastaavista kaavan VI mukaisista aryylitetraloneista pel kistämällä ketoni-radikaali yhdisteissä VI tai Via ja de-hydratoimalla sen jälkeen saadut alkoholit VII tai Vila 12 '(9913 alan asiantuntijain hyvin tuntemin menetelmin, kuten kaaviossa 3 on esitetty.

Kaavio 3 5 r1 °

^ 2 COOH

R l * = 10 ^Ti (h R4 ^Y^R6 R4"^YR5 VI OR** 0R via 15 N/ V/

9h OH

'frrS , 'W9

20 /^YVY'COOR’3 , J<v. U. >rcH

£ R*- Y Lvljn 4YY^R6 4 VI1 0R iR5 Vila • 25 \ / : \i l/ i 3

: 30 r2' Y/\YCOORJ

Ok VIII

35 \/ 1 8 9 91 3 13 R1 ^ Τ^ίι" ,W'C OOR3

5 R“ A

A

r4 ^.6

OR5 IX

10 jossa vastineet R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat aikaisemmin määriteltyjä.

Kaavan VI mukaista aryylitetraloni-lähtöainetta, jossa R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleenidioksia, R3 on vety, CH3 tai C2H5, R4 ja R6 on metoksi, ja R5 on metyyli, 15 voidaan valmistaa yleisellä menetelmällä, jota ovat selostaneet julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 82, 1714 - 1727 (1960), W.J. Gensler ym. Kaavan VI mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa myös parannetulla menetelmällä, jota ovat selostaneet julkaisussa J. C. S. Perkin I, 271 - 276 20 (1982) W.S. Murphy ja S. Wattanasin, jolloin R1 on metoksi ja R2 on vety, tai R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleenidioksia, R3 on vety tai etyyli, R4 ja R6 on vety tai R4 ja R6 on metoksi, ja R5 on metyyli. Vaihtoehtoisesti yleiskaavan VI mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa uudella ja pa-25 rannetulla menetelmällä, jota on kuvattu yksityiskohtaisemmin tässä selityksessä ja esimerkeissä.

·. Erään reaktiotien mukaisesti, haluttaessa vaihtaa R3-karboksyylin suojaryhmä, aryylitetraloni VI hydrolysoidaan ensin tavallisin menetelmin, kuten hydrolysoimalla 30 hapolla tai emäksellä, ja ensisijaisesti hydrolysoimalla emäksellä, esimerkiksi kaliumhydroksidilla. Saatua happoa Via käsitellään sitten pelkistämällä selektiivisesti sellaisissa olosuhteissa, että ketoni-radikaali saadaan pelkistetyksi alkoholiksi Vila. Pelkistys voidaan suorittaa • 35 hydraamalla katalyyttisesti käyttämällä hydrauskatalyytte- 14 1 9 91 3 jä, kuten palladiumia, platinaa, Raney-nikkeliä tai ruteenia, joka on valinnaisesti tuettuna tavanomaisella kantajalla kuten hiilellä, piimällä, jne. pelkistämättömissä inerteissä liuottimissa kuten vedessä, metanolissa, eta-5 nolissa tai etyyliasetaatissa. Hydraus suoritetaan ensisijaisesti huoneen lämpötilassa ja ilmakehän painessa tai hieman tätä korkeammassa paineessa. Ensisijaisemmin aryy-litetraloni Via pelkistetään sopivassa liuottimessa selektiivisellä pelkistävällä aineella, esim. natriumboorihyd-10 ridillä, natriumsyaaniboorihydridillä, sinkkiboorihydri- dillä, sulfuroidulla natriumboorihydridilla (NaBH2S3), li-tiumboorihydridillä, disiamyyliboraanilla, ammoniumboraa-nilla, t-butyyliamiiniboraanilla, pyridiiniboraanilla, litiumtri-s-butyyliboorihydridillä, tai muilla samanlai-15 silla pelkistysaineilla, jotka eivät pelkistä karboksyyli- happo-radikaalia. Muodostettua alkoholia Vila käsitellään sitten standardin mukaisissa dehydratointiolosuhteissa pienen määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa kuten p-tolueenisulfonihapon tai rikkihapon kanssa, jol-20 loin saadaan trans-olefiinia VIII, jossa R3 on vety. Reaktio suoritetaan sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. tolueenissa, bentseenissä, eetterissä tai metyleenikloridissa, kuivausaineen, esim. Na2S04:n, MgS04:n, molekyyliseulan, jne. läsnä ollessa, tai ensisijaisesti, 25 muodostunut vesi poistetaan aseotrooppisesti Dean-Stark- loukun tai vastaavan laitteen avulla. Trans-olefiini VIII, jossa R3 on vety, voidaan sitten esteröidä tavallisella tavalla sopivan karboksyylin suojaryhmän kanssa ja ensisijaisesti bentshydryyIin kanssa.

30 Alan asiantuntijat ovat tietoisia siitä, että alko holi Vila voi muodostaa dehydratointireaktiossa vastaavaa laktonia XV. Laktonin XV muodostuminen riippuu dehydratointireaktiossa käytettävän alkoholin Vila hydroksyyli-ja karboksyyli-radikaalien suhteellisesta stereokemialli-35 sesta konfiguraatiosta.

Il 15 89913

O

^ VrV" 5 2 ^ R2 Λ ih *< ^vf r6 ^'V'*6

0Rä 0R

10 v /

Vila n. >/ ^

VIII

15

Trans-olefUnia VIII, jossa R3 on karboksyylin suojaryhmä, voidaan sitten valmistaa suoraan lisäämällä alkoholia, esimerkiksi bentshydryylialkoholia, dehydratointi-reak-tioon käyttämällä laktonia XV.

20 Eräässä spesifisessä esimerkissä, jossa R1 ja R2, yhdessä merkitsevät metyleenidioksia, R4 ja R6 on metoksi ja R5 on metyyli, alkoholi Vllb dehydratoitiin ja esteröi-tiin sitten tavalliseen tapaan bentshydryylialkoholin kanssa, jolloin saatiin trans-olefiinia Villa.

25 Toisessa spesifisessä esimerkissä laktoni XVa eris tettiin yhdestä dehydratointi-reaktioista käyttämällä vastaavaa alkoholia Vllb. Käsiteltäessä saatua laktonia XVa bentshydryylialkoholin kanssa standardin mukaisissa happa-missa dehydratointi-olosuhteissa, saatiin valmistetuksi 30 haluttua trans-olefiinia Villa alalla esitetyllä tavalla.

- 35 16 3991 3 <äL __ <x&~ 5 Λ ch3o ^<^^och3 ch,c^y^och3 och3 och3 10 VIIb >:va 15 <°ΥΎ\ 0 -^^^^^SzOOCHPh^ 20 CH30'^Xy^>V'OCH3 OCH3

Villa

Vaihtoehtoisessa reaktiotiessä, haluttaessa säilyttää sama R3 karboksyylin suojaryhmä, aryylitetralonin VI

25 selektiivinen pelkistys voidaan suorittaa katalyyttisen hydrauksen avulla käyttämällä hydrauskatalyyttejä kuten palladiumia, platinaa, Raney-nikkeliä tai ruteenia, joka on valinnaisesti tuettuna tavallisella kantajalla kuten hiilellä, piimaalla, jne. pelkistymättömissä inerteissä 30 liuottimissa kuten metanolissa, etanolissa tai etyyliasetaatissa. Hydraus suoritetaan ensisijaisesti huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa tai hieman korkeammassa paineessa. Ensisijaisemmin aryylitetraloni VI pelkistetään sopivassa liuottimessa selektiivisellä pelkistysaineella, 35 esim. natriumboorihydridillä, natriumsyaaniboorihydridil- I; 17 . "3991 3 ia, sinkkiboorihydridillä, sulfuroidulla natriumboorihyd-ridlllä (NaBH2S3), disiamyyliboraanilla, diboraanilla, am-moniumboraanilla, t-butyyliamiiniboraanilla, pyridiinibo-raanllla, litium-tri-s-butyyliboorihydridillä, tai saman-5 laisilla pelkistysaineilla, jotka eivät pelkistä karbok-syyliesteriradikaalia. Muodostunutta alkoholia VII käsitellään sitten standardin mukaisissa dehydratointiolosuh-teissa pienen määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa, kuten p-tolueenisulfonihapon tai rikkihapon kansio sa, jolloin saadaan trans-olefiinia VIII, jossa R3 on kar-boksyylin suojaryhmä. Reaktio suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim, tolueenissa, bentseenissä, eetterissä tai metyleenikloridissa, kuivausaineen, esim. Na2S04:n, MgS04:n, molekyyliseulan, jne. läsnäollessa, tai 15 ensisijaisesti, muodostunut vesi poistetaan aseotrooppi-sesti Dean-Stark-loukun tai vastaavan laitteen avulla.

Trans-olefiinin VIII muuttaminen cis-olefiiniksi IX voidaan suorittaa epimeroimalla karboksyyliesteri-radikaa- li. Tämä epimerointi suoritetaan tavallisesti inertissä 20 orgaanisessa liuottimessa kuten THF:ssa ja alhaisissa lämpötiloissa, noin -78 °C - +20 °C:ssa ja ensisijaisesti noin -78 °C:ssa käyttämällä vahvaa emästä kuten litium-hydridiä, kaliumbis(trimetyylisilyyli)amidia, litiumdi-isopropyyliamidia tai litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia. 25 Muodostunutta anionia käsitellään sitten hapon, esimerkik-. . si epäorgaanisten happojen kuten kloorivetyhapon, rikkiha pon tai näiden kaltaisten happojen kanssa, jolloin saadaan stereoselektiivisesti cis-olefiinia IX.

Kaavan IXC mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa : 30 myös yhdisteistä, joiden kaava on "b6 O O :

S

R i 5

OR

18 S 9 913 jossa R1 ja R2 kumpikin toisistaan riippumatta on vety tai alempialkoksi, tai R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeni-dioksidia; R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä; R4 ja R6 kumpikin toisistaan riippumatta on vety tai alempialkoksi; 5 ja R5 on vety tai fenolin suojaryhmä; tai niiden happoaddi-tiosuoloista.

Edullisia kaavan XVI mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joiden kaava on 10 0 COOR3 XVIa 15 CH30"tV°CH3

OR

jossa R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä, ja R5 on vety 20 tai fenolin suojaryhmä ja niiden happoadditiosuolat.

Edullisimpia ovat kaavan XVIa mukaiset yhdisteet, joissa R3 on alempialkyyli tai difenyylimetyyli ja R5 on metyyli tai bentsyyli.

Kaavan XVI mukaista cis-aryylitetralonia voidaan 25 valmistaa epimeroimalla vastaavia trans-aryylitetraloneja VI. Kaavan XVI mukaiset yhdisteet pelkistetään sitten ja dehydratoidaan, jolloin saadaan reaktiokaavion 4 mukaisesti kaavan IX mukaisia cis-olefiineja.

I; is 89913

Kaavio 4 g R1 7 C00R'3 2''"<\^'\^'/''C00R3 "' Λ Λ , s4 'v?r6 r4 "^T*

10 OR OR

VI XVI

15 2 J^O^Cx^^COOR3 r2 ^^^v^^COOR3 Λ Λ.

R4 R R4 ς R

OR5 OR"

20 XVII IX

Aryylitetraloni Vl-lähtöaine, esteriradikaalin ollessa trans-konfiguraation mukainen, epimeroidaan cis-:‘: aryylitetraloniksi XVI alhaisissa lämpötiloissa, noin -;··! 25 -70 eC:ssa -20 °C:ssa ja ensisijaisesti noin -78 °C:ssa enolin muodostamisen kautta käyttämällä vahvaa emästä kuten litiumhydridiä, kalium-bis(trimetyylisilyyli)amidia, . . litiumdi-isopropyyliamidia tai litium-bis(trimetyylisilyy li )amidia inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten 30 THFrssa ja lisäämällä sitten epäorgaanista happoa, esimerkiksi kloorivetyhappoa.

Muodostunutta cis-aryylitetralonia XVI voidaan sitten käsitellä selektiivisissä pelkistysolosuhteissa keto-niradikaalin pelkistämiseksi alkoholiksi XVII, jossa R3 on 35 karboksyylin suojaryhmä. Pelkistys voidaan suorittaa hyd-raamalla katalyyttisesti käyttämällä hydraus-katalyyttejä 20 ‘3991 3 kuten palladiumia, platinaa, Raney-nikkeliä tai ruteenia, joka on valinnaisesti tuettuna tavanomaisella kantajalla kuten hiilellä, piimaalla, jne., pelkistymättömissä iner-teissä liuottimissa kuten vedessä, metanolissa, etanolissa 5 tai etyyliasetaatissa. Hydraus suoritetaan ensisijaisesti huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa tai lievästi korkeammassa paineessa. Ensisijaisemmin aryylitetraloni XVI pelkistetään sopivassa liuottimessa selektiivisellä pelkistysaineella, esim. natriumboorihydridillä, natrium-10 syaaniboorihydridillä, sinkkiboorihydridillä, sulfuroidul- la natriumboorihydridillä (NaBH2S3), disiamyyliboraanilla, diboraanilla, ammoniumboraanilla, t-butyyliamiini-boraa-nilla, pyridiiniboraanilla, litium-tri-s-butyyliboorihyd-ridillä, tai muilla samanlaisilla pelkistysaineilla, jotka 15 eivät pelkistä, hydrosyloi eikä epimeroi karboksyylieste- ri-radikaalia. Muodostunutta alkoholia XVII voidaan sitten käsitellä standardin mukaisissa dehydratointi-olosuhteissa pienen määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa, kuten p-tolueenisulfonihapon tai rikkihapon kanssa, jol-20 loin saadaan cis-olefiinia IX, jossa R3 on karboksyylin suojaryhmä. Reaktio suoritetaan sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. tolueenissa, bentseenissä, eetterissä tai metyleenikloridissa, kuivausaineen, esim. Na2S04:n, MgS04:n, molekyyliseulan, jne. läsnä ollessa, tai 25 ensisijaisesti muodostunut vesi poistetaan aseotrooppises-ti Dean-Stark-loukun tai vastaavan laitteen avulla.

Muun reaktiotien mukaisesti cis-aryylitetraloni XVI pelkistetään sopivassa liuottimessa seleketiivisellä pelkistysaineella, ensisijaisesti litiumboorihydridillä, jol-30 loin saadaan alkoholia Xlla ja/tai laktonia, joka on kaavan XVIII mukainen.

i.

21 ,09913 OSX— “ κ1-.;"-, Λ·. /-° -aa JX>

5 r2 S

A A

R4 I 5 R 0R

OR

10 Xlla XVIII

Alan asiantuntijat ovat tietoisia siitä, että alkoholi XIIa voi muodostaa pelkistyksessä ja jatkokäsittelyn aikana vastaavaa laktonia XVIII. Reaktioseoksesta eristetyn laktonin XVIII määrä riippuu pelkistyksessä muodostu-15 neen alkoholin Xlla hydroksyyli- ja karboksyyliradikaalien suhteellisesta stereokemiallisesta konfiguraatiosta. Spesifisessä esimerkissä, jossa R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleenidioksia, R* ja R6 on metoksi ja R5 on metyyli, lak-toni XVIIIa oli ensisijainen reaktioseoksesta eristetty 20 tuote.

/v_

·:··: 25 E

Jfii CH30'>V'^'/^OCH3 OCH3 30

Muodostunutta laktonia XVIIIa voidaan sitten käsitellä alkoholin kanssa, ja ensisijaisesti bentshydryylial-koholin kanssa, standardin mukaisissa happamissa dehydra-tointi-olosuhteissa, kuten edellä laktonin XVa osalta on 35 selostettu, jolloin saadaan haluttua cis-olefiinia IX, jossa R3 on karboksyylin suojaryhmä.

22 9 91 3 Tämän keksinnön kohteena ovat yhdisteet, joiden kaava on = COOK3 v

O

R4 10 OR5 jossa R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkoksia tai muodostavat yhdessä metyleenidioksi-ryhmän, R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä, R* ja R6 15 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkoksia, R5 on vety tai fenolin suojaryhmä ja R7 on vety, halogeeni, alempi alkoksikarbonyyli, karboksyyli, syaani, trimetyylisilyyli, fenyylisulfonyyli tai fenoksikarbonyy-li, joissa R7:ssä oleva fenyylirengas voi olla substituoitu 20 yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä alempi al-kyyli, halogeeni, alempi alkoksi ja trifluorimetyyli, tai sen suolat.

Edullisia kaavan X mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joiden kaava on

25 O-N

C00RJ

30 ^ CH,0''S</0CH3 > 0R5 jossa R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä, R5 on vety . 35 tai fenolin suojaryhmä; ja R7 on vety, halogeeni, alempi- I: 23 -> 9 913 alkoksikarbonyyli, karboksyyli, syaani, trimetyylisilyyli, fenyylisulfonyyli tai fenoksikarbonyyli, jolloin R7:n fe-nyylirenkaassa voi olla yksi tai kaksi substituenttia toisistaan riippumatta ryhmästä alempialkyyli, halogeeni, 5 alempialkoksi ja trifluorimetyyli.

Edullisimpia ovat kaavan Xa mukaiset yhdisteet, joissa R3 on vety, alempialkyyli tai difenyylimetyyli; R5 on metyyli tai bentsyyli; ja R7 on bromi tai kloori.

Tämän keksinnön kohteena on myös menetelmä kaavan X 10 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi vastaavista kaavan IX mukaisista cis-olefiineista käyttämällä [3+2]-syklo-additioreaktiota kuten on esitetty kaaviossa 5.

Kaavio 5

15 -N

7 © Θ /^~r7

Jj N| R -C=N—0 R

3 XX Jv 7 R C00RJ --> "COOR3 20 r^Yi k *1 6 L h R I 5 R I r Rb OR OR5 ϊ.: ix x 25

Cis-olefiinin IX annetaan reagoida ainakin yhden . . ekvivalentin kanssa kaavan XX mukaista substituoitua nit- riilioksidia noin -20 eC:n ja kiehumislämpötilan välillä 30 olevissa lämpötiloissa inertissä liuottimessa (vedessä tai orgaanisessa liuottimessa, tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa) kuten vedessä, C1-C6-alkoholeissa, etyyliasetaatissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, asetonissa, nitrometaanissa, metyleenikloridissa tai klorofor-35 missä, jolloin saadaan isoksatsoli-adduktia X. Vaikkakaan 24 9 91 3 liuottimelle ja reaktiolämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, suositeltavaa on, R7:n ollessa halogeeni, että reaktio suoritetaan lähellä liuottimen, esimerkiksi asetonin tai etyyliasetaatin kiehumislämpötilaa.

5 Suositeltavaa on käyttää edellä mainitussa 1,3- dipolaarisessa sykloadditioreaktiossa ylimäärin nitrii-lioksidia XX, ja ensisijaisemmin sitä käytetään 3 ekvivalenttia ylimäärin. Suositeltavaa on myös nitriilioksidin XX kehittäminen in situ vastaavasta formaldoksiimista XIX 10 epäorgaanisen emäksen kuten KHC03:n tai Na2C03:n tai tri-substituoidun amiinin kuten trietyyliamiinin tai pyridii-nin läsnä ollessa kuten alla on esitetty: © e 15 C=N-0H —R7-C~N— 0 /

Br

XIX XX

20 Yhdisteen XXa valmistamiseksi, jossa R7 on bromi, brominit-riilioksidia kehitetään dibromiformaldoksiimista XIX, jossa R7 on bromi, kuten on selostettu julkaisussa Tetrahedron Letters 21, 229 - 230 (1980), tai ensisijaisemmin modifioidulla menetelmällä, jota on selostettu tässä esimerkissä 25 20, vaiheessa A. Muita kaavan XX mukaisia nitriiliokside- - ja, joissa R7 on vety; etoksikarbonyyli, karboksyyli ja syaani, trimetyylisilyyli; ja fenyylisulfonyyli, voidaan valmistaa tavallisin menetelmin, joita on selostettu vastaavasti julkaisuissa Tetrahedron Letters, 24, 1815 - 1816 30 (1983); J. Org. Chem. 48, 366 - 372 (1983); Synthesis, 719 (1982); ja J. Org. Chem. 48, 1196-1800 (1983), ja niissä esitetyissä viitteissä.

Spesifisessä esimerkissä yhdisteen X yhteydessä, jossa R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleenidioksia; R4 ja 35 R6 on metoksi; R5 on metyyli; R7 on bromi; ja R3 on difenyy- I.

25 .8991 3 limetyyli, lohkaistaessa karboksyylin suojaryhmä kuivalla HCl:llä inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten nitrome-taanissa, saatiin helposti kiteistä isoksatsolihappoa Xc, jossa R3 on vety ja R7 on kloori. Tämän erikoisen kaavan X 5 mukaisen yhdisteen lohkaisumenettelyn seurauksena tapahtui halogeenin korvautuminen, jolloin isoksatsolirenkaassa oleva R7:n bromi-radikaali korvautui kloorilla. Haluttaessa säilyttää R7:n bromi-radikaali, silloin lohkaisumenettely suoritetaan ensisijaisesti trifluorietikkahapolla kuten 10 tässä on esitetty isoksatsolihapon Xd valmistuksen osalta.

Yhdisteen X isoksatsoli-renkaan stereospesifinen konstruktio, joka muodostuu substituoidun nitriilioksidin XX liittyessä diastereoselektiivisesti cis-olefiinin IX β-puolelle, on helposti määritettävissä XH NMR-spektroskopian 15 avulla. Kuitenkin, jotta saataisiin lisätodistus tämän keksinnön aluespesifisestä ja stereospesifisestä luonteesta, [3+2]-sykloadditio-reaktio toistettiin trans-olefiinin VIIIb kanssa kuten alla on esitetty.

20 0—n

; \\_BI

<^'''0CXoOC H Br-=JL? { f. OOC2H5 rC-„ O ^''^'V^COOC2H5 : jJL Jx CH3cr^Y^OCH3 CH30 0CH3 0CH3 0CH3

: 30 VIIIb XXI

Yhdisteen XXI eristäminen, jossa isoksatsoli-rengas on liittynyt stereokemiallisesti vastakkaiseen asentoon, vahvistaa, että tässä esitetty keksinnön mukainen menetel-35 mä yhdisteen X valmistamiseksi on erittäin stereoselektii- 26 Ί9913 vinen menetelmä halutun aluespesifisyyden aikaan saamiseksi, mikä on välttämätöntä epipodofyllotoksiinin ja epipo-dofyllotoksiinia lähellä olevien johdannaisten tehokkaan synteesin kannalta.

5 Epipodofyllotoksiinin ja sille läheisten yhdistei den kokonaissynteesissä kaavan X mukaisista yhdisteistä valmistetaan yhdisteitä, joiden kaava on

OH

10 R

L il R2 0 OR 3·

XI

4 6 15 R T5 10 OR”1 jossa R1 ja R2 kumpikin toisistaan riippumatta on vety tai alempialkoksi, tai R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeni-dioksia; R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä; R4 ja R6 20 kumpikin toisistaan riippumatta on vety tai alempialkoksi; R5 on vety tai fenolin suojaryhmä; ja R8 on syaani, ami-nometyyli,formyyli tai karbamoyyli; tai niiden addi-tiosuola.

Edullisia kaavan XI mukaisia yhdisteitä ovat yhdis-25 teet, joiden kaava on

OH

30 1 /Coor3 XIa

5 J

0Rd 35 jossa R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä; ja R5 on vety tai fenolin suojaryhmä; tai niiden happoadditiosuola.

27 *J 9 91 3

Erittäin edullisia ovat kaavan Xla mukaiset yhdisteet, joissa R3 on vety, alempialkyyli tai difenyylimetyyli ja R5 on metyyli tai bentsyyli; tai niiden happoadditiosuo-la.

5 Edullisia ovat myös kaavan XI mukaiset yhdisteet, joiden kaava on

OH

10 C X iT T

^^^^'"'COOR3 xib

Jfjl CH30 Vri'CH: 15 jossa R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä; ja R5 on vety tai fenolin suojaryhmä; tai niiden additiosuola.

Erittäin edullisia ovat kaavan Xib mukaiset yhdis- 20 teet, joissa R3 on vety, alempialkyyli tai difenyylimetyyli ja R5 on metyyli tai bentsyyli; tai niiden additiosuolat.

Kaavan XII mukaisia epipodofyllotoksiinia ja epipo-dofyllotoksiinia lähellä olevia johdannaisia voidaan valmistaa vastaavista kaavan X mukaisista isoksatsoli-yhdis-·: 25 teistä reaktiosarjän avulla, joka on esitetty kaaviossa 6.

28 >S 9 913

Kaavio 6

OH

s i X>-a7 R R2 '^>^^'"'COOR3 _.

r = r i f^Yl

10 4J^> 6 R T .- R

R R6 ord OR5

X

15

OH 9H

I il J , aJ-LJ / 20 r2 -^>y^""C00r3 _^ R2^^Y li ,·4α ••'^•"‘

OR^ CR

25

Xld XI1

Kaavan X mukaisia yhdisteitä käsitellään reaktio-olosuhteissa N-O-sidoksen heterolysoimiseksi. Isoksatso-30 lirenkaan lohkaisuolosuhteet vaihtelevat tavallisesti riippuen R7-substituentista ja siitä onko R3 vety tai kar-boksyylin suojaryhmä. Esimerkiksi, kun R7 on trimetyylisi-lyyli, termisen toisiintumisen ja sitä seuraavan hydrolyy-sin seurauksena yleisten menetelmien mukaisesti, joita on 35 selostettu julkaisussa Heterocycles, 20, 511 - 518 (1983), >< 29 9 9 913 muodostuu kaavan XIc mukaisia yhdisteitä. Kun R7 on alkok-sikarbonyyli, fenyylikarbonyyli tai syaani, seurauksena hydrolysoinnista yhdisteeksi X, jossa R7 on karboksyyli, ja sitä seuraavasta dekarboksyloinnista yleisten menetel-5 mien mukaisesti, joita on selostettu julkaisussa J. Org. Chem. 48, 366 - 372 (1983) saadaan myöskin kaavan XIc mukaisia yhdisteitä. Tapauksessa, jolloin R7 on fenyylisul-fonyyli ja R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä, selektiivisessä pelkistyksessä, esimerkiksi natriumboorihydri-10 dillä tai 2-%:isella natriumamalgaamalla yleisten menetelmien mukaisesti, joita on selostettu julkaisuissa J. Org. Chem. 49, 123 - 115 (1984) ja J. Am. Chem. Soc. 101, 1319 (1979), muodostuu kaavan XIc mukaisia yhdisteitä. Lisäksi, jos käytetään vahvempaa pelkistysainetta kuten litiumalu-15 miniumhydridiä kaavan X mukaisen yhdisteen yhteydessä, jossa R3 on vety, muodostunut kaavan XIc mukainen syaani-yhdiste voidaan, eristämättä, pelkistää edelleen, jolloin saadaan kaavan Xld mukaista aminometyyli-yhdistettä. Lisäksi on todettu, että kaavan X mukainen isoksatsoli, jos-20 sa R7 on bromi, voidaan pelkistää yhdisteeksi XIc tributyy-litinahydridillä vapaaradikaali-initiaattorin kuten 2,2'-atsobisisobutyronitriilin läsnä ollessa. Edullisesti sellaisten yhdisteiden pelkistys, joissa R7 on kloori tai bromi, suoritetaan hydraamalla katalyyttisesti. Pelkistys 25 suoritetaan ensisijaisesti vedyn alkupaineiden ollessa noin 40 - 50 psi katalyytin kuten Raney-nikkelin, platina-oksidin, palladium/hiilen tai nikkeliboridin läsnä ollessa pelkistymättömässä liuottimessa, esim. alkoholeissa, etyyliasetaatissa, vedessä ja näiden kaltaisissa liuottimissa 30 tai niiden seoksissa. Kun pelkistys suoritetaan kaavan X .. . mukaista yhdistettä käytettäessä, jossa R3 on muu kuin ve ty, silloin liuoksen pH:ta voidaan säätää mahdollisen kar-boksyyliryhmän epimeroitumisen estämiseksi lisäämällä sopivaa puskurointiainetta kuten boorihappoa tai muuta sa-35 mankaltäistä mietoa puskuroivaa happoa. Jos käytetään yh- 30 S 9 91 3 distettä X, jossa R3 on vety, silloin pelkistys on vähemmän herkkä reaktio-olosuhteille ja puskuroiva aine voidaan jättää pois.

Kaavan XIc mukaiset yhdisteet, joissa R3 on vety tai 5 karboksyylin suojaryhmä, pelkistetään sitten selektiivisesti, syaani-radikaalin pelkistämiseksi, kaavan Xld mukaisiksi aminometyyli-yhdisteiksi. Kun R3 on karboksyylin suojaryhmä, pelkistys voidaan suorittaa hydraamalla kata-lyyttisesti käyttämällä hydrauskatalyyttejä kuten platina-10 oksidia tai Raney-nikkeliä pelkistymättömissä inerteissä liuottimissa kuten vedessä, metanolissa, etanolissa tai etyyliasetaatissa, tai niiden seoksissa. Hydraus suoritetaan ensisijaisesti huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa tai hieman sitä korkeammassa paineessa. Vaihtoeh-15 toisesti pelkistys voidaan suorittaa seleketiivisillä pel-kistysaineilla kuten diboraanilla tetrahydrofuraanissa tai muilla samankaltaisilla pelkistysaineilla, jotka eivät pelkistä eivätkä epimeroi karboksyyliesteriradikaalia. Muodostuneet kaavan Xld mukaiset yhdisteet, joissa R3 on 20 karboksyylin suojaryhmä, voidaan sitten vapauttaa epime-roimattomissa olosuhteissa, esimerkiksi hydrogenolysoimalla tai hydrolysoimalla happoa käyttäen.

Ensisijaisemmin yhdisteiden XIc, joissa R3 on vety, syaani-radikaalin pelkistys suoritetaan hydraamalla kata-25 lyyttisesti käyttämällä hydrauskatalyyttejä kuten platina- oksidia tai Raney-nikkeliä pelkistymättömissä inerteissä liuottimissa kuten metanolissa, etanolissa, etyyliasetaatissa, metyleenikloridissa tai niiden seoksissa. Hydraus suoritetaan ensisijaisesti huoneen lämpötilassa ja ilmake-30 hän paineessa tai hieman sitä korkeammassa paineessa. En-sisijaisimmin pelkistys suoritetaan litiumaluminiumhydri-dillä sopivassa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa. Saatu kaavan Xld mukainen tuote, jossa R3 on vety, voidaan haluttaessa eristää additiosuolan muodossa kuten esimer-35 kiksi etikkahapposuolana.

Q 9 1 5 31 ’ ' ' 10

Kaavan Xld mukaiset aminometyyli-yhdisteet, joissa R3 on vety, syklisoidaan sitten diatsotoimalla primäärinen amiini, ja ensisijaisesti natriumnitriilillä tai i-amyyli-nitriitillä vesipitoisessa happamessa väliaineessa kuten 5 etikkahapon vesiliuoksessa tai trifluorietikkahapon vesi-liuoksessa. Syklisoituminen jatkuu suoraan halutuiksi kaavan XII mukaisiksi laktoneiksi, joissa epipodofyllotoksii-nin ja podofyllotoksiinin suhteellinen stereokemiallinen struktuuri on oikea.

10 Kaavan XIc mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa selektiivisesti kaavan XI mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R8 on formyyli, alan asiantuntijain hyvin tuntemin menetelmin kuten hydraamalla katalyyttisesti Raney-nikke-lillä natriumhypofosfiitin läsnä ollessa vesipitoisessa 15 etikkahapossa tai sinkin läsnä ollessa etikkahapossa. Kaavan XI mukaiset yhdisteet, joissa R8 on formyyli ja R3 on vety, voidaan sitten pelkistää selektiivisesti alkoholiksi epipodofylliinihapoksi, joka voidaan muuttaa epipodo-fyllotoksiiniksi ja sitä lähellä oleviksi yhdisteiksi me-20 netelmin, joita on selostettu julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 103, 6208 - 6209 (1981).

Kaavan XIc mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa selektiivisesti kaavan XI mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R8 on karbamoyyli, esim. vetyperoksidilla. Kaavan XI 25 mukaiset yhdisteet, joissa R8 on karbamoyyli ja R3 on vety, voidaan sitten pelkistää selektiivisesti esim. litiumalu-·;- miniumhydridillä, jolloin saadaan kaavan Xld mukaisia yh disteitä, joissa R3 on vety, jotka muutetaan epipodofyllo-toksiiniksi ja sitä lähellä oleviksi yhdisteiksi tässä 30 selostetuin menetelmin.

.. . Ensisijaisempaa reaktiotietä käytettäessä kaavan

Xlb mukaisia yhdisteitä ei tarvitse eristää ja niiden voidaan antaa reagoida edelleen halutuiksi epipodofyllotok-siiniksi (I) ja sitä lähellä oleviksi yhdisteiksi. Täten 35 esimerkiksi kaavan Xla mukaista yhdistettä, jossa R5 on 32 3991 3 metyyli ja R3 on vety, käsitellään ensin pelkistysaineen kuten litiumaluminiumhydridin kanssa syaani-radikaalin pelkistämiseksi. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatua kaavan Xlb mukaista raakatuotetta käsitellään sitten nat-5 riumnitriitti-liuoksen kanssa tuotteen diatsotoimiseksi ja sen jälkeen laktonoimiseksi, jolloin saadaan haluttua epi-podofyllotoksiinia (I) kuten alla on esitetty:

OH OH

10 ancY

^OOH3 _ ''COOR3 _^ j Ä Oi 15 CHjO^Y^OCHj CH.O^^CX^ OR5 OR5

Xla 20 Yhä ensisijaisempaa reaktiotietä käytettäessä kaa vojen Xla ja Xlb mukaisia yhdisteitä ei tarvitse eristää ja niitä voidaan käsitellä edelleen halutuksi epipodofyl-lotoksiiniksi (I). Täten esimerkiksi kaavan Xa mukaista yhdistettä, jossa R5 on metyyli, R3 on vety ja R7 on kloori, 25 käsitellään peräkkäin nikkeliboridin ja sitten platinaok-sidin kanssa huoneen lämpötilassa vedyn alkupaineen ollessa noin 40 - 50 psi. Saatua kaavan Xlb mukaista raakatuotetta, eristämättä ja enempää puhdistamatta, käsitellään diatsotointiaineen kanssa ja ensisijaisesti natriumnitrii- 30 tin kanssa happamessa väliaineessa kuten etikkahapon vesi-liuoksessa, jolloin saadaan haluttua epipodofyllotoksiinia (I).

Aikaisemmin mainittuja kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa yhdisteistä, joiden kaava on 1; 33 3-^13 o 11 o . O-C-R'

R

5 , '\ jl i

^^^^COCR3 XIV

.-0.

10 OR5

Kaavio 7 15 ° 1 0 L^*6 2^X t>C00*3 20 ^VoR5 ' (]} z*\C*6 OR3

XXII

-:- XIII

25 H q

O-C-R

:..' r2^^^\^/^coor3 r2 :: ” A, * Λ.

R i 5 R I

OR3 OR5

XIV VI

:...‘ 35 1 34 3 9 91 3

Kaavan XXII mukaisia lähtöaineita valmistetaan helposti tunnetuista ketoneista ja aryylialdehydeistä yleisin menetelmin, joita ovat selostaneet S. Wattanasin ja W.S. Murphy julkaisussa Synthesis, 647 - 650 (1980).

5 Kaavan XXII mukaisten kalkoniyhdisteiden syklopro- panointi syklopropyyliketonien XIII saamiseksi voidaan suorittaa edullisesti hyvin tunnetuilla syklopropanointi-aineilla, esim. etoksikarbonyyli-dimetyylisulfonium-mety-lidillä yleisin menetelmin, joita ovat selostaneet W.S. 10 Murphy ja S. Wattanasin julkaisussa J. C. S. Perkin I, 271 - 276 (1982). Murphy’n ja Wattanasin’in menetelmä aiheuttaa kuitenkin seoksen muodostumisen, jossa on noin suhteessa 1:1 kaavan XIII mukaisten yhdisteiden α-COOR3- ja p-COOR3-epimeerejä. Murphy ym. ovat myös esittäneet, että a-15 isomeeri on merkittävämpi isomeeri seuraavan syklisointi-reaktion kannalta koska α-isomeeri epimeroituu p-isomee-riksi Lewis-happo-olosuhteissa 10 minuutissa.

Olemme nyt todenneet, että yksinomaan syklopropyy-liketonin X a-C00R3-isomeeria muodostuu 96 %:n saannoin kun 20 syklopropanointi-reaktio suoritetaan dimetyylisulfoksidis- sa vastaavan kalkoniyhdisteen xxila kanssa, jossa R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleenidioksia; R4 ja R6 on metoksi; R5 on metyyli ja R3 on etyyli.

Eräiden kaavan XIII mukaisten syklopropyyliketonien 25 suoran konversion Lewis-hapolla katalysoidun reaktion kaa van VI mukaisiksi trans-aryylitetraloneiksi W.S. Murphy ja S. Wattanasin ovat dokumentoineet hyvin julkaisussa J.C.S. Perkin I, 271 - 276 (1982) ja siinä olevin viittein. Murphy ym. selostavat menestyksellistä yhdisteen xiila sykli-30 sointia, jossa yhdisteessä R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleenidioksia; R4 ja R6 on kumpikin metoksi; R5 on metyyli ja R3 on etyyli, vastaavaksi tärkeäksi Gensler-ketoniksi VIb. Syklisoitumiselle on tyypillistä oleellinen vaikutus, joka on seurauksena nitrometaanin käytöstä liuottimena, ja 35 epäonnistuneet yritykset tämän toisiintumisen aiheuttami- I; 35 ί;9913 seksi bentseenissä ja metyleenikloridissa erilaisissa olosuhteissa [W.S. Murphy ja S. Wattanasin, J.C.S. Chem.

Comm., 262 - 263 (1980)]. Kuitenkin yhdisteen Xllla toi-siintuminen kaavan VIb mukaiseksi aryylitetraloniksi Murp-5 hy'n ym:n menetelmällä jatkui melko hitaasti ja antoi tuotteiden seosta. Parhaalla menetelmällä, käyttämällä seosta BF33.Et20 nitrometaanissa 15 päivän ajan, saatiin tuotteiden seosta ja parhaimmillaan saatiin 57 %:n saannoin yhdistettä VIb preparatiivisen oksokromatografioinnin 10 jälkeen kuten kaaviossa 8 on kuvattu.

Kaavio 8 0 o 15 p^cooc^5 <0^Χ~Ί jOl *0 AεοοεΛ CH3O^V^>CH3 k 1

OCK, CH.O OCIU

20 J J I j zu och3

Xllla VIb

Aryylitetraloneja VI voidaan edullisesti valmistaa 25 uusien enoliyhdisteiden XIV kautta.

Kaavan XIII mukaista yhdistettä käsitellään suunnilleen huoneen lämpötilassa noin 0,5:n ekvivalentin kanssa Lewis-happoa, esimerkiksi SnSl*:n, BF3, Et20:n, ZnCl2:n tai näiden kaltaista ainetta, ja ainakin yhden ekvivalen-30 tin kanssa happoanhydridiä, esimerkiksi etikkahappoanhyd-ridiä tai trifluorietikkahappoanhydridiä, inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten nitrometaanissa, metyleenikloridissa, bentseenissä, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, tolueenissa, kloroformissa, dioksaanssa jne., jol-... 35 loin saadaan kaavan XIV mukaista enoli-yhdistettä. Tässä 36 ';9913 suoritusmuodossa käytettävällä liuottimena ei ole ratkaisevaa merkitystä. Suositeltavaa on käyttää yksi ekvivalentti Lewis-happoa ja yksi tai useampia ekvivalentteja, ensisijaisemmin kaksi ekvivalenttia happoanhydridiä, jonka 5 kaava on 0 9" (RyC-)20 10 jossa R9 on edellä määritelty. Käytettäessä Lewis-happoa BF3.Et20, on edullista saattaa reaktio ja jatkokäsittely loppuun noin viiden minuutin kuluessa. Jos reaktiossa kuitenkin käytetään heikompaa Lewis-happoa, kuten ZnCl2, niin reaktiota jatketaan edullisesti 24 tuntia ennen vastaavan 15 enoliyhdisteen XIV eristämistä.

Haluttaessa valmistaa aryylitetraloneja VI, vastaavien syklopropyyliketonien XIII syklisointi suoritetaan samoissa olosuhteissa kuin edellä on esitetty valmistettaessa enoliyhdisteitä XIV, paitsi että reaktion annetaan 20 jatkua kunnes konversio aryylitetraloneiksi on tapahtunut täydellisesti. Lisäksi on todettu, että syklisointireaktio voidaan suorittaa käyttämällä katalyyttisin määrin, noin 0,1 ekvivalenttia happoanhydridiä. Suositeltavaa on, että syklisointi suoritetaan käyttämällä yksi ekvivalentti hap-25 poanhydridiä, ja ensisijaisimmin noin kaksi ekvivalenttia, reaktion saattamiseksi loppuun noin 1-2 tunnin kuluessa ja puhtaamman tuotteen saamiseksi. Menetelmässä, jossa käytetään heikkoa Lewis-happoa kuten ZnCl2 ja 2 ekvalenttia happoanhydridiä, suositeltavaa on, että reaktion annetaan 30 jatkua kauemmin kuin 24 tuntia. On selvää, että jos sykli-sointireaktiossa käytetään vähemmän kuin noin 1-2 ekvivalenttia happoanhydridiä, silloin pitemmät reaktioajat voivat olla välttämättömiä reaktion saattamiseksi loppuun.

Eräässä spesifisistä esimerkeistä, joita kuvaa kaa- 35 vio 9, I: 37 '39913

Kaavio 9 ° °

( ]XCOOC2H5 ( H

CH70'^V^ÖCH3 J^TlL

OCH CH3O^V^ OCH3 ±U OCH3

Xllla \ -7i VIb 0 /

15 II

O-C-CH

2° jfjl 0Η30^Λ^/^'och3 OCH3 XlVb yhdistettä XIIIa käsiteltiin yhden ekvivalentin kanssa 25 BF3.Et20:ta ja 2 ekvivalentin kanssa etikkahappoanhydridiä, jolloin saatiin noin 1 tunnin aikana enoli-väliyhdisteen XlVb kautta 96 %:n saannoin aryylitetralonia VIb. Toisessa esimerkissä yhdistettä Xllla käsiteltiin yhden ekvivalentin kanssa ZnCl2 ja kahden ekvivalentin kanssa etikka-30 happoanhydridiä, jolloin saatiin noin 24 tunnin kuluessa yli 90 %:n saannoin enoliyhdistettä XlVb. Edellä esitetyt esimerkit samoin muut esimerkit, joissa on käytetty happoanhydridiä, kuvaavat selvästi ja mainitun menetelmän yleistä soveltuvuutta ja etuja.

35 38 j 9 913 Tämän keksinnön mukaisia kaavan X mukaiset yhdisteet ovat välituotteita valmistettaessa yhdistettä, jonka kaava on 1^ i{ i.....° r2 ^-'Mr "ii >:I1 o

Ml 10 „4 R 1 5

OR

jossa R1 ja R2 kumpikin toisistaan riippumatta on vety tai alempialkoksi, tai R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeni-15 dioksia; R4 ja R6 kumpikin toisistaan riippumatta on vety tai alempialkoksi; ja R5 on vety tai fenolin suojaryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää additiosuolaa menetelmällä, johon sisältyvät seuraavat vaiheet; (a) cis-olefiinin, jonka kaava on 20 00R3

R = IX

I “ , Φ* OR5 jossa R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä; ja R1, R2, R4, 30 R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, annetaan reagoida nit-riilioksidin kanssa, jonka kaava on Θ Θ

r7-c=n—0 XX

I; 35 oo '3 9 9 1 3 39 jossa R7 on vety, halogeeni, alempialkoksikarbonyyli, kar-boksyyli, syaani, trimetyylisilyyli, fenyylisulfonyyli tai fenoksikarbonyyli, jossa R7:n fenyylirenkaassa voi olla yksi tai kaksi substituenttia, jotka toisistaan riippu-5 mattaovat ryhmän alempialkyyli, halogeeni, alempialkoksi ja trifluorimetyyli jäseniä, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan isoksatsolia, jonka kaava on 10 VyY"7 JY3 x

r2 Y COOR

15 R< ΫΥ

OR

jossa R1, R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 ovat edellä määriteltyjä; (b) lohkaistaan kaavan X mukaisen yhdisteen isok-20 satsoli-rengas, jolloin saadaan yhdistettä, jonka kaava on

OH

; : 25 i2 YY'-cooi3 Xlc R^^V'X6 OR5 30 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä; (c) pelkistetään selektiivisesti kaavan Xlc mukainen nitriili, jolloin saadaan yhdistettä, jonka kaava on 40 S 9 91 3

OH

R1 2 s'"'i -j 5 R CCOR3 XId Λ, OR° 10 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, tai sen suola; ja, jos R3 on karboksyylin suojaryhmä, poistetaan mainittu karboksyylin suojaryhmä, jolloin saadaan kaavan XId mukaista yhdistettä, jossa R3 on vety; ja 15 (d) syklisoidaan kaavan XId mukainen yhdiste diat- sotoimalla aminoradikaali ja laktonoimalla sen jälkeen, jolloin saadaan yhdistettä, jonka kaava on

20 rI

r2 XU

J. o :: ,4 • 25 * 5

. . OR

jossa R1, R2, R4, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä.

Ensisijainen tämän menetelmän suoritusmuoto on menetelmä, jolla valmistetaan epipodofyllotoksiini-yhdistet-30 tä, jonka kaava on

OH

0 kjl CH.O-^^OCH.

3 T 5 o OR

>· j 9 Q1 3 41 is* ιο jossa R5 on vety tai fenolin suojaryhmä, johon menetelmään sisältyvät vaiheet: (a) cis-olefiinin, jonka kaava on cm ' COOR3

0L

10 CH30/NTV OCH3 ord j jossa R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä ja R5 on vety tai fenolin suojaryhmä, annetaan reagoida nitriilioksidin 15 kanssa, jonka kaava on © Θ

r7-c=n—0 XX

20 jossa R7 on vety, halogeeni, (alempi)alkoksikarbonyyli, karboksyyli, syaani, trimetyylisilyyli, fenyylisulfonyyli tai fenoksikarbonyyli, jossa R7:n fenyylirenkaassa voi olla yksi tai kaksi substituenttia, jotka toisistaan riippumatta ovat ryhmän alempialkyyli, halogeeni, alempialkoksi ja 25 trifluorimetyyli jäseniä, inertissä liuottimessa, jolloin : saadaan isoksatsolia, jonka kaava on

n- N

: 30 :v ^ -^^v^''''coor3 Za Λ

OR

·' 35 0 913

42 · " 7 1 J

jossa R3, R5 ja R7 ovat edellä määriteltyjä; (b) lohkaistaan kaavan Xa mukaisen yhdisteen isok-satsoli-rengas, jolloin saadaan yhdistettä, jonka kaava on 5 R 3

A

1 5 -5 OR"5 jossa R3 ja R5 ovat edellä määriteltyjä; 15 (c) pelkistetään selektiivisesti kaavan Xla mukai nen nitriili, jolloin saadaan yhdistettä, jonka kaava on

OH

X CH-,ΝΗ- 20 3 o '"'CCOR3 VT.

r Xl D

ifil 25 » T e 3

OR

jossa R3 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, tai sen suola; ja, jos R3 on karboksyylin suojaryhmä, poistetaan mainittu kar-30 boksyylin suojaryhmä, jolloin saadaan kaavan Xlb mukaista yhdistettä, jossa R3 on vety; ja (d) syklisoidaan kaavan Xlb mukainen yhdiste diat-sotoimalla aminoradikaali ja laktonoimalla sen jälkeen, jolloin saadaan epipodofyllotoksiini-yhdistettä, jonka : 35 kaava on li 8 9 91 3 43

OH

la CH Äl 3 , 5 0CH3

OR

jossa R5 on edellä määritelty.

10 Cis-olefiinia, jonka kaava on I ^ ' 1 J. "5 "'COOK" τχ 1ζ R s fi OR5 20 jossa R1 ja R2 kumpikin toisistaan riippumatta on vety tai alempialkoksi, tai R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeni-dioksia; R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä; R4 ja R6 kumpikin toisistaan riippumatta on vety tai alempialkoksi; ja R5 on vety tai fenolin suojaryhmä, voidaan valmistaa . . 25 menetelmällä, johon sisältyvät seuraavat vaiheet: (a) dehydratoidaan alkoholi, jonka kaava on

OH

ltiQ 3

: - : r2 VII

^ -Rn ''iy-R- • 35 0r:> 44 0 9 913 jossa R3 on karboksyylin suojaryhmä; R4 on fenolin suoja-ryhmä; ja R1, R2, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, hapon läsnäollessa, jolloin saadaan trans-olefiinia, jonka kaava on 5 2 COOR3

R ^ VIII

..-0-

OR

jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä; ja 15 (b) epimeroidaan trans-olefiini, joka on kaavan

Vili mukainen, käsittelemällä vahvan emäksen kanssa alhaisissa lämpötiloissa inertissä orgaanisessa liuottimessa, minkä jälkeen käsitellään hapolla, jolloin saadaan cis-olefiinia, jonka kaava on 20

VO

R2r\^Y"'COOR3 IX

2!' r4 OR5 30 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, ja valinnaisesti ja selektiivisesti suoritetaan lohkaisu, jolloin saadaan kaavan IX mukaista yhdistettä, jossa R3 on vety ja R5 on fenolin suojaryhmä tai R5 on vety ja R3 on karboksyylin suojaryhmä.

: 35 li 45 39913

Edullinen tämän keksinnön mukaisen menetelmän toteutusmuoto on stereospesifinen menetelmä, jolla valmistetaan isoksatsoli-yhdistettä, jonka kaava on 5 ζΊ^Τί j xa ^.....->--·->· ' CCOR3 “ r^ii

OR

15 jossa R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä; R5 on vety tai fenolin suojaryhmä ja R7 on vety, halogeeni, alempi-alkoksikarbonyyli, karboksyyli, syaani, trimetyylisilyyli, fenyylisulfonyyli tai fenoksikarbonyyli, jossa R7:n fenyy-lirenkaassa voi olla yksi tai kaksi substituenttia toisis-20 taan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat alempialkyy-li, halogeeni, alempialkoksi ja trifluorimetyyli, johon menetelmään sisältyy vaihe, jossa cis-olefiinin, jonka kaava on 3 ” cm • : ^^^V^'COOR3 IXa

jfäL

: : : 30 CH3° ^TVocH, OR3 3 jossa R3 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, annetaan reagoida nitriilioksidin kanssa, jonka kaava on 35 46 ;^ 91 3 ® Θ

R7-C=N— 0 XX

jossa R7 on edellä määritelty, inertissä liuottimessa, joka 5 on vesi tai orgaaninen liuotin, tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa noin -20 °C:ssa - liuottimen kiehu-mislämpötilassa, jolloin saadaan stereoselektiivisesti mainittua kaavan Xa mukaista isoksatsoli-yhdistettä, ja valinnaisesti ja selektiivisesti lohkaistaan mainittu kaa-10 van Xa mukainen yhdiste, jossa R3 on karboksyylin suojaryh-mä, jolloin saadaan yhdistettä, jonka kaava on

0'N

15 '.......

o '"COOH xb Λ -5 le ->

20 OR

jossa R5 ja R7 ovat edellä määriteltyjä.

Edullinen menetelmä, jossa käytetään tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä välituotteina, on myös menetelmä, 25 jolla valmistetaan epipodofyllotoksiini-yhdistettä, jonka kaava on

OK

<ΧΧλϊ° ή\ “ - I 5 -3

• 35 0R

47 ο 9 51 3 jossa R5 on vety tai fenolin suojaryhmä, johon menetelmään sisältyvät seuraavat vaiheet: (a) lohkaistaan isoksatsoli-rengas yhdisteessä, jonka kaava on 5 f >-r7

o OOH

10 0CH3 OR1 15 jossa R5 on vety tai fenolin suojaryhmä ja R7 on kloori tai bromi, jolloin saadaan nitriiliä, jonka kaava on

OH

T ON

20 0 C00H xie CH,0^s/oCH,

·:·: 25 3 1 5 J

OR1 ·"" jossa R5 on vety tai fenolin suojaryhmä; (b) pelkistetään selektiivisesti kaavan Xie mukainen nitriili, jolloin saadaan yhdistettä, jonka kaava on 30

OH

o N^VIVCH2NH2 0 ^^Y''''coOH XIf : : 35

I 5 J OR

48 :9913 jossa R5 on vety tai fenolin suojaryhmä; ja (c) syklisoidaan kaavan XIf mukainen yhdiste diat-sotoimalla aminoradikaali, ja sen jälkeen laktonoidaan, jolloin saadaan epipodofyllotoksiini-yhdistettä, jonka 5 kaava on

OH

10

O

Ci,3°^V^OCH3

0R

15 jossa R5 on vety tai fenolin suojaryhmä.

Edellä esitetyn kaavan XII mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmän muunnelmaan sisältyy kaavan VI mukaisen trans-aryylitetralonin selektiivinen pelkistys hydro-lysointi-olosuhteissa tai kaavan VI mukaisen trans-aryyli- 20 tetralonin karboksyylihappoesterin hydrolyysi, minkä jälkeen seuraa saadun hapon Via selektiivinen pelkistys, jolloin saadaan kaavan Vila mukaista yhdistettä. Yhdistettä Vila käsitellään sitten dehydratointi-olosuhteissa hapon läsnä ollessa, jolloin saadaan trans-laktonia, jonka kaava 25 on 1 YrV"0 30

Re OR"5 l· ; 35 49 :.) 9 91 3 jossa R1, R2, R4, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä. Yhdiste XV dehydratoidaan hapon ja alkoholin R3OH läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan Vili mukaista trans-olefiinia, jossa R3 on karboksyylin suojaryhmä. Trans-olefiini VIII epi-5 meroidaan sitten enolaatin muodostamisen kautta jolloin saadaan kaavan IX mukaista cis-olefiinia. Yhdisteen IX annetaan sitten reagoida kaavan XX mukaisen nitriilioksi-din kanssa ja kaavan X mukainen isoksatsoli, jota tällöin muodostuu peräkkäin lohkaistaan kaavan Xla mukaiseksi nit-10 rilliksi ja pelkistetään kaavan Xlb mukaiseksi amiiniksi, ja sitten diatsotoidaan edellä selostetun menetelmän mukaiseksi, jolloin saadaan haluttua kaavan XII mukaista yhdistettä.

Edelleen edellä selostetun menetelmän muunnelmaan 15 jolla valmistetaan epipodofyllotoksiinia ja epipodofyllo-toksiinia lähellä olevia kaavan XII mukaisia yhdisteitä, sisältyy kaavan VI mukaisen trans-aryylitetralonin epi-merointi enolaatin muodostamisen kautta, jolloin saadaan cis-aryylitetralonia, jonka kaava on 20

r2^^^C^^coor3 XVI

;:25 O

0RS

: : : 30 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä.

Yhdiste XVI pelkistetään sitten selektiivisesti, jolloin saadaan yhdistettä, jonka kaava on 50 913

l ?H

r2 3 6 4 6 R ^νΓ^5 OR3 10 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä. Yhdiste XVII dehydratoidaan sitten hapon läsnä ollessa poistamalla muodostunut vesi, jolloin saadaan cis-olefii-nia, jonka kaava on 15 ΎίΟ r2 -''A''n^Asv^/,/C00R3

IX

20 6 a4 X'6

OR

jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä.

25 Kaavan IX mukaisen cis-olefiinin annetaan sitten reagoida kaavan XX mukaisen nitriilioksidin kanssa, ja tällöin muodostunut kaavan X mukainen isoksatsoli peräkkäin lohkaistaan kaavan Xla mukaiseksi nitriiliksi ja pelkistetään kaavan Xlb mukaiseksi amiiniksi, ja sitten diatsotoidaan 30 edellä selostetun menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan haluttua kaavan XII mukaista yhdistettä. Yhä edelleen edellä selostetun menetelmän muunnelmaan, jolla valmistetaan kaavan XII mukaisia yhdisteitä, sisältyy kaavan VI mukaisen transaryylitetralonin epimerointi enolaatin muo- 35 dostamisen kautta, jolloin saadaan cis-aryylitetralonia, jonka kaava on li ‘ i 9 91 3 51 * R X Jl Λ 3

COORJ

,X·

OR

jossa R1, R2, R3, r4, r5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä.

10 Yhdiste XVI pelkistetään sitten selektiivisesti hydro-lysointi-olosuhteissa tai hydrolysoidaan ja pelkistetään sen jälkeen selektiivisesti, jolloin saadaan yhdistettä, jonka kaava on

20 R’VX

OR5 jossa R1, R2, R4, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä. Yhdiste XVIII dehydratoidaan hapon ja alkoholin R30H läsnä ollessa, 25 jolloin saadaan cis-olefiinia, jonka kaava on 30 BrXX^'"'C00R3 Λ “ ,χ, OR5 : 35 52 ^915 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä.

Kaavan IX mukaisen cis-olefiinin annetaan sitten reagoida kaavan XX mukaisen nitriilioksidin kanssa, ja tällöin muodostunut kaavan X mukainen isoksatsoli peräkkäin lohkais-5 taan kaavan Xla mukaiseksi nitriiliksi ja pelkistetään kaavan Xlb mukaiseksi amiiniksi,ja sitten diatsotoidaan edellä selostetun menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan haluttua kaavan XII mukaista yhdistettä.

Yhdistettä, jonka kaava on 10

O

„ Il O

o-c-ir DTl 15 R2 X-'"^SV^*C00R3 Δ .

K4 OR"5 20 joissa R1 ja R2 kumpikin toisistaan riippumatta on vety tai alempialkoksi, tai R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeni-dioksia; R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä; R4 ja R6 kumpikin toisistaan riippumatta on vety tai alempialkoksi; ja R5 on vety tai fenolinsuojaryhmä, voidaan valmistaa 25 menetelmällä, johon sisältyy vaihe, jossa syklisoidaan syklopropyyliyhdiste, jonka kaava on ^ o 30 R 3

I j J>- COORJ

: X XIII

jOl : „ & I: 53 53913 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, käsittelemällä ainakin 0,5 ekvivalentin kanssa Lewis-happoa ja ainakin yhden ekvivalentin kanssa happoanhydridiä, jonka kaava on 5

O

9" (R*C-)20 jossa R9 on fenyyli tai alempialkyyli, jossa on valinnai-10 sesti substituenttina yksi tai useampia halogeeniatomeja ryhmästä fluori, kloori ja bromi, inertissä liuottimessa kunnes saadaan valmistetuksi pääasiallisesti yhdistettä, jonka kaava on

O

15 II g

0-C-R

h xiv 20 f'' 1 OR5 jossa R1, R2, R3, R4, R5, R6 ja RY9 ovat edellä määriteltyjä. 25 Yhdistettä, jonka kaava on 30 L 1 _ ,

: ; : 2'^vwx','\x^CCCR-S

R ' Ξ VI

E A· R 0R5 35 54 .^913 jossa R1 ja R2 kumpikin toisistaan riippumatta on vety tai alempialkoksi, tai R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeni-dioksia; R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä; R4 ja R6 kumpikin toisistaan riippumatta on vety tai alempialkoksi; 5 ja R5 on vety tai fenolin suojaryhmä, voidaan valmistaa menetelmällä, johon sisältyy vaihe, jossa syklisoidaan syklopropyyliyhdiste, jonka kaava on 0 10 R 3

| COOR

A XI11 -V" Is 4

R T 5 R

15 0R

jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, käsittelemällä ainakin 0,5 ekvivalentin kanssa Lewis-happoa ja ainakin katalyyttisen määrän kanssa happoanhydridiä, jonka kaava on 20

O

9" (R*C-)20 jossa R9 on fenyyli tai alempialkyyli, jossa on valinnai- 25 sesti substituenttina yksi tai useampia halogeeniatomeja ryhmästä fluori, kloori ja bromi, inertissä orgaanisessa liuottimessa kunnes pääasiallisesti on saatu valmistetuksi trans-aryylitetralonia, jonka kaava on :: 30 35 ·. AA»6 r k5 vi 55 ‘19913 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä.

Ensisijainen tämän menetelmän suoritusmuoto on menetelmä, jolla valmistetaan trans-aryylitetralonia, jonka kaava on 5 <°Ύ^\ 3 r Vie 10 ify CH O^S^och.

5 J OR3 jossa R1 on vety tai karboksyylin suojaryhmä ja R5 on vety 15 tai fenolin suojaryhmä, johon menetelmään sisältyy vaihe, jossa syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on

O

5· Zlllb

Xl CH^erY OCH-,

J 1 5 J

.:1 25 jossa R3 on karboksyylin suojaryhmä ja R5 on fenolin suoja-ryhmä, käsittelemällä noin yhden ekvivalentin kanssa Le-wis-happoa ja noin yhden - kahden ekvivalentin kanssa hap-30 poanhydridiä, jonka kaava on

O

g « (R c-)2o 35 jossa R9 on alempialkyyli, jossa on valinnaisesti substi- 56 .‘39913 tuenttina yksi tai useampia halogeeniatomeja ryhmästä fluori, kloori ja bromi, inertissä orgaanisessa liuotti-messa kunnes on saatu valmistetuksi pääasiallisesti transaryylitetralonia, jonka kaava on 5 0 VIc

A

J T 5 J OR

15 jossa R3 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, ja valinnaisesti ja seleketiivisesti suoritetaan lohkaisu, jolloin saadaan kaavan VIc mukaista yhdistettä, jossa R3 on vety ja R5 on fenolin suojaryhmä tai R5 on vety ja R3 on karboksyylin suojaryhmä.

20 Spesifisten suoritusmuotojen selostus

Seuraavat esimerkit valaisevat lähemmin keksintöä sekä keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineiden valmistusta ja epipodofyllotoksiinin kokonaissynteesiä, jossa keksinnön mukaiset yhdisteet ovat välituotteina.

25 Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat on il

moitettu Celsius-asteina. Sulamispisteet rekisteröitiin Thomas-Hoover-kapillaari-sulamispiste-laitteella ja ovat korjaamattomia. *H NMR-spektrit rekisteröitiin Bruker WM

360-spektrometrillä CHCl3:ssa. Kemialliset siirtymät on 30 ilmoitettu 6-yksikköinä ja kytkentävakiot herzeinä. Pilk-koutumiskuviot on merkitty seuraavasti: s, singletti; d, dubletti; t, tripletti; g, kvartetti; m, multipletti; bp, leveä huippu; ja dd, dubletin dubletti. Infrapunaspektrit määritettiin Beckman Model 4240-spektrofotometrillä ja ne 35 on ilmoitettu käänteis-senttimetreinä. Ohkokromatograafi- l! 57 3 9 91 3 set (TLC) määritykset suoritettiin esipinnoitetuilla sili-kageelilevyillä (60F-254) käyttämällä UV-valoa ja/tai jo-dihöyryjä aineiden tekemiseksi näkyviksi. Flash-kromato-grafiointi suoritettiin Woelm-silikageelillä (32-63 pm) ja 5 mainituissa liuottimissa. Kaikki liuottimien haihdutukset suoritettiin vakuumissa. Tässä käytettynä termi Skellysol-ve B on petroliliuotinfraktio, jonka kp.-alue on 60 - 68 °C, sisältäen pääasiallisesti n-heksaania, ja termi "eetteri" merkitsee dietyylieetteriä, ellei toisin ole mainit-10 tu.

53 .3991 3

Esimerkki 1

Etyyli-2-(3,4-metyleenidioksibentsoyyli)-3-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli) syklopropaani-karboksylaatti (XHIa)_ 5

I 11 WaH

10 T^0ch3 © ^ 'UJ^oc·-· OCH3 (CHO-SCH CO-C-H, Cn30 T “3 3 J-i Δ L· Z, D npy ^ C) 3 XXI Ia ar~^ XHIa 15 Kolmikaulaiseen litran pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu magneettisekoittajaila, tiputussuppilol-la, typen sisäänjohtoputkella ja väliseinämällä, pantiin natriumhydridiä (8,2 g, 0,17 moolia, 50-%:tista dispersiota). Disperio pestiin petrolieetterillä (2 x 100 ml) ja kuivat-2Q tiin typen suojaamana. Lisättiin trimetyylisulfoksoniumjodi-dia (37,7 g, 0,17 moolia), sen jälkeen lisättiin tiputtamalla kuivaa dimetyylisulfoksidia (45 ml) injektioruiskulla 30 minuutin kuluessa. Suspensiota sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 1,5 tuntia ja sitten lisättiin 10 minuutin aikana, 25 jatkuvasti sekoittaen, liuos, jossa oli karbetoksimetyvli-* dimetyylisulfoniumbromidia (41,1 g, 0,18 moolia) dimetyyli- : sulfoksidissa (60 ml). Maitomaista valkeata suspensiota se- koitettiin edelleen huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Lisät-; tiin jatkuvana virtauksena 5 minuutin kuluessa suspensio, 30 jossa oli 3,4,5-trimetoksi-3',4'-metyleenidioksi-chalcone'a XXIIa (55,9 g, 0,16 moolia) /valmistetty S. Wattanasin'in ja W.S. Murphy'n selostaman menetelmän mukaisesti ,Synthesis, 647 (1 980]_7dimetyylisulfoksidissa (185 ml), ja sitten reak-• ' tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Reak- 35 tioseos kaadettiin kylmään 0,1-norm. HCl:ään (700 ml), ja saatu kumimainen aine erotettiin vesiliuoksesta. Vesiliuos i.

59 S9913 uutettiin eetterillä (2 x 500 ml). Yhdistettyä uutetta yhdessä lisätyn eetterimäärän (500 ml) kanssa käytettiin liuottamaan kumimainen sakka. Eetteriliuos pestiin peräkkäin NaHCO^:n vesiliuoksella (500 ml, 5 %) ja vedellä, kuivat-5 tiin (Na2SO^ ja MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdisteen a-isomeeria (68,0 g) vaaleankeltaisena lasimaisena aineena. Tämän aineen NMR-spektriar-vot olivat identtiset W.S. Murphy'n ja S. Wattanasin'in ilmoittamien α-isomeerin arvojen kanssa, J.C.S. Perkin I, 271 10 (1982). Toisessa kokeessa edellä mainitussa menetelmässä käytetty trimetyylisulfoksoniumjodidi jätettiin pois reaktio-seoksesta, jolloin myöskin saatiin, suurin saannoin, otsikon yhdisteen α-isomeeria. Täten liuokseen, jossa oli natrium-hydridiä (0,67 g, 1,4 mmoolia, 50-prosenttista dispersiota) 15 10 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin karbetoksime- tyyli-dimetyylisulfoniumbromidia (2,98 g, 1,2 mmoolia), ja sen jälkeen vielä 19 ml dimetyylisulfoksidia. Noin 75 minuutin kuluttua lisättiin hitaasti 35 minuutin kuluessa liuos, jossa oli chalcone'a XXIIa (3,42 g, 1,0 mmoolia) 21 ml:ssa 20 tetrahydrofuraania ja 4 ml dimetyylisulfoksidia. Reaktioseos-ta jatkokäsiteltiin kuten edellä esitetyssä menetelmässä, jolloin saatiin otsikon yhdisteen a-isomeeria 96 %:n saannoin.

Esimerkki 2

Trans-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-metyleenidioksi-4-okso-1-25 (3,4,5-trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksylaatti (VIb)_

·:··: O O

3°c h

·"'· \ L M °2C2n5 -x L 1 I

-.· ^ Ό ^SnL^xvvXs*COOC2K5 CC H , : ^ OCH, J CP.,O "'y OCH, 35 J 3 och3 3 X111 a VIb 60 -59913

Liuokseen, jossa oli syklopropyyliketonia XHIa (0,8 g, 1,8 mmoolia) metyleenikloridissa (40 ml), lisättiin BF3. Et2O:a (0,24 ml, 19 mmoolia) ja sen jälkeen etikkahap-poanhydridiä (0,36 ml, 3,8 mmoolia). Liuosta sekoitettiin 5 huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia ja sitten laimennettiin 0,2-norm. natriumhydroksidi-liuoksella (50 ml) ja metyleeniklo-ridilla (50 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin (H2O)> kuivattiin (MgSC^) ja konsentroitiin öljyiseksi kiinteäksi aineeksi (0,72 g). Kiteyttämällä uudelleen absoluut-10 tisesta etanolista, puuhiilellä käsittelemällä, saatiin otsikon yhdistettä valkeana kiteisenä kiinteänä aineena (0,46 g); sp. 157-159°C. NMR-spektriarvot olivat sopusoinnussa arvojen kanssa, jotka W.S. Murphy ja S. Wattanasin olivat ilmoittaneet, J.C.S. Perkin I, 271 (1982).

1 5 Esimerkki 3

Trans-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetyleenidioksi-4-okso-1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksylaat-ti (VIb)_

Toistettiin esimerkin 2 mukainen menettely 50 mg:11a 20 (0,12 mmoolia) syklopropyyliketonia XHIa, paitsi että sii

nä käytetty metyleenikloridi korvattiin nitrometaanilla, ja tällöin saatiin valmistettua 45 mg otsikon yhdistettä; TLC

/silikageeli/eetteri: Skellysolve B (3:2)_7antoi Rf-arvoksi 1 r 0,26. H NMR-spektriarvot olivat identtiset esimerkissä 2 25 valmistetun tuotteen arvojen kanssa.

Esimerkki 4

Trans-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-metyleenidioksi-4-okso- 1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksylaatti (VIb) : (a) Toistettiin esimerkin 2 menettely metyleeniklori- 30 dissa 50 mg:n kanssa (0,12 mmoolia) kaavan XHIa mukaista syklopropyyliketonia, paitsi että siinä käytetty BF-j. Et20 korvattiin SnCl^rlla, ja näin saatiin valmistettua noin 90 %:n saannoin otsikon yhdistettä.

(b) Toistettiin edellä mainittu menettely (a), paitsi 35 että siinä käytetty metyleenikloridi korvattiin nitrometaanilla ja näin saatiin valmistettua noin 90 %:n saannoin otsikon yhdistettä.

li 61 ,.8991 3 (c) Toistettiin jälleen edellä mainittu menettely (a), paitsi että siinä käytetty metyleenikloridi korvattiin bent-seenillä, ja näin saatiin valmistetuksi otsikon yhdistettä.

Kunkin edellä mainitun kolmen tuotteen TLC-analyysis- 5 sä /piidioksidi/eetteri: Skellysolve B (3 : 2]_7Rf-arvo oli 1 1 0,26, ja H NMR-spektriarvot olivat identtiset esimerkissä 2 valmistetun tuotteen arvojen kanssa.

Esimerkki 5

Trans-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-metyleenidioksi-4-okso-10 1-(3,4,5-triroetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksylaatti (VIb

Toistettiin esimerkin 3 menettely käyttämällä 428 mg (1,0 mmoolia) syklopropyyliketonia XHIa ja 204 mg (2,0 mmoo-lia) etikkahappoanhydridiä 5 ml:ssa nitrometaania, paitsi että siinä käytetty 1 ekvivalentti BF^. Et20:a korvattiin 15 0,5 ekvivalentilla BF3. Et-0:a (71 mg, 0,5 mmoolia), ja näin saatiin valmistettua otsikon yhdistettä. H NMR-spektriarvot olivat identtiset esimerkissä 3 valmistetun tuotteen arvojen kanssa.

Esimerkki 6 20 Trans-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-metyleenidioksi-4-okso-1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksylaatti_(Vlb)

Liuokseen, jossa oli syklopropyyliketonia XHIa (428 mg, 1,0 mmoolia) 5 ml:ssa nitrometaania, lisättiin katalyyttinen määrä etikkahappoanhydridiä (10,2 mg 0,1 mmoo-25 lia) ja sen jälkeen BF3. Et20:a (142 mg, 1,0 mmoolia) . Re- aktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen suoritettiin suurpaine-nestekromatograf iointi. Noin 100 tun-“*: nin kuluttua reaktioseosta käsiteltiin 10 ml:n kanssa 0,2-norm. NaOH:a ja laimennettiin 5 ml:lla metyleenikloridia .·;·. 30 Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kui viin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä. H NMR-spektri oli muuten identtinen esimerkissä 2 valmistetun tuotteen spektrin kanssa, paitsi että läsnä oli jonkin verran epäpuhtauksia.

62

Esimerkki 7

Trans-etyyli-1,2-dihydro-6,7-metyleenidioksi-4-asetoksi-1- (3,4,5-trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksylaatti (XlVb) .39913

O

5 0 ϋ \ o-cch3 /0 /° — { |J O-C02C2H5 (k'1 ' A -r >> ^\^y^cc2c2h.

10 KH3 Jkj_ OCH^ CH.O OCH.

3 J OOH, J

j XHIa XTVb 15 Liuokseen, jossa oli svklopropvyliketonia XHIa (1,40 g, 3,24 mmoclia) metyleenikloridissa (50 ml), lisättiin etikkahappoanhydridiä (0,61 ml, 6,47 mmoolia) ja sen jälkeen BF^. Et20:a (0,40 ml, 3,25 mmoolia). Liuosta sekoitettiin 5 minuuttia ja sitten sitä käsiteltiin 0,5-norm.

20 natriumhvdroksidi-liuoksen (35 ml) kanssa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin (H2O), kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin siirapiksi (1,53 g). Ohkokromatografinen analyysi /"[etyyliasetaatti :metyleenikloridi (5 : 95)_7pal jasti kaksi pää-täplää kohdilla Rf = 0,47 ja Rf = 0,27 (lähtöaineen Rf = 25 0,36). Kromatografroimalla silikageeli-kolonnissa, käyttä mällä eluointiliuottimena 3 % etyyliasetaattia sisältävää metvleenikloridia, saatiin kahta yhdistettä analyyttisesti puhtaina.

Nopeampi komponentti (0,52 g, Rf = 0,47) luonnehdit-- 30 tiin otsikon yhdisteeksi, sp. 1 24-129°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H26°9: C ^3>82; H 5»57 saatu: C 63,52; H, 5,74.

1H NMR (CDCI3, 0); 1,18, (t, 3H, 7,2 Hz), 2,31 (s, 3H) , 3,62 (t, 1H, 5,5 Hz), 3,81 (s, 9H) , 4,10 (q 2H) , 4,49 35 (d, 1H, 5,5 Hz), 5,55 (d, 1H, 5,7 Hz), 5,92 (s, 2H=, 6,52 (s, 3H) , 6,68 (s, 1 H) .

63 3991 3

Hitaampi komponentti (0,40 g, = 0,27) identifioitiin tetraloniksi VIb, joka oli identtinen esimerkissä 2 saadun yhdisteen kanssa.

Esimerkki 8 5 Trans-etyyli-1,2-dihydro-6,7-metyleenidioksi-4-asetoksi-1 - (3,4,5-trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksylaatti (XlVb

Toistettiin esimerkin 7 menettely, pätsi että siinä käytetty BF3-Et20 korvattiin ZnCl2:lla ja 24 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa, reaktio antoi > 90 %:n saannoin otsikon 10 yhdistettä; TLC /silikageeli/etyyliasetaatti:metyleeniklori- di (5,95 )_7antoi Rf-arvoksi 0,47. H NMR-spektriarvot olivat identtiset esimerkissä 7 saadun tuotteen arvojen kanssa.

Esimerkki 9

Cis-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-metyleenidioksi-4-okso-1- 1 5 (3,4,5-trimetoksifenyyli)-naftaleeni-2-karboksylaatti (XVIb)

O O

( . 7 i Γ^ΐί^Ί >0 OOC2H5 -—> 0 20 ^ = A 5 jf\ f\ -> T J 3 i 3 0CH3 OCH, 2 5 VIb XVIb

Liuokseen, jossa oli 1,7 -mol. n-butyylilitiumia heksaanissa (10,6 ml, 18,0 mmoolia) , tetrahydrofuraanissa (10 ml) -78°C:ssa ja typen suojaamana, lisättiin hitaasti 30 di-isopropyyliamiinia (2,52 ml, 18,0 mmoolia). Sen jälkeen kun liuosta oli sekoitettu 20 minuuttia, lisättiin tiputta-.. . maila 30 minuutin aikana -78°C:ssa liuos, jossa oli trans- tetralonia VIb (1,93 g, 4,51 mmooli) tetrahydrofuraanissa ·’ (40 ml). Lisäyksen päätyttyä oranssinvärinen seos lämmitet- : 35 tiin hitaasti -40°C:seen tunnin aikana ja sekoitettiin edel- : leen 30 minuuttia. Sitten lisättiin yhtenä eränä väkevää 64 8991 3 HCl-liuosta (3,5 ml) tctrahydrofuraanissa (3,5 ml), jolloin saatiin vaaleankeltaista liuosta. Huoneen lämpötilaan lämmittämisen jälkeen seos laimennettiin 50 ml :11a vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetty orgaaninen uute kuivat-5 tiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,1 g tuotetta, joka kiteytettiin 95 %:sesta etanolista. Kiteyttämällä uudelleen absoluuttisesta etanolista, jäähdyttämällä hitaasti huoneen lämpötilaan, saatiin otsikon yhdistettä kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 1 36,5 - 137,5°C.

10 1H NMR (CDC13, f); 1,24 (t, 3H, 8 Hz), 2,88 (m, 2H) , 3,52 (m, 1 H) , 3,76 (s, 6H) , 3,84 (s, 3H) , 4,16 (q 2H, 8 Hz), 4,72 (d, 1H, 6 Hz), 6,10 (s, 2H) , 6,24 (s, 2H) , 6,68 (s, 1H), 7,64 (s, 1 H) .

Esimerkki 10 15 Etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-metyleenidioksi-4-hvdroksi-1 -(3,4,5-trimetoksifenvyli) naf ta leer, i-2-karboksylaatti (VI Id)

0 OH

20 <( T ,.Λ ( i ^ i i I

fX " ^ rX

IX I H

0CH3 0CH3 GCH7 .25 3

Vlb Vlld

Liuokseen, jossa oli tetralonia Vlb (6,25 g, 14,6 mmoo-lia) 95~%:sessa etanolissa (100 ml) ja metyleenikloridissa 30 (50 ml), lisättiin kylmää liuosta, jossa oli natriumboorihvd- ridiä (0,42 g, 11,1 mmoolia) vedessä (5 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja 40°C:ssa 30 minuuttia. Liuos laimennettiin vedellä (50 ml) ja haihdutettiin kiinteäksi jäännökseksi 35°C:ssa. Jäännös jaettiin 35 metyleenikloridiin (100 ml) ja veteen (100 ml) liukeneviin osiin.Vesikerrosta uutettiin edelleen metyleenikloridin li 65 3991 3 (100 ml) kanssa, ja yhdistetty orgaaninen uute kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kiinteäksi jäännökseksi (5,95 g).

Kiteyttämällä uudelleen 95-%:sesta etanolista saatiin otsikon yhdistettä kiteisenä kiinteänä aineena; 5 sp. 151-152°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H2608: C, 64,18; H, 6,09 saatu: C, 64,03; J, 6,02.

H NMR (CDCI3, δ): 1,15 (t, 3H, 7,2 Hz), 2,06 (m, 1H), 2,35 (m, 1 H), 2,46 (d, 1H, 8,6 Hz), 2,95 (m, 1H), 3,78 10 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (q, 2H, 7,2 Hz), 4,31 (d, 1H, 7,7 Hz), 4,83 (m, 1H), 5,91 (2H), 6,24 (s, 2H), 7,07 (s, 1H).

IR (KBr), vmaks, cm"1: 3290, 1730, 1725, 1590, 1235, 1122. Esimerkki 11

Trans-etyyli-1,2-dihydro-6,7-metyleenidioksi-1-(3,4,5-15 trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksylaatti (Vlllb)

OH

e.

C H-, OCH, ΟΗ,Ο^ν^OCH- J och3 3 3 0CH3 3 25 vild VIIIb

Suspensiota, jossa oli alkoholia Vild (0,43 g, 1,0 mmoolia) tolueenissa (15 ml), jossa oli p-tolueenisul-fonihappo-monohydraattia (4 mg), lämmitettiin kiehuttaen tun-; f 30 nin ajan Dean-Stark-loukkua käyttäen. Ohkokromatograafinen analyysi /etyyliasetaatti :Skellysolve B (1:1/7 paljasti, että kaikki lähtöaine (Rf = 0,40) oli muuttunut uudeksi ... yhdisteeksi (R^ = 0,69).LiiDS jäähdytettiin, pestiin 5-%:sella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, 35 minkä jälkeen konsentroitiin vakuumissa öljymäiseksi jäännök- 66 39 91 3 seksi. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä (20 g) käyttämällä eluenettiliuottimena metv-leenikloridia ja 3 % etyyliasetaattia metyleeniklodisissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (R^ = 0,69) valkeana 5 amorfisena kiinteänä aineena; sp. 129,5 - 130,5°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H24°7: C, 66,98; H, 5,87 saatu: C, 66,83; H, 5,87.

1H NMR (CDC13, 6): 1,14 (t, 3H, 7,3 Hz), 3,58 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (q, 2H, 7,3 Hz), 4,40 10 (d, 1H, 9,4 Hz), 5,82 (dd, 1H, 3,9 Hz, 9,6 Hz), 5,89 (t, 2H) , 6,39 (s, 1 H) , 6,42 (s, 2H) , 6,49 (dd. 1H, 2,0 Hz, 9,6 Hz), 6,63 (s, 1H).

IR (KBr), vmaks, cm"1: 1726, 1580, 1240, 1125,

Esimerkki 12 15 1,2,3,4-tetrahvdro-6,7-metyleenidioksi-4-hydroksi-1—(3,4,5— trimetoksifenyvli)naftaleeni-2-karboksyylihappo (VIIb)_

O

Il CH

20 NaBH, ^ J$i ' ή" CH,0. OCH., .A.

J OCH- 3 C“3°^XT^CCH2 3 CC H, 25 -> : VI= Vllb

Esimerkissä 2 valmistettu tetralonia VIb hvdrolysoi-- tiin menetelmän mukaisesti, jota ovat selostaneet W.S. Murphy 30 3a S. Wattanasin, J.C.S. Perkin I, 271 (1982), ja muodostu nutta 1 ,2,3,4-tetrahydro-6,7-metyleenidioksi-4-okso-1-(3,4,5-trimetoksifenvyli)naftaleeni-2-karboksyylihappoa (VId) käsiteltiin natriumboorihydridin kanssa yleisen menetelmän mukaisesti, jota ovat selostaneet W.J. Gensler vm.

35 J. Am. Chem. Soc., 82, 1714 (1960), jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiteisenä kiinteänä aineena; sp. 191,5 - 193°C (ilmoitettu sp. 181,4 - 182°C.

Il

Esimerkki 13

Trans-1,2-dihydro-6,7-metyleenidioksi-1-(3,4,5-trimetoksi- fenyyli) naftaleeni-2-karboksyviihappo (ynic)___ 61 '3991 3

5 OH

<n >1 1 ( ! I I

= « ____^ - 2 f^l ' ^ 10 Jo Us CH ,0 || OCH, CH.,0 OCK, och3 j ÖCH3 3

Vllb ville

Suspensiota, jossa oli alkoholia Vllb (400 mg, 15 0,99 mmoolia) tolueenissa (20 ml), jossa oli p-tolueenisul- fonihappo-monohydraattia (10 mg), kiehutettiin 2 tuntia käyttämällä Dean-Stark-loukkua. Reaktioliuos jäähdytettiin, pestiin vedellä (15 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin valkeaksi kiinteäksi aineeksi (364 mg) .

20 Kiteyttämällä kiinteä aine uudelleen, puuhiilen kans sa käsittelemällä, metanolista saatiin otsikon yhdistettä kiteisenä kiinteänä aineena; sp. 177-180°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C21H20O7: C 65,62; H, 5,24 saatu: C, 65,61;H, 5,26.

.i’: 25 1H NMR (CDC13, δ): 3,60 (m, 1H), 3,78 (s, 6H) , 3,82 (s, 3H) , 4,40 (d, 1H, 7,8 Hz), 5,83 (dd, 1H, 4,6 Hz, 9,6 Hz), :\i 5,91 (d, 2H) , 6,39 (s, 2H) , 6,41 (s, 1H), 6,53 (dd, 1H, : 1,8 Hz, 9,7 Hz), 6,64 (s, 1H) .

IH (KBr) , vmaks., cm”1 : 1745 , 1710, 1590 , 151 0, 1485 , 1250 , 30 1 1 30.

68 5 9 913

Esimerkki 14

Trans-bentshydryyli-1,2-dihydro-6,7-metyleenidioksi-1- (3,4,5- trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksylaatti (VIIIa)___ 5 /° "7^

/ ] il C : I | I

^ —^,^v^C02CHPh2 ;fii * " 0 10 C‘"3° ^H3OC·'"3

Ville Vl**a ^ Liuosta, jossa oli happoa Ville (1,63 g, 4,24 mmoo- lia), bentshvdryylialkoholia (0,79 g, 4,29 mmoolia), p- tolueenisulfonihappo-monohydraattia (37 mg) tolueenissa (100 ml), kiehutettiin 2 tuntia käyttämällä Dean-Stark- loukkua. Reaktion edistymistä seurattiin ohkokromatograafi- 2q sesti (2 % etyyliasetaattia metyleenikloridissa). Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja pestiin 5-%:sella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (90 ml), vedellä (50 ml), kuivattiin (MgSC^) ja konsentroitiin ruskeaksi öljyksi (2,43 g), joka puhdistettiin edelleen kolonnissa 25 kromatografioimalla (silikageeli), jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiinteänä amorfisena aineena; sp. 149-156°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C-.H^O-,: C, 74,17; H, 5,49 ^ s J U / C, 74,13; H, 5,62.

’’ 1H NMR (CDC13, 6): 3,72 (s, 6H) , 3,73 (m, 1 H) , 3,83 (s, 3H) , 30 4,41 (d, 1H, 9,6 Hz), 5,84 (dd, 1H, 4,2 Hz, 9,6 Hz), 5,89 (t, 2 H) , 6,35 (s, 1 H) , 6,38 (s, 2H), 6,52 (dd 1H, 2,0 Hz, 9,6 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,37-7,07 (m, 10H).

li 69 0 9 913

Esimerkki 15 dl-8,9-dihydro-9-(3,4,5-trimetoksifenyyli ) -5,8-metano -1 ,3-dioksolo(4,5-h) (2)bentsoksepin-7(5 H)-oni(5β,8β,9α) (XVa)_ OK n 5 n 7 ΎιΓί 1/ 1° CH.O^Y^OcH3 CH3o'iV^OCH3 OCK3 0CH3 viib xvz

Suspensiota, jossa oli alkoholia Vllb (42,9 g, 15 0,107 moolia) litrassa tolueenia, jossa oli p-tolueenisulfo- nihappo-monohydraattua (500 mg), lämmitettiin kiehuttaen noin 2,5 tuntia käyttämällä Dean-Stark-loukkua. Seosta käsiteltiin sitten 19,6 gramman (0,107 moolia) kanssa bentshyd-ryylialkoholia, lisätyssä 100 ml:ssa tolueenia, ja kiehutta-20 en vielä 3 tuntia. Reaktioseos pestiin 5-%:sella Na^CO^rn vesiliuoksella ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin (MgS04> ja konsentroitiin 49,0 grammaksi.

Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä (350 g) käyttämällä eluenttiliuottimena se-25 oksia metvleenikloridi -5 % etyyliasetaattia metyleeniklo- ridissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä. Näyte kiteytet-tiin uudelleen 95-%:sesta etanolista, puuhiilen kanssa käsit-telemällä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiteisenä : kiinteänä aineena; sp. 191,5 - 193°C.

.·:·. 30 Analyysi, laskettu yhdisteelle C2lH20O7: C 65,79; H, 5,26 saatu: C 65,32; H 5,30.

1H N MR (CDC13, δ) s 2,43, (m, 2H) , 2,98 (d, 1H, 5,0 Hz), 3,73 (s, 6H) , 3,84 (s, 3H) , 4,40 (bs, 1H), 5,25 (d, 1H, 4,8 Hz), 5,97 (m, 2H) , 6,29 (s, 2H) , 6,49 (s, 1H), 6,75 35 (s, 1H) .

70 39 91 3

Toisessa kokeessa toistettiin edellä esitetty menettely, paitsi että siinä käytetty bentshydryvlialkoholi jätettiin pois reaktioseoksesta, ja tällöin saatiin valmistetuksi haluttua laktonia XVa.

5 Esimerkki 16

Trans-bentshydryyli-1,2-dihydro-6,7-metyleenidioksi-1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksylaatti (Villa) o.

10 o r° o < n > < i 1

15 CH,0^V^0=H3 CH

3 OCH, o::":3 XVa Villa

Seosta, jossa oli laktonia XVa (3,9 g, 10,2 mmoolia) 20 ja bentshydryylialkoholia (1,87 g, 10,2 mmoolia) 100 mlrssa tolueenia, jossa oli p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (200 mg), lämmitettiin kiehumsilämpötilassa noin 2,5 tuntia käyttämällä Dean-Stark-loukkua. Sen jälkeen kun vettä oli koottu toereettinen määrä (0,2 ml), reaktioseos pestiin 25 kyllästetyllä NaHCC^-liuoksella ja kyllästetyllä NaCl-liuok- sella, kuivattiin (MgSO^) ja konsentroitiin öljyksi, jota : puhdistettiin edelleen eluoimalla öljyn metyleenikloridi- liuos silikageelipatjän läpi (15 g) lisätyllä metyleeniklori-: di-määrällä (75 ml). Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, 30 jolloin saatiin 4,06 g tuotetta öljynä. Näyte tästä puhdistettiin edelleen kromatografioimalla kolonnissa (aluminium-oksidi) käyttämällä eluenttina seoksia metyleenikloridi - 2 % etyyliasetaattia sisältävä metyleenikloridi, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiinteänä amorfisena aineena, joka oli 35 identtinen tuotteen kanssa, jota oli valmistettu esimerkissä 14; sp. 149-156°C.

I!

Esimerkki 17

Cis-etyyli-1,2-dihydro-6,7-metyleenidioksi-1-(3,4,5-tri- metoksifenvyli)naftaleeni-2-karboksylaatti (IXb)_ 71 3 9 91 3 u 2 2 5 O' CC^C-, H_

Jk L j ^ , ! 10 CH O OCH CH^O^^V^OCH, 0CH3 OCK2 VHIb TXb 15 Liuokseen, jossa oli 1,7-mol n-butyylilitiumin hek- saaniliuosta (7,3 ml, 12,4 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (20 ml) -78°C:ssa typen suojaamana, lisättiin tiputtamalla di-isopropyyliamiinia (1,75 ml, 12,5 mmoolia). 5 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin ruiskun avulla tiputtamalla 20 kahdenkymmenen minuutin aikana liuos, jossa on trans-ole-fiinia VHIb (2,06 g, 5,0 mmoolia) tetrahydrof uraanissa (10 ml). Lisäyksen päätyttyä reaktioseos lämmitettiin -40°C:seen 30 minuutin aikana ja sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Tähän sekoitettuun liuokseen lisät-25 tiin väkevää HClrää (2,2 ml) kylmässä tetrahydrofuraanissa (2,5 ml). Kuiva-jää-asetonihaude poistettiin, ja reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan. Tetrahydrofuraani poistet-tiin vakuumissa, ja muodostunut jäännös jaettiin veteen (100 ml) ja metyleenikloridiin (100 ml) liukeneviin osiin.

: 30 Vesikerros uutettiin edelleen metyleenikloridilla (50 ml) , ja yhdistetty orgaaninen uute pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin (MgSO^) ja konsentroitiin öljyksi (2,1 g). Tämä öljy puhdistettiin edelleen kromatografioimalla silika-geeli-kolonnissa käyttämällä eluentti-liuottimena 5 % 35 etyyliasetaattia sisältävää metyleenikloridia, jolloin saa-: ’·· tiin otsikon yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena 72 8991 3 (1,74 g). Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin analyyttinen näyte; sp. 112-113°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H24°7: C' ^6,98; H' 5'87 saatu: C, 66,87; H, 5,82.

5 1H NMR (CDCl3, 6): 1,12 (t, 3H, 7,2 Hz), 3,75 (s, 6H) , 3,76 (s, 3H) , 4,07-3,95 (m, 3H), 4,30 (d, 1H, 7,7 Hz), 6,11 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 6,50 (dd, 1H, 3,0 Hz, 9,7 Hz), 6,61 (s, 1 H) , 6,65 (s , 1H) .

IR (KBr), vmaks. cm"1: 1730, 1592, 1508, 1490, 1250, 1130.

10 Esimerkki 18

Cis-bentshydryyli-1,2-dihydro-6,7-metyleenidioksi-1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksylaatti (IXc)_ 15 r ^ 1____^ CCUCHPh-, ffjL j^Ti 20 CE3° ΧΓαΗ3 CK3°'T^ °°H3 0CH3 OCH, iXc

Villa

Toistettiin esimerkin 17 menettely, paitsi että sii-25 nä käytetty trans-olefiini VHIb korvattiin trans-olefii- nilla Villa, ja näin valmistettiin otsikon yhdistettä vaha-maisena kiinteänä aineena.

Analyysi, laskettu yhdisteelle c34H3q07: C, 74,17; H, 5,49 : saatu: C, 74,17; H, 5,76.

30 1H NMR (CDC13, 5): 3,51 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 4,38 (dt, 1H, 7,4 Hz, 2,9 Hz), 4,38 (d, 1H, 7,5 Hz), 5,91 (2H), 6,19 (dd, 1H, 2,7 Hz, 9,7 Hz), 6,40 (s, 2H) , 6,51 (dd, 1H, 2,9 Hz), 6,65 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,11-7,37 (m, 10H).

|j 73 8991 3

Esimerkki 19 dl-8,9-dihydro-9-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-5,8-metano-l,3-dioksolo (4,5-h) (2)bentsoksepin-7(5H)-oni (5a,8a,9a) (XVIIIa) 5 1 ,-°\ __ 1° \ CH3C) V OCH, CK,CT^ CCH., och3 j 3 och3 3 ÄVIb XVIIIa 15 Liuokseen, jossa oli cis-aryylitetralonia XVIb (124 mg, 0,29 nunoolia) 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,29 ml 2,0-mol. LiBH^sä tetrahydrofuraanissa (0,58 mmoolia). 17 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseosta käsiteltiin 7 ml:n kanssa kylläs-20 tettyä NH^Cl-liuosta ja liuotinkerrokset erotettiin. Vesi-kerros uutettiin edelleen eetterillä (3x5 ml), ja yhdistetty orgaaninen uute kuivattiin (MgSC>4) ja konsentroitiin vaaleankeltaiseksi öljyksi. Tämä öljy puhdistettiin edelleen preparatiivista ohkokrojatografiaa käyttäen ja käyttä-25 mällä eluointiliuottimena 5 % metanolia sisältävää metyleeni-kloridia. Koottiin sopiva fraktio, jonka Rf = 0,53, suoda-• tettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon yhdistet- ; tä öljynä; TLC /piidioksidi/metanoli; metyleenikloridi (5 : 95)_7antoi R^-arvon = 0,53.

; 30 1H NMR (CDC13, δ): 2,33 (d, 1H, 11,5 Hz), 2,82 (m, 1H), 3,03 (t, 1H, 4,9 Hz), 3,79 (s, 6H) , 3,85 (s, 3H) , 4,36 (d, 1H, 4,5 Hz), 5,24 (d, 1H, 5,2 Hz), 5,94 (bd, 2H) , 6,30 (s, 2H) , 6,48 (s, 1H), 6,75 (s, 1H) .

74 8991 3

Esimerkki 20 dl-/3a8,4α,5α,10b6/-etyyli-3a»4,5,10b-tetrahydro-3-bromi- 5-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-1,3-dioksolo(6,7)naft(2,1-d)- isoksatsoli-4-karboksylaatti (Xa)_ 5 jQl iCjl CH,0 OCH- CK-.0 ^^OCH.

3 nrw 3 3 I 3 0CH3 OCH., J j IXb Ma 15 A. Dibromoformaldoksiimi

Glyoksyylihappo-oksiimihydraattiin (12 g, 112 mmoo-lia), joka olivedessä (60 ml), lisättiin sekoittaen jäähau-teen lämpötilassa (0-4°C) metyleenikloridia (130 ml) ja 20 natriumvetykarbonaattia (18,83 g, 224 mmoolia). Tähän kaksi-faasiseen seokseen lisättiin bromia (35,84 g, 488 mmoolia) metyleenikloridissa (50 ml), ja sekoittamista jatkettiin 7 tuntia (0°C:ssa), minkä jälkeen sekoitettiin vielä 13 tuntia huoneen lämpötilassa. Ylimääräinen bromi hävitettiin 25 lisäämällä varovaisesti kiinteätä natriumtiosulfaattia.

Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin edelleen metyleenikloridin kanssa (2 x 100 ml). Yhdistetty orgaaninen uute kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena 30 (11,4 g, 50,13 %:n saannoin). Osa tästä aineesta kiteytettiin uudelleen Skellysolve B:stä, jolloin saatiin analyyttinen näyte; sp. 65-68°C.

IR (KBr): 3000-3600, 1580 ja 980 cm-1.

Analyysi, laskettu yhdisteelle CHNOB^: C,5,91; H, 0,49; N, 6,90 35 saatu: C,5,40;H, 0,20; N, 6,95.

i, 75 89913 T3. dl-/3a8,4α , 5α , 1Ob§7etyyli-3a ,4,5,10b-tetrahydro-3-bromi-5- (3,4,5-trimetoksifenyyli) -1,3-dioksolo (6,7-r.af t (2,1-d) - isoksatsoli-4-karboksylaatti (Xa)__

Liuokseen, jossa oli cis-olefiinia IXb (0,10 g, 5 0,24 mmoolia) asetonissa, lisättiin dibromiformaldoksii- mia (146 mg, 0,72 mmoolia) /valmistettu vaiheessa a7, sen jälkeen KHCC>3:a (145 mg, 1,45 mmoolia). Liuosta kiehutettiin 56°C:ssa 3 tuntia. Ohkokromatografiinen analyysi /eetteri: Skellysolve B (1:1/7osoitti, että melkein kaikki lähtöaine 10 (R^ = 0,30) oli kulunut loppuun ja näkyviin oli tullut tuotetäplä Rf = 0,19. Liuos jäähdytettiin, kiinteät aineet suodatettiin pois ja pestiin metyleenikloridi11a. Suodos haihdutettiin kuiviin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Puhdasta tuotetta (72 mg) saatiin kromatografioimalla silikagee-15 li-kolonnissa käyttämällä eluointiliuottimena 4 % etyyli asetaattia metyleenikloridissa. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin otsikon yhdistettä kiteisenä kiinteänä aineena; sp. 212-214°C (hajoten).

Analyysi, laskettu 20 yhdisteelle C24H24N08Br: C,53,95; H, 4,53; N, 2,62 saatu: C, 53,64;H, 4,52; N, 2,91 1H N MR (CDC13, 6); 1,19 (t, 3H, 7,2 Hz), 3,14 (dd, 1H, 4,9 Hz, 10,7 Hz), 3,76 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,93 (t, 1H, 10,3 Hz), 4,10 (q, 2H), 4,37 (d, 1H, 4,9 Hz), 5,71 (d, 1H, 9,7 Hz), 25 5,98 (s, 2H), 6,08 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,02 (s, 1H).

IR (KBr) , vraaks. cm"1: 1 732 , 1 590, 1 495 , 1 482 , 1235 , 1 1 20.

76 8 9 9 1 3

Esimerkki 21 dl-^3a ,4 ,5 ,lOb_7~bentshydryyli-3a,4,5,10b-tetrahydro-3-bromi-5-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-1,3-dioksolo(6,7)naft(2,1—d)— isoksatsoli-4-karboksylaatti (Xb)_

5 Q — N

O /"-"n Br ^O^0^^3^.CO2CHPh2 X0 10 ^ ch3o-Xn;^y/och3 OCH» OCH„ IXc Xb 15 Liuokseen, jossa oli cis-olefiinia IXc (0,85 g, 1,54 mmoolia) etyliasetaatissa (40 ml), lisättiin dibromi-formaldoksiimia (0,94 g, 4,63 mmoolia), sen jälkeen KHC03:a (0,47 g, 4,69 mmoolia). Suspensiota kiehutettiin 3 tuntia. Ohkokromatograafinen analyysi /eetteri:Skellysolve 20 B (1 : 1)_7 paljasti, että reaktio oli tapahtunut noin 60-%:sesti täydellisestä. Sen vuoksi reaktioseokseen lisättiin vielä dibromiformaldoksiimia (0,47 g) ja KHCC>3:a (0,24 g), ja liuosta kiehutettiin edelleen 2,5 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja konsentroitiin öljyksi, joka jaettiin metyleeniklo-25 ridiin ja veteen liukeneviin osiin. Vesikerrosta uutettiin edelleen metyleenikloridin kanssa ja yhdistetty orgaaninen : uute kuivattiin (MgSO^) ja konsentroitiin öljyksi. Otsikon yhdistettä (0,61 g, Rf = 0,25) saatiin kiinteänä aineena kromatografioimalla edellä mainittua öljyä silikageeli-ko-30 lonnissa käyttämällä eluointiliuottimena 1-3 % etyyliasetaattia metyleenikloridissa. Analyyttinen näyte saatiin tri-turoimalla etanolin kanssa, sp. 164-168°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^NOgBr: C, 62,50; H, 4,50; N,2,06; Br, 11,88 35 saatu: C, 62,12; H, 4,45; N, 2,08; Br,10,75.

li 77 899 1 3 1H NMR (CDC13, 6): 3,30 (dd, 1H, 4,7 Hz, 9,4 Hz), 3,44 (s, 6H) / 3,76 (s, 3H) , 3,96 (t, 1H, 9,7 Hz), 4,34 (d, 1H, 4,7 Hz), 5,69 (d, 1H, 10,1 Hz), 5,95 (s, 2H), 5,98 (d, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,39-7,12 (m, 10H). 5 IR (KBr), vmaks. cm'1: 1750, 1590, 1502, 1483, 1240, 1130. Esimerkki 22 dl-/3a a,4 g,5 a,10ba7~etyyli-3 ,4,5-10b-tetrahydro-3-bromi-5-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-1,3-dioksolo(6,7-naft (2,1-d) -isoksatsoli-4-karboksylaatti (XXI)__ 10 0 —N / —Er <:CCw,.s ” A‘“-* ° Λ CK3° T"^och3 ch,o-^V^och, 0CH3 ~ CCK„

VUIb XXI

20

Liuokseen, jossa on trans-olefiinia VUIb (100 mg, 0,24 mmoolia) etyyliasetaatissa (5 ml), lisättiin dibromi-formaldoksiimia (148 mg, 0,73 mmoolia), sen jälkeen KHCC>3:a (145 mg, 1,45 mmoolia) ja vettä (2 tippaa). Reaktio-25 seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Okso-*·· kromatograafinen analyysi (5 % etyyliasetaattia metyleeni- kloridissa) paljasti, että kaikki lähtöaine (R^ = 0,71) oli *: kulunut ja näkyviin oli ilmaantunut kaksi uutta täplää : kohdille Rf = 0,57 ja Rf = 0,90. Reaktioseos suodatettiin, V-; 30 ja kiinteät sakat pestiin etyyliasetaatilla. Suodos kuivat- : tiin (MgSC^) ja haihdutettiin kiinteäksi jäännökseksi.

Haluttua tuotetta (R^ = 0,57) saatiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluointiliuottimina mety-leenikloridia ja 10 % etyyliasetaattia sisältävää metvlee-35 nikloridia, amorfisena kiinteänä aineena (80 mg); ™ 89913 sp. 208-209°C (hajoten). Analyyttinen näyte otsikon yhdisteestä saat kiteyttämällä uudelleen 95-%:sesta etanolista, sp. 212-214°C (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H24N08Br: 5 C, 53,95; H, 4,53; N, 2,62 saatu: C, 53,95; H, 4,48; N, 2,58.

1H NMR (CDC13, δ): 1,04, (t, 3H, 7,2 Hz), 3,12 (t, 1H, 8,1 Hz), 3,80, (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,17 (d, 1H, 8,1 Hz), 5,62 (d, 1H, 10,1 Hz), 5,97 (s, 2H), 6,31 (s, 2H), 10 6,37 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) .

IR (KBr), vmaks. cm"1: 1735, 1585, 1498, 1480, 1245, 1120. Esimerkki 23 dl-/3a8,4a,5a,1Ob§7~3a,4,5,10b-tetrahydro-3-kloori-5-(3,4,5-trimetoksif enyyli) -1,3-dioksolo (6,7-naft(2,1 -d).isoksatsoli-15 4-karboksyylihappo (Xc)

0-N

Br

2 0 ,CHPh2 H

n —* λ : CH^CT<::^/^OCHt L· ' .

J l 3 CH,0 OCH-.

OCH., -> l 3 J och3 25 xb xc

Liuokseen, jossa oli esteriä Xb (0,41 g, 0,61 mmoo-; lia) nitrometaanissa (12 ml), lisättiin huoneen lämpötilassa 1-norm.HC1:ää (3,5 ml bitrometaanissa). Liuosta sekoitettiin : 30 huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja jäähauteenlämpötilassa 30 minuuttia. Kylmä liuos suodatettiin otsikon yhdisteen keräämiseksi talteen valkeana kiteisenä kiinteänä aineena (175 mg); sp. 238,5°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H^0NOgCl: 35 C, 57,21 ; H, 4,36; N, 3,03 saatu: C, 57,13; H, 4,39; N, 3,18.

79 3991 3 1H N MR (C DC 1 3 , 6 ) ; 3,24 (dd , 1H, 4,9 Hz , 11, D Hz ) , 3,74 (s, 6H) , 3,SO (s, 3 H) , 3,86 (t, 111, 10,7 Hz), 4,42 (d, 1H, 4,7 Hz), 5,76 (d, 1H, 9,8 Hz), 5,98 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,02 (s, 1H).

5 IR (KBr) , make. cn"1; 2800-3100 , 1715, 1520, 1 485, 1 250 , 11 25 .

Esimerkki 24 dl-/3a 3, 4 c<, 5a , 1 0b37~3a, 4,5,1 0b-tetrahydro-3-brom.i-5- (3,4,5-trimetoksifenvyli)-1,3-dioksolo(6,7)naft(2,1-d)isoksatsoli-1 0 4-karboksvvlihappo (Xd)__

0 N\ 0—N

,, l-k-' ,, ‘;_'"r-:- 4 -- - A A' CH,0 CXZH, OCH3 cch3 och3 o Q Xb Xd

Kylmän liuoksen (0°C) , jossa oli esteriä Xb (134 m,c, 0,2 mmoolia) 1,3 nl:ssa trifluorietikkahappoa, annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen :: 25 trifluorietikkahappo poistettiin vakuumissa noin 35°C:ssa.

- Jäännöstä käsiteltiin veden kanssa ja suodatettiin, jol- : loin saariin otsikon yhdistettä. Osa kiinteästä aineesta puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä . . eluenettiliuottimena 10 S metanolia sisältävää metyleeniklo- 30 ridia, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (42 mg) kiteisenä ' kiinteänä aineena; sp. 225-229°C.

80 8991 3

Esimerkki 25 dl-/Ta,2a,33,467~1/2,3,4-tetrahydro-3-syaano-4-hydroksi-1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksvylihappo (XIg)

O- N

5 [ ''Cl °H

(li I / r'li ' i ,//^NSSs'j

10 ix IL .M

CH30 CH,O^V^CK3 0CH3 OCH3

Xc Xlg

Suspensioon, jossa oli kloori-isoksatsoliinihappoa 15 Xc (2,00 g, 0,43 mmoolia) metanolissa (100 ml), lisättiin Raney-nikkeliä (noin 0,5 cmL, ja suspensiota ravisteltiin Parr'in laitteessa 42 psi:n vetypaineessa 4 tuntia. Liuokseen lisättiin platinaoksidia (50 mg) ja ravistelua jatkettiin hydrauslaitteessa vielä 2,5 tuntia. Katalyytit suoda-20 tettiin pois piimaapatjan läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin kiinteäksi jäännökseksi (2 g). Kiinteän jäännöksen ohkokromatograafinen analyysi (20 % metanolia metyleeniklo-ridissa) paljasti, että lähtöaineen (Rf = 0,53) ohella läsnä oli kahta muuta komponenttia kohdilla Rf = 0,30 (suurempi 25 määrä) ja Rf = 0,09 (pienempi määrä). Suurempi komponentti, Rf = 0,30 eristettiin valkeana kiinteänä aineena (0,9 g) kromatografioimalla silikageelikolonnissa käyttämällä elu-enttiliuottimena metanoli-metyleenikloridi-seosta (1:5). Kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin analyyttinen 30 näyte otsikon ykdistettä, sp. 245-246,5° (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H21N08: C, 61,82; H, 4,95; N, 3,28 ssatu: C, 61,67; H, 4,94; N, 3,27.

1H NMR (CDC13, ö); 3,35 (dd, 1H, 3,4 Hz, 12,4 Hz), 3,71 35 (dd, 1H, 12,5 Hz, 5,8 Hz), 3,74 (s, 6H, 3,78 (s, 3H), 4,55 (d, 1H, 5,7 Hz), 4,98 (d, 1H, 3,2 Hz), 5,94 (m, 2H) , 6,11 (s, 2H) , 6,41 (s, 1 H) , 6,86 (s, 1H).

"1 81 8991 3 IR (KBr), vmaks. cm ; 3490, 2920, 2240, 1750, 1190, 1500, 1485, 1140, 1130, 1035.

Esimerkki 26 ά1-/1α,2α,3β,4β7_1 ,2,3,4-tetrahydro-3-syaano-4-hydroksi-1 -5 (3,4,5-trimetoksif enyyii) riaf taleeni-2-karboksyylihappo (Xlg) o-^W"C1 ,0 Vo-UJ\^'"-co2h -> \^W^A:o2h jfjL jTn CH^d’^'r^ OCH, CK.O'^V^OCH, J OCH, 3 J OCH-

15 XC W

Raney-nikkeliä (noin 1,0 cm3) lisättiin suspensioon, jossa oli kloori-isoksatsoliinihappoa Xc (1,40 g, 3,23 mmoo- lia) metanolissa (200 ml), ja suspensiota hydrattiin Parr’in 2Q laitteessa, vedyn alkupaineen ollessa 50 psi, 2 tuntia.

Katalyytti suodatettiin pois piimaapatjan läpi ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Vesiliuos tehtiin happameksi 6-norm. HCl:llä ja uutettiin 10 % metanolia sisältävällä metyleenikloridillä. Yhdistetty orgaaninen uute kuivattiin 25 (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon —: yhidstettä amorfisena kiinteänä aineena (0,8 g, 60 %), : jonka H NMR-spektri oli identtinen esimerkissä 25 valmistetun tuotteen spektrin kanssa.

82 3991 3

Esimerkki 27 ά1-/ϊα,2α,3β,4§7-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-3-syaano-4-hyd-roksi-1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksylaat- ti (Xlh)____ 5

n—N OH

r '\ f f jr- Br . cn nr tr i, X0^5^^^'"CC2C2H. 0 10 ό 7 /fi OCh^ -j

Xa XIh 15

Suspensioon, jossa oli esteriä Xa (0,106 g, 0,2 mmoo-lia) etyyliasetaatissa, joka oli kyllästetty vedellä (20 ml) ja metanolia (5 ml), lisättiin boorihappoa (36 mg, 0,6 mmoo-lia) ja sen jälkeen Raney-nikkeliä (noin 0,1 cm ). Suspen-20 siota hydrattiin Parr'in laitteessa 40 psi:n vetypaineessa 6 tuntia. Ohkokromatograafinen analyysi (5 % etyyliasetaattia metyleenikloridissa) paljasti että lähtöesterin Xa ohella (R^ = 0,61) läsnä oli uutta komponenttia, Rf = 0,15. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kiin-25 teäksi jäännökseksi. Kromatografioimalla tämä jäännös sili- kageelikolonnissa käyttämällä eluointiliuottimina 5 % ja 10 % - etyyliasetaattia sisältävää metyleenikloridia, saatiin otsi- ; kon yhdistettä (Rf = 0,15) amorfisena kiinteänä aineena (54 mg). Kiteyttämällä uudelleen 95-%:sesta etanolista saa-'· 30 tiin otsikon yhdistettä: sp. 215-216°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H25N08: C, 63,29; H, 5,53; N, 3,08 saatu: C, 63,16; H, 5,59; N, 3,02.

1H NMR (CDC13, 6); 1,17 (t, 3H, 7,3 Hz), 2,62 (d, 1H, 4,4 Hz), 35 3,44 (dd, 1H, 3,3 Hz, 12,4 Hz), 3,74 (m, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 4,06, (q, 2H, 7,1 Hz), 4,53(d, 2H, 5,9 Hz), li 83 3 991 3 5,07 (t, 1H, 3,8 Hz), 5,97 (dd, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 6,42 (s, 1H) , 6,85 (s, 1 H).

IR (KBr) , vmaks. cm : 3560, 2245 , 1725, 1590, 1235 , 1 128. Esimerkki 28 5 dl-/1a, 2a, 38,467-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-3-syaano-4-hydrok-si-1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksylaatti (Xlh)__________ O-N ψ ^ /'C02C2H5 Λ —* O, OCä3 3

Xa XIh

Liuosta, jossa oli esteriä Xa (64 mg, 0,12 mmoolia) 20 5 ml:ssa kuivaa bentseeniä typpi-atmosfäärin suojaamana, käsiteltiin tributyylitinahydridin (0,12 ml, 0,45 mmoolia) ja 2,2’-atsobisisobutyronitriilin (2 mg) kanssa. Seosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa 6 tuntia ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan.Reaktioseos haihdu-: : 25 tettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatogra- fioimalla silikageeli-kolonnissa käyttämällä eluenttiliuot-: timena 5 % ja 15 % etyyliasetaattia sisältävää metyleeniklo- ____: ridia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin . . vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, jonka NMR- 30 spektri oli identtinen esimerkissä 27 saadun tuotteen spektrin ' kanssa.

84 8991 3

Esimerkki 29 dl-/Τα,2α,3β , 4§7_etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-3-syaano-4-hydroksi-1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksy-laatti (Xlh)_

5 o-N

^ OH

0^Vv^^NV^/^:o2c2H5 h.

-> kk 3 10 I I ^ Π CH3o^r ^h3 ch3o^>Sx:h3 OCH3 OCH3

Xa Xlh 15

Suspensiosta, jossa oli esteriä Xa (106 mg, 0,2 mmoo-lia) 10 ml:ssa 90-%:tista metanolin vesiliuosta, jossa oli 0,08 ml väkevää HCl:ää ja 10 mg 10 % Pd/C-seosta (55 paino-% vedessä), hydrattiin 1 ilmekehän vetypaineessa 24 tuntia ja sitten seoksen annettiin olla paikoillaan 5 päivää. Katalyyt-20 ti suodatettiin pois piimään läpi ja liuos neutraloitiin noin arvoon pH 7 kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ennen kuin liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa käyttämällä eluenttiliuottimena 20 % etyyliasetaattia sisältävää mety-25 leenikloridia, jolloin saatiin 40 mg otsikon yhdistettä, joka on identtinen esimerkissä 27 saadun tuotteen kanssa.

I: 85 8 991 3

Esimerkki 30 dl-/Ta,2α,3β,4§7-1,2,3,4-tetrahydro-3-syaano-4-hydroksi-1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karnoksyylihappo (Xlg)

5 O— OH

= 2 r 10 ch.o-^V^och3 J OCH3 °=h3

Xc XI9 ^ - Liuokseen, jossa oli kloori-isoksatsoliinihappoa

Xc (92 mg, 0,2 mmoolia) 50 ml:ssa liuotinta (joka sisälsi 36 ml metanolia, 10 ml metyleenikloridia ja 4 ml vettä), lisättiin 30 mg nikkeliboridia, ja seostahydrattiin Parr'in laitteessa, vedyn alkupaineen ollessa 40 psi, 16 tuntia.

20 Katalyytti suodatettiin pois piimään läpi ja liuotin haihdu tettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 90 mg otsikon yhdistettä, joka oli identtinen esimerkissä 25 valmistetun tuotteen kanssa.

Esimerkki 31 25 dl-/1a ,2α,36,4§?-1,2,3,4-tetrahydro-3-aminometyyli-4-hydrok- si-1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksyylihap-po (Xli)_

0H OH

' : JL > CN n XZH-NH- ·30 } < fifi ξ-- f 2 K Ä fjl CH30'^y/ OCH3 CH3°i^ och3 : ’*· 35 OCH3 OCH3

Xlg Xl1 86 3991 3

Liuos, jossa oli hydroksinitriiliä Xlg (0,50 g, 1,2 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml), lisättiin typen suojaamana 0°C:ssa sekoitettuun suspensioon, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (0,16 g, 4,2 mmoolia) 5 tetrahydrofuraanissa (20 ml). Seoksen oltua 16 tuntia huoneen lämpötilassa, ylimääräinen litiumaluminiumhydridi hajoitettiin lisäämällä peräkkäin vettä (0,16 ml), 15-%:tista natriumhydroksidi-liuosta (0,16 ml) ja vettä (0,48 ml). Sakka suodatettiin pois ja tetrahydrofuraani poistettiin vakuu-10 missä. Vesiliuos tehtiin happameksi pH-arvoon 6 0,1-norm.

HClrllä ja uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetty uute kuivattiin (MgSC>4) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,12 g, 24 %). Osa tästä erästä liuotettiin metanoli-metyleenikloridi-seokseen (1:4) ja pan-15 tiin kiinteäfaasiseen piidioksidi-uutospanokseen. Kolonni pes tiin metanolilla (4 ml) ja aminohappo eluoitiin 10 % etikka-happoa sisältävällä metanolilla (2 ml). Liuotin haihdutettiin pois ja saatu kiinteä aine kuivattiin suurtyhjössä 78°C:ssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä etikkahappo-20 suolana.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H25NO0.CH2COOH.H2O: C, 56,57; H, 6,13; N, 275 saatu: C, 56,85; H, 6,28; N, 2,68.

1H NMR (CDC13, 6): 6,84, (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), . 25 5,88 (d, 2H), 4,86 (bp, 1H), 4,10 (bp, 1H), 3,79 (s, 3H), : 3,73 (s, 6H), 3,26 (pb, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,30 (m, 1H).

tl 87 8991 3

Esimerkki 32 dl-epipodofyllotoksiini (I)

o" N

z 2 —__;v. ? I! X r il in CH 0 OCH- CH30'x^y^ÖCH, och3 ock3

XC I

Liuokseen, jossa oli kloori-isoksatsoliinihappoa Xc (200 mg, 0,43 mmoolia) 100 ml:ssa seosta CH^OH/I^O/C^C^ 15 (7:1:3), lisättiin nikkeliboridia (60 mg, 0,86 mmoolia), ja suspensiota hydrattiin Parr'in hydrauslaitteessa 40 psi:n vetypaineessa 18 tuntia. Liuokseen lisättiin pla-tinaoksidia (200 mg, 0,88 mmoolia) ja suspensiota hydrattiin edelleen 40 psi:n paineessa 2 tuntia. Ohkokromatograafinen 20 analyysi (5 % MeOH Cl^C^^sa) osoitti lähtöhapon kadonneen (Rf = 0,48) ja näkyviin ilmaantuneen erittäin polaarista komponenttia (R^ = 0,07). Katalyytit suodatettiin pois pii-maa-patjaa käyttäen, ja suodos konsentroitiin siirapiksi. Siirappi liuotettiin 50-%:tiseen etikkahappoon (7 ml), 25 ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin natriumnitriittiä (200 mg, 2,9 mmoolia) liuoksena vedessä (8 ml). Sen jäl-: keen kun liuosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 4 tun- : tia, lisättiin varovaisesti kyllästettyä natriumvetykarbo- naatin vesiliuosta (20 ml), ja reaktioliuos uutettiin mety-’· 30 leenikloridilla (5 x 30 ml). Yhdistetty orgaaninen uute kuivattiin (Ν3250^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, -- - jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena kiinteä- *./. nä aineena (84 mg) , joka oli ohkokromatograafisesti homo geenista.

88 39913 1H NMR (CDC13,6 ): 2,86 (m, 1H), 3,29 (dd, 1H, 5,1 Hz, 14,1 Hz), 3,75 (s, 6H), 4,38 (m, 2H), 4,63 (d, 1H, 5,1 Hz), 4,88 (t, 1H, 3,4 Hz), 6,00 (d, 2H), 6,29 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,89 (s, 1H).

5 Edellä olevat spektriarvot ovat yhdenmukaiset arvojen kanssa, jotka on ilmoitettu epipodofyllotoksiinin osalta julkaisussa J. Med. Chem. 22, 215 (1979).

Esimerkki 33 dl-epipodofyllotoksiini (I) 10 ?·· 15 A rr, 3 1 3 C.~:, O Y OCH., 0CH3 OCH3 -

Xlg I

20 Liuos, jossa on hydroksinitriiliä Xlg (0,25 g 0,59 mmoolia) kuivassa tetrahydrifyraanissa (7 ml), lisättiin typen suojaamana jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (0,08 g, 2 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen . : 25 lämpötilassa. Reaktio lopetettiin lisäämällä etikkahappo- : vesiseosta 1:1 (tilavuussuhde) (10 ml), ja tetrahydrofuraani poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin liuos, jossa oli natriumnitriittiä (200 mg, 2,9 mmoolia) vedessä (1 ml), ja sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Happamen 30 liuoksen neutraloimiseksi lisättiin kyllästettyä NaHCO^in vesiliuosta, ja sitten seos uutettiin metyleenikloridillä. Yhdistetty orgaaninen uute kaivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin epipodofyllotoksiinia (I) (0,21 g, " 87 %) vaaleanruskeana vaahtona; 35 ^N NMR-spektri oli identtinen esimerkissä 32 valmistetun epipodofyllotoksiinin spektrin kanssa.

ti 89 . 8991 3

Esimerkki 34

Kun esimerkkien 1, 2, 10, 11, 17, 20, 23 ja 32 yleiset menetelmät toistetaan peräkkäin, paitsi että esimerkissä 1 käytetty lähtöaine 3,4,5-trimetoksi-3',4'-metyleenidioksi-5 chlcone XXIIa korvataan ekvimoolimäärällä yhdistettä, jonka kaava on 0 r1 10 I li | n6 U. 'J XXIIb-XXHg R l ^ 5 15

jossa .. R1 R^_ «1 j?L

yhdisteessä 1αΐϊ5- k ock3 h ch3

20 XXIIC k och3 och3 ch3 K

XXIId och3 och3 h ch3 K

XXIIe OCK3 OCH3 0CH3 CH3 H

XXIIf -0CH20- 0CH3 Cn3 H a XXIIg OCH3 H H CH3 K, vastaavasti : 25· /joita on valmistettu yleisin menetelmin, joita on selos- ____: tettu julkaisussa Synthesis, 647-650 (1980/7, näin valmiste- - taan yhdistettä, jonka kaava on 90 8 9 9 1 3

OH

"‘ϊΓί'Ό R2 ' g Xllb-XIIg R4 ^Y^R6 OR5 jossa yhdisteessä R1 r2 r4 r5 r6

XHb H OCH, H CH, H

j j

XI-C H OCH, OCH- CH, H

J 3 3

XHd OCH, OCH, H CH, H

J 3 j

XI Ie OCH, OCH3 OCH3 CH3 H

XI If -OCH ^0- OCH CH, H ja XHg OCH3 H H CH, H, vastaavasti I; 9i 8 9 91 3

Esimerkki 35 dl-(ia, 2α, 3β, 40)-1,2,3,4-tetrahydro-3-syaani-4-hydroksi-1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)naftaleeni-2-karboksyylihappo (Xlq)_

5 0—N

3 . f \\ OH

<°^Ti rCH

,ο Λ. r8i CH3Cr^V^'°CH3 ΟΗ,Ο^ν^11! OCH-. -3 3 OCH3

Xd Xlg

Seosta, jonka muodostivat kiinteä bromi-isoksatso-15 liinihappo Xd (160 mg, 0,316 mmol) ja kuiva natriumhydridi (39,2 mg, 1,22 mmol) typessä, käsiteltiin kuivalla tetrahyd-rofuraanilla (8 ml). Saatua suspensiosta sekoitettiin huoneenlämmössä 10 minuuttia, 60°C:ssa 2 minuuttia ja jäähdytettiin -78°C:seen. Sen jälkeen lisättiin hitaasti n-butvyli-20 litiumia (1,6 heksaanissa = 0,22 ml = 0,35 mmol) byretis- tä yhden minuutin kuluessa, jolloin saatiin aluksi punainen liuos, joka muuttui keltaiseksi, kun koko lisäys oli tehty. Seosta sekoitettiin -78°C:ssa 5 minuutin ajan. Jäähdytyshau-de poistettiin ja seoksen annettiin lämmetä 0°C:seen 3-5 mi- • 25 nuutissa ja sen jälkeen sitä sekoitettiin 0°C:ssa 3 minuutin • ajan. Seos jäähdytettiin uudelleen -78°C:seen ja kaadettiin seokseen, jonka muodostivat 6-S:nen ammoniumkloridin vesiliuc: : (50 ml), 5-%:nen vetykloridihappo (20 ml) ja etyyliasetaatti (40 ml) . Orgaaninen faasi pestiin vedellä (30 ml) ja suola-30 liuoksella (30 ml) ja kuivattiin (MgSO^) . Haihdutettiin kier-tohaihduttimessa ja flash-kromatografoitiin silikageelillä (5-15 % CII3OH etyyliasetaatissa), jolloin saatiin otsikon • J . 1 yhdiste (124 mg), jonka H-NMR-spektrin arvot vastasivat esimerkissä 25 esitettyjä.

Claims (9)

1. 3991 3
2. 1. Yhdiste, jolla on kaava (X)
3. 5 O—N '*coor3 10 r4^>-r6 OR jossa R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä 15 tai alempaa alkoksia tai muodostavat yhdessä metyleenidi-oksiryhmän, R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä, R4 ja R6 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkoksia, R5 on vety tai fenolin suojaryhmä ja R7 on vety, halogeeni, alempi alkoksikarbonyyli, karboksyyli, 20 syaani, trimetyylisilyyli, fenyylisulfonyyli tai fenoksi-karbonyyli, joissa R7:ssä oleva fenyylirengas voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä alempi alkyyll, halogeeni, alempi alkoksi ja trifluo-rimetyyli, tai sen suola.
4. 2. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (X) CT" N
5. 30 LII J _
6. 2. R § x R< OR5 3 9 913 jossa R1 Ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkoksia tai muodostavat yhdessä metyleenidi-oksiryhmän, R3 on vety tai karboksyylin suojaryhmä, R4 ja R6 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa 5 alkoksia, R5 on vety tai fenolin suojaryhmä ja R7 on vety, halogeeni, alempi alkoksikarbonyyli, karboksyyli, syaani, trimetyylisilyyli, fenyylisulfonyyli tai fenoksi-karbonyyli, joissa R7:ssä oleva fenyylirengas voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmäs- 10 tä alempi alkyyli, halogeeni, alempi alkoksi ja tri- fluorimetyyli, tunnettu siitä, että cis-olefiini, jolla on kaava (IX)
7. 15 R A
8. 20 OR5 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan nitriilioksidin kanssa, jolla on kaava (XX) : 25 © θ r7-c=n—o XX 30 jossa R7 on edellä määritelty, inertissä vesipitoisessa tai orgaanisessa liuottimessa tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa noin -20 *C:n ja liuottimen kiehu-mislämpötilan välillä olevassa lämpötilassa kaavan X mukaisen yhdisteen valmistamiseksi stereoselektiivisesti, 35 ja mahdollisesti poistetaan selektiivisesti suojaryhmä kaavan X mukaisesta yhdisteestä, jossa R3 on karboksyylin suojaryhmä, yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava 3991 3 - JsX L v J//, 'COOH
9. 5 R R< "ζ^-R6 OR5 10 jossa R1, R2, R4, R5, R6 ja R7 ovat edellä määritellyt. li 95 39913