RO114327B1 - Procedeu pentru prepararea 6-/(4-clorofenil)(1h-1,2,4-triazol-1-il)metil/-1-metil-1h-benz otriazolului enantiomeric pur si intermediar pentru prepararea acestuia - Google Patents
Procedeu pentru prepararea 6-/(4-clorofenil)(1h-1,2,4-triazol-1-il)metil/-1-metil-1h-benz otriazolului enantiomeric pur si intermediar pentru prepararea acestuia Download PDFInfo
- Publication number
- RO114327B1 RO114327B1 RO95-00876A RO9500876A RO114327B1 RO 114327 B1 RO114327 B1 RO 114327B1 RO 9500876 A RO9500876 A RO 9500876A RO 114327 B1 RO114327 B1 RO 114327B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- methyl
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea 6-[(4-clorf e n i I ](1 H-1,2,4-triazol-1 -i I) metil ]-1 -metil1 H-benzotriazolului enantiomeric pur, utilizat ca inhibitor puternic și selectiv al aromatazei umane, precum și la un intermediar pentru preapararea acestuia.
Sunt cunoscuți derivați de benzotriazol, substituit cu 1 H-azol-1-îlmetil, cu acțiune de inhibitori ai aromatazei, (US 4943574). Acești compuși sunt utilizați în tratamentul afecțiunilor dependente de hormonul estrogen, la mamifere. Compusul 6-[(4-clorofenil)(1 H-1,2,4-triazol-1il]metil]-1-metil-1 H-benzotriazol este un inhibitor puternic și selectiv al aromatazei umane. Activitatea și selectivitatea este dată de enantiomerul dextrorotator (S). Rezoluția compusului benzotriazol racemic prin cristalizare selectivă a sărurilor lui diastereomere s-a dovedit a fi nepractică.
Se cunoaște, de asemenea, prepararea compusului de mai sus, folosind diferiți intermediari, cu alte forme de izomeri stereochimici (EP,A,0293978; EP,Al0371559).
Prezenta invenție care se referă la un procedeu pentru prepararea 6-[(4clorfenil]( 1 H-1,2,4-triazol-1-il]metil]-1metil-1 H-benzotriazolului enantiomeric pur, cu formula I ;
sau a unei sări a acestui compus, acceptabilă farmaceutic, ce constă în aceea că, a) se supune rezoluției amestecul racemic al intermediarului cu for-
(A) (III) cu un acid chiralic, ales dintre acidul (R)(-)-a-hidroxibenzenacetic, (+)-4-(2-clororfenil)-dihidro-2-hidroxi-5,5-dimetil-4H1,3,2-dioxafosforin-2-oxid sau acidul (S)-()-a-[[(fenilamino)-carbonil]oxi]propanoic, într-un solvent inert, și colectarea sării diastereomerice dorite, fie din precipitat din soluția mumă sau prin ii) transformarea amestecului racemic al intermediarului II în compus diastereomeric, covalent, cu formula IV :
O Arii
II I C-CH-O-R*
cu un enantiomer de acid chiralic cu formula V ;
O—R1
Arii —CH—COOH (V) sau cu un derivat reactiv al acestuia, în care R1 reprezintă hidrogen sau alchil C1V1, iar Arii reprezintă fenil, eventual substituit cu 1 sau 2 substituenți , fiecare ales în mod independent dintre halogen, nitro, hidroxi, ciano, trifluorometil, alchil C1O , alcoxi , alchiltio C1O , mercapto, amino, mono sau dialchil(C1.6 )amino și alchil(C16 Jcarbonil, preferabil acidul (R)-(-)-a-metoxibenzenacetic, urmată de separarea într-un solvent inert a diastereomerilor cu formula IV prin cromatografie pe coloană sau cristalizarea și colectarea compusului diastereomeric dorit, cu formula (A](IV) :
O Arii 1,1
C-Cll-O-R1
I
NH
(A) (IV) prin i) transformarea intermediarului II într-o sare diastereomeră cu formula (A)(lll) :
RO 114327 Bl și b) transformarea sării cu formula (A)(lll) sau a compusului diastereomeric (A)(IV) într-o formă enantiomeric pură a compusului I, prin ciclizare cu metanimidamidă, triazină, formamidă sau o sare de adiție a acestuia, într-un solvent inert și, eventual, transformarea formei enantiomeric pure a compusului cu formula I într-o sare de adiție acidă, netoxică și activă din punct de vedere terapeutic, prin tratare cu un acid sau invers, transformarea sării de adiție acidă în baza liberă, prin tratare cu o bază alcalină.
Intr-o formă de realizare a procedeului, sarea diastereomerică cu formula (A)(lll) se transformă în compusul cu formula I prin prima fază (i) transformarea sării cu formula (A)(lll) în baza liberă, prin tratare cu o bază dizolvată în apă, eventual în amestec cu un solvent organic, și rezultă un intermediar cu formula (AJ(VII) :
(A) (VID și o fază apoasă, din care se poate recupera acidul chiralic, (ii) apoi transformarea bazei cu formula (A)(VII) într-o sare cu formula (A](VIII):
prin tratare cu un acid într-un solvent inert, și (iii) în continuare, transformarea intermediarului (A)(VIII) cu un reactiv de ciclizare, așa cum este definit în etapa (b), într-un solvent de reacție inert, pentru a obine compusul dorit cu formula I.
Intr-o altă formă de realizare, compusul diastereomer cu formula (A) (IV) se transformă în compusul cu formula I, în prima fază, prin (i) hidroliză intermediarului cu formula (A)(IV) într-un solvent de reacție inert, în prezența unui acid diluat, urmată de adăugarea unei baze, rezultând un intermediar cu formula (A)(VII), și o fază apoasă din care se poate recupera acidul chiralic, după care (ii), se transformă baza cu formula (A)(VII) în sarea cu formula (A)(VIII) prin tratare cu un acid, într-un solvent de reacție inert și în continuare (iii), se supune intermediarul (A)(VIII) reacției cu un reactant de ciclizare , definit în etapa (b), într-un solvent de reacție inert.
Intr-o altă formă de realizare, compusul cu formula I se obține prin (i) reacția unui intermediar cu formula (A) (VII) cu un reactant cu formula R-C(=O)X sau cu un derivat reactiv al acestuia, în care R reprezintă hidrogen, alchil , alcoxi , alcoxi( C^J-arilmetil, cicloalchil C5.7, arilalchil sau arii, iar X reprezintă RC(=O)O-, halogen sau OR2 , în care R2 este hidrogen, alchil sau arii, într-un solvent inert, rezultând un intermediar cu formula (A)(IX) :
o
și (ii), supunerea intermediarului cu formula (A)(IX) reacției cu un agent de ciclizare, definit mai sus, în solvent inert, pentru formarea compusului cu formula I.
Invenția constă și într-un intermediar pentru procedeul de mai sus, care prezintă formula VII :
(A) (Vil) sub formă de amestec racemic, formă enantiomeric pură sau sub formă de sare de adiție acidă a acestora.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că, se obține un exces enantiomeric mare, accesibil, cu colectare directă din precipitat, printr-un procedeu simplificat, cu randamente mărite.
Prin termenul “enantiomeric pur”
RO 114327 Bl se înțeleg, în prezenta invenție, compușii având un exces enantiomeric de cel puțin
80% (adică, minimum 90% dintr-un enantiomer și maximum 10% din celălalt enantiomer) până la 100% (adică 100% 5 dintr-un enantiomer si nimic din celălalt), în special la compușii având un exces enantiomeric de la 90% până la 100% și mai special la cei cu un exces enantiomeric de la 94% până la 100% și cel io mai special la cei cu un exces enantiomeric de la 97% la 100%.
Prin termenul “îmbogățit enantiomeric” se înțeleg compușii având un exces enantiomeric de până la 80%. 15
Termenii “diastereomeric pur” și “îmbogățit diastereomeric” trebuie înțeleși în mod similar, dar ei se referă la excesul diastereomeric al amestecului.
Compusul cu formula I are pro- 20 prietăți bazice slabe și, prin urmare poate fi transformat într-o sare de adiție acidă netoxică și acceptabilă terapeutic prin tratarea cu un acid adecvat. Invers, sarea poate fi transformată prin tratare 25 cu baze în forma de bază liberă. Termenul de săruri de adiție acidă, acceptabile farmaceutic, cuprinde și solvații pe care compusul cu formula I îi poate forma. Exemple de astfel de solvați sunt hidrații 30 și alcoolații.
In prezenta invenție, halo reprezintă fluor, clor, brom și iod, în special brom; alchil definește radicalii hidrocarbonați liniari sau ramificați, având de 35 la 1 la 4 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu, metil, etil, propil, 1-metiletil, butii, 1,1-dimetiletil, 1-metilpropil și 2metilpropil; alchil 01Έ definește radicalii alchil C1j4 prezentați anterior și omologii 40 lor superiori având 5 sau 6 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu, pentil sau hexil; cicloalchil C5.7 este denumirea generică pentru ciclopentil, ciclohexil și cicloheptil. 45
Fiecare Arii este fenil, eventual, substituit cu 1 sau 2 substituenți, ales fiecare independent dintre halo, hidroxi, nitro, cian, trifluormetil, alchil C1O , alchiloxi C1O , alchiltio Cw , mercapto, amino, mono- sau d{alchil C^jamino și alchil(C1 6)carbonil.
Notația (±) definește amestecurile racemice, în timp ce (A) definește o fracțiune îmbogățită enantiomeric sau diastereomeric sau o fracțiune pură a intermediarului care conduce după reacții ulterioare la enantiomerul (S) dorit, dextrorotator cu formula I, care poate fi reprezentat prin (S)-(+)-(l). Reacțiile și revendicările descriu prepararea compușilor (S)-(+)-(l). Este evident că aceleași reacții efectuate cu imaginea în oglindă a reactivilor chiralici vor conduce la compusul (R)-(-)-(l). Aceste reacții, deși nu sunt descrise în mod explicit, intră în sfera de protecție a prezentei invenții.
Prezenta invenție se referă, deci, la un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (I), definit anterior, prin
a). Rezoluția amestecului racemic a intermediarului cu formula (II) :
i) prin transformarea respectivului amestec racemic al intermediarului (II) într-un amestec al sărurilor diastereomere cu unul dintre enantiomerii unui acid chiralic într-un solvent de reacție inert, de exemplu, un alcool, ca, metanol, etanol, 2-propanol, un ester, cum ar fi acetatul de etil sau un amestec de astfel de solvenți și colectarea sării diastereomere dorite cu formula (A)(lll), fie sub formă de precipitat, fie sub formă de soluție mumă,
Acid chiralic
------- NH2
(±)(ii)
RO 114327 Bl sau prin :
ii) transformarea amestecului racemic al intermediarului (II) într-un amestec de compuși covalenți diastereomerici cu formula (iV) cu unul dintre enantiomerii acidului chiralic cu formula (V) sau cu un derivat reactiv al acestuia, în care R1 reprezintă hidrogen sau alchil C14 și Arii reprezintă fenil, eventual, substituit cu 1 sau 2 substituenți, fiecare ales in- ι dependent dintre halo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometil, alchil CV6 , alchiloxi , alchiltio , mercapto, amino, mono- sau cf/(alchil C143)amino și alchil(C4 Jcarbonil, urmată de separarea , prin procedee convenționale, a diastereomerilor cu formula (IV), prin cromatografie pe coloană sau cristalizare și colectarea compusului diastereomeric dorit cu formula (A)(IV)
(±) di)
O—R1
Ani —CH-COOH ------·Arii o
R1 — O—CH —C—NH
(IV) (V)
Arii O i 1 H
R1 — O— CH-C—NH
(A) (IV)
b) și transformarea sării cu for- 25 mula (A)(lll) sau compusul cu formula (A)(IV) într-o formă enantiomeric pură a compusului (S)-(+)-(l) prin ciclizare cu metanimidamidă, triazină, formamidă sau o sare de adiție acidă a acestora, 30 într-un solvent inert de reacție, cum ar fi, de exemplu, apa, un alcool ca metanol, etanol, 2-propanol, o hidrocarbură halogenată, cum ar fi diclorometanul, triclorometanul, clorbenzenul sau un amestec de astfel de solvenți:
ciclization (AXIII)sau(A)(IV) -------------
(S)-(+)-(I)
Acidul folosit în etapa a) i) este 35 adăugat la soluția compusului hidrazinic cu formula (II) fie sub formă de solid, fie dizolvat într-o cantitate mică de solvent. Agitarea și, dacă este nevoie, încălzirea, se continuă până se obține o soluție 40 clară. Soluția este apoi răcită treptat la temperatura camerei sau puțin sub aceasta, de preferință, la o temperatură cuprinsă între 0° și 25°C. Această răcire treptată se poate face prin oprirea sur- 45 sei de căldură sau, eventual, chiar prin îndepărtarea sursei de căldură, pentru a permite schimbul termic cu mediul ambiant. în cazul volumelor mari în raport cu suprafața vasului de reacție, răcirea poate fi de lungă durată și poate fi accelerată prin folosirea mijloacelor de răcire cunoscute în domeniu.
La răcire, o formă a sării diastereomere cu formula (III) cristalizează, în timp ce, cealaltă formă și/sau enantiomerul nereacționat cu formula (II) rămân în soluție.
Când izomerul dorit este conținut în fracțiunea cristalizată, respectivul izomer poate fi colectat prin filtrare. Pentru a iniția cristalizarea, se poate adăuga o
RO 114327 Bl cantitate de apă în soluție. Un mod preferat de a iniția cristalizarea îl constituie, totuși, însămânțarea soluției cu cristale de (A)-(lll) obținute într-o altă experiență. Cristalele precipitate pot fi lăsate să se 5 concentreze înainte de a le colecta prin filtrare. Concentrarea cristalelor poate fi realizată prin continuarea amestecării și poate continua pe o durată de până la aproximativ o zi, de preferință, de la io aproximativ □ la 4 h. Precipitatul este separat prin filtrare și poate fi spălat cu solvent, de preferință, cu o cantitate mică de solvent rece. Produsul se usucă prin mijloace convenționale, eventual la o 15 temperatură mărită. După filtrare și uscare, cristalele pot fi, eventual, purificate prin recristalizare dintr-un solvent adecavat, cum ar fi apa, un alcool, ca, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 20 de preferință etanol sau 2-propanol sau un amestec de astfel de solvenți. Recristalizarea poate fi utilă pentru mărirea excesului diastereomer al sării diastereomere cristaline. 25
Când izomerul dorit este conținut în lichidul mumă, respectivul izomer poate fi separat prin metode cunoscute în domeniu, respectivele metode incluzând evaporarea solventului, urmată de 30 cristalizarea reziduului și, eventual, recristalizarea și uscarea cristalelor obținute.
Eventual, amestecul racemic al intermediarului cu formula (±)-(ll) poate fi 35 recuperat prin racemizarea izomerului nedorit cu formula (III) sau cu formula (IV). Respectiva racemizare se poate efectua prin reacția enantiomerului nedorit cu formula (III), într-un solvent inert, cum ar fi, un alcool ca, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol și alții asemenea, în prezența unei baze, cum a r fi hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu, hidrura de sodiu și alții asemenea. Racemizarea mai poate fi efectuată prin transformarea izomerului nedorit, cu formula (III) sau (IV), într-un derivat mai apt pentru racemizare, după care se supune respectivul derivat condițiilor de racemizare.
Acizii chiralici preferați care se folosesc în etapa de reacție a) i) sunt acidul (R)-(-)-a-hidroxibenzenacetic, (+)-4(2-clorfenil)-dihidro-2-hidroxi-5,5-dimetil4H-1,2,3-dioxafosforin-2-oxidul sau acidul (S)-(-)-cc-[[(fenilamino) carbonil] oxi] propanoic. Cel mai preferat acid chiralic folosit în etapa de reacție a) i) este acidul (R)-(-)α-hidroxibenzenacetic. Folosirea acidului (S)-(-)-a-[[(fenilamino) carbonil] oxi] propanoic conduce la o îmbogățire a compusului dorit, în lichidul mumă.
Acidul chiralic preferat folosit în etapa de reacție a] ii) este acidul (RJ-(-)-ametoxibenzenacetic.
Când se folosește acidul (R]-(-)-ahidroxibenzenacetic ca agent de rezoluție, în etapa de reacție a) i), etapa de cristalizare trebuie condusă în prezența unei cantități mici de apă. O formă a sării hidratate cu formula (A)(VI) :
acidul (R)-(-)-a- hidroxibenzenacetic x H2° (A)(VI) meric al compusului obținut. De preferință, pentru 1 mol de amestec racemic al produsului cu formula (II), se folosesc
0,5 până la 10 I de alcool, 0,1 până la 1
I apă și 0,5 până la 1 mol acid chiralic.
Cel mai preferat mod de efectuare a în care x este 1, 2 sau un număr între 1 45 și 2, se obține în acest mod.
Când se folosește acidul [R]-(-]-ochidroxibenzenacetic în etapa de reacție
a] i) , raportul reactanților influențează randamentul reacției și excesul enantio- 50
RO 114327 Bl procedeului descris implică 1 mol compus inițial cu formula (II), aproximativ 0,8
I alcool, aproximativ 0,35 I apă și aproximativ 0,55 moli acid chiralic.
Pe lângă reacția de ciclizare directă descrisă în etapa de reacție b], compusul cu formula (S)-(+)-(l) mai poate fi obținut printr-un procedeu care permite acidului chiralic, încorporat în sarea cu formula (A)(lll) sau în compusul diastereomeric cu formula (AJ(IV), să fie
Când produsul inițial în etapa de reacție
b) este sarea cu formula (A)(lll), respectivul procedeu este caracterizat prin :
(i) transformarea sării cu formula (A)(lll) în baza liberă prin tratare cu o bază dizolvată în apă, eventual în amestec cu un solvent organic nemiscibil, obținându-se in intermediar cu formula (AJ(VII), și recuperarea acidului chiralic din stratul apos poate fi făcută prin metode cunoscute în domeniu:
recuperat din amestecul de reacție.
(ii) transformarea formei bazice cu formula (A)(\/ll] într-o sare cu formula (A)(VIII), prin tratare cu un acid , cum ar fi, de exemplu, acidul clorhidric, acidul sulfuric si alții, într-un solvent inert, cum ar fi apă, alcool ca metanol, etanol, 2propanol sau un amestec de astfel de solvenți:
(A) (VIII) (iii) urmată de ciclizarea interme- 4 o diarului cu formula (A](VIII) , la fel cum sa descris la intermediarul (A)(lll), obținându-se compusul dorit cu formula (S)(+)-(1) într-o formă enantiomeric pură.
Când compusul cu formula (I) este 45 obținut din compusul diastereomeric cu formula (A)(IV), procedeul care permite recuperarea acilului chiralic din amestecul de reacție este următorul:
(i) reacția intermediarului cu for- 50 mula (A)(IV) într-un solvent, cum ar fi, o soluție apoasă a unui alcool ca, metanol, etanol, 2-propanol, în prezența unui acid diluat, ca, de exemplu, acid clorhidric, aciud sulfuric sau alții, de preferință la o temperatură ridicată, cum ar fi, temperatura de reflux, după care se adaugă o bază adecvată, ca, de exemplu, hidroxid de amoniu, obținându-se un intermediar cu formula (A)(VII), acidul chiralic putând fi recuperat din stratul apos, prin procedee convenționale:
RO 114327 Bl
(ii) transformarea bazei cu formula (A)(VII) într-o sare cu formula (A)(VHI], prin tratare cu un acid, cum ar fi, de exemplu, acidul clorhidric, acidul sulfuric și alții, într-un solvent inert, cum ar fi, de exemplu, apă, alcool, de exemplu, metanol, etanol, 2-propanol sau un amestec de astfel de solvenți, cum s-a descris mai sus, (iii) și ciclizarea intermediarului (A](VIII) la un compus cu formula (S)-(+)(I), cum s-a descris anterior.
Pentru a îmbunătăți stabilitatea intermediarului hidrazinic cu formula (A)(VII), respectivul intermediar poate, transformat într-un derivat carbonil al acestuia, care este apoi ciclizat la compusul cu formula (S]-(+)-(l).
Procedeul este caracterizat prin (i) reacția intermediarului cu formula (A)(VII) cu un reactiv cu formula RC(=O]X, în care R reprezintă hidrogen, alchil C-j-θ, alchiloxi C^, alchil(C14]arilio metil, cicloalchil C5_7 , arilalchil sau arii și X este RC(=O)O-, halo sau OR2 , R2 fiind hidrogen, alchil sau arii, eventual într-un solvent de reacție inert, cum ar fi, o hidrocarbură halogenată, ca, de exemplu, diclormetan, triclormetan, clorbenzen și alții și, eventual, în prezența unei baze, cum ar fi, de exemplu, N,Ndietiletanamina, N,N-di(1-metiletil] etanamina, 4-etilmorfolina, piridina și altele, obtinându-se un intermediar cu formula (A)'(IX):
(ii) și ciclizarea intermediarului cu formula (A)(IX) în modul descris la intermediarul (A)(lll), obținându-se compusul cu formula (S)-(+]-(l).
Amestecul racemic al produsului de plecare cu formula (II) folosit în etapa de reacție a) poate fi obținut prin reacția unui intermediar cu formula (X), în care W reprezintă o grupă o grupă labilă reactivă, cum ar fi, de exemplu, halo, ca, clor, brom sau iod sau o grupă sulfoniloxi, cum ar fi, metansulfoniloxi, trifluormetansulfoniloxi, benzensulfoniloxi, 4metilbenzensulfoniloxi, 2-naftalensulfoniloxi și altele, cu hidrazină sau o sare de adiție acidă a acesteia, într-un solvent de reacție inert și în prezența unei baze.
(±)(Π)
RO 114327 Bl
Intermediarul cu formula (II) mai poate fi obținut prin:
(i) reacția unui intermediar cu formula (X) cu un reactiv cu formula H2NNH-COR (XI), în care R reprezintă hi15 drogen, alchil C^, alchiloxi C^, alchiloxi(C14)arilmetil, cicloalchil C5 7 , arilalchil sau arii, într-un solvent inert, în prezența unei baze:
(ii) hidroliză compusului cu formula (XII) într-un solvent, cum ar fi, de exemplu, apa, un alcool ca, metanol, etanol, 2-propanol sau un amestec de astfel de solvenți, în prezența unui acid diluat, cum ar fi, acidul clorhidric, acidul sulfuric și alții, de preferință, la temperatură ridicată, de exemplu, temperatura de reflux, cu formarea sării cu formula (XIII):
(iii) transformarea sării cu formula 25 (XIII) în bază liberă (±)-(ll), prin tratare cu o bază în apă, eventual, în amestec cu un solvent organic.
Solvenții inerți de reacție pentru N-alchilările intermediarului cu formula 30 (X), descrise mai sus, sunt, de exemplu, hidrocarburile aromatice, cum ar fi : benzenul, metilbenzenul, dimetilbenzenul, hidrocarburile halogenate, ca, diclorometanul, triclorometanul, clorbenzenul, sol- 35 venții aprotici dipolari, ca N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfoxidul, acetonitrilul și altele. Bazele adecvate pentru folosire în respectivele reacții de N-alchilare sunt, de exemplu, 40
N, N-dietiletanamina, N-( 1 -metiletil)-2-propanamina, N,N-di(1-metiletil)etanamina și altele.
Viteza de reacție poate fi mărită prin agitare și prin ridicarea temperaturii. In plus, poate fi avantajoasă efectuarea reacției sub atmosferă inertă, cum ar fi, de exemplu, în atmosferă de argon sau azot, fără oxigen.
Intermediarul cu formula (II) mai poate fi preparat printr-un procedeu caracterizat prin :
(i) reacția unui compus carbonilic cu formula (XIV) cu un intermediar cu formula (XI), într-un solvent inert, obținându-se hidrazona cu formula (XV):
| H2N-NH-COR —·- | NH—COR | |
| (XI) | I N | CH, | |
| a— | li | N |
| -c—ί|η (XV) | II --N |
RO 114327 Bl (ii) reducerea hidrazonei cu formula (XV) cu un agent reducător adecvat, într-un solvent inert de reacție:
(iii) hidroliza intermediarului (XII) în prezența acidului diluat și transformarea sării obținute cu formula (XIII) în baza liberă cu formula (II), cu o bază descrisă anterior.
Intermediarul cu formula (II) mai poate fi obținut și prin:
(i) reacția unui compus carbonil cu formula (XIV) cu hidrazină, eventual într-un solvent inert de reacție, cu formarea hidrazonei cu formula (XVI):
io
(ii) reducerea hidrazonei cu for- 2 5 mula (XVI) cu un agent reducător, adecvat, într-un solvent inert de reacție.
în reacțiile în care este implicat compusul carbonilic cu formula (XIV), descrise anterior, solventul inert de re- 3o acție, adecvat, este, de exemplu, acidul acetic sau un alcool, cum ar fi, metanolul, etanolul, 2-propanolul și alții. Reducerea hidrazonei cu formula (XV) și (XVI) poate fi efectuată folosind agenți redu- 35 cători, cum ar fi, borohidrurile, hidrurile de aluminiu, borohidrurile complexe, ca, de exemplu, borohidrura de sodiu, hidrurile de aluminiu complexe, cum ar fi, hidrura de litiu aluminiu sau pe calea reac- 4 o țiilorîn atmosferă de hidrogen, eventual la o temperatură ridicată și/sau presiune, în prezența unui catalizator adecvat, cum ar fi, paladiu depus pe cărbune, platina pe cărbune și alții. Reacția res- 45 pectivă de reducere este efectuată întrun solvent inert de reacție, cum ar fi, de exemplu, un eter, ca, 1,1'-oxibisetanul, 2,2'-oxibispropanul, tetrahidrofuranul și alții, eventual în prezența unui acid, cum 50 ar fi, acidul clorhidric, acidul sulfuric, acidul acetic și alții.
Conform unei realizări preferate a procedeului, conform prezentei invenții, baza liberă cu formula (II) obținută prin hidroliza sării cu formula (XIII) nu se izolează din amestecul de reacție, ci este transformată “in situ” în sarea diastereomeră cu formula (A](lll).
Conform unei alte realizări preferate a procedeului, conform invenției, baza liberă cu formula (A)(VII) obținută din intermediarul cu formula (A)(lll) nu este izolată din stratul organic, ci este transformată “in situ” în sarea diastereomeră cu formula (A)(VIII), prin adăugarea unui acid, cum ar fi, de exemplu, acidul clorhidric, acidul sulfuric și alții.
Aceste realizări exclud o serie de manipulări și au ca rezultat un randament mărit.
Se dau în continuare, exemple de realizare a procedeului, conform invenției.
Exemplul 1. a) Un amestec format din 669 g monobromhidrat de 6[brom(4-clorfenil)-metil]-1 -metil-1 Hbenztriazol, 177 g acetilhidrazidă,
470 ml Ν,Ν-dietiletanamină și 3,1 I metilbenzen se agită timp de 4 h, la 6O°C,
RO 114327 Bl sub atmosferă de azot. Apoi, amestecul de reacție se răcește la 5°C, se separă precipitatul prin filtrare, se spală cu metilbenzen și se agită în 2,7 I apă timp de 60 min. Produsul se filtrează, se spală cu apă și se usucă în vid, obținându-se 445 g (87%) hidrazida acidului (±)-2-[(4-clorfenil)( 1 -metil-1 H-benzotriazol-
6-iI)metil]-acetic (intermediar 1a).
b) Un amestec format din 445 g intermediar 1a: 450 ml acid clorhidric, 830 ml apă și 1350 ml etanol se agită timp de 2 h la temperatura de reflux. După agitare la temperatura camerei, peste noapte, amestecul de reacție se răcește și se agită timp de 4 h, pe baie de gheață. Produsul se filtrează, se spală cu etanol și se usucă în vid, obținându-se 324,9 g (74%) monoclorhidrat de (±)-6-[(4-clorfenil)hidrazinometil]-1 -metil-1 H-benzotriazol (intermediar 2a).
c) La un amestec format din 200 g de intermediar 2a și 479 ml etanol, la 23°C, se adaugă o soluție formată din 23,94 g hidroxid de sodiu în 180 ml apă. După agitare timp de 10 min, se adaugă 50,2 g acid (-)-(R)-ahidroxi-benzenacetic. Masa de reacție se agită timp de 30 min și produsul se cristalizează prin adăugare de cristale de produs, obținute într-o experiență anterioară. Apoi, se agită timp de 2 h la 50°C, peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se răcește la temperatura de 14°C și se agită timp de 1h. Produsul se filtrează, se spală cu etanol și se usucă în vid, obținându-se 118,8 g (87%) monohidrat de (-)-6-((4clorofenil)-hidrazinometil]-1 -metil-1 Hbenzotriazol (R)-a-hidroxibenzenacetat (1:1) (intermediar 3a); exces diastereomeric 92,6%.
d) Lichidul mumă se acidulează cu 34 ml soluție 10N acid clorhidric și se agită timp de 90 min la temperatura camerei. Precipitatul se filtrează, se spală cu etanol și se usucă în vid, obținându-se 83,1 g (5%) monoclorhidrat de (-)-6-[(4-clorofenil)-hidrazinometil]-1-metil1 H-benzotriazol (intermediar 2b); exces enantiomeric 72%.
e) La o suspensie formată din
8,1 g intermediar 2b în 60 ml diclorometan, se adaugă o soluție formată din 1 g hidroxid de sodiu în 15 ml apă. Masa de reacție se agită timp de 15 min, după care stratul organic se separă și se evaporă. Reziduul, împreună cu 1,4 g hidroxid de potasiu, se refluxează în 50 ml etanol timp de 3 h, obținându-se (-)-6-[(4-clorofenil) hidrazinometil]-1-metil-1 H-benzotriazol (intermediar 2c); exces enantiomeric 20%.
f) La un amestec format din 100 g intermediar 3a și 525 ml diclorometan, se adaugă 8,4 g hidroxid de sodiu în 84 ml apă. Amestecul de reacție se agită timp de 15 min la temperatura camerei. Apoi, stratul organic se separă, se usucă și se filtrează. La filtrat se adaugă 60 ml 2-propanol saturat cu soluție 3,5N acid clorhidric și amestecul de reacție se agită timp de 60 min. Precipitatul se filtrează, se usucă, obținându-se 61,5 g monoclorhidrat de (+]6-[(4-clorofenil)hidrazinometil]-1 -metil-1 Hbenztriazol (intermediar 4a); exces enantiomeric 92,6%.
g) Un amestec format din 5 g intermediar 4a, 4,8 g monoacetat de metanimidamidă și 15 ml metanol se agită timp de 1,5 h, la temepratura de reflux. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacție se cristalizează și se adaugă 30 ml apă. După agitare timp de 1 h, se filtrează precipitatul, se spală cu apă și se usucă în vid, la 50°C. Produsul se diluează cu 11,8 ml 2-propanol și masa de reacție se tratează cu cărbune activ, timp de 15 min, la temperatura de reflux. Se separă cărbunele prin filtrare la cald și se spală cu 2-propanol. Produsul se cristalizează, se filtrează și se usucă în vid la 50°C, obținându-se 3,3 g (66,0%) (+)-6-[(4-clorofeni I)-(1H-1,2,4-tra izo I-1 -i I) m eti I ]-1 -meti I-1Hbenztriazol (compus 1a); punct topire 130...135°C; [a]2% = +8,0° (concentrație 10% în CH30H); exces enantiomeric 98,4%.
Exemplul 2. a) La un amestec, menținut sub agitare, format din 1 I monohidrat de hidrazină și 0,5 I acetonitril se adaugă, prin picurare și sub atRO 114327 Bl mosferă de azot, o soluție formată din 880 g monobromhidrat de 6-(brom(4clorofenil)metil]-1 -metil-1 H-benzotriazol în 1,7 I acetonitril. După agitare, timp de 16 h la temperatura camerei, amestecul de reacție se toarnă în 6 I apă și se extrage cu 1,1 I diclorometan. Straturile organice reunite se usucă și se acidulează cu 600 ml 2-propanol saturat cu soluție 3,5 N acid clorhidric. Apoi, amestecul de reacție se agită timp de 16 h, la 23°C, sub de azot. Precipitatul se filtrează, se spală cu 200 ml diclorometan și se usucă în vid la 50°C, obținându-se 515,6 g (74%) monoclorhidrat de (±)-6[(4-clorofenil]hidrazinometil]-1 -metil-1 Hbenzotriazol (intermediarul 2d).
b) La o suspensie formată din
97,5 g intermediar 2d în 450 ml diclormetan, se adaugă o soluție formată din 12 g hidroxid de sodiu în 250 ml apă. Masa de reacție se agită timp de 45 min la 23°C. Se separă stratul organic, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se amestecă cu 50 ml metilbenzen și se evaporă din nou. Reziduul se dizolvă în 1,32 I etanol, se încălzește la 55 ...60°C și se adaugă 45,9 g acid (-)-(R)α-hidroxibenzenacetic. Se adaugă apoi 10,8 ml apă și amestecul se agită 18 h la 23°C sub atmosferă de azot. Produsul se separă prin filtrare, se usucă la 50°C, obținându-se 52 g (73%) dihidrat de (-)6-[(4-clorofenil)hidrazinometil)-1 -metil-1 Hbenzotriazol (R)-a-hidroxibenzenacetat (1:1) (intermediar 3b); [a]D 20 = -25,3° (concentrație 1%în dimetilformamidă); exces diastereomeric 83,4%.
c) Se recristalizează 20 g inter- mediar 3b din 200 ml etanol. Amestecul se agită timp de 16 h la 23°C și produsul se separă prin filtrare, obținânduse 15,8 g (78,9%) monohidrat de (-)-6[(4-clorofenil]hidrazinometil]-1 -metil-1 Hbenzotriazol (R)-a-hidroxibenzenacetat (1:1); punct topire 137,9°C; exces diastereomeric 98,2%; [a]D 20 = -17,92° (concentrație 1% în metanol) (intermediar 3c).
d) La un amestec format din 11 g intermediar 3c și 40 ml diclorometan, se adaugă 1 g hidroxid de sodiu în 20 ml apă. După agitare timp de 10 min la temperatura camerei, se separă stratul organic, se usucă și se filtrează. Apoi, se adaugă 7,15 ml 2-propanol saturat cu soluție 3,5n de acid clorhidric. Amestecul se agită timp de 1 h și produsul se separă prin filtrare, se usucă în vid la 45°C, obținându-se 6,9 g (85%) monoclorhidrat de (+)-6-[(4-clorofenil) hidrazinometil]-1 -metil-1 H-benzotriazol (intermediarul 4b); exces enantiomeric 99%.
e) Se recristalizează 6,9 g intermediar 4b din 30 ml 2-propanol, obținându-se 5,1 g monoclorhidrat de (+)6-[(4-clorofenil)hidrazinometil]-1 -metil-1 Hbenzotriazol (intermediarul 4c); punct topire 250,6°C; [a]D 20 = +26,23° (concentrație 1%în metanol) .
f) La un amestec format din 11 g intermediar 3c și 40 ml diclorometan, se adaugă 1,93 ml soluție 255 de hidroxid de amoniu în 20 ml apă. După agitare timp de 10 min la temperatura camerei, se separă stratul organic, se usucă și se filtrează. Se adaugă, apoi, 7,15 ml 2-propanol saturat cu soluție 3,5N acid clorhidric. Amestecul se agită timp de 1 h și produsul se filtrează și se usucă în vid, la 45°C, obținându-se 6,8 g (84%) monoclorhidrat de (+)-6-[(4-clorofenil) hidrazinometil]-1metil-1 H-benzotriazol (intermediarul 4d); exces enantiomeric 98,6%.
g) Se agită 3,5 g intermediar 4d și 9,7 g formamidă timp de 3 h, la 145°C. Apoi, se adaugă 22 ml apă și 22 ml diclorometan. Se separă stratul organic, se usucă și se evaporă. Reziduul se preia în 36 ml 2-propanol și precipitatul obținut se separă prin filtrare. Lichidul mumă se evaporă și reziduul se cristalizează din 10 ml 2propanol, obținându-se 1,55 g (43%) (+)6-[(4-clorofenil)-(1 H-1,2,4-triazol-1il)metil]-1 -metil-1 H-benzotriazol (compusul 1b); exces enantiomeric 96,4%.
Exemplul 3. a) Un amestec format din 27,17 g (4-clorfenil)( 1 -metil-1 Hbenzotriazol-6-il)metanonă, 14,24 g 1,1dimetiletil hidrazincarboxilat și 80 ml etanol se agită timp de 21 h la temperaRO 114327 Bl tura de reflux. Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei și agitarea se continuă timp de 2 h. Precipitatul se separă prin filtrare, se spală cu etanol și se usucă în vid, la 5O°C, obținându-se 22,8 (59,2%] 1,1-dimetil[(4clorfenil)( 1 -metil-1 H-benzotriazol-6-il]metilen]hidrazincarboxilat (intermediarul 1b].
b) La o suspensie formată din 10 g intermediar 1 b în 60 ml tetrahidrofuran se adaugă, prin picurare și sub atmosferă de azot, timp de 15 min, 26 ml complex boran-tetrahidrofuran în tetrahidrofuran soluție 1M. După agitare timp de 15 min la ±22°C, se adaugă 13 ml soluție 6N de acid clorhidric. Amestecul se încălzește la reflux și se refluxează timp de 1,5 h. Amestecul se răcește la temperatura camerei și se adaugă 50 ml apă. După agitare timp de 1 h, amestecul de reacție se filtrează și filtratul se amestecă cu 75 ml metilbenzen. Se separă straturile și stratul apos se alacalinizează la pH = 7,5-8, cu NH40H. Se extrage produsul cu diclorometan și extractul se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se transformă în clorhidrat în 2-propanol prin adăugarea a 3 ml amestec de acid clorhidric 4,8N în 2-propanol. După agitare timp de 2 h, se separă produsul prin filtrare, se spală cu 2-propanol și se usucă sub vid, la 50°C, obținându-se monoclorhidratul de (±]-6-[(4-clorofenil]hidrazinometil]-1-metil1 H-benzotriazol, în cantitate de 2,1 g (intermediarul 2e).
Exemplul 4 . La o suspensie formată din 27,2 g (4-clorofenil)( 1-metil-1 Hbenzotriazol-6-il]-metanonă în 100 ml etanol se adaugă 7,77 g hidrazidă a acidului acetic. Amestecul de reacție se agită timp de 44 h la temperatura de reflux. După răcire, produsul se filtrează, se spală cu etanol și se usucă în vid la 45°C, obținându-se 13,6 g (41,5%) (4clor of e n i I)(1 -metil-1 H-benzotriazol-6iljmetilen-hidrazida acidului acetic (intermediarul 1-c).
Exemplul 5. Un amestec format din 12,5 g monobromohidratul de 6[brom(4-clorfenil)metil]-1 -metil-1 H24 benzotriazol, 70 ml metilbenzen, 5,94 g 1,1-diemtiletilhidrazincarboxilat și 11,5 ml N-etil-N(1-metiletil)-2-propanamină se agită timp de 24 h la 60°C, sub atmosferă de azot. Precipitatul se filtrează la 50°C și filtratul se spală de două ori cu apă. Extractul se acidulează cu 20 ml soluție 3N de acid clorhidric. După agitare timp de 5 h la 60°C, amestecul de reacție se răcește și se separă straturile. Stratul apos se spală cu diclormetan și se alcalinizează cu NH40H, după care se extrage cu diclormetan. Extractul uscat se evaporă și reziduul se transformă în clorhidrat, în mediu de 2propanol. După agitare timp de 1 h la 22°C și 2 h la 5°C (pe baie de gheață], se filtrează sarea și se usucă în vid la 45°C, timp de 20 h, obținându-se 2,5 g (25,7%) monoclorhidrat de (±]-6-[(4clorofenil]hidrazinometil]-1 -metil-1 Hbenzotriazol (intermediarul 2 f).
Exemplul 6.Un amestec format din 7,5 g intermediar 3a și 17 ml metanol se încălzește la reflux. Se filtrează precipitatul. Filtratul se amestecă cu 5,3 g monoacetat de metanimidamidă și se agită 2,5 h la temepratura de reflux. La 66°C se adaugă 8,5 ml apă. Produsul cristalizează și amestecul de reacție se răcește treptat. Masa de reacție se agită timp de 1 h la temperatura camerei. Se adaugă apoi, 4,3 ml apă și se continuă agitarea timp de 1 h la temperatura camerei. Precipitatul se filtrează și se usucă la 50°C, obținându-se
4,2 g produs impur. Un amestec format din 4,2 g produs, 12,6 ml 2-propanol și 0,21 g cărbune activ se refluxează timp de 15 min. Se filtrează cărbunele la cald. Filtratul se răcește și precipitatul format se filtrează, se spală cu 2 ml de 2-propanol și se usucă în vid la 50°C, obținându-se 3,0 g (54%) (+)-6-((4clorofenil]-(1 H -1,2,4-triazol-1-il]metil]-1metil-1 H-benzotriazol (compusul 1c]; exces enantiomeric 99%.
Exemplul 7. La un amestec format din 3,1 g intermediar 2-d și 30 ml diclorometan, se adaugă o soluție formată din 0,4 g hidroxid de sodiu în ml apă. După agitare timp de 15 min
RO 114327 Bl la 22°C, se separă stratul organic, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul este preluat în 2-propanol și se adaugă 2,7 g 4-(2-clorfenil)-dihidro-2-hidroxi-5,5-dimetil-4H-1,3,2-dioxafosforin2-oxid. După agitare la 22°C se filtrează precipitatul, se spală cu 2-propanol și se usucă la 5D°C, obținându-se 2,6 g (92%) 6-[(4-clorfenil)hidrazinometil]-1 -metil-1 Hbenzotriazol 4-(2-clorfenil)-dihidro-2-hidroxi-5,5-dimetil-4H-1,3,2-dioxafosforin-2oxid (intermediarul 5a); exces diastereomeric 24,8%.
Exemplul 8. a) Un amestec format din 67 g intermediar 2 d, 300 ml apă, 10 ml soluție apoasă 50% de NaOH și 300 ml diclormetan se agită timp de 15 min la 22°C. Se separă stratul organic, se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se transformă în (S)-(-)-a-[[(fenilamino) carbonil]-oxi]propanoat în 500 ml 2-propanol. După agitare timp de 16 h, la 40°C, se filtrează precipitatul și se spală cu 25 ml 2-propanol. Produsul se usucă la 50°C obținându-se 46 g (92%) (-)-6-((4clorfenil)hidrazinometil]-1 -metil-1 Hbenzotriazol (S)-(-)-a-[[(fenilamino) carbonil)oxi]propanoat (intermediar 6a); [a]D S0 = -7,65° (concentrație 1%în dimetilformamidă); exces diastereomeric 40%.
b) Un amestec format din 20 g intermediar 6a, 60 ml diclormetan, 50 ml apă și 2,1 ml soluție apoasă 50% de NaOH se agită timp de 10 min la 20°C. Se separă stratul organic, se spală cu apă, se usucă și se filtrează. Se adaugă apoi 6,7 ml soluție 6N de acid clorhidric în 2-propanol și totul se evaporă. Reziduul este preluat în 150 ml etanol și se adaugă 3,3 g 1,3,5-triazină. După agitare timp de 50 min la temperatura de reflux, amestecul de reacție se evaporă și reziduul este preluat într-un amestec format din 60 ml apă și 80 ml diclormetan. Masa de reacție se alcalinizează cu soluție apoasă de NH4OH și se agită timp de 5 min la 20°C. Se separă stratul organic, se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se evaporă, obținându-se un reziduu uleios de (-)-6-[(4-clorofenil)(1 H1,2,4-triazol-1-il)metil ]-1 -metil-1 H-benzo26 triazol (compusul 1d).
Exemplul 9. a) Un amestec format din 10 g intermediar 4a, 100 ml formiat de etil și 4,5 ml Ν,Ν-dietiletanamină se agită timp de 20 h la temperatura de reflux. După răcire, amestecul de reacție se toarnă în 300 ml apă. Produsul se extrage cu diclorometan și extractul se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cristalizează în 2-propanol și se usucă în vid, obținânduse 6,2 g (63,7%) 2-[(4-clorofenil](1-metil-1 H-benzotriazol-6-il) metil] hidrazincarboxaldehidă (intermediarul 7a).
b] Un amestec format din 5 g intermediar 7a, 8,2 g metanimidamidă monoacetat în 32 ml metanol se refluxează timp de 3 zile. Amestecul de reacție cald este tratat cu 32 ml apă și amestecul rezultat se agită timp de 2 h. Precipitatul se filtrează și se spală cu 2propanol. Precipitatul se usucă sub vid, obținându-se 3,45 g (67%) (+)-6-((4clorofenil)-(1 H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metil1 H-benzotriazol (compusul 1e); exces enantiomeric ; 97,4%.
Exemplul 10. a) La un amestec format din 142 g intermediar 2d și 340 ml etanol se adaugă, sub atmosferă de azot, o soluție formată din 17 g hidroxid de sodiu în 127,8 ml apă. Amestecul se agită timp de 10 min la 23°C. La 40°C se adaugă 42,55 g acid (R)-(-Jα-hidroxibenzenacetic și se continuă agitarea la 7O...75°C. După răcire spontană, se filtrează produsul, se spală cu etanol și se usucă la 50°C, obținându-se
88,5 (87,5%) monohidrat de (-)-6-((4clorfenil)hidrazinometil]-1 -metil-1 H-benzotriazol (R)-a-hidroxibenzenacetic (1:1), (intermediarul 3d).
b) Lichidul mumă se acidulează cu acid clorhidric și amestecul se evaporă până la 1/5 din volum. Se adaugă apoi 400 ml diclormetan, după care se alcalinizează cu soluție 50% hidroxid de sodiu. Stratul organic se usucă, se filtrează și se evaporă. Produsul se transformă în clorhidrat, în 2-propanol, prin adăugarea unui amestec de soluție 3N de acid clorhidric și 2-propanol. Sarea se filtrează, se spală cu diclorometan și se
RO 114327 Bl usucă la 5O°C, obținându-se 57,7 g (41,8 %) monoclorhidrat de (-)-6-((4clorofenil)hidrazinometil]-1-metil-1 Hbenzotriazol (intermediarul 8a); exces enantiomeric 82,8%.
c) Un amestec format din 10 g intermediar 4a, 1,25 g hidroxid de sodiu, 31 ml apă și 90 ml diclorometan se agită timp de 15 min la 25°C. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Se adaugă, apoi, 20 ml metilbenzen și se evaporă din nou. Reziduul este preluat în 20 ml diclorometan și se adaugă 3,17 g anhidrida acidului acetic. După agitare timp de 5 h la 40°C și peste noapte la temperatura camerei, se adaugă 35 ml apă. Amestecul se alcalinizează cu soluție 50% hidroxid de sodiu. După agitare timp de 5 min, se separă stratul organic, se usucă, se filtrează și se evaporă. Produsul se recristalizează din etanol, obținându-se
6,10 g (60%) (+)-[(4-clorofenilj-(1-metil)1 H-benzotriazol-6-il)metil]hidrazida acidului acetic (intermediarul 9a);exces enantiomeric 97,2%.
Exemplul 11. a) La o soluție formată din 64,2 g 6-[clor(4-clorfenil)metil]1 -metil-1 H-benzotriazol în 600 ml acetonitril se adaugă, prin picurare, 300 ml hidrat de hidrazină. După agitare timp de 30 h la reflux, amestecul de reacție se toarnă într-un amestec de apă cu gheață și carbonat de potasiu. Produsul se extrage cu 1,1 '-oxibisetan și extractul se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul uleios se recristalizează din 1,1'-oxibisetan, obținându-se 42 g (66,4%)) (±)-6-((4-clorfenil) hidrazinometil]-1 -metil-1 H-benzotriazol (intermediarul 10a), punct topire 96°C.
b) La o soluție formată din 9,2 g intermediar 10a în 90 ml tetrahidrofuran se adaugă, la temepratura camerei și sub atmosferă de azot, succesiv,
5.3 g acid (R)(-) -metoxibenzenacetic și
4.3 g 1-hidroxibenzotriazol. Apoi se adaugă, prin picurare, o soluție formată din 6,6 g N.N’-didciclohexil-carbodiimidă în 60 ml diclormetan și amestecul de reacție se agită timp de 2 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul este preluat în diclormetan. Amestecul de reacție se filtrează și filtratul se spală cu soluție apoasă 10% de carbonat de potasiu. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (HPLC silicagel; ciclohexan/2-propanol 70/30), obținându-se 2 fracțiuni pure diastereomeric. Eluentul fracțiunilor dorite se evaporă și reziduul se usucă, obținânduse 4,5 g (32,2%) și 3,9 g (28%) (A) și (B) acid N2 -[(n-clorfenil)(1 -metil-1 H-benzotriazol-6-il)metil]hidrazida acidului (R)-ametoxibenzenacetic (intermediarul 11 a si 11b).
c) Un amestec format din 4,5 g din intermediarul 11a, 45 ml soluție 6N de acid clorhidric și 20 ml etanol se agită timp de 2 h la temperatura de reflux. Amestecul se alcalinizează cu NH40H și produsul se extrage cu acetat de etil. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă, obținându-se (A)-6-[(4-clorofenil]hidrazinometil]-1 -metil-1 H-benzotriazol enantiomeric pur (intermediarul 12a).
d) Un amestec format din 3,9 g intermediar 11b, 40 ml soluție 6N de acid clorhidric și 20 ml etanol se agită timp de 2 h la temepratura de reflux. Amestecul se alcalinizează cu NH40H și produsul se extrage cu acetat de etil. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă, obținându-se (B)-6- [(4-clorfenil) hidrazinometil]-1 -metil-1 H-benzotriazol enantiomeric pur (intermediarul 12b).
Claims (5)
- Revendicări1. Procedeu pentru pentru prepararea 6-[(4-clorfenil)(1 H-1,2,4-triazol-1i I) meti I)-1 -metil-1 H-benzotriazolului enantiomeric pur, cu formula I :sau a unei sări a acestui compus, acceptabilă farmaceutic, caracterizat prinRO 114327 Bl aceea că, a] se supune rezoluției amestecul racemic al intermediarului cu formula II :(±) (Π) prin i) transformarea intermediarului II
într-o sare (A)(lll) : diastereomeră cu formula nh2 1 ch3 NH 1 ci-O- -CH—i N Acid chiral 1 --N (A)(IH) cu un acid chiralic, ales dintre acidul (RJ(-)-a-hidroxibenzenacetic, (+]-4-(2-clororfenil]-dihidro-2-hidroxi-5,5-dimetil-4H-1,3,2dioxafosforin-2-oxid sau acidul (SJ-(-)-cc[[(fenilamino)-carbonil]oxi]propanoic, întrun solvent inert și colectarea sării diastereomerice dorite, fie din precipitat din soluția mumă sau prin ii] transformarea amestecului racemic al intermediarului II în compus diastereomeric, covalent, cu formula IV :O Arii 11 1C —CH-O—R1 cu un enantiomer de acid chiralic cu formula V :O—R1Arii —CH—COOH (V) sau cu un derivat reactiv al acestuia, în care R1 reprezintă hidrogen sau alchil , iar Arii reprezintă fenil, eventual substituit cu 1 sau 2 substituenți , fiecare ales în mod independent dintre halogen, nitro, hidroxi, ciano, trifluorometil, alchil C1O , alcoxi , alchiltio , mercapto, amino, mono- sau dialchilfC^ )amino și alchil[C143 )carbonil, preferabil acidul (R)-(-]-a-metoxibenzenacetic, urmată de separarea într-un solvent inert a diastereomerilor cu formula IV, prin cromatografie pe coloană sau cristalizarea și colectarea compusului diastereomeric dorit, cu formula (A)(IV) :O Arii 11 1C-CH-O-R1INH (A) (IV) și b) transformarea sării cu formula (A)(lll) sau a compusului diastereomeric (A)(IV) într-o formă enantiomeric pură a compusului I, prin ciclizare cu metanimidamidă, triazină, formamidă sau o sare de adiție a acestuia, într-un solvent inert și, eventual, transformarea formei enantiomeric pure a compusului cu formula I într-o sare de adiție acidă, netoxică și activă din punct de vedere terapeutic, prin tratare cu un acid sau invers, transformarea sării de adiție acidă în baza liberă, prin tratare cu o bază alcalină. - 2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, sarea diastereomerică cu formula (A)(lll) se transformă în compusul cu formula I prin prima fază (i), transformarea sării cu formula (A)(lll) în baza liberă, prin tratare cu o bază dizolvată în apă, eventual, în amestec cu un solvent organic, și rezultă un intermediar cu formula (A)(VII) :(A) (VII) și o fază apoasă, din care se poate recupera acidul chiralic și (ii) apoi transformarea bazei cu formula (A)(VII) într-o sare cu formula (A)(VIII):RO 114327 Bl (A) (VIII) prin tratare cu un acid într-un solvent inert și [iii], în continuare, transformarea intermediarului (A)(VIII) cu un reactiv de ciclizare, așa cum este definit în etapa io (b), într-un solvent de reacție inert, pentru a obine compusul dorit cu formula I.
- 3. Procedeu, conform revendicării1, caracterizat prin aceea că, compusul diastereomer cu formula [A][IV] se 15 transformă în compusul cu formula I în prima fază, prin (i) hidroliză intermediarul lui cu formula (A)(IV) într-un solvent de reacție inert, în prezența unui acid diluat, urmată de adăugarea unei baze, re- 20 zultând un intermediar cu formula (A)(VII) și o fază apoasă, din care se poate recupera acidul chiralic, după care (ii) se transformă baza cu formula (A)(VII) în sarea cu formula (A)(VIII), prin tratare cu 25 un acid, într-un solvent de reacție inert și în continuare (iii) se supune intermediarul [A)(VIII] reacției cu un reactant de ciclizare, definit în etapa (b), într-un solvent de reacție inert. 30
- 4. Procedeu, conform revendică- rii 1, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula I se obține prin (i) re32 acția unui intermediar cu formula [A][VII] cu un reactant cu formula R-C(=O)X sau cu un derivat reactiv al acestuia, în care R reprezintă hidrogen, alchil C16 , alcoxi , alcoxif C^J-arilmetil, cicloalchil C5.7, arilalchil sau arii, iar X reprezintă RC(=O)O-, halogen sau OR2 , în care R2 este hidrogen, alchil C1J} sau arii, într-un solvent inert, rezultând un intermediar cu formula (A)(IX):o și (ii) supunerea intermediarului cu formula (A)(IX) reacției cu un agent de ciclizare, definit mai sus, în solvent inert, pentru formarea compusului cu formula I.
- 5. Intermediar, caracterizat prin aceea că, prezintă formula VII:(A) (VII) sub formă de amestec racemic, formă enantiomeric pură sau sub formă de sare de adiție acidă a acestora.Președintele comisiei de invenții : chim.Hăulică Mariela Examinator : ing. Marin Elena
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92203443 | 1992-11-10 | ||
| PCT/EP1993/003066 WO1994011364A1 (en) | 1992-11-10 | 1993-11-02 | Process for preparing enantiomerically pure 6-[(4-chlorophenyl)(1h^_-triazol-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1-methyl-1h^_-benzotriazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO114327B1 true RO114327B1 (ro) | 1999-03-30 |
Family
ID=8211029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-00876A RO114327B1 (ro) | 1992-11-10 | 1993-11-02 | Procedeu pentru prepararea 6-/(4-clorofenil)(1h-1,2,4-triazol-1-il)metil/-1-metil-1h-benz otriazolului enantiomeric pur si intermediar pentru prepararea acestuia |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5663354A (ro) |
| EP (1) | EP0668861A1 (ro) |
| JP (1) | JPH08502990A (ro) |
| AU (1) | AU679704B2 (ro) |
| BG (1) | BG99594A (ro) |
| BR (1) | BR9307409A (ro) |
| CA (1) | CA2148489A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ115195A3 (ro) |
| FI (1) | FI952251A0 (ro) |
| HU (1) | HUT72073A (ro) |
| NO (1) | NO951808L (ro) |
| NZ (1) | NZ257551A (ro) |
| PL (1) | PL176059B1 (ro) |
| RO (1) | RO114327B1 (ro) |
| RU (1) | RU95112576A (ro) |
| SG (1) | SG50476A1 (ro) |
| SK (1) | SK59995A3 (ro) |
| WO (1) | WO1994011364A1 (ro) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08502990A (ja) * | 1992-11-10 | 1996-04-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 鏡像体的に純粋な６−［（４−クロロフェニル）（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル−１−メチル−１ｈ−ベンゾトリアゾールの製造方法 |
| US8795629B2 (en) | 2009-02-13 | 2014-08-05 | Brookhaven Science Associates, Llc | Radio-methyl vorozole and methods for making and using the same |
| US8207352B2 (en) * | 2009-10-08 | 2012-06-26 | Drug Process Licensing Associates LLC | Process for the manufacture of enantiomerically pure antifungal azoles as ravuconazole and isavuconazole |
| CN111630005A (zh) | 2018-01-03 | 2020-09-04 | 埃科莱布美国股份有限公司 | 作为腐蚀抑制剂的苯并三唑衍生物 |
| CN115650962A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-01-31 | 吉林大学 | 一种用于钯催化偶联反应的荧光配体化合物及制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ224714A (en) * | 1987-06-01 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4943574A (en) * | 1987-06-01 | 1990-07-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2002859C (en) * | 1988-11-29 | 1998-12-29 | Jean P. F. Van Wauwe | Method of treating epithelial disorders |
| JPH08502990A (ja) * | 1992-11-10 | 1996-04-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 鏡像体的に純粋な６−［（４−クロロフェニル）（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル−１−メチル−１ｈ−ベンゾトリアゾールの製造方法 |
-
1993
- 1993-11-02 JP JP6511672A patent/JPH08502990A/ja active Pending
- 1993-11-02 AU AU54203/94A patent/AU679704B2/en not_active Ceased
- 1993-11-02 CA CA002148489A patent/CA2148489A1/en not_active Abandoned
- 1993-11-02 EP EP93924577A patent/EP0668861A1/en not_active Withdrawn
- 1993-11-02 RU RU95112576/04A patent/RU95112576A/ru unknown
- 1993-11-02 CZ CZ951151A patent/CZ115195A3/cs unknown
- 1993-11-02 WO PCT/EP1993/003066 patent/WO1994011364A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-11-02 HU HU9501361A patent/HUT72073A/hu unknown
- 1993-11-02 NZ NZ257551A patent/NZ257551A/en unknown
- 1993-11-02 US US08/424,295 patent/US5663354A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-02 SK SK599-95A patent/SK59995A3/sk unknown
- 1993-11-02 RO RO95-00876A patent/RO114327B1/ro unknown
- 1993-11-02 BR BR9307409A patent/BR9307409A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-02 PL PL93308905A patent/PL176059B1/pl unknown
- 1993-11-02 SG SG1996002244A patent/SG50476A1/en unknown
-
1995
- 1995-04-20 BG BG99594A patent/BG99594A/bg unknown
- 1995-05-09 NO NO951808A patent/NO951808L/no unknown
- 1995-05-09 FI FI952251A patent/FI952251A0/fi unknown
-
1997
- 1997-03-28 US US08/827,204 patent/US5746840A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU95112576A (ru) | 1997-03-20 |
| NZ257551A (en) | 1995-10-26 |
| CZ115195A3 (en) | 1995-11-15 |
| AU5420394A (en) | 1994-06-08 |
| WO1994011364A1 (en) | 1994-05-26 |
| SK59995A3 (en) | 1995-10-11 |
| AU679704B2 (en) | 1997-07-10 |
| PL176059B1 (pl) | 1999-03-31 |
| NO951808D0 (no) | 1995-05-09 |
| NO951808L (no) | 1995-05-09 |
| FI952251A (fi) | 1995-05-09 |
| US5663354A (en) | 1997-09-02 |
| HUT72073A (en) | 1996-03-28 |
| JPH08502990A (ja) | 1996-04-02 |
| SG50476A1 (en) | 1998-07-20 |
| CA2148489A1 (en) | 1994-05-26 |
| FI952251A0 (fi) | 1995-05-09 |
| BG99594A (bg) | 1996-01-31 |
| US5746840A (en) | 1998-05-05 |
| BR9307409A (pt) | 1999-08-24 |
| PL308905A1 (en) | 1995-09-04 |
| EP0668861A1 (en) | 1995-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2454306C (en) | Substituted dihydro 3-halo-1h-pyrazole-5-carboxylates their preparation and use | |
| EP0477049B1 (fr) | Dérivés d'amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US6965036B2 (en) | Intermediates for guanidine mimics as factor Xa inhibitors | |
| PL169435B1 (pl) | Sposób wytwarzania czystych enancjomerów 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn--3(2H)-onu PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| AU2002355952A1 (en) | Substituted dihydro 3-halo-1H-pyrazole-5-carboxylates their preparation and use | |
| KR19990036174A (ko) | 케톤에 유기 금속을 첨가함에 의한 트리아졸의 제조 방법 및 그를 위한 중간체 | |
| AU2009325117B2 (en) | Pyrazolyl substituted carbonic acid derivatives as modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto | |
| US5102891A (en) | 1-(substituted pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituted carbamates | |
| RO114327B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea 6-/(4-clorofenil)(1h-1,2,4-triazol-1-il)metil/-1-metil-1h-benz otriazolului enantiomeric pur si intermediar pentru prepararea acestuia | |
| CZ294964B6 (cs) | Způsob přípravy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu s optickou čistotou nad 90 % | |
| HU198063B (en) | Process for producing new intermediates with isoxazole ring of epidophyllotoxin and of analogous antineoplastics | |
| AU2010272364A1 (en) | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process | |
| TWI762527B (zh) | 色氨酸羥化酶-１抑製劑製備方法 | |
| WO2008015516A1 (en) | Fused tricyclic heterocycles for the treatment of schizophrenia | |
| CZ284321B6 (cs) | Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů z fysostigminu | |
| RU2002748C1 (ru) | Способ получени 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-1Н-пиридо(4,3-в)индол-1-она или его соли | |
| NZ553071A (en) | Process for preparing bicyclic pyrazolyl compounds that act as cannabinoid receptor ligands | |
| CN113906011A (zh) | 用于制备btk抑制剂的方法和中间体 | |
| JPH0154359B2 (ro) | ||
| JPH05345783A (ja) | アデニン誘導体の製造方法 | |
| JPH07304791A (ja) | １’，１’−二置換及び１’−スピロ−ヌクレオシドの製造方法 | |
| EP1814859A2 (en) | Methods for preparing indazole compounds | |
| UA81104C2 (en) | Substituted dihydro 3-halo-1h-pyrazole-5-carboxylates and their preparation |