JPH069550A - 合成中間体として有用な新規な置換アゼチジノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 エラスターゼ阻害作用があり、従って抗炎症
薬及び抗変性薬として有用な一連の置換アゼチジノン類
を合成するための中間体の提供。 【構成】 下記式II 〔式中、ＲはＣ_１〜６アルキル、Ｒ^１はＣ_１〜６アルキ
ル又はアルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、ＭはＣ_１〜６ア
ルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルなど、Ｒ^２は水
素、Ｃ_１〜６アルキル、ハロなど、Ｒ^３はＣ_１〜６アル
キル、ハロ、カルボキシなど、Ｒ′^４はヒドロキシ又は
クロロ、Ｒ^５及びＲ^６は水素又はＣ_１〜３アルキルを示
す〕で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】本発明者は、一連の新規置換アゼチジノ
ンが有力なエラスターゼ阻害物質であり、従って、抗炎
症薬及び抗変性薬として有効であることを知見した。即
ち、式Ｉ：

【０００２】

【化５】

【０００３】〔式中の各置換基の定義は、本願の親出願
（特願平４−１８９９９８号）に詳細に開示されてい
る。この開示は、参照して本願明細書の一部に組み入れ
るものとする。〕で示される特定の置換がなされたアゼ
チジノン類は、抗炎症薬及び抗変性薬として有効であ
る。

【０００４】本発明の目的は、式ＩＩ

【０００５】

【化６】

【０００６】で示される特定の置換がなされたアゼチジ
ノン類を提供することである。式ＩＩの置換アゼチジノ
ンは、前記式Ｉのアゼチジノン類の合成に有利な中間体
である。式Ｉの化合物及びその医薬として許容される
塩、並びにそれらの有用性や作用効果、さらに式IIの化
合物から式Ｉの化合物を得るための方法については、本
願の親出願（特願平４−１８９９９８号）に詳細に開示
されている。この開示は、参照して本願明細書の一部に
組み入れるものとする。

【０００７】Ｃ_1-6 アルキルのごとき「アルキル」なる
用語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル
及びヘキシルを意味し、またイソプロピル及びｔｅｒｔ
−ブチルのような分枝形も適宜包含することは当業者に
明らかであろう。

【０００８】また、「ジオキサシクロペンタン環」なる
用語は、Ｒ² とＲ³ とが互いに結合してメチレンジオキ
シ基を形成している状態の言い替えであることも当業者
に明らかであろう。

【０００９】本発明の具体的な目的は、式Ｉの化合物の
製造中間体である式ＩＩ

【００１０】

【化７】

【００１１】〔式中、ＲはＣ_１−６ アルキル；Ｒ¹ は
Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルコキシ−Ｃ_1-6 アルキ
ル；Ｍは、（１）Ｃ_1-6 アルキル、（２）ヒドロキシＣ
_1-6 アルキル、（３）ハロＣ_1-6 アルキル、（４）Ｃ
_2-6 アルケニル、または、（５）Ｃ_1-6 アルコキシ−Ｃ
_1-6 アルキル；Ｒ² が、（１）水素、（２）Ｃ_1-6 アル
キル、（３）ハロ、（４）カルボキシ、（５）Ｃ_1-6 ア
ルコキシ、（６）フェニル、（７）Ｃ_1-6 アルキルカル
ボニル、（８）ジ−（Ｃ_1-6 アルキル）アミノを示し、
かつＲ³ が、（１）Ｃ_1-6 アルキル、（２）ハロ、
（３）カルボキシ、（４）Ｃ_1-6 アルコキシ、（５）フ
ェニル、（６）Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、（７）ジ−
（Ｃ_1-6 アルキル）アミノを示すか、または、Ｒ² とＲ
³ とが互いに結合して３, ４−メチレンジオキシ基また
はフラン環を示し；Ｒ′⁴ はヒドロキシまたはクロロ；
Ｒ⁵ 及びＲ⁶ の各々は個別に水素またはＣ_1-3 のアルキ
ルを示す〕で示される化合物を提供することである。

【００１２】変形例として、Ｒ′は保護ヒドロキシでも
よくまたはその他の活性エステル、例えばイソブチルオ
キシカルボニルもしくはベンゾトリアゾリル−１−オキ
シでもよい。

【００１３】この目的に属する化合物の１つのクラス
は、式II

【００１４】

【化８】

【００１５】〔式中、ＲはＣ_1-3 アルキル；Ｒ¹ はＣ
_1-3 アルキル；Ｍは、（ａ）Ｃ_1-6 アルキルまたは
（ｂ）Ｃ_2-6 アルケニル；Ｒ² がＣ_1-6 アルキルまたは
Ｃ_1-6 アルコキシを示し、かつＲ³ が水素を示すか、ま
たは、Ｒ² とＲ³ とが互いに結合して３, ４−メチレン
ジオキシ基またはフラン環を形成し；Ｒ′⁴ は水素また
はクロロ；Ｒ⁵ は水素またはＣ_1-3 アルキル；Ｒ⁶ は水
素を示す〕で示される化合物から成る。

【００１６】このクラスの化合物のサブクラスは、

【００１７】

【化９】

【００１８】〔式中、Ｒはメチルまたはエチル；Ｒ¹ は
メチルまたはエチル；Ｍは、（ａ）Ｃ_1-3 アルキルまた
は（ｂ）Ｃ_2-3 アルケニル；Ｒ² がＣ_1-3 アルキルまた
はＣ_1-3 アルコキシを示し、かつＲ³ が水素を示すか、
または、Ｒ² とＲ³ とが互いに結合して３, ４−メチレ
ンジオキシ基またはフラン環を形成し；Ｒ′⁴ は水素ま
たはクロロ；Ｒ⁵ は水素またはＣ_1-3 アルキルを示す〕
で示される化合物から成る。

【００１９】このサブクラスの化合物の例としては、式
II

【００２０】

【化１０】

【００２１】〔式中、Ｒはエチル；Ｒ¹ はエチル；Ｍ
は、（ａ）プロピルまたは（ｂ）アリル；Ｒ² がＣ_1-2
アルキルまたはＣ_1-2 アルコキシを示し、かつＲ³ が水
素を示すか、またはＲ² とＲ³ とが互いに結合して３,
４−メチレンジオキシ基またはフラン環を形成し；Ｒ′
⁴ はヒドロキシまたはクロロ；Ｒ⁵ は水素、メチルまた
はエチルを示す〕で示される化合物がある。

【００２２】このサブクラスの化合物の代表例は、 （ａ）２−( Ｓ) −カルボキシメトキシ−３, ３−ジエ
チル−Ｎ−〔１−( Ｒ)-( ４−メチルフェニル) ブチ
ル〕−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミド；及
び、 （ｂ）２−( Ｓ) −クロロカルボニルメトキシ−３, ３
−ジエチル−Ｎ−〔１−( Ｒ) −( ４−メチルフェニ
ル) ブチル〕−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサ
ミドである。

【００２３】このサブクラスの化合物の別の代表例は、 （ａ）２−( Ｓ) −カルボキシメトキシ−３, ３−ジエ
チル−Ｎ−〔１−( Ｒ)−( ベンゾフラン−５−イル)
ブチル〕−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミ
ド； （ｂ）２−( Ｓ) −クロロカルボニルメトキシ−３, ３
−ジエチル−Ｎ−〔１−( Ｒ) −( ベンゾフラン−５−
イル) ブチル〕−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキ
サミド；及び、 （ｃ）２−( Ｓ) −カルボキシメトキシ−３, ３−ジエ
チル−Ｎ−〔１−( Ｒ)−( ３, ４−メチレンジオキシ
フェニル) ブチル〕−４−オキソ−１−アゼチジンカル
ボキサミドである。

【００２４】本発明の化合物は公知の方法によって製造
でき、特に、図１ないし図４に示す以下の代表的スキー
ム（反応図式）に従って製造できる。かかる化合物の製
造方法は例えば、１９８９年１０月１８日に公開された
ＥＰ０３３７５４９に開示されている。該文献の記載内
容は本明細書に含まれるものとする。

【００２５】本発明の化合物は、スキーム１〜４（反応
図式）に概略的に示した全体経路で調製され得る。即
ち、アシルオキシアゼチジノン１と適当なヒドロキシ酸
のベンジルエステル２とを出発物質として基幹中間体で
ある酸性誘導体５を調製し得る。ここで形成された置換
アゼチジノンを次に、適当なイソシアネートと反応させ
て異性体混合物４ａ＋４ｂを得る。ここで使用されるイ
ソシアネートがキラル中心を含み（即ちＭが水素でな
く）、単一鏡像異性体で、Ｒ＝Ｒ¹ の場合（またはアゼ
チジノンのＣ３が単一立体異性体である場合）は、通常
はクロマトグラフィー法を用い、ジアステレオマー混合
物の４ａと４ｂとをここで分離し得る。接触水素化によ
ってベンジルブロッキング基を除去すると、酸５が得ら
れる。次いで、個々の酸５を塩化オキサリルと反応させ
て対応する塩化アシルを生成させる。

【００２６】ジアステレオ異性体４ａ、４ｂ（Ｒ＝Ｒ¹
のとき）のクロマトグラフィー分離を不要にするため
に、スキーム２に示すような別の経路を用いて個別の鏡
像異性体３（Ｒ＝Ｒ¹ ）を調製してもよい。即ち、ラセ
ミ化合物３を接触水素化によってまずブロック解除し、
ラセミ遊離酸７を分別結晶化し、適当なα−メチルベン
ジルアミン塩のような形で個別の鏡像異性体７ａ及び７
ｂに分離する。分離した鏡像異性体を酸性化し、常法で
個別のベンジルエステルを形成させると、個別の鏡像異
性体３ａ及び３ｂが得られる。これをスキーム１に示す
反応のラセミ化合物に代替して使用し得る。

【００２７】基幹中間体５ａ及び５ｂを得るための代替
経路をスキーム３に示す。即ち、アシルオキシアゼチジ
ノン１をマグネシウムの存在下に７０〜７５℃でアリル
アルコールにより処理してアリルエーテル８を得る。先
の場合と同様に、これを適当なイソシアネート（Ｍがア
リルでない）と反応させて異性体混合物９ａ＋９ｂを得
る。スキーム１の場合と同様に、ここで使用されるイソ
シアネートがキラル中心を含み（即ちＭが水素でな
く）、単一鏡像異性体であり、Ｒ＝Ｒ¹ の場合（または
アゼチジノンのＣ３が単一立体異性体である場合）は、
ジアステレオマー混合物９ａ＋９ｂをここで分離し、次
に個別の異性体をＲｕＯ₂ ／ＮａＩＯ₄ で酸化して５ａ
及び５ｂを夫々与える。

【００２８】スキーム３はまた、分離された酸７ａ及び
７ｂを得るための代替経路を示している。即ち、アリル
エーテル８をＲｕＯ₂ ／ＮａＩＯ₄ で酸化してグリコー
ル酸誘導体７（Ｒ⁵ ＝Ｒ⁶ ＝Ｈ）を直接生成させ、これ
をスキーム２に示すように適当なα−メチルベンジルア
ミン塩の形で分別結晶によって分離する。

【００２９】５ａ及び５ｂの調製に使用されるイソシア
ネートのＢに存在する官能性の正確な性質次第でいくつ
かの場合には、スキーム１に示す種々の変換中にカルボ
ン酸部分にベンジル以外のブロッキング基を使用するの
が適当であろう。特定例をスキーム４に示す。スキーム
４では、Ｂが（Ｒ）−１−（ベンゾフラン−５−イル）
−ブチル基である。この場合、４から５への変換のため
にベンジルエステルブロッキング基を除去するに要する
接触水素化段階中に、ベンゾフラン環も付随的に還元さ
れてジヒドロベンゾフランになってしまう。このような
場合には、スキーム４に示すように、ベンジルエステル
の代わりにアリルエステルを使用し得る。この場合、パ
ラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィンで化
合物１１を処理することによってアリル基を除去すると
化合物５ｂが得られる。この化合物をスキーム１で前記
同様に使用し得る。

【００３０】以下の実施例は、本発明の化合物の調製に
ついて記載しているが、本発明の範囲はこれらの実施例
に限定されない。

【００３１】実施例１ グリコール酸ベンジル グリコール酸 (35ｇ,46mmol)のベンジルアルコール(200
ml) 溶液中に０℃で１時間無水塩化水素を通して泡立た
せた。次いで反応物を０℃で更に４時間撹拌して、終り
にそれを氷水とエーテルの混合物に注入した。層を分離
して水性層をエーテルで再抽出した。続いてエーテル層
を重炭酸ナトリウムとブラインを用いて洗浄し、まとめ
て、硫酸ナトリウム上で脱水して蒸発させた。 103〜11
0 ℃／0.5mm で残留物を蒸留し、59ｇ (77％) のグリコ
ール酸を透明な液体として得た。

【００３２】実施例２ （Ｒ，Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−２−オキソエ
トキシ）−３，３−ジエチルアゼチジン−４−オン
（３；Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ，Ｒ₅ ＝Ｒ₆ ＝Ｈ） グリコール酸ベンジル（16.6ｇ，0.1mol）と（Ｒ，Ｓ）
−２−アセトキシ−３，３−ジエチルアゼチジン−４−
オン（１，24.0ｇ，0.13mol)をベンゼン（150ml)とＥｔ
₃ Ｎ(21ml,0.15mol)に溶解し、続いてＰｄ（ＯＡ_C ）₂
(1.0ｇ) を添加した。この混合物を室温で20時間撹拌し
た後、 6.0ｇの１を添加した。更に４時間撹拌した後、
反応物をＥｔ₂ Ｏを用いて稀釈し、氷−Ｈ₂ Ｏ，２Ｎ
ＨＣｌ(100ml) 及びＥｔ₂ Ｏの混合物上に注いだ。層を
分離して、水性層をＥｔ₂ Ｏを用いて更に抽出した。集
めたＥｔ₂ Ｏ層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ
₄で脱水して、濾過し蒸発乾固した。このようにして得
た粗生生物をシリカゲル上でＥｔＯＡ_c ／ヘキサン(1:4
〜2:3)を溶離剤として使用するＬＣ（２分割）により精
製して、次のステップの使用に適する、26ｇの標題化合
物を得た。

【００３３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳからのδ）：
0.92（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），0.96（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ）， 1.5〜1.9 （ｍ，４Ｈ），4.21（ＡＢｑ，２
Ｈ，Ｊ＝14Ｈｚ）4.69（ｓ，１Ｈ），5.16（ｓ，２
Ｈ），6.45（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），7.33（ｂｒ．ｓ，５
Ｈ）．実施例３ （４Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−２−オキソエト
キシ）−３，３−ジエチルアゼチジン−４−オン（３
ｂ；Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ，Ｒ₅ ＝Ｒ₆ ＝Ｈ）．ステップＡ ： ２−（Ｓ）−カルボキシメトキシ−３，
３−ジエチル−アゼチジン−４−オンの（Ｒ）−α−メ
チルベンジルアミン塩（７ｂ；Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ，Ｒ₅ ＝
Ｒ₆ ＝Ｈ，Ｚ＝（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン）の
製造 実施例２に記載したようにして製造した（Ｒ，Ｓ）−２
−（２−ベンジルオキシ−２−オキソエトキシ）−３，
３−ジエチル−アゼチジン−４−オン (56ｇ,0.19mol)
を、エタノール(400ml) に溶解して、炭素担持10％パラ
ジウム(5.0ｇ)上に40ｐｓｉで２時間水素化した。反応
物を濾過して蒸発させた。粗製の酸を酢酸エチル(1000m
l)に溶解して70℃まで加温しながら、（Ｒ）−α−メチ
ルベンジルアミン (11.0ｇ,0.09mol,0.5当量) の酢酸エ
チル(100ml) 溶液をゆっくり添加した。溶液を室温で終
液熟成して晶出させ、次いで濾過して、酢酸エチルを用
いて洗浄し、風乾して22.2ｇの物質を得た。この物は所
望の（４Ｓ）異性体に富む。［α］_D （ＥｔＯＨ，ｃ＝
0.56）＝＋4.5 。この（４Ｓ）に富む物質は直接使用
し、又はｎ−プロパノールから再結晶して更に濃縮し、
若しくは下記のように処理することができた。

【００３４】前記の塩( 16ｇ,0.050mol)の１部を、50ml
の２Ｎ ＨＣｌを含有する氷水に溶解して、４×100ml
の酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層それぞれ
を小分けしたブラインを用いて逐次洗浄し、次いでまと
めて硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発させて油状物を得
た。この油状物を高温の酢酸エチル(400ml) に転溶して
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン(2.5ｇ,0.02mol,0.4
当量) を添加した。溶液に種晶添加し、次いで室温で４
時間熟成した後、固体を濾過し、酢酸エチルを用いて洗
浄し、風乾して、［α］_D （ＥｔＯＨ）＝−12を有する
標題化合物 4.7ｇを得た。２番晶はほとんど（４Ｒ）異
性体、［α］_D （ＥｔＯＨ）＝＋22であった。

【００３５】純物質の第２のバッチ(4.0ｇ) は、まとめ
た母液から前記のように遊離酸を抽出し、大部分の（４
Ｒ）−異性体を除去するために（Ｓ）−α−メチルベン
ジルアミンを使用し、前記の抽出と晶出の工程を繰返す
ことによって得られた。（４Ｓ）塩として利用し得る標
題化合物のまとめた収率は結局34％となった。

【００３６】ステップＢ： （４Ｓ）−２−（２−ベン
ジルオキシ−２−オキソエトキシ）−３，３−ジエチル
アゼチジン−４−オン（３ｂ；Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ，Ｒ₅ ＝
Ｒ₆ ＝Ｈ）の製造 前記実施例３、ステップＡに記載した酸性化／抽出工程
を使用して、 8.3ｇの（４Ｓ）−２−（（３，３−ジエ
チル−４−オキソ−２−アゼチジニル）オキシ）酢酸の
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩を 5.2ｇ(100％)
の遊離酸、［α］_D （ＥｔＯＨ，ｃ＝1.5 ）＝−31に変
えた。この遊離酸(4.2g,0.021mol) と臭化ベンジル(5.4
ｇ,0.031mol)をＤＭＦ(50ml)の溶液とし、粉末炭酸カリ
ウム(4.3ｇ,0.042mol)を添加した。混合物を室温で５時
間撹拌し、次いで氷水に注入し、２つに小分けしたエー
テルを用いて抽出した。エーテル層をブラインを用いて
洗浄し、まとめて硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させ
た。フラッシュクロマトグラフィー (20〜40％酢酸エチ
ル／ヘキサン) により 6.0ｇ (98％) の標題化合物を得
た。［α］_D （ＥｔＯＨ，ｃ＝2.43）＝−30。

【００３７】実施例４ ２−（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−１−（（Ｓ）−メ
チル）２−２−オキソエトキシ］−３，３−ジエチル−
アゼチジン−４−オン（３；Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ，Ｒ₅ ＝
Ｈ，Ｒ₆ ＝Ｍｅ）及び２−（Ｓ）−［２−ベンジルオキ
シ−１−（（Ｓ）−メチル）−２−オキソエトキシ］−
３，３−ジエチル−アゼチジン−４−オン（３；Ｒ＝Ｒ
₁ ＝Ｅｔ，Ｒ₅ ＝Ｈ，Ｒ₆ ＝Ｍｅ） （Ｓ）−乳酸ベンジル(4.9ｇ,27mmol)と（Ｒ，Ｓ）−２
−アセトキシ−３，３−ジエチル−アゼチジン−４−オ
ン(7.0ｇ,38mmol)をベンゼン(25ml)に溶解してＥｔ₃ Ｎ
(3.8ml,27mmol)を添加し、続いてＰｄ（ＯＡｃ）₂ (0.6
00ｇ) を添加した。この混合物を室温で６時間撹拌し、
次いでＥｔ₂ Ｏを用いて稀釈した。この溶液を２Ｎ Ｈ
Ｃｌとブラインを用いて次ぎ次ぎと洗浄し、それからＮ
ａ₂ ＳＯ₄ 上で脱水し、濾過して蒸発乾固した・このよ
うにして得た粗生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン(3:7) を溶離剤として使用するＬＣにより精製し
て初めに（２Ｒ）及び（２Ｓ）生成物の異性体混合物を
得、次いで 5.0ｇの純粋な（２Ｓ）標題化合物を次のス
テップの使用に適する油状物として得た。それから混合
フラクションを厚い層のシリカ板上で再度クロマトグラ
フ処理により分離することができた。

【００３８】主生成物 （２Ｓ）低Ｒｆ異性体：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳか
らのδ）：0.92（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），1.00（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），1.49（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
1.5〜1.9 （ｍ，４Ｈ），4.14（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）4.64（ｓ，１Ｈ），5.19（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝12Ｈ
ｚ），6.24（ｂｒｓ，１Ｈ），7.38（ｂｒｓ，５Ｈ）． 少量生成物（２Ｒ），ＴＬＣ上の高Ｒｆ異性体：ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳからのδ）：0.89（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ）， 1.0（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），1.46
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）， 1.5〜1.9 （ｍ，４Ｈ），
4.18（ｑ，２Ｈ，８Ｈｚ）4.80（ｓ，１Ｈ），5.18（Ａ
Ｂｑ，２Ｈ，12Ｈｚ），6.35（ｂｒｓ，１Ｈ），7.38
（ｂｒｓ，５Ｈ）．実施例５ ２−（Ｓ）−（２−ベンジルオキシ−２−オキソエトキ
シ）−３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−メ
チルフェニル）ブト−３−エニル］−４−オキソ−１−
アゼチジンカルボキサミド（４ｂ；Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ，Ｒ
₅ ＝Ｒ₆ ＝Ｈ，Ｍ＝アリル，Ｒ₂ ＝Ｈ，Ｒ₃ ＝４−Ｍ
ｅ） 方法Ａ：前記実施例２で製造した物質 (29ｇ,0.1mol)と
（Ｒ）−α−アリル−４−メチルベンジルイソシアナー
ト（ＥＰＯ337 549 号参照、22.4ｇ,0.12mol）をＣＨ₂
Ｃｌ₂ (100mol)に溶解して、Ｅｔ₃ Ｎ(21ml,0.15mol)と
ＤＭＡＰ(1.0g)を添加した。反応物を窒素雰囲気下に45
℃で終夜撹拌して、それから２Ｈ ＨＣｌと氷−Ｈ₂ Ｏ
の混合物に注入した。混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて
（２回）抽出し、集めた有機層をブラインを用いて洗浄
し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上で脱水して、濾過し蒸発乾固した。
ジアステレオマーの混合物であるこの組成物を、ＥｔＯ
Ａｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ヘキサン(4〜5:5:90) を使用して
シリカゲル上のＬＣ（２分割）により精製して、12.9ｇ
の所要の高Ｒｆ異性体（２Ｓ）を単離し、次のステップ
に使用した。

【００３９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳからのδ）：
0.93（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），1.03（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ）， 1.5〜1.9 （ｍ，４Ｈ），2.31（ｓ，３Ｈ）
2.55（ｔ，２Ｈ，７Ｈｚ），4.64（ＡＢｑ，２Ｈ，18Ｈ
ｚ），4.88（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），5.11（ｓ，１
Ｈ），5.05〜5.25（ｍ，２Ｈ）， 5.6〜5.8 （ｍ，１
Ｈ），7.04（ｂｒｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），7.14（ｂｒｓ，
４Ｈ），7.38（ｂｒｓ，５Ｈ）． 方法Ｂ：前記実施例２で製造した物質 (26.8ｇ,0.092mo
l)をＤＭＦ(70ml)に溶解して、粉砕したＫ₂ ＣＯ₃ (2.8
ｇ) を添加し、続いて（Ｒ）−α−アリル−４−メチル
ベンジルイソシアナート (21ｇ,0.11mol) を、22mlのＤ
ＭＦを用いて流し込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下に
室温で30分間撹拌し、次いでＨ₂ Ｏを用いて反応を止め
た。この混合物をＥｔ₂ Ｏ（３回）を用いて抽出し、集
めた有機層を水及びブラインを用いて次ぎ次ぎと洗浄し
た後、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上で脱水し、濾過して蒸発乾固し、
45ｇのジアステレオマー混合物を得た。これを、ＥｔＯ
Ａｃ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ヘキサン(5:5:90)を溶離剤として
使用しシリカゲルカラムを使用する分取ＬＣにより分離
して標題化合物である高Ｒｆ異性体（２Ｓ）（13ｇ）と
低Ｒｆ異性体（２Ｒ）（22.6ｇ）を得た。標題化合物
は、方法Ａで前記のように製造した物質とあらゆる点で
同じであった。

【００４０】方法Ｃ：実施例３で前記のように製造した
物質（［α］_D ＝−30）(4.0ｇ) を用いて出発し、実施
例５、方法Ａの前記の方法を使用して、 6.0ｇ (91％)
の所望の異性体である標題化合物を得た。この物質は方
法Ａ及びＢで前記のように製造した物質とあらゆる点で
同じであった。

【００４１】実施例６ ２−（Ｓ）−（２−ベンジルオキシ−１−（（Ｓ）メチ
ル−２−オキソエトキシ）−３，３−ジエチル−Ｎ−
［１−（Ｒ）−（４−メチルフェニル）ブト−３−エニ
ル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミド（４
ｂ；Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ，Ｒ₅ ＝Ｈ，Ｒ₆ ＝Ｍｅ，Ｍ＝アリ
ル，Ｒ₂ ＝Ｈ，Ｒ₃ ＝４−Ｍｅ） 実施例４で前記のように製造した低Ｒｆ物質(200mg,0.6
6mmol)と（Ｒ）−α−アリル−４−メチルベンジルイソ
シアナート(185mg,1.0mmol) を、ＣＨ₂ Ｃｌ₂(2ml) に
溶解して、Ｅｔ₃ Ｎ(0.15ml)と痕跡のＤＭＡＰを添加し
た。反応物を窒素雰囲気下に40℃で16時間撹拌し、次い
で２Ｎ ＨＣｌと氷−Ｈ₂ Ｏの混合物に注入した。混合
物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２回）を用いて抽出し、集めた有機
層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し
て、濾過し蒸発乾固した。この粗生成物混合物を、シリ
カゲルプレート上の分取厚層クロマトグラフィーにより
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(1:9) を用いて展開して精製し、
次のステップの使用に適する透明な油状物として160mg
の標題化合物を得た。

【００４２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳからのδ）：
0.88（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），1.01（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），1.44（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）， 1.5〜1.9
（ｍ，４Ｈ），2.32（ｓ，３Ｈ），2.56（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ），4.88（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），4.94
（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），5.07（ｓ，１Ｈ）， 5.0〜
5.3 （ｍ，２Ｈ）， 5.6〜5.8 （ｍ，１Ｈ），7.04（ｂ
ｒｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），7.14（ｂｒｓ，４Ｈ），7.32
（ｂｒｓ，５Ｈ）．実施例７ ２−（Ｓ）−（カルボキシメトキシ−３，３−ジエチル
−Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−メチルフェニル）ブチル］
−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミド（５ｂ；
Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ，Ｒ₅ ＝Ｒ₆ ＝Ｈ，Ｍ＝Ｐｒ，Ｒ₂ ＝
Ｈ，Ｒ₃ ＝４−Ｍｅ） 前記の実施例５、方法Ａ、Ｂ又はＣで製造した高Ｒｆ物
質 (12.9ｇ）をＥｔＯＨ(50ml)に溶解して、炭素担持10
％Ｐｄ(600mg) を添加した。この混合物を40p,s,i で３
時間水素化し、次いでセライトに通して濾過し、濾液を
蒸発乾固して、次のステップの使用に適する油状物とし
て10.0ｇの標題化合物を得た。

【００４３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳからのδ）：
0.94（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），0.96（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），1.05（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）， 1.1〜1.4
（ｍ，２Ｈ） 1.5〜2.0 （ｍ，６Ｈ），2.34（ｓ，３
Ｈ），4.55（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝18Ｈｚ），4.81（ｑ，
１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），5.06（ｓ，１Ｈ），6.93（ｂｒ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.16（ｂｒｓ，４Ｈ）．実施例８ ２−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−カルボキシエトキシ）−
３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−メチルフ
ェニル）ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボ
キサミド（５ｂ；Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ，Ｒ₅ ＝Ｈ，Ｒ₆ ＝Ｍ
ｅ，Ｍ＝Ｐｒ，Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₃ ＝４−Ｍｅ） 前記の実施例６で製造した物質 (0.16ｇ) をＥｔＯＨ(5
0ml)に溶解して、炭素担持10％Ｐｄ(10mg)を添加した。
この混合物を40p.s.i で２時間水素化し、次いでセライ
トに通して濾過し、濾液を蒸発乾固して、それから厚層
シリカプレート上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ(3
0:70:1) を用いて展開して精製し、次のステップの使用
に適する油状物として 0.085ｇの標題化合物を得た。

【００４４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳからのδ）：
0.92（ｂｒｔ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），1.04（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝８Ｈｚ）， 1.2〜1.45（ｍ，２Ｈ）1.46（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）， 1.6〜2.0 （ｍ，６Ｈ），2.31
（ｓ，３Ｈ），4.78（ｑ，１Ｈ，８Ｈｚ），4.95（ｑ，
１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），5.11（ｓ，１Ｈ）， 7.0（ｂｒ
ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），7.13（ｂｒｓ，４Ｈ）．実施例９ ２−ヒドロキシイソ酪酸ベンジル ２−ヒドロキシイソ酪酸（15ｇ）を０℃でベンジルアル
コール(80ml)に溶解し、溶液をＨＣｌガスで飽和した。
この溶液を室温に終夜貯蔵し、それから飽和ＮａＨＣＯ
₃ 溶液に注入した。これをＣＨＣｌ₃ を用いて２度抽出
し、まとめた有機抽出物を脱水（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）し、濾
過して蒸発乾固した。このようにして得た残留物を分別
蒸留して、標題化合物を、 0.2mmで85〜100 ℃で沸騰す
る留分として得た。

【００４５】実施例10 （Ｒ，Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメ
チル−２−オキソエトキシ）３，３−ジエチル−アゼチ
ジン−４−オン（３；Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ，Ｒ₅ ＝Ｒ₆ ＝Ｍ
ｅ）． これは、実施例９で製造した２−ヒドロキシイソ酪酸ベ
ンジルを、実施例２で使用したグリコール酸ベンジルの
代りに使用することを除いて、前記の実施例２のように
して製造した。標題化合物はクロマトグラフィー後純粋
な油状物として得られて、次のステップの使用に適して
いた。

【００４６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＴＭＳからのδ）：0.
90（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），0.99（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，
３Ｈ），1.48（ｓ，６Ｈ）， 1.5〜1.9 （ｍ，４Ｈ），
4.78(s,1H),5.17（ＡＢｑ，Ｊ＝12Ｈｚ，２Ｈ），7.36
（ｂｒ ｓ，５Ｈ）．実施例11 ２−（Ｓ）−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）
−３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−メチル
フェニル）ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジンカル
ボキシアミド（５ｂ；Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ，Ｒ₅ ＝Ｒ₆ ＝Ｍ
ｅ，Ｍ＝Ｐｒ，Ｒ₂ ＝Ｈ，Ｒ₃ ＝４−Ｍｅ）．ステップＡ ： ２−（Ｓ）−（２−ベンジルオキシ−
１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）−３，３−ジ
エチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−メチルフェニル）ブ
ト−３−エニル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボ
キシアミド（４ｂ；Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ，Ｒ₅ ＝Ｒ₆ ＝Ｍ
ｅ，Ｍ＝アリル，Ｒ₂ ＝Ｈ，Ｒ₃ ＝４−Ｍｅ）の製造。

【００４７】これは実施例５に前記したようにして製造
した。標題化合物はクロマトグラフィー後高Ｒ_f 生成物
として単離され、高Ｒ_f 異性体として次のステップの使
用に適していた。

【００４８】ステップＢ： ２−（Ｓ）−（１−カルボ
キシ−１−メチルエトキシ）３，３−ジエチル−Ｎ−
［１−（Ｒ）−（４−メチルフェニル）ブチル］−４−
オキソ−１−アゼチジンカルボキシアミド（５ｂ；Ｒ＝
Ｒ₁ ＝Ｅｔ，Ｒ₅ ＝Ｒ₆ ＝Ｍｅ，Ｍ＝Ｐｒ，Ｒ₂ ＝Ｈ，
Ｒ₃ ＝４−Ｍｅ）の製造． 前記の実施例11、ステップＡで製造した物質を５％Ｐｄ
／炭素上で40ｐ．ｓ．ｉ．で水素化することによる常法
で脱保護した。

【００４９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＴＭＳからのδ）：0.
9 〜1.0 （ｍ，９Ｈ），1.2 〜1.5（ｍ，２Ｈ），1.46
（ｓ，３Ｈ），1.56（ｓ，３Ｈ），1.6 〜2.0 （ｍ，６
Ｈ），2.32（ｓ，３Ｈ），4.83（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），5.10（ｓ，１Ｈ），7.15（ＡＢｑ．Ｊ＝８Ｈｚ，
４Ｈ），8.44（ｂｒ ｓ，１Ｈ），8.72（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ）．実施例12 2-(S)-カルボキシメトキシ-3,3-ジエチル-N-[1-(R)-ベンゾフラン-5-イル)ブチル]
-4-オキソ-1-アゼチジンカルボキシアミド(5b;R=R₁ ＝Ｅｔ）．ステップＡ ： ４−（Ｓ）−２−（２−アリルオキシ−
２−オキソエトキシ）−３，３，−ジエチルアゼチジン
−４−オン（10；Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ）． 実施例３、ステップＡに前記した酸性化／抽出方法を使
用し、４−（Ｓ）−２−（（３，３−ジエチル−４−オ
キソ−２−アゼチジニル）オキシ）酢酸，（Ｒ）−α−
メチルベンジルアミン(8.3ｇ) を5.2 ｇ(100％) の遊離
後、［α］_D （ＥｔＯＨ，ｃ＝1.5 ）＝−31に変えた。
この遊離後(1.0ｇ,5.0mmol) と臭化アリル(0.75 ｇ,6.0
mmol) をＤＭＦ(10ml)の溶液にして、粉末のＫ₂ ＣＯ₃
(1.0ｇ,10mmol)を添加した。混合物を室温で６時間撹拌
し、次いで氷水に注入して、２つに分けたエーテルで抽
出した。エーテル層をブラインを用いて洗浄し、まとめ
て、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上で脱水し、蒸発させた。フラッシュ
クロマトグラフィー(20 〜40％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）により1.0 ｇ(83 ％) の標題化合物を得た。［α］
_D （ＥｔＯＨ，ｃ＝1.28）＝−44。

【００５０】ステップＢ： ２−（Ｓ）−（２−アリル
オキシ−２−オキソエトキシ−３，３−ジエチル−Ｎ−
［１−（Ｒ）−（ベンゾフラン−５−イル）ブチル］−
４−オキソ−１−アゼチジンカルボキシアミド（11；Ｒ
＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ）． 実施例12、ステップＡで製造した物質(2.3ｇ,9.5mmol)
と（Ｒ）−１−（ベンゾフラン−５−イル）ブチルイソ
シアネート（ＥＰＯ 337.549号参照）(2.8ｇ,13mmol)を
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ (10ml)の溶液にしてＥｔ₃ Ｎ(2.0ml,13mmo
l)とＤＭＡＰ（触媒量）を添加した。溶液を50℃に24時
間加熱した。反応物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて稀釈し、２
Ｎ ＨＣｌ(10ml)を含有する氷水を用いて洗浄した。Ｃ
Ｈ₂ Ｃｌ₂ 層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄
上で脱水して濃縮した。残留物を分取ＬＣ（８％ Ｅｔ
ＯＡｃ／５％ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／87％ ヘキサン）により
精製して2.0 ｇ(47 ％) の標題化合物を油状物として得
た。所望の異性体は高Ｒ_f生成物であった。

【００５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＴＭＳからのδ）：0.
9 〜1.1 （３ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，９Ｈ），1.1 〜1.4
（ｍ，２Ｈ），1.6 〜2.0 （ｍ，６Ｈ），4.68（ＡＢ
ｑ，Ｊ＝18Ｈｚ，２Ｈ），4.69（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ，２Ｈ），4.95（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），5.08〜6.
0 （ｍ，１Ｈ），5.1 〜5.3 （ｍ，２Ｈ），5.8 〜6.0
（ｍ，１Ｈ），6.72（ｍ，１Ｈ），7.01（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），7.1 〜7.2 （ｍ，１Ｈ），7.4 〜7.5
（ｍ，２Ｈ），7.80（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）． ステップＣ： ２−（Ｓ）−カルボキシメトキシ−３，
３−ジエチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−（ベンゾフラン−５
−イル）ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボ
キシアミド（５ｂ；Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ）． 実施例12、ステップＢで製造した物質(1.9ｇ,4.2mmol)
、Ｐｈ₃ Ｐ(100mg) 及びＨＯＡｃ(1.5ml) の溶液から
ガス抜きしてＮ₂ 雰囲気下に置いた。この溶液に（Ｐｈ
₃ Ｐ）₄ −Ｐｄ（Ｏ）(100mg) を添加した。反応物を室
温で７時間撹拌した後濃縮した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー(30 ％ ＥｔＯＡｃ／70％ ヘキサ
ン）により精製して150 ｍｇの開始アリルエステルを得
た。次いで１％ ＨＯＡｃ／49％ ＥｔＯＡｃ／50％
ヘキサンを用いて更に溶離して1.6 ｇ(92 ％) の標題化
合物を油状物として得た。

【００５２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＴＭＳからのδ）：0.
93（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），1.03（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，
３Ｈ），1.2 〜1.5 （ｍ，２Ｈ），1.6 〜2.0 （ｍ，６
Ｈ），4.54（ＡＢｑ，18Ｈｚ，２Ｈ），4.92（ｑ，Ｊ＝
８Ｈｚ，１Ｈ），5.06（ｓ，１Ｈ），6.74（ｄｄ，Ｊ＝
３Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），7.01（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），7.20（ｄｄ，Ｊ＝２及び８Ｈｚ），7.46
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），7.50（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１Ｈ），7.61（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）．実施例13 ２−（Ｓ）−カルボキシメトキシ−３，３−ジエチル−
Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキシ
アミド（５ｂ；Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ，Ｒ₅ ＝Ｒ₆ ＝Ｈ，Ｍ＝
Ｐｒ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝−ＯＣＨ₂ Ｏ−．ステップＡ ： ２−（Ｓ）−（２−ベンジルオキシ−２
−オキソエトキシ）−３，３−ジエチル−Ｎ−［１−
（Ｒ）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチ
ル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキシアミド
（４ｂ；Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ，Ｒ₅ ＝Ｒ₆ ＝Ｈ，Ｍ＝Ｐｒ，
Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝−ＯＣＨ₂ Ｏ−． 実施例３、ステップＢで製造した物質(3.5ｇ，12.0mmo
l) と（Ｒ）−αアリル−３，４−メチレンジオキシベ
ンジルイソジアネート（ＥＰＯ 337,549号参照）(3.3
ｇ，15.2mmol) をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （50ml）の溶液にして、
Ｅｔ₃ Ｎ(4.3ml，24mmol) とＤＭＡＰ（触媒量）を添加
した。反応物を50℃に16時間加熱し、次いで２ＮＨＣｌ
(10ml)を含有する氷水中に注いで、それからＣＨ₂ Ｃｌ
₂ を用いて２回抽出した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 層をブラインを
用いて洗浄し、まとめて、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上で脱水し蒸発
させた。残留物を、５％ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／５％ ＥｔＯ
Ａｃ／90％ ヘキサン、次いで５％ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／10
％ ＥｔＯＡｃ／85％ ヘキサンを用いて溶離させるフ
ラッシュカロマトグラフィーにより精製して、 5.2ｇ
（85％）の標題化合物を油状物として得た。低Ｒ_f 異性
体は少量しか形成しなかった。

【００５３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；ＴＭＳからのδ）：
0.93（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），1.01（ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，３Ｈ）， 1.5〜1.9 （ｍ，４Ｈ），2.49（ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ，２Ｈ），4.59（ＡＢｑ，Ｊ＝17Ｈｚ，２Ｈ），
4.76（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），5.07（ｓ，１Ｈ），5.
13（ＡＢｑ，Ｊ＝14Ｈｚ，２Ｈ）， 5.0〜5.2 （ｍ，２
Ｈ）， 5.6〜5.7 （ｍ，１Ｈ）， 5.9（ｓ，２Ｈ），6.
65〜6.75（ｍ，３Ｈ），6.97（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ）， 7.3〜7.4 （ｍ，５Ｈ）．ステップＢ ： ２−（Ｓ）−カルボキシメトキシ−３，
３−ジエチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）ブチル］−４−オキソ−１−アゼチ
ジンカルボキシアミド（５ｂ；Ｒ＝Ｒ₁ ＝Ｅｔ，Ｒ₅ ＝
Ｒ₆ ＝Ｈ，Ｍ＝Ｐｒ，Ｒ₂ 及びＲ₃ ＝−ＯＣＨ₂ Ｏ−． 前記の実施例13、ステップＡで製造した主要な高Ｒ_f 物
質(5.0ｇ，0.10mmol)をＥｔＯＨ（50ml）に溶解して、1
0％Ｐｄ／Ｃ(600mg) を添加した。この混合物を40ｐ．
ｓ．ｉ．で３時間水素化し、次いでセライトを介して濾
過して、濾過物を蒸発乾固し、次のステップの使用に適
する油状物として 4.0ｇ（97％）の標題化合物を得た。

【００５４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；ＴＭＳからのδ）：
0.93（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），0.96（ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，３Ｈ），1.05（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）， 1.1〜1.
5 （ｍ，２Ｈ）， 1.5〜1.9 （ｍ，６Ｈ），4.59（ＡＢ
ｑ，Ｊ＝17Ｈｚ，２Ｈ），4.76（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），5.07（ｓ，１Ｈ）， 5.9（ｓ，２Ｈ），6.65〜6.
75（ｍ，３Ｈ），6.97（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に係る化合物の合成経路を示す反応図式
を示す。

【図２】本発明に係る化合物の合成経路を示す反応図式
を示す。

【図３】本発明に係る化合物の合成経路を示す反応図式
を示す。

【図４】本発明に係る化合物の合成経路を示す反応図式
を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ８９１６１４ (32)優先日 1992年６月１日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 エイミー・エル・キツシンジヤー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19067、 モーリスビル、インデイペンデンス・ドラ イブ・104 (72)発明者 マルコルム・マツコス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07728、フリーホールド、ローズ・コー ト・48 (72)発明者 シユレニツク・ケイ・シヤー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 08840、メタツチエン、デニス・コート・ 25 (72)発明者 ジエームズ・ビイ・ドハーテイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07646、ミルフオード、コロンビア・スト リート・559 (72)発明者 ウイリアム・ケイ・ハグマン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07090、ウエストフイールド、シヤツカマ コン・ドライブ・871 (72)発明者 フイリツプ・デイビス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07076、スコツチ・プレインズ、エセツク ス・ロード・24 (72)発明者 ジヨン・エル・ヒユーメス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07922、バークレー・ハイツ、ヒルサイ ド・アベニユー・137 (72)発明者 エドワード・エス・ルエドケ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07974、ニユー・プロビデンス、セントラ ル・アベニユー・467 (72)発明者 リチヤード・エイ・ムンフオード アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07701、レツド・バンク、サウス・ストリ ート・62

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式II 【化１】 〔式中、ＲはＣ_1-6 アルキル；Ｒ¹ はＣ_1-6 アルキルま
   たはＣ_1-6 アルコキシ−Ｃ_1-6 アルキル；Ｍは、（１）
   Ｃ_1-6 アルキル、（２）ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、
   （３）ハロＣ_1-6 アルキル、（４）Ｃ_2-6 アルケニル、
   または、（５）Ｃ_1-6 アルコキシ−Ｃ_1-6 アルキル；Ｒ
   ² が、（１）水素、（２）Ｃ_1-6 アルキル、（３）ハ
   ロ、（４）カルボキシ、（５）Ｃ_1-6 アルコキシ、
   （６）フェニル、（７）Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、
   （８）ジ−（Ｃ_1-6 アルキル）アミノを示し、かつＲ³
   が、（１）Ｃ_1-6 アルキル、（２）ハロ、（３）カルボ
   キシ、（４）Ｃ_1-6 アルコキシ、（５）フェニル、
   （６）Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、（７）ジ−（Ｃ_1-6
   アルキル）アミノを示すか、または、Ｒ² とＲ³ とが互
   いに結合して３, ４−メチレンジオキシ基またはフラン
   環を示し；Ｒ′⁴ はヒドロキシまたはクロロ；Ｒ⁵ 及び
   Ｒ⁶ の各々は個別に水素またはＣ_1-3 のアルキルを示
   す〕で示される化合物。
2. 【請求項２】 式II 【化２】 〔式中、ＲはＣ_1-3 アルキル；Ｒ¹ はＣ_1-3 アルキル；
   Ｍは、（ａ）Ｃ_1-6 アルキルまたは（ｂ）Ｃ_2-6 アルケ
   ニル；Ｒ² がＣ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルコキシを
   示し、かつＲ³ が水素を示すか、または、Ｒ² とＲ³ と
   が互いに結合して３, ４−メチレンジオキシ基またはフ
   ラン環を形成し；Ｒ′⁴ は水素またはクロロ；Ｒ⁵ は水
   素またはＣ_1-3 アルキル；Ｒ⁶ は水素を示す〕で示され
   る請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 式II 【化３】 〔式中、Ｒはメチルまたはエチル；Ｒ¹ はメチルまたは
   エチル；Ｍは、（ａ）Ｃ_1-3 アルキルまたは（ｂ）Ｃ
   _2-3 アルケニル；Ｒ² がＣ_1-3 アルキルまたはＣ_1-3 ア
   ルコキシを示し、かつＲ³ が水素を示すか、または、Ｒ
   ² とＲ³ とが互いに結合して３, ４−メチレンジオキシ
   基またはフラン環を形成し；Ｒ′⁴ は水素またはクロ
   ロ；Ｒ⁵ は水素またはＣ_1-3 アルキルを示す〕で示され
   る請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 式II 【化４】 〔式中、Ｒはエチル；Ｒ¹ はエチル；Ｍは、（ａ）プロ
   ピルまたは（ｂ）アリル；Ｒ² がＣ_1-2 アルキルまたは
   Ｃ_1-2 アルコキシを示し、かつＲ³ が水素を示すか、ま
   たはＲ² とＲ³ とが互いに結合して３, ４−メチレンジ
   オキシ基またはフラン環を形成し；Ｒ′⁴ はヒドロキシ
   またはクロロ；Ｒ⁵ は水素、メチルまたはエチルを示
   す〕で示される請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 （ａ）２−（Ｓ）−カルボキシメトキシ
   −３, ３−ジエチル−Ｎ−〔１−（Ｒ）−（４−メチル
   フェニル）ブチル〕−４−オキソ−１−アゼチジンカル
   ボキサミド； （ｂ）２−（Ｓ）−クロロカルボニルメトキシ−３, ３
   −ジエチル−Ｎ−〔１−（Ｒ）−（４−メチルフェニ
   ル）ブチル〕−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサ
   ミド； （ｃ）２−（Ｓ）−カルボキシメトキシ−３, ３−ジエ
   チル−Ｎ−〔１−（Ｒ）−（ベンゾフラン−５−イル）
   ブチル〕−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミ
   ド； （ｄ）２−（Ｓ）−クロロカルボニルメトキシ−３, ３
   −ジエチル−Ｎ−〔１−（Ｒ）−（ベンゾフラン−５−
   イル）ブチル〕−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキ
   サミド； （ｅ）２−（Ｓ）−カルボキシメトキシ−３, ３−ジエ
   チル−Ｎ−〔１−（Ｒ）−（３, ４−メチレンジオキシ
   フェニル）ブチル〕−４−オキソ−１−アゼチジンカル
   ボキサミド； （ｆ）２−（Ｓ）−クロロカルボニルメトキシ−３, ３
   −ジエチル−Ｎ−〔１−（Ｒ）−（３, ４−メチレンジ
   オキシフェニル）ブチル〕−４−オキソ−１−アゼチジ
   ンカルボキサミドから成る群から選択される請求項４に
   記載の式IIの化合物。