FI88029C - Foerfarande foer framstaellning av erytro-dihydroxialkensyraderivater - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av erytro-dihydroxialkensyraderivater Download PDFInfo
- Publication number
- FI88029C FI88029C FI844394A FI844394A FI88029C FI 88029 C FI88029 C FI 88029C FI 844394 A FI844394 A FI 844394A FI 844394 A FI844394 A FI 844394A FI 88029 C FI88029 C FI 88029C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- acid
- hydroxymethyl
- trans
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Television Signal Processing For Recording (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Description
88029
Menetelmä erytro-dihydroksialkeenihappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä erytrodihydroksial-5 keenihappojohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava III
HOCH 2/i,CH 2 * CH=CH·Y·CO·OH
1 n 10 M BJ (III) jossa Y on polymetyleeni, jossa on 2 - 5 hiiliatomia; 15 bentseenirenkaassa B on mahdollisesti yksi metoksisubs-tituentti; ja yhdisteessä olevat hydroksi- ja hydroksime-tyyliryhmät ovat stereokemialtaan cis-asemassa toisiinsa nähden.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja kaavan 20 III mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa tiettyjä (4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)-alkeenihapon johdannaisia, jotka vaikuttavat tromboksaani A2:n (TXA2) yhtä tai useampaa vaikutusta vastaan ja ovat siten arvokkaita terapeuttisina aineina.
; 25 EP-patenttihakemuksessa, jolla on julkaisunumero
94 239 A2 (jäljempänä EPÄ 94 239) esitetään sarja (4-fe-nyyli-1,3-dioksan-cis-5-yyli)alkeenihappoja, joilla on kaava I
30 (CH2)n.A-Y.C0.Rc
Ra ^ I
>· <'> / 0
Rb B
: 35 2 88029 joissa Ra ja Rb ovat riippumattomasti vety, (2-6C)alkenyy-li, (1-8C)alkyyli, jossa on mahdollisesti enintään 3 halo-geenisubstituenttia, pentafluorifenyyli, aryyli tai aryy-li(l-4C)alkyyli, joissa kahdessa viimemainitussa voi mah-5 dollisesti olla enintään 3 substituenttia, jotka on valittu seuraavista: halogeeni, (1-6C)alkyyli, (l-6C)alkoksi, (1-4C)alkyleenidioksi, trifluorimetyyli, syaani, nitro, hydroksi, (2-6C)alkanoyylioksi, (1-6C)alkyylitio, (1-6C)-alkaanisulfonyyli, (1-6C)alkanoyyliamino ja oksapolymety-10 leeni, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, edellyttäen, että jos Ra ja Rb ovat kumpikin alkyyli tai alkenyyli, niin hiili-atomien kokonaislukumäärä Ra:ssa ja Rb:ssa yhteenlaskettuna on 8 tai pienempi; tai Ra ja Rb muodostavat yhdessä polymetyleenin, jossa on 2 - 7 hiiliatomia ja jossa mah-15 dollisesti on 1 tai 2 (1-4C)alkyylisubstituenttia; Rc on hydroksi, (1-6C)alkoksi tai (1-6C)alkaanisulfonamido; n on kokonaisluku 1 tai 2; A on etyleeni tai vinyleeni; Y on polymetyleeni, jossa on 2 - 5 hiiliatomia ja jossa on mahdollisesti (l-4C)alkyyli substituenttina; bentseeniren-20 kaassa B on mahdollisesti 1 tai 2 substituenttia, jotka on valittu seuraavista; halogeeni, (1-6C)alkyyli, (l-6C)al-koksi, hydroksi, (1-6C)alkanoyylioksi, (l-6C)alkanoyyli-amino, trifluorimetyyli ja nitro; ja dioksaanirenkaan asemissa 4 ja 5 olevat substituentit ovat stereokemialtaan 25 cis-asemassa toisiinsa nähden; tai kysymyksen ollessa sellaisista yhdisteistä, joissa Rc on hydroksi, näiden suola emäksen kanssa, joka antaa fysiologisesti hyväksyttävän kationin. Näiden yhdisteiden esitetään vastustavan trom-boksaani A2:n yhtä tai useampaa vaikutusta ja ne ovat ar-' 30 vokkaita terapeuttisina aineina.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät ainakin kaksi asymmetristä hiiliatomia (s.o. dioksaanirenkaan asemissa ja C5) ja ne voivat esiintyä ja ne voidaan eristää raseemisessa ja optisesti aktiivisissa muodoissa. Lisäksi 35 kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on vinyleeni, esiin- 3 8S029 tyvät ja ne voidaan eristää tästä ryhmästä erillisissä stereoisomeerisissä muodoissa ("E" ja ”Z"). Termejä Ra, Rb ja Rc jne. käytetään kuvaamaan yleisiä radikaaleja eikä niillä ole muuta merkitystä.
5 Termien Ra ja Rb erityisiä yhdistelmiä, jotka esi tetään edullisiksi, ovat esimerkiksi seuraavat: i) Ra ja Rb ovat kumpikin vety, metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai trifluorimetyyli; ii) toinen ryhmistä Ra ja Rb on vety ja toinen on 10 trifluorimetyyli, kloorimetyyli, bentsyyli, isopropyyli, heksyyli, oktyyli, fenyyli (jossa mahdollisesti on 1 tai 2 fluoria, klooria, bromia, metyyliä, metoksia, trifluori- metyyliä, hydroksia, syaania, metyylitioa tai asetamidoa), fenyyli, jossa on metyleenidioksi tai metyleenioksimety- 15 leeni (-CH2OCH2-), pentafluorifenyyli, 1-naftyyli tai 2- naftyyli; ja iii) Ra ja Rb muodostavat yhdessä trimetyleenin, tetrametyleenin, pentametyleenin, heksametyleenin tai ryhmän, jolla on kaava: -CH2CH2*CHCH3«CH2CH2-.
20 Erityisiä edullisia merkityksiä termille Ra tai
Rb siinä tapauksessa, että se on mono- tai disubstituoitu fenyyli. ovat esimerkiksi 2-fluori-, 3-fluori-, 4-fluo-ri-, 2-kloori-, 3-kloori-, 4-kloori-, 2-bromi-, 3-bro-mi-, 4-bromi-, 2-metyyli-, 3-metyyli-, 4-metyyli-, 2-me-; 25 toksi-, 3-metoksi-, 4-metoksi-, 2-trifluorimetyyli-, 3-trifluorimetyyli-, 4-trifluorimetyyli-, 3-hydroksi-, *· 4-syaania-, 4metyylitio-, 4-asetamido-, 3,4-dikloori-, 2,4-dimetyyli-, 3,4-metyleenidioksi- ja 3,4-(metyleeniok-simetyleeni)fenyyli.
30 Erityisiä edullisia merkityksiä bentseenirenkaalle B, siinä tapauksessa, että se on fenyyli, ovat esimerkiksi 2-fluori-, 2-kloori-, 2-bromi-, 2-metyyli-, 2-etyyli-, 2-isopropyyli-, 2-metoksi-, 2-hydroksi-, 3-fluori- tai 3-kloori-fenyyli.
: 35 4 88029
Vielä eräs edullinen ryhmä happoja, jotka on esitetty EPÄ 94 239:ssa, käsittää kaavan Ib 5 P co h
Ra λ 10 mukaisia yhdisteitä, joissa: i) Ra ja Rb ovat kumpikin vety, metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai trifluorimetyyli; ii) tai ne muodostavat yhdessä trimetyleenin, tet-rametyleenin, pentametyleenin, heksametyleenin tai ryhmän, 15 jolla on kaava: -CH2CH2. CHCH3 · CH2CH2-; tai iii) Ra on (3-8C)alkyyli, trifluorimetyyli, kloori-metyyli, 2-kloorietyyli, pentafluorifenyyli, tai fenyyli, bentsyyli tai naftyyli, joissa kolmessa viimemainitussa voi mahdollisesti olla 1 tai 2 halogeeni-, (l-4C)alkyy- 20 li-, (l-4C)alkoksi-, trifluorimetyyli-, hydroksi-, syaani-, (l-4C)alkyylitio- tai (1-4C)alkanoyyliamino-substi-tuenttia, tai metyleenidioksi- tai metyleenioksimetyleeni-substituentti, ja Rb on vety; bentseenirengas B on ei-. substituoitu tai se on 2-halogeeni-, 2-( l-4C)alkyyli-, ; 25 2-(l-4C)alkoksi-, 2-hydroksi- tai 3-halogeenifenyyli; Ra ja dioksaanirenkaan asemissa 4 ja 5 olevat substituentit ovat stereokemialtaan cis-muotoa toisiinsa nähden; ja vi-nyleeniryhmän vieressä olevat hiiliatomit ovat stereokemialtaan mainittua cis-muotoa toisiina nähden; tai niiden : 30 suola emäksen kanssa, joka antaa fysiologisesti hyväksyttävän kationin; tai niiden metyyli- tai etyyliesteri; tai metaanisulfonamido, etaanisulfonamido tai 1-metyylietaani-sulfonamido.
Kaavan Ib tai I (jossa Rc on hydroksi) mukaisten : 35 yhdisteiden erityisiä suoloja, jotka aikaansaadaan, ovat 5 88029 esimerkiksi alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolat, kuten litium-, natrium-, kalium-, magnesium- ja kalsium-suolat, alumiini- ja ammoniumsuolat, sekä suolat orgaanisten amiinien tai kvaternääristen emästen kanssa, jotka 5 muodostavat fysiologisesti hyväksyttäviä kationeja.
Eräs edullinen EPÄ 94 239:ssa esitetty yhdiste on 5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-o-metoksifenyyli-1,3-dioksan-cis- 5-yyli Jhepteenihappo.
Suurin probleema valmistettaessa kaavan I mukaisia 10 yhdisteitä on oikeaa cis-muotoa olevan suhteellisen ste-reokemian järjestäminen dioksaanirenkaan asemissa 4 ja 5. EPÄ 94 239:ssa tämä probleema ratkaistaan erottamalla kro-matograafisesti cis-/trans-stereoisomeeriset seokset syn-teesisarjan yhdessä tai useammassa vaiheessa. Esillä ole-15 vassa keksinnössä tällainen stereoisomeerien erottaminen vältetään sisällyttämällä oikea suhteellinen stereokemia synteesimenetelmän varhaiseen kohtaan. Keksinnön mukaisessa menetelmässä vältetään myös otsonin käyttäminen, jota käytetään EPÄ 94 239:ssa esitetyssä synteesisarjassa. Kek-20 sinnön mukaisella menetelmällä saatujen kaavan III mukais ten yhdisteiden avulla voidaan helposti tuottaa kaavan I mukaisten yhdisteiden optisesti aktiivisia muotoja.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan III mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on tunnusomaista, että : 25 erytro-4-hydroksi-3-hydroksimetyyli-4-fenyylibutyraldehy-
dijohdannainen, jolla on kaava II
‘ ‘ H0CH?//> Λ 1 30 0 jossa bentseenirenkaalla B on sama merkitys kuin edellä ja 35 yhdisteessä olevat hydroksi- ja hydroksimetyyliryhmät ovat 6 88029 stereokemialtaan cis-asemassa toisiinsa nähden, saatetaan reagoimaan ylidin kanssa, jolla on kaava (Rd )3P=CH-Y-CO-OM 5 jossa Rd on (l-6C)alkyyli tai aryyli, M on alkalimetalli ja Y merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen reaktio-seos hapotetaan; jolloin mainittu kaavan II mukainen johdannainen on valmistettu in situ saattamalla vastaava 10 [2,3-trans]tetrahydro-5-hydroksimetyyli-2-fenyy1i furaani, jolla on kaava Ha sch2oh is ho-^ °^r^i B (Ha) jossa bentseenirenkaalla B on sama merkitys kuin edellä, 20 reagoimaan alkalimetallista johdetun emäksen kanssa.
Esillä olevassa keksinnössä em. oikeaa cis-muotoa oleva suhteellinen stereokemia tuotetaan fenyyliryhmän B ja alkeenihapposivuketjun tuottavien ryhmien välille jo synteesin varhaisessa vaiheessa. Mainitussa synteesin var-; 25 haisessa vaiheessa kaavan II mukainen butyyrialdehydi tuo-**" tetaan lyhyellä reaktioketjulla yksinkertaisista lähtö aineista, ts. bentsaldehydistä ja meripihkahappoanhydri-distä. Tällä tavoin menetellen vältetään ei-toivotun iso-meerisen aineen syntyminen, mikä puolestaan johtaa siihen, 30 että isomeerisen aineen poistamiseen tarvittavaa, aikaa vievää ja kallista kromatografista poistovaihetta ei enää tarvita.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan sopivasti soveliaassa liuottimessa tai laimennusaineessa, esimerkik-• 35 si aromaattisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, to- 7 88029 lueenissa tai klooribentseenissä, eetterissä, kuten 1,2-dimetoksietaanissa, dibutyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, diraetyylisulfoksidissa tai tetrametyleenisulfonis-sa, tai yhden tai useamman tällaisen liuottimen tai lai-5 mennusaineen seoksessa. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa, joka on välillä esimerkiksi -80 ®C - 40 °C, mutta se suoritetaan sopivasti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä, ts. lämpötilassa välillä 15 - 35 *C.
Ylidi-lähtöainelta voidaan saada menetelmillä, jot-10 ka ovat analogisia tällä alalla hyvin tunnettujen menetelmien kanssa. Niinpä niitä voidaan saada käsittelemällä fosfoniumhalogenidia, jolla on kaava (Rd3) P+ · CH2 · Y · CO Qa Z‘ 15 jossa Rd ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä on esitetty ja Qa on hydroksi tai (l-6C)alkaanisulfinamido ja Z on halogenidi, voimakkaan emäksen, kuten natriumhydridin, litiumdi-isopropyyliamidin, kalium-t-butoksidin tai bu-20 tyylilitiumin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten sellaisessa, jota käytettiin itse Wittiq'in reaktiota varten. Ylidi-lähtöaineet muodostetaan yleensä in situ välittömästi ennen keksinnön mukaisen menetelmän suorittamista.
Kaavan II mukaisia aldehydejä, joilla on vaadittu 25 erytrodioli-konfiguraatio, voidaan sopivasti muodostaa liuoksessa vastaavina alkalimetallisuoloina reagoittamalla kaavan Ha mukaista [2,3-trans]-tetrahydro-5-hydroksi-3-hydroksimetyyli-2-fenyylifuraania (se on, vastaavaa lakto-lia, joka on muodostettu kaavan II mukaisesta aldehydistä) : : 30 alkalimetallista johdetun emäksen, kuten kalium-t-butoksi din tai butyylilitiumin kanssa sopivassa inerttisessä liuottimessa, ja tämä on perusta keksinnölle. Kaavan II mukaiset aldehydit muodostetaan edullisesti ja reagoite-taan tarvittaessa In situ.
· 35 Kaavan II mukaisten butyyrialdehydien valmistukseen 8 88029 käyttäviä välituotteita tarkasteltaessa on huomattava, että kaavan Ha sekä myöhemmin esitettävien kaavojen V ja IV mukaisten furaanijohdannaisten oikea suhteellinen ste-reokemia on 2,3-trans ei siis 2,3-cis kuten saataisi odot-5 taa. Tämä johtuu siitä, että kaavan II mukaisen yhdisteen aldehydiryhmä itse asiassa johtuu kaavan Ha mukaisen lak-tolin asemassa 5 olevasta hiiliatomista, Joka seuraavassa kaaviossa on merkitty tähdellä 10 , CHtOH hoch7 „ * 15
Ha H
Niin muodoin kaavan Ha mukaisen laktolin hydroksimetyyli-ja fenyyliryhmien on oltava trans-asemassa toisiinsa nähden, Jos kaavan II mukaisen diolialdehydln se hydrokslryh-20 mä, joka liittyy samaan hiiliatomiin kuin fenyyliryhmä U, ja hydroksimetyyliryhmä ovat toisiinsa nähden vaaditussa -·· cis-asemassa (erytro-asemassa). Tällöin on mahdollista tuottaa 4,5-trans-l,3-dioksaanien sijaan haluttuja kaavan I mukaisia 4,5-cis-l,3-dioksaaneja syklisoimalla ketonil- 25 la.
"1 Esillä olevassa keksinnössä on oleellista tuottaa ;*; haluttu stereokemia valmistamalla kaavan V mukaista 2,3- » · ♦ **·* trans-fenyyliparakonihappoa
’30 C0„H
(V) >9 9 88029 bentsaldehydistä ja meripihkahappoanhydridistä reaktioket-jun alussa (ks. lähtöaine-esimerkit 1 ja 2) ja sen jälkeen ensin muuttaa karboksyylihapporyhmä kaavan IV mukaisen laktonin hydroksimetyyliryhmäksi 5
vCH.OH
10 ja sen jälkeen laktonin karbonyyliryhmä kaavan Ha mukaisen laktolin hydroksiryhmäksi. Kaksi viimeksimainittua reaktiovaihetta ovat spesifisiä ja selektiivisiä pelkis-15 tysvaiheita. Kaikki edellä mainitut reaktiovaiheet tapahtuvat yllättävän suurin saannoin (ks. esimerkit). Lisäksi on huomattava, että isomeerien erotusta ei tarvitse suorittaa. Esillä oleva keksintö mahdollistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisten, kaavan I mukaisten yhdisteiden tar-20 koituksenmukaisen valmistuksen suuressa mittakaavassa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kek-·' sinnön mukaisella menetelmällä saatavien yhdisteiden avul- la siten, että kaavan III mukainen dioli tai sen mono-(l-6C)alkaanisulfonyyli- tai areenisulfonyyliesteri saate-' 25 taan reagoimaan kaavan RaRb*CO mukaisen karbonyyliyhdis-teen tai sen asetaalin, hemiasetaalin tai hydraatin kans-*·· sa, jolloin ensinmainittu yhdiste syklisoituu.
Voidaan katsoa, että edellä esitetty menetelmä voidaan helposti soveltaa kaavan I mukaisten yhdisteiden val-30 mistukseen, joissa A on etyleeni, sovittamalla väliin tavanomainen katalyyttinen hydrausvaihe ennen syklisointi-reaktiota tai sen jälkeen. Tällainen hydraus voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa tai laimennusaineessa, esimerkiksi (l-4C)alkanolissa (kuten etanolissa tai 2-propa-- ‘ - 35 nolissa), samalla kun läsnä on mahdollisesti vettä, ja 10 88029 lämpötilassa, joka on esimerkiksi välillä 15 - 35 °C, käyttäen vetyä esimerkiksi 1-2 ilmakehän paineessa. Sopiva katalysaattori on esimerkiksi jalometallikatalysaat-tori, kuten palladiummetalli sopivasti inertisellä kan-5 tajalla, kuten hiilellä, bariumsulfaatilla tai bariumkarbonaatilla.
Siinä tapauksessa, että tarvitaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Rc on (l-6C)alkoksi, esteröidään vastaava kaavan I mukainen happo, jossa Rc on hydroksi, tai 10 sen reaktiivinen johdannainen käyttämällä tavanomaista menetelmää lähtemällä vapaasta haposta tai reaktiivisesta j ohdannaisesta.
Kun käytetään I mukaista vapaata happoa, on erityisen sopivaa suorittaa prosessi sopivan vedenpoistoai-15 neen, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäol lessa samalla, kun läsnä on sopivaa liuotinta tai laimen-nusainetta, esimerkiksi tetrahydrofuraania, asetonia, me-tyleenikloridia tai 1,2-dimetoksietaania, lämpötilassa, joka on esimerkiksi välillä 10 - 50 °C, joskin edullisesti 20 huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä.
Kaavan I mukaisen hapon sopiva reaktiivinen johdannainen on esimerkiksi happokloridi, -bromidi, -anhyd-ridi, seka-anhydridi muurahaishapon kanssa, tai atsidi, jota voidaan valmistaa vapaasta haposta tavanomaiseen ta-25 paan. Käytettäessä tällaista johdannaista ei muuta veden-poistoainetta tarvita ja (l-6C)alkanolia on sopivasti läsnä ylimäärin, mahdollisesti laimennettuna sopivalla lai-mennusaineella tai liuottimena, kuten eetterillä, esimerkiksi tetrahydrofuraanilla tai 1,2-dimetoksietaanilla.
30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rc on (1-6C) alkaanisulfonamido, voidaan saada suorittamalla edellä mainittu menetelmä kaavan I mukaisen hapon valmistamiseksi, jossa Rc on hydroksi ja suorittamalla sen jälkeen edellä esitetyn esteröinnin kanssa analoginen tavanomainen 35 amidoiminen. Tällöin voidaan esimerkiksi kaavan I mukainen 11 88029 vapaa happo, jossa Rc on hydroksi, reagoittaa (l-6C)alkaa-nisulfonamidin kanssa yhdessä sopivan vedenpoistoaineen, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa, mahdollisesti yhdessä orgaanisen emäksen, esimerkiksi 4-dimetyy-5 liamlnopyridiinin, kanssa sopivan liuottimen tai laimen-nusaineen, esimerkiksi metyleenikloridin läsnäollessa lämpötilassa, joka on välillä 10 - 50 °C, mutta edullisesti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä. Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan I mukaisen hapon, jossa Rc on hydroksi, 10 johdannainen, esimerkiksi happohalogenidi (kuten happo- kloridi) reagoittaa sopivan (1-6C)alkaanisulfonamidin al-kalimetallisuolan (kuten natriumsuolan) kanssa sopivasti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä, ja sopivassa liuot-timessa tai laimennusaineessa, esimerkiksi eetterissä, 15 N,N-dimetyyliformamidissa tai metyleenikloridissa.
Siinä tapauksessa, että tarvitaan kaavan I mukaisen yhdisteen suolaa, jossa Rc on hydroksi, voidaan sitä saada esimerkiksi reagoittamalla sopivan emäksen kanssa, joka antaa fysiologisesti hyväksyttävän kationin.
20 Lisäksi siinä tapauksessa, että tarvitaan kaavan I
mukaisen yhdisteen optisesti aktiivinen muoto, suoritetaan keksinnön mukainen menetelmä käyttäen kaavan II tai III mukaista optisesti aktiivista lähtöainetta. Vaihtoehtoisesti, siinä tapauksessa, että Rc on hydroksi, voi-25 daan mainitun yhdisteen raseeminen muoto reagoittaa sopivan orgaanisen emäksen, esimerkiksi efedriinin, N,N,N-tri-metyyli (1-fenyylietyyli )ammoniumhydroksidin tai 1-fenyy-lietyyliamiinin optisesti aktiivisen muodon kanssa, jonka jälkeen suoritetaan tällöin saatujen suolojen diastereo-30 isomeerisen seoksen tavanomainen erottaminen esimerkiksi kiteytyksen avulla sopivasta liuottimesta, esimerkiksi (1-4C)alkanolista, jonka jälkeen kaavan I mukaisen mainitun yhdisteen optisesti aktiivinen muoto voidaan vapauttaa käsittelemällä hapon kanssa käyttäen tavanomaista menette-35 lyä esimerkiksi käyttäen mineraalihapon vesiliuosta, kuten 12 88029 laimeata kloorivetyhappoa. Vastaavasti siinä tapauksessa, että tarvitaan kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Rc on joku muu kuin hydroksi, optisesti aktiivinen muoto, voidaan sitä saada käyttämällä edellä mainittuja esteröinti-5 tai sulfonamidointimenetelmiä käyttäen mainitun hapon sopivaa optisesti aktiivista muotoa.
Lisäksi voidaan todeta, että siinä tapauksessa, että tarvitaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ra tai Rb on hydroksifenyyli, tai bentseenirenkaassa B on hydroksi-10 substituentti, voidaan tätä yhdistettä saada sopivasti suorittamalla edellä esitetty reaktio käyttäen vastaavaa kaavan 11 mukaista furaania ja kaavan lii mukaista diolia, jossa aromaattisen hydroksisubstituentin ollessa suojattu, esimerkiksi trimetyylisilyyli-, (1-6C)alkyyli- (kuten me-15 tyyli- tai etyyli-) tai asyyli- (kuten asetyyli- tai bent-soyyli-) johdannaisena, jonka jälkeen suoritetaan ylimääräinen ja lopullinen suojauksenpoistovaihe.
Välttämättä tarvitut suojauksenpoisto-olosuhteet riippuvat kysymyksessä olevista suojäävistä ryhmistä. 20 Niinpä esimerkiksi siinä tapauksessa, että se on metyyli tai etyyli, voidaan suojauksen poisto suorittaa esimerkiksi kuumentamalla natriumtioetoksidin kanssa sopivassa liuottimessa (kuten N,N-dimetyyliformamidissa) kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi välillä 90 - 160 °C. Vastaavasti 25 siinä tapauksessa, että suojaava ryhmä on asyyli, se voidaan poistaa esimerkiksi suorittamalla hydrolyysi emäksen (kuten natrium- tai kaliumhydroksidin) läsnäollessa sopivassa vesipitoisessa liuottimessa [kuten (1-4C)alkanolissn tai glykolissa] lämpötilassa, joka on esimerkiksi välillä . . 30 10-60 °C. Vastaavasti kysymyksen ollessa trimetyylisili- lyyli-suojaryhmästä, se voidaan poistaa esimerkiksi rea-goittamalla vesipitoisen tetrabutyyliammoniumfluoridin tai natriumfluoridin kanssa tavanomaisella tavalla.
Keksinnön mukaiseen menetelmään sisältyvä Wittig'in 35 reaktio johtaa yleensä kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, 13 3 8 029 joissa vinyleeniryhmän vieressä olevilla hiiliatomeilla on pääasiallisesti cis-tyyppinen stereokemia, s.o. "Z"-isomeeri. Prosessissa muodostuu kuitenkin myös kaavan I mukaisia yhdisteitä, joilla on transtyyppinen stereokemia 5 (s.o. "E"-isomeeri) ja niitä voidaan saada suorittamalla ensiksi saatujen "Z"- ja "E"-isomeerien seoksen erottaminen osiinsa.
Syklisointireaktiossa (ii) sopiva (l-6C)alkaani-sulfonyyliesteri on esimerkiksi metaanisulfonyyli- tai 10 etaanisulfonyyli-mono-esteri ja sopiva areenisulfonyylies- teri on esimerkiksi bentseenisulfonyyli- tai p-tolueeni-sulfonyy1i-monoesteri.
Kaavan RaRb·CO mukaista karbonyyliyhdistettä (tai sen hydraattia tai sen asetaalia tai hemiasetaalia 15 (1-4C)alkanolin kanssa) käytetään edullisesti ylimäärin.
Siinä tapauksessa, että käytetään kaavan III mukaista vapaata diolia, suoritetaan reaktio (ii) happaman katalysaattorin läsnäollessa, joita ovat esimerkiksi kloorivety, bromivety, rikkihappo, fosforihappo, p-tolueeni-20 sulfonihappo tai sulfonoidun polystyreenikatalysaattorin anioninen muoto, sopivasti soveliaassa liuottimessa tai laimennusaineessa, esimerkiksi eetterissä, kuten dietyyli-eetterissä, dibutyylieetterissä, 1,2-dimetoksietaanissa tai tetrahydrofuraanissa, Ja lämpötilassa, joka on esimer-25 kiksi välillä 10 - 120 °C. Joissakin tapauksissa riittävän happaman katalysaattorin voi muodostaa kaavan III mukaisen lähtöainediolin, jossa Rc on hydroksi, luontainen happa-muus.
Siinä tapauksessa, että käytetään kaavan III mukai-: 30 sen diolin monosulfonyyliesteriä, suoritetaan syklisointi-reaktio (ii) ensiksi happaman katalysaattorin läsnäollessa, esimerkiksi edellä esitetyissä olosuhteissa kaavan Ula 14 8 S 029
XaOCH CH0-CH=CH-Y-CO-Rf λ n I2
XbO UIIa’
5 II B
mukaisen välituotteen muodostamiseksi, jossa toinen symboleista Xa ja Xb on alkaanisulfonyyli tai areenisulfonyyli 10 ja toinen on kaavan -CRaRb*OH mukainen ryhmä. Jälkimmäinen välituote voidaan sen jälkeen syklisoida in situ vaadituksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi lisäämällä sopivaa emästä, esimerkiksi natriumhydridiä, butyylilitiumia tai kaliumkarbonaattia, sopivassa liuottimessa tai laimennus-15 aineessa, esimerkiksi edellä hapon katalysoimaan vaiheeseen käytetyssä eetteriliuottimessa, ja lämpötilassa, joka on esimerkiksi välillä 30 - 100 °C.
Mono-sulfonyyliestereitä voidaan valmistaa jollakin tavanomaisella menetelmällä, esimerkiksi reagoittamal-20 la yksi mooliekvivalentti sopivaa alkaanisulfonyyli- tai areenisulfonyylihalogenidia, esimerkiksi metaanisulfonyy-likloridia tai p-tolueenisulfonyylikloridia, sopivassa liuottimessa tai laimennusaineessa (kuten eetterissä tai dikloorimetaanissa) ja emäksen, kuten pyridiinin tai tri-· 25 etyyliamiinin läsnäollessa.
Suurin osa kaavan III mukaisista erytro-dioleista on esitetty yleisesti EPÄ 94 239:ssa. Kaavan II mukaiset aldehydit ja vastaavat kaavan Ha mukaiset [2,3-trans]-tetrahydro-5-hydroksi-3-hydroksime tyyli-2-f enyylif uraanit, - 30 joissa Q, Y ja bentseenirengas B tarkoittavat samaa kuin edellä on esitetty, ovat uusia.
Kaavan II mukaisia [2,3-trans]-tetrahydrofuraani-johdannaisia voidaan valmistaa pelkistämällä selektiivisesti kaavan IV mukainen [2,3-trans]-laktoni, jossa bent-35 seenirenkaalla B on edellä esitetty merkitys.
15 8 G O 2 9
Selektiivinen pelkistys voidaan suorittaa käyttämällä jotain sopivaa pelkistysainetta, jonka tiedetään selektiivisesti pelkistävän laktonikarbonyyliryhmän vastaavaksi laktoliksi. Tällöin ovat tyypillisiä pelkistysainei-5 ta esimerkiksi di-isobutyylialumiinihydridi tai natrium-(t-butoksi)bis(2-metoksietoksi)-alumiinihydridi. Pelkistys suoritetaan edullisesti sopivassa liuottimessa tai laimennusaineessa, esimerkiksi eetterissä, kuten dietyyli-eetterissä, 1,2-dimetoksietaanissa tai tetrahydrofuraanis-10 sa, sopivasti laimennettuna hiilivetyliuottimella, kuten bentseenillä, tolueenilla tai ksyleenillä, ja lämpötilassa, joka on esimerkiksi välillä -80 - +20 °C.
Itse kaavan IV mukaisia laktoneja voidaan saada kaavan V mukaisen trans-fenyyliparakonihapon (tai sen joh-15 dannaisen) selektiivisen pelkistyksen avulla.
Tämä selektiivinen pelkistys voidaan suorittaa jonkin sopivan pelkistysaineen avulla, jonka tiedetään selektiivisesti pelkistävän karboksyylihapporyhmiä laktonikar-bonyyliryhmien läsnäollessa. Tällöin ovat tyypillisiä pel-20 kistysaineita esimerkiksi diboraani tai alkalimetalliboo-rihydridit (kuten natriumboorihydridi) Lewisin hapon, kuten tina(IV)kloridin läsnäollessa. Esimerkkejä sopivista johdannaisista ovat esimerkiksi happohalogenidit, kuten happokloridit tai -bromidit. Pelkistys suoritetaan edul-25 lisesti sopivassa liuottimessa tai laimennusaineessa, esimerkiksi edellä kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuk-sen yhteydessä mainituissa, ja lämpötilassa, joka on esi-merkiksi välillä 0-35 eC.
Kaavan IV mukaiset laktonit ja eräät kaavan V mu-. . 30 kaiset parakonihapot, joissa bentseenirenkaalla B on edellä mainitut merkitykset, ovat uusia.
Kaavan V mukaisia parakonihappoja voidaan valmistaa sopivan kaavan VI mukaisen bentsaldehydin 16 H S O 2 9 5 ,VI)
CHO
ja meripihkahappoanhydridin välisen, emäksen katalysoiman reaktion avulla.
10 Sopiva emäksinen katalysaattori on esimerkiksi nat- riumasetaatti tai sinkkiklori-tri-etyyliamiinikompleksi. Voidaan kuitenkin käyttää muita emäksisiä katalysaattoreita, joita aikaisemmin on käytetty tunnettujen parakonihap-pojen (kuten fenyyliparakonihapon) valmistukseen. Sopivaa 15 liuotinta tai laimennusainetta, esimerkiksi metyyleeniklo- ridia, voidaan käyttää. Reaktio voidaan myös suorittaa ilman liuottimen läsnäoloa. Sopiva lämpötila on esimerkiksi välillä 10 °C - 130 °C.
Menetelmä voi tuottaa sekä kaavan Va mukaisia cis-20 parakonihappoja
C0~H
25 IK] <V·” että vaadittuja trans-parakonihappoja riippuen reaktio-olosuhteista. Kaavan Va mukaiset hapot voidaan kuitenkin 30 helposti muutta termodynaamisesti kaavan V mukaiseksi sta biilimmaksi trans-isomeeriksi käsittelemällä voimakkaalla hapolla. Sopiva voimakas happo on esimerkiksi mineraali-happo, kuten rikki- tai fosforihappo, tai orgaaninen happo, kuten p-tolueenisulfoni- tai trifluorietikkahappo.
35 Voidaan todeta, että siinä tapauksessa, että tar- 17 ΗΓ.029 vitaan kaavan I mukainen yhdiste, joka on optisesti aktiivisessa muodossa, on mahdollista valmistaa tällainen yhdiste lähtemällä kaavan V mukaisen trans-parakonihapon yhdestä ainoasta, optisesti aktiivisesta, enantiomeeri-5 sestä muodosta ja suorittamalla edellä mainitut menetelmät kaavojen IV, Ha, II ja III mukaisten välituotteiden kautta.
On selvää, että yksi tai useampi edellä mainituista menetelmistä voidaan suorittaa perättäin samassa reak-10 tioastiassa ja eristämättä tai puhdistamatta kyseistä välituotetta.
Keksintöä valaistaan nyt esimerkkien 1-3 avulla. Lähtöaine-esimerkit 1-6 kuvaavat lähtöaineiden valmistusta ja käyttöesimerkit 7-10 kuvaavat keksinnön mukai-15 sella menetelmällä saatujen tuotteiden käyttöä. Lähtöaine-ja käyttöesimerkeissä sekä esimerkeissä ellei toisin ole mainittu: i) haihdutukset suoritettiin pyörivässä haihdutus-laitteessa tyhjössä; 20 ii) työskentelyt suoritettiin huoneen lämpötilas sa, se on välillä 18“ - 26 eC; iii) kemiallisten reaktioiden edistymistä seurattiin ohutkerroskromatografian (TLC) avulla käyttäen 0,25 mm:n Kieselgel 60F 254-levyjä (Art 5715), joita on 25 saatavissa toiminimeltä E Merck Darmstadt, Saksan liitto-- - tasavalta.
iv) NMR-spektrit määritetiin arvolla 90 MHz CDCl3:ssa käyttäen tetrametyylisilaania (TMS) sisäisenä standardina ja ilmaistuna kemiallisina siirtyminä (delta- . . 30 arvot) miljoonasosina TMS:n suhteen pääasiallisille huipuille, käyttäen huippujen kuvaamiseen seuraavia lyhennyksiä: s, yksinkertainen; d, kaksinkertainen; t, kolminkertainen; m, moninkertaistunut; br, leveä; v) saannot ilmoitetaan asiaa valaisevassa mielessä 35 eivätkä ne edusta maksimiarvoja, jotka ovat saavutettavis- 18 0 w U Z ' sa esitettyjen menetelmien huolellisen kehityksen avulla; ja vi) lopputuotteet karakterisoitiin mikroanalyysin, infrapuna-, NMR- ja/tai massaspektraalianalyysin standar-5 dimenetelmien avulla.
Lähtöaine-esimerkki 1 Tämä esimerkki kuvaa kaavan V mukaisen parakoni-hapon valmistusta.
Meripihkahapon anhydridiä (22 g), o-metoksibentsal-10 dehydiä (20 g) ja kidevedetöntä sinkkikloridia (44 g) lisättiin dikloorimetaaniin (kuivattu alumiinioksidin avulla, 200 ml) ja seosta hämmennettiin argon-kaasun alaisena. Trietyyliamiinia (41 ml) lisättiin jäillä jäähdytettyyn seokseen 20 minuutin kuluessa. Reaktioseosta hämmennettiin 15 sen jälkeen välillä 20 ° - 25 eC 18 tuntia, jonka jälkeen lisättiin kloorivetyhappoa (2-m, 130 ml) ja etyyliasetaattia (200 ml). Tämän jälkeen seosta hämmennettiin 5 minuuttia. Vesifaasi erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (150 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin kyllästetyllä ruoka-20 suolaliuoksella (50 ml) ja sen jälkeen uutettiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (3 x 200 ml). Yhdistetyt vesiuutokset pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen hapotettiin pH-arvoon 2 väkevällä kloorivetyhapolla. Erottunut öljy uutettiin etyyliasetaattiin (2 xl50 ml). 25 Yhdistetyt uutokset pestiin kyllästetyllä ruokasuolaliuok-sella (4 x 50 ml) haposta vapaiksi ja sen jälkeen kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Tolueenia (300 ml) lisättiin jäännökseen ja seosta tislattiin ilmakehän paineessa siksi kunnes jäljellä oleva aine saavutti 110 °C:n lämpötilan. 30 20 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen tetrahydro-2-o-metok- sifenyyli-5-okso-3-furaanikarboksyylihappo erottyi kiteisenä valkoisena aineena (27,2 g, 78 %) (s.p. 106 °C), joka NMRrn perusteella osoittautui olevan [2,3-cis] ja [2,3-trans]-isomeerin seos: 2,8 - 3,0 (2H,m) 3,1 - 3,6 (1H,M), ’35 3,8 (3H,s), 5,82 (3/4 H,d) [trans], 5,95 (1/4H, d) [cis], 6,8 - 7,5 (4H,m).
19 8 3029 Lähtöaine-esimerkki 2 Tämä esimerkki kuvaa kaavan V mukaisen cis-para-konihapon isomeroin-tia trans-parakonihapoksi.
[2,3-cis]- ja [2,3-trans]-tetrahydro-2-o-metoksi-5 fenyyli-5-okso-3-furaanikarboksyylihapon seosta (188,6 g) lisättiin jäillä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi väkevää rikkihappoa (320 ml) vedessä (480 ml), ja seosta hämmennettiin välillä 20 - 25 °C 18 tuntia. Sen jälkeen lisättiin vettä (800 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaa-10 tiliä (2 x 750 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin ruokasuo-laliuoksella (4 x 500 ml) haposta vapaiksi, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Tolueenia (1 litra) lisättiin ja tislausta jatkettiin ilmakehän paineessa siksi kunnes jäljellä oleva aine saavutti 110 °C:n 15 lämpötilan. Jäähdytyksen jälkeen erottui puhdas [2,3- trans]-tetrahydro-2-o-metoksifenyyli-5-okso-3-furaanikar-boksyylihappo valkoisena kiteisenä aineena (169,5 g, 90 %), s.p. 133 - 134 eC; NMR: 2,8 - 3,0 (2H,d), 3,3 - 3,6 (1H,m), 3,8 (3H,s), 5,82 (lH,d), 6,8 - 7,4 (4H,m).
20 Lähtöaine-esimerkki 3 Tämä esimerkki kuvaa kaavan V mukaisen parakoni-hapon selektiivistä pelkistämistä kaavan IV mukaisen lak-..‘Γ tönin saamiseksi.
Boraanin liuosta tetrahydrofuraanissa (THF) (1-m, 25 254 ml) lisättiin 15 minuutin kuluessa hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi [2,3-trans]-tetrahydro-2-o-metok-sifenyyli-5-okso-3-furaanikarboksyylihappoa (20 g) THF:ssa (50 ml) välillä 20 e - 25 eC. Sen jälkeen, kun lisäyksestä oli kulunut 45 minuuttia, lisättiin vettä (10 ml) hitaasti 30 ylimääräisen boraanin hajottamiseksi ja sen jälkeen kyllästettyä kaliumkarbonaattiliuosta (50 ml). Seosta hämmennettiin huolellisesti ja nesteiden annettiin erottua. Ve-sifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (250 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä ruokasuola-35 liuoksella (50 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin 20 80029 kuiviin, jolloin saatiin [4,5-trans]-tetrahydro-4-hydrok-simetyyli-5-o-metoksifenyylifuraani-2-onia (18,0 g) vis-koosisena, värittömänä öljynä, oleellisesti puhtaana TLC:n ja NMR-spektroskooppisen analyysin perusteella määritetty-5 nä.
Lähtöaine-esimerkki 4 Tämä esimerkki kuvaa kaavan IV mukaisen laktonin selektiivistä pelkistämistä kaavan Ha mukaiseksi lakto-liksi.
10 Di-isobutyylialumiinihydridin liuosta tolueenissa (1,23-m, 35,3 ml) lisättiin 15 minuutin kuluessa hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi [4,5-trans]-tetrahydro-4-hydroksimetyyli-5-o-metoksifenyylifuran-2-onia (4,5 g) tolueenissa (20 ml) ja 1,2-dimetoksietaanissa (4 ml), ja 15 joka oli jäähdytetty välille -60 ° - -70 °C [edellä mainittu pelkistäminen voidaan suorittaa myös tyydyttävästi, joskin pienentynein saannoin, välillä O ° - 5 °C olevassa lämpötilassa], argon-kaasun alaisena. 20 minuutin kuluttua lisättiin metanolia (6 ml) ja reaktioseoksen annettiin 20 lämmetä huoneen lämpötilaan. Sen jälkeen lisättiin kyllästettyä ruokasuolaliuosta (50 ml) ja etyyliasetaattia (100 ml) ja seosta hämmennettiin voimakkaasti 15 minuuttia. Liukenematon aine poistettiin suodattamalla piimään läpi. Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin etyyliase-25 taatilla (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04), haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen tolueenista, jolloin saatiin [2,3-trans]-tetrahydro-5-hydroksi-3-hydroksimetyyli-2-o-metoksifenyylifuraania (4,18 g) valkoisena, kiteisenä aineena, s.p. 110 111 °C 30 (C5-epimeerien seos), puhtausasteeltaan tyydyttävää jatko- käyttöä silmälläpitäen, kuten NMR-spetroskopian avulla voitiin päätellä.
Lähtöaine-esimerkki 5 Tämä esimerkki esittää kaavan V mukaisen cis-para-35 konihapon isomerointia trans-parakonihapoksi.
21 83029
Seosta, joka sisälsi [2,3-cis]- ja [2,3-trans]-tet-rahydro-2-o-metoksifenyyli-5-okso-3-furaanikarboksyyli-happoa (1,0 g) ja p-tolueenisulfonihapon monohydraattia (0,15 g) tolueenissa (20 ml), kuumennettiin palautusjääh-5 dyttäjää käyttäen 2 tuntia. Kuuman liuoksen annettiin sen jälkeen jäähtyä, jolloin saatiin valkoista kiteistä sakkaa, joka oli rikastunut [2,3-trans]-tetrahydro-2-o-metok-sifenyyli-5-okso-3-furaanikarboksyylihapon osalta, kuten voitiin päätellä NMR-spektroskopian avulla.
10 Lähtöaine-esimerkki 6 Tämä esimerkki kuvaa lähtöaineyhdisteen optisesti aktiivisen muodon valmistusta: i) Liuos, joka sisälsi d-efedriiniä (61,2 g) kuumassa etyyliasetaatissa (150 ml), lisättiin liuokseen, 15 joka sisälsi [2,3-trans]-tetrahydro-2-o-metoksifenyyli-5-okso-3-furaanikarboksyylihappoa (87,6 g) kuumassa etyyliasetaatissa (350 ml). Seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan kahden tunnin kuluessa ja muodostunut kiteinen suola erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 62 g 20 kiinteätä ainetta, 25[o]D + 40,2* (metanoll). Tämä aine kiteytettiin kahdesti uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 48 g optisesti puhdasta kiinteätä ainetta, 25[a]„ +50,3° (metanoli). Tämä kiinteä aine lisättiin etyyliasetaattiin (1 litra) ja 2-m kloorivetyhappoon (150 ml).
" 25 Etyyliasetaattikerros pestiin ruokasuolaliuoksella (2 x 100 ml) siksi, kunnes pesuliuosten pH-arvo saatiin välille 2 - 3 ja sen jälkeen kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin kiehuvaan tolueeniln (200 ml). Liukenematon aine poistettiin suodattamalla kuumana. Suodoksen 30 annettiin jäähtyä, jolloin saatiin (+)-[2,3-trans]-tetra-hydro-2-o-metoksifenyyli-5-okso-3-furaanikarboksyylihappoa (A) (27,4 g) 25[a]0 + 33,0* (metanoli). Uudelleenkiteytys tolueenista antoi ainetta, jolle saatiin arvo 25[a]0 + 33,8* (metanoli), s.p.125 - 127 eC (hajoaa), Joka osoittautui 35 optiselta puhtausasteeltaan olevan 98 %:nen muuttamalla 22 «8029 siitä pieni näyte sen (-)-amyyliesteriksi ja tutkimalla 13C NMR-spektriä.
ii) Yhdisteen A (97,5 g) liuos kuivassa tetrahydro-furaanissa (150 ml) jäähdytettiin 15 °C:seen ja liuosta 5 käsiteltiin boraanin tetrahydrofuraaniliuoksella (500 ml, 1-m liuos), jolloin lämpötila pysytettiin 20 - 25 °C:ssa. 30 minuutin kuluttua reaktio oli tapahtunut täydellisesti (kuten TLC-analyysin perusteella voitiin päätellä) ja seokseen lisättiin hitaasti vettä (200 ml) ylimääräisen 10 boraanin hajottamiseksi. Seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaatin (500 ml) kanssa. Orgaaninen kerros pestiin perättäisesti kaliumkarbonaatin kyllästetyllä liuoksella (2 x 100 ml) ja kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, 15 jolloin saatiin [4,5-trans]-tetrahydro-4-hydroksimetyyli- 5-o-metoksifenyylifuran-2-onia (B) viskoosisena öljynä (81,8 g), 25[a]0 -14,2° (metanoli) sekä tyydyttävä NMR-spektri (d6-asetoni): 2,5 (3H,m), 3,7 (2H,m), 3,8 (3H,s), 4,1 (1H,br), 5,55 (lH,m), 6,8 - 7,5 (4H,m).
20 iii) Liuos, joka sisälsi (edellä saadun) yhdis teen B 1,2-dimetoksietaanissa (150 ml) ja kuivassa toluee-nissa (500 ml), jäähdytettiin typpiatmosfäärin alaisena -60 e C:een. Sen jälkeen lisättiin hitaasti di-isobutyyli-alumiinihydridin tolueeniliuosta (672 ml 1,23-m liuosta).
; 25 30 minuutin kuluttua reaktio tukahdutettiin lisäämällä metanolia (50 ml) ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Sen jälkeen lisättiin 2-m kloorivetyhappoa (1 litra) ja etyyliasetaattia (500 ml) ja seosta hämmennettiin. Vesifaasi erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla 30 (2 x 500 ml). Etyyliasetaattifaasi ja uutokset yhdistet tiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin kuumaan tolueeniin (500 ml). Saatu liuos antoi jäähdytyksen jälkeen (- )-[2,3-trans]-tetrahydro-5-hydroksi-3-hydroksimetyyli-2-o-metoksifuraania (C) valkoi-•35 sena kiinteänä aineena (63,3 g), 25[a]D -24,2° (metanoli), 23 8 3 0 2 9 s.p. 110 - 112 °C, aineella oli tyydyttävä NMR-spektri: 1.5 - 2,4 (3H,m), 3,4 - 4,0 (2H,m), 3,8 (3H,s) 4,2 - 4,8 2H,br), 5,25 (lH,m), 5,6 (lH,m), 6,8 - 7,9 (4H,m).
Käyttö-esimerkki 7 5 Tämä esimerkki kuvaa kaavan III mukaisen erytro- diolin syklisoimista kaavan I mukaisen dioksaanin saamiseksi .
Liuosta, joka sisälsi erytro-5(Z)-9-hydroksi-8-hyd-roksimetyyli-9-o-metoksifenyyli-5-noneenihappoa (2,8 g) 10 2,2-dimetoksipropaanissa (10 ml), käsiteltiin p-tolueeni- sulfonihapon (0,05 g) kanssa. Tunnin kuluttua lisättiin eetteriä (10 ml) ja trietyyliamiinia (0,1 ml). Liuottimet haihdutettiin ja jäännös liuotettiin eetteriin (20 ml). Liuos pestiin vedellä (3 x 10 ml), sen jälkeen kylläste-15 tyllä ruokasuolaliuoksella (10 ml), kuivattiin (MgS04) ja hnihdutottlin. öljymäinon jäännös uutettiin kiehuvalla petrolilla (60 - 80 eC) ja liuoksen annettiin jäähtyä. Tällöin saatiin 5(Z )-7-(2,2-dimetyyli-4-o-metoksifenyyli- 1,3-dioksan-cis-5-yyli )hep teeni happoa valkoisena kiteisenä 20 aineena (0,7 g), s.p. 118 - 114 eC; aineen NMR-spektri oli tyydyttävä: 1,55 (6H,d), 2,25 (2H,5), 1,1 - 2,7 (7H,m), 3.6 - 4,3 (2H,m), 3,85 (3H,s), 5,1 - 5,6 (3H,m), 6,8 - 8,0 (4H,m), 10,3 (lH,br).
Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin käyttö-esi-25 merkissä 7 on esitetty, mutta lähtemällä 5( Z )-erytro-9-. . hydroksi-8-hydroksimetyyli-9-fenyy1inoneenihapostavoidaan saada 5(Z )-7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)-hepteenihappoa kiinteänä aineena s.p. 86 - 86,5 eC (heksaanista suoritetun kolmen uudelleonkiteytyksen Jäl-30 keen).
Käyttö-esimerkki 8
Seuraava lisänä esitetty sulfonamidointimenetelmä kuvaa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa Rc on (1-6C)alkaanisulfonamido: 35 Liuosta, Joka sisälsi 5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-fe- nyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)hepteenihappoa (318 mg), 24 3 S o 2 9 4-dimetyyliaminopyridiiniä (122 mg) ja metaanisulfonamidia (95 mg) kuivassa dikloorlmetaanlssa (20 ml), käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi disykloheksyylikarbodi-imidiä (206 mg) dikloorimetaanissa (2 ml). Seosta hämmennettiin 5 yön yli, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäljellä jäänyt öljy jaettiin natriumkarbonaatin kyllästetyn vesi-liuoksen (50 ml) ja eetterin (50 ml) kesken ja vesifaasi pestiin vielä eetterillä (2 x 25 ml). Vesifaasi hapotet-tiin kloorivetyhapolla (2-m) ja uutettiin etyyliasetaatil-10 la (3 x 25 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka pylväskromatografiakäsittelyn jälkeen, jossa eluointi suoritettiin tolueeni/etyyliase-taatti/etikkahapposeoksella (80:20:2 til./til.), antoi 15 N-metaanisulfonyyli-5(Z)-7(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)hepteeniamidia värittömänä öljynä (100 mg); NMR: 1,2 - 2,5 (9H,m), 1,55 (6H,s), 3,25 (3H,s), 3,7 - 4,3 (2H,m), 5,1 - 5,5 (3H,m), 7,1 - 7,4 (5H,br.s), 8,4 (1H,br, s).
20 Käyttö-esimerkki 9
Seuraava lisänä esitetty suojauksenpoistomenetelmä valaisee kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa yhdessä seuraavista: Ra, Rb ja bentseenirengas B, on aromaattinen hydroksiryhmä: 25 Osa (2,1 ml) natrium-tioetoksidin 0,5-m N,N-dime- tyyliformamidiliuoksesta lisättiin typpiatmosfäärin alai-sena 5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-o-metoksifenyyli-l,3-di-oksancis-5-yyli)hepteenihappoon (104 mg). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 1,1 tuntia ja sen :30 jälkeen laimennettiin jäävedellä 25 ml:n kokonaistilavuuteen. Vesipitoinen seos hapotettiin pH-arvoon 4 etikka-hapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 15 ml). Uutokset pestiin kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Saatu öljy puhdistettiin pylväs-.35 kromatografian avulla käyttäen piihappogeeliä (12 g) ja eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatti/etikkahappo-seoksella 25 8 S O 2 9 (80:20:2) tilavuussuhteissa), jolloin saatiin 5(Z)-7-(2,2-dimetyyli4-o-hydroksifenyyli-l, 3-dioksan-cis-5-yyli )hep-teenihappoa öljynä (25 mg); NMR (400 MHz) : 1,50 (6H,s), 2,22 (9H,m), 3,97 (2H,m), 5,31 (3H,m) 6,98 (4H,m), 8,38 r> ( 2H, s ).
Käyttö-esimerkki 10
Seosta, joka sisälsi yhdistettä D (2,0 g) ja p-to-lueenisulfonihappoa (50 mg) 2,2-dimetoksipropaanissa (10 ml), hämmennettiin tunnin ajan. Sen jälkeen lisättiin 10 trietyyliamiinia (1 ml) ja eetteriä (10 ml) ja seos haihdutettiin. Jäännös uutettiin eetterillä (30 ml). Eetteri-liuos pestiin vedellä (2 x 10 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kroma-tografian avulla käyttämällä piihappoa (30 g) ja eluentti-15 na 25 %:ista (til./til.) etyyliasetaatin tolueeniliuosta, jolloin saatiin (-)-5-(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-o-metoksi-fenyyli-1,3-dioksan-cis-5-yyli)hepteenihappoa viskoosise-na öljynä (1,5 g), 25[a]D -127,6° (etyyliasetaatti), aineen NMR-spektri on oleellisesti identtinen käyttö-esimerkissä 20 7 saadun kanssa.
Esimerkki 1 Tämä esimerkki kuvaa kaavan III mukaisen erytro-diolin muodostamista.
Seosta, jossa oli (4-karboksibutyyli)trifenyyli-.25 fosfoniumbromidia (61,4 g) ja kalium-t-butoksidia (31,0 g) kuivassa tolueenissa (500 ml), kuumennettiin 90 °C:ssa 30 minuuttia, jolloin muodostui kirsikanpunainen ylidiliuos. Osa (210 ml) tätä liuosta lisättiin sen jälkeen liuokseen, joka sisälsi [2,3-trans]-tetrahydro-5-hydroksi-3-hydroksi-:30 metyyli-2-o-metoksifenyylifuraania (4,18 g) kuivassa tet-rahydrofuraanissa (50 ml), argon-kaasun alaisena. Reaktio tuottaa erytro-4-hydroksi-3-hydroksimetyyli-4-o-metoksi-fenyylibutyraldehydin dikaliumsuolaa in situ, joka reagoi ylidin kanssa. TLC-analyysi osoitti, että reaktio oli ta-. .-.35 pahtunut täydellisesti 10 minuutin kuluttua. Sen jälkeen lisättiin vettä (220 ml) samalla voimakkaasti hämmentäen.
26 8 S O 2 9
Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin eetterillä (4 x 100 ml).
Uutokset ja kiinteä välifaasi heitettiin pois. Vesifaasi hapotettiin pH-arvoon 4 kyllästetyllä oksaali-5 happoliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Nämä yhdistetyt uutokset haihdutettiin kuiviin. Saatu valkoinen kiinteä aine pestiin etyyliasetaatilla ja kiinteä aine heitettiin pois. Pesuvedet uutettiin sen jälkeen kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (3 x 250 ml).
10 Vesiuutokset hapotettiin jälleen pH-arvoon 5 kyllästetyllä oksaalihappoliuoksella Ja saostunut aine uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 250 ml). [Kaikissa uuttauksissa poistettiin kiinteä faasien välinen aine suodattamalla]. Etyy-liasetaattiuutokset haihdutettiin ja jäännös kuivattiin 15 suorittamalla atseotrooppinen tislaus tolueenin kanssa. TällöJ n saatiin erytro-5-(Z)-9-hydroksi-8-hydroksimetyyli- 9-o-metoksifenyyli-5-noneenihappoa värittömänä öljynä (2,8 g); NMR (400 MHz): 1,50 (6H,m), 2,22 (9H,m), 3,9 (3H,s), 4,0 (2H,m), 5,3 (3H,m), 7,1 (4H,m), 9,5 (lH,br).
20 Esimerkki 2 Käyttämällä menetelmiä, jotka ovat analogisia lähtöaine-esimerkeissä 3 ja 4 ja esimerkissä 1 esitettyjen kanssa, mutta lähtemällä tunnetusta yhdisteestä [2,3-trans]-tetrahydro-5-okso-2-fenyyli-3-furaanikarbok-* : 25 syylihaposta, voidaan saada 5(Z)erytro-9-hydroksi-8-hyd-roksimetyyli-9-fenyylinoneenihappoa viskoosisena öljynä; NMR (400 Mhz): 1,4 - 2,2 (7H,m), 2,86 (2H,5, J=7Hz), 3,68 (2H,d), 4,8 (3H, br s), 4,99 (1H,d J=3,6 Hz), 5,2 - 5,6 (2H,m), 7,33 (5H,s). Seuraavat . . 30 välituotteet voidaan eristää: i) [4,5-trans]-tetrahydro-4-hydroksimetyyli-5-fe-nyylifuran-2-oni; ja ii) [2,3-trans]-tetrahydro-5-hydroksi-3-hydroksi-metyyli-2-fenyylifuraani (C5-epimeerien seos).
35 27 h :) O 29
Esimerkki 3
Liuos, joka sisälsi yhdistettä C (63,3 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa ( 200 ml), lisättiin ympäristön lämpötilassa punaiseen ylidiliuokseen [saatu kuumentamalla (4-5 karboksibutyyli)-fosfoniumbromidia (505 g) ja kalium-t-butoksidia (255,5 g) kuivassa tolueenissa (2 litraa) 90 °C:ssa typpiatmosfäärin alaisena]. Saatua punaista seosta, joka sisälsi (-)-erytro-4-hydroksi-3-hydroksime-tyyli-4-o-metoksifenyylibutyraldehydin dikaliumsuolaa in 10 situ] hämmennettiin 20 minuuttia, jonka jälkeen TLC-ana-lyysi osoitti täydellistä reaktiota. Sen jälkeen lisättiin vettä (1 litra). Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 500 ml). Uutokset heitettiin pois. Vesifaasi hapotettiin sen jälkeen (pH 4) lisäämällä oksaa-15 lihappoa ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutokset pestiin kyllästetyllä ruokasuolaliuok-sella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös hienonnettiin etyyliasetaatin kanssa (500 ml) ja kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin, jolloin 20 saatiin (-)-erytro-5(Z)-9-hydroksi-8-hydroksimetyyli-9-o-metoksifenyyli-5-noneenihappoa (D) viskoosisena öljynä (65,9 g), 25[a]„ -61“aineelle saatu NMR-spektri on oleellisesti sama kuin esimerkissä 1 saatu.
Claims (1)
- 28 8 3029 Patenttivaatimus Menetelmä erytrodihydroksialkeenihappojohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava III 5 tiOCn2/// CH2 · CH=CH · Y · CO · on H0^V (I bJ dll) 10 jossa Y on polymetyleeni, jossa on 2 - 5 hiiliatomia; bentseenirenkaassa B on mahdollisesti yksi metoksisubs-tituentti; ja yhdisteessä olevat hydroksi- ja hydroksime-15 tyyliryhmät ovat stereokemialtaan cis-asemassa toisiinsa nähden, tunnettu siitä, että erytro-4-hydroksi-3-hydroksimetyy1i-4-fenyy1ibutyraldehydijohdannainen, jolla on kaava II 20 H0CHn//V/ l x:ho “ngl 25 jossa bentseenirenkaalla B on sama merkitys kuin edellä ja yhdisteessä olevat hydroksi- ja hydroksimetyyliryhmät ovat stereokemialtaan cis-asemassa toisiinsa nähden, saatetaan reagoimaan ylidin kanssa, jolla on kaava 30 (Rd )3P=CH-Y-C0-0M jossa Rd on (1-6C)alkyyli tai aryyli, M on alkalimetalli ja Y merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen reaktio- .-.35 seos hapotetaan; jolloin mainittu kaavan II mukainen joh- 29 8 3029 dannainen on valmistettu in situ saattamalla vastaava [2,3-trans]tetrahydro-5-hydroksimetyyli-2-fenyylifuraani, jolla on kaava IIa 5 ,^ch2°h ho-T'' , Mb) dia) 10 jossa bentseenirenkaalla B on sama merkitys kuin edellä, reagoimaan alkalimetallista johdetun emäksen kanssa. 30 38029 Förfarande för framställning av ett erytro-dihyd-roxialkensyraderivat med formeln III 5 hoch2^, ch2-ch=ch-y-co-oh | B (III) 10 väri Y är polymetylen med 2-5 kolatomer; bensenringen B bär eventuellt en metoxisubstltuent; och hydroxi- och hyd-roximetylgrupperna som finns i föreningen har cis-relatlv 15 stereokemi, kännetecknat därav, att man omsät-ter ett erytro-4-hydroxi-3-hydroximetyl-4-fenylbutyralde-hydderivat med formeln II 20 ^CHO 0 25 väri bensenringen B betecknar samma som ovan och hydroxi-och hydroximetylgrupperna som finns 1 föreningen har cis-relatlv stereokemi, med en ylid med formeln (Rd) 3P=CH-Y-C0-0M 30 väri Rd är (l-6C)alkyl eller aryl, M är en alkalimetall ~ch Y betecknar samma som ovan, och sedan surgör reak-tionsblandningen; varvid den nämnda föreningen med formeln II framställts in situ genom att omsätta motsvarande [2,3-35 trans]tetrahydro-5-hydroximetyl-2-fenylfuran med formeln Ha 31 88029 .vCHoOH iOCL J Xy tiia> väri bensenringen B betecknar samma som ovan, med en bas som härletts av en alkalimetall.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8330120 | 1983-11-11 | ||
| GB838330120A GB8330120D0 (en) | 1983-11-11 | 1983-11-11 | Chemical process |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844394A0 FI844394A0 (fi) | 1984-11-08 |
| FI844394L FI844394L (fi) | 1985-05-12 |
| FI88029B FI88029B (fi) | 1992-12-15 |
| FI88029C true FI88029C (fi) | 1993-03-25 |
Family
ID=10551607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844394A FI88029C (fi) | 1983-11-11 | 1984-11-08 | Foerfarande foer framstaellning av erytro-dihydroxialkensyraderivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4723037A (fi) |
| EP (3) | EP0304138B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60123444A (fi) |
| KR (1) | KR920010180B1 (fi) |
| AT (3) | ATE50772T1 (fi) |
| AU (1) | AU587962B2 (fi) |
| CA (1) | CA1283926C (fi) |
| CS (1) | CS251777B2 (fi) |
| DD (1) | DD231351A5 (fi) |
| DE (3) | DE3485065D1 (fi) |
| DK (1) | DK535584A (fi) |
| ES (2) | ES8607897A1 (fi) |
| FI (1) | FI88029C (fi) |
| GB (1) | GB8330120D0 (fi) |
| GR (1) | GR80833B (fi) |
| HU (2) | HU196595B (fi) |
| IE (1) | IE57771B1 (fi) |
| IL (1) | IL73373A (fi) |
| NO (1) | NO158671C (fi) |
| NZ (1) | NZ210160A (fi) |
| PL (1) | PL144623B1 (fi) |
| PT (1) | PT79477B (fi) |
| SU (1) | SU1480760A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA848472B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8511894D0 (en) | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Phenol derivatives |
| HU198706B (en) * | 1985-05-10 | 1989-11-28 | Ici Plc | Process for producing 1,3-dioxan-ethers and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0201352B1 (en) * | 1985-05-10 | 1992-06-24 | Imperial Chemical Industries Plc | Alkene derivatives |
| GB8511891D0 (en) * | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Alkenoic acids |
| GB8511890D0 (en) * | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Benzene derivatives |
| GB8611174D0 (en) * | 1986-05-08 | 1986-06-18 | Ici Plc | Amide derivatives |
| GB8626297D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
| GB8626296D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| GB8709794D0 (en) * | 1987-04-24 | 1987-05-28 | Ici Plc | Heterocyclic acids |
| GB8901201D0 (en) * | 1988-02-16 | 1989-03-15 | Ici Plc | Pyridine derivatives |
| US5248780A (en) * | 1988-02-16 | 1993-09-28 | Imperial Chemical Industries, Plc | Pyridyl substituted alkenoic acid derivatives |
| GB8814340D0 (en) * | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Ici Plc | Process |
| GB9021571D0 (en) * | 1990-10-04 | 1990-11-21 | Ici Plc | Heterocyclic acids |
| WO2002085833A1 (fr) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Kuraray Co., Ltd. | Procede de preparation d'acide 2-benzyl-succinique a activite optique et de monamides de l'acide 2-benzyl-succinique a activite optique |
| EP2363127A1 (en) * | 2006-01-18 | 2011-09-07 | Evolva SA | PPAR Modulators |
| JP5662682B2 (ja) * | 2007-01-18 | 2015-02-04 | エヴォルヴァ エスアー | Ｐｐａｒモジュレータとして有用な置換１，３−ジオキサン |
| US20100273824A1 (en) * | 2007-01-18 | 2010-10-28 | Evolva Sa | Substituted 1,3-dioxanes and their uses |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8310407D0 (en) * | 1982-05-12 | 1983-05-25 | Ici Plc | 1 3 - dioxan -5- ylalkenoic acids |
-
1983
- 1983-11-11 GB GB838330120A patent/GB8330120D0/en active Pending
-
1984
- 1984-10-22 IE IE2718/84A patent/IE57771B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-30 ZA ZA848472A patent/ZA848472B/xx unknown
- 1984-10-30 IL IL73373A patent/IL73373A/xx unknown
- 1984-11-05 CA CA000467020A patent/CA1283926C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-05 GR GR80833A patent/GR80833B/el unknown
- 1984-11-06 AT AT84307659T patent/ATE50772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 EP EP88201967A patent/EP0304138B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-06 DE DE8888201968T patent/DE3485065D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-06 AT AT88201967T patent/ATE73134T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 AT AT88201968T patent/ATE67195T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 DE DE8484307659T patent/DE3481513D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-06 DE DE8888201967T patent/DE3485550D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-06 EP EP84307659A patent/EP0142323B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-06 EP EP88201968A patent/EP0304139B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-08 CS CS848505A patent/CS251777B2/cs unknown
- 1984-11-08 FI FI844394A patent/FI88029C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-08 ES ES537543A patent/ES8607897A1/es not_active Expired
- 1984-11-08 DD DD84269266A patent/DD231351A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 HU HU84116A patent/HU196595B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 PL PL1984250365A patent/PL144623B1/pl unknown
- 1984-11-09 DK DK535584A patent/DK535584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-11-09 PT PT79477A patent/PT79477B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 NZ NZ210160A patent/NZ210160A/xx unknown
- 1984-11-09 HU HU844175A patent/HU196162B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 NO NO844481A patent/NO158671C/no unknown
- 1984-11-09 AU AU35266/84A patent/AU587962B2/en not_active Ceased
- 1984-11-09 SU SU843818449A patent/SU1480760A3/ru active
- 1984-11-09 US US06/670,016 patent/US4723037A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-10 KR KR1019840007065A patent/KR920010180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-11-12 JP JP59236882A patent/JPS60123444A/ja active Pending
-
1986
- 1986-01-16 ES ES550952A patent/ES8703447A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-10-27 US US07/113,153 patent/US4900846A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88029C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av erytro-dihydroxialkensyraderivater | |
| Bravo et al. | New fluorinated chiral synthons | |
| FI80027C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-dioxan-cis-5-ylalkenoylsyraderivat. | |
| EP0045118B1 (en) | Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes | |
| JP4521185B2 (ja) | ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの製造法 | |
| US6133286A (en) | Tetrahydronaphthalene and tetrahydroquinoline compounds, their preparation and their use as leukotriene B4 (LTB4) antagonists | |
| KR20040016834A (ko) | 프로스타사이클린 유도체의 입체선택적 합성 방법 | |
| US5334740A (en) | Cyclohexanetriol derivatives | |
| BG63626B1 (bg) | Метод за получаване на бензилетери | |
| WO1993015066A1 (en) | Benzopyran and related ltb4 antagonists | |
| EP1773799B1 (en) | Process for the preparation of optically-active compounds | |
| US4571428A (en) | 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones | |
| EP0142322B1 (en) | Cyclohexane derivatives | |
| KR20010099999A (ko) | 아릴 에테르의 제조 방법 | |
| JP2617960B2 (ja) | 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法 | |
| Chaumont-Olive et al. | Total synthesis of spiromastilactone A | |
| US5914410A (en) | Intermediates for annonaceous acetogenins | |
| EP0347184A1 (en) | Manufacture of lactol derivatives | |
| Yagi et al. | Enantio-and stereoselective syntheses of monodeuterium-labeled glycerols | |
| Mori et al. | Synthesis and absolute configuration of an isotactic nonamethoxy-1-pentacosene from the blue-green alga Scytonema ocellatum | |
| US4841071A (en) | 6-substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones | |
| JPS63122647A (ja) | 光学活性シクロペンテン誘導体とその製法 | |
| CN1016867B (zh) | 赤二醇衍生物的制备方法 | |
| Kurihara et al. | Я0: О" XI | |
| JP2001316385A (ja) | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC |