CS251777B2 - Method of erytmo-dioles production - Google Patents

Method of erytmo-dioles production Download PDF

Info

Publication number
CS251777B2
CS251777B2 CS848505A CS850584A CS251777B2 CS 251777 B2 CS251777 B2 CS 251777B2 CS 848505 A CS848505 A CS 848505A CS 850584 A CS850584 A CS 850584A CS 251777 B2 CS251777 B2 CS 251777B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
acid
trans
group
cis
Prior art date
Application number
CS848505A
Other languages
English (en)
Other versions
CS850584A2 (en
Inventor
Gregory D Harris
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of CS850584A2 publication Critical patent/CS850584A2/cs
Publication of CS251777B2 publication Critical patent/CS251777B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Television Signal Processing For Recording (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových erythro-diolů, které jsou užitečnými meziprodukty pro výrobu nových derivátů (4-fenán^,3-dioxan-cis-5-yl)aiennových kyselin, jež antagonásují jeden nebo několik účinků thromboxanu A2 a jsou cenné jako terapeutické prostředky.
V publikované evrospké přihlášce vynálezu Č. 94239A2 (dále EPA 94239) je popsána skupina (4-fenán-l,3-dioxan-cit-5-nl)alZánových kyselin obecného vzorce I
ve kterém
Ra a Rb 'nezávisle na sobě znarneenji vždy atom vodíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s .1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí až tři halogenové substituenty, pentafluorfenylovou skupinu, arylovou nebo arylal^kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové Části, přičemž dvě posledně jmenované skupiny mohou nést až tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnuuící atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxytkupinn s 1 až 6 atomy uhlíku, afkylendioxytkupinn s 1 až 4 atomy uhlíku, trfljooreztyOovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupiny ' se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthooskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkansulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanonlaeinoskupinn s 1 až - 6 atomy uhlíku a ox.apoly^e^ttylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku s tím ommzením, že pokud oba symboly Ra a Rb znammenaí alkylové nebo alkenylové skupiny, pak celkový počet atomů uhlíku ve zbytcích Ra a Rb je nejvýše 8, nebo
Ra a Rb společně tvoří polymetylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí jeden nebo dva alkylové tubstituzátn s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rc představuje hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkansulOonaeid.oskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2,
A znamená etylenovou nebo vinylenovou skupinu,
Y představuje polymetylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzenový kruh B popřípadě nese jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnnjící atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trffjurreetyOovou skupinu a nitroskupinu, a a substituenty v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu jsou v rzf^atiύ^ne tteroohheeickée uspořádání cis, a solí těch sloučenin obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxylovou skupinu, s bázemi poskytujícími fyziologicky upotřebitelný kationt.
těchto sloučeninách se uvádí, že antag^r^i^i^i^ jí jeden nebo několik účinků thromboxanu A2, a že jsou cenné jako terapeutická činidla.
<
Sloučeniny obecného vzorce i obsahuj nejméně dva asymeerické uhlíkové atomy (tj. atomy C4 a C5 v dioxanovém kruhu) a mohou existovat a být izolovány v racemické formě nebo ve formách opticky aktivních. Kromě toho ty sloučeniny obecného·vzorce I, v němž A představuje vinylenovou skupinu, existují a mohou být izolovány v oddělených ttzrzoitomerních formách na této skupině - (E a Z. Symboly Ra, Rb a Rc atd. jsou používány к obecnému označení zbytků a nemají žádný jiný význam. Výhodnou sloučeninou popsanou v ЕРД 94239 je 5(Z)- 7-(2, 2-dimetу1-4-o-metoxyfeny1-1,3-dioxan-cis-5-yl)heptanová kyselina.
Hlavní problém při výrobě sloučenin obecného vzorce I spočívá v uspořádání správné relativní cis-stereochemie v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu. V EPA 94239 se tento problém řeší chromátografickým dělením cis/trans-stereoisomerních směsí v jednom nebo několika stupních syntetického postupu.
Tento problém je možno odstranit použitím výchozích látek, které již mají správné stereochemické uspořádání. Těmito výchozími látkami jsou právě erythro-dioly níže uvedeného obecného vzorce III, jejichž výroba je předmětem vynálezu.
V souladu s tím je tedy předmětem vynálezu výroby erythro-diolů obecného vzorce III
ve kterém
Y znamená polymetylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzenový kruh В popřípadě nese jeden nebo dva substituenty vybrané.ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a hydroxylovou skupinu, a hydroxylová a hydroxymetylová skupina jsou ve vzájemném stereochemickém uspořádání cis, vyznačující se tím, že se derivát erythro-4-hydroxy-3~hydroxymety1-4-fenylbutyraldehydu obecného vzorce II
ve kterém benzenový kruh В má shora uvedený význam a hydroxylová a hydroxymetylová skupina jsou ve vzájemném stereochemickém uspořádání cis, nebo jeho sůl s alkalickým kovem, nebo odpovídající cyklický laktol obecného vzorce Ha
(Ha) ve kterém benzenový kruh B má shora uvedený význam, nechá reagovat s ylidem obecného vzorce (Rd)3P=CH-Y-CO-OM ve kterém
Rd představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu,
M alkalický kov a
Y má shora uvedený význam, a reakční směs se okysseí.
Reakce podle vynálezu se účelně provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, na příklad v aromatickém rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu nebo ctlorbezzizu, v éteru, jako l^-d^met^y^ anu, dibutyléteru, tdtrahydrlfurazu, dlaadylsulfoxidu nebo tdtraaetyldzsulfozu, nebo ve smměi dvou nebo někoma takovýchto rozpouštědel či ředidel. Reakce se obecně provádí při teplotě v rozmezí zapříclad od -80 do 40 °C, účelně se však pracuje při teplotě místzooti nebo v okoU této tepoty, tj. v rozmezí od 15 do 35 °C.
Výchozí ylld je možno připravit postupy analogickými postupům známým z dosavadního stavu techniky. Tyto látky je možno získat reakcí fltfoziuahalogezidu obecného vzorce (Rd) ^-CH^Y-CO-OH Z~ ve kterém
Rd a Y mají shora uvedený význam a
Z představuje halogen^^ý anim, se sinnou bází, jako s zjtriuahyiridea, lithiaidiilpplpyyjmlidea, terc.buloxidea draselný nebo butyllitliem, ve vhodném rozpouštědle, jako je rozpouštědlo používané k samotné Wittigově reakcí. Výchozí, ylid se obecně připravuje in šitu bezprostředně před prováděním způsobu podle vynálezu.
Aldehydy obecného vzorce II, maalcí žádanou iryttrl-iiolovlu konfiguraci in šitu jako pří^ušné soH s alkalický! kovy reakcí (2,3-trjzt)tetjthydro55-hydrlxy-3-tydrlxyaeiyУ-2-fezylfurazt ishora uvedeného obecného vzorce Ha (tj. ldpplidiaíclho lakt^u vzniklého z aldehydu obecného vzorce II) se zásadou na bázi jlCjlickétl kovu, jako s terc.butoxidem draselný nebo butyllithiea, ve vhodném inertním rozpouštědle.
Převážná část eryttrl-iillů obecného vzorce III je popsána obecně v EPA 94239. Aldehydy obecného vzorce II a ldpplidijící cyklické laktoly obecného vzorce Ha jsou nové.
Cyyiické laktoly obecného vzorce Ha je možno připravít selektivní redukcí U^-trans)-laktonů obecného vzorce IV
(IV) ve kterém benzenový kruh B má shora uvedený význam.
Tuto selektivní redukci je možno provádět za použití libovolného vhodného redukčního činidla známého pro selektivní redukci laktonového karionylu na odppoídající lattol. Typickými redukčními činidly jsou například aiSsoiutyjažuminžumhydria nebo natržum(terč.iutoxy)bis(2-meeoxyeeoxy)aluminiumhydaid. Redukce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, nappíklad v éteru, jako v di^yl-éteru, 1,2-aimetoyyetalu nebo tetrahydrofuranu, účelně zředěném uhlovodíkovým rozpouštědlem, jako benzenem, toleenem nebo yylenem, při teplotě v rozm^;^:L napí^lad od -80 do +20 °C.
Laktony obecného vzorce IV je možno získat selektivní redukcí trantfrenyPaaatUonu)vt kyseliny obecného vzorce V
CQjH
Γ~ΐ (V)
oť
nebo jejího derivátu.
Výše zmíněnou selektivní redukci je možno uskute^nt libovolným vhodným redukčním činideem známým k sele^^nímu redukování karboyylovýcí skupin v přítomnooti laktonových karbonylových skupin. Jako typická redukční činidla se uváddjí nappíklad diboran nebo borohydráty alkalických kovů (jako natríxmborohydrid) v prítomnoosi Lewisovy kyse^ny, jako chloridu ciničitého. Jako příklady vhodných derivátů kyseliny obecného vzorce V se uváčldě-í chlorid nebo bormid této kyse^ny. Redukce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, nappíklad v některém z rozpouštědel uvedených výše u přípravy sloučenin obecného vzorce 1^ při teploto v rozmezí například od 0 do З5 °C.
LaJktony obecného vzorce IV a některé z derivátů parakonové kyse^ny obecného vzorce V, kde benzenový kruh B má shora uvedený význam, jsou nové.
Parakonové kyseHny obecného vzorce V je možno získat bázicky katalyzovanou reakcí vhodného benzaldehydu obecného vzorce VI
(VI) s anhydridem kyse^ny jantarové.
Vhodným bázickým katalyzátorem je nappíklad octan sodný nebo komplex chlorid zinečnatý -t^retH^aami^n, i když je póchooPtelně možno pouužt i jlné bázické katalyzátory užívané dříve k výrobě známých parakonových kyse^n (jako frnllparakonuvt kysse!^) . K reakci je možno pouuit vhodné rozpouštědlo nebo ředidlo, nappíklad merylennhíotid. Reakki však lze rovněž uskutečnit v nepřítomnosi rozpouštědla. Reakce se účelně provádí při teplotě v rozmezí nappíklad od 10 do 130 °C.
V z^v^vi^l^c^s^s:^ na rea^ních podmínkách může při shora popsané reakci vznikat vedle žádané trans-renyPpaakkontvt kyseliny i ciSflnnyPpaaktontvá kyselina tdpouídaaící obecnému vzorci Va
Kyseliny obecného vzorce Va lze snadno převést na termodynamicky stabilnější trans-isomery obecného vzorce V působením silné kyseliny. Vhodnou silnou kyselinou je například minerální kyselina, jako kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo organická kyselina,, jako kyselina p-toluensulfonová nebo trifluoroctová.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou erythro-dioly vyráběné způsobem podle vynálezu cennými meziporodukty pro přípravu těch sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, jak byly definovány výše, v nichž však n má hodnotu 1, A představuje vinylenovou skupinou a Rc znamená hydroxylovou skupinu. Postupuje se přitom tak, že se erythro-diol obecného vzorce III nebo jeho monoalkansulfonylester s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo jeho monoarensulfonylester podrobí reakci s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce
RaRb-CO nebo s jejím hemiacetalem či hydrátem.
Je pochopitelné, že shora popsaný postup je možno snadno upravit pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená etylenovou skupinu, a to tak, že se výchozí erythro-diol nebo výsledný produkt podrobí běžné katalytické hydrogenaci.
Tuto hydrogenaci lze provádět ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku (jako v etanolu či 2-propanolu), popřípadě v přítomnosti vody, a při teplotě pohybující se v rozmezí například od 15 do 35 °C, za použití tlaku vodíku například 100 až 150 kPa. Vhodným katalyzátorem je například katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu, jako kovové paladium na inertním nosiči, jako na uhlí, síranu barnatém nebo uhličitanu barnatém.
Obdobně v případě, že se má připravit sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rc znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, esterifikuje se odpovídající kyselina obecného vzorce I, v němž Rc představuje hydroxylovou skupinu, nebo její reaktivní derivát, obvyklým způsobem, přičemž se vychází bud z volné kyseliny, nebo z jejího reaktivního derivátu.
Používá-li se volná kyselina obecného vzorce I, provádí se tato reakce zvlášť účelně v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, například dicyklohexykarbodiimidu, v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, například tetrahydrofuranu, acetonu, metylenchloridu či 1,2-dimetoxyetanu, při teplotě v rozmezí například od 10 do 50 °C, s výhodou však při teplotě místnosti nebo při teplotě pohybující se okolo teploty místnosti.
Vhodným reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce I je například chlorid kyseliny, bromid kyseliny, smíšený anhydrid s kyselinou mravenčí, anhydrid nebo amid. Tyto reaktivní deriváty je možno z volné kyseliny vyrobit obvyklým způsobem. Při použití takovéhoto derivátu není nutná přítomnost dalšího dehydratačního činidla a žádaný alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku se účelně používá ve velkém nadbytku, popřípadě zředěný vhodným ředidlem či rozpouštědlem, jako éterem, například tetrahydrofuranem či 1,2-dimetoxyetaném.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rc znamená alkansulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je možno získat tak, že se porovede shora popsaný postup za vzniku kyseliny obecného vzorce I, ve kterém Rc představuje hydroxylovou skupinu, jež se pak běžným způsobem, analogickým shora popsané esterifikaci, převede na sulfonamidoderivát.
Tak například je možno volnou kyselinu obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxylovou skupinu, podrobit reakci s alkansulfonamidem s 1 až 6 atomy uhlíku, v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu, popřípadě spolu s organickou bází, například 4-dimetylaminopyridinem, v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, například metylenchloridu, při teplotě v rozmezí od 10 do 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo při teplotě okolo teploty místnosti.
Alternativně je možno reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce I, ve kterém Rc znamená hydroxylovou skupinu, například halogenid kyseliny (jako chlorid kyseliny), podrobit reakci se solí příslušného alkansulfonamidu obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku, s alkalickým kovem (jako se sodnou solí), účelně při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například v éteru, Ν,Ν-dimetylforiftamidu nebo metylenchloridu.
Sůl sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rc znamená hydroxylovou skupinu, je možno získat například reakcí s příslušnou bází poskytující fyziologicky přijatelný kation.
Dále pak, má-li se získat opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, provádí se shora popsaný postup za použití opticky aktivního výchozího materiálu obecného vzorce III. Alternativně, znamená-li Rc hydroxylovou skupinu, je možno racemickou formu takovéto sloučeniny podrobit reakci s opticky aktivní formou vhodné organické báze, například efedrinu, N,N,N-trimetyl(l-fenyletyl)-amoniumhydroyidu nebo 1-fenyletylaminu, a takto získanou směs diastereoisomerních solí běžným způsobem rozdělit, například frakční krystalizací z vhodného rozpouštědla, například z alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Opticky aktivní formu odpovídající sloučeniny obecného vzorce I je pak možno uvolnit běžným způsobem působením kyseliny, například vodné minerální kyseliny, jako zředěné kyseliny chlorovodíkové. Obdobně je možno opticky aktivní formu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rc neznamená hydroxylovou skupinu, získat za použití shora popsaných esterifikačních nebo sulfonamidačních postupů z příslušné opticky aktivní formy takovéto kyseliny.
Sloučeninu obecného vzorce I, v němž Ra nebo Rb představuje hydroxyfenylovou skupinu nebo kde benzenový kruh В nese hydroxylový substituent, je možno účelně získat tak, že se provede shora popsaná reakce za použití příslušného diolu obecného vzorce III, kde hydroxylový substituent na aromatickém jádru ·· je chráněn, například ve formě trimetylsilylo- ‘ vého derivátu, alkylderivátu s 1 až 6 atomy uhlíku (jako metyl- či etylderivátu) nebo acylderivátu (jako acetyl- či benzoylderivátu), načež se jako separátní finální reakční stupeň provede odštěpení chránící skupiny.
Reakční podmínky potřebné к odstraňování chránící skupiny nutně závisejí na charakteru příslušné chránící skupiny. Tak například je-li touto chránící skupinou skupina metylová nebo etylová, lze ji odštěpit například záhřevem s thioetoxidem sodným ve vhodném rozpouštědle (jako v Ν,Ν-dimetylformamidu) při zvýšené teplotě, například při teplotě 90 až 160 °C.
Acylovou chránící skupinu je možno odštěpit například hydrolýzou v přítomnosti báze (jako hydroxidu sodného nebo draselného) ve vhodném vodném rozpouštědle (jako v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo v glykolu) při teplotě v rozmezí například od 10 do 60 °C. Trimetylsilylovou chránící skupinu je mošno odštěpit například reakcí s vodným tetrabutylamoniumfluoridem nebo fluoridem sodným, prováděnou běžným způsobem.
Při použití erythro-diolů vyrobených způsobem,podle vynálezu jako výchozích látek se obecně získají sloučeniny obecného vzorce I, v němž uhlíkové atomy sousedící s vinylenovou skupinou mají převážně relativní stereochemické uspořádání cis, tj. odpovídající wZ-isomery. Při tomto postupu pochopitelně rovněž vznikají sloučeniny obecného vzorce I s relativním stereochemickým uspořádáním trans (tj. E-isomery), které lze získat běžným rozdělením primárně získané směsi z- a E-isomerů.
Je pochopitelné, že jeden nebo několik shora popsaných reakcí je možno provádět postupně v jedné reakční nádobě a bez Izolace nebo čištění příslušných meziproduktů.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v Žádném směru neomezuje. V těchto příkladech, pokud není uvedeno jinak, platí následující:
(i) odpařování se provádějí ve vakuu na rotační odparce, (ii) reakce se provádějí při teplotě místnosti, tj. v rozmezí od 18 do 26 °C, (iii) průběh chemických reakcí se sleduje chromatografií na tenké vrstvě o tloušťce 0,25 mm z* použití desek Kieselgel 60F 254 od firmy E. Merck, Darmstadt, NSR , (iv) NMR spektra se měří při 90 MHz v deuterochloroformu za použití tetrametylsilanu jako vnitřního standardu a naměřené hodnoty se vyjadřují jako chemické posuny (hodnoty/*) v ppm hlavních signálů oproti tetrametylsilanu, přičemž tvary signálů se označují následujícími zkratkami:
s •singlet, d * duplet t w triplet m · multiplet š široký signál, (v) výtěžky se uvádějí pouze pro ilustraci a nepředstavují výtěžky maximálně dosažitelné při optimálním propracování jednotlivých reakcí, a (vi) výsledné produkty se charakterizují standardním způsobem mikroanalýzou, IC, NMR nebo/a hmotnostní spektroskopií.
Příklad 1
Tento příklad ilustruje přípravu parakonové kyseliny vzorce V.
Do 200 ml dichlormetanu vysušeného nad oxidem hlinitým se vnese 22 g anhydridu kyseliny jantarové, 20 g o-metoxybenzaldehydu a 44 g bezvodého chloridu zinečnatého, a směs se míchá pod dusíkem. К ledem ochlazené směsi se během 20 minut přidá 41 ml trietylaminu, reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, načež se к ní přidá 130 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a 200 ml etylacetátu.
Výsledná směs se 5 minut míchá, pak se vodná fáze oddělí a extrahuje se 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se extrahují třikrát vždy 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné extrakty se promyjí etylacetátem a pak se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2. Olejovitý materiál, který se oddělí, se extrahuje dvakrát vždy 150 ml etylacetátu. Spojené extrakty sé promyjí čtyřikrát vždy 50 ml naoyceného roztoku chloridu sodného (až do ztráty kyselosti), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. К zbytku se přidá 3.00 ml toluenu a směs se destiluje za atmosférického tlaku tak dlouho, že teplota destilačního zbytku vystoupí na 110 °C.
Po ochlazení zbytku na 20 °C se ve formě krystalické bílé látky vyloučí 27,2 g (78 %) tetrahydro-2-o-metoxyfenyl-5-oxo-3-furankarboxylové kyseliny o teplotě tání 106 °C. Podle NMR spektroskopie je tento produkt tvořen směsí (2,3-cis)- a (2,3-trans)-isomeru:
2.8 - 3,0 (2H, m), 3,1 - 3,6 (1H, m),
3.8 (3H, s), 5,82 (3/4H, d) {trans],
5,95 (1/4H, d)£ci.J, 6,8 - 7,5 (4H, m).
Příklad 2
Tento příklad ilustruje isomeeizaci trans-paakkonovou kyselinu.
cis-parakonové kyseliny vzorce V na kdpooídfjící ml koncentrované kyseliny sírové ve 480 ml vody (2,3-trans)·-tttaahddkO2-kO-metoxyfenyl-5-kXk-3-furanK ledem chlazenému roztoku 320 se přidá 188,6 g směsi (2,3-cis)- a karboxylové kyseliny a výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C. Po přidání 800 ml vody se směs extrahuje dvakrát, vždy 750 ml etylacetátu, spojené extrakty se promyýí čtyřikrát vždy 500 ml (až dc ztráty kyselosti) roztoku chloridu sodného, hořečnatým a odpaří se na malý objem. K zbytku se přidá 1 litr toluenu a za atmooférického tlaku se pokračuje tak dlouho, až teplota desti-lačního na 110 °
169,5 g (90 %) o teplotě tání vysuší se síranem v destilaci zbytku vystoupí látky vyloučí
C. Po ochlazení desti-lačního zbytku se ve formě bílé krystalické (2,3-trans)teetrajdrk-22-o-mekxxylenyl55kOχo-3-luaankabboxyloíé kyseliny 133 až 134°C.
NMR: 2,8 - 3,0 (2H, d), 3,3 - 3,6 (1H, m), 3,8 (3H, s), 5,82 (1H, d), 6,8 - 7,4 (4H, m) .
Příklad
Tento příklad ilustruje isomeeizaci cis-parakonové kyseliny vzorce V na odppoíídjící trarsj-paakkonovou kyselinu.
Směs 1,0 g (2,3-cis)- a (2,3-trans)-eetrahdrko--kO-mekoxyfenyl-5-oxk-3-furankarbkxylové 'kyseliny a 0,15 g mokokyddáti p-toluensuikonové kyseliny se ve 20 ml toluenu 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Horký reakční roztok se'nechá - zchladnout, čímž se získá krystalická sraženina, která je podle NMR spektroskopie obohacena (2,3-trans)-tetahУydk02-kO-metoxyienyl-5-oxo-3ifuaankarboxyloíku kyselinu.
Příklad 4
Tento příklad ilustruje selektivní redukci parakonové kyseliny vzorce V za vzniku laktonu vzorce IV. ‘
K roztoku 20 g (2,3-trans)teearahfdko-2-o-mekoxilenyl--kOχo-Зifuaankarboxylkíé kyseliny v 50 ml tetrahydrkiukanu se za míchání při teplotě 20 až 25 °C 'během 15 minut přidá 254 ml 1M roztoku boranu v tetrahydrkiuranu. Po dalších 45 minutách se k rozložení nadbytku boranu pomalu přidá 10 ml vody, načež se přidá 50 . ml nasyceného roztoku uhličitanu draselného, směs se důkladně promíchá a nechá se usaddt. Vodná iáze se? extrahuje 250 ml etylacetátu, organická iáze se spooí, promyjí se 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Získá se 18,0 g (4,5-trans)-tetaahydro-4-hydrkxyneeyj-5-o-metoxyj:enyliuran-2-onu ve formě viskózního bezbarvého oleje, který je podle chromaaoorafie na tenké vrstvě a podle NMR spektroskopie v poddtatě čistý.
Příklad 5
Tento příklad ilustruje selektivní redukci laktonu vzorce IV na laktol vzorce Ha
K roztoku 4,5 g (4,5-trans)tletrahddkC)-4-Уddkxxjmetyl-5-o-netoxyflnylfuran-2-onu ve 20 ml toluenu.a 4 ml 1,2-dimetoxyetanu, chlazenému na -60 až -70 °C, se za míchání pod argonem během 15 minut přidá 35,3 ml 1,23M roztoku diisobutyaalmiinimihydridu v toluenu. Po 20 minutách se přidá 6 ml metanolu a reakční. směs se nechá ohřát na teplotu místnxosi.
Přidá se 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 100 -ml etylacetátu, směs se minut intensivně míchá, načež se nerozpustné podíly odfiltrují přes vstsvu křemeliny.
Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 50 ml etylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se a odparek se překrystaluje z toluenu. Získá se 4,18 g (2,3-trans)-trthyhyor5-h-hydrxyy-3-ydroxyymetyl22-o-metoxyfenylfuranu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 110 až 111 °C (směs epimerů na C5), která má podle NMR spektroskopie dostatečnou čistotu pro použití k následující reakci.
Shora popsanou redukci lze rovněž úspěšně uskutečnit při teplotě 0 až 5 °C, výtěžek je nižší.
Příklad 6
Tento příklad ilustruje přípravu erythro-diolu vzorce III.
Směs 61,4 g (4-karboxyУuUyl)trifiyyl0osfnniuIdrromidu a -1,0 g terc.butoxidu draselného v 500 ml suchého toluenu se -0 minut zahřívá na 90 °C, za vzniku třešňově červeně zbarveného roztoku ylidu. část tohoto.roztoku (210 ml) se pod argonem přidá k roztoku 4,18 g (2,3— -trans)-tetrahydro-5-Уědoχy----Уědoxxymetyl-2-o-metoxyfenyZuranu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakcí vznikne in šitu dvoOěraseliá sůl erythrc-4-hydrcxy-3“hydroxymeeyl-4-o-metoxyfenylbutyraldehydu, která zreaguje s ylidem. Podle analýzy chroi^to^an na tenké vrstvě je reakce ukončena po 10 minutách. K směsí se za intenzivního míchání přidá 220 ml vody, fáze se odddlí a vodná fáze se extrahuje čtyřikrát vždy 100 ml éteru.
Extrakty a pevný maaeeiál vyloučený na styku fází se odloží, vodná fáze se nasyceným roztokem kyseliny šiavelové okyselí na pH 4 a extrahuje se třikrát vždy 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty se odpaří k suchu, získaný bílý pevný maateiál se promyje etylacetáeem a odloží se. Promývací kapaliny se extrahují třikrát vždy 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuU-ičittiu sodného, vodné extrakty se znovu okyyelí nasyceným roztokem kyseliny štavelové na pH 5 a vysrážený maateiál se extrahuje dvakrát vždy 250 ml etylacetátu (při všech extrakcích se pevný maatelál vyloučený na styku fází odstraní filtrací). Etylacetátové extrakty se odpaří a zbytek se vysuší azeotropickou deetilací s toluenem. Získá se 2,8 g zryt-ro-5-(Z)9--Уydooxy-8-Уydroxymeeyl-9-o-metoxyfenyl-5-nonenooé’kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
NMR (400 MHz): 1,50 (6H, m), 2,22 (9H, m), 3,9 (-H, s), 4,0 (2H, m) , 5,3 (3H, m) , 7,1 (4H, m, 9,5 (1H, š s).
Příklad 7 e
Analogickými postupy jako v příkladech 4 až 6, ale za pouužtí známé hydro-5-oxo-2-feiyl-3-furankarboxylové kyseliny jako výchozí látky, je možno získat 5(Z)-erythrO9--Уydooxy-8-hydroxymetyl-9feinyioonenovou kyselinu ve foímě viskózního oleje.
NMR (400 MHzz: 1,4 - 2,2 (7H, m), 2,85 (2H, t, J = 7 Hzz , 3,68 (2H, d, 4,8 (3H, š s),
4,99 (1H, d, J = 3,6 Hzz, 5,2 - 5,6 (2H, m), 7,33 (5H, s).
V průběhu reakce je možno izolovat následnicí meziprodukty:
(i) (4,5-erais)tZetr-Уěnoo4--Уědooxymetyl-5-feiylfurai-2-oi · a >
(ii) (2,3-erais)-Zetr-Уěno-5--Уědooxy-3-Уyěroxymeeell·2-feiylfurti (směs epimerů na C5) . ·
Příklaae
Tento příklad ilustruje cykkizaci erythro-diolu vzorce III za vzniku di-oxanu vzorce I.
К roztoku 2,9 g erythro-5(Z)-9-hydroxy-84hydroxymetyl-9-o-metoxyfenyl-5-nonenové kyseliny v 10 ml 2,2-dimetoxypropanu se přidá 0,05 g p-toluensulfonové kyseliny. Po 1 hodině se přidá 10 ml éteru a 0,1 trietylaminu, rozpouštědla se odpaří a zbytek se rozpustí ve 20 ml éteru. Roztok se promyje třikrát vždy 10 ml vody a pak 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Olejovitý zbytek se extrahuje vroucím petroléterem (teplota varu 60 až 80 °C) a roztok se nechá vychladnout. Získá se 0,7 g 5(Z)-7-(2,2-dimetyl-4-o-metoxyfenyl-1,3-dioxan-cis-5-y1)heptenové kyseliny ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 112 až 114 °C. Produkt má vyhovující NMR spektrum:
1,55 (6H, d), 2,25 (2H, t), 1,1 - 2,7 (7H, m), 3,6 - 4,3 (2H, m), 3,85 (3H, s),
5,1 - 5,6 (3H, m), 6,8 - 8,0 (4H, m), 10,3 (1H, š) .
Příklad 9
Analogickým postupem jako v příkladu 8, ale za použití 5(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxy4metyl-94fenylnonenové kyseliny jako výchozí látky, je možno získat 5(Z)-7-(2,2-dimetyl-44fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenovou kyselinu ve formě pevného produktu tajícího po trojnásobném překrystalování z hexanu při 86 až 86,5 °C.
Příklad 10
Tento příklad ilustruje výrobu opticky aktivní formy sloučenin vzorce I přes opticky aktivní erythro-diol vzorce III.
(i) К roztoku 87,6 g (2,3-trans)-tetrahydro-2-o-metoxyfenyl-5-oxo-3-furankarboxylové kyseliny ve 350 ml horkého etylacetátu se přidá roztok 61,2 g d-efedrinu ve 150 ml horkého etylacetátu. Směs se nechá zchladnout během 2 hodin na teplotu místnosti a vyloučená krystalická sůl se odfiltruje. Získá se 62 g pevné látky o úhlu optické rotacef/J - +50,3° (metanol). Tento pevný produkt se vnese do 1 litru etylacetátu a 150 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, etylacetátová vrstva se promyje dvakrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného (až hustota pH promývacích kapalin činí 2 až 3), pak se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve 200 ml vroucího toluenu, nerozpustné podíly se za horka odfiltrují a filtrát se nechá zchladnout. Získá se 27,4 g (+)-(2,3-trans)-tetrahydro-2-o-metoxyfenyl-5-oxo-3-furankarboxylové kyseliny (A) o úhlu optické rotace/Vj θ3 = +33,0° (metanol).
Po překrystalování z toluenu se získá materiál o úhlu optické rotace/οό/p3 = +33,8° (metanol), tající za rozkladu při 125 až 127 °C, z něhož se malý vzorek převede na (-)-amylester, jehož 33C-NMR spektrum se podrobí analýze. Podle tohoto stanovení se jedná o materiál o optické čistotě vyšší než 98 %.
(ii) Roztok 97,5 g sloučeniny A ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na 15 °C a přidá se k němu 500 ml 1M roztoku boranu v tetrahydrofuranu, přičemž se teplota udržuje na 20 až 25 °C. Po 30 minutách je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena. Nadbytek boranu se rozloží pomalým přidáním 200 ml vody, směs se zahustí ve vakuu a zbytek se rozmíchá s 500 ml etylacetátu. Organická vrstva se postupně promyje dvakrát vždy 100 ml nasyceného roztoku uhličitanu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 81,8 (4,5-trans)-tetrahydro-4-hydroxymetyl-5-o-metoxyfenylfuran-2-onu (B) ve formě viskózního oleje s úhlem optické rotace = -14,2° (metanol) a uspokojivým NMR spektrem.
NMR (perdeuteroaceton): 2,6 (3H, m), 3,7 (2H, m), 3,8 (3H, s), 4,1 (1H, š), 5,55 (1H, m),
6,8 - 7,5 (4H, m)- (iii) (iii) Roztok shora připravené sloučeniny В ve 150 ml 1,2-dimetoxyetanu a 500 ml suchého touluenu se v dusíkové atmosféře ochladí na -60 °C a pomalu se k němu přidá 672 ml 1,23M toluenového roztoku diisobutylamliminiumhydridu. Po 30 minutách se reakce přeruší přidáním 50 ml mmtanolu a směs se nechá ohřát na teplotu místnooSi. Po přidání 1 litru 2M kyseliny chlorovodíkové a 500 ml etylacetátu se směs promíchá, po ustání se vodná fáze odddlí a extrahuje se dvakrát vždy 500 ml etylacetátu. Etylacetátová fáze se spo^í a extrakty vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Olejovitý zbytek se rozpuutí v 500 ml horkého . toluenu a roztok se ochladí. Získá se 63,3 g (-)-(2., 3-trais)-tttahtydso-5-hyčlroxt-3-htdroxynmeyt-2-o-mmtoxyfenylfuranu (C) ve foímě bílé pevné látky o úhlu optické rotace a t^eplotě táns 110 až 111 °C, maiící vthoouúící NMR spektrum.
[J5 “ 24,2° (metanol)
NMRs 1,5 - 2,4 (3H, m) , 3,4 - 4,0 (2H, m) , 3,8 (3H, s), 4,2 - 4,8 (2H, š), 5,25 (1H, m),
5,6 (1H, m, 6,8 - 7,9 (4H, m.
(iv) K červenému roztoku ylidu, získanému záhřevem 505 g 4-kaaboxybttylSofSnntmb)romidt a 255,5 g terc.butoxidu draselného ve 2 litrech suchého toluenu v dusíkové atmosféře na 90 °C, se při teplotě místnooti přidá roztok mlí^co^ přidá roztok 63,3 g sloučeniny C ve 200 ml suchého tetrahydrofurnau. Vzniklá červeně zbarvená směs {obsahnuící in sítu vzniklou dvojdraselnou sůl (-)-erythro-4-hydroxy-3-hydauxtmeeyl-4-o-metoxyfenytbutyraldehyduj se 20 minut míchá. Po této době je podle chromaaoorafie na tenké vrstvě reakce ukončena. K reakční sm^í^:i se přidá 1 litr vody, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 500 ml etylacetátu. Extrakty se odloží.
Vodná fáze se přídavkem kyseliny štavelové okyyslí na pH 4 a extrahuje se etylacetáeem. Spojené extrakty se promyyí nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnaým se odpaH. Zbytek se tritutuje se 100 ml etylacetátu a pevný podíl se odfiltruje. Odpařením filtrátu se získá 65,9 g (-)-erythao-5ZZ)9-htdasxty-8hУydooxtmetyl-9-o-metoxtfenyl-5-nonenové kyseliny (D) ve formě ^s^zního oleje o úhlu optické astlce/^,J 25 = -61° (mmtanno), jejíž NMR spektrum v poddtatě odpovídá spektru uvedenému v příkladu 6.
(v) Směs 2,0 g sloučeniny D a 50.mg p-tolueisufSonoué kyseliny v 10 ml 2,2-dimetoxypropanu se 1 hodinu míchá, pak se přidá 1 ml treetylamiiu a 10 ml éteru a směs se odpaří. Odparek se extrahuje 30 ml éteru, éterický roztok se promyje dvakrát vždy 10 ml vody a po vysušení síranem hořečnatim se odppaí. Olejovitý zbytek se vymstí chasmmlosralfS na 30 g silkkagelu za pouuití 25% (objem/objem) etylacetátu v toluenu jako elučního činidla. Získá se 1,5 g (-)-5(Z)-7-dkmetyt-4-s-meeooχtfeit-l,3-dkoxan-cks-5-yl)heptenové kyseliny ve formě ^s^zního oleje o úhlu optické rotace = -127,6° (eetylacetát), jejíž NMR spektnm v podd^a-tě odpovídá spektru uvedenému v příkladu 8.

Claims (1)

  1. Způsob výroby eaythao-fiolů obecného vzorce III ' K (III) ve kterém
    Y znamená polyetylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzenový kruh В popřípadě nese jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a 'hydroxylovou skupinu, a hydroxylová a hydroxymetylová skupina jsou ve vzájemném stereochemickém uspořádání cis, vyznačující se tím, že se derivát erythro-4-hydroxy-3-hydroxymetyl-4-fenylbutyraldehydu obecného vzorce II ve kterém benzenový kruh В má shora uvedený význam a hydroxylová a hydroxymetylová skupina jsou ve vzájemném stereochemickém cis, nebo jeho s alkalickým kovem, nebo odpovídající cyklický laktol obecného vzorce Ha 4CH2OH (Ila) ve kterém benzenový kruh В má shora uvedený význam, nechá reagovat s ylidem obecného vzorce (Rd)3P=CH-Y-CO-OM ve kterém
    Rd představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu,
    M znamená alkalický kov a
    Y má shora uvedený význam, reakční směs se okyselí.
CS848505A 1983-11-11 1984-11-08 Method of erytmo-dioles production CS251777B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838330120A GB8330120D0 (en) 1983-11-11 1983-11-11 Chemical process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS850584A2 CS850584A2 (en) 1986-12-18
CS251777B2 true CS251777B2 (en) 1987-08-13

Family

ID=10551607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS848505A CS251777B2 (en) 1983-11-11 1984-11-08 Method of erytmo-dioles production

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4723037A (cs)
EP (3) EP0304138B1 (cs)
JP (1) JPS60123444A (cs)
KR (1) KR920010180B1 (cs)
AT (3) ATE67195T1 (cs)
AU (1) AU587962B2 (cs)
CA (1) CA1283926C (cs)
CS (1) CS251777B2 (cs)
DD (1) DD231351A5 (cs)
DE (3) DE3481513D1 (cs)
DK (1) DK535584A (cs)
ES (2) ES8607897A1 (cs)
FI (1) FI88029C (cs)
GB (1) GB8330120D0 (cs)
GR (1) GR80833B (cs)
HU (2) HU196162B (cs)
IE (1) IE57771B1 (cs)
IL (1) IL73373A (cs)
NO (1) NO158671C (cs)
NZ (1) NZ210160A (cs)
PL (1) PL144623B1 (cs)
PT (1) PT79477B (cs)
SU (1) SU1480760A3 (cs)
ZA (1) ZA848472B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8511891D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Alkenoic acids
GB8511890D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Benzene derivatives
DK212786A (da) * 1985-05-10 1986-11-11 Ici Plc 1,3-dioxanethere
ES8802508A1 (es) * 1985-05-10 1988-07-16 Ici Plc Procedimiento para preparar derivados alquenicos.
GB8511894D0 (en) 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Phenol derivatives
GB8611174D0 (en) * 1986-05-08 1986-06-18 Ici Plc Amide derivatives
GB8626296D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ici Plc Therapeutic agents
GB8626297D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8709794D0 (en) * 1987-04-24 1987-05-28 Ici Plc Heterocyclic acids
GB8901201D0 (en) * 1988-02-16 1989-03-15 Ici Plc Pyridine derivatives
US5248780A (en) * 1988-02-16 1993-09-28 Imperial Chemical Industries, Plc Pyridyl substituted alkenoic acid derivatives
GB8814340D0 (en) * 1988-06-16 1988-07-20 Ici Plc Process
GB9021571D0 (en) * 1990-10-04 1990-11-21 Ici Plc Heterocyclic acids
WO2002085833A1 (en) * 2001-04-18 2002-10-31 Kuraray Co., Ltd. Processes for preparation of optically active 2-benzyl- succinic acid and optically active 2-benzylsuccinic acid monoamides
IN2015DN00502A (cs) * 2006-01-18 2015-06-26 Evolva Sa
CA2676435C (en) * 2007-01-18 2015-03-24 Evolva Sa Substituted 1,3-dioxanes useful as ppar modulators
US8486994B2 (en) 2007-01-18 2013-07-16 Evolva Sa Prodrugs of substituted 1,3-dioxanes and their uses

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8310407D0 (en) * 1982-05-12 1983-05-25 Ici Plc 1 3 - dioxan -5- ylalkenoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
ATE73134T1 (de) 1992-03-15
ATE50772T1 (de) 1990-03-15
IL73373A0 (en) 1985-01-31
ES8703447A1 (es) 1987-02-16
DE3485550D1 (de) 1992-04-09
US4723037A (en) 1988-02-02
JPS60123444A (ja) 1985-07-02
NO158671C (no) 1988-10-19
DD231351A5 (de) 1985-12-24
FI88029C (fi) 1993-03-25
PT79477A (en) 1984-12-01
EP0142323A3 (en) 1986-02-26
DE3481513D1 (de) 1990-04-12
HU196595B (en) 1988-12-28
NZ210160A (en) 1988-08-30
PL250365A1 (en) 1985-12-17
EP0304139B1 (en) 1991-09-11
IE842718L (en) 1985-05-11
EP0304139A1 (en) 1989-02-22
CA1283926C (en) 1991-05-07
DK535584D0 (da) 1984-11-09
EP0304138B1 (en) 1992-03-04
HUT36821A (en) 1985-10-28
ATE67195T1 (de) 1991-09-15
DE3485065D1 (de) 1991-10-17
PL144623B1 (en) 1988-06-30
KR850003533A (ko) 1985-06-20
NO844481L (no) 1985-05-13
NO158671B (no) 1988-07-11
GR80833B (en) 1985-01-03
HU196162B (en) 1988-10-28
GB8330120D0 (en) 1983-12-21
EP0142323A2 (en) 1985-05-22
PT79477B (en) 1987-01-13
SU1480760A3 (ru) 1989-05-15
ES537543A0 (es) 1986-06-01
FI88029B (fi) 1992-12-15
KR920010180B1 (ko) 1992-11-19
IL73373A (en) 1989-09-10
US4900846A (en) 1990-02-13
DK535584A (da) 1985-05-12
CS850584A2 (en) 1986-12-18
AU3526684A (en) 1985-05-16
ES550952A0 (es) 1987-02-16
IE57771B1 (en) 1993-04-07
AU587962B2 (en) 1989-09-07
ZA848472B (en) 1985-08-28
EP0304138A1 (en) 1989-02-22
EP0142323B1 (en) 1990-03-07
ES8607897A1 (es) 1986-06-01
FI844394L (fi) 1985-05-12
FI844394A0 (fi) 1984-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS251777B2 (en) Method of erytmo-dioles production
US5334740A (en) Cyclohexanetriol derivatives
CS245783B2 (en) Production method of 4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-ylalkene acids
CZ287168B6 (en) Process for preparing 13,14-dihydro-15(R)-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2 esters and intermediates for this preparation process
US4677211A (en) Preparation of lactones
US4571428A (en) 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones
NO762107L (cs)
US4625039A (en) 4-trisubstituted silyl protected hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl-aldehyde intermediates
EP3854800B1 (en) High-yield preparation method for novel vascular leakage blocker
HU198466B (en) Process for producing dioxanyl-hexenecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
US4965398A (en) Process for producing optically active alpha-hydroxycarboxylates
CA2708141A1 (en) Intermediates and methods for making zearalenone macrolide analogs
US5216177A (en) Method of preparing trans-3,4-disubstituted-γ-lactones
US5332843A (en) Optically active derivatives of gycidol
US5436347A (en) Benzaldehyde intermediates useful in the preparation of 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same
HU182338B (en) Process for producing bis-hydroxybenzyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5233056A (en) Optically active chroman derivatives and intermediates thereof, and process for manufacturing same
JP3029840B2 (ja) 光学活性なクロマン―２―エタノール誘導体の製造方法およびその中間体
US4192806A (en) Methyl fumaraldehyde monoacetals and process
US4841071A (en) 6-substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones
Kitahara et al. Total synthesis of (-)-periplanone-B, natural major sex-excitant pheromone of the american cockroach, periplanetaamericana
US5155240A (en) Process for producing optically active dihydropyran derivative
GB1566510A (en) Cyclopenta (b) furaan - 2 - one derivatives and preparation thereof
JP2000169494A (ja) Ｌ−グロノフラノース誘導体及びその製造方法