HU196162B - Process for producing erythrodiols - Google Patents
Process for producing erythrodiols Download PDFInfo
- Publication number
- HU196162B HU196162B HU844175A HU417584A HU196162B HU 196162 B HU196162 B HU 196162B HU 844175 A HU844175 A HU 844175A HU 417584 A HU417584 A HU 417584A HU 196162 B HU196162 B HU 196162B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- trans
- phenyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Television Signal Processing For Recording (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás a (III) általános képletű eritro-diolok előállítására - a képletben A 2—5 szénatomos polimetilén-láncot jelent, és a B-vel jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódik.
A (III) általános képletű eritro-diolok a tromboxán A2 antagonista hatással rendelkező (I) általános képletű (4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-alkénkarbonsav-származékok előállításának közbenső termékei.
A 92.239—A2. sz. európai közrebocsátási irat (I) általános képletű (4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-alkénkarbonsavakat és az helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal képezett sóit ismerteti — a képletben
Ra és R}) egymástól függetlenül hidrogénatomot, 2—6 szénatomos alkenilcsoportot, adott esetben legföljebb három halogénatommal szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben legföljebb három szubsztituenst, éspedig halogénatomot, 1—6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkilén-dioxi-, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, hidroxi-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkán-szulfon11-, 1—6 szénatomos alkanoil-amino- és/vagy 2—4 szénatomos oxa-polimetilén-csoportot hordozó aril- vagy aril-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot vagy pentafluor-fenil-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha Ra és Rk egyaránt alkil- vagy alkenilcsoportot jelent, ezek a csoportok összesen legföljebb 8 szénatomot tartalmaznak, vagy
Ra és R(j együtt 2—7 szénatomos polimetiTén-cso· portot képez,
Rc hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1—6 szénatomos alkán-szulfonamido-csoportot jelent, n értéke 1 vagy 2,
A etilén- vagy viniléncsoportot jelent,
Y adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos polimetilén-csoportot jelent és a B-vel jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, 1—6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1—6 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport kapcsolódik.
Ezek közül a vegyületek közül azok a származékok rendelkeznek a gyógyászatban hasznosítható biolóS'aí aktivitással (közelebbről: tromboxán A2-antagofcta hatással), amelyekben a dioxángyűrű 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben helyezkednek el. Az (Γ) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az (Ib) általános képletű származékok.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak (a dioxángyűrű 4-es és 5-ös helyzetű szénatomja aszimmetrikus), ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racém elegyek formájában létezhetnek. Ezen túlmenően az A helyén viniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek E- és Z-izomerek formájában fordulnak elő.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során komoly problémát jelent a megfelelő szférikus helyzetű (4,5-cisz) izomer kialakítása. Az idézett közlemény szerint úgy járnak el, hogy a szintézis egy vagy több lépésében kromatográfiás úton elkülönítik egymástól a cisz- és transz-izomereket. Nyilvánvaló, hogy ez a megoldás nehézkes, anyag-, idő és munkaigényes, ezért a kívánt biológiailag aktív (I) általános képletű vegyületek nagyüzemi előállítására kevéssé alkalmas. '
Olyan szintézísmód kidolgozására és közbenső termékek kialakítására van tehát szükség, amelyekből közvetlenül (tehát kromatográfiás elkülönítés nélkül) kizárólag a kívánt 4,5-cisz konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek alakíthatók ki.
A 94.239—A2 sz. európai közrebocsátási irat (III) általános képletű eritro-diói okát is ismertet. Ezeket a vegyületeket a megfelelő, Rc helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek dioxángyűrűjének hídrolitikus hasításával vagy a megfelelő, alkil-szílil-csoporttaí védett acetaldehid-származékból kiindulva Wittig-reakcióval állítják elő. Egyik eljárásmód sem sztereoszelektív, azaz a reakciók során a (III) általános képletű vegyületek cisz/transz izomer-elegyek formájában képződnek. A kívánt 4,5-cisz konfigurációjú (I) általános képletű vegyietekhez vezető (III) általános képletű izomert tehát előzetes kromatográfiás elválasztással el kell különíteni az izomer-elegyből, vagy a (III) általános képletű vegyület előállítási során a megfelelő konfigurációjú kiindulási anyagot kell alkalmazni, ami a kiindulási anyag szintézisébe egy elválasztási lépés beiktatását teszi szükségessé.
A találmány értelmében sztereoszelektív reakcióval állíthatjuk elő a (III) általános képletű erítro-diolokat, tehát azokat az izomereket, amelyekből a megfelelő karbonilvegyületekkel végzett reakció útján a kívánt 4,5-císz konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek lényegében a megfelelő 4,5-transz konfigurációjú izomertől mentesen alakíthatók ki.
A találmány tárgya tehát új eljárás, a (III) általános képletű eritro-diolok előállítására — a képletben Y 2-5 szénatomos polimetilén-láncot jelent, ésa B-vel jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódik. A találmány értelmében úgy jár unk el, hogy a (Ha) általános képletű vegyületeket — a képletben a B-vel jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti - bázis jelenlétében (Rd)3P=CH-Y-COOM ált alános képletű ilidekkel - a képletben Rd fenilcsoportot és M alkálifématomot jelent, míg lejelentése a fenti - reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk.
A Wittig-reakció során általában olyan termékek képződnek, amelyekben, a viniléncsoporttal szomszédos két szénatom egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben helyezkedik el. Ezek a vegyületek Z-izomerek. Kisebb mennyiségben azonban esetenként E-izomerek (transz-vegyületek) is képződhetnek, ezeket az izomereket szükség esetén ismert módszerekkel különíthetjük el egymástól.
A (Ila) általános képletű vegyületek és az (Rd)3P =CH-Y-COOM általános képletű ihdek reakcióját rendszerint oldószerben vagy hígítószerben, például aromás oldószerben (ügy benzolban, toluolban vagy klórbenzolban) éterben (így 1,2-dimetoxi-etánban, dibutil-éterben vagy tetrahidrofuránban), dimetil-szulfoxidban, tetrametilén-szulfonban vagy a felsorolt oldószerek elegyeiben végezzük. A reakciót általában —80 °C és + 40 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre, a reakcióelegyet azonban rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken (így 15—35 °C-on) tartjuk.
A reagensként felhasznált flideket ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (R(j)3P+-CH2-Y-COOH.Z' általános képletű foszfónium-halogenideket - á képletben Rj és Y jelentése a fenti és Z halogénatomot képvisel - oldószerben, előnyösen a Wittig-reakcióhoz felhasználttal azonos oldószerben, erős bázissal, például nátrium-hidriddel, litium-di-izopropil-amiddal, kálium-terc-butoxiddal vagy butil-lítiummal reagáltatjuk. Az ilideket előnyösen közvetlenül a találmány szerinti szintézis végrehajtása előtt állítjuk elő, és képződési reakcióelegyeikben használjuk fel.
Feltételezésünk szerint a bázikus reakcióelegyben a (Ila) általános képletű (2,3-transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-fenÍl-furán-származékok furángyűrűje felhasad, és az így képződő (II) általános képletű aldehidek, illetve azoknak a jelenlévő bázissal képezett sói reagálnak az (Rj^PCH-Y-COOM általános képletű ilidekkel.
A (Ila) általános képletű (2,3-transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-fenil-furán-vegyületek újak.
A (Ila) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű (2,3-transz)-laktonokat — a képletben a B-vel jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti — szelektíven redukáljuk.
Redukálószerként a laktonok karbonilcsoportjának szelektív redukálására alkalmas bármilyen ismert redukálószert felhasználhatunk. Redukálószerként rendszerint di-izobutil-alumínium-hidridet vagy nátrium-(terc-butoxi)-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet alkalmazunk. A redukciót rendszerint oldószerben vagy hígítószerben, például éter-típusú oldószerben, így dietil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban végezzük, az éter-típusú oldószert rendszerint szénhidrogén-típusú oldószerrel, így benzollal, toluollal vagy xilollal hígítjuk. A reakció hőmérséklete például —80 °C és + 20 *C közötti érték lehet.
A (IV) általános képletű laktonokat az (V) általános képletű transz-karbonsavak — a képletben a B-vel jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti — szelektív redukciójával állítjuk elő. Kiindulási anyagokként az (V) általános képletű vegyületek származékait is felhasználhatjuk.
Redukálószerekként minden olyan ismert reagenst felhasználhatunk, amely lakton-karbonilcsoport jelenlétében alkalmas a karbonsavak karboxilcsoportjának szelektív redukálására. Redukálószerekként például diboránt vagy alkálifém-bórhidrideket (így nátrium-bórlüdridet) alkalmazhatunk Lewis-sav, például ón(ÍV)-klorid jelenlétében. Az (V) általános képletű karbonsavak származékai például a megfelelő savhalogenidek, így a savkloridok és savbromidok lehetnek. A redukciót előnyösen oldószer vagy hígítószer jelenlétében végezzük, 0-35 °C hőmérsékleten. Oldószerként vagy hígítószerként például a (II) általános képletű vegyületek előállításánál felsorolt folyadékokat használhatjuk fel.
Az (V) általános képletű karbonsavak és a (IV) általános képletű laktonok egy része új vegyület.
Az (V) általános képletű karbonsavakat a (VI) általános képletű benzaldehid-származékok — a képletben a B-vel jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti — és borostyánkősav-anhidrid bázikus katalizátor jelenlétében végzett reakciójával állíthatjuk elő.
Bázikus katalizátorként például nátrium-acetátot vagy cink-klorid — trietil-amin komplexeket használhatunk, azonban a rokonszerkezetu ismert vegyületek előállításában felhasznált lcatalizátorokat is alkalmazhatjuk. A reakciót oldószer vagy hígítószer, például metilén-klorid jelenlétében végezhetjük, oldószer felhasználására azonban nincs feltétlenül szükség. A reakció hőmérséklete például 10—130 °C lehet.
A reakció során — az alkalmazott reakciókörülményektől függően - a kívánt (V) áltlalános képletű vegyületek mellett (Va) általános képletű cisz-izomerek is képződhetnek. Ezeket a vegyületeket erős savval kezelve egyszerűen átalakíthatjuk a termodinamikailag stabilabb (V) általános képletű transz-izomerekké. Erős savként például ásványi savakat, így kénsavakat vagy foszforsavat, vagy szerves savakat, így p-toluol-szulfonsavat vagy trifluor-ecetsavat használhatunk fel.
Amennyiben optikailag aktív (III) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, eljárhatunk úgy, hogy optikailag aktív (V) általános képletű vegyületekből indulunk ki, és ezekből állítjuk elő a kívánt (III) általános képletű vegyületeket a megfelelő, optikailag aktív (IV) és (Ila) általános képletű közbenső termékeken keresztül.
Megjegyezzük, hogy a képződött közbenső termékek elkülönítésére és tisztítására nincs minden esetben szükség, a közbenső termékeket képződési reakcióelegyeikben tovább reagáltathatjuk.
A (III) általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk át biológiailag aktív, 4,5-cisz konfigurációjú (I) általános képletű 1,3-dioxán-származékká, hogy a (III) általános képletű vegyületeket RaR^CÓ általános képletű karbonilvegyületekkel — a képletben Ra és Rj, az (I) általános képletű vegyületek meghatározásánál közölt csoportokat jelenti — vagy azok acetáljaival, hemiacetáljaival vagy hidrátjaival reagáltatjuk. Az így kapott, Rc helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű karbonsavakat kívánt esetben ismert észterezési vagy szulfonamidálási módszerekkel a megfelelő, Rc helyén 1-6 szénatomos alkán-szulfonamido-csoportot tartalmazó származékokká alakíthatjuk. Kívánt esetben a B-vel jelölt benzolgyűrűn alkoxiesoportot hordozó (I) általános képletű vegyületekből az alkilcsoport lehasításával olyan (I) általános képletű származékokat állíthatunk elő, amelyekben a B-vel jelölt benzolgyűrűhöz hidroxil-szubsztituens kapcsolódik. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek viniléncsoportját katalitikus hidrogénezéssel telíthetjük, ekkor A helyén etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű származékokhoz jutunk. Ezt a reakciót a kiindulási (III) általános képletű eritro-diolokon is elvégezhetjük.
Amennyiben optikailag aktív (I) általános képletfl· vegyületeket kívánunk előállítani, a megfelelő optikailag aktív (III) általános képletű eritro-diolokból indulunk ki. Az R„ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izometjeit azonban ismert rezolválási módszenei (diasztereoizomer sópár képzése, az egyedi komponensek elkülönítése, majd az optikailag aktiv karbonsavak felszabadítása) is elkülöníthetjük az izomerek elegyéből.
Megjegyezzük, hogy a (III) általános képletű vegyületeket képződési reakcióelegyeikben közvetlenül tovább reagáltathatjuk.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban a teljesség érdekében a (IIa) általános képletű kiindulási anyagok szintézisét és a (III) általános képletű eritro-diolok (I) általános képletű 1,3-dioxán-vegyületekké alakítását is leírjuk.
Amennyiben a példákban egyebet nem közlünk, a következőképpen járunk el:
(i) az elegyek bepárlását csökkentett nyomáson, forgó bepárlókészülékben végezzük, (ii) ahol a művelet hőmérsékletét külön nem tüntettük fel az adott műveletet szobahőmérsékleten (18—26 °C-on) végezzük, (iii) az egyes reakciók menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követjük, adszorbensként 0,25 mm vastagságú, Art. 5715 Kieselgel 60F-254 minőségű szilikagél-lemezeket (gyártja az E. Merk cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság), használunk fel, (iv) az NMR-spektrumokat deutero-kloroformban, 90 MHz frekvencián, tetrametil-szilán belső standardhoz viszonyítva regisztráljuk, és a kémiai eltolódás-értékeket delta egységekben adjuk meg, (v) a közölt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, ugyanis nem törekedtünk a maximális hozamok elérésére, (vi) a végtermékeket mikroelemzéssel és/vagy infravörös, NMR, illetve tömegspektrum alapján azonosítjuk.
1. példa
Tetrahí dro-2 -(o-metoxí-fenil)-5 -oxo-3 -furán-karbonsav előállítása cisz-transz izomer-elegy formájában
200 ml, előzetesen alumínium-oxid fölött szárított diklór-metánhoz 22 g borostyánkősav-anhidridet, 20 g o-metoxi-benzaldehidet és 44 g vízmentes cink-kloridot adunk, és a reakcióelegyet argon atmoszférában keveijük. Az elegyhez jéghűtés közben, 20 perc alatt 41 ml trietil-amint adunk. Ezután a reakcióelegyet 18 órán át 20-25 °C-on keverjük, majd az elegyhez 130 ml 2 mólos vizes sósavoldatot és 200 ml etil-acetátot adunk. 5 perces keverés után a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd háromszor 200 ml telített vizes nátrium -hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, etil-acetáttal mossuk, majd a tömény vizes sósavoldattal pH= 2 értékre savanyítjuk. A kivált olajos anyagot kétszer 150 ml etil-acetáttal kivonjuk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal savmentesre mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 300 ml toluolt adunk, és az elegyet atmoszférikus nyomáson 110 °C párlathőmérséklet eléréséig desztilláljuk. Ezután a maradékot 20 °C-ra hűtjük. Fehér, kristályos, szilárd anyagként 27,2 g (78%) tetrahidro-2-(o-metoxi-feníl)-5-oxo-3-furán-karbonsavat kapunk, op.: 106 °C. NMR-spektrum alapján a termék cisz- és transz-izomerek elegye.
NMR-spektrum vonalai: 2,8-3,0 (2H, m), 3,1-3,6 (IH, m), 3,8 (3H, s), 5,82 (3/4H, d) (transz), 5,95 (1/4H, d) (cisz), 6,8-7,5 (4H, m) ppm.
2. példa (2,3-Cisz)-Tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo3-furán-karbonsav átalakítása (2,3-transz)-izomerré
320 ml tömény kénsav és 480 ml víz elegyéhez jéghűtés közben 188,6 g tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-3-furán-karbonsavat (2,3-cisz- és 2,3-transz-izomerek elegye) adunk, és az elegyet 18 órán át 20-25 °C-on keveijük. A reakcióelegyet 800 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 500 ml vizes nát· rium-klorid-oldattai savmentesre mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 1 liter toluolt adunk, és az elegyet 110 °C párlathőmérséklet eléréséig atmoszférikus nyomáson desztilláljuk. Ezután az elegyet lehűtjük. Fehér, kristályos, szilárd anyagként 169,5 g (90%) tiszta (2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo· -3-furán-karbonsavat kapunk, op.: 133-134 °C.
NMR-spektrum vonalai: 2,8-3,0 (2H, d), 3,3-3,6 (IH, m), 3,8 (3H, s), 5,82 (IH, d), 6,8-7,4 (4H, m) ppm.
3. példa (4,5-Transz)-tetrahidro-4-(hidroxi-metil)-5-(o-metoxi-fenil)-furan-2-on előállítása g (2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-3-furán-karbonsav 50 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához 20—25 °C-on, keverés közben, 15 perc alatt 254 ml 1 mólos tetrahidro-furános borán-oldatot adunk. További 45 perces keverés után az elegyhez lassú ütemben 10 ml vizet adunk, és így a borán fölöslegét elbontjuk. Az elegyhez 50 ml telített vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, erélyesen keveijük, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szá-. rítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 18,0 g színtelen viszkózus, olajos (4,5-transz)-tetrahidro-4-(hidroxi-metil)-5-(o-metoxi-fenil)-furán-2-ont kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás elemzés és NMR spektrum alapján lényegében tiszta.
4. példa (2,3-Transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3-(hidroxl-metil)-2-(o-metoxi-fenil)-furán előállítása
4,5 g (4,5-transz)-tetrahidro-4-(hidroxi-metÍl)-5-(o» -metoxi-fenil)-furán-2-on 20 ml toluol és 4 ml 1^2-dlmetoxi-etán elegyével készített oldatához -60 eC és —70 °C közötti hőmérsékleten, argon atmoszférában, keverés közben 35,5 ml 1,23 mólos toluolos di-izobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk. 20 perc elteltével a reakcióelegyhez 6 ml metanolt adunk, és az elegyet szobahőmérsékletté hagyjuk melegedni. Ezután az elegyhez 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot és 100 ml etil-acetátot adunk, és 15 percig erélyesen
196,162 keverjük. Az oldhatatlan anyagot diatomaföldön kiszűrjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. 4,18 g fehér, kristályos (2,3-transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-(o-metoxi-fenil)-furánt kapunk, op.: 110-111 °C, A termék C-5 epimerek elegye, és NMR-spektroszkópiai elemzés alapján a további feldolgozáshoz megfelelő tisztaságú.
A redukciót 0-5 °C-on is végrehajthatjuk, ekkor azonban a terméket kisebb hozammal kapjuk.
5. példa
Eritro-5-(Z)-9-hidroxi-8-(hidroxi-metiI)-9-(o-metoxi-fenil)-5-nonénkarbonsav előállítása
61,4 g (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid, 31,0 g kálium-terc-butoxid és 500 ml vízmentes toluol elegyét 30 percig 90 °C-on tartjuk. Az így kapott meggyvörös oldat 210 ml-es részletét argon atmoszférában 4,18 g (2,3-transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3-(hidr· oxi-metil)-2-(o-metoxi-fenil)-furán 50 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyben eritro-4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-4<o-metoxi-fenil) butiraldehid-dikáliumsó képződik, ami az iliddel közvetlenül elreagál. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint a reakció 10 perc alatt lezajlik. Ezután az elegyhez erélyes keverés közben 220 ml vizet adunk. A fázisokat elválasztjuk egymástól és a vizes fázist négyszer 100 ml éterrel extraháljuk.
Az extraktumot és a szilárd anyagot eltávolítjuk. A vizes fázist telített vizes oxálsav-oldattal pH- 4-re savanyítjuk, majd háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és az oldószert le pároljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk, majd a szilárd anyagot eltávolítjuk, A mosófolyadékokat egyesítjük és háromszor 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, telített vizes oxálsav-oldattal pH= 5-re savanyítjuk, majd kétszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Minden egyes extrakciós művelet után a szilárd anyagot kiszűrjük. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékról a víz eltávolítása céljából toluolt desztillálunk le. Színtelen, olajos anyagként 2,8 g eritro-5-(Z)-9-hidroxi-8-(hidroxi-rnetil)-9-(o-metoxi-fenil)-5-nonénkarbonsavat kapunk.
NMR-spektrum vonalai (400 MHz): 1 50 (6H, m), 2,22 (9H, m), 3,9 (3H, s), 4,0 (2H, m), 5,3 (3H, m), 7,1 (4H, m), 9,5 (Hí, széles s) ppm.
6. példa
5(Z)-Eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav előállítása
A 3-5. példában közöltek szerint járunk el, azonban (2,3-transz)-tetrahidro-5-oxo-2-fenil-3-furán-karbonsavból indulunk ki. Viszkózus, olajos anyagként 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-8-fenil-nonénkarbonsavat kapunk.
NMR-spektrum vonalai (400 MHz): 1,4-2,2 (7H, m), 2,86 (2H, t, J=7Hz), 3,68 (2H, d), 4,8 (3H, széles
:.), 4,99 (IH, d, J=3,6Hz), 5,2-5,6 (2H, m), 7,33 (5H, s) ppm.
A reakciók során a következő közbenső termékek képződnek:
(i) (4,5-transz)-tetrahidro-4-(hidroxi-metil)-5-fenil-furán-2-on, és ’ (ii) (2,3-transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3-(hidroxi-rneθ til)-2-fenil-furán (C-5 epimerek elegye).
7. és 8. példa !
5(Z)-7-(2,2-Dimetil-4-/o-me1:oxi-fenil/-l ,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsav és a megfelelő 4-fenil1 g -vegyület előállítása
2,8 g eritro-5(Z)-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-(o-metoxi-fenil)-5-nonénkarbonsav 10 ml 2,2-dimetoxi-propánnal készített oldatához 0,05 g p-toluol-szulfonsavat adunk. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez 10 ml étert és 0,1 ml trietil-amint adunk. Az oldószereket lepároljuk, és a maradékot 20 ml éterben oldjuk. Az oldatot háromszor 10 ml vízzel, majd 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot forrásban lévő benzinnel (fp.; 60—80 °C) extraháljuk, majd az extraktumot lehűtjük. 0,7 g fehér, kristályos 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-/o-metoxi-fenil/-1,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk, op.: 112—114 C.
NMR-spektrum vonalai: 1,55 (6H, d), 2,25 (2H, t),
1.1- 2,7 (7H, m), 3,6 -4,3 (2H, m), 3,85 (3H, s),
5.1- 5,6 (3H, m), 6,8-8,0 (4H, m), 10,3 (IH, széles vonal) ppm.
Hasonlóan állítjuk elő 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8fhidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsavból kiindulva az 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l ,3-dioxán-cisz-5-il)-hep35 ténkarbonsavat. A szilárd termék hexánból háromszor átkristályositva 86-86,5 °C-ori olvad.
9. példa (lb) általános képletű vegyületek előállítása 40
A 3., 4., 5. és 7. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt (íb) általános képletű vegyületeket a megfelelő (III), (II), (Ha), (IV) és (V) általános képletű közbenső termékeken keresztül. Az (lb) általános képletű vegyületeket 5—25%-os ho45 zammal kapjuk.
I, táblázat (lb) általános képletű vegyületek
| A vegyület Rg sorszáma | Rb | B-vel jelölt benzolgyflfű | |
| 1. | metil- | metil- | 3-fluor-fenil- |
| 2 | metil- | metil- | 3-klór-fenil- |
| 3. | metil- | metil- | 2-metil-fenil- |
| 4. | metil- | H | fenil- |
| 5. | izopropil- | H | fenil- |
| 6. | etil- | etil- | fenil- |
| 7. | etil- | etil- | 2-fluor-fenil- |
| 8. | 2-klór-fenil- | H | fenil- |
| 9. | 2-metil-fenll- | H | fenil- |
| 10. | 2-etil-fenll- | H | fenil- |
| 11. | 3-fluor-fenil- | H | fenil- |
| 12 | 3-kiór-fenil | H | fenil- |
| 13. | 4-(metil-tio)-fenil- | H | fenil- |
| 14. | 4-fluor-fenil | H | feníl- |
| 15. | 4-klór-fenil- | H | fenil- |
| 16. | 4-metoxi-fenil- | H | fenil- |
| 17. | 3,4-(metilén-di- oxi)-fenil- | H | fenil- |
| 18. | 3,4-(metilén-oxi- -metilén)-fenil- | H | fenil- |
| 19. | pentametilén | - | fenil- |
| 20. | hexametilén- | fenil- | |
| 21. | (3-metil)-pentametilén- | fenil- |
10. példa (2,3-Transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsav előállítása izomerlzálással
1,0 g tetrahidro-l-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsav (2,3-cisz- és 2,3-transz-izomerek elegye), 0,15 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát és 20 ml toluol elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a forró oldatot lehűlni hagyjuk. Fehér, kristályos csapadékot kapunk, amelyben - NMR spektrum adatai alapján — a 2,3-transz-izomer dúsult fel.
11. példa
Optikailag aktív 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-/o-metoxl-fenity-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsav előállítása (i) 87,6 g (2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsav 350 ml forró etil-acetáttal készített oldatához 61,2 g D-efedrin 150 ml forró etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és a kivált kirstályos sót leszűijük. 62 g szilárd anyagot kapunk, [a]?) = +40,2° (metanolban). Ezt az anyagot etil-acetátool kétszer átkristályositjuk. 48 g optikailag tiszta szilárd anyagot kapunk, [a]p = +50,3° (metanolban). Az így kapott szilárd anyagot 1 liter etil-acetát és 150 ml 2 mólos vizes sósavoldat keverékéhez adjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, kétszer 100 mí vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, amíg a mosófolyadék pH-ja el nem éri a 2-3 értéket, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml forrásban lévő toluolban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a forró szűrletet lehűlni hagyjuk. 27,4 g (+)-(2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxÍ-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsavat („A” anyag) kapunk, [ajk5 - * 33,0° (metanolban). Ez az anyag toluolos átkristályositás után 125-127 °C-on olvaa bomlás közben, forgatóképessége átkristátyosítás után: (ajp = +33,8° (metanolban). A termék kis mintáját (—)-amíl-észterévé alakítjuk és felvesszük az észter 10 11 * 13C-NMR-spektrumát. A spektrum adatai szerint a tennék optikai tisztasága 98%-osnál nagyobb.
(ii) 97,5 g ,,Α” anyag 150 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatához 15 °C-on 500 ml 1 mólos tetrahidro-furános borán-oldatot adunk. A reagens beadagolása közben az elegy hőmérsékletét 20 °C és °C közötti értéken tartjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint a reakció 30 perc alatt lezajlik. Ekkor az elegyhez a borán fölöslegének elbontása céljából lassú ütemben 200 ml vizet adunk. Az elegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékhoz 500 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist kétszer 100 ml telített vizes kálium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Viszkózus, olajos anyagként 81,8 g (4,5-transz)-tetrahidro4-(hidroxi-metil)-5-(o-metoxi-feniI)-furan-2-ont („B” anyag) kapunk, [ajp - —14,2° (metanolban).
NMR-spektrum vonalai (hexadeutero-acetonban): 2,6 (3H, m), 3,7 (2H, m), 3,8 (3H, s), 4,1 (1H, széles), 5,55 (1H, m), 6,8-7,5 (4H, m) ppm.
(iii) A fentiek szerint előállított „B” anyag 150 ml 1,2-dimetoxi-etán és 500 ml vízmentes toluol elegyével készített oldatát nitrogén atmoszférában -60
C-ra hűtjük, és az elegy hez lassú ütemben 672 ml 1,23 mólos toluolos di-izobutil-alumíníum-hidrid•oldatot adunk. 30 perc elteltével a reakcióelegyet 50 ml metanollal elbontjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez 1 liter 2 mólos vizes sósavoldatot és 500 ml etil-acetátot adunk, az elegyet összekeveijük, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 500 ml fonó toluolben oldjuk, és az oldatot lehűlni hagyjuk. 63,3 g fehér, szilárd (—)-(2,3-transz)-teiLrahidro-5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-(o-metoxi-fenil) furánt („C” anyag) kapunk, [a]r?a -24,2° (metanolban), op.: 110-11 Ív.
NMR spektrum vonalai: 1,5-2,4 (3H, m), 3,4-4,0 (2H, m). 3,8 (3H, s), 4,2-4,8 (2H, széles), 5,25 (1H, m), 5 6 (1H, m), 6,8-7,9 (4H, m)ppm.
(iv) 505 g 4-karboxi-butil-foszfónium-bromid, 255,5 g káiium-terc-butoxid és 2 liter vízmentes toluol elegyét nitrogén atmoszférában 90 °C-on tartjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kapott vörös színű oldathoz 63,3 g „C” anyag 200 ml vízmentes tetraliidro-furánnal készített oldatát adjuk. Az így kapott vörös színű elegyet — amelyben (—)-eritro-4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-4'{o-metoxi-fenil)-butiraldehid-dikáliumsó képződött — 20 percig keveijük. Ekkor a reakció az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás elemzés adatai szerint lezajlott. Az elegyhez 1 liter vizet adunk, a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist háromszor 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat ^löntjük. A vizes fázist oxálsavval pH= 4-re savanyítjuk, majd etil-acetátal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal eldörzsöljük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepárolj juk. 65,9 g viszkózus, olajos (—)-eritro-5(Z)-9-hidroxi-8-(hidroxí-metíl)-9-(o-metoxi-fenil)-5-nonénkarbonsavat („D” anyag) kapunk, [a]^5 = -61° (metanolban). A termék NMR-spektruma lényegében megegyezik az 5. példa szerint előállított anyagéval.
(v) 2,0 g „D” anyag, 50 mg p-toluol-szulfonsav és 10 ml 2,2-dimetoxi-propán elegyét 1 órán át keverjük. Az elegyhez 1 ml trietil-amint és 10 ml étert adunk, majd az elegyet bepároljuk, és a maradékot 30
196.162 ml éténél extraháljuk. Az éteres oldatot kétszer 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot 30 g szilika- 5 géllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 25 térfogati etil-acetátot tartalmazó toluolt használunk. Viszkózus olajkétn 1,5 g (-)-5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-/o-metoxi-fenil/-1,3 -dió xán•cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk, [ajp5* -127,6° (etil-acetátban). A termék NMR-spektruma lényegében megegyezőt a 7. példa szerint előállított anyagéval.
11. példa (—)-Eritro-4-(Z)-8-hidroxi-7-(hidroxi-metil)-8•(o-metoxi-fenil)-4-okténkarbonsav előállítása
6,44 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfónium-bromid, 2,24 g (-)-(2,3-transz)-tetrahidro-4-hidroxi-3•(hidroxi-metil)-2-(o-metoxi-fenil)-furán és 75 ml víz- 20 mentes tetrahidrofurán elegyéhez argon atmoszférában, keverés és jéghötés közben 4,48 g szilárd kálium-terc-butoxídot adunk. A reakcióelegyet 15 percig 4 °C-on, ezután 1 órán át szobahőmérsékleten keverÍük, majd 150 ml jeges vízbe öntjük. A kapott elegy»ől kétszer 50 ml éterrel kimossuk a semleges anyag 25 főtömegét. A vizes fázist 1 n vizes sósavoldattal pH=
4- értékre savanyítjuk, ezután 100 ml, majd kétszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az étéres extraktumokat egyesítjük, egymás után kétszer 50 mi vízzel és kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 80:20:1 térfogatarányú étershexán: ecetsav elegyet használunk. Színtelen olaj formájában 2,76 g (-)-eritro-4(Z)-8-hidroxi-7-(hidroxi-metil)-8-(o-metoxi-fenil)-4-okíénkarbonsavat kapunk, [ajrj = —68,3° (1,1%, metanolban).
NMR spektrum vonalai: 1,92 (IH, m), 2,0-2,6 (6H, m), 3,67 (2H, m), 3,82 (3H, s), 5,21 (IH, d, b 5Hz), 5,37 (2H, m), 6,87 (IH, dd, J=8 és 1Hz), 6,98 (IH, td, b 7 és 1Hz), 7,25 (IH, m), 7,42 (IH, dd, J=7 és 1Hz) ppm.
Claims (2)
- Eljárás a (Hl) általános képletű eritro-diolok előállítására — a képletben Y 2—5 szénatomos polimetilén-láncot jelent és a B-vel jelölt benzolgyüfűhöz adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódik -, azzal jellemezve, hogy egy a (Ha) általános képletű vegyületet - a képletben a B-vel jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti - bázis jelenlétében (Ru)3P42H-Y-COOM általános képletű ifiddel - a képletben Rj fenilcsoportot és M alkálifématomot jelent, míg Y jelentése a fenti - reagáitatunk. majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk.
- 2 db rajz
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838330120A GB8330120D0 (en) | 1983-11-11 | 1983-11-11 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36821A HUT36821A (en) | 1985-10-28 |
| HU196162B true HU196162B (en) | 1988-10-28 |
Family
ID=10551607
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844175A HU196162B (en) | 1983-11-11 | 1984-11-09 | Process for producing erythrodiols |
| HU84116A HU196595B (en) | 1983-11-11 | 1984-11-09 | Process for producing (2,3-trans)-tetrahydro-5-hydroxy-3-hydroxy-methyl-2-phenyl-furan derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84116A HU196595B (en) | 1983-11-11 | 1984-11-09 | Process for producing (2,3-trans)-tetrahydro-5-hydroxy-3-hydroxy-methyl-2-phenyl-furan derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4723037A (hu) |
| EP (3) | EP0304139B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60123444A (hu) |
| KR (1) | KR920010180B1 (hu) |
| AT (3) | ATE73134T1 (hu) |
| AU (1) | AU587962B2 (hu) |
| CA (1) | CA1283926C (hu) |
| CS (1) | CS251777B2 (hu) |
| DD (1) | DD231351A5 (hu) |
| DE (3) | DE3481513D1 (hu) |
| DK (1) | DK535584A (hu) |
| ES (2) | ES8607897A1 (hu) |
| FI (1) | FI88029C (hu) |
| GB (1) | GB8330120D0 (hu) |
| GR (1) | GR80833B (hu) |
| HU (2) | HU196162B (hu) |
| IE (1) | IE57771B1 (hu) |
| IL (1) | IL73373A (hu) |
| NO (1) | NO158671C (hu) |
| NZ (1) | NZ210160A (hu) |
| PL (1) | PL144623B1 (hu) |
| PT (1) | PT79477B (hu) |
| SU (1) | SU1480760A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA848472B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3685775T2 (de) * | 1985-05-10 | 1993-01-21 | Ici Plc | Alkenderivate. |
| GB8511890D0 (en) * | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Benzene derivatives |
| HU198706B (en) * | 1985-05-10 | 1989-11-28 | Ici Plc | Process for producing 1,3-dioxan-ethers and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8511891D0 (en) * | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Alkenoic acids |
| GB8511894D0 (en) | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Phenol derivatives |
| GB8611174D0 (en) * | 1986-05-08 | 1986-06-18 | Ici Plc | Amide derivatives |
| GB8626297D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
| GB8626296D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| GB8709794D0 (en) * | 1987-04-24 | 1987-05-28 | Ici Plc | Heterocyclic acids |
| US5248780A (en) * | 1988-02-16 | 1993-09-28 | Imperial Chemical Industries, Plc | Pyridyl substituted alkenoic acid derivatives |
| GB8901201D0 (en) * | 1988-02-16 | 1989-03-15 | Ici Plc | Pyridine derivatives |
| GB8814340D0 (en) * | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Ici Plc | Process |
| GB9021571D0 (en) * | 1990-10-04 | 1990-11-21 | Ici Plc | Heterocyclic acids |
| WO2002085833A1 (fr) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Kuraray Co., Ltd. | Procede de preparation d'acide 2-benzyl-succinique a activite optique et de monamides de l'acide 2-benzyl-succinique a activite optique |
| RU2449999C2 (ru) * | 2006-01-18 | 2012-05-10 | Эвольва Са | Модуляторы ppar |
| WO2008089461A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Evolva Sa | Substituted 1,3-dioxanes useful as ppar modulators |
| ES2609825T3 (es) * | 2007-01-18 | 2017-04-24 | Evolva Sa | 1,3-Dioxanos sustituidos útiles como moduladores de PPAR |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8310407D0 (en) * | 1982-05-12 | 1983-05-25 | Ici Plc | 1 3 - dioxan -5- ylalkenoic acids |
-
1983
- 1983-11-11 GB GB838330120A patent/GB8330120D0/en active Pending
-
1984
- 1984-10-22 IE IE2718/84A patent/IE57771B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-30 IL IL73373A patent/IL73373A/xx unknown
- 1984-10-30 ZA ZA848472A patent/ZA848472B/xx unknown
- 1984-11-05 CA CA000467020A patent/CA1283926C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-05 GR GR80833A patent/GR80833B/el unknown
- 1984-11-06 DE DE8484307659T patent/DE3481513D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-06 AT AT88201967T patent/ATE73134T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 AT AT84307659T patent/ATE50772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 EP EP88201968A patent/EP0304139B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-06 DE DE8888201967T patent/DE3485550D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-06 EP EP88201967A patent/EP0304138B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-06 EP EP84307659A patent/EP0142323B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-06 DE DE8888201968T patent/DE3485065D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-06 AT AT88201968T patent/ATE67195T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-08 ES ES537543A patent/ES8607897A1/es not_active Expired
- 1984-11-08 FI FI844394A patent/FI88029C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-08 DD DD84269266A patent/DD231351A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-08 CS CS848505A patent/CS251777B2/cs unknown
- 1984-11-09 DK DK535584A patent/DK535584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-11-09 NO NO844481A patent/NO158671C/no unknown
- 1984-11-09 PT PT79477A patent/PT79477B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 NZ NZ210160A patent/NZ210160A/xx unknown
- 1984-11-09 HU HU844175A patent/HU196162B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 HU HU84116A patent/HU196595B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 US US06/670,016 patent/US4723037A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-09 PL PL1984250365A patent/PL144623B1/pl unknown
- 1984-11-09 SU SU843818449A patent/SU1480760A3/ru active
- 1984-11-09 AU AU35266/84A patent/AU587962B2/en not_active Ceased
- 1984-11-10 KR KR1019840007065A patent/KR920010180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-11-12 JP JP59236882A patent/JPS60123444A/ja active Pending
-
1986
- 1986-01-16 ES ES550952A patent/ES8703447A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-10-27 US US07/113,153 patent/US4900846A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196162B (en) | Process for producing erythrodiols | |
| JP4521185B2 (ja) | ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの製造法 | |
| EP1077212B1 (en) | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives | |
| EP0214426B1 (en) | Intermediates in the synthesis of carboxylic acids | |
| KR0144684B1 (ko) | 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법 | |
| US5466880A (en) | Process for preparing ketone enantiomer | |
| EP0640579B1 (en) | Process for producing optically active 2-norbornanone | |
| US5072008A (en) | Manufacture of lactol derivatives | |
| JP2617960B2 (ja) | 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法 | |
| US4764641A (en) | Process for preparing optically active carbonyl compounds | |
| US4137244A (en) | Asymmetric synthesis of optically active prostaglandins | |
| EP0624152B1 (en) | Process for preparing ketone enantiomer | |
| JPH10316609A (ja) | ２−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| US5200531A (en) | Process for the production of threo-4-alkoxy-5- (arylhydroxymethyl)-2(5h)-furanones | |
| JPWO2002072505A1 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いるアルコールの光学分割方法 | |
| KR100570279B1 (ko) | 코엔자임 Ｑｎ의 중간체 및 그 중간체의 제조방법 | |
| KR100531117B1 (ko) | 신규 3,4-다이엑소메틸렌 테트라하이드로파이란 유도체 및이들의 제조방법 | |
| CA2038243A1 (en) | Process for producing optically active dihydropyran derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |