SU1382834A1 - Производные 2,3,4-тринор- 1,5-интер-м-фениленпростациклина, обладающие цитозащитными свойствами - Google Patents

Производные 2,3,4-тринор- 1,5-интер-м-фениленпростациклина, обладающие цитозащитными свойствами Download PDF

Info

Publication number
SU1382834A1
SU1382834A1 SU833681400A SU3681400A SU1382834A1 SU 1382834 A1 SU1382834 A1 SU 1382834A1 SU 833681400 A SU833681400 A SU 833681400A SU 3681400 A SU3681400 A SU 3681400A SU 1382834 A1 SU1382834 A1 SU 1382834A1
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
inter
phenylene
trinor
didehydro
ethyl acetate
Prior art date
Application number
SU833681400A
Other languages
English (en)
Inventor
Секели Иштван
Ловас Марианна
Ботар Шандор
Долгош Кристина
Бенток Бела
Гайари Антал
Саболчи Тамаш
Ковач Габор
Original Assignee
Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт., (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт., (Инопредприятие) filed Critical Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт., (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU1382834A1 publication Critical patent/SU1382834A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/535—Organo-phosphoranes
    • C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных простациклинрв, в частности соединений общей формулы 3 -соош 0но t±i: где H-Cj- Cg-алкил, 2-метил-4- пентил-1-ил, 6-метил-5-гептен-1-ил, метоксиэтоксиметил, гекс-5-енокси- метил, этоксиметил, пент-4-енметил, феноксиметил, пентилоксиметил, хлор- феноксиметил; , С1, F, СН,, CN; R, - Н, С1, F, CN, N05, или ацетиламиногруппа, обладающих цитозап итным действием. Цель - создание новых, более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут омылением метилового эфира соответствующего замещенного простациклина с помощью NaOH в среде метанола. Активна  цитозащитна  доза составл ет 25-100 мг/кг (против 609 мг/кг у известного аналога) при меньшем, чем в известном случае, снижении кров ного давлени . Кроме того, они способны затормозить образование скоплений кров ных пластинок и выделение желудочного сока, а также оказывают успокаивающее действие йри бронхиальных спазмах. 2 табл. Ф (Л СО 00 ГО 00 ОО 42

Description

1
Изобретение относитс  к новым производным класса простациклинов, конкретно к производным 2,3,4-три-- нор-1,5-интер-м-фениленпростацикли на общей формулы
А
(I)
где А
RICOONa ,
н-гексил-н-гептил-2-метил, 4-1тентил-1-ил, 6-метил-5- гептен-1-ил, н-октил, н-пен- тил, метоксиэтоксиметил, этоксиметил, гекс-5-еноксиме тил, пент-4-енметил, фенокси метил, пентилоксиметил, хлор феноксиметил; R -фтор, хлор, метокси,цианоили метильна  группа; водород, фтор, хлор, циано, нитро, метокси или ацетил- аминогруппа,
обладающие цитозащитными свойствами. Цель изобретени  - получение новых производных класса простациклина  вл юпщхс  более стабильными в сравнении с известными простациклиновыми аналогами, что повьшает их фармакологическую активность.
Пример 1. Получение 3-бром- метилбензойной кислоты.
10 г (73,4 ммоль) т-толуоловой кислоты раствор ют в 75 мл четырех- хлористого углерода, после чего в раствор добавл ют 0,2 г 2,2 -азо-бис ( 2-метилпропионитрила) и 13,72 г (77,07 ммоль) N-бромсуксинимида. В
татна  смесь при соотношении компо- нетов 1:1).
Метиловый эфир, образованный при noMODiH диазометана, -шеет значение Rj 0,38 (смесь бензола и гексана в соотношении 2:1).
H-NMR (CDCl,,): 4,51 (S, 2Н, СН); 7,25-7,6 (m, 2Н, ароматические протоны); 7,75-8,25 (т, 2Н,ароматические протоны .
Получены следующие соединени : 3-бромметил-6-нитрдбензойна  кислота при Rf 0,07 (бензол и зтил- ацетат в соотношении 1:1);
H-NMR (CDC1,, ./): 4,54 (S, 2Н, СНр; 7,5-8,1 (т, ЗН,ароматические протоны);З-бромметил-4-фтор-бензой0
Q
0
5
: 0,36 (бензол и
на  кислота,
этилацетат в соотношении 1:1); 2-хлор-З-бромметил-бензойна  кислота , R 0,35 (бензол и зтилацетат в соотношении : 1), 3 бромметил-6- 5 циано-бензойна  кислота, R. 0,32
(бензол и зтилацетат в соотношении ; 1:1); З-бромметил-5-гидрокси-бензой- на  кислота, Rr 0,15 (бензол и зтилацетат в соотношении 1:1); З-бромметил-6-ацетиламине-бензойна  кислота, Rr 0,05 (бензол и этил- ацетат 1:1).
П р и м е р 2. Получение 3-меток- симетилбензойной кислоты.
12 г (55,77 ммоль ) 3-бромметил- бензойной кислоты раствор ют в 10 мл обезвоженного метанола, после чего в раствор при комнатной температуре капл ми ввод т метилат натри  в количестве 22,3 мл (концентраци  5 ммоль/мл). Реакционную смесь помешивают в течение 5-10 мин и при пониженном давлении метанол удал ют. Осадок раствор ют в 10 мл этилацета
течение 20 мин реакционную смесь наг-., та. После добавки 2 мл воды при поревают при противотоке, затем образованный суксинамид отфильтровывают в теплом виде. Органическую фазу , полученную в форме фильтрата, промьшают при помощи 13 мл воды, сушат сульфатом натри  фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт выкристаллизовьшают из п тикратного количества четыреххлористого углерода. Получают 12,72 г соединени , выход 80,5%.
По тонкослойному хроматографи - ческому методу Rj. 0,39 (бензолаце50
55
2н.раствора бисульфата натри  при устанавливают рН, равное 2-3. Фазы отдел ют друг от друга, ор ганический слой высушивают, фильтруют и растворитель отфильтровывают при пониженном давлении. Получают 8,55 г соединений, выход 92,3%.
По тонкослойному хроматографичес- кому методу Rf 0,13 (бензол и зтил ацетат в соотношении 1:1); Rr 0,6 ( бензол, диоксан и уксусна  кислота в соотношении 20:10:1).
П р и м е р 3. Получение 3-фтор- метилбензойной кислоты.
0
5
2н.раствора бисульфата натри  при устанавливают рН, равное 2-3. Фазы отдел ют друг от друга, органический слой высушивают, фильтруют и растворитель отфильтровывают при пониженном давлении. Получают 8,55 г соединений, выход 92,3%.
По тонкослойному хроматографичес- кому методу Rf 0,13 (бензол и зтилацетат в соотношении 1:1); Rr 0,61 (бензол, диоксан и уксусна  кислота в соотношении 20:10:1).
П р и м е р 3. Получение 3-фтор- метилбензойной кислоты.
2,945 г (11,15 ммоль) 1 ,4,7,10, 13,16-гексанонациклооктадекана (18- краун-6) раствор ют в 30 мл обезвоженного ацетонитрила, после чего до бавл ют 6,48 г (111,54 ммоль) обезвоженного фторида кали . Смесь помешивают в течение получаса. После добавлени  12 г (55,77 ммоль) 3-бром- метилбензойной кислоты реакционную смесь перемешивают еще в течение 3 ч при 50 С, фильтруют и далее фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Осадок помещают в 100 мл этилацетата, суспензию промы вают 15 мл воды и 15 мл насьш енного раствора хлорида натри , сушат при помощи сульфата натри , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении . Получают 7,3 г соединений, вы- ход 85%.
По методу тонкослойной хроматографии Кг 0,3 (бензол, диоксан и уксусна  кислота в соотношении 50:10:1).
Дл  метилового эфира, полученного при помощи эфирного раствора диазо- метана, значение Rp 0,37 (бензол и гексан 2:1).
П р и м е р 4. Получение 3-циано- метилбензойной кислоты.
10 г (43,66 ммоль) 3-бромметил- бензойкислого метилового эфира раствор ютс  в 50 мл обезвоженного ацетона , после чего добавл ют 3,2 г (65,5 ммоль) цианида натри  (высушенного при 105°С) и 0,327 г (2,18 ммоль) йодида натри . Реакционную смесь в течение 10 ч нагревают при противотоке, потом охлаждают и осторожно фильтруют. Ацетон отфильт- ровьшают при пониженном давлении. Осадок помещают в 120 мл этилацетата и суспензию двукратно промывают 20 мл воды. Органический раствори- тель при пониженном .давлении отгон ют и осадок раствор ют в 20 мл метанола . В раствор добавл ют раствор, приготовленный из 5,24 г гидроокиси натри  и 20 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одной ночи. При пониженном давлении отгон ют метанол осадок промывают 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора бисульфата нат- ри  и подкисл ют до рН 1-2. Смесь трижды подвергают экстракции при по- молщ зтилацетата в количестве по 60 мл. Органическую фазу сушат.
фильтруют и растворитель удал ют пр пониженном давлении. Полученный продукт далее подвергают галоидирова- нию аналогично примеру 5. Выход 5,62 г (80%) сырого продукта.
По методу тонкослойной хроматографии R 0,3 (бензол и зтилацетат в соотношении 1:1).
П р и м е р 5. Получение 3-(бром- фтор-метил ) бензойной кислоты.
11,3 г (73,4 ммоль) 3-фторметил- бензойной кислоты раствор ют в 75 мл безводного четыреххлористого углерода . В раствор добавл ют 0,2 г 2,2 - азо-бис-(2-метилпропионитрила) и 13,72 г (77,07 ммоль) N-бромсуксини- мида. Реакционную смесь в течение 30 мин нагревают при противотоке. Образованный сукциним ид отфильтровывают в теплом виде. Полученный органический фильтрат промьшают 15 мл воды , сушат при помощи сульфата натри  фильтруют и растворитель отвод т при пониженном давлении. Полученный сырой продукт выкристаллизовьшают из п тикратного количества четыреххлористого углерода. В итоге получают 13,65 г вещества, выход 79,5%.
По методу тонкослойной хроматографии Rr 0,3 (бензол, диоксан и уксусна  кислота в соотношении 50:10:
:1).
Аналогичным образом получены следующие соединени : 3-(фтор-циано- метил)бензойную кислоту при Rt 0,25 (бензол, диоксан и уксусна  кислота в соотношении 50:10:1); З-(фтор-метокси-метил)бензойную кислоту при Rr 0,32 (бензол, диоксан и уксусна  кислота в соотношении 50:10:1).
П р и м е р 6. Получение трифе- нил-(З-карбокси-4-нитробензил фос- фонийбромида.
15 г (57,7 ммоль) З-бромметил-6- нитробензойной кислоты и 15,17 г (57,7 ммоль) трифенилфосфина в течение двух часов при наличии обратного потока греют в 70 мл безводного толуола. Осажденный продукт отфильтровывают , промывают эфиром и сушат. Получают 21,15 г соединений, выход составл ет 71 %.
Анализ: HNMR (CDC1 ,,(): 5,45 (d, 2Н, СН,Р +, j 16 Гц); 7,5- 7,8 (т, ЗН, ароматические протоны).
Аналогично получают следующие соединени : трифенил-(3-карбоксиВ
бензил)фосфонийбромид; трифенил- (З-карбокси-фенил-цианометил)фос.фо- нийбромид; трифенил-(3-карбокси-4- хлор-бензил)фосфонийбромид при R. 0,6 (метанол, вода и уксусна  кислота в соотношении 5:5:1); три- фенил-(2-фтор-5-карбокси-бензил) фосфонийбромид при Rr 0,61 (метанол , вода и уксусна  кислота в соотношении 5:5:11; трифенил-(3-карб- окси-4-циано-бензил)фосфонийбромид при Rf 0,55 (метанол, вода и уксусна  кислота в соотношении 5:5:1); трифенил-(2-гидрокси-З-карбокси-бен- зил)фосфонийбромид при Rf (метанол , вода и уксусна  кислота в соотношении 5:5:1).
П р и м е р 7о Получение трифе- нил-3- (карбокси-фенил Ьфторметил - фосфонийбромида.
Раствор натрийметилсульфонидмети- ла (DIM SYL -натрий) получают при реакции 0,15 мл безводного диметилсуль фоксида и 0,151 г гидрида натри  раствор при 20 С в среду азота, ввод т 1,5 г (3,13 ммоль) твердого трифенил- (3-к ар бокси- бензил )фосфоний- бромида, выс а енного при 80-90°С и пониженном давлении. Д;алее в получен ный раствор темно-красного цвета при комнатной температуре добавл ют перхлорилфторид до тех пор, пока не исчезнет красна  окраска раствора и рН не достигнет значени , близкого к нейтральному, В реакционную смесь добавл ют 30 мл воды, после чего при помощи 2 н.раствора бисульфата натри  устанавливают рН от 1 до 2. Смесь трижды промывают метилеихлори- дом в количестве по 25 мл каждый раз и дважды этилацетатом в количестве по 25 мл каждый раз, подвергают экстракции, органические экстракты объедин ют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырец в случае необходимости кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата. При этом 0,91 г соединени , выход составл ет 70 %.
По методу тонкослойной хроматогра фии Rf 0,6 (метанол, вода и уксусна  кислота в соотношении 5:5:1), П р и м е р 8, Получение 3-(т- хлор-фенокси)ацетонилфосфорана.
Из 5,76 г (0,25 моль) металлического натри  и 200 мл метанола получают метилат натри . После добавки 32 г (0,25 моль) т-хлорфено а полу20
25
-
10
15
30
ченный раствор нагревают в противотоке в течение 1 ч, затем выпаривают. Полученный твердый осадок суспенди- р:)Тот в 200 мл бензола, куда ввод т 88 г (0,25 моль) хлорацетонфосфора- на. Эту реакционную смесь в течение 3 ч нагревают при обратном потоке. ОсаждаюЕщйс  хлорид натри  отфильт- ровьшают в гор чем виде, а бензольный раствор, концентрируют при пониженном давлении. Пол:7ченный твердый сырой продукт растир,ают в 50 мл эфира, образующиес  кристаллы фильтруют и сушат. Получают 97 г кристаллического соединени , выход составл ет 87,2%.
Анализ: точка плавлени  240- 242°С.
По тонкослойной хроматографии Rf 0,5 (ацетон и этилацетат 3:1).
1R см- 3350, 1590, 1523, 1405, 1240, 1100, 1045, 890, 860, 740, 705, 690.
Аналогично получают следующие соединени  : 3-пропаргилоксиацетонилфос- форан; 3-(2-метоксиэтокси)ацетонил- фосфоран при Rj 0,4 (ацетон и этил- ацетат 3:1); 3-кротилоксиацетонил- фосфоран при этилацетат 3;
этокси)ацетонилфосфоран при Rp - 0,52 (ацетон и этилацетат 3:1).
J 1 nJlW141-n ijU,C i IjnWJl
Rр 0,51 (ацетон и Г:); 3-(2 , 2 , 2-трифтор- .
5
0
5
0
5
П р и м е р 9. Получение трифенил- (3,4-дидегидро-гексаноил)мети- ленфосфорана.
Приготавливают суспензию соли этилацетиленлити  в 0,5-мол рном ж;идком аммонии. К суспензии при -33°С добавл ют раствор из 166,75 г трифенилхлорацетонилфосфорана и 100 мл тетрагидрофурана, причем его ввод т ниже поверхности жидкого аммони . Смесь помеишвают в течение часа, после чего аммоний испар етс . Твердый осадок раствор ют в 300 мл метиленхлорида, суспензию промывают водой, сушат при помощи безводного сульфата натри , фильтруют , после чего растворитель отгон етс  при пониженном давлении. Полученное соединение кристаллизуют при растирании с петролейным эфиром. Получают 134,4 г целевого продукта, при этом выход составл ет 70%.
По тонкослойной хроматографии R г О ,,61 (ацетон и этилацетат в соотношении 3:1).
Аналогично можно получить следующие соединени : трифенил-(3,4-дидe- гидpo-5-мeтoкcи-пeнтaнoил)мeтилeн- фocфopaн при Rr 0,55 (ацетон и этилацетат 3:1); трифенил-(3,4-диде гидро-октаноил)метиленфосфоран при R|- 0,60 (ацетон и этилацетат 3:1 )
П р и м е р 10. Получение диме- тил-{2-оксо-5-гептин-1-ил)фосфоната
20 г (12,9 ммоль) диметилацетони фосфоната раствор ют в 100 мл безвоного тетрагидрофурана, после чего раствор охлаждают до -78°С. После добавки 23,1 г (219 ммоль) гекса- метилфосфорнокислого триамида в раствор с температурой -78 С ввод т 12,9 мл раствора бутиллити  с гекса ном (концентраци  2 ммоль/мл). При данной температуре реакционную смес помешивают в течение получаса. Посл последующей добавки в раствор 17,15 г 1-бром-2-бутина и 5 мл тетрагидрофурана реакционную смесь пе- ремешивают еще в течение часа при (-60) - (-70) С. Далее добавл ют 20 мл насыщенного раствора хлорида натри , после чего температуру повышают до значени  комнатной температуры . Реакционную смесь разбавл ют 50 мл воды и 50 мл эфира. Фазы отдел ют друг от друга, слой воды удл ют при трехкратной обработке эфиром , количество которого при каждой обработке составл ет 30 мл. Органические фазы объедин ют, промывают 15 мл насыщенного раствора хлорида натри , сушат безводным сульфатом натри , отфильтровывают, а растворитель отгон ют при пониженном давле- НИИ. Получают 22 г соединени , при этом выход составл ет 82,5%.
Аналогичным способом может быть получен диметил-(2-оксо-5-гептин-1- ил)фосфонат.
Пример 11 . Получение 3,3а ь, 4,5,6,6а / -гексагидро-2-оксо-4/5 4- т-хлорфенокси -3-оксо-1-транс-бу- тенил (р-фенилбензоилокси)-2Н- циклопента ь (Ьурана .)
20 г (53,9 ммоль) 3,3а,5, 4,5,6, 6а fb -гексагидро-2-оксо-4 -формнл- 5 с/ -(р-фенил-бензоилокси)-2Н-цикло- пента в фурана раствор ют в 20 мл безводного дихлорметана. В раствор добавл ют 24,0 г (53,9 ммоль твердого трифенил-(т-хлорфенокси - адетонилфосфорана и 0,64 г бензойной кислоты. Реакционную смесь помеши
ю
5 20 25 зо Q
дс
г.,
35
5
вают при комнатной .температуре в течение 8 ч. Потом ее разбавл ют 00 мл дихлорметана и дважды промывают каждый раз 10 мл 1н.сол ной кислоты. Органическуто фазу сушат безводным сульфатом магни  и растворитель отгон ют при пониженном давлении . Сырой продукт хроматографиру- ют на колонке с силикагелем и элюи- Р3,тот смесью из бензола и этилацета- та, составленной в соотношении 3:1. Фракции, которые в бензолэтилацетат- ной смеси (4:1) показывают R |- 0,2-6, собирают и концентрируют при пониженном давлении. В итоге получают 21,48 г соединени  при этом выход составл ет 77%. Продукт может кристаллизоватьс  из безводного этанола .
Анализ: Rr 0,26 (бензол и этил- ацетат 4:1).
Аналогично описанному способу может быть получен 3, За,в 4,5,6,6А р-гексагидро-2-оксо-4 /3 - (З-оксо-1 - транс-ноненил) -5- о1 (п-фенилбензоилок- си1-2Н-циклопента Ь фуран.
Пример 12. Получение 3,3а, i i4, 5 ,6 ,,-гексагидро-2-гидрокси-4 /3 (35-гидрокси-1-транс-ноненил )-5 о - гидрокси-2Н-циклопентана Ь фурана.
63,7 г (0,117 моль ) 3,3ав, 4,5, 6, 6ар-гексагидро-2-оксо-4/з-(3-оксо- 1 -транс-ноненил)-5-(п-фенилбензоил- окси )-2Н-циклопента Ь фурана раствор ют в 200 мл безводного этанола. Раствор охлаждают до и в него добавл ют 240 мл 0,5-мол рного этанольного раствора натрийборана. Реакционную смесь помешивают в течение 30 мин при температурах в интервале от -20 до , после этого ее выливают в 500 мл 0,1 н.раствора сол ной кислоты. Полученную смесь экстрагируют четырежды при помощи. 100 мл этилацетата каждый раз. Собранные органические фазы сушат сульфатом натри , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт раздел ют путем хроматографии на колонках с силикагелем и вымывают смесью из этилацетата и бензола, составленной в соотношении 1:1. Двум образованным изомерам соответствует менее пол рный изомер S-конфигурации (R. - 0,33, бензол и этилацетат 1:1). Фракции, дл  которых Rr имеет значение от 0,33 до 0,28, собираютс  отдельно и
концентрируютс . Получаетс  25,6 г менее мол рного S аллилового спирта и 23,2 г более пол рного R аллилового спирта.25 ,6 г менее пол рного S-аллило- вого спирта раствор ют в 130 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждают в ванне сухой лед - ацетон до -78°С. В раствор с инертным газом закапывают 45,5 мл раствора из гидрида диизобутилалюмини  с гек- саном (концентраци  2,28 ммоль/мл) с такой скоростью, чтобы не превысить температуру . После окончани  закапьшани  реакционную смесь помешивают 30 мин. Далее в смесь добавл ют 50 нп 2 н,водного раствора бисульфата натри , после чего его температура повьшаетс  до температуры помещени . Реакционную смесь подкисл ют до значений рН от I до 2 и в нее вливают 300 мл этилацгтата. Фазы отдел ют друг от друга. Водный слой трижды экстрагируют 20 мл этил- ацетата каждый раз, объединенные органические фазы сушат,фильтруют и концентрируют при понюкенном давлении . Получают 24,8 г бицикличного лактола (Rr. 0,455 этилацетат и бензол 3:).
С целью отщеплени  п-фенилбензо- ил защитной группы полученный продукт раствор ют в 00 мл безводного метанола и в раствор ввод т 6,53 г (0,047 моль ) сухого карбоната кали  Суспензию перемешивают в течение получаса, фильтруют, а растворитель отгон ют при пониженном давлении. Полученный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и промывают этилацетатом. Фракции, дл  которых значение Р находитс  на уровне 0,28, собирают и концентрируют при пониженном давлении. Получают 9,44 г соединений, выход 71% (относительно S-спирта).
По методу тонкослойной хроматографии Rj О , 28 (этилацетат), Rr 0,3 (бензол, диоксан и уксусна  кислота ).
По аналогии с вышеописанншч способом могут быть получены следующие соединени : 3, За, А 4,5,6,6А.р-гек сагидро 2-гидрокси-4 р-(33-гидрокси -транс-деценил -5с/-гидрокси-2Н-цик лопента- Ь -фуран при Rг 0,3 (бензол , диоксан и уксусна  кислота 20: :10:1); 3, За, }-, 4,5,,6,6а л-гексагид
10
20
25
30
35
40
45
50
55
ро-2-гидрокси-4в-(38-гидрокси-4-(т- хлор-фенокси)- 1-транс-бутенил-5)- гидрокси-2Н-циклопента- t -фуран при R|- 0,23 {этилацетат); 3,3а|54,5, 6 , 6а л -гексагидро-2-гидрокси-4/}- (3:5-гидрокси-4-метоксиэтокси-1-транс- бутенил)-5 с( гидрокси-2Н-циклопента- 1 1: -фуран при Rf 0,26 (бензол, диоксан и уксусна  кислота 20:10:1); 3, 3a/i, 4,5,6 ,6а/}-гексагидро-2-гид- рокси-4 -(35-гидрокси-1-транс-6,7- дидегидро-октенил }-5o(-гидpoкcи-2H- циклoпeнтa Г ЬЬфуран при Rр 0,27 (этилацетат).
Пример 13, Получение 3,3а/) 4,5,6,6а р-гексагидро-2-гидрокси-4 (38-гидрокси-1 -децинил )-5о/-гидрокси- 2Н-циклопента Ь фурана.
55.9 г (0,1 моль )3,За/, 4,5,6, ба fi -гексагидро-2-оксо-4/ь (3 оксо-1 - транс-деценил-5с/-) п-фенил-бензоил- окси-ЗН-циклопента ГЬ фурана раствор ют в 200 мл безводного дихлормета- на,, после чего при комнатной температуре в раствор закапывают 5,5 мл брома и прибавл ют 25,, 6мл (0,3 моль) пиридина. Реакционную смесь нагревают в течение трех часов при противотоке . После добавлени  100 мл ме- тиленхлорида смесь промывают 50 мл 1 н,сол ной кислоты и затем 75 мл метиленхлорида дважды экстрагируют водную фазу. Органические растворы объедин ют, промывают 50 мл 5%-ного рас;твора бикарбоната натри , сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 64 г сырого продукта, RJ- 0,3 (бензол и этил- ацетат 4:1).
Этот сырой продукт раствор ют в 200 мл безводного этанола. Раствор охлаждают до и в него добавл ют 190 мл О,5-мол рного этанольного раствора бората натри . Реакционную смесь при температурах от -20 до -25°С перемешивают 30 мин, вливают и 500 мл О,1 н.сол ной кислоты и полученную смесь экстрагируют четыре раза по 100 мл этилацетата. Органические фазы соедин ют, сушат сульфатом натри , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате такой обработки сырой продукт подвергают хроматографии на колонке с силикагелем и бензол- ацетатна  смесь элюируют. Двум образованным изомерам соответствует менее пол рный изомер S конфигурации
11
(R|. 0,2, бензол и ацетат 3:1). Фрации , дл  которых значени  Rr от 0,2 до 0,3, собирают по отдельности и концентрируют при пониженном давле- .нии. Получают 26,1 г (40%) менее пол рного S аллилового спирта и 25 г более пол рного R - аллилового спирта .
26,1 г менее пол рного S аллилового спирта раствор ют в 150 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до -78 С в ванне с сухи льдом и ацетоном. В раствор под иненым газом закапывают 17,55 мп раст вора, образованного из гидрида диизобутилалюмини  и гексана (2,28 ммоль/мл , со скоростью, при которой температура раствора не превышает . После закапывани  ре- акционную смесь помешивают 30 мин и к ней добавл ют 20 мл водного 2 н.раствора бисульфата натри . Температуру повышают до уровн  комнатной температуры. Значение рН устана ливают от 1 до 2 и прибавл ют 300 м этилацетата. Фазы отдел ют друг от друга, водную суспензию трижды экстрагируют этилацетатом каждый раз в количестве 20 мл, остаток сушат, фильтруют и отгон ют при пониженном давлении.
Получают 24,3 г бицикличного лак тола(К 0,15, бензол и ..этилацетат
в. соотношении 3:1).
Дл  отщеплени  р-фенил-бензоил защитной группы полученный продукт раствор ют в 100 мл безводного метанола . После добавки 5,66 г (0,041 моль) безводного карбоната кали  суспензию перемешивают в течение получаса, отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт подвергают хроматографии на колонне с силикагелем и вымывают этил ацетатом. Фракции, имеюш е значение Rj. 0,25, собирают и выпаривают при пониженном давлении. Получают 10,48 г бромвиниллактола, выход 73,5% (считаетс  на S - спирт).
По методу тонкослойной хроматогрфии R 0,25 (этилацетат).
10,48 г пол -ченного таким образом бромвиниллактола раствор ют в 50 мл безводного днметилсульфоксида и при комнатной температуре в этот раствор добавл ют 3,12 г (0,027 моль третичного бутилата кали . Получен
0
5 0 5
0
5
0
5
0
5
ную суспензию при комнатной температуре перемепгивают в течение 30 мин, разбавл ют 300 мл этилацетата, водную фазу экстрагируют 100 мл воды трнкды и промывают 50 мл воды дважды, сушат, фильтр тот и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографируют на силикагельной колонке и элюируют этилацетат-ацето- новой смесью (4:1). Фракции со значением Rf 0,33 (этилацетат ) собирают и концентрир тот при пониженном давлении. Получают 6,22 г соединени .
По методу тонкослойной хроматографии R i 0,33 (этилацетат).
П р и м е р 14. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гектанор-1,5-интер-т- фенилен-13,14-дидегидро-16-метокси- этокси-PgF 7,,/ метилового эфира.
23,6 г (0,06 моль) безводного трифенил-(З-карбокси-бензил) фосфо- нийбромнда помещают в круглую колбу объемом 150 мл, после чего при азотировании, охлаждении и перемешивании туда же закапывают 58 мл раствора натрийметилсульфенилметида с диметилсульфоксидом (концентраци  2 ммоль/мл). Полученный раствор фосфорана красного цвета в течение 30 мин помешивают при комнатной температуре и далее разбавл ют за счет 5 мл диметилсульфоксида. После добавки 5,72 г (0,02 моль) 3,3а, 34, 5 ,6 , 6а л -гексагидро-2-гидрокси-4/3- (ЗЯ-гидрокси-(4-метоксиэтокси)-1- бутинил)-5 -гидрокси-2Н-циклопен- та Ь фурана реакционную смесь в течение двух часов перемешивают при 40 С, после этого ее выливают в смесь из 30 г льда и 100 мл воды и при помоши 1 н.раствора бисульфата натри  устанавливают рН, равное 3-4. Раствор экстрагируют 30 мл этилацетата четыре раза. Объединенные органические экстракты трижды экстрагируют 1н.гидроокисью натри  по 16 мл три раза. Соединенные вместе щелочные экстракты при помощи н.раствора бисульфата натри  достигают рН в интервале от 3,5 до 4. После прибавлени  80 мл диэтилового эфира и О мл мол рного эфирного диазомета- нового раствора эфирные фазы отдел ют , промывают насыщенньм раствором хлорида натри , сушат и при пониженном давлении отгон ют 5,6 г полученного сырого продукта подверга13J
ют хроматографии на колонке с силн- кагелем и вымьюают смесью этилацета- та и бензола (3:1). Фракции, дл  которых R|.равно 0,23 (этилацетатбен- зол в соотношении 3:1 ),, собирают и концентрируют при понюкенном давле- НИИ. Получают 5 г соединени  выход 60%.
По тонкослойной хроматографии Rf 0,23 (этилацетат и бензол в соотношении 3:1).
H-NMR (CDCij,): 7,3-8,1 (m,
4Н, ароматические протоны)| 652- 6,7 (т, 2Н, транс Н-5,Н-6)| 5,7- 5,95 (т, 2Н, цис Н-5,Н-6); 4,0-4,35 (т, ЗН,Н-9, Н-П, Н-15) 3,92 (S, ЗН, СНл); 3,65 (S, ЗН, CHj Оэфир)
Аналогично могут быть получены следующие соединени :
2,3,4,17,18,19,20-гентанор-1,5- интер-т-фенилен-5-фтор 16-(ш-хлор-фе фeнoкcи)-PgF о/ метиловый эфир, R 0,3 (бензол-диоксан-уксусна  кислота 20:10:1);
2,4,4,17,18,19,20-гептанор-,5- интер-т-фенилен-16-пропаргил-окси- -метиловый эфир, Rf (бензол, диоксан и утссусна  кислота в соотношении 20: 10:1 )|
2,3,4,17,18,9.20тептанор-1 ,5- интер-т-фенилен-16-кротил-окси- PgF/(./-метиловый эфир, Rp О 5 39 (бензол , диоксан и утссусна  кислота 20; );
2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1 ,5интер-т-фенилен- 6- (2,2,2-трифторэток CK)- Pg 1 -метиловый эфир, f- 0,27 (бензол,диоксан и уксусна  кислота в соотношении 20:10:1 );
2,3,4-тринор-1jS-HHTep-т-фенилен- 17 J1 8-дидeгидpo-PgF j -мети повый эфир R 0,41 (бензолS диоксан и уксусна  кислота 20:10:1);
2 ,3,4-тринор-1 З-иктер-ш-фенилен
-PgF {(-метиловый эфир, Ел (бензол, диоксан и уксусна ; кислота 20:10:1);
2,3,4-тринор- i , 5-интер-а -фенилен- 5 циано-20-метил-Р§Е -метиловьй эфир, R || 0,4 (бензол 5 диоксан и уксусна  кислота 20:1 0:1)j
2,3,4-тринор-1 5-интер т- з енилен- 14-бром-17,18-дидегидро-20-этил- FgF 2 -метиловый эфира R : 0-6 (бен зол, диоксан и уксусна  кислота 20: :10:1);
2,3,4-тринор 135 интер-т фенилеК 13,1 4,1 7 81 8-биc-дидeгидpo-PgF
i. i
/,
)
5
г;
5
д
,;
;Q
;
Т1 ловый эфир 5 Rf о ,, b (бензол 5 диоксан и уксусна  кислота 20:10;1);
2,3;4-тринэр 1,5-ннтер-т-фенилен- 1 3 . 1 4-дидегндро Л -PgF 3 -метиловый эфир, Rr 0.6 (бензол, дкоксан и ;,ccycнa  кислота 20: 10:1 ,).
Пример 15. Получение 2s3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,i 4 дидегидро-PoF -амида.
2,5 г (6,3 ммоль) 2,354-тринор- 15 5-интер-т-фенилен- 3,14-дидегидро- 20-тил-PoF 7о(метилового эфира раствор ют в 36 мл этанола и в раствор добавл ют 1,26 г (3,15 ммоль гидроокиси натри  в 12 1УШ воды. Реакционную смесь в течение ночи перемешивают и метанол отгон ют пои пониженном давлении, К остатку прибавл ют 10 мл водьгн 10 мл насыщенного раствора хлорида натри , вследствие чего устанавливают рН, равное 2, и далее водный слой п тикратно экстрагируют при помощи этилацетата в количестве по 20 мл. Органические фазы объедин ют, сушат, фильтруют и кон- центрирзтот при пониженном давлении. Пол ученнуга в результате карбопо- вую кислоту (2,5 г) раствор ют в 20 мл безводного Ь1етиленхлорида. После того., как 3 раствор добавл ют 1,3 г (1256 ммоль) триэтиламина и 860 г (6,,3 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, смесь полчаса перемешивают при комнатной температуре . При -5°С добавл ют 30 мл а.цетонитрила с аммонием к смесь перемешивают еще в течение 10 мин,. После 31ТОГО реакционнуто смесь разбавл ют 50 мл насыщенного ра.створа хлорида патри  и 10 мл воды. Полученн то смесь экстрагируют п тикратно этил- ацетатом в количестве по 20 мл. Соединенные вместе орг анические фазь5 промывают дважды 2 п.сол ной кислотой в количестве по 20 мл, водным раствором бикарбоната 5-;атри  в количестве по 20 мл и 20 мл насыщенного раствора хлорида натри , затем сушат сульфатом натри , фильтруют и концентрирует при понжкенном давлении. Сырец хронатографируетс  ;.;а колонке с силикзгелен и вы; 1ывает- с  смесью адетонэтилацетат (3:1). Фракции, дл  которых Кг раано 0,25 (бензол.; диоксак и улсусна  кислота 20:20:i ),, объедин ют и концентриру- ::от при пониженном давлении. В итоге получают 2j24 г продукта, выход 93%.
По тонкослойной хроматографии R 0,25 (бензол, диоксан и уксусна  кислота 20:20:1).
П р и м е р 16. Получение 2-де- карбокси-2-циано-2,3,4-тринор-1,5- интер-фенилен-13,14-дидегидро-20- этил-PgF j.
4 г (9,64 ммоль) 2,3,4-тринор- 1,5-интер-т-фенилен-13,14-дидегидро 20-этил-PgF -амида раствор ют в 40 мл безводного диметилформамида, после чего в раствор добавл ют 1,21 ( 48 ммоль) диметилтрибутилсилилхло- рида и 7,9 г (115 ммоль) имидазола.
Смесь в течение ночи перемешивают , затем в нее наливают 400 мл смеси из петролейного эфира и простого эфира (1:1). Органическую фазу трижды промывают водой, по 50 мл каждый раз, и 50 мл насыщенного раствора хлорида натри , затем ее сушат , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный трис-силил (10 г) раствор ют в 40 мл пиридина и в раствор ввод т 2,2 г (10,6 ммоль) Ы,М-дициклогексилкарбо- диимида. В течение часа при комнатной температуре реакционную смесь помешивают и разбавл ют 250 мл простого эфира. Осаждающуюс  дициклогек- силмочевину отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в 16 мл мол рного раствора тетра-п-бутилам- монийфторида в тетрагидрофуране и смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 2-х часов. Далее в реакционную смесь добавл ют 300 мл этилацетата, ее трижды промьшают водой по 40 мл каждый раз, и 50 мл насыщенного раствора хлорида натри , затем производ т сушку, фильтрование и концентрацию при пониженном давлении. Z,6 г соединени , выход 68%.
По методу тонкослойной хроматографии RP 0,3 (бензол, диоксан и уксусна  кислота 20:10:1);
H-NMR (CDCl,,,cf): 0,85 (t,3H; СН1,); 5,45-6,5 (m,2H, олефинные протоны ); 7,2-8,1 (т, 4Н,ароматические протоны).
Пример 17. Получение 2-де- карбокси-2-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3, 4-тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14- дидeгидpo-20-этил-PgF ,.
Опыт провод т также, как и в примере 16, однако вместо добавки тет- ра-п-бутиламмонийфторида в качестве растворител  используют 50 мл тилформамида и далее добавл ют 1,22 (9,3 ммоль ) азида натри  и 5,15 г хлорида аммони . Реакционную смесь в течение 3-х часов нагревают при температурах в интервале от 110 до 120 С, потом охлаждают до комнатной температуры,разбавл ют 100 мл хлороформа ,дважды промывают водой в количестве по 20 мл каждый раз, сушат при комнатной температуре и концентрируют при пон11женном давлении. Остаток помещают в 20 мл безводного тетрагидрофурана и туда ввод т 116 мл тетрабутиламмо- нийфторида. Смесь при. комнатной температуре в течение 3-х часов помешивают , разбавл ют 100 мл хлороформа , трижды промывают водой, по 100 мл каждый раз, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получаетс  2,7 г соединени , выход 65%.
По методу тонкослойной хроматогрфии: Rr- 0,03 (бензол, диоксан и уксусна  кислота 20:10:1).
Пример 18. Получение 2,3,4тринор-1 ,5-интер-т-феннлен-13,14- дидeгидpo-20-этил-PgF „ ,-метансульфо амида.
По примеру 15 из 2,3 , 4-тринор- ,5-интер-т-фенилен-13,14-дидегид- po-20-этил-PgF ,-метилового эфира и ичобутилового эфира хлормуравьиной кислоты получают соответствующий смешанный ангидрид. Раствор этого смешанного ангидрида в 10 мл безводного диметилформамида смешивают с метансульфонкислой амиднатриевой солью, приготовленной из 2,8 г ме- тансульфонкислого амида и 1,36 г этоксида натри  и очищенной от метанола бензолом.
Смесь смешивают с 2 мл гексилме- тилфосфорнокислого триамида и эту смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. При помощи мол рного холодного раствора бисульфата натри  устанавливают рН смеси, равный 3, и далее ее трижды экстрагируют этилацетатом в количестве 30 мл каждый раз. Органические фазы соедин ют, промывают водой, сушат, фильтруют, и концентрируют
17
при пониженном давлении. Получают 2,25 г соединени , выход 75%.
Анализ: по тонкослойной хромато графииК,, - 0,05 (толуол, диоксан и
уксусна  кислота 20:10:1 .
П р и м ер 19. Получение 2,3,4- тринор-1 ,5-интер-1п-фенилен-5-йод- 13-14,18,19-бис-дидегидро-20-этил- PgFт-метилового эфира.
2,2 г (5,13 ммоль) 2,3,4-тринор- 155-интер-т-фенилен-13,14,18,19- биc-дидeгидpo-20-этил-PgF -метилового эфира раствор ют при перемешивании в 10 МЛ1 метиленхлорида, после чего туда при помешивании добавл ют 52 мл (52,0 ммоль) раствора бикарбоната натри  (концентраци  1 ммоль/мл), К этой двухфазной смеси добавл ют 103 мл йодистого раствора с метиленхлоридом (концентраци  0,1 ммоль/мл). В течение часа реакционную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре, разбавл ют 300 мл этилацетата,, со- держание избыточного йода понижают при помощи 5%-ного раствора тиосульфата натри . Органический слой отдел л ют и дважды экстрагируют каждый раз 25 мл зтилацетата. Органические фазы собирают, промывают насыщенным раствором хлорида натри , сушат безводным сульфатом натри , фильтруют и отгон ют при пониженном давлении. Получают 2,9 г названного в заголовке соединени .
По методу тонкослойной хроматографии Rf.0,65 и 0,58 (этилацетат и бензол 3:1).
П р и м е,р 20. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-1п-фенилен-5-бром- 16-фтор-13,14-дидeгидpo-20-этl;lЛ-PgF метилового эфира,
470 мг (1,1 ммоль) 2,3,4-тринор- 1,5-интер-т-фенилен-5-бром-16-фтор- 13,14-дидeгидpo-20-этил-PgF2 мeти- лового эфира раствор ют в 5 мл смеси , составленной из безводного хлороформа и тетрагидрофурана в соотношении 1:1, Раствор охлаждают до (смесью ацетона и сухого льда и перемешивают в среде инертного газа . Смесь ввод т в порцию 215,4 мг Н-бромсукцинимида« В течение 10 мин реакционную смесь перемешивают при -78°С, ванну из ацетона и сухого ль удал ют и температуру повышают до уровн  комнатной температуры. При этой температуре смесь помешивают
10
15
20
30
25
50 азз
38283418
полчаса, разбавл ют 50 мл хлороформа и трижды промывают водой в количестве по 20 мл каждый раз. Органическую фазу сушат сульфатом натри , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 560 мг названного в заголовке соединени .
По методу тонкослойной хроматографии Р, 0,59 и 0,54 (этилацетат).
П р и м .е р 21 , Получение 2,3,4- тринор-1 ,5-интер-г1-фенилен-5-фенил- селенил-5-метил-13j14-дидегидро-20- этил-PgF,-метилового эфира.
провод т также, как и в примере 20, однако вместо N-бромсуксин- имида используют раствор фенилселе- нилхлорида и метиленхлорида (1,21 мл. 1 ммоль/мл). Получают 650 мг соединени .
Анализ: ,62 и 0,57 (этилаце35
40
45
тат).
П р и м е р 22. Получение 2,3,,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14-ди- дегидро-15-метил-16-фтор-20-этил- Pgl2-метилового эфира,
К 471 мг (0,85 ммоль) 2,3,4-три- нор-1 ,5-интер- п-фенилен-5-йод-1 3 „ 14- дидегидро-15-метил-16-фтор-20-этил- Pgl, метилового эфира добавл ют 5 мл дистиллированного 1,5-диазабицикло- (4 ,3,0)нон-5-она. Полученную смесь при перемешивают в течение часа и после этого охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавл ют 100 мл простого эфира, органическую фазу дважды промывают водой по 25 мл каждый раз, сушат сульфатом натри , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт (390 мг) хрома- тографируют на колонке с силикагелем и вымывают смесью, составленной из простого эфира и ацетона в соотношении 3:, Фракции, дл  которых R,. 0,5 (бензол и этилацетат 3:1), собирают вместе и концентрируют при по- Н1-1 :енном давлении. Получают 300 мг соединени . Выход 85%. По методу тонкослойной хроматографии ,5 (бен- золэтил и ацетат 3:, трижды).
H-mvffi (CDClj,;/): 7,25-8,1 (m, 4Н; ароматические протоны); 5,95-5,3 (S, 1Н, Е или Н-5); 4,05-4,5 (2Н, Н-11 и Н-15); 4,75 (dt, 1Н, Н-9); 3,95 (ЗН, эфир CHj); 0,85 (t, ЗН, СН,,).
Аналогичным образом могут быть получены следующие соединени :
19
2,3,Д-тринор-1 ,5-интер-(4-хлор- 1 ,3-фенилен )-1 3 , 1 4-дидегидро-20-э.т Рб12-метиловый эфир, ,64 и 0,6 ( этилацетат);
2,3,4-тринор-1,5-интер-(4-фтор- 1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-20-эт Pgl.2-метиловый эфир, R.,64 и 0,6 ( этилацетат);
2,3,4-тринор-1,5-интер-(6-циано 1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-20-эт Pglj-метиловый эфир, R|.0,49 и 0,4 ( этилацетат);
2,3,4-тринор-1,5-интер-(6-нитро 1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-20-эт Pgl2-метиловый эфир, Р.0,53 и 0,5 ( этилацетат);
2,3,4-тринор-1,5-интер-(6-ацетил амино-1,3-фенилен)-13,14-дидегидро 20-этил-Ро15-метиловый эфир, , (дихлорметан и ацетон 2:1);
2,3,4-тринор-1,5-интер-(6-гидро си-1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-20 этш1-Р51 -метиловый эфир, ,34 (дихлорметан и ацетон 2:1);
2,3,4,17,18,19,20-гепранор-1 ,5- интер-т-фенилен-5-фтор-13,14-диде- гидро-16-(3-хлор-фенокси)-Pgl,-метиловый эфир, ,68 и 0,66 (дихлор метан-и ацетон 3:1);
2,3,4,17,1В,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13,14-дидегидро-16 пропаргилокси-PgI -метиловый эфир, R.0,55 и 0,51 (дихлорметан и ацетон 2:1);
2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-га-фенилей-13,14-дидегидро-16- кротилокси-PgI -метиловый эфир, R,, 0,6 и 0,55 (дихлорметан и ацетон 2:1);
2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13,14-дидегидро-16- метоксиэтокси-PgI -метиловый эфир, ,41 и 0,37 (дихлорметан и ацетон 2:1);
2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13, Г4-дидегидро-16- (2,2, 2-трифторэтокси)-Р 17 -метш10- вый эфир, ,52 и 0,48 (дихлорметан и ацетон 3:1);
2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13,14-дидегидро-16- (2-бутин-1-ил-oкcи)-PgI -метиловый эфир, ,59 и 0,56 (дихлорметан и ацетон 2:1);
2,3,4- тринор-1 ,5-интер-1п-фенилен 13,14,17,18-биc-дидeгидpo-PgIо-ме- тиловый эфир, ,67 и 0,62 Сдихло метан и ацетон 3:1);
2,3,47тринор-1,5-интер-т-фени- лен-1 3, 14-дидегидро-20-мет1-ш-Р§1 ,,- метиловый эфир, ,69 и 0,66 (дихлорметан и ацетон 3:1);
2,3, 4-тринор-1 ,5-интер-1п-фенилен- 5фтор-1 3,1 4-дIiдeгидpo-PgI j-метило- вый эфир, ,6 и 0,55 (этилацетат);
2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фенилен- Q 5метокси-13,14-дидeгидpo-PgIj-мети- ловый эфир, ,61 и 0,58 (дихлорметан и ацетон 3:1);
2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фенилен- 5циано-13,14-дидeгидpo-PgI2-метиловый- эфир, ,56 и 0,52 (дихлорметан и ацетон 3:1).
II р и м е р 23. Получение 2,3,4- трииор-1 ,5-интер-гп-фенилен-13,14- дидегидро-20-этил-Р21,-амида. Q 1,8 г (3,16 ммоль) 2,3,4-тринор- 1 ,5-интер-И1-фенилен-5-фенил-селенил- 13,14-дидeгидpo-20-этил-PgI,-амида раствор ют в 29 мл тетрагидрофура- на, после чего в раствор добавл ют 5 при 3,5 мл 30%-ной перекиси водорода . Смесь в течение часа при перемешивают, температуру ее поднимают до уровн  комнатной температуры и далее ее снова перемешивают в течение часа. В реакционную смесь затем наливают 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора хлорида натри . Эту смесь трижды экстрагируют простым эфиром по 15 мл каждый раэ и трижды этилацетатом по 15 мл каждый раз. 5 Органические фазы соедин ют, дважды промьшают раствором бикарбоната натри  при его расходе 20 мл каждый раз и 20 мл воды, сутчат сульфатом натри , фильуруют и концентрируют при 0 пониженном давлении. Получают
957 мг соединени , выход составл ет 71,5%.
По методу тонкослойной хроматографии ,28 (бензол, диоксан и ук- 5 сусна  кислота 20:20:1).
П р и м е р 24. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14,17, 18-бис-дидегидро-20-метил-6а-карба- простагландин-11-метилового эфира.
Раствор из 40 ммоль натрийметил- сульфенилметила и 40 мл диметил- сульфоксида , (приготавливают из 960 мг гидрида натри  и 40 мл безводного диметилсульфоксида) охлажда- 5 JOT до 15-20 С. После добавки 9,54 г (20 ммоль) трифенил-3-карбоксибен- зилфосфонийбромида полученный раствор красного цвета 30 мин перемеши0
0
2
вают при и затем охла «;1;ают до комнатной температуры. Потом туда добавл ют 2,62 г (3 ммоль) 7-|(тет рагидро-пиран-2-ил-окси } -6/з( 3fi- (тет- рагидро-пиран-2-ил-окси)-1,4-нонн- нил)-бицикло(3,3,0)октан 3-она в 2 м безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь при 40°С перемешивают в течение 48 ч, затем охлаждают до комнатной температурыj в нее вливают
10 мл воды и при помощи раствора 1 н бисульфата натри  устанавливают нейтральный рН. Смесь трижды экстрагируют этилацетатом, по 20 мл каждый раз. Органические экстракты отфильтровывают , трижды промывают водой, по 10 мл каждый раз и один раз 10 мл насыщенного раствора хлорида натри , сушат безводным сульфатом натри  и фильтруют. Раствор охлаждают до О С и в него вливают 10 мл эфирного раст врра диазометана (концентраци  1 ммоль/мл). Растворитель при..пониженном давлении отгон ют и сырой продукт (4 г) хроматографируют на колонке с силикагелем смесью из бензола и этилацетата, составленной в соотношении 4:1. Фракции, дл  которых Ef находитс  в интервале от 0,40 до 0,36.(бензол и этилацетат З:), собирают вместе и концентрирувТо
Выход: продукт с R0 0540-1,3 г (48%)-, продукт с ,38-2,36 г (40% Полученные фракции раздельно раствор ют в 20 мл смеси, составленной из уксусной кислоты, воды и тетра- гидрофурана в соотношении 3;1:1,5,
и перемешивают в течение 3 ч при %о
40 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем в нее добавл ют 40 мл насыщенного раствора хлорида натри  и 40 мл этилаце- тата. Органическую фазу отдел ют, .. водный слой дважды экстрагируют этил ацетатом по 5 мл кажды.й раз„ Орган ческие фазы объедин ют и дваж,цы промывают насыщенным рас1 вором бикарбоната натри  в количестве по 10 мл каждый раз. Далее их сушат безводным сульфатам натри , фильтруют и растворитель отгон ют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографируют на силикагельной колонке и вымывают этилацетатома Получают 782,5 мг (32%) и 843,5 мг (34,5%) 5(Z)- и 5(,Е)-изомеров соединени .
По методу тонкослойной хроматографии Кг - 0,20 и Oj, 1 7( (этилаце- . тат).
15
283422
II р и м е р 25. Получение 2,3,4- э 5-интер-( 4-фтор-1 ,,3-фени лен)-135 4-дидeгидpo-20-этил-PgF - натриевой соли
813,5 мг Us83 ) 2,3,4-три- нор 1s5-MHTep-(4-фтор-1,3 фенилен)- ; 3 р 1 4-дщ ,егидро-20-этил-р Г метило- вого эфира раствор ютс  в ,5 мл JQ метанола, после чего в раствор при комнатной температуре добавл ют 11 мл 0,5--мол. рного метанольного раствора гидроокиси натри . При комнатной температуре смесь мешают одну ночь и метанол отгон ют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 3 мл воды, к этому раствору добавл ют 10 мл насыщенного раствора, хлорида натри  и 50 мл этш: ацетата. после чего смесь охлаждают до 0°С, При помощи мол рного раствора щавелевой кислоты значение рН устанавливают между 4 и 5, .Фазы отдел ют друг от друга, водный слой трижды экстрагируют этилацетатом , количество которого составл ет по 20 мл каждый раз. Органические фазы объедин ют, сушат сульфатом натри , фильтруют и растворитель отгон ют при пониженном давлении, Оставшую- с  кислоту раствор ют в 3 1чл метанола . В раствор при О С вливают 1jB мл метанольного раствора гидроокиси натри  концентраци  ммоль/мл Метанол отгон ют при пониженном дав- 35 Ленин. Остаток суспендируют в петро- лей1- ом эфиреJ который затем удал ют
20
25
при декантировании. Получают 679,2 мг соединени , выход 82%,
По методу тонкослойной хроматографии R,.0,46 (бензол5 диоксан и уксусна  кислота в соотношении 20:20:1). Н-Ш - Ш ( дейтронметанол, ff 0.9 (tj ЗН, СИ,); 5,3 (Е, Н-5 5 изомер); 5,86 (йН-55 Е-изомер); 6,7-7,3 (т, IHj ароматические протоны,); 7,5-8515 (т, 2Н5 ароматические протон-,) .
Аналогично могут быть получены следуюп1ие соединени :
2s3.4,,17,18,i9,20-гептанор-1 ,5- интер-га-фенчлен-1 3 , 4-дидегид,ро-1 5 фтор- 1 6( 3-х:тор-фенокси) -дицик- ло-гексштаминова  соль, ,46 и Oj44 (бензоЛ; диоксан и уксусна  кислота 20: 10:1 ); ,
2,3,4,17,18,19,20-гептакор 1,5- ннтер-т-фенилен-13 4-дидегидро-16- кротилокси-rgl,-тетрабутиламмониева  соль, ,49 и 0,43 (бензол, диоксан и уксусна  :.ислота 20:10:1);
2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-1пгфенилен-13,14-дидегидро-16- метоксиэтокси-РдТт-трис-гидроксиме- тиламино-метанова  соль, Rf.0,56 и 0,53 (бензол, диоксан и уксусна  кислота 20:20:1);
2,3,4,18,19,20-гептанор-1-интер- т-фенилен-13,14-дидегидро-16-(2,2,2 тpифтopэтoкcи)-PgI/)-пиppoлидинoвa  соль, и 0,55 (бензол, диоксан и уксусна  кислота 20:20:);
1,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13,14-дидегидро-16- (2-бутин-1-ил-окси)-Р21 -морфолино- ва  соль, ,51 и 0,50 (бензол, диоксан и уксусна  кислота 20:10:1)
2,3,4-тринор-1,5-интер-т фенилен 5-фтор-13,4-дигидpo-PgI -триэта- ноламинова  соль, ,50 и 0,48 (бензол, диоксан и уксусна  кислота 20:10:1);
2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-5-фтор-16-(3-три- фтopмeтил- фeнoкcи)-PgI -кальциева  соль, ,44 и 0,37 (бензол, диоксан и уксусна  кислота 20:10:1);
2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фенилен 13,14,17,18-бис-дидегидро-20-метил- 6а-карбапростагландин-1 -натриева  соль, и 0,58 (бензол, диоксан и уксусна  кислота 20:20:1);
2,3,4,17,18,19,, 20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13,14-дидегидро-15- кротилокси-PgIо-ил)-глициннатриева  соль, ,39 (бензол, диоксан и ук- сусна  кислота 20:10:1),
П р и м е р 26. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-т-фе- нилен-13,14-дидегидро-16-метоксиэток cи-PgI5-карбэтоксиметиламида.
Опыт осуществл ют также, как и в примере 15, однако смешанный ангидрид , полученный из 2,3,4,17,18,19,20 гептанор-1,5-интер-т-фенилен-13,14- дидегидро-1 б-метоксиэтокси-PgI-2 и изобутилового эфира Хлоруксусной ки- слоты, реагирует с 714,5 мг(б,93 ммо ГЛИЦИНЭТШ10ВОГО эфира. Получают 2,862 г соединени , выход 91,3%.
По тонкослойной хроматографии Е|,0549 (бензол, диоксан и уксусна 
.„ .„ , ( ЗН, СНз).
кислота 20:20:1
Аналогичным образом могут быть получены следующие соединени :
2,3,4-тринор-155-интер-(4-хлор- 1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-Р515- амид, ,52 и 0,50 (этилацетат);
O
0
5
0 ;
2,3,4-тринор-1,5-интер-4-фтор-1,3- фенилен),-14-дидегидро-20-этил- PgI,.-диизoпpoпилaмид, ,63 и 0,50 (этилацетат);
2 , 3,4-тринор-1,5-интер-(6-ацет- амидо-1,3-фенилен)-13,14-дидегидро- 20-этил-PgI -метил-бензиламид, Rf 0,37 и 0,34 (этилацетат);
2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1 ,5- интер-га-фенилен-16-(3-хлорфенокси)- Pgl -пирролидин, ,55 (этилацетат ) ;
2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интep -In-фeнилeн-l6-кpoтилoкcи-PgI-,- анилид, ,58 и 0,52 (дихлорметан и ацетон 1:1);
2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1-ин- тер-т-фенилен-13,14-дидегидро-16-мет- oкcиэтoкcи-PgIл-l-гидpoкcи-2-aцeтил- амид, ,IB и 0,11 (этилацетат).
П р и м 27. Получение 2-де- к:арбокси-2-циано-2 ,3,4-тринор-1,5-ин- тер-т-фениден-13,14-дидегидро-16- метоксиэтокси-PgI.
Опыт провод т аналогично примеру 16, однако в качестве исходного вещества примен ют 680 мг (169 ммоль) 2,3,4-тринор-1 ,5-интер-1п-фенилен- 13,14-дидегидро-16-метоксиэтокси- Pglo-амида. Получают 413,75 г соединени , выход 63,7%,
Но тонкослойной хроматографии
50
5
,60 и 0,55 (этилацетат)
Н-№1Б (CDCl, ): 7,2-8,25 (т, 4Н, ароматический Н); 5,9-5,27 (S или м Н-5, Е и Z изомеры); 3,45- 4,3 (и, 9Н, ОТО),
П р и м е р 28, Получение 2-де- карбокси-2-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3, 4,17,18519,20-гептанор-16-кротил- окси-PgI.
Опыт провод т аналогично примеру
17,но в качестве исходного вещества берут 2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-1б-кротилокси-PgIj- амид. Получают 2,38 г соединени , выход 60,3%.
По методу тонкослойной хроматогра- фии ,04 (бензил, диоксан и уксусна  кислота 20:10:1).
Ир и м е р 29. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-ю-фенилен-13,14- дидегидро-20-этил-Ре17-метансульфон- амида.
Опыт провод т аналогично примеру
18,но в качестве исходного вещества берут 2,3,4-тринор-1,З-интер-т-фени- лен-13,14-дидегкдро-20-этил-Р512-ме
тиловьй эфир. Получают 2,,05 г соединени . Выход 71%„
По методу тонкослойной хроматографии Rr-O, (бензол, диоксан и ук- сусна  кислота 20:10:1),,
(ШС1з, f): 7р25-8,3 (ш, 4Н, ароматический Н); 5,,2-5,9 (S, Н-5,. Е и Z изомеры); 3,0 (S, ЗН, СНО; 0,87 (t, ЗН, СИ,)/
П р и м е.р 30. Получение 3-фен оксиацетонил-фосфорана,
Опыт провод т аналогично примеру 8, однако примен ют 23,5 г (0,25 мол фенола вместо п-хлорфенола. Получают 93,27 г (91%) соединени  точка кипени  108-1Ю С, Коэффициент ,45 (ацетон и этилацетат в соотношении 3:1).
П р и м е р 31, Получение 3-пен- тилоксиацетонил-фосфорана,
Аналогично примеру 8,, однако примен ют 22,0 г (0,25 моль) пентило- вого спирта вместо т-хтюрфенола.
Таким путем получают 86,9 г (86%) соединени , коэффициент Б, (ацетон и этилацетат 5:2),
Пример 32. Получение бромистого трифенил-(3-карбокср метилбен- эил)-фосфони 
Аналогично примеру 6,, однако примен ют 13,2 г (57,7 ммоль) 3-(1-бром этил )-бензойной кислоты вместо 3- бромметил-6-нр1тробензойной кислоты„
Таким путем получают 20,1 г (71% соединени , коэффициент Р.0.7 (метанол , вода и уксусна  кислота в соотношении 5:5:1).
П р и м е р 33, Получение 4,5,6о/р-Гексагидро-2-оксо-4/э-фенок- си-3-оксе-1 -транс-бутенил (5 с/) - (р-фе нилбензоилокси)-2Н-циклопента Ъ фу- рана.
Аналогично примеру 11, однако .примен ют 22 г (53,9 ммоль) 3-фен- оксиацетонил-фосфорана в качестве фосфорана.
Таким путем получают 19,4 г (78% соединени . Коэффициент Р, (этилацетат и петролейный эфир в со отношении 2:1),
Пример 34, Получение 3j3c/ fl f 4,5,6,6с.(Ь-гексагидро-2-оксо 4/Ь пен- тилокси-3-оксо-1 транс-бутеншт-(5)- (р фенш1бензилокси)-2Н цнклопента Ь фурана.
Аналогично примеру 11. однако примен ют 21,77 г (53,9 ммоль) 3 . 20
25
10
) .|
30
35
45
50
55
пентилоксиацетонил-фосфорана в качестве фосфорана.
Таким путем получают 18,7 г (76%) соЕздинени , коэффициент ,6 (этил- ацетат и петролейный эфир 1:1),
П р и м е р 35. Получение 3,3 о/Л 4 , 5 s6 5бо| й-гексагидро-2-гидрокси-4 - (33-гидрокси-4-фенокси-1-транс-1-бу- тинил )-5о -гидрокси-2Н-циклопентаГЪ1 фурана.
Аналогично примеру 13, однако примен ют 46,2 г 0,1 моль) 3,30(4,5,. б5бо /5-гексагидро-2-оксо-4 5-(фенокси-) 3-оксо- 1 -транс-бутенил) - (р-фенил- бензилокси)-2П-циклопента Ъ фурана.
Получают 8,2 г соединени , коэффициент ,3 (этилацетат).
Приме р 36, Получение , 4 J 5 ,6, 6о( л-гексагидро-2-гидрокси-4/5- (35-гидрокси-4-пентилокси-1-транс- бутенил ) -5 а -гидрокси-2Н-пиклопента ГЪ фурана.
Аналогично примеру 13, однако примен ют 45,6 г 3, 301,44 , 5, 6 ,6o fl-гeк- caгидpo-2-oкco-4|fi( пентилокси-3-ок- со 1-трансбутенил )-5о(-(п-фенилбензил- окси)-2Н-циклопента Ъ фурана.
Получают 8,, 6 г соединени , коэффициент R 0,35 (этилацетат).
П р и м е р 37, Получение 2,3,4, 1 7 j 1 8 J, 1 9 5 20-гептанор- 1 ,5-интер-т-фе- ни.пен-13,1 4-дидегидро- 1 6-фенокси- РСР -метилового сложного эфира.
Аналогично примеру 4, однако в реакционную смесь добавл ют 6,08 г (0,02 моль) 3,, 3(Х ,д4,5 , 6 , 6о в-гексагид- ро-2-гидрокси-4 /з( ЗБ-г1адрокси-4-фен- окси- I -транс-1 -бутинил )-5с/-гидрокси- 2Н-циклопентаГо фурана вместо 3,3с/р 4,5,6,6с//1-гексагидро-2-гидрокси-4/ |- ( 35-гидрокси-4- метоксиэтокси- 1-бутинил )-5 -гидрокси-2Н-циклопента ъ фурана.
Получают 5,, 3 г (61%) соединени , коэффициент ,55 (бензол, диоксан и уксусна  кислота 20:10:1),
П р и м е р 38, Получение 2,3,4, 1 7,, 18, 1 9 5 20-гептанор- 1 ,5-интер-гп- фенилен-I3 514-дидегидро-16-пентилок- си РОР2 „{-метилового сложного эфира.
Аналогично примеру 14, однако примен ют 5,76 г (0,02 моль) 3 3о;/з4,5, 6,, 6с( /5-гексагидро-3-гидрокси-4/з-( 3S- гидрокси-4-пентилокси-1-транс-бути- нил / 5о;-гидрокси-2Н-циэ;лопентаГЪ j фурана вместо 3,3(),5 ,6 ,6 о р-гекса- гидро-2-гидрокси-4,в-( 33-гидрокси-4-
метоксиэтокси- -бутннил )-5с -гидрок- си-2Н-циклопента Ъ фурана.
Получают 5,23 г (62% соединени  коэффициент ,6 (бензол, диоксан и уксусна  кислота 20:10:1).
П р и м е р 39. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-1,З-интер-ш-фе нилен-5-метил-13,14-дидегидро-16- (метоксиэтокси)-PGF . -метилового сложного эфира.
Аналогично примеру 14, однако примен ют 25,5 г (0,06 моль) бромистого трифенил-(3-карбоксиметилбен- зил)-фосфони  вместо бромистого три фенил-(3-карбоксибензил)-фосфони .
Получают 5,3 г (62%) соединени , коэффициент ,26 (этилацетат и бензол в соотношении 3:1).
П р и м е р 40. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-5-йод-13 14-дегидро-15-метил-20-этил-РС1,-метилового сложного эфира.
Аналогично примеру 19, однако примен ют ,2,26 г (5,13 ммоль) 2,3,4- тринор-1 ,5-интер-п1-фенилен-1 3, 14-дидегидро- 15-метил-20-этил-РОГ г -метил вого сложного эфира вместо 2,3,4-три нор-1,5-интер-ш-фенилен-13,14,18,19- бис-дидегидро-20-э тил-PGF -метилового сложного эфира.
Таким путем получают 2,8 г соединени , коэффициент Rj,0,6 и 0,62 (этилацетат и бензол в соотношении 3:1).
П р и м е р 41. Получение 2,3,4тринор-1 ,5-интер-т-фенилен-5-йод-13, 14,18,19-бисдидегидро-16-фтор-20- этил-PGI,-метилового сложного эфира.
Аналогично примеру 19, однако при мен ют 2,26 г (5,13 ммоль) 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14, 18,19-бис-дидегидро-16-фтор-20-этил- РОГ -метилового сложного эфира вместо 2 ,3,4-тринор-1 ,5-интер-tri-фени- лен-13,14,18,19-бис-дидегидро-20- этил-PGF 1 -метиловог о сложного эфира .
Получают 3,05 г соединени , коэффициент ,61 и 0,59 (этилацетат и бензол 3:1).
Пример42. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-т- фенилен-5-метил-5-йод-13,14-дидегидро- 1 6-(мeтoкcиэтoкcи)-PGI,-метилового сложного эфира.
Аналогично примеру 19, однако примен ют 2,20 г (5,13 ммоль) 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-(п5
5
о 5
фенилен-5-метил-13,14-дидегидро-16- ( метоксиэтокси -PGr ,-метил оно го сложного эфира вместо 2,3,4-тринор- 1 ,5-интер-1п-фенилен- 13,14,18,19-бис- дидегидро-20-этил-РОР.-метилового сложного эфира.
Получают 3,0 г соединени , коэффициент 0,63 и 0,59 (этилацетат и бензол 3:1).
П р и м е р 43. Получение 2,3,4, 17,18,19-гептанор-1,5-интер-т-фени- лен-13,14-дидегидро-1б-фенокси-PGI - метилового сложного эфира.
Аналогично примеру 22, однако примен ют 479 мл (0,85 ммоль) 2,3,4, 17,18,19-гептанор-1,5-интер-т-фени- лен-5-йод-13,14-дидегидро-1б-фенокси-PGI , -метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фе- нилен-5-йод-13,14-дигидро-15-метил- 16-фтop-20-этил-PGI,-метилового сложного эфира.
Получают 319 мг (86%) соединени , коэффициент ,56 (бензол и этил- ацетат в соотношении 3:1, дважды).
Пример 44. Получение 2,3,4, 17,18,19-гептанор-1,5-иптер-т-фени- лен-13,14-дидегидро-16(пентилокси)- PGF i.j-метилового сложного эфира. Аналогично примеру 22, однако примен ют 465 мг (0,85 ммоль) 2,3,4, 17,18,1 9-гептанор-1,5-интер-1п-фени- лен-5-йод-13,14-дидегидро-16-пен- тилокси-PGI -метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-га- фенилен-5-йод-13,14-дидегидро-15-ме- тил-16-фтор-20-этил-Р01,-метилового сложного эфира.
Получают 300,5 мг (84%) соединени , коэффициент 3.0,57 (бензол и этилацетат 3:1, дважды).
П р и м е р 45. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-(6-ацетиламино-1,3- фенилен)-13,14-дидегидро-20-этил- PGI л -метилового сложного эфира.
Аналогично примеру 22, однако примен ют 516 мг (0,85 ммоль) 2,3,4- тринор-1 ,5-интер -(6-ацетиламино )- 1,З-фенилен-5-йод-13,14-дидегидро- 20-этил-Р01,-метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-г1- фенилен-5-йод-13,14-дидегидро-15-ме- тил- 6-фтop-20-этил-PGI -метилового сложного эфира.
Получают 348,2 мг (85%) соединени , коэффициент ,22 (дихлорме- тан и ацетон в соотношении 2:1).
П р и м е р А6. Получение 2, тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14-ди- дегидро-PGI -анилина,
Аналогично примеру 15, однако превращают смешанный ангидрид 253,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13„14-ди- дегидро-PGI и хлоризобутилформиата с 0,65 г (6,93 ммоль) анилина..
Получают 3,5 г (92%) соединени , коэффициент ,38 и 0,552 (дихлор- метан и ацетон в соотношении 1:1),
П р и м е р 47, Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,4-ди дегидро-15-метил-20-этил-РС1. тмети-
W
лового сложного эфира.
Аналогично примеру 22, однако примен ют 482,8 мг (0,85 ммоль) 2, 3,4-тринор-1,5-интер-т-фенилен-5- йод-13,14-дидегидро-15-метил-20-этил PGI,-метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фени- лен-5-йод-13,14-дидегидро-15-метил- 16-фтор-20-этил-РС1 -метилового сложного эфира.
Получают 323,1 мг (86%) соединени , коэффициент и 0,67 (ацетон и дихлорэтан 1:2).
П р и м е р 48. Получение 2,3,,4, 17,18,19,20-гептанор- 1 ,5--интер-т-фе- нилен-13,14-дидегидро-16-метоксиэток си-PGIj -циклопропил-метиламида.
Аналогично примеру 26 однако примен ют 492 мг (6,93 ммоль) цикло- пропилметиламина вместо глицинэтило- вого сложного эфира
Получают 2,8 г (90%) соединени ;, коэффициент ,62 и 0,55 (этилаце- тат).
П р и м е р 49, Получение 2,3,4. 17,18,19-гептанор-1 5,5-интер-т-фени- лен-5-йод-13,14-дидегндро-J 6-фенок- си-PGI,-метилового сложного эфира.
Аналогично примеру 9, однако примен ют 2,24 г (5,13 ммоль) 2,3,4sl7j 18,19,20-гептанор-1,5-интер-т-фени- лен-13,14-дидегидро- 6-фекокс:и-Р01 метилового сложного эфира вместо 2,3 4-тринор-1,5-интер-га-фенилен-13,14, 18,19-биc-дидeгидpo-20-этил-PGF,- метилового сложного эфира.
Получают 2,92 г соединени , коэффициент Rj.0,53 и 0,55 (бензол и этилацетат 1:3).
П р и м е р 50. Получение 2,3,4, 17,18,1 9-гептанор-1 ,5-интер-т-фени- лен-5-йод-13,14-дидегидро-16-пентил- окси-PGI -метилового сложного эфира
Аналогично примеру 19, однако прмен ют 2,16 (5,, 13 ммоль) 2,3,4,17,
1 8 р 20-гег1танор-1 ,5-интер-р1-фенилен- 13,14-дидегидро- б-пентилокси-PGF метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-15 5 интер-т-фенилен-13 145185 9-бис-дидегидро-20-этил-РПГ метилового сложного эфира.
Получают 2,8 г соединени , коэффициент Rj,0,54 и 0,56 (бензол и этиладетат 1:3).
П р и м -е р 51 . Получение 2,3,4- тринор-1 ,5 интер-1п-фенилен-5-йод-1 3 14-дидегидро-17,18-дегидро-20-этил- PGI -метилового сложного эфира.
Аналогично примеру 19j однако примен ют 2,23 г (5,13 ммоль) 2,3,4- тринор-1 55-интер-1Г1-фенилен5 13514- дидегидро-17,8-дегидро-20-этил- PGFj -метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор- 1 , 5-интер гт1-фени- лен-13 514 J18,19-бис-дидегидро-20- 3T 4ji-PGFjjj-метилового сложного эфира
Получают г соединени , коэффициент ,66 и 0,6 (этилацетат и бензол).
Пример52. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-5-йод-1 3, 1 4--дидегидро-1 6-фтор- i 7 ,18-дегидро- 20-этил-PGI.,-метилового сложного эфира .,
Аналогично примеру 19, однако примен ют г (5.13 ммоль) 2,3,4- тринор-15 5-интер-т-фенилен-13,14- дидегидро-1 6-фтор-I 7 ,, 1 8-дегидро-20- этил-PGF .-метилового сложного эфира вместо 25354-тринор-1 55-интер-1г- фенилен-1 3 , 14 .. 1 8, 1 9-бис-дидегидро- 20-этил-PGF -метилового сложного эфира.
Получают 3,0 г соединени  ,коэффициент и 0;54 (этилацетат и беизол).
П р им е р 53. Получение 2,3,4- трикор-1,5-интер-п-фенилен-13,14, 1 В,I9-бис-дидегидро-1б-фтор-20-зтил- PGI,-метилового сложного эфира.
Аналогично примеру 22 однако примен ют 482,8 мг (0,85 ммоль) 2, 3 ,,4-тринор- 1 ,, 5-интер-гг-фенилен-5-йод 135145185 9-бис-дидегидро-16(фтор- 20-этил )-PGI, -метилового сложног о эфира вместо 2 , 354-тринор-1,5-интер- т-фенилен-5-йод-135)4-дидегидро-15- метил-16-фтop-20-этил-PGI, -метш-юво- го сложного эфира.
Получают 323,5 мг (86,5% ) нени , козф1фициент ,63 и 0,64 (ацетон и дихлорэтан И2).
П р и м е р 54о Получение 2,354, 17,18, i 9, 20-гептанор-1 ,5-интер-гг.фе31г
нилен-5-метил- 3,14-дидегидро-I6- метоксиэтокси-PGIj-метилового сложного эфира.
Аналогично примеру 22, однако при мен ют 471,8 мг (0,85 ммоль) 2,3,4, 17,18,1 9,20-гептанор-1 ,5-интер-гп- фенилен-5-метил-5-йод-13,14-дидегид- ро-1б-метоксиэтокси-РС,-метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор- 1,5-интер-т-фенилен-5-йод-13,14-диде гидро-1 5-метил-16-фтор-20-этил-РС11, - метилового сложного эфира.
Получают 309 мг (85%) соединени , коэффициент ,62 и 0,6 (ацетон и дихлорэтан 1:2).
П р и м е р 55. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14- дидегидро-17,18-дегидро-20-метш1- PGIj-метилового сложного эфира.
Аналогично примеру 22, однако примен ют 466,6 мг (0,85 ммоль) 2,3,4- тринор-1 ,5-интер-п1-фенилен-5-йод-1 3, 14-дидегидро-17,8-дегидро-20-этил- PGI -метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-га-фенилен-5- йод-13,14-дидегидро-15-метил-16-фтор- 20-этил-Р01,-метилового сложного эфира .
Получают 313 мг (87%) соединени , коэффициент ,63 и 0,66 (ацетон и дихлорэтан 1:2).
Приме р 56, Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14-дидегидро- 1 6-фтор-17,18-дегидро-20- этил-PGI -метилового сложного эфира.
Работают как в примере 22, однако примен ют 482,8 мг (0,85 ммоль) 2,3, 4-тринор-1,5-интер-т-фенилен-5-йод- 13,14-дидегидро-16-фтор-17,18-дегид- po-20-этил-PGI,-метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор- 1,5-интер- т-фенилен-5-йод-13,14-дидегидро-15- мётил-16-фтop-20-этил-PGI,-метилового сложного эфира.
Получают 323 мг С86%) соединени , коэффициент ,52 и 0,55 (ацетон и дихлорэтан 1:2).
Неожиданным обраэом бьшо обнаружено , что соответствующие изобретению новые 2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фе- нилен-PgI производные по сравнению с известными аналогами Pgl подобной структуры обладают существенными преимуществами . Новые соединени  общей формулы I оказывают более эффективное цитозагщтное действие, продолжительность их вли ни  выше и на ан15
20
25
281432
тиангинной модели Спекереса обнаруживаетс  их загцитное действие в течение 5 ч после внутривенного вливани , В качестве опыт1п 1х соединений примен ютс  соединени  общей формулы I, в которых А обозначает - СООКа, R, - водород и R,-n - гексил.
В табл. 1 указаны необходимые до- Q эы дл  оказани  значимого цитозащит- ного действи  в зависимости от значени  К1.
Из табл. 1 следует, что новые соединени , соответствующие изобре- тени1в, оказывают значительно более сильное цитозаощтное действие по сравнению с известными аналогами.
Известно, что у кошек Pgl при внутривенной дозировке 10 мг/кг веса тела вызывает кратковременное, продолжающеес  приблизительно 1,5 мин снижение кров ного давлени  до 6,6 кПа/50 мм рт,ст. Продолжительность действи  легко определить при помопщ измерительных приборов. Принима  во внимание, что новые соединени  с общей формулой I, соответствующие изобретению, снижают кров ное давление слабее, чем Pglг внутривенные дозы принимаютс  до 100 и г/кг веса тела. Был определен промежуток времени, в течение которого уровень кров ного давлени  кошек возвращаетс  к первоначальному значению.
В табл. 2 приведены результаты 35 этих измерений в минутах.
В качестве опытных соединений общей формулы (l) примен лись соединени , в которых А - -COONa, R - водород .
40 В табл. 2 указаны значени  символов R и R , .
Подобное увеличение периода вли ни  можно было бы доказать также в д5 опытах на живом организме на антиаг- регативной модели,
Антиагрегативное действие соединений общей формулы (I) примерно аналогично соответствующему действию простагландина. Дл  иллюстрации этого действи  ниже приведены 1C о значени , измеренные на человеческом PRP, и (, значени , измеренные на PR морских свинок, дл  некоторых соединений общей формулы (l) (в пг/мл): 2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фе- нилен-13,14-дидегидро-20-метил-л - ) и 6; 2,3,4-тринор-1,5-ин- тер-и-фенилен-13,14,17,18-бис-диде30
0
гидро-20-метил-Р§1 -натриева  соль, 6 и 8,2; 2,3,4-тринор-1,5-интер-(4- фтор-1,3-фенилен)-13,14-дидегидро- 20-метил-Р51 г-натриева  соль;, 6,2 и 10.
Устойчивость предлагаемых соединений также вьше, В случае применени  соединени  с) почти не происходит разложени ; это имеет особое значе- нив, так как соединени  общей формулы (l) могут вводитьс  в физиологический раствор поваренной соли, например в отличие от простациклина, который вследствие щелочной реакции способен вызывать ангиит. Гемодинамичес- кре действие соединений общей формулы (l) существенно слабее такого же вли ни , оказываемого простациклином;
Биологическа  активность предлагаемых соединений близка к биологической активности простациклина. Одновременно эти соединени  обладают значительно большей устойчивостью, а также дни стабилизированы в отношении так называемой р-Oxidation и 15- PgDH метаболизмов, вызывающих быстрый распад биологически активных веществ .
Предлагаемые соединени  общей формулы (l) обладают р дом ценных фармакологических свойств. Они способны затормозить образование скоплений кров ных пластинок и выделение кисло
Дозы, мг/кг веса тела, вызывающие ощутимое Защитное действие
600 Структурный аналог
25
25
125
5
1(30
ты желудочного сока, ослабить нежелательное вли ние на желудочно-кишечный тракт фармацевтических препаратов , содержащих простагландинсинтета- зу, оказать успокаивающее вли ние при астматических бронхиальных спазмах и тем самым облегчить дыхание.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Производные 2,3,4-тринор-1,5-ин- тер-т-фениленпростациклина общей фор
    мулы
    R
    -А
    где А - COONa; R. НО
    Rj ОН
    CHC-CH-RI
    н-гексил, н-гептил, 2-метил- 4-пентил-1-ил, 6-метил-5- гептен-1-ил, н-октил, н-пен- тил, метоксиэтоксимет ш, этоксиметил, гекс-5-енокси- метил, пент-4-енметил, фен- оксиметил, пентилоксиметил, хлорфеноксиметил j фтор, хлор, метокси, циано- или метильна  группа; водородJ фтор, хлор, циано. нитро, метокси или ацетил- аминогруппа, обладакицие цитозащитными свойствами.
    Таблица 1
    R, Кз 35
    н-Гексил .4
    п-Гептил10
    п-Октил6
    п-ГептилI2
    п-Октил16
    2-Метил-4-пентил-1-ил10
    6-Метил-5-гептен-1-ил16
    -СН -0-СН -СНг-О-СНз19
    -СН -О-СН -С,16
    38283Д36
    Таблица 2
SU833681400A 1982-05-06 1983-12-28 Производные 2,3,4-тринор- 1,5-интер-м-фениленпростациклина, обладающие цитозащитными свойствами SU1382834A1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU821421A HU190007B (en) 1982-05-06 1982-05-06 Process for producing new aromatic prostacylin analogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1382834A1 true SU1382834A1 (ru) 1988-03-23

Family

ID=10954432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833681400A SU1382834A1 (ru) 1982-05-06 1983-12-28 Производные 2,3,4-тринор- 1,5-интер-м-фениленпростациклина, обладающие цитозащитными свойствами

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4638002A (ru)
EP (1) EP0107693B1 (ru)
JP (1) JPS59500767A (ru)
AT (1) AT382372B (ru)
DE (1) DE3377491D1 (ru)
HU (1) HU190007B (ru)
IL (1) IL68680A (ru)
SU (1) SU1382834A1 (ru)
WO (1) WO1983004021A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3408699A1 (de) * 1984-03-08 1985-09-12 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3428266A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5312958A (en) * 1992-01-31 1994-05-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing 4-bromomethylbiphenyl compounds
ATE153652T1 (de) * 1992-10-05 1997-06-15 Teijin Ltd Isocarbacyclin mit modifizierter alpha(a)-kette und verfahren zu dessen herstellung
WO1999025357A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 United Therapeutics Corporation USE OF 9-DEOXY-2', 9-α-METHANO-3- OXA-4,5,6- TRINOR-3, 7-(1',3'-INTERPHENYLENE) -13,14-DIHYDRO- PROSTAGLANDIN F1 TO TREAT PERIPHERAL VASCULAR DISEASE
CA2382265A1 (en) 1999-08-13 2001-02-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Prostaglandin derivatives
HU231203B1 (hu) 2011-12-21 2021-10-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás travoprost előállítására
KR20160110357A (ko) 2013-11-15 2016-09-21 더 위스타 인스티튜트 오브 아나토미 앤드 바이올로지 Ｅｂｎａ１ 억제제 및 그의 사용 방법
WO2016183534A1 (en) 2015-05-14 2016-11-17 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Ebna1 inhibitors and methods using same
EP3793546A4 (en) 2018-05-17 2021-12-08 The Wistar Institute CRYSTALLINE FORMS OF EBNA1-INHIBITOR AND METHOD OF MANUFACTURING AND USING THEREOF
USD994880S1 (en) 2021-11-02 2023-08-08 Abiomed, Inc. Medical device housing

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795200A (fr) * 1972-05-10 1973-08-09 Ciba Geigy Nouveaux oxabicyclooctanes et leurs procedes de preparation
SU944502A3 (ru) * 1978-01-31 1982-07-15 Куреха Кагаку Когио Кабусики Кайся (Фирма) Способ получени производных простагландина
HU179001B (en) * 1978-05-29 1982-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 5-halo-6,9alpha-oxido-prostaglandin derivatives
JPS5931510B2 (ja) * 1979-09-03 1984-08-02 東レ株式会社 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
DE3029984C2 (de) * 1980-08-08 1983-12-15 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg 2-Oxabicyclo [3.3.0] octanderivate und diese enthaltende Arzneimittel
US4349689A (en) * 1980-12-22 1982-09-14 The Upjohn Company Methano carbacyclin analogs
CH648556A5 (de) * 1981-03-11 1985-03-29 Hoffmann La Roche Fluorprostacycline.
IL65387A0 (en) * 1981-04-14 1982-05-31 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet 2,3,4-trinor-m-inter-phenylene-prostaglandin derivatives and a process for the preparation thereof
HU188559B (en) * 1981-12-01 1986-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing new inter-m-phenylene-prostacyclin derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейский патент № 82110986, кл. С 07 С 177/00, 1982. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0107693B1 (en) 1988-07-27
JPS59500767A (ja) 1984-05-04
AT382372B (de) 1987-02-25
US4638002A (en) 1987-01-20
HU190007B (en) 1986-08-28
EP0107693A4 (de) 1984-09-17
WO1983004021A1 (en) 1983-11-24
ATA902383A (de) 1986-07-15
DE3377491D1 (en) 1988-09-01
EP0107693A1 (en) 1984-05-09
IL68680A (en) 1986-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1382834A1 (ru) Производные 2,3,4-тринор- 1,5-интер-м-фениленпростациклина, обладающие цитозащитными свойствами
EP0054795B1 (en) Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof
FI77645C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat.
NO156524B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.
US5700833A (en) Isocarbacyclin derivatives
KR850000388B1 (ko) 복소환 화합물 및 이의 이성체의 제조방법
IT8320023A1 (it) Nuove carbacicline, procedimento per la loro preparazione e loro impiego come medicinali
US4341708A (en) Prostacyclin aza analogue intermediates
NO174962B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-derivater
SU659088A3 (ru) Способ получени гетероциклических соединений
JPH0347272B2 (ru)
US4548936A (en) Δ1 -Pyrroline thiolactim ethers and a process for their preparation
HU192909B (en) Process for producing interfuranylene-prostacycline derivatives
JPH025746B2 (ru)
JP4020449B2 (ja) イソカルバサイクリン誘導体標識化合物による標識化方法
HU191357B (en) Process for preparing new derivatives of prostaglandin and prostacyclin and pharmaceutical compositions containing such compounds
NO151363B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 16-metoksy-16-metyl-prostaglandin e1-derivater
JPH07330752A (ja) ジフルオロプロスタサイクリン類
US3915994A (en) Derivatives of 5-oxo-1{62 -cyclopentaneheptanoic acid, 5-ethylene acetals and method of preparation
JPS58126835A (ja) インタア−ｍ−フエニレン−プロスタサイクリン類縁体及びその製法
JPS6210233B2 (ru)
CA1280112C (en) Prostaglandin i2 analogue and pharmaceutical containing the same
KR840000864B1 (ko) 프로스타 사이클린 동족체의 제조방법
DK165920B (da) Selektive biologisk aktive 7-oxo-prostacyclinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
GB1589525A (en) Prostaglandins and process for their manufacture