JPS59500767A - ２，３，４↓−トリノル↓−１，５↓−インタ−↓−ｍ↓−フエニレン↓−プロスタシクリン↓−Ｉ↓２同族体，その製法及びこれを含有する製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２．３．４−　トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレンープロスタシクリ ンー■２同族体、その製法及びこれを含有する製薬学的組成物 本発明は新規の２．３．４−トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン−プ ロスタシフリン−１２同族体、その製法及びこれを含有する製薬学的組成物に関 する。

本発明の見解に依り、新規の一般式Ｉの２．３．／ｌ−）−リソルー１，５−イ ンター一 式中 Ａはカルボキシ、シアノ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ　３又は−ＣＯＮＲ”　 Ｒ２　を表わし； Ｒ３はＣ１−４アルキル又は薬物学的に容認される陽イオンの当量であり； Ｒ１及びＲ２は各々水素，フェニル；カルボキシ、ヒドロキシ、フェニル又はＣ ２−５アルコキシカルボニルにより任意に置換されたＣ１−５アルキル；又はＣ １−Ｃ４アルキルスルホニルを表わし；又はＲ１及びＲ２は一緒に炭素原子３− ６個有するα，ωーアルキレン鎖を形成し： Ｂは酸素又はメ，チレンを表わし； Ｙは任意にブロモ−置換されたビニレン又は−Ｃ＝Ｃ−基を表わし； Ｒ４は水素又はテトラヒドロ−ピラン−２−イルを表わし； Ｒｓは１個又はそれ以上の酸素原子又は−Ｃ）Ｉ　＝　ＣＨ−又は−Ｃ＝Ｃ−基 により任意に遮断されて良く，かつ／又はハロゲンにより任意に置換されて良い 炭素原子５−９個有するアルキル基；又はハロゲン又はトリフルオロメチルによ り任意に置換されたフェニオキシメチル基；又は炭素原子３−５個有するアルケ ニルオキシメチル基を表わし； Ｒ６は水素又はＣ１−４アルキルであり。

Ｒ７は水素，ハロゲン、シアノ、Ｃ，−４アルキル又はＣ１−４アルコキシを表 わし： Ｒ′＋は水素，ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はＣ２−５フルカツイ ルアミドであり；但し。

Ｒ５が酸素原子又は−ＣＨ　＝　ＣＨ−又は−〇ミＣー基により置□換されない 又は遮断されない炭素原子５−９個有するアルキル基；又は ハロゲン又はトリフルオロメチルにより任意に置換されたフェニオキシメチルを 表わすならば。

Ｒ７又はＲ８の一方は水素以外のものであり，又は。

Ａはカルボキシ又は−ＣＯＯＲ３以外のものである／及び製薬学的に容認される 陽イオンで形成されたその塩が得られる。

一般式Ｉのプロスタシフリン同族体は種々の重要な薬物学的特性を有する。プロ スタシフリンは天然に生じる物質であり，かつ高い生物学的活性を有することは 知られている。プロスタシフリンは欝血調整／抗凝集，解離／で役割を果し，有 用な末梢血管拡張作用を示し，かつ一般に認められた細胞防禦活性を示す／プロ スタグランジンスＰｒｏｓｔａｇｒａｎｄｉｎｓ　１９７６年，第１２巻，第９ １５〜９２８頁；ジェイ・アム・ケム・ツクＪ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ ．胆Ｕ年。

第９９巻，第２００６頁；ファルマコル・レブ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｒｅｖ．　１９６８年，第２０巻，第１頁−参照／。

プロスタシフリンの治療的使用の最大の欠点は，エノルエーテル構造単位に依る その著しい不安定性にある。

従ってｓ　ＰＨ値７で水溶液中のプロスタシフリンのナトリウム塩の半減期は３ 分間である／プロスタグランジンスＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　１９７８年 ，第１５巻，第９４３頁−へプロスタシクリン同族体の分野における研究は，正 に最初から，高プロスタシクリン活性を有する安定した化合物の製造に向けられ て来た。

西ドイツ国特許公開公報第３，０２９，９８４号明細書に依ると，不安定なプロ スタシフリン構造は，炭素原子１と５の間の炭素鎖／プロスタグランジン化学で 使用される番号付けに依る／を芳香族環により置換することにより安定化され得 る。こうして得られる誘導体は抗凝呆及び低血症性作用を示し，かつ心拍度数に 影響を与える；前記の誘導体は天然に生じるＰＧＩ２よりも安定である。本質的 に同様の構造を有する化合物は、西ドイツ国特許公開公報第２，９４５，７８１ 号明細書に明らかにされている。前記のプロスタシフリン誘導体は、■、２−フ ェニレン基を有し、西ドイツ国特許公開公報第２，９４５，７８１号明細書の発 表に依ると、これらは平滑筋刺激作用、血小板凝集抑制及び低血症性作用を及ぼ し、これらは胃酸の分泌を抑制し、抗喘息作用を示し、非−ステロイド系の抗− 炎症剤によってひき起こされた病変を直し、がっ抗皮膚病作用も示す。しかしな がら前記の活性の強さ及び持続期間は引用された参照には明らかにされていない 。欧州特許出願第０．０６２，９０２号明細書によると、低血症性作用及び血小 板凝集抑制作用の割合は、天然のＰＧＩ２のアルキル基よりも長いアルキル基、 又はアミノ又は任意にフェニル又はベンジル基を低級側鎖に導入することによっ て、後者の活性に依り、変えることができる。

前記の２種類の基本的な生物学的活性の強さは、１３位。

１４位／プロスタグランジン化学で使用する番号付に依る／のビニレン基を、ハ ロゲン化ビニレン基又はアセチレン基と代えることによって、かつ同時により長 い側鎖を用いるか、又は芳香族基を包含することによって、各々一層広汎に変え ることができる／欧州特許出願第８２，１１０゜９８６号明細書／。前記の化合 物の抗凝集作用は、ＰＧＩ２のそれとほとんど同様であり、一方（これに反して ）不所望の低血症性作用は、ＰＧＩ２のそれよりも約２０Ｃ１〜２３０倍弱い。

意外にも２本発明の新規の一般式Ｉの２．３．４−１−ジノルー１，５−インタ ーー 同様の構造の公知のＰＣ１１２同族体を著しく凌駕していることが判明した。従 って２本発明の化合物は著しくより高い細胞防禦活性を示し２作用の持続期間は より長く。

かつゼッケレス・アンチアンギナ・モデル（Ｓｚｅｋｅｒｅｓａｎｔｉａｎｇｉ ｎａ　ｍｏｄｅｌ）／ジェイ・ファルム・エクスプ・チルＪ．　Ｐｈａｒｍ．　 Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．第ｕ巻，第１９６頁＝（１９７６年）／での試験の際にこ れらは静注後５時間の著しい防禦作用を示す。

細胞防禦作用は，ロバート（Ａ．　Ｒｏｂｅｒｔ）等の方法に依り，試験する／ ガストロエンテトロロギイＧａｓｔｉｏｅｎｔｅｒ−ｏ１０ｇｙ第Ｕ巻，第４３ ３頁−、　（１．９７９年）八一般式■の試験化合物誘導体として９式中Ａが一 ＣＯＯＮａであり，　ＲＩ′が水素であり，Ｂが酸素を表わし，Ｒ４が水素であ り，Ｙが一〇ミＣ−を表わし，Ｒ６が水素であり，がっＲ５がｎ−ヘキシルを表 わすものを使用する。次の表１に，著しい細胞防禦作用を示す化合物の用量／ｍ ｇ／体重ｋｇで／を示す。前記の化合物は記号Ｒ７の意味において互いに異なる 。最初の化合物（式中Ｒ７が水素である）は欧州特許出願第８２，１１０，９８ ６号明細書で明らかである。

表　１ Ｒ７　著しい細胞防衛作用の用量 本発明の化合物が，著しくより強い細胞防禦活性を示すことが，前記の表がら明 らかである。

ＰＧＩ　２を１０Ｈｇ／ｋｇの静脈内投与量でネコに投与すると。

細胞防禦作用（６．６ｋＰａ＝　５　０　Ｈｇｍｍ）は認めらレルカ２作用の持 続期間は極めて短がく，活性は約１分牛後に止むことは知られている。作用の持 続期間を測定するために。

容易に器機的に追跡することができる前記の活性を測定する。本発明の化合物の 細胞防禦作用はＰＧＩ　２のそれよりも低いので，活性成分を静脈内投与量１ｏ ｏμｇ／ｋｇで投与し１時間はネコの血圧かもとの値にもどる期間を測定する。

前記のデータ７分／を表■に示す。全ての試験化金物において，Ａは一ＣＯＯＮ ａであり，Ｒ７は水素を表し。

Ｂは酸素であり，Ｒ４は水素を表わし，ＹはーＣミＣ−であり，かつＲＧは水素 を表わす。変化し得る基Ｒ１＋及びＲＧは表■に示されている。最初の化合物／ Ｒ’は水素であり，かっＲ５はｎ−ヘキシルを表わす／は，欧州特許出願第８２ ，１１０，９８６号明細書に記載されている。

表　■ Ｒ８Ｒ５　面圧が漫との値にもどる Ｒ７　−ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＨ２−０−Ｃ：Ｒ３　、　１９Ｈ　ＣＨ２　０ 　ＣＨ２　ＣＦ３　１６作用の持続期間の同様の延長は，生体外航−凝集模型で も検知される／アーチ・インド・ファルマコディンＡｒｃｈ．　ｉｎｔ．　Ｐａ ｒｍａｃｏｄｙｎ．第２５９巻，第：３１０−３１！頁（１９８２年）／。

本発明の化合物の抗−凝集作用は殆んどプロスタグランジンのそれに達する。例 のために，若干の化合物の工Ｃ５ｏ値／人間Ｐ　Ｒ　Ｐ　（ｎｇで）について測 定／及’ｕＩｃ，，値１モルモットＰＲＰ（ｎｇ／ｍＱで）について測、定／を 次に示す。

ａ／　２，３，４−トリノル−１，５−インターｍ−フェニレン−１３、１４− ジデヒドロ−２０−メチル−△１９−ＰＧＩ２，　４　。

９及び６各々； ｂ／　２，３．４−トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン−１３，１４ −１７，１８−ビス−ジデヒドロ−２０−メチル−ＰＧＩ２ナトリウム塩、６及 び８，２各々；ｃ／　２，３．４−トリノル−１，５−インター−／４−フルオ ロ−１，３−フェニレン／−１３，１４−ジデヒドロ−２０−メチル−ＰＧＩ２ −ナトリウム塩、６，２及び１０各々。

更に前記の化合物はより大きな安定性を示す。従って化合物Ｃ／については、実 際に分解は検知され得す、これは特に有利なことである。それというのも、プロ スタシフリンに反して、アルカリ性媒体で脈管炎をひき起す生理学的塩化ナトリ ウム溶液中の活性成分の投与も可能にするからである。本発明の化合物の血液動 力学的副作用は大きさの順序によるとプロスタシフリンのそれよりも低い。

本発明の新規のプロスタシフリン同族体の生物学的活性はプロスタシフリンのそ れに匹敵し、一方その化学的安定性、よ著、６よ、良３．ヵ、っ化合物は、オ性 成分。急激な分解に責任のある。いわゆる゛′β−酸化″及び′１５−Ｐ　Ｇ　 Ｄ　Ｈ”代謝に対して安定化される。

一般式Ｉの化合物は強力な生物学的活性を示し、かつ重要な及び有用な薬物学的 特性を有する。従って、前記の化合物は、すなわち９次の作用を及ぼす；これら は血小板の凝集及び胃酸の分泌を抑制し、プロスタプランジ荷し、かつより呼吸 しやすくさせる。

前記の有用な生物学的活性に依り、一般式■の化合物は種々の疾病及び不所望な 生理学的状態の研究、治療及び予防で使用することができる。従って一般式の化 合物は２例えば血小Ｆｉ凝祭の抑制、血小板の付着性の変異。

凝塊の除去及び凝塊の形欠の抑制で有用である。一般式Ｉの化合物は心臓梗塞症 の治療及び予防、動扉硬化症。

過脂肪血症又は脂肪血症に関する血栓形成問題の治療。

又は心臓梗塞症又は脳出血後の長期の予防治療で使用することができる。

一般式■の化合物は、人工心臓又は腎において″完全血液″に加えられる場合、 凝塊形成を抑制し、かつ従って移植の際に使用する臓器の血液での潅流を凝塊形 成の危険なしに可能にする。更に一般式工の化合物は、血小板減少及び化学療法 目的に適する血小板の富化した濃縮血液の製造の使用することができる。

一般式■の化合物は、末梢脈管系の疾病治療に非常に適する。本特許明細書中で 使用する″末梢脈管系″の用語は、心臓を除く全ての血管を包含する。従って一 般式Ｉの化合物は、凍結、凍癒、脳血供給の不全９体肢の不全な血液供給によっ てひき起される潰瘍、静脈灸、静脈不全、壊孔等の治療及び処置に有用である。

一般式Ｉの化合物は降圧剤としても使用することができる。

本発明の化合物は胃酸の過剰な分泌を減少及び調整し。

それにより胃腸管における潰瘍形成を減少又は抑制する。

従って潰瘍の治療は大いに促進さｔＬ得る。

一般式■の化合物と同時に、前記の活性に加えて、一般式■の化合物はプロスタ グラン合成抑制剤の不所望な潰瘍化作用を著しく減少させることができる。従っ て。

インドメタシン、アスピリン、フェニルブタシン等を投与すると、前記の薬剤の 望ましい抗−炎症作用が持続的に残り、一方それらの潰瘍化及びその他の不所望 な副作用は著しく減少するか、又はほとんど完全になくなる。

一般式Ｉの化合物は喘息の治療に有用である。気管支拡張及び気管支鎮痙活性に 加えて９本発明の化合物は調停器／例えば５Ｒ３−Ａ／のヒスタミン作用を抑制 する。

更に本発明の特徴に依り、適合する不活性の製薬学的賦形剤及び任意にその他の 治療学的に活性な化合物と混合した有効量の一般式１の化合物又は治療学的に容 認されるその塩より成る製薬学的組成物が得られる。

喘息に対して用いるための本発明の製薬学的組成物は。

一般式■の化合物それ自体よりなるか、又はその他の治療学的に活性の化合物と 組合せて２通常の系統的な投与形態で（静脈内、皮下、経口、筋肉内又は非経口 投与に適する）、及び噴霧剤としても仕上げられて良い。

本発明による製薬学的組成物は、固体、半固体又は液体であって良い。製薬学的 組成物は製薬学的工業の公知方法でそれ自体知られた形態、すなわち１例えばロ ーション、点滴剤、匙で取るための液体薬剤、噴霧剤２錠剤。

丸剤、被覆丸剤、糖衣錠、粉剤、顆粒、軟膏、生薬等で仕上げられて良い。

製薬学的組成物は、一般式Ｉの化合物少なくとも１種を、一般に製薬学的工業で 使用する希釈剤、賦形剤、添加剤及び補助剤（例えばｐＨ値９色、浸透圧を安定 化するためのもの、味を改良するためのもの、香味剤等）と混合することによっ て製造されてよい。こうして得られる混合物は、それ自体公知の方法によって、 予製の製薬学的組成物に変えられて良い。

一般式Ｉの化合物は、有利に所望の治療的効果を示すことができる量の活性成分 を含有する用量単位の形態で仕上げられる。用量単位は、必要量の一部分又は倍 量より成ることもでき、かつ用量の分割を容易にする形態／例えば分割錠剤／で 仕上げられてよい。

用量単位の活性成分含量は広い範囲で変えることができる。使用する活性成分投 与量は適用分野に依る。従って、１回投与量は一般に０，０１μｇ／体重ｋｇ〜 １００μｇ／体重ｋｇである。実際の投与量は、治療されるべき人間又は動物の 個々の感応性、疾病の重大性、投薬方法等に依る。

実際の投与量の実際の決定は医師の常用の知識及び診療１２ のもとで下される。

本発明のその他の特徴により、一般式■の２．３．４−トリノル−１，５−イン ター−ｍ−フェニレン−ＰＧＩ　２誘導体の製法が得られ、これは。

ａｌ　式中Ｂが酸素を表わす一般式１の化合物の製造のために、一般式■／式中 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＹは前記のものである／のラクトールを、一般式■／式中 Ａ、Ｒ７及びＲｓは前記のものであり、Ｐｈはフェニルであり、かつＸ−は−価 の陰イオンである／のホスホニウム塩から生成したホスホランと９強塩基と共に 反応させ；こうして得られる一般式■／式中Ａ、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ６゜Ｒ７、 Ｒ１１及びＹは前記のものである／の２．３．４−１−リソルー１，５−インタ ーー 一般式Ｅ−Ｘ／式中Ｅはハロゲン又はフェニル−セレニル基であり，かつＸはハ ロゲン又は２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル基である／の親電子性試薬 と反応させ；次いで，こうして得た一般式Ｖ／式中Ａ，Ｙ，Ｒ’　。

ＲＧ　、　Ｒ７　、　Ｒ１１及びＥは前記のものである／の２，３，　４−トリ ノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン−ＰＧＩ　１誘導体を脱離反応させる ；又は。

ｂｌ　式中Ｂがメチレンである一般式■の化合物の製造のために，一般式■／式 中Ｙ，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は前記のものである／のケトンを，一般式■／式中Ａ ，Ｒ１及びＲ８は前記のものであり，かつｐｈはフェニルであり。

Ｘ−　は−価の陰イオンを表わす／のホスホニウム塩から形成されたホスホラン と９強塩基と共に反応させ。

かつ所望の場合には，こうして得た一般式Ｉの２．３，４−トリノル−１．５− インター−ｍ−フェニレン−ＰＧＩ　２誘導体を，鹸化，塩形成，アミド化，脱 水，加水分解又はテトラゾール化により，その他の一般式■の化合物に変え，か つ／又は所望の場合には，それらの混合物から異性体を分離することを特徴とす る。

各々，出発物質として使用する一般式■及び■のプロスタグランジン及びカルバ プロスタシフリン中間物質は。

公知化合物である。

一般式■のビシクロ［３．３．０］オクタノンの場合には。

一般式■のホスホニウム塩を強塩基で処理して得られる一般式■のホスホランを ウイッチヒ反応させて２式中Ｂがメチレンである一般式１の化合物が直接得られ る。

出発物質として一般式■の化合物を使用して，一般式■のホスホランのウイッチ ヒ反応により、一般式■のＰＣＩ２α−誘導体が得られ，これを一般式ＶのＰＣ Ｉ　、同族体を得るために，一般式：Ｅ−Ｘの親電子性試薬と反応させる。こう して得られる化合物は一般式■の最終生成物に変えられ，これは三級アミン又は 過酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸ナトリウム又はカリウム、水酸化ナトリウ ム又はカリウム、安息香酸ナトリウム又はカリウム。

酢酸ナトリウム又はカリウム、・トリフルオロ酢酸ナトリ４ ラム又はカリウム、炭酸水素ナトリウム又はカリウム。

酢酸銀又はテトラアルキルアンモニウム過酸化物試薬で処理することにより，エ ノルエーテル基を有する。

こうして得られる一般式■の化合物の１位のカルボキシ基は，自体公知の方法で ，又は本特許明細書中に記載された方法で，一般式Ｉの置換基定義の範囲内で， エステル化してエステル基に，還元してアルコールに，変換してアミド又はスル ホンアミドにすることができる。

本発明の化合物の製造の詳細を次に示す：合成で使用するウィッチヒ試薬の製造 は反応図式Ｉに示される。出発物質としてｍ−メチル−安息香酸及び一般式■の その誘導体を使用する。記号Ｒ８の定義に相応する種々の化合物は以前の方法か ら知られている／バイルスタインＢｅｉ　ｌ　ｓｔ．ｅｉｎ第ｙ巻，第４１８− ４８０頁，ベリッヒテＢｅｒｉｃｈｔｅ第ｕ巻，第１８１３頁（１９２９年）、 ジェイーエイ・シー・ニスＪＡＣ３　１９４０年，第６２巻，第２１８８頁−、 　ＪＡＣ５１９３３年，第５５巻，第７１６頁−、　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　１９０ ７年，第４０巻。

第４４０９頁−、　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　１８’８１年，第１４巻，第２３４７頁 −２Ｂｅｒｉｃｈｔ．ｅ　１８８５年，第１８巻，第３６０頁−、　Ｂｅｒｉｃ ｈｔｅ　１９０６年，第３９巻，第７３頁−、　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　１９０９年 第４２巻，第４３０頁−，　Ｂｅｒｉｃｔ＋ｔｅ　１９０５年，第３８巻，第３ ５５４頁／。

一般式■の化合物の第１段階において，ハロゲン化。

有利に臭素化が行なわれる。ハロゲン化は自体公知のベンジルハロゲン化の方法 で実施される／オルガニラムＯｒｇａｎｉｋｕｍ第１５１頁，　Ｍｉｉｓｚａｋ ｉ　Ｋ；ｎｙｖｋｉａｄｏ　ｇ集，ブタペストＢｕｄａｐｅｓｔ　１９６７年／ 。一般式■のｍ−ブロモメチル安息香酸誘導体は一般式■の化合物を，Ｎ−プロ モサクシンイミドと共に，四塩化炭素中で沸騰加熱することによって有利に製造 することができる。

Ｒ７置換五は核的置換反応の方法により第２段階で導入される。従って，アルキ ル、アルコキシ及びニトリル基は，一般式■の化合物を，適合する核的反応体と 。

例えば相応するアルキル鋼酸塩又はアルコキシ又はシアニド塩と各々反応させる ことにより導入され得る。前記の反応は自体公知の方法により実施さＵ。ベンジ ルハロゲン化物の公知の高反応性の為に，前記の反応は優れた収率で実施され得 る。

同様に臭素−弗素交換反応も定量的収率で実施され得る。前記の反応は９例えば 弗化カリウムを用いて，アセトニトリル中で，１８クラウン−６触媒が存在して ，又は無しで成しとげられ得る／Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　１９７ ４年第９６巻，第２２５０〜２２５３頁／。

第３反応段階はすなわちハロゲン化反応であり，この場合の″ベンジルハロゲン 化物″は第１反応に相応して製造される。反応はＮ−プロモサクシンイミドを用 いることによって有利に行なわれ得て，かつ相応に置換したｍ−カルボキシーベ ンジルーブロミドが得られる。

こうして得られる化合物のカルボキシ基は，自体公知の方法により、カルボキサ ミド、置換したカルボキサミド、スルホン化カルボキサミド、テトラゾリル又は エステル化カルボキシ基に変換され得る。本発明の方法の工程中、前記の基は無 作用及び無変化で残る。

後の置換基は合成の更に後の段階で導入することもできるのは明らかである。

ホスホニウム塩は自体公知の方法で７例えばこうして得られるベンジルハロゲン 化物誘導体及び１へリフェニルホスフィンの混合物を、ベンゼン、トルエン、キ シレン又は他の中性の有機溶剤中で、沸臘加熱することにより製造する。

ホスホニウム塩は９反応混合物を濾過することにより白色結晶の形で一般に単離 される。

ウイッチヒ反応中で使用すべき一般式■のホスホランは２強塩基の助けで、その 場で製造される。この目的のために、有利にナトリウムメチルスルフェニルメチ ド。

カリウムメチルスルフェニルメチド、又はナトリウムアミドを、極性の中性溶剤 ２例えばジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキシド等の存在で、使用することができる。

一般式■のホスホニウム塩は、一般式■のホスホランから、親電子性Ｒ７試薬を 用いることにより製造することもできる。従って、相応するフルオロ又はクロロ 置換基を包含する一般式■の化合物を得るために、ホスホラン及びジメチルスル ホキシドの溶液に、弗化過クロリルを添加するか、又は塩素ガス等を導入するこ とにより続行されて良い。

一般式■のホスホニウム塩のブロモ又はクロロ置換基／Ｒ７／は置換反応中に置 換され得る。従って式中Ｒ７が臭素又は塩素である前記の一般式■の中間体は１ 式中Ｒ７が弗素、シアノ又はアルコキシを表わす一般式■の相応するホスホニウ ム塩に変えることができる。

Ｙの種々の定義に関する報告は、ザ・シンセージス・オブ・プロスタグランプレ スＴｈｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆＰｒｏｓｔａｇ１ａｎｄｉｎｓ’　ミトラ Ａ、　Ｍｉｔｒａ　ｇ集：ジョン・ウィリー・アンド・ソングＪｏｈｎ　Ｗｉｌ ｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ著、　１９７７年、第３７９−　：３８１年頁″及び″ ビンドラ・アンド・ビンドラ・プロスタグランジン・シンセージスＢｉｎｄｒａ 　ａｎｄＢｉｎｄｒａ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　 １９７７年、アカデミツク”プレスＡｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、　 ｍ　、フィフティーン畢アベニュー　Ｆｉｆｔｅｅｎ　Ａｖｅｎｕｅ、ニューヨ ークｉｅｖ　Ｖｏｒｋ　Ｎ。

■、　１０００３．第１９９−２１０頁″に示されている。

反応図式２に説明されている方法に依り、一般式Ｘの二環式ラクトンアルデヒド は、一般式ＸＩのホス、ホランと反応させる；次の反応工程で一般式■の二環式 エノンから、アリルアルコール構造単位を包含する二環式ラクトンが核的試薬を 用いることにより形成される；かっこうして得られる生成物は２次の反応工程で 、有利に水素８ 化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元し９式中Ｙが式ニーＣＨ＝ＣＨ−の基 である相応の一般■の二環式ラクトールにされる。

１４位におけるハロゲン化を包含する一般式■の出発物質は２反応図式３／の第 １段階で示されるように、ピリジン又は適当なその他の塩基の存在でのハロゲン 化、かつ更に、すでに反応図式２／で示した変換によって製造することができる 。

−ＣミＣ−基は、　１４位に臭素原子を包含する一般式■又は■の化合物から、 適する塩基２例えばカリウム第三ブトキシドで処理することによって形成され得 る。

１５位に種々の任意の置換基を有する一般式■の化合物の製造は、以前の方法で 、多数の博識な論議で示されている／例えばビンドラ・アンド・ビンドラＢｉｎ ｄｒａ　ａｎｄＢｉｎｄｒａ　ニブロスタグランジン・シンセージスＰｒｏｓｔ ａｇｌａｎｄｉｎ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７７年、アカデミツク・プレスＡ ｃａｄｅｍｊｃ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、　ｍ　、フイフス・アベニューＦｉｆシ ｈ　Ａｖｅｎｕｅ、ニューヨークＮｅｗ　Ｖｏｒｋ、第１０００３巻、第２０３ −２１０頁、及びジェイ・アム・ケミ・ツクＪ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９７４年、第９６巻、第５６８５頁−、プロスタグラ ンプレスＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　１９７４年、第６巻、第２０７頁− ２参照／。

所望のアリルアルコール構造成分は、一般に公知の方法を用いて、一般■の二環 式エノンを核的１，２−付加反応させることによって形成される。

一定のＲＳ置換基を有する一般式■の化合物の製造は。

すなわち、ビンドラ・アンド・ビンドラＢｉｎｄｒａ　ａｎｄＢｉｎｄｒａ　ニ ブロスタグランジン・シンセージスＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　５ｙｎｔｈｅ ｓｉｓ、　１９７７年、アカデミツク・プレスＡｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　 Ｉｎ、　ｍ、フイフス・アベニューＦｉｆｔｈ　Ａｖｅｎｕｅ、ニューヨーク、 　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、第１０００３巻。

第４７０頁及び第４７２−４７３頁によって記載されている。若干の製造方法は 本特許明ａ書にも示されている。

金物から公知方法により製造され得る／ジェイ・オルガケミ　Ｊ　、　Ｏｒｇ、 　Ｃｈｅｍ、　１９８１年、第４６巻、第１９５４−１９５７頁△ 一般式■の二環式ラクトール誘導体の本発明のウィッチヒ反応は２強極性中性溶 剤２例えば、ヘキサメチル燐酸トリアミド中で優れた収率で実施され得る／ジェ イ・アム・ケミ・ツクＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９６９年、第９ １巻。

第５６７５頁−２ｙμ什年、第９３巻、第１４８９頁；肥Ｕ年、第９２巻、第３ ９７頁−／。ウィッチヒ反応は式中Ａが力、ルポキサミド、置換されたカルボキ サミド、スルホナミド又はテトラゾリル基を表わすホスホランを用いることによ り優れた収率で行なうこともできる。

次の段階で、こうして得られた一般式■の化合物を。

親電子性試薬と反応させ、かつ環化させる。こうして−般式ＶのＰＣＩ　、同族 体が得られる。Ｅがハロゲン原子を表わす誘導体は、いくつかの方法で製造され 得る。

Ｅが沃素原子を表わす誘導体は、水相及び有機相を包含する二相系を用いること により有利に製造され得る。

沃素はジクロロエタンと共に形成される溶液の形で加えることができ、水相は沃 化カリウム及びアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属炭酸水素塩を包含すること ができる。一般式■のＰＧＩ２同族体が前記の系に加えられる場合には２反応は 攪拌下て０−２５°Ｃで１−２０時間以内に完全に起る。過剰の沃素は亜硫酸ナ トリウム又はチオ硫酸すトリウムで還元されて沃素になり、こうして得られる一 般式■の化合物は抽出により単離される。

Ｅが臭素原子である化合物は、Ｎ−プロモーアセトアミド又はＮ−プロモーアセ トアミドを用いることにより製造され得る。反応はテトラヒドロ−フラン及びク ロロホルムより成る溶剤混合物中で有利に行なわれ得る／フィーザー・アンド・ フィーザー・リアゲンツ・フォー・オルガニック・シンモージスＦｉｅｓｅｒ　 ａｎｄ　ＦｉｅｓｅｒＲｅａｇｅｎｔ、ｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｊ、ｃ　５ｙｎ ｔｈｅｓｉｓ第１巻、第７４−７８頁。

第４巻、第５１頁：ジョン・ウィリー・アンド・ソングＪｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　 ａｎｄ　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、　Ｎ、　”１．／。

Ｅが塩素原子である化合物は２式中Ｅが臭素である一般式Ｖの化合物の臭素原子 を２例えばクロロ−ジフルオロ−酢酸銀塩を用いて、塩素により９代えることに よって製造することができる／コンペンディアム・オブ・オルグ・シンセ・メリ ーズＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ。

ＭｅＩＸｈｏｄｓ　、第３４６頁、　１９７１年ウィリー・インターサイエンス 　Ｗｉｌｅｙ　１ｎＬｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｎ、”／、／。

一般式■の化合物は、その他の電子性試薬によって誘導される環化反応によって 得ることもできる。環化反応においてフェニルセレニルハロゲン化物反応体を使 用し９式中ＥがＰｈＳｅを表わす相応の一般式■のフェニルセレニル誘導体が得 られる。前記の反応は中性の有機溶剤／例えばテトラヒドロフラン、クロロホル ム、塩化メチレン等／中で有利に実施される。

前記の反応で、一般式■の化合物は、異なるグロマトクラフィー移動度を示す２ 種類のエピマーの混合物の形で得られる。本発明の方法では、前記のＣ−６エピ マーの分割は必要ではない、それというのも両エピマーは所望の一般式１の生成 物に変換され得るからである。

式中Ｅがハロゲンである一般式■の化合物は、脱ハロゲン化水素の方法により所 望の一般式工の最終生成物に変換することができる。

ハロゲン化水素は一般に公知の脱ハロゲン化水素剤′を用いることにより脱離す ることかできる／例えばフィザー・アンド・フィーザー　Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ 　Ｆｉｅｓｅｒ　：　”リアゲンッ・フォー・オルガニック・シンセーゼスＲｅ ａｇｅｎｔ、５ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ　Ｉ”第１３０８ 頁、　１９６７年、ジョン。

ウィリー・アンド・ソングＪｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ。

Ｎ、　Ｖ、参照／。

前記の脱離反応は、第三アミン又は水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸ナトリ ウム又はカリウム、炭酸水素ナトリウム又はカリウム、過酸化ナトリウム又はカ リウム、酢酸化ナトリウム又はカリウム、安息香酸ナトリウム又はカリウム、ト リフルオロ酢酸ナトリウム又はカリウム、ナトリウム、カリウム又はリチウムア ルコラード。

酢酸銀、テトラアルキルアンモニウム過酸化物等を用いることにより実施するこ とができる。

第三アミンとしては有利に、１，５−ジアザビシフ［■−（４，３，０）ノネン −５，１，４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１， ５−ジアザビシクロ［５，４゜０〕ウンデセ−５−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）を適用す ることができる。更に、前記の脱離反応で使用するために適する試薬は、溶剤と してジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はベンゼン中のナトリウムブ トキシド、カリウム第三ブトキシド、ナトリウムイソアミロキシド、又はジメチ ルスルホキシド中のナトリウム又はカリウムメチルスルフェニルメチド／　ＤＩ ＭＳＹＬ　−Ｎａ又はＤＩＭＳＹＬ、−Ｋ／　、及び同様にテトラメチルアンモ ニウム過酸化ナトリウム又はカリウム／ジェイ・オルグ・ケミＪ、　Ｏｒｇ、　 Ｃｈｅｍ、　１９７５年、第４０巻、第１３８頁／である。

ハロゲン化水素の脱離は、不活性ガス大気中で０℃〜５０℃の温度で、有利に室 温で実施することができる。反応は層−クロマトグラフィーの方法で追跡され、 かつ調査され得る。

脱離反応で得られた反応混合物は異なる方法によって精製することができる。

生成物が遊離のカルボキシ基を有する場合には、生成物はナトリウムイオンの存 在でナトリウム塩の形で結晶することが出来、不純物は母液と共に除去すること ができる。

式中Ａがカルボキシを表わし遊歴のカルボキシ基を有する一般式■の化合物は、 脱ハロゲン化水素反応の間でカルボキシレートに変換される。遊離のカルボン酸 は。

カルボキシレート基を包含する化合物の溶液を注意深く酸性化し、かつ水溶液を 抽出することによって単離することができる。

一般式■のカルボキシアミド又はスルホンアミドを脱ハロゲン化水素反応させる 場合には、基Ａは作用されずに残る。

式中Ａが一般式：−ＣＯＯＲ３のエステル基を表わす一般式■の化合物は、特に 一般式■のエステルを製造すべき場合には、１，５−ジアザビシクロ［４，３， ０）ノネン−５゜化水素脱離反応させることができる。

こうして得られるエステル、アミド及びスルホンアミドは、シリカゲルＧ又はフ ロリジルカラムでのカラムクロマトグラフィにより精製することができる。

式中Ｅがフェニルセレニル置換基を表わす一般式■のＰＧＩ　ｌ同族体を使用す る場合には、フェニルセレニル基を酸化して二酸化セレンにし、かつ熱的方法に より後者を脱離させることにより、一般式■の化合物が得られる。

前記の反応では、エステル、カルボキシアミド又はスルホンアミド誘導体を使用 することが有利である。この場合には脱離反応の終了後２反応混合物を水で希釈 し。

一般式１の化合物を抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、かつ一 般式Ｉの化合物を蒸発又はクロマトグラフィーにより単離する。

一般式■の化合物のｒｒ　Ａ　ｎ基は、エノルエーテル構造の形成後、一般式Ｉ の置換基定義の範囲内のその他の基に変換することができる。

従って、脱ハロゲン化水素反応で得られたエステルを加水分解によりカルボン酸 に変えることができ、カルボン酸は一般式■のその他のエステルに変換すること ができる。

従って例えば、アルキルエステルは、カルボン酸を相応するジアゾアルカンと反 応させることにより製造することができる。ジアゾメタンの使用はメチルエステ ルの形成を導びく。同様の方法で、ジアゾエタン又はジアゾブタンを使用する場 合は、各々相応するエチル及びブチルエステルが得られる。

前記のエステル化は、適する溶剤／例えばジエチルエーテル／中で形成されるカ ルボン酸の溶液に、適する有機溶剤／例えばジエチルエーテル／中に形成される ジアゾアルカンの溶液を、０℃〜２０°Ｃの温度で、加えることにより実施する ことができる。反応終了後、溶剤を除去し、こうして得られる一般式Ｉのエステ ルを９例えばクロマトグラフィーにより、必要な場合には精製することができる 。

ジアゾアルカンの一般的な製法は２例えば、オルグ・リアクションズ　Ｏｒｇ、 　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ＋　ジョン・ウィリー・アンド・ソング　Ｊｈｏｎ　Ｗｉ ｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、ニューヨークＮｅｗ　Ｖｏｒｋ　Ｎ、　 ”１．第８巻、第３８９−３９４頁／１９５４年／に示されている。

その他の方法に依り、エステルは、遊離のカルボン酸をその銀塩に変換し、かつ 前記の化合物を相応するアルキル沃化物と反応させることにより製造される。こ の目的には５例えば沃化メチル、沃化エチル、沃化ブチル等を使用することがで きる。

銀塩は、遊離のカルボン酸を冷希水酸化アンモニウム水溶液中に溶解し、過剰の アンモニウムを真空中除去し。

化学量論的量の硝酸銀を残渣に加えることにより製造することができる。

６ 式中Ａが一般式：　−ＣＯＮＲ”　Ｒ２の基を表わす一般式Ｉの化合物は、一般 式ｌの遊離のカルボン酸を、適する塩基／例えばトリエチルアミン／の存在で、 クロロホルミエートと、有利にクロロイソブチルホルミエートと反応させ、かつ こうして得られた混合無水物をアンモニウム又は相応する一般式：　ＨＮＲ”　 Ｒ２の塩基と反応させることにより製造することができる。

アミノ酸から誘導されたアミドは前記の方法で製造することができる。この場合 には混合無水物は適する保護アミノ酸と反応させることもできる。

一般式１７式中Ａは−Ｃｏ−ＮＲ１−５ｏ２−アルキルを表わす／のＮ−スルホ ンアミドは、相応するＨＮＲ”　−５０２−アルキルスルホンアミドをナトリウ ムアルコラードで処理することにより得られるスルホンアミドナトリウム塩と、 前記の混合無水物とを反応させることにより、製造することができる。均質混合 物を形成するために２反応混合物にヘキサメチル燐酸トリアミドを加えることが 有利である。

式中Ａがテトラゾリル又はシアノ基を表わす一般式Ｉの化合物は同様に本発明の 方法により製造することができる。

ニトリルは２例えば相応する酸アミドを脱水させることにより製造することがで きる。この反応は２例えば自体公知の方法によりカルボジイミドを用いることに より実施することができる／ジェイ・オルグ・ケ　Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅ、　１９６１年、第２６巻、第３３５４頁−へ相応する酸アミドを、ピリ ジン中で１ｏ−ｓｏｏＣで、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミドと反 応させることにより有利に行なうことができる。

こうして得られる一般式Ｉのニトリルは、自体公知の方法により、媒体としてジ メチルホルムアミ上申で、アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムを包含する試 薬と反応させることによって９式中Ａがテトラゾリル基を表わす相応の一般式Ｉ の化合物に変換することができる／ヘテロサイクリック・コンパウンダＨｅｔｅ ｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ　、著者二二ルドフィールドＲ，Ｃ，Ｅｌ ｄｖｆｉｅｌｄ。

ジョン・ウィリー・アンド・ソングＪｏｈｎ、　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄＳｏｎｓ　 Ｉｎｃ、　Ｎ、　’１．第８巻、第１１−４２頁／。前記の化合物は出発物質と して２式中Ａがテトラゾリル基を表わす一般式■のホスホラン誘導体を用いるこ とによって製造することもできることは明らかなことである。

一般式Ｉの化合物の塩において、記号Ａは−ＣＯＯＲ３基であり、かつＲ３は薬 物学的に容認される陽イオーン９例えば全屈又はアンモニウム陽イオン又は第一 、第二、第三又は第四アンモニウム陽イオンを表わす。有利な陽イオンは２例え ばアルカリ金属陽イオン／例えばリチウム。

ナトリウム又はカリウム陽イオン／、アルカリ土類金属陽イオン／例えばマグネ シウム又はカルシウム陽イオン／、又は他の金属陽イオン／例えばアルミニウム 、亜鉛又は鉄陽イオン／である。

薬物学的に容認される有機陽イオンは９例えば陽子化して陽イオンになり得る次 の第一、第二、又は第三アミンで形成されてよい： メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン。

エチルアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン。

トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−ヘキシル−アミン、デシルアミン、ドデ シルアミン、アリルアミン、クロチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘ キシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、 α−フェニルエチルアミン、β−フェニルエチルアミン、エチレンジアミン、ジ エチルジアミン及び全炭素原子数１８までの同様のその他の脂肪族。

環状脂肪族又は芳香脂肪族アミン。薬物学的に容認される塩は、複素環式アミン 、例えばピペリジンモルホリン。

ピロリジン、ピペラジン及び低級アルキル置換のその誘導体２例えば１−メチル −ピペリジン、４−エチル−モルホリン、１−イソプロピル−ピロリジン、ｌ、 ４−ジメチル−ピペラジン、２−メチル−ピペリジン等で形成されることもでき る。

更に、塩形成に適するアミンは、水溶性を増大させる親水性の基を有するもの１ 例えば七ノー１、ジー及びトリエタノールアミン、エチル−ジェタノールアミン 、Ｎ−ブチル−エタノールアミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ− ２−エチル−１，３−プロパンジオール。

２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール、トリス−／ヒドロキシメチル／− アミノーメタン、Ｎ−フェニル−エタノールアミン＋　１　、　／　ｐ−ニトロ −フェニル／−２−メチル−１，３−プロパンジオールｙ　Ｎ　／　ｐ−第三ア ミル−フェニル／−ジェタノールアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｎ−メチル ーグルコザミン、エフェドリン、フェニレトリン、エピネトリン、プロ力イン等 である。

更に、薬物学的に容認される第四アンモニウム陽イオンとしては１例えばテトラ メチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、ペンジルトリメチルアンモラ ム。

フェニルトリエチルアンモニウム陽イオン等を挙げることができる。

更に１本発明の詳細は例中に見出されるはずであるが。

単に引例として用いられる例の範囲を限定するものではない。

例中の示されたＩＨ−ＮＭＲスペクトルは、プルツカ−Ｂｒｕｋｅｒ　ＶＰ８０ 　ＳＹ　ＦＴ分光光度計で測定される。

薄層特性データ“Ｒｆ”は、一定の溶剤混合物中で、シリカゲル板／別に記載の ない限り／上の溶剤前端の置換に相関する試料斑点の置換を示す。全測定には、 メルックＭｅｒｃｋ　”キーゼルゲルＫｉｅｓｅ１ｇｅ１６０Ｆ２５４　″薄層 クロマトグラフィー板を使用する。

例中で使用するシリカゲルカラム（０，０６３−０，０２ｍｍ）は溶離され、溶 出成分は集、められ、これらの溶出成分は貯められ、これらは所望の生成物を含 有し、出発物質及び不純物を含まない／層りロマトグラフィー分析に依る／。

用語″精製すること″は、物質を有機溶剤中に懸濁させること、又は溶解させる こと、無水の脱水剤（例えば硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）で処理する こと。

かつ懸濁液を濾過することに関する。

鮭よ ３−ブロモメチル−息香酸の製造 ｍ−メチル−安息香酸１０ｇ／７３．４ミリモル／を無水の四塩化炭素７５ｍ　 Ｑ中に溶解し１次いで２，２′　−アゾ−ビス−／２−メチル−プロピオンチリ ル７０．２ｇ及びＮ−プロモーサクシンイミド１３．７２　ｇ　／７７．０７ミ リモル／を加える。

反応混合物を２０分間還流し、生成したサクシンイミドは。

熱混合物を濾過することにより除去される。有機濾液を水１５＋ｎＱで洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し。

濾液を真空中で蒸発させる。こうして得られる粗生成物を５倍量の四塩化炭素か ら再結晶させる。こうして７表題の化合物］、７．７２ｇが得られる。収率８０ ．５％。

分析データ： 薄層クロマトグラフィーＲｆ＝０．３８／ベンゼン及びを酢酸エチルの１＝１混 合物／。

ジアゾメタンを用いることにより製造したメチルエステルのＲｆ値は０．３８に 達する／ベンゼンーヘキザ、ンの１２：１混合物／。

Ｉ　Ｎ　−ＮＭＲ／ＣＤＣｌ　３．　δ／　：　４．５１／ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２ ／７．２５−７．６／ｍ、２Ｈ，芳香族プロトン７．７５−８．２５／ｍ、　２ Ｈ，芳香族プロトン前記の方法と同様の仕方で次の化合物が製造される：３−ブ ロモメチルー６−二トロー安息香酸Ｒｆ＝０．０７／ベンゼン及び酢酸エチルの １：１混合物へ’ＨＮＭＲ／ＣＤＣｌ３　、δ／　：　４．５４／ｓ、　２Ｈ， Ｃ旦、１７．５−８．１／ｍ、　３８．芳香族陽子／３−ブロモメチル−４−フ ルオロ−安息香酸。

Ｒｆ＝０．３６／ベンゼン及び酢酸エチルの１：１混合物／；２−クロロー３− ブロモメチル−安息香酸Ｒｆ＝０．３５／ベンゼン及び酢酸エチルのｌ：ｌ混合 物／：３−ブロモメチル−６−ジアツー安息香酸Ｒｆ＝０．３２／ベンゼン及び 酢酸エチルの１：１混合物／；３−ブロモメチルー５−ヒドロキシ−安息香酸Ｒ ｆ＝０．１５／ベンゼン及び酢酸エチルの１：１混合物／；３−ブロモメチルー ５−ヒドロキシ−安息香酸Ｒｆ＝０．０５／ベンゼン及び酢酸エチルの１：１混 合物八析Ｉ ３−％トキシメチルー′″−息香酸の製−造−３−ブロモメチル−安息香酸］、 ２　ｇ　１５５．７５ミリモル／を無水メタノール１０ｍ　Ｑ中に溶かし、ナト リウムメチラートの溶液２２．３０ｍ　Ｑ　（濃度５ミリモル／ｍＱ）に室温で 適加する。反刺混合物を５−１０分間攪拌し、メタノールを真空中除去する。残 渣を酢酸エチル］、Ｏｍｆｌ中に溶かし、溶液に水２＋ｎＱを加え、混合物のｐ Ｈを２Ｎ硫酸水素ナトリウムを用いて０°Ｃで２−３に調整する。相を分離し、 有機相を乾燥し、濾過し、溶剤を真空中情夫する。こうして表題の化合物８．５ ５ｇ（収率９２．３％）が得られる。

分析データ ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．１３／ベンゼン及び酢酸エチルの１＝１混合物／Ｒｆ＝０ ．６１／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０：］、］Ｏ：］混立−フルオロメ ｆＡＪ−Ｊａ１１１久臥廐１．４，７，１０，１３．１６−ヘキサツナーシクロ オクタゾカン７１８−クラウン−６／　２．９４５ｇ／１１．１５ミリモル／を 無水のアセトニトリル３Ｏｍ　ｎ　中に溶かし９次いで無水の弗化カリウム６． ４８ｇ／　１１１．５４ミルモル／を加える。混合物を３０分間攪拌し、３−ブ ロモメチル安息香酸１２ｇ／　５５．７７ミリモル／を加える。反応混合物を一 ３時間５０℃で攪拌し９次いで濾過し、濾液を真空中蒸発させる。残渣を酢酸エ チル１００ｍ　Ｑ中に取り、懸濁液を水１５ｍ（１，飽和塩化ナトリウム溶液１ ５ｍＱで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し。

有機溶剤を真空中情夫する。こうして表題の化合物７．３ｇが得られる。収率８ ５％。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝　０．３ベンゼン、ジオキサン及び酢酸５０　：　１０　： 　］混合物中／ 媒体としてエーテル中てジアゾメタンを用いて製造したメチルエステルのＲｆ値 は０．３７になる／ベンゼン及びヘキサンの２＝１混合物中／ ’　＋１−　ＮＭＲ／ＣＤＣｌ　３．　δ／　：　５．４６／　Ｓ、　２Ｈ，Ｃ 且、Ｆ／７．２８−７．７／ｍ、　２Ｈ，芳香族プロトン７．８−８．３／ｍ、 　２Ｈ，芳香族プロトン黒土 ３−シアノメチル−２−息香酸の製造 メチル−３−ブロモメチル−ベンゾエート１０ｇ／４３．６６ミリモル／を無水 アセトン５抛Ｑ中に溶かし、次いでシアン化ナトリウム／１０５℃で乾燥した／ ３．２ｇ／６５．５ミリモル／及び沃化ナトリウム０．３２７ｇ／２．１８／ミ ルモルを加える。反応混合物を１０時間還流し、冷却し、注意深く濾過する。

アセトンを真空中情夫する。粗残渣を酢酸エチル１２０ｍＱ中に懸濁させ、懸濁 液を各水２０ｍ　Ｑで２回洗浄する。有機溶剤を真空中情夫し、残渣をメタノー ル２０ｍ　Ｑ中に溶がし、かつ水酸化す１〜リウム５．２４ｇ及び水２０ｍ　Ｑ の溶液を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌する。メタノールを真空゛中情夫 し、残渣を水２０ｍ　Ｑ及び飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍ　Ｑで希釈し、混合 物を２Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液で１−２に酸性化する。混合物を各酢酸エチ ル６０ｍ　Ｑで３回抽出する。有機抽出物を乾燥し、濾過し、溶剤を真空中蒸発 させる。残留する粗生成物を例５に依りハロゲン化反応のために使用する／収量 二組生成物５．６２ｇ／８０％／。

分析データ： ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．３／ベンゼン及び酢酸エチルの１：１混合物／■盈 ３−／プロモーフルオロ−メチル／安息香ｌぴｌ」既３−フルオロメチルー安息 香酸１　］、、　３ｇ／７３．４ミリモル／を無水の四塩化炭素７５ｍ　Ｑ中に 溶かし、次いで２，２′　−ア　−ゾービスー／２−メチルプロピオニトリル１ ０．２ｇ及びＮ−プロモーサクシンイミド１３．７２ｇ／７７．０７ミリモル／ を加える。

反応混合物を３０分間還流する。生成したサクシンイミドは熱混合物を濾過する ことにより除去される。濾液を水１５ｍ　Ｑで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥 させ、濾過し。

濾液を真空中蒸発させる。残留する粗生成物を５倍量の四塩化炭素から再結晶さ せる。こうして表題の化合物１３．６５ｇが得られる。収率７９．５％。

分析データ： ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝　０．３／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の５０　：　１０ 　：１混合物／ ’ｌ（−ＮＭＲ／ＣＤＣｌ３．　δ／　：　６．７／　Ｓ、　ＨＣＨＢｒＦ／７ ．４５−７．８／ｍ、　２Ｈ，芳香族プロトン７．９−８．４／ｍ、　２Ｈ，芳 香族プロトン前記の方法と同じ仕方で次の化合物が製造される：３−／フルオロ ーシアノーメチル／−安息香酸Ｒｆ＝０．２５／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸 ５０：１０：］、］／；トリフェニルー７３−カルボキシ４−二トローベンジル ／−化ホスホニウムの製゛〜 ３−プロモーメチル−６−ニトロ−安息香酸１５ｇ１５７．７ミリモル／、トリ フェニルホスフィン１５．１７ｇ１５７．７ミリモル及び無水トルエン７０ｍ　 Ｑの混合物を２時間還流する。沈澱した生成物を濾別し、エーテルで洗浄し、乾 燥させる。

こうして表題の化合物２１．１５ｇが得られる。収率７１％。

７．５−７．８／ｍ、　３Ｈ，芳香族プロトン／前記の方法と同じ仕方で２次の 化合物が製造されるニトリフェニル−７３カルボキシ−ベンジルノー臭化ホスホ ニウム。

”）Ｉ−ＮＭＲ／ＤＭＳＯ−ｄ　６　、　δ　／　：　５．２Ｂ／　ｄ、　２１ １．　ＣＨ２Ｐす　。

Ｊ＝１６Ｈｚ／； トリフェニル−／（３−カルボキシ−フェニル）−シアノ−メチルノー臭化ホス ホニウム。

３６ １　Ｈ−ＮＭＲ／ＤＭＳＯ−ｄ　６．　δ／　：　６．０５−６．８／　ｍ、　 Ｈ，Ｃ且ＣＮ／７．５−９．０５／　ｍ、　４Ｈ，芳香族プロトン／；トリフエ ニＪレー／３−カルボキシ−４−タロローベンジル／−臭化ホスホニウム。

Ｒｆ＝０．６／メタノール２水及び酢酸の５：５：１混合物／；１−リフェニル ー７２−フルオロ−５−カルボキシ−ベンジルノー臭化ホスホニウム。

Ｒｆ＝０．６１／メタノール、水及び酢酸の５：５：］］混合物／；トリフェニ ルー７３−カルボキシ４−シアノ−ベンジルノー臭化ホスホニウム。

Ｒｆ＝０．５５／メタノール、水及び酢酸の５：５：１混合物／；トリフェニル ー／２−ヒドロキシ−３−カルボキシ−ベンジルノー臭化ホスホニウム。

Ｒｆ＝０．５／メタノール、水及び酢酸の５：５：１混合物。

鮭Ｌ トリフェニル−／（３−カルボキシ−フェニル）−フルオロ−メチル／−臭化ホ スホニウム製造 ナトリウム−メチル−スルフェニル−メチド／ジムジルナトリウム／溶液を、無 水のジメチルスルホキシド１５ｍＱを水素化ナトリウム０．１５１ｇと温合する ことにより製造する／ジエイ、アム、ケム、ゾクー　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、 　Ｓｏｃ。

１９６５年、第８７巻、第１３４５頁／。この溶液に２０℃で窒素下で、固体の トリフェニル−／３−カルボキシ−ベンジル／／３．１３ミリモル／を加える。

こうして得られる暗赤色の溶液に、弗化過クロリルを、溶液の赤色が消え、かつ ＰＨがほぼ中性になるまで室温で吹込む。反応混合物に水３０ｍＱを加え、２Ｎ 硫酸水素ナトリウムを加えることによりｐＨを１−２に調整し、混合物を各塩化 メチレン２０ｍ　Ｑで３回。

かつ各酢酸エチル２５ｍ　Ｑで２回引続いて抽出し、有機相を合一し２乾燥し、 濾過し、かつ溶剤を真空中溜去する。

こうして得られる粗生成物は、必要ならば、エタノール及び酢酸エチルの混合物 から再結晶することができる。

こうして表題の化合物０．９１ｇが得られる。収率７０％。

分析データ： ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．６／メタノール、水及び酢酸の５：５：１混合物／。

’　Ｈ−ＮＭＲ／ＤＭＳＯ−ｄ　６．　δ／　：　７．２５−８．０／ｍ、　１ ９Ｈ，芳香族金属ナトリウム５．７５ｇ１０．２５モル／及びメタノール２００ ｍαからナトリウムメチラートを製造する。■−クロローフェノール３２ｇ１０ ．２５モル／を加え、混合物を１時間還流し。

かつ蒸発乾固させる。固体残渣をベンゼン２００ｍ　Ｑ中に懸濁させ、クロロア セトニルホスホラン８８ｇ１０．２５モル／を８ 加える。反応混合物を３時間還流する。塩化ナトリウムを熱混合物の濾過により 除去し、ベンゼン濾液を真空中蒸発させる。残留する固体の粗生成物はエーテル ５０ＩｎＱで研摩し、生成した結晶を濾過し、乾燥させる。こうして結晶性の表 題の化合物９７ｇが得られる。収率８７．２％。

分析データ：融点：　２４０−２４２℃。

ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．５／アセトン及び酢酸エチルの３：１混合物／’　Ｉｔ　 −ＮＭＲ／ＣＤＣ１，３、δ／　：　７．２５−７．９／川、　１９１（、芳香 族プＩＲ：　３３５０．１５９０．１５２３．１，４０５．１２４０．、１１０ ０．１，０４５．８９０゜８６０、７４０．７０５．６９０ｃｍ’前記の方法と 同じ仕方で次の化合物が製造される＝３−プロパルギルオキシ−アセトニル−ホ スホラン’Ｈ−ＮＭＲ／ＣＤＣ５３、δ／　：　７．３−７．８５／　ｍ、　１ ５Ｈ，芳香族プ４．０／　ｍ、月（、ＣＨ＝Ｐ／ ２．４２／　ｔ、ＩＨ，＝Ｃ其／ ３−７２−メトキシーエトキシ／−アセトニル−ホスホラン Ｒｆ＝０．４／アセトン及び酢酸エチルの３：］］混合物／；３−クロチルオキ シーアセトニルーポスホランＲｆ＝０．５１／アセトン及び酢酸エチルの３：１ 混合物／；３−／２，２．２−１−リフルオロ−エチルオキシ／−アセトニル− ホスホラン。

Ｒｆ＝０．５２／アセトン及び酢酸エチルの３：ｌ混合物へ班進 トリフェニル−／３，４−ジデヒドロ−ヘキサノイル／−メチレンーホスホラン の製造 液体アンモニウム中のエチルアセチレンリチウム塩の懸濁液０．５モル／プレパ ラティブ・アセチレニック・ケミストリイＰｒｅｐａｒａＬｉｖｅ　ａｃｅｔｙ ］、ｅｎｊ、ｃ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ブランズマ１４．　Ｂｒａｎｄｓｍａ、 エルゼビール・パブリジング・カンパニイＥｌｓｅｖｉｅｒ　Ｐｕｂｌ、ｊ、ｓ ｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　１９７１年２第２３頁／を製造する。このン容液 に、−３３°Ｃて、テトラヒドロフラン１００ｍＱ中のトリフェニル−クロロ− アセトニル−ホスホラン１．６６．７５ｇの溶液を、液体アンモニアの表面下に トリフェニル−クロロ−アセトニル−ホスホランの溶液が、導入されるように、 加える。混合物を１時間攪拌し、アンモニアを蒸発させる。残留する固体残査を 塩化メチレン３００ｍ　Ｑ中に溶かし、懸濁液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ム上でｖｔ、燥させ、濾過し、がっ溶剤を真空中溜去する。残渣を石油エーテル での研摩により結Ｍせる。こうして表題の化合物１３４．４ｇが得られる。収率 ７０％。

４０ 分析データ： ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．６１／アセトン及び酢酸エチルの３：】混合物／前記の方 法と同様の仕方で次の化合物が製造されるニトリフェニル−／３．４−ジデヒド ロ−５−メトキシ−ペンタノイル／−メチレンーホスホラン。

Ｒｆ＝０．５５／アセトン及び酢酸エチルの３：１混合物／；トリフェニルー／ ３．４−ジデヒドロ−オクタノイル／−メチレンーホスホラン。

Ｒｆ二０．６０／アセｌ〜ン及び酢酸エチルの３＝１混合物八飢 ジメチル−／２−オキソ−５−ヘプチン−１−イルノーホスホランの製造 ジメチルアセトニルホスホネート２０ｇ／１２．９ミリモル／を無水のテトラヒ ドロフラン１００ｍＭ中に溶かし、溶液を一７８℃に冷却する。冷却溶液に、ヘ キサメチル−１ｌＪｉ酸トリアミド２．３．　］、ｇ／ｌ、２９ミリモル／を加 え１次いでヘキサン中のブチルリチウム溶液］、２．９ｍＱ（濃度２ミリモル１ ｍＱ）を−７８℃で加える。反応混合物をこの温度で半時間攪拌し。

次いで１−ブロモ−２−ブチレンｉ７．１５ｇ及びテトラヒドロフラン５ｍｆｉ の溶液を加える。反応混合物を一６０℃〜−７０℃の温度で更に１時間攪拌し、 飽和塩化ナトリウム溶液２０ｙｎ　Ｑを加え２反応混合物を室温ｌこ暖ためさせ る。反応混合物を水５０ｒｎ　１１及びエーテル５０ｍ　Ｑで希釈する。相を分 離し、水相を各エーテル３０＋ｎ　Ｑで３回抽出する。有機相を合一し、飽和塩 化ナトリウム溶液１５ｍ　Ｑで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過 し、溶剤を真空中情夫する。こうして表題の化合物２２ｇが得られる。収率ト ３．３ａβ、４，５．旺堕β−ヘキサヒドロー２−オキソ−４β−／４−（ｍ− クロロ−フェノキシ）−３−オキソ−１−゛トラＺムユプデ豆西ムづ刈二しケノ エニルーベンソ゛イルオキシ／−２Ｈ−シクロペンタ−（ｂ）フランの製造３． ３ａβ、４，５，６．６ａβ−へギザヒドロ−２−オキソ−４６−ホルミル−５ α−／ｐ−フェニル−ベンゾイルオキシ／−２Ｈ−シクロペンタ（ｂ）フラン２ ０ｇ／　５３．９ミリモル／（この化合物の製造は、プロスタグラジンズＰｒｏ ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ１９７７、１．４／１．／、　７８−７９に記載されて いる）を無水のジクロ２ ０メタン２０＋ａ　Ｑ中に溶かす。この溶液１こ、固体のトリフェニル−／ｒｎ −クロロ−フェノキシ／−アセトニル−ホスホラン２４．０ｇ１５３．９ミリモ ルｌ及び安息香酸０．６５ｇを加える。

反応混合物を室温で８時間攪拌し１次いでジクロロメタン１．００ｍｌ１で希釈 し、各ＩＮ塩酸１０ｍＱで２回洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム」二で 乾燥し、濾別し、溶剤を真空中除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー にかけ、ベンゼン及び酢酸エチルの３：１及び４：１混合物で溶離させる。ｌ（ ｆ値０．２６に相応する溶出成分をためる。

溶剤を真空中情夫する。こうして表題の化合物２１．．４８ｇが得られる。収率 ７７％。生成物を無水エタノールから再結晶させる。

分析データ： Ｔ１、Ｃ：　Ｒｆ＝０．２６／ベンゼン及び酢酸エチルの４：１混合物／’Ｈ− ＮＭＲ／ＣＤＣｌ　３　、　δ／　：　６．４−８．１５／ｍ、　ＩＩＨ，芳香 族プロトン及びエノン ＣＨ−Ｃ其＝　ｃｉｄ及びエノン ＝Ｃ１（−Ｃｏ　ｃｌ痕跡／ 前記の方法と同様の仕方で、　３，３ａβ、４，５，６．６ａβ−へキサヒドロ −２−オキソ−４β−／３−オキソ−１−トランス−゛ノネニル／−５α−／ｐ −フェニル−ベンゾイルオキシ／−２Ｈ−シクロペンタ（ｂ）フランが製造され る。

針Ｕ ３．３ａβ、４，５，６．６ａβ−へキサヒドロ−２−ｅドロキシ−４ｐ二／３ Ｓ−ヒドロキシ−１−トランス−ノネニル／−５α−ヒドロキシ−１−２Ｈ−シ クロペンタ（ｂ）フランの製造３．３ａβ、４，５，６，６ａβ−へキサヒドロ −２−オキソ−４β−３〜オキソ−１−トランス−ノネニル／−５ａ−／ｐ−フ ェニル−ベンゾイルオキシ／−２１１−シクロペンタ（ｂ）フラン６３、７ｇ１ ０．１１．７モル／を、無水エタノール２００ｍ　Ｑ中に溶かす。

溶液を一２０℃に冷却し、０．５モルのエタノール性水素化硼素ナトリウム溶液 ２４０ｍΩを加える。反応混合物を一２０℃〜−２５℃の温度で３０分間攪拌し ２次いでＮ−塩酸５００ｍＱ中に注ぎ、こうして得られる混合物を各酢酸エチル ］００ｍＱで４回抽出する。有機相を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過 し、溶剤を真空中情夫する。こうして得られる粗生成物をシリカゲルでのカラム クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル及びベンゼンの１：１混合物で溶離させ る。２種類の異性体から、より少ない極性の異性体は゛′Ｓ″配置に相応し、か つＲｆ値０．３３を示す／ベンゼン及び酢酸エチルの１：１混合物中八 Ｒｆ値０．３３及び０．２８に相応する溶出成分を各々別々に貯め、蒸発させる 。こうして、より少ない極性の”　Ｓ　”アリルアルコール２５．６ｇ及び極性 ｒｒ　Ｒｎアリルアルコール２３．２ｇが得られる。

より少ない極性のＬＬ　Ｓ　ＩＩアリルアルコール２５．６ｇを有する生成物を 無水テトラヒドロフラン１３０ｍ　Ｑ中に溶かし、溶液をドライアイスアセトン 浴上で一７８℃に冷却する。この溶液に、ヘキサン中に生成させた水素化ジイソ ブチルアルミニウム溶液（濃度２．２８ミリモル／ｍ　Ｑ　）４５．５ｍΩを。

温度が一６０°Ｃを越えなうような速度で、不活性気体雰囲気下で滴加する。添 加終了後１反応混合物を３０分間攪拌し、２Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液５０ｍ 　Ｑを加え、温度を室温に上昇させる。次いで混合物をｐＨ１−２に酸性化し、 酢酸エチル３００ｍ　Ｑを加える。相を分離し、水相を各酢酸エチル２０ｎＩＱ で３回抽出し、有機相を合一し、乾燥し、かつ真空中蒸発させる。こうして、二 環式ラクトール生成物２４．８ｇが得られる／Ｒｆ＝０．４５．酢酸エチル及び ベンゼンの３＝１混合物八Ｐ−フェニルーベンゾイル保護基を分割するために、 前記の生成物を無水メタノール１００ｍｆｌ中に溶かし、無水炭酸カリウム６． ５３ｇ１０．０４７モル／を加える。

＠濁液を半時間攪拌し２反応混合物を濾過し、溶剤を真空中情夫する。こうして 得られた粗生成物を、シリカゲルＧカラムでのカラムクロマトグラフィーにより 精製し、酢酸エチルで溶離する。Ｒｆ値０．２８に相応する溶出成分を貯め、真 空中蒸発させる。こうして表題の化合物９、／１４ｇが得られる。収率７１％／ 　”Ｓ”アルコールに関するへ分析データ： ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．２８／酢酸エチル／Ｒｆ＝０．３／ベンゼン、ジオキサン 及び酢酸の２０：１０：１混合物八 前記の方法と同様の仕方で次の化合物が製造される＝３．３ａβ、４，５，６， ６ａβ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４β−／３Ｓ−ヒドロキシ−１−トラ ンス−デセニル／−５α−／ヒドロキシー２Ｈ−シクロペンタ（ｂ）フラン。

Ｒｆ＝Ｏ１３／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０：１０：１混合物／； ３．３ａ　ｐ　、４，５，６．６ａβ−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４β− ／３Ｓ−ヒドロキシ−４−（ｍ−クロロ−フェノキシ）−１−トランス−ブテニ ル／−５α−ヒドロキシ−２Ｈ−シクロペンタ（ｂ）フラン。

Ｒｆ　＝　０．２３／酢酸エチル／； ３．３ａβ、４，５，６，６ａβ−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４β−／３ Ｓ−ヒドロキシ−４−メトキシ−エトキシ−１−トランス−ブテニル／−５α− ヒドロキシ−２Ｈ−シクロペンタ（ｂ）フラン。

Ｒｆ　＝　０．２６／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０　：　１０　：　１ 混合物／； ３．３ａβ、４，５，６，６ａβ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４β−／３ Ｓ−ヒドロキシ−１−トランス−６，７−ジデヒドロ−オクテニル／−５α−ヒ ドロキシ−２Ｈ−シクロペンタ（ｂ）フラン。

Ｒｆ＝０．２７／酢酸エチル／。

准１Ａ ３３ａ　４５６６ａ　−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４−／３Ｓ−ヒドロキ シ−１−デシニル／−５α−ヒドロキシ−２Ｈ−シクロペンタｂフランの　逃３ ．３ａβ、４，５，６，６ａβ−へキサヒドロ−２−オキソ−４β−７３−オキ ソ−１−トランス−デセニル／−５α−ｐ−フェニル−ベンゾイル−オキシ／− ２８−シクロペンタ−（ｂ）フラン５５．９ｇ／　０．１モル／を無水のジクロ ロメタン２００ｍ　Ｑ中に溶かし、臭素６．６＋ｎＱを室温で滴加し１次いでピ リジン２５．６ｍ　Ｑ　１０．３モル／を加える。反応混合物を３時間還流し。

次いで塩化メチレン１００ｍ　Ｑを加え、混合物をＩＮ塩酸５０ｍＱで洗浄し、 水相を各塩化メチレン７５ｍ　Ｑで２回抽出する。有機相を合一し、５％炭酸水 素ナトリウム水溶液５０ｍｆｌで洗浄し、乾燥し、濾過し、かつ真空で蒸発させ る。

こうして粗生成物６４ｇが得られる／　Ｒｆ＝０．３．ベンゼン及び酢酸エチル の４：１混合物／。粗生成物を無水エタノール２００ｍ　ｉｌ中に溶かす。溶液 を一２０℃に冷却し、０．５モルのエタノール性水素化硼素ナトリウム溶液１９ ８ｍ　Ｑを加える。反応混合物を一２０℃〜−２５℃の温度で３０分間攪拌し。

次いで０．ＩＮ塩酸５００ｍ　Ｑ中に注入し、混合物を各酢酸エチル１００ｍＱ で４回抽出する。有機相を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を 真空中情夫する。こうして得た粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフ ィーにかけ、ベンゼン及び酢酸エチルの３：２混合物で７容離させる。

生成した２つの異性体から、より少ない極性の異性体／Ｒｆ＝０．２．ベンゼン 及び酢酸エチルの３：１混合物／は″゛Ｓ″Ｓ″配置る。各々Ｒｆ値０．２及び ０．１３に相応する溶出成分を別々に貯め、溶剤を真空中除去する。こうしてよ り少ない極性の＃　Ｓ　Ｈｚアリルアルコール２６．１ｇ／　４０％／及び極性 １１　ＲＨアリルアルコール２５ｇが得られる。

より少ない極性のｉｔ　Ｓ　ＩＩアリルアルコール２６．１ｇを無水のテトラヒ ドロフラン１５０ｍ　Ｑ中に溶かし、溶液をドライアイスアセトン浴上で一７８ ℃に冷却する。この溶液に、不活性気体雰囲気中及び−７８°Ｃで、ヘキサンで 生成した水素化ジイソブチルアルミニウム溶液１．７．５５ｍρ（濃度２．２８ ミリモル／ｍＱ）を、温度が一６０°Ｃを越えないような速度で２滴加する。添 加が終了した後２反応混合物を３０分間攪拌し２次いで２Ｎ硫酸水素ナトリウム 水溶液２０ｍ　Ｑを加え、温度を室温に上昇させる。ｐＨを酸性値１〜２に調整 し。

酢酸エチル２，３００ｍＱを加える。相を分離し、水相を各酢酸エチル２０ｍ　 Ｑで３回抽出する。有機相を合一シ、乾燥し。

濾過し、溶剤を真空中情夫する。こうして二環式ラクトール２４．３ｇが得られ る／Ｒｆ＝０．１５．ベンゼン及び酢酸エチルの３：１混合物八ｐ−フェニル− ベンゾイル保護基を除去するために、この生成物を無水メタノール１００ｍＱ中 に溶かし、無水の炭酸カリウム５．６６ｇ１０．０４１モル／を加える。懸濁液 を半時間攪拌し２反応混合物を濾過し、溶貯め、溶剤を真空中情夫する。こうし てブロモビニルラクトール１０．４８ｇが得られる；収率７３．５％／　ｌｌ５ Ｉ＋アルコールに関する八 分析データ： ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．２５／酢酸エチル／’Ｈ−ＮＭＲ／ＣＤＣｌ３．　δ／　 ：　５．８　ｄ、　ＩＨ，Ｃｌ＝ＣＢｒ／前記のブロモビニルラクトール１０． ４８ｇを無水のジメチルスルホキシド５０ｍ　Ｑ中に溶かし、カリウム第三ブト キシド３．１２ｇ／　０．０２７モル／を室温で加える。懸濁液を室温で３０分 間攪拌し、酢酸エチル３００ＴｎＱで希釈し、有機相を分離し、各水Ｌｏｏｍ　 Ｑで３回及び５０ｍ　Ｑで２回洗浄する。合一した有機相を乾燥し、濾過し、か つ真空中蒸発させる。

粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル 及びアセトンの４＝１混合物で溶離する。Ｒｆ値０．３３に相応する溶出成分を 貯め、溶剤を真空中情夫する。こうして表題の化合物６．２２ｇが得られる。

分析データ： ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝　０．３３／酢酸エチルｌＩ　Ｈ−ＮＭＲ／ＣＤＣｌ　３． δ／　：　５．４−５．８／　ｍ、　１１．０ＣＨＯＨ／３．８−４．８／’ｍ 、３８．Ｃｌ０１０．０８４−　／　ｄ／ｌ／、３Ｈ，ＣＨ３／■旦 ２、３．４．１７．１８．１９．２０−ヘプタノルー１．５−イン久：ニコ［≦ Ｌ毛二四しく二１３　１１−２１］ニド且：ユ計シら（ヒキシ／−ＰＧＦｚａ− メチルエステルの製造乾燥したトリフェニル−７３−カルボキシ−ベンジル／− ホスホニウムプロミド２８．６ｇ／　０．０６モル／を１５０ｍ　Ｑ入り丸底フ ラスコ中にはかり入れ、次いで攪拌及び冷却しながら窒素雰囲気下で、ジメチル スルホキシドで生成したナトリウムメチルスルフェニルメチド溶液５８ｍΩ（濃 度２ミリモル／ｍＱ、ジエイ・アム・ケム・ゾクＪ、　Ａ＋ｎ。

Ｃｈｅ＋＋＋、　Ｓｏｃ、　１９６５．第８７巻、第１３４５頁）を消却する。

こうして得られる赤色のホスホラン溶液を室温で３０分間攪拌し、ジメチルスル ホキシド５ｍＱで希釈する。こうして。

３．３ａβ、４．５．６．６ａβ−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４β−／３ Ｓ−ヒドロキシ−４−（メトキシエトキシ）−１−ブチニル／−５α−ヒドロキ シ−２Ｈ−シクロペンタ（ｂ）フラン５．７２ｇ／　０．０２モル／が得られる 。

反応混合物を４０℃で２時間攪拌し２次いで氷３０ｇ及び水１００ｍ　ｍの混合 物中に注入し、　ＩＮ硫酸水素ナトリウム水溶液を加えることによりｐＨを３− ４に調整する。溶液を各酢酸エチル３０ｒａ　Ｑで４回抽出する。

合一した有機溶液を各ＩＮ水酸化ナトリウム溶液１６ｍＱで３回抽出する。合一 したアルカリ性抽出物をＩＮｉ酸水素ナトリウム溶液の添加により酸性化して’ ｐＨ値３．５−＋にし、ジエチルエーテル８０ｍ　Ｑ及び次いで１モルのエーテ ル性ジアゾメタン溶液１０ＩＩＩＱを加える。エーテル相を分離し２ｇ＠和塩化 ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶剤を真空中除去する。こうして粗生成物５ ，６ｇが得られ、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸 エチル及びベンゼンの３：ｌ混合物で溶離させる。Ｒｆ値０．２３に相応する溶 出成分を貯め２蒸発させる。こうして表題の化合物５ｇが得られる。収率６０％ 。

分析データ： ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．２３／酢酸エチル及びベンゼンの３：１混合物／。

’ＨＮＭＲ／ＣＤＣｌ３　、　／　：　７．３−８．１／　ｍ、　４Ｈ，芳香族 プロ１〜ン／ ６．２−６．７／　ｍ、　２Ｈ，トランスＨ−５゜■−６／ −５，７−５，９５／　ｍ、　２Ｈ，シスＨ−５゜−６７ ４，０−４，３５／　ｍ、　３Ｈ，Ｈ−９，１（−１１゜Ｈ−１５／ ３．９２／　ｓ、３Ｈ，Ｃ川、０／エステル／３．６５／　ｓ、　３１４．　Ｃ Ｈ３０／エーテル／前記の方法と同じ仕方で２次の化合物が製造される＝２、３ ．４．１７．　］８．１９．２０−ヘプタノルー１，５−インター−ｍ−フェニ レン−５−フルオロ−１６−／ｍ−クロロ−フェノキシ／−ＰＧＦ２α−メチル エステル、　。

Ｒｆ＝０．３／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０：１０：、１混合物； ２、３．４．１７．１８．１９．２０−ヘプタノルー１，５−インター−ｍ−フ ェニレン−１６−ブロパルギルオキシーＰＧＦ２．−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．３６／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０：１０：１混合物ｌ； ２、３．４．１７．１８．１９．２０−ヘプタノルー１，５−インター−ｍ−フ ェニレン−１６−クロチルオキシ−ＰＧＦ２Ｃｘ−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．３９／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０　：　１０　：　１混合 物／； ２、３．４．１７．１Ｂ、　１９．２０−ヘプタノルー１，５−インター−ｍ− フェニレン−１６−／２．２．２−　）−リフルオロキシ−ＰＧＦ２α−メチル エステル。

Ｒｆ＝０．２７／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０：１０：１混合物／； ２．３．４−トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン−１７，１８−ジデ ヒドロ−ＰＧＦ２．−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．４１／ベンゼン２ジオキサン及び酢酸の２０：１０：１混−Δ１８− ＰＧＦ２α−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．５９／ベンゼン、ジオキサン及び酢９（７）２０　：　２０　：　１ 混合物／； ２、３．４−　）−リソルー１．５−インターー−５−シアノ−２０−メチル− ＰＧＦ２α−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．４／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０　：　１０　：　１混合物 ／； ２、３．４−トリノル−１，　５−インター−屈−フェニレン−１４−ブロモ− １７，　、１Ｂ−ジデヒドロ−２０−エチル−ＰＧＦｚＣｘ−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．６７ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０：１０：１混合物／； ２、　３．　４−　）−リソルー１，５ーインターー−１３．　１４−１７．　 １８−ビス−ジデヒドロ−ＰＧＦ２（ｙ−メチルエステル Ｒ’ｆ＝０．６０／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０　：　２０　：　１混 合物／； Ｒｆ＝０．６７ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０　：　２０　：　１混合物 ／。

桝Ｕ ２　３−に上」−４ルニ」工」：：（区り２二二見ニアｚ．生シーンーｊ３１４ ージデヒドロ−ＰＧＦ　−アミドの　２、　３．　４−　トリノル−１，５−イ ンター−ｍ−フェニレン−１．３．１４−ジデヒドロ−２０−エチル−ＰＧＦ２ α−メチルエステル２．５ｇ／　６．３ミリモル／をメタノール３６ｍΩ中に溶 かし。

次いで水酸化ナトリウム１．２６ｇ／　３１．５ミリモル／及び水１２ｍＱの溶 液を加える。反応混合物を一夜放置し、次いでメタノールを真空中溜去する。残 渣に水１０ｍ　ｎ及び飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍＱを加え，ｐ）（を２に調 整し，水相を各酢酸エチル２０ｍ　Ｑで５回抽出する。有機相を合一し。

濾過し，溶剤を真空中溜去する。

こうして得られる遊離のカルボン酸／　２．５ｇ／を無水の塩化メチレン２Ｏｍ 　Ｑ中に溶かし，トリエチルアミン１　、　３ｇ／１２、６ミリモル／及びクロ ロイソブチルホルミエート８６０ｍｇ／６．３ミリモル／を加える。混合物を室 温で半時間攪拌し。

次いでアンモニアで飽和したアセトニトリル３０ｍｆｌを一５°Ｃで加え２混合 物を１０°Ｃで更に１０分間攪拌する。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液５ ０ｍ　Ｑ及び水１０＋ｎＱで希釈する。こうして生成した混合物を各酢酸エチル ２０＋ｎ　Ｑで５回抽出する。有機相を合一し，各２Ｎ塩酸２０ｍ　Ｑで２回， 各５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍΩで２回，かつ飽和塩化ナトリウム水溶 液２０ｍ　Ｑで洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥し，濾過し，溶剤を真空中溜去 する。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにかけ，アセトン及 び酢酸エチルの３：１混合物で溶離させる。Ｒｆ値０．２５７ベンゼン１，ジオ キサン及び酢酸エチルの２（１：’２０：１混合物／に相応する溶出成分を貯め ，真空中蒸発させる。

こうして表題の化合物２．　２４ｇが得られる，収率９３％。

分析データ： Ｒｆ＝０．２５／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０　：　２０　：　１混合 物八 ■廷 辷づりソリ（すＣづニタ１ノニ１μＷにＦ婁ムにユｈ５ーインターーｍーフェニ レン−１し月二β］詰」（咀−包−エチル−Ｐ吐□夙聚胤 ２、　３．　４−トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン−１３，　１４ −ジデヒドロ−２０−エチル−ＰＧＦ２α−アミド４ｇ／９、６４ミリモル／を 無水のジメチルホルムアミド４ＯｍＱ　中に溶かし９次いでジメチル−第三ブチ ル−シリルクロリド７、２７ｇ／　４８ミリモル／及びイミダゾール７、９８／ １１５ミリモｍＱ　及び飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍ　Ｑ　で３回洗浄し。

乾燥し，濾過し，かつ真空中蒸発させる。こうして得られるトリス−シリル化合 物／　１　０ｇ／をピリジン４Ｏｍ　Ｑ　中に溶かし，　Ｎ，　Ｎ’　−ジシク ロへキシル−カルボジイミド２、２ｇ／１０．６ミリモル／を室温で加える。反 応混合物をエーテル２５０ｍ　Ｑで希釈する。沈殿するジシクロへキシルカルボ ジイミドを濾別し，濾液を真空中蒸発させる。残渣をテトラヒドロフランで生成 させたテトラ−ｎ−プチルーアンモニウムフルオリドモル溶液１１６ｍＱ中に懸 濁さぜ。

混合物を２日間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル３００ｍＱを加え，混合物を 各水４０ｍ　Ｑで３回及び飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍρで洗浄し，乾燥し， 真空中蒸発させる。

こうして表題の化合物２．６ｇが得られる，収率６８％６分析データ： ＴＬＣ　：　Ｒｆ＝０．３／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０　：　１０　 ：１混合物／。

’Ｈ−ＮＭＲ／ＣＤＣｌ　３　、δ／　：　０．８５／　ｔ．、３）１，Ｃ辻３ １５、４５−５．５／ｍ，　２Ｈ，オレフィン系プロトン／ ７、２−８．ｉ／ｍ，　４Ｈ，芳香族プロトン／ 准０フ ２−デカルボキシ−２−／ＩＨ−テトラゾール／−５−イル／２、　３．　４− トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン一旦−上に長づシ辷トツニ迎：ノ づソ秒ジ’ＨＦ２（髪」流側１６に記載した様に方法を行なうが，テトラ−ｎー ブチルーアンモニウムーフルオリドの使用の代りに，生成物をジメチルホルムア ミド５０ｍΩ　中に溶がし，アジ化ナトリウム１．２２ｇ／１９．３ミリモル／ 及び塩化アンモニウム５．１５ｇを加える点が異なる。反応混合物をリウム上で 乾燥し、濾過し、有機溶剤を真空中溜去する。

残渣を無水のテトラヒドロフラン２０ｍ　Ｑ中に懸濁させ、テｌヘラブチルーア ンモニウムフルオリド１．１６ｍＱを加える。

晶合物を室温で３時間攪拌し、クロロホルム１００ｍ　Ｑで希釈し、各水１０ｍ 　Ｑで３回洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中蒸発させる。こうして表題の化合物 ２．７ｇが得られる。収率６５％。　分析データ： ＴＩ、Ｃ：　Ｒｆ＝０．０３／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０　：　１０ 　：１混合物八 罰 りじし」：」すＬム四二□し」エン（Ｋ乞：二」ニノノダ千２ン□−１３．１４ −ジデヒドロ−２０−エチル−ＰＧＦ２．−メタン人にホンアミドの製造 例１５に記載した方法に依り、　２．３．　Ｌ−１−リノルー１゜５−インター −ｍ−）二二しン−１３，１４−ジデヒドロ−２０−エチル−ＰＧＦ２α−メチ ルエステルから、クロロイソブチルホルミエートで混合無水物が製造される。前 記の混合無水物及び無水のジメチルホルムアミド１０ｍ　Ｑ　の溶液を、メタン −スルホンアミド２．８ｇとナトリウムエチラー）−１，，３６ｇとの反応によ り製造したメタンスルホンアミドのすＩ〜リウム塩に加える：ナトリウム塩はあ らかじめベンゼンの助けによりメタノールを除去されて製造されている。

混合物にヘキサメチル燐酸トリアミド２ｍＱを加え、混合物をこの温度で２４時 間攪拌する。混合物を冷却した１モルの硫酸水素ナトリウム溶液でｐｔ（３に酸 性化し、各酢酸エチル３０ｍ　Ｑ　で３回抽出する。有機抽出物を合一し。

水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中蒸発させる。こうして表題の化合物２．２ ５ｇが得られる。収率７５％。

分析データ： ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝　０．０５／　’ｒ−ルエン、ジオキサン及び酢酸の２０　 ：　１０　：１混合物八 ２、３．４−　トリノル−１，５−インターｍ−）二二しン−１３、ｌ１８−１ ８．１９−ビス−ジデヒドロ−２０−エチルＰＧＦ２Ｃｘ−メチルエステル２． ２ｇ１５．１３ミリモル／を塩化メチレン１０ｍＱ溶液中に溶かし１次いで炭酸 水素ナトリウム溶液（ａ度１ミリモル／ｍ　Ｑ　）５２ｍ　Ｑ　１５２ミルモル ／を攪拌下に加える。

塩化メチレンで生成した沃素溶液（濃度０．１ミルモル／ｍＱ）１０３ｎ＋　Ｑ を、こうして得られた２相系に加える。反応混合物を室温で１時間はげしく攪拌 し、酢酸エチル３００ＩｌＩＱで希釈し、過剰の沃素を５％チオ硫酸ナトリウム 溶液での還元により分解する。有機相を公認し、水相を各酢酸エチル２５ｍ　Ｑ で２回抽出する。有機相を合一し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫 酸ナトリウム上で乾燥８ し、濾過し、溶剤を真空中溜去する。こうして表題の化合物２．９ｇが得られる 。

分析データ： Ｔ此：　Ｒｆ＝０．６５及び０．５８／酢酸エチル及びベンゼンの３＝１混合物 ／。

節 ２、３．４−１−リノルー１．５−インター−ｍ−フェニレン２、３．４−トリ ノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン−１６−フルオロ−１３，１４−ジデ ビドロー２０−エチル−ＰＧＦ２α−メチルエステル４７０ｍ　Ｑ　／１．１ミ リモル／を無水のクロロホルム及びテトラヒドロフランの１：１混合物ＳｍＱ中 に溶解する。溶液を一７８℃に冷却し／ドライアイス及びアセトンの冷却混合物 を用いて、かつ不活性気体下で攪拌する。固体のＮ−プロモーザクシンイミド２ １５．４ｇを少しずつ加える。反応混合物を一７８℃で１０分間攪坪し、冷却浴 をはずし、混合物の温度を上げて室温にもどさせる。

混合物をこの温度で３０分間攪拌し、クロロホルム５０ｍ　Ｑで希釈し、各水２ ０ｍ　ｍで３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を 真空中溜去する。こうして表題の化合物５６０ｍｇが得られる。

分析データ： Ｔ１、Ｃ：　Ｒｆ＝０．５９及び０．５４／酢酸工チル八班対 例２０に依り方法を行なうが、Ｎ−プロモーザクシンイミドを、塩化メチレンで 生成した塩化フェニルセレニル溶液（濃度１．２１ミリモル／ｍ　Ｑ　）１．２ ｉＴｆｌＱに代える点が異る。

こうして表題の化合物６５０ｍｇが得られる。

分析データ： ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．６２及び０．５７／酢酸エチル／−１３，１４−ジデヒド ロ−１５−メチル−１６−フルオロ−２０−エチル−ＰＧＩ２−メチルエステル の製造２、３．４−　トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン−５−／イ オドー１３．１４−ジデヒドロ−１５−メチル−１６−フルオロ−２０−エチル −ＰＧＩ　１−メチルエステル４７１ｍｇ１０．８５ミリモル／に、蒸溜した１ 、５−ジアザビシクロ（４，３゜０）ノン−５−エン５０ｍ　Ｉｌ　を加える。

混合物を５０℃で１時間１００ｍＱで希釈し、有機相を各水２５＋ｎ　Ｑで２回 洗浄し、硫酸す１−リウム上で乾燥し、濾過し、真空中蒸発させる。こうして粗 生成物３９０ｍｇが得られ２゛これをシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー にかけ、エーテル及びアセトン６０ の３：１混合物で溶離させる。Ｒｆ値０．５０／ベンゼン及び酢酸エチルの３＝ １混合物／に相応する溶出成分を貯め、溶剤を真空中情夫する１　こうして表題 の化合物３００ｍｇが得られる。収率８５％。

分析データ： ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．５／ベンゼン及び酢酸エチルの３＝１混合物。

２回展開／。

’　Ｈ−ＮＭＲ／ＣＤＣｌ　３　、　δ／　：　７．２５−８．１／　ｍ、　４ Ｈ，芳香族プロトン１ ５．９５−５．３／ｓ、　ＩＨ，Ｅ及びＺＨ−５／４．０５−４．５／２１（、 Ｈ−１１及びＨ−１５／４．７５＃ｔ、　ＩＨ，Ｈ−９／ ３．９５／３Ｈ，エステルＣ旦３１ ０．８５／ｌ、、　３Ｈ，ＣＨ３／ 前記の方法と同じ仕方で次の化合物が製造される：２、３．４−　トリノル−１ ，５−インター−７４−クロロ−１，３−フェニレン／−１３，１４−ジデヒド ロ−２０−エチル−ＰＧＩ２−メチルエステル。

Ｒｆ＝０゜６４及び０．６０／酢酸エチル／；２．３．４−）リフルー１，５− インターー／４−フルオロ−１，３−フェニレン／−１３，１４−ジデヒドロ− ２０−エチル−ＰＧＩ２−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．６４及び０．６０／酢酸エチル／；２、３．４−　）−リフルー１， ５−イン々−−／６−ジアツー１゜３−フェニレン／−１３，１，４−ジデヒド ロ−２０−エチル−ＰＧＩ　２−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．４９及び０．４６／酢酸エチル／；２、３．４−１−リノル−１，５ −インター−７ロー二トロー１゜３−フェニレン／−１３，１４−ジデヒドロ− ２０−エチル−ＰＧＩ　２−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．５３及び０．５１／酢酸エチル／；２、３．４−　トリノル−１，５ −インター−７ローアセチルアミノー１，３−フェニレン／−１３，１４−ジデ ヒドロ−２０−エチル−ＰＧＩ　２−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．２２／ジクロロメタン及びアセトンの２：１混合物／；２、３．４− 　トリノル−１，５−インター−７ローヒドロキシー１．３−フェニレン／−１ ３，１１４−ジデヒドロ−２０−エチル−ＰＧＩ　２−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．３４／ジクロロメタン及びアセトンの２：１混合物／；２、３．４． １７．１Ｂ、　１９．２０−ヘプタノルー１，５−インター−＋ｎ−フェニレン ー５−フルオロー１３．１４−ジデヒドロ−１６−／３−クロロ−フェノキシ／ −ＰＧＩ２−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．６８及び０．６６／ジクロロメタン及びアセトンの３：１混合物／； ２、３．４．１７．１８．１９．２０−ヘプタノルー１，５−インター−和−フ エニレン−１，３，１４−ジデヒド、ロー１６−ブロパルギルオキシーＰＧ■２ −メチルエステル。

２ Ｒｆ＝０．５５．０．５１／ジクロロメタン及びアセトンの２＝１混合物／； ２、３．４．１７．１８．１９．２０−ヘプタノルー１．５−インター−ｍ−フ 二二しンー１３．１４−ジデヒドロ−１６−クロチルオキシ−ＰＣＩ　２−メチ ルエステル。

Ｒｆ＝０．６及び０．５５／ジクロロメタン及びアセトンの２：１混合物／； ２、３．４．１７．１８．１９．２０−ヘプタノルー１，５−インター−ｍ−フ ェニレン−１３，１４−ジデヒドロ−１６−メドキシーエトキシー　ＰＧＩ　２ −メチルエステル。

Ｒｆ＝０．４０及び０．３７／ジクロロメタン及びアセトンの２：１混合物／； ２、３．４．１７．１８．１９．２０−ヘプタノルー１，５−インター−ｍ−フ 二二しンー１３．１４−ジデヒドロ−１６−／２．２゜２−トリフルオロエトキ シ／　ＰＣＩ２−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．５２及び０．／１ｇ／ジクロロメタン及びアセトンの３＝１混合物／ ； ２、３．４．１７．１８．１９．２０−ヘプタノルー１．５−インター−ｍ−フ ェニレン−１３，１４−ジデヒドｏ　−１６−／２−ブチン−１−イル−オキシ ン−ＰＣＩ２−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．５９及び０．５６／ジクロロメタン及びアセトンの２：１混合物／： ２．３．４−１−リノルー１．５−インター−ｍ−フェニレン−１３，１４−１ ７，１８−ビス−ジデヒドロ−ＰＧＩ　２−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．６７及び０．６２／ジクロロメタン及びアセトンの３：１混合物／： ２．３．４−）−リソルー１，５−インターーメチルエステル。

Ｒｆ＝０．６９及び０．６６／ジクロロメタン及びアセトンの３：１混合物／； ２、３．４−トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン−５−フルオロ−１ ３．　１４−ジデヒドロ−ＰＧＩ　２−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．６及び０．５５／酢酸エチル；２、３．４−トリノル−１，５−イン ター−ｍ−フェニレン−５−メトキシ−１３．　１４−ジデヒドロ−ＰＧＩ　２ −メチルエステル。

Ｒｆ＝０．６１及び０．５８／ジクロロメタン及びアセｌ〜ンの３：１混合物／ ； ２、３，４−トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン−５−シアノ−１３ ．　１４−ジデヒドロ−ＰＣＩ　、−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．５６及び０．５２／ジクロロメタン及びアセトンの３：１混合物／； 奥部 ２、３．４−トリノル−１，５−インター−ｍ−フエニレＲｆ＝０．６７及び０ ．６２／ジクロロメタン及びアセトンの３＝１混合物／； ２．３．４−トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン−１３，１４−ジデ ヒドロ−Δ１９　２０−メチル−ＰＧＩ２−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．６９及び０．６６／ジクロロメタン及びアセトンの３：１混合物／； ２．３．４−トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン−５−フルオロ−１ ３，１４−ジデヒドロ−ＰＣＩ　２−メチルエステル。

Ｒｆ＝０．６及び０．５５／酢酸エチル；２、３．４−トリノル−１，５−イン ター−ｍ−フェニレン−５−メトキシ−１，３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＩ　２ −メチルエステル。

Ｒｆ＝０．６１及び０．５８／ジクロロメタン及びアセトンの３＝１混合物／； ２．３．４−）リソルー１，５−インターーステル。

Ｒｆ＝０．５６及び０．５２／ジクロロメタン及びアセトンの３：１混合物／； 罰 ムぢし」二二Ｆ升ノ」付すー１ニイ灸づ鷺ニーに１匹すし−にンーｉ３．１４ー ジデヒドロ−２０−エチル−ＰＧＩ　２−アミドの１し列 ２、３．４−トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン−５−フェニル−セ レニル−１３．１４−ジデヒドロ−２０−エチル−ＰＧＩ　２−アミド１．８ｇ ／３．１６ミリモル／をテトラヒドロフラン２０ｍ　ｎ中に溶かし１次いで３０ ％過酸化水素３．５ｍ１ｌをＯ′Ｃで加える。反応混合物を０°Ｃて１時間攪拌 し、温度を室温に高めさせ、混合物を更に１時間室温で攪拌する。反応混合物を 水２０ｍ　Ｑ及び飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍ　Ｑで希釈し２各工ーテル１５ ｍ　１１で３回及び酢酸エチル１５ｍ　Ｑで３回順次に抽出する。有機相を合一 し，各炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍ　ｆｌで２回，かつ水２０ｍ　Ｑで洗浄し 。

硫酸ナトリウム上で乾燥し，濾過し，溶剤を真空中情夫する。こうして表題の化 合物９５７ｍｇが得られる，収率ＴＬＣ　：　Ｒｆ＝０．２８／ベンゼン、ジオ キサン及び酢酸の２０　：　２０　：１混合物； 一カルバプロスタグランジンー■２−メチルエステルル及びジメチルスルホキシ ド４０ｍ　Ｑ　／水素化ナトリウム９６０ｍｇ及び無水ジメチルスルホキシド４ ０ｍ　Ｑから製造したｌの溶液を１５’−２０℃に冷却し，次いでトリフェニル −３−カルボキシベンジル−ホスホニウム−プロミド９．５４ｇ／２０ミリモル ／を加える。こうして生成した赤色溶液を３０分間３５℃で攪拌し，冷却して室 温にもどし，無水のテトラヒドロフランＺｍＱ中に溶かした７α−７テトラヒド ロビランー２−イル−オキシン−６β−（３Ｓ−（テトラヒドロビラノー２−イ ル／ーオキシ／−１．　４−）＝ニル〕ービシクロ（３。

３、０）オクタン−３−オン２．６２ｇ／　３ミリモルｌを加える。反応混合物 を４０℃で４８時間攪拌し，溶液を室温に冷却し。

水１０ｍ　Ｑを加える。混合物のｐＨをＩＮ硫酸水，素ナトリウム溶液の添加に より中性値に調整し，各酢酸エチル２０ｍ　Ｑで３回抽出する。有機相を合一し ，各水１０ｍ　Ｑで３回及び飽和塩化ナトリウム溶液ｉ０ｍ　Ｑで洗浄し，無水 硫酸ナトリウム上で乾燥し，かつ乾燥する。溶液を０°Ｃに冷却し。

エーテル性ジアゾメタン溶液（濃液１ミリモル／ｍ　Ｑ　）１０ｍ　Ｑを加える 。溶剤を真空中情夫し，粗生成物／４ｇ／をシリカゲルでのカラムクロマトグラ フィー及びベンゼン及び酢酸エチルの４＝１混合物での溶離により精製する。

Ｒｆ値０．４０及び０．３６／ベンゼン及び酢酸エチルの３：１混合物／に相応 する溶出成分を貯め，真空中蒸発させる。

こうしてＲｆ値＝０．４０に相当する生成物１　、　３ｇ／収率３８％／及びＲ ｆ＝０．３８に相応する生成物１．３６ｇ／収率４０％／が得られる。

前記の溶出成分を酢酸，水及びテトラヒドロフランの３：１：１．５混合物／２ ０ｍ　Ｑ　／中に別々Ｌこ溶かし，４０℃で３時間攪拌する。反応混合物を室温 に冷却し，飽和塩化ナトリウム溶液４０ｍ　Ｑ及び酢酸エチル４０ｍ　Ｑを加え る。有機相を分離し，水相を各酢酸メチル５ｍｆｌで２回抽出する。有機相を合 一し，各飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｆｌで２回中性に洗浄する。有機相 を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し，濾過し，真空中蒸発させる。粗生成物をシリ カゲ／及び８４３．　５ｇ／収率３４．５％／が得られ，これらは各々５／Ｚ／ 及び５／Ｅ／異性体に相応する。

分析データ： ＴＬＣ　：　Ｒｆ＝０．２０及び０．１７／酢酸エチル／’Ｈ　ＮＭＲ／ＣＤＣ １３　、δ／　：　７．１５−８．０５／　ｍ，　４Ｈ，芳香族プロトン１ ５、２５−５．８０／　ＩＨ，　Ｈ−５Ｅ及びＺ異性体 ３、５−４．３／　５Ｈ１ ０、８７／　３Ｈ／ 班亜 Ｌ□Ｌ□（二」ΣサノＩＩ）二しユ５ーインターー７４ーフルオロ−１　３−フ ェニレン−１３”、　１４−ジデヒドロ−２０−エーツニ少−ＰＧＦ２（Ｘナト リウム塩の製造− ２．３．ｌＩ−トリノル−］、］５−インターー７４−フルオロー１３−フェニ レン／−１，３，１４−ジデヒドロ−２０−エチル−ＰＧＦ２ｃｘ−メチルエス テル８１３．５ｍｇ／　１．８３ミリモル／をメタノール１．５ｍ＜ｉ中に溶か し、溶液に２０．５メタノール性水酸化ナトウム溶液１１ｍＱを加える。混合物 を室温で一夜攪拌し、メタノールを真空中情夫する。生成物を水３ｍｆｌ中に溶 解し１次いで飽和塩化ナトリウム溶液１０ｎ＋　Ｑ及び、酢酸エチル５０ｍ　Ｑ を加える。混合物を０°Ｃに冷却し。

蓚酸モル溶液でｐＨ４−５に酸性化する。相を分離し、水相を各酢酸エチル２０ ｍ　Ｑで３回抽出し、有機溶液を合一し。

無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空中情夫する。残留する酸を メタノール３ｍＱ中に溶かし、メタノール性水酸化ナトリウム溶液（濃度１ミリ モル／ｍｆｌ）１．８＋＋＋Ｑを０℃で加える。メタノールを真空中情夫し、残 渣を石油エーテル中に懸濁させ１石油エーテルを傾瀉する。こうして表題の化合 物６７９．２ｍｇが得られる／収率８２％へ 分析データ： ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．４６／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０　：　１．０ 　：１混合物八 ’　Ｈ−ＮＭＲ／デユートロメタノール、δ／　：　０．９／　ｔ、　３）１゜ Ｃ旦３１ ５．３／　ｓ、　Ｈ−５２異性体１ ５．８６／　ｓ、　Ｈ−５，Ｅ異性体／６．７−７．３／ｍ、　ＩＨ，芳香族プ ロトン７７．５−８．１．５／ｍ、　２Ｈ，芳香族プロトン／前記の方法と同様 の仕方で次の化合物が製造されるニー−ｍ−フェニレン−５−フルオロ−１，３ 、１，４−ジチ゛ヒドロ　Ｍ −１６／３−クロロ−フェノキシ／−ＰＧＩ、２−ジシクロヘキシルアミン塩。

Ｒｆ　＝　０．４６及び０．４４／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸２０：１０＝ １混合物／； ２、３．４．１．７．１ｇ、　１９．．２０−ヘプタツル１，５−インター−ｍ −フェニレン−１３，１４−ジデヒドロ−１６−クロチルオキシ−ＰＧＴ　２− テトラブチル−アンモニウム塩。

Ｒｆ　＝　０．４９及び０．４３／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０＝１０ ＝１混合物／； ２、３．４．１７．１８．１９．２０−△ブタノルー１，５−インターーｍ−フ ェニレン−１３，１４−ジデヒドロ−１６−メトキシ−エトキシーＰＧＩ２−） −リス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン塩。

Ｒｆ＝０．５６及び０．５３／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０＝２０＝１ 混合物／； ２、３．４．１７．１ｇ、　１９．２０−ヘプタノルー１，５−インター−ｍ− フェニレン−１３，１４−−ジデヒドロ−１６−／２゜２．２−トリフルオロエ トキシ／−ＰＣＩ２−ピロリジン塩。

Ｒｆ＝０．５９及び０．５５／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸２ｏ：２０：１混 合物／； ２、３．４．１７．１８．１９．２０−ヘプタノルー１，５−インター１ｒフェ ニレン−１３，１４−ジデヒドロ−１６−／２−ブチン−１−イル−オキシン− ＰＧＩｚ−モルホリン塩。

Ｒｆ＝０．５１及び０．５０／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０＝１０＝１ 混合物／； ２、３．４−　トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン−５−フルオロ− １３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＩ　２−トリエタノールアミン塩。

Ｒｆ＝０．５０及び０．４８／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０＝１０：１ 混合物／； ２、３．４．１７．１８．１９．２０−ヘプタノルー１，５−インター−ｍ−フ ェニレン−５−フルオロ−１６−／３−）−リフルオロメチル−フェノキシ／　 ＰＧＩ２−カルシウム塩。

Ｒｆ＝０．４４及び０．３７／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０：ｌＯ：１ 混合物／； ２、３．４−トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン１３、１４−１７． １８−ビス−ジデヒドロ−２０−メチル−６ａ　−カルバプロスタグランジンー エ２−ナトリウム塩。

Ｒｆ＝０．６１及び０．５８／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０＝２０：１ 混合物／； Ｎ−／２．３．４．１７．１Ｂ、　１９．２０−ヘプタノルー１，５−インター −ｍ−フェニレン−１３，１４−ジデヒドロ−１６−クロチルオキシ−ＰＣＩ　 ２−イル／−グリシンナトリウム塩。

Ｒｆ＝０．３９／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸２０：１０：１混合物／： ■基 わ、工□工■ユ、１」且工翻、ヘプタツノ監１エエ二右スター−ｍ−フェニレン −１３，１４−ジデヒドロ−１６一メト例１５に記載したように方法を行なうが 、クロロイソブチルホルミエートで生成した２、　３．４．１７．１８．１９． ２０−ヘプタノルー１，５−インター−ｍ−フェニレン−１３゜１４−ジデヒド ロ−１６−メトキシ−エトキシーＰＧＩ　２の混合無水物を、グリシンエチルエ ステル７１４．５ｍｇ／　６．９３ミリモルｌと代える点が異なる。こうして表 題の化合物２゜８６２ｇが得られる。収率９１．３％。

分析データ： ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．４９／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０　：　２０　 ：１混合物八 ’　Ｈ−ＮＭＲ／ＣＤＣｌ　３　、　δ／７．１−８．１／　ｍ、　４Ｈ，芳香 族Ｈ１５，９／　ｓ、　）Ｉ−５Ｅ異性体１ ５．２５／　ｓ、　１ｔ−５，Ｚ異性体／３．７５−４．５／　ｍ、　７８．　 Ｈ−９，）Ｉ−１１゜Ｈ１５，ＱＣ）１２　、　Ｎ１１Ｃ）Ｉ２０．８５／　ｔ 、３Ｈ，ＣＨ３／ 前記の方法と同様の仕方で次の化合物が製造亡ニー゛２、３．４−　トリノル− １，５−インター−／４−クロロ−１゜３−フェニレン／−１３，１４−ジデヒ ドロ−ＰＧＩ　２−アミド。

Ｒｆ＝０．５２及び０．５０／酢酸エチル／。

２、３．４−　トリノル−１，５−インター−／４−フルオロ−１，３−フェニ レン／−１３，１４−ジデヒドロ−２０−エチル−ＰＧＩ　２−ジイソプロピル アミド。

Ｒｆ＝０．６３及び０．５０／酢酸エチル／；２、３．４−トリノル−１，５− インター−／６−アセトアミド−１，３−フェニレン／−１３，１４−ジデヒド ロ−２０−エチル−ＰＧＩ　、−α−メチル−ベンジル−アミド。

Ｒｆ＝０．３７及び０．３／ｌ／酢酸エチル／；２、３．４．１７．１８．１． ９．２０−ヘプタノルー１，５−インター−ｍ−フェニレン−１６−／３−クロ ロ−フェノキシ／−ＰＧＩ２−ピロリシト。

Ｒｆ＝０．５５／酢酸エチル／； ２、３．４．１７．１８．１９．２０−ヘプタノルー１，５−インター−ｍ−フ ェニレン−１６−クロチルオキシ−ＰＧＩ２−アニリド。

Ｒｆ＝０．５８及び０．５２／ジクロロメタン及びアセトンの１＝１混合物ｌ： ２、３．４．１７．１Ｂ、　１９．２０−ヘプタノルー１．５−インター−ｍ− フェニレン−１３，１４−ジデヒドロ−１６−メドキシエトキシーＰＧＩ２−１ −ビ下ロキシー２−ブチルーアミド。

Ｒｆ＝０．１８及び０．１１／酢酸エチル／。

２、３．４−トリノル−１５−インター−ｍ−フェニレン−ｉ３．１４−ジデヒ ドロ−１６−メトキシエトキシーＰＧＩ　２アミド６８０ｍｇ／１６９ミリモル ／を用いる以外は１例１６に依り方法を行なう。こうして表題の化合物４１３． ７５ｇが得られる。

収率６３．７％。

分析データ： ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．６０及び０．５５／酢酸エチル／。

’Ｉ＋　ＮＭＲ／ＣＤＣｌ３　、δ／　：　７．２−８．２５／　ｒｎ、　４Ｈ ，芳香族Ｈ７５，９−５，２７／　ｓ、及びｓ、Ｈ−５，Ｅ及び２異性体／ −２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノルー１，５−インター頚−フ エニレンー１６−クロチルオキシ−匹すの製既２、３．４．１７．１８．１９． ２０−ヘプタノルー１，５−インター迎−フエニレンー１６−クロチルオキシ− ＰＧＩ　２−アミドを使用する以外は２例１７に依り方法を行なう。こうして表 題の化合物２゜３８ｇが得られる。収率６０，３％。

分析データ： ’　Ｈ−ＮＭＲ／ＣＤＣ１３、δ／　：　７．３５−８．４／　ｍ、　４Ｈ，芳 香族Ｈ１５，２−５，９５／　ｍ、　５’Ｈ，オレフィン系Ｈ／ １．４８／　ｄ、　３８．　＝ＣＨ−Ｃｌ＋３　／班票 λユ３．４二二上−リツルー］、５−インターーＩｎ−フエニレンニｕ１旦二乏 チ考−Ｅ旦二」し≦［光夾二狙Ｕ□ニーメタンスルホンアミドの製造 ２、３．４−　）−ソノルー１，５−インターー−１３．　１４−ジデヒドロ− ２０−エチル−ＰＧＩ　２−メチルエステルを使用する以外は２例１８に依り方 法を行なう。こうして表題の化合物２．０５ｇが得られる，収率７１％。

分析データ： Ｒｆ　＝　０．　１／ベンゼン、ジオキサン及び酢酸の２０　：　１０　：　］ 混合物八 へ　Ｉｆ　−　ＮＭＲ／ＣＤ．Ｃｌ３，　δ／　：　７．２５−８．３／　ｍ， 　４Ｈ，芳香族１１／’　５．２−５．９／　ｓ，　Ｈ−５，　Ｅ　ｅｓ　Ｚ異 １１ 及ら図式２ ハ高１閉氏３ １１１ 国際調査報告 第 ３０７１００　）　６６４０−４Ｃ つ発　明　者　ロヴアース・マリアンナハンガリー国１１８４ブダペスト・ラカ トシ＠発　明　者　ドルゴシュネー・ケーケシ・クリステイナ ハンガリー国４０２９デブレセン・アープリーリツ・シュ・ウツツア２ ニ・ヂュ・ウツツア１５／べ一 パルク４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．７一般式Ｉの２．３．４−　）−リソルー１，５−インターー成されたその 塩。 ／ただし式中。 Ａはカルボキシ、シアノ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ３又は−ＣＯＮＲ１Ｒ２ 　を表わし； Ｒ３はＣ１−４アルキル又は薬物学的に容認される陽イオンの当量であり； Ｒ１及びＲ２は各々水素，フェニル；カルボキシ、ヒドロキシ、フェニル又はＣ ２−５アルコキシカルボニルにより任意に置換されたＣ１−５アルキル；又はＣ １−４アルキル−スルホニルを表わし；又はＲｉ及びＲ２は一緒に炭素原子３− ６個有するα，ωーアルキレン鎖を形成し； Ｙは任意にブロモ−置換されたビニレン又は−ＣＥＣ−基であり； Ｒ４は水素又はテトラヒドロ−ピラン−２−イルを表わし； Ｒ５は１個又はそれ以上の酸素原子又は−ＣＩＩ＝ＣＨ−又は−Ｃ＝Ｃ−基によ り任意に遮断されて良く，かつ／又はハロゲンにより任意に置換されて良い炭素 原子５−９個を有するアルキル基；又はハロゲン又はトリフルオロメチルにより 任意にＭｍされたフエニオキシメチル基；又は炭素原子３−５を有するアルケノ イルオキシメチル基を表わし； Ｒ６は水素又はＣ１　４アルキルであり。 Ｒ７は水素，ハロゲン、シアノ、Ｃ，、アルキル又はＣ，　、アルコキシを表わ し； Ｒ１′は水素，ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はＣ２−５フルカツイ ルアミドであり；但し Ｒ５が酸素原子又はーＣＨ　＝　ＣＨ又は−Ｃ＝Ｃ−基により置換されない又は 遮断されない炭素原子５−９個有するアルキル基；又はハロゲン又はトリフルオ ロメチルにより任意に置換されたフエニオキシメチル基を表わすならば。 ２、７一般式Ｉの化合物。 ／ただし式中。 Ａばカルボキシ、シアノ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ３又は−ＣＯＮＲ１Ｒ２ を表わし； Ｒ３はＣ１−４アルキル又は薬物学的に容認される陽イオンの当量であり； Ｒ１及びＲ２は各々水素，フェニル；カルボキシ、ヒドロキシ、フェニル又はＣ ２−５アルコキシ力ルポニル７７ により任意に置換されたＣ１−５アルキル；又はＣ１−４アルキル−スルホニル を表わし；又はＲ１及びＲ２は一緒に炭素原子３−６個有するα、ω−アルキレ ン鎖を形成し； Ｂは酸素又メチレンを表わし； Ｙは任意にブロモ−置換されたビニレン又は−〇ミＣ−基であり； Ｒ４は水素又はテ１〜ラヒドローピランー２−イルを表わし； Ｒ５は１個又はそれ以上の酸素原子又は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ＝Ｃ−基により 任意に遮断されて良く、力１っ／又はハロゲンにより任意に置換されて良い炭素 原子５−９個を有するアルキル基；又はハロゲン又はトリフルオロメチルにより 任意に置換されたフェニオキシメチル基；又は炭素原子３−５を有するアルケノ イルオキシメチル基を表わし； ＲＧは水素又はＣ，、アルキルであり；Ｒ７は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ，− ４アルキル又はｃ、、アルコキシを表わし； Ｒ１１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はＣ２−５フルカツイ ルアミドであり；但し Ｒ５が酸素原子又は−ＣＨ＝　ＣＨ又は−Ｃ＝Ｃ−基により置換されない又は遮 断されない炭素原子５−９個有するア・　ルキル基；又はハロゲン又はトリフル オロメチルにより任意に置換されたフエニオキシメチル基を表わすならば。 Ｒ７又はＲ８のどちらかは水素以外のものであり、又はＡはカルボキシ又は−Ｃ ＯＯＲ’以外のものである／及び薬学的に隔イオンで形成されたその塩を製造す るにあたり。 ａｌ　式中Ｂが酸素を表わす一般式■の化合物の製造のために、一般式■／式中 Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’及びＹは前記のものである／のラクトールを、一般式■／ 式中Ａ。 Ｒ７及びＲ１′は前記のものであり、Ｐｈはフェニルであり。 かっＸ−は−価の陰イオンである／のホスホニウム塩から生成したホスホランと ２強塩基と共に反応させ；こうして得られた一般式■／式中Ａ、Ｒ’　、Ｒ’　 。 Ｒ″ｉ　、　Ｒ７、Ｒ８及びＹは前記のものである／の２，３゜４−トリノル− １，５−インター−ｍ−フェニレン−ＰＧＦ２Ｃｘ誘導体を、一般式Ｅ−Ｘ／式 中Ｅはハロゲン又はフェニル−セレニル基であり、かっＸはハロゲン又は２，５ −ジオキソ−ピロリジン−１−イル基である／の親電子性試薬と反応させ：次い でこうして得られた一般式■／式中Ａ、Ｙ、Ｒ４，ＲＳ、Ｒ６，Ｒ７，ＲＩ′及 びＥは前記の−ｍ−フェニレンーＰＧＩ□誘導体を脱離反応させる；又は ｂｌ　式中Ｂがメチレンである一般式Ｉの化合物の製造のために、一般式■／式 中Ｙ、Ｒ’　、Ｒ’及びＲ６は前記のものである／のケトンを、一般式■／式中 Ａ’、　Ｒ’及びＲ’は前記のものであり、かっｐｈはフェニルであり。 Ｘ−は−価の陰イオンを表わす／のホスホニウム塩から生成されたホスホランと ９強塩基と共に反応させ。 かつ所望の場合には、こうして得られた一般式■の２゜３．４−トリノル−１， ５−インター−ｍ−フェニレン−ＰＧＩ２誘導体を、鹸化し、塩形成、アミド化 、脱水。 加水分解又はテトラゾール化により、その他の一般式Ｉの化合物に変換させ、か つ／又は所望の場合にはそれらの混合物から異性体を分離することを特徴とする ２、３゜４−トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン−プロスタンクリン −Ｉ２同族体の製法。 ３．７一般式■のラクトールを、媒体としてジメチルスルホキシド中で、ジメチ ルスルホキシドのナトリウム誘導体を用いて、一般式■のホスホニウム塩から生 成したホスホランと反応させることよりなる請求の範囲第２項ａ／に記載した方 法。 ４．７一般式Ｅ−Ｘの親電子性試薬として、沃素元素を用いることよりなる請求 の範囲第２項又は第３項ａｌに記載した方法。 ５．７一般式Ｅ−Ｘの親電子性試薬として、Ｎ−プロモーサクシンイミドを用い ることよりなる請求の範囲第２項又は第３項ａｌに記載した方法。 ６、／一般式Ｅ＝Ｘの親電子性試薬として、塩化フェニルセレニルを使用するこ とより、なる請求の範囲第２項又は第３項ａｌに記載した方法。 ７、／　１．５−ジアザビシクロ−（４，３，０）ノン−５−エンの存在で脱離 反応を行なうことよりなる請求の範囲第２項〜第５項ａ／のいずれかに記載した 方法。 ８、／過酸化水素の存在で脱離反応を行なうことよりなる請求の範囲第２項又は 第３項又は第６項のａｌに記載した方法。 ９、／一般式■の二環式ケトンを、一般式■のホスホニウム塩から生成したホス ホランと、媒体としてジメチルスルホキシド中で、ジメチルスルホキシドのナト リウム誘導体の存在で９反応さぜることよりなる請求の範囲第２項ｂ／に記載し た方法。 １０、／　請求の範囲第１項による一般式■の化合物又は薬物学的に容認される 陽イオンで生成したその塩の活性量を、適合する。不活性の、常用の製薬学的賦 形剤、充填剤、希釈剤及び補助剤と混合して含有する細胞防禦作用期間の延長し た。抗凝固性の、かつ低血糖作用を有する製薬学的組成物。 １１．７　一般式Ｉの化合物又は生成したその塩を、薬物学的に容認される。適 合の不活性な、常用の治療学的賦形剤及び／又は補助剤と混合することを特徴と する特許８１ 範囲第１０項による製薬学的組成物の製法。