JP2004509124A - プロスタグランジンＦ２α拮抗薬としてのインターフェニレン７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンオキサゾール - Google Patents

Abstract

本発明は一般式（Ｉ）で表される新規化合物及び薬学的に許容しうるその塩を提供する。式中、ｍは１乃至３の整数であり；ｎは０又は１乃至４の整数であり；ＲはＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＲ^６（ａ）、及びＣＯＮＲ^３Ｒ^４からなる群から選択され、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、Ｈ、Ｒ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１２アルキルシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_７〜Ｃ_１２アルキルアリール基及びそれらのヘテロ原子置換誘導体（前記基中の１個以上の水素又は炭素原子がハロゲン、窒素又は硫黄含有基で置換されている）からなる群から選択され、Ｒ^３及びＲ^４はＨ及びＲ^６からなる群から選択され、かつＸはＲ^６、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、ＳＲ^６、スルホキシ、スルホン、ハロゲン、ＣＯＯＲ^６、ＮＯ_２、ＣＮ及びＯＲ^６（式中、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）からなる群から選択される。新規化合物は、慢性関節リウマチ及び乾癬、生殖障害、気管支の疾患（喘息）、過度の骨の損傷（骨粗鬆症）、消化性潰瘍、心臓病、血小板凝集及び血栓症に関する炎症反応のようなＰＧＦ_{２ α}−媒介疾病応答の治療のための薬学的組成物に有用なＰＧＦ_{２ α}拮抗薬である。

Description

【０００１】
関連特許
本出願は、本出願と同一の日に出願された、その全てが参考として導入されているプロスタグランジンＦ_{２ α}拮抗薬としてのインターヘテロアリール７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンオキサゾールという発明の名称の米国特許出願と関連している。
【０００２】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、プロスタグランジンＦ_{２ α}（ＦＰ受容体）拮抗薬として有用な新規インターフェニレン７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンオキサゾールを提供する。本発明はまた、そのような新規化合物を合成する方法も提供する。
２．関連技術の記載
プロスタグランジンＦ_{２ α}拮抗薬は、米国特許第４，６３２，９２８号、同第５，７４７，６６０号及び同第５，９５５，５７５号に報告されている。米国特許第４，６３２，９２８号のＰＧＦ_{２ α}拮抗薬は、エルゴリン骨格を有するピラゾール誘導体である。米国特許第５，７４７，６６０号のＰＧＦ_{２ α}拮抗薬は、ＰＧＦ_{２ α}とその受容体との結合を阻害しうるプロスタグランジンＦ_{２ α}受容体調節タンパク質（ＦＰＲＰ）である。この特許の発明者は、その発明のプロスタグランジンＦ_{２ α}拮抗薬が発見された初めての選択性プロスタグランジンＦ_{２ α}拮抗薬であるとされていると述べている。米国特許第５，９５５，５７５号には、プロスタグランジン受容体Ｆ_{２ α}及び、プロスタグランジン受容体Ｆ_{２ α}の刺激に含まれる情報伝達の選択的阻害剤としてのＧ−タンパク質であるＧ_{α ｑ}から誘導されたペプチドシークエンスが記載されている。
【０００３】
トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬として有用なインターフェニレン７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンオキサゾールは、米国特許第５，１００，８８９号及び同第５，１５３，３２７号、欧州特許出願第０ ３９１ ６５２号及びＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６， １４０１−１４１７に報告されている。
例えば、単独又は抗炎症薬と組み合わせた７−オキサビシクロヘプチル置換へテロ環状アミドプロスタグランジン類似物のようなトロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬は、欧州特許出願第０ ４４８ ２７４号及び米国特許第５，６０５，９１７号に開示されているように、潰瘍性の胃腸の状態及び月経困難症の治療に有用である。
【０００４】
発明の要約
本発明は、ＰＧＦ_{２ α}拮抗薬として有用な新規インターフェニレン７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンオキサゾール、その合成、及びＰＧＦ_{２ α}が含まれる疾病及び状態の治療における使用に関する。
本発明の新規化合物は、一般式Ｉにより表される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【０００５】
【化７】

（式中、ｍは、１乃至３の整数であって、好ましくは１又は２であり、
ｎは、０又は１乃至４の整数であって、好ましくは２乃至４であり、
Ｒは、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＲ^６、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^６、
【０００６】
【化８】

【０００７】
及びＣＯＮＲ^３Ｒ^４からなる群から選択され、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｒ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１２アルキルシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_７〜Ｃ_１２アルキルアリール基及びそれらのヘテロ原子置換誘導体（前記基中の１個以上の水素又は炭素原子は、ハロゲン、窒素又は硫黄含有基で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、独立してＨ及びＲ^６からなる群から選択され、かつ
Ｘは、Ｒ^６、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯＯＲ^６、ＮＯ_２、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、ＳＲ^６、スルホキシ、スルホン、ＣＮ及びＯＲ^６（式中、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）からなる群から選択される。）
【０００８】
これらの化合物は、多くのＰＧＦ_{２ α}−媒介疾病応答の治療に特に有用である。例えば、慢性関節リウマチ及び乾癬、生殖障害、気管支の疾患（喘息）、過度の骨の損傷（骨粗鬆症）、消化性潰瘍、心臓病、血小板凝集及び血栓症に関する炎症反応においてプロスタグランジンは重要な役割を果たす。
【０００９】
発明の詳細な説明
好ましくは、新規インターフェニレン７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンオキサゾール化合物は一般式ＩＩにより表される。
【００１０】
【化９】

【００１１】
好ましくは、Ｒは、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＲ^６及びＣＯＮＲ^３Ｒ^４からなる群から選択される。
更に好ましくは、Ｒは、ＣＯ_２Ｈ及びＣＯ_２Ｒ^６からなる群から、例えばＣＯ_２Ｈ及びＣＯ_２ＣＨ_３から選択される。
好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、Ｒ^６、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル及びＣ_４〜Ｃ_１２アルキルシクロアルキルからなる群から選択される。
好ましくは、Ｘは、ハロゲンからなる群から、例えば、フルオロから選択される。
更に好ましくは、本発明の新規化合物は一般式ＩＩＩにより表される。
【００１２】
【化１０】

【００１３】
式ＩＩＩの化合物においては、Ｘは、好ましくはＦであり、Ｒ^３は、好ましくはＨ又はＣＨ_３である。
以下の実施例は本発明の新規化合物を合成する方法を記載する。実施例の番号は図１乃至３に示される種々の中間体及び最終化合物の番号に対応する。
【００１４】
実施例１
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸　この化合物は、Ｐ． Ｏ． Ｂｏｘ ９３０， Ｋｉｎｇ， Ｎ． Ｃ． ２７０２１にあるＭａｒｓｈａｌｌｔｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．から購入する。
実施例２
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルエステル　２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（５ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（５．２１ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（６．４８ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）のアセトン（２３ｍＬ）溶液を室温において２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び１ＭのＨＣｌに分配させた。有機部分をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び蒸発させると、実施例２のエステル（５．１８ｇ）が得られた。このものは直接次の工程で使用した。
実施例３
（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノール　ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５６ｍＬ，５６ｍｍｏｌ，１Ｍ／トルエン）を−７８℃において実施例２のエステル（５．１８ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に添加した。１時間後に反応混合物を室温に暖め、１ＭのＮａＯＨの滴下により反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び蒸発させると、実施例３のアルコール（４．５５ｇ）が得られた。このものは直接次の工程で使用した。
【００１５】
実施例４
２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド　ＣＨ_２Ｃｌ_２（４４ｍＬ）中の、実施例３のアルコール（４．５５ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、ＰＤＣ（１０．０ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ_４（１０．０ｇ）及び破砕した４Åの分子篩（１０．０ｇ）の混合物を１２時間攪拌した。混合物をエーテルで希釈して、セライトで濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、実施例４のアルデヒド（３．４３ｇ，１６．９ｍｍｏｌ，２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸から７４％）が得られた。
実施例５
（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アクリル酸メチルエステル　トルエン（２２ｍＬ）中の、実施例４のアルデヒド（４．５ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）及びメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（８．９１ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、実施例５のエステル（５．４６ｇ，２１．１ｍｍｏｌ，９５％）が得られた。
【００１６】
実施例６
３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル　エタノール（３０ｍＬ）中の、（Ｐｈ_３Ｐ）_３ＲｈＣｌ（１．４９ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）及び実施例５のエステル（４．１７ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）の混合物を排気させ、Ｈ_２（ｇ）でパージした。混合物を１．０１バール（１気圧）のＨ_２圧下で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、実施例６のエステル（３．５０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ，８０％）が得られた。
実施例７
３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール　−７８℃の、実施例６のエステル（３．５０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（３３．５ｍＬ，３３．５ｍｍｏｌ，１Ｍ／トルエン）を滴下した。１時間後に反応混合物を室温に暖め、１ＭのＨ_２ＳＯ_４の滴下により反応を停止させた。暖かい混合物を氷の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び蒸発させた。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、実施例７のアルコール（３．０９ｇ，１３．３ｍｍｏｌ，９９％）が得られた。
【００１７】
実施例８
［３−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロポキシル］ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）シラン　実施例７のアルコール（２．１ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、ジメチルテキシルシリルクロライド（２．８ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．３６ｍＬ，９．７６ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１６ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液を１８時間攪拌した。溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、蒸発させ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→３０％→４０％）で精製すると、実施例８のシラン（２．７９２ｇ，７．４ｍｍｏｌ，８３％）が得られた。
実施例９
乾燥ＴＨＦ（２．６ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）中の、Ｍｇ削り屑（１７３ｍｇ，７．１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヨウ素（２結晶）、及び１，２−ジブロモエタン（２０μＬ）の混合物を、ヨウ素の色が消失するまで（約１５分）電磁気的に攪拌しながら６４℃の油浴中で加熱した。得られた混合物を室温に冷却させ、実施例８の臭化物（１．８８２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液をカニューレで滴下し、１ｍＬのＴＨＦですすいだ。混合物を６４℃の油浴中で３時間加熱し、室温に冷却して直接次の工程で使用した。
【００１８】
実施例１０
［３ａＲ−（３ａα，４α，７α，７ａα）］−１−ヒドロキシヘキサヒドロ−４，７−エポキシイソベンゾフラン　名をあげられた化合物は、対応するラクトンの最終的なＤＩＢＡＬ−Ｈ還元において、反応はメタノールで停止させ、１ＮのＮａＯＨ水溶液で生じさせること以外は、Ｄａｓ， Ｊ．； Ｈａｓｌａｎｇｅｒ， Ｍ． Ｆ．； Ｇｏｕｇｏｕｇｏｕｔａｓ， Ｊ． Ｚ．； Ｍａｌｌｅｙ， Ｍ． Ｆ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ ７−Ｏｘａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎｅｓ ａｎｄ Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７， １１００−１１０３にしたがって調製する。
実施例１１
１−（２−｛３−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニロキシ］−プロピル｝−５−フルオロ−フェニル）−１−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ−３−ヒドロキシメチル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−メタノール　実施例１０のラクトール、［３ａＲ−（３ａα，４α，７α，７ａα）］−１−ヒドロキシヘキサヒドロ−４，７−エポキシイソベンゾフラン（７０８ｍｇ，４．５３ｍｍｏｌ）の氷のように冷たい乾燥ＴＨＦ（２．４ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液にＥｔＭｇＢｒ（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ，１Ｍ／ＴＨＦ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。２０分後、前述の実施例９で得られたグリニャール溶液をカニューレで添加し、溶液を室温に暖めた。
１６時間後、冷却しながらＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を２．８ｍＬ添加することにより反応を停止させた。得られた混合物を２時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）を添加した。溶液をデカントし、残留する粘性物質を更にＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で洗浄し、一緒にしたＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、及び蒸発させた。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、実施例１１のジオール（１．３８６ｇ，３．１ｍｍｏｌ，６９％）がオイルとして得られた。
【００１９】
実施例１２
酢酸（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［１−（２−｛３−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニロキシ］−プロピル｝−５−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチルエステル　実施例１１のジオール（７１３ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）をベンゼン（２×２ｍＬ）とともに共蒸発させた。残留物を１．５ｍＬの乾燥ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）中に入れ、Ａｃ_２Ｏ（１９５μＬ，２．０７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。溶液を１７時間攪拌して蒸発させ、トルエンで２回共蒸発させた。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→３０％→４０％→５０％）で精製すると、実施例１２のモノアセテート（５６４ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，７２％）が得られた。
実施例１３
酢酸（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［１−（２−｛３−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニロキシ］−プロピル｝−５−フルオロ−フェニル）−１−（１−イミダゾール−１−イル−メタンチオニロキシ）−メチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチルエステル　実施例１２のアセテート（５．６４ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をベンゼン（２×２ｍＬ）とともに共蒸発させた。残留物を乾燥ジクロエメタン（０．８ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）中に入れ、１，１′−チオカルボニルジイミダゾール（６４３ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を攪拌しながら６０℃の油浴中で加熱した。１時間後にはかなりの量の出発物質が存在したので、窒素流下で溶媒の量を低下させ、反応混合物を更に１時間攪拌させると、反応が完了した（ＴＬＣ分析）。混合物を室温に冷却し、次いでフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→４０％）で精製すると、実施例１３のエステル（５０６ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，７９％）が得られた。
【００２０】
実施例１４
酢酸（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−｛３−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニロキシ］−プロピル｝−５−フルオロ−ベンジル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチルエステル　実施例１３のエステル（５０６ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、Ｂｕ_３ＳｎＨ（１．４４ｍＬ，５．３５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びＡＩＢＮ（５３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，Ａｌｆａ）のトルエン（４５ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液を１１０℃の油浴中で加熱した。２時間後には反応が完了していなかった（ＴＬＣ分析）ので、更に５３ｍｇのＡＩＢＮを添加した。更に１時間加熱すると反応が完了した。溶液を室温に冷却し、蒸発させ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（１００％ヘキサン→５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１０％）で精製すると、実施例１４のエステル（３６６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，８４％）が得られた。
実施例１５
３−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル　実施例１４のエステル（５７７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ，Ｂ ＆ Ｊ ｂｒａｎｄ）溶液にジョーンズ試薬（０．８４ｍＬ，Ｃｒ（ＶＩ）中２．５Ｍ，２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後に、イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。混合物を１５分攪拌し、セライトで濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）及び３：１Ｈ_２Ｏ／ブライン（２０ｍＬ）に分配させた。水性部分を更にＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にしたＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び蒸発させると、少し黄色みを帯びたオイルとして直接次の工程で使用される酸が残留した。
精製していない酸を１％（体積比）ＡｃＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（３．５ｍＬ）に入れた。２０分後、ＮａＨＣＯ_３（１１０ｍｇ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、蒸発させ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→６７％→７５％）で精製すると、実施例１４のエステルから、実施例１５の、３−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（３３９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）が８８％の収率で得られた。
【００２１】
実施例１６
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−フルオロ−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ベンジル］フェニル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸　実施例１５のエステル（３３６ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のアセトン（８ｍＬ，Ｂ ＆ Ｊ ｂｒａｎｄ）溶液にジョーンズ試薬（０．８ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ，２．５Ｍ）を滴下した。橙色の混合物を３５分攪拌させ、次いで０．５ｍＬイソプロピルアルコールを添加することにより反応を停止させた。１５分後、混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残留物を１０ｍＬの１ＭのＨＣｌ及び２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に分配させた。水性層を更にＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にしたＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び蒸発させると、粗生成物１６（３３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，９７％）が得られた。
実施例１７
（Ｓ）−２［（１−｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−５−フルオロ−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ベンジル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−メタノイル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル　実施例１６の精製していない酸（３３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をベンゼンとともに共蒸発させ、残留物を乾燥ＴＨＦ（４．３ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）に入れた。溶液を氷浴中で冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１８８ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｌ−セリンベンジルエステル塩化水素塩（２５９ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ）、及びトリエチルアミン（０．３１ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を５分間攪拌し、ＤＣＣ（２３３ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、その後０．５ｍＬのＴＨＦでフラスコの側面をすすいだ。混合物をゆっくり室温に暖めた。
１８時間後、混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル（４．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を濾過し、蒸発させて、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（１００％酢酸エチル）で精製すると、わずかに不純な生成物（４７５ｍｇ）が得られた。再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）により純粋な実施例１７のアミド（１７６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，３４％）が得られた。
【００２２】
実施例１８
（Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ベンジル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル　実施例１７のアミド（１５３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２６ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及び乾燥ＣＨ_３ＣＮ（１．０ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液に、ＰＰｈ_３（１２０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＩ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（８２μＬ，０．４７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。ＣＣｌ_４（４３μＬ，０．４５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下し、４時間の攪拌後に溶液を氷浴中で冷却し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物をＮａＣｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機部分をＮａＣｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、蒸発させて、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、実施例１８のオキサゾリン（１０２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，６９％）が得られた。
実施例１９
２−｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−フルオロ−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ベンジル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル　実施例１８のオキサゾリンをベンゼンとともに共蒸発させ、次いで乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）に入れた。溶液を氷浴中で冷却し、ＤＢＵ（３０μＬ，０．２０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＢｒＣＣｌ_３（１９μＬ，０．１９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。溶液を０℃で１７時間放置し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈した。ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、一緒にした水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、蒸発させ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、実施例１９のオキサゾール（７４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，７５％）が得られた。
【００２３】
実施例２０
２−｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−フルオロ−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ベンジル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸　実施例１９のオキサゾール（７４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．４ｍＬ，Ｂ ＆ Ｊ ｂｒａｎｄ）溶液にＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１７ｍｇ，２０％，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物をＨ_２（ｇ）のバルーン下で２時間攪拌し、その後セライトで濾過した。酢酸エチルを蒸発させると、白色結晶固体として実施例２０の酸（６３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１００％）が残った。
実施例２１
３−（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル　実施例２０の酸（２６ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）をベンゼンとともに共蒸発させ、残留物を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）に入れた。乾燥ＤＭＦ（少量，Ａｌｄｒｉｃｈ）、次いで（ＣＯＣｌ）_２（１１μＬ，０．１３ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加すると、直ちにガスの発生を引き起こした。３０分後、揮発物を除去し、残留物をトルエンとともに２回共蒸発させると、オフホワイトの固体が残った。
精製していない酸塩化物を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３６ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）に入れ、Ｅｔ_３Ｎ（２１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。次いで４−シクロヘキシルアンモニウムクロライド（１８ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１．５時間攪拌した。混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１０ｍＬの１ＭのＨＣｌに分配させた。水性層を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にしたＥｔＯＡｃ溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、蒸発させ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、白色固体として実施例２１のエステル（２７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，７８％）が得られた。
【００２４】
実施例２２
３−（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸　実施例２１のエステル（２６ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１５ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ，Ｂ ＆ Ｊ ｂｒａｎｄ）溶液を１ＭのＮａＯＨ溶液（０．２９ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。１７時間後、溶液を１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２及び１０ｍＬの１ＭのＨＣｌに分配させた。水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にしたＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、蒸発させ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（５％ＭｅＯＨ／ ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、白色固体として実施例２２のオキサゾール（２４ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，９５％）が得られた。
５００ＭＨｚ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ｐｐｍ） δ ８．１３（ｓ， １Ｈ） ７．１１−７．０８（ｍ， ２Ｈ） ６．８５−６．８０（ｍ， ２Ｈ） ４．９７（ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ） ４．３７（ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ） ３．４−３．３（ｍ， ３Ｈ） ２．８４（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， ２Ｈ） ２．６−２．５（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ， ３Ｈ） ２．３５（ｄｄ， Ｊ＝１４．５， １１．２Ｈｚ， １Ｈ） ２．２０（ｄｄ， Ｊ＝１４．５， ４．９Ｈｚ， １Ｈ） １．９−１．１（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ， ２０Ｈ） ０．９−０．８（ｍ， ２Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ５２６．２８３１ （Ｃ_３０Ｈ_３９ＦＮ_２Ｏ_５に関する計算値５２６．３８４３； 誤差＝２ｐｐｍ）
実施例２２の化合物を、以下のようにしてＰＧＦ_{２ α}拮抗薬活性に関して試験した。
Ｃａ^２＋信号
ヒトのＦＰ受容体で形質移入したＨＥＫ細胞を、３７℃における約１分間のトリプシン０．０５％／０．５３ｍＭＥＤＴＡ（ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ， Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ， ＮＹ）中）を用いた処理により培養フラスコから除去した。ウシ胎仔血清の１０％ＤＭＥＭ溶液５ｍｌを添加することによりタンパク質分解活性を停止させた。１４０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１．５ｍＭのＣａＣｌ_２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ：ＴＲＩＳ、５ｍＭのグルコース、５ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．１％のウシ血清アルブミンを含むハンクス液（ｐＨ＝７．４）中で細胞を連続して洗浄した。洗浄液の遠心分離は室温において２００ｇで１５分間実施した。細胞数を数え、前述の液中に再び懸濁させ、３７℃において３０分間、振盪する水浴中で２×１０^−６ＭのＦｕｒａ２／アセトキシメチルエステルを用いて培養させた。次いで細胞を前述のような媒体で洗浄し、２×１０^−６細胞／ｍＬの濃度で再び懸濁させた。次いで、０．５ｍＬの細胞懸濁液のアリコートをオートキャップ微小管に入れると、細胞内の遊離Ｃａ^２＋濃度（［Ｃａ^２＋］_ｉ）の実験測定当たり１０^６の細胞を提供した。
【００２５】
ともに１０ｎｍのスリットで、それぞれ３４０及び４９２ｎｍの励起及び発光波長において、蛍光をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＬＳ−５蛍光分光光度計で測定した。各実験測定において、１０^６の細胞を洗浄（５分間に２００×ｇ）し、２ｍＬのキュベット中で１２０ｍＭのＮａＣｌ、６ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ_４、１．５ｍＭのＣａＣｌ_２、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍｇ／ｍＬのグルコース及び１ｍｇ／ｍＬのピルビン酸ナトリウムを含む緩衝液をもちいて懸濁させた。頭上に設けられたパドル攪拌器により３７℃に保持された温度で攪拌した。細胞をジギトニン（１００ｍｇ／ｍＬＤＭＳＯの濃度で１０μＬ）で溶解させるとｆ_ｍａｘが得られた。ＥＧＴＡ（１００ｍＭ）及びｐＨを８．５とするのに十分な量の１０ＮのＮａＯＨを連続して添加するとｆ_ｍｉｎが得られた。
以下の表に示されるように、実施例２２の化合物は、前述の米国特許第５，１００，８８９号及び同第５，１５３，３２７号に開示されている化合物より大きいＰＧＦ_{２ α}拮抗薬活性を有する。両特許の化合物から１−メチルエステルへの変換のような小さな変化が活性に大きな影響を及ぼすことにも注目されたい。すなわち、１−メチルエステルは対応する酸よりずっと活性が低い。
【００２６】
【表１】

【００２７】
作用薬１７−フェニルＰＧＦ_{２ α}によるＦＰ受容体の刺激と関連させて、Ｃａ^２＋信号に関して前述のように開示されているＦＰ受容体拮抗薬の効果は、図４〜６に示されている。この分析の原理は、拮抗薬を用いた処理が作用薬に対する応答を弱めるであろうということである。このことが、示されているような１７−フェニルＰＧＦ_{２ α}の用量応答曲線の右方向への変位を創造する。
これらの化合物は、ＦＰ受容体に関して、作用薬、この場合１７−フェニルＰＧＦ_{２ α}と競争することにより拮抗薬効果を発揮する。
これらの研究においては、組み換えヒトＦＰ受容体を使用した。それは認証された標的ＦＰ受容体である。ネコの虹彩は、以下の理由のためにそのような研究に適する分析物ではない。ネコの虹彩は、酸性及び中性のＰＧＦ_{２ α}類似物の両方に非常に敏感であり、そのために前述の拮抗薬化合物はこの試料においてずっと弱い活性を示す。
本発明の化合物は、ＰＧＦ_{２ α}−媒介疾病応答にさらされていることが公知である種々の哺乳動物、例えば、ヒト、ネコ、及びイヌ等に、１日に１回又は２〜４回の投与の投薬計画で、約０．１乃至約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２乃至約５０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは約０．５乃至約２５ｍｇ／ｋｇ（又は約１乃至約２５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５乃至約２０００ｍｇ／ｋｇ）の投薬量範囲内の有効量を経口的又は非経口的に投与しうる。
【００２８】
活性成分は、創傷治癒等の局所用の形においては、調剤単位当たり約５乃至約５００ｍｇの式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又はその混合物を含む錠剤、カプセル、溶液又は懸濁液のような調剤で使用しうる（０．０１乃至５質量％の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、１日１〜５回治療）。それらは従来の方法で、生理学的に許容しうるビヒクル又はキャリヤー、賦形剤、バインダー、防腐剤、安定剤、香料とともに、又は薬学的用途に必要とされている鉱油のような局所用キャリヤーとともに配合されうる。
本発明の化合物はまた、末梢血管の疾病の治療に局所的に投与することも可能であり、それ自体をクリーム又は軟膏として配合しうる。
前述の記載は、本発明を実施するのに使用しうる特定な方法及び組成物を詳述し、考えられる最良の態様を表す。しかしながら、所望の薬学的性質を有する更なる化合物を類似した方法で調製しうること、及び開示された化合物がまた調製及び使用しうる異なる出発物質から異なる薬学的組成物を経て得られ、実質的に同一の結果が得られることは当業者には明らかである。したがって、前述の記載が明細書においていかに詳細に明らかであっても、その全ての範囲を限定すると解釈すべきではない。むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ規定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
実施例１乃至８にしたがって調製した、本発明の新規化合物の調製に有用なシリルエーテル中間体の合成を記載する図である。
【図２】
実施例９乃至１４にしたがって調製した、本発明の新規化合物の調製に有用なアセテート中間体の合成を記載する図である。
【図３】
実施例１６乃至２１にしたがって調製した本発明の新規化合物の一の合成を記載する図である。
【図４】
米国特許第５，１００，８８９号及び同第５，１５３，３２７号の拮抗薬に関する用量応答曲線を記載する図である。
【図５】
米国特許第５，１００，８８９号及び同第５，１５３，３２７号の拮抗薬の１−メチルエステルに関する用量応答曲線を記載する図である。
【図６】
実施例２２の化合物に関する用量応答曲線を記載する図である。

Claims (23)

1. 以下の一般式Ｉにより表される新規化合物及び薬学的に許容しうるその塩。
   

   

   （式中、ｍは、１乃至３の整数であり、
   ｎは、０又は１乃至４の整数であり、
   Ｒは、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＲ^６、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^６、
   

   

   及びＣＯＮＲ^３Ｒ^４からなる群から選択され、
   Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｒ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１２アルキルシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_７〜Ｃ_１２アルキルアリール基及びそれらのヘテロ原子置換誘導体（前記基中の１個以上の水素又は炭素原子は、ハロゲン、窒素又は硫黄含有基で置換されている）からなる群から選択され、
   Ｒ^３及びＲ^４は、独立してＨ及びＲ^６からなる群から選択され、かつ
   ＸはＲ^６、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、ＳＲ^６、スルホキシ、スルホン、ハロゲン、ＣＯＯＲ^６、ＮＯ_２、ＣＮ及びＯＲ^６（式中、Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである）からなる群から選択される。）
2. 以下の一般式ＩＩにより表される請求項１記載の化合物。
   

   
3. 前記ｍが、１又は２である請求項２記載の化合物。
4. 前記ｎが、２乃至４である請求項２記載の化合物。
5. 前記Ｒが、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＲ^６及びＣＯＮＲ^３Ｒ^４からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
6. 前記Ｒが、ＣＯ_２Ｈ及びＣＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
7. 前記Ｒ^１及びＲ^２が、Ｈ、Ｒ^６、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル及びＣ_４〜Ｃ_１２アルキルシクロアルキルからなる群から選択される請求項２記載の化合物。
8. 前記Ｘが、ハロゲンである請求項２記載の化合物。
9. 前記Ｘが、フルオロである請求項８記載の化合物。
10. 以下の一般式ＩＩＩにより表される請求項１記載の化合物。
    

    
11. 前記Ｘが、フルオロである請求項１０記載の化合物。
12. 活性成分として請求項１記載の化合物を含む、ＰＧＦ_{２ α}−媒介疾病応答の治療に有用な薬学的組成物。
13. 前記化合物が、以下の一般式ＩＩにより表される請求項１２記載の組成物。
    

    
14. 前記化合物が、ｍが１又は２である化合物である請求項１３記載の組成物。
15. 前記化合物が、ｎが２又は４である化合物である請求項１３記載の組成物。
16. 前記化合物が、ＲがＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＲ^６及びＣＯＮＲ^３Ｒ^４からなる群から選択される化合物である請求項１３記載の組成物。
17. 前記化合物が、Ｒが、ＣＯ_２Ｈ及びＣＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される化合物である請求項１６記載の組成物。
18. 前記化合物が、Ｒ^１及びＲ^２がＨ、Ｒ^６、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル及びＣ_４〜Ｃ_１２アルキルシクロアルキルからなる群から選択される化合物である請求項１３記載の組成物。
19. 前記化合物が、Ｘがハロゲンである化合物である請求項１３記載の組成物。
20. 前記化合物が、Ｘがフルオロである化合物である請求項１９記載の組成物。
21. 前記化合物が以下の一般式ＩＩＩにより表される請求項１３記載の組成物。
    

    
22. 前記化合物が、Ｘがフルオロである化合物である請求項２１記載の組成物。
23. 慢性関節リウマチ及び乾癬、生殖障害、気管支の疾患（喘息）、過度の骨の損傷（骨粗鬆症）、消化性潰瘍、心臓病、血小板凝集及び血栓症に関する炎症反応を治療するのに有用な請求項１２記載の薬学的組成物。

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