JPH04211642A - スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体

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JPH04211642A
JPH04211642A JP3065483A JP6548391A JPH04211642A JP H04211642 A JPH04211642 A JP H04211642A JP 3065483 A JP3065483 A JP 3065483A JP 6548391 A JP6548391 A JP 6548391A JP H04211642 A JPH04211642 A JP H04211642A
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孝治 松浦
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れたトロンボキサン
Ａ２（ＴＸＡ２）レセプタ−アンタゴニスト作用を有す
る化合物に関し、更に詳しくは、抗血栓剤、抗血管収縮
剤または抗気管収縮剤などＴＸＡ２に起因する疾患治療
剤として使用されるスルホニルアミノ置換　ビシクロ環
系ヒドロキサム酸誘導体またはその製薬上許容される塩
に関する。
【０００２】
【従来の技術】スルホニルアミノビシクロ環系カルボン
酸誘導体（以下、単にカルボン酸誘導体という）が強い
ＴＸＡ２レセプタ−アンタゴニスト作用を有することが
報告さ　れている（特開昭第６３−１３９１６１号、Ｕ
ＳＰ４６５４３５７、ＥＰ−Ａ−３１２９０６およびＤ
Ｅ３７２０７６０など）。これらカルボン酸誘導体は、
生体組織内で酸化をうけやすく、代謝されやすいという
問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来のカルボン酸誘導
体と同様の薬理効果を有し、生物学的により安定なＴＸ
Ａ２レセプタ−アンタゴニストの開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、以上の点
に鑑みて、数多くの化合物を合成し、検討を重ねた結果
、式（Ｉ）：
【化２】 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素または
低級アルキル；Ｒ３は水素　、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシまたはハロゲン；Ｘはアルキレンま
たはアルケニレン；Ｙはメチレンまたは酸素；ｎは０、
１または２を表わす］で示されるヒドロキサム酸誘導体
が本発明目的を充足する事を見出し、本発明を完成した
。
【０００５】本明細書中、「低級アルキル」として、Ｃ
１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたは
ヘキシルなど　を挙げることができ、より好ましくは、
メチル、エチルまたはプロピルを挙げることができる。
【０００６】「低級アルコキシ」として、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルオキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シまたはヘキ　シルオキシなどを挙げることができ、よ
り好ましくは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシを
挙げることができる。
【０００７】「ハロゲン」として、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を挙げることができる。
【０００８】「アルキレン」として、Ｃ４〜Ｃ７アルキ
レン、例えば、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレンまたはヘプタメチレンンなどを挙げることが
できる。
【０００９】「アルケニレン」として、Ｃ４〜Ｃ７アル
ケニレン、例えば、１−ブテニレン、２−ブテニレン、
３−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン
、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、１−ヘキセニ
レン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、４−ヘキ
セニレン、５−ヘキセニレン、１−ヘプテニレン、２−
ヘプテニレン、３−ヘプテニレン、４−ヘプテニレン、
５−ヘプテニレンまたは６−ヘプテニレンなどを挙げる
ことができる。より好ましくは、１−ペンテニレン、２
−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン
、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニ
レン、４−ヘキセニレンまたは５−ヘキセニレンなどを
挙げることができる。
【００１０】本発明化合物は、式からも明らかなように
ヒドロキサム酸誘導体であるので、当業者が予想しうる
程度の製薬上許容しうる塩は本発明思想の範囲に包含さ
れる。また、本発明化合物は式（Ｉ）に示されているよ
うに、４個の不斉中心を有しているが、平面構造式が式
（Ｉ）で表わしうる全ての立体異性体は本発明範囲に含
まれる。また本発明化合物は式：
【化３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙおよびｎはそれぞれ
前記を同意義］で示される　立体配置を有する光学活性
体が最も好ましいが、非常に微量で高い活性を示すので
、特に光学純度を高めなくとも充分に本発明目的に供し
うる。また式（Ｉ）において、Ｒ１が水素である場合に
は、それらの互変異性体も本発明の範囲内に含　まれる
。
【００１１】本発明化合物による生物学的安定性および
／またはパ−シャルアゴニスト作用の改善効果は、特に
２位の側鎖であるヒドロキサム酸誘導体に特徴的なもの
であると考えられている。従って、もう一方の側鎖であ
るフェニルスルホニルアミノ基のフェニル上の置換基と
しての低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまた
はハロゲンは、いずれに置換していても良い。ただ本発
明者らの研究によれば、とりわけ、非置換またはメチル
、ヒドロキシ、クロロもしくはブロモが４位に置換する
のが主作用の面からみて好ましい。また、ヒドロキシは
、アセチルなどでエステル化されていてもよい。
【００１２】また、一般的にカルボン酸を有するトロン
ボキサンＡ２レセプタ−アンタゴニ　ストの生物学的安
定性および／またはパ−シャルアゴニスト作用は、ヒド
ロキサム酸誘導体に変換することで改善されることが予
想できる。
【００１３】本発明化合物の許容される塩としては、リ
チウム、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金
属；カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土
類金属；またはトリエチルアミン、アゼチジン、２−フ
ェニルベンズイミダゾ−ル、１，４−ジアミノブタン、
ｎ−ブチルシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ヘキサメチレンジアミン、３−メチル−３−アミ
ノペンタン、ピペリジン、２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン、２，２，４−トリメチルピペリジン、２
−ヒドロキシピリジン、４−ヒドロキシピリジン、２，
４，６−トリメチルピリジン、テトラヒドロ−２−メチ
ルピリジンもしくはピロリジンなどの有機塩基；などと
の塩を挙げることができ、とりわけナトリウム、カリウ
ムまたはカルシウムなどとの塩が好ましい。本発明化合
物（Ｉ）は、例えば、式（ＩＩ）：
【化４】 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同意義］で示
されるアミンと式（ＩＩＩ）：
【化５】 ［式中、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｎはそれぞれ前記と同意義；Ｚ
は電子吸引基を表わす］　で示される化合物とを縮合さ
せることにより製造できる。
【００１４】「電子吸引基」とは、カルボニルを活性化
する電子吸引基を意味し、通常のアシル化反応で使用さ
れるものを用いればよい。
【００１５】本反応は、オルガニック・ケミストリ−（
ＯＲＧＡＮＩＣ　　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ）第１２巻ＩＩ
Ｉ、４０６頁〜４３２頁（アカデミック・プレス）に記
載されて　いるヒドロキサム酸製造の常法に従って行な
うことができる。
【００１６】出発物質は、特開昭第６３−１３９１６１
号、特願平第１−３１４０２８号、ＵＳＰ４６５４３５
７またはＥＰ−Ａ−３１２９０６などの記載に従って製
造することができる。
【００１７】本発明化合物は、トロンボキサンＡ２の作
用発現を抑制するため、炎症、高血　圧症、血栓、脳卒
中、心筋梗塞、脳梗塞の予防や治療に有効である。また
、従来のＴＸＡ２レセプタ−アンタゴニストは、経口投
与などの血中濃度が比較的緩や　かに上昇する様な投与
形態では、非常に好ましい薬効を示すが、急激に高血中
濃度に達する様な投与形態、即ち、ワン−ショット（ｏ
ｎｅ−ｓｈｏｔ）静注などでは、投与　直後に、非常に
短時間ではあるが、ＴＸＡ２レセプタ−アゴニスト作用
（パ−シャルアゴニスト作用）を示すことが確認されて
いるものもあり、副作用面で好ましくなかった。
【００１８】それに対して、本発明化合物は以下に示す
如く、パ−シャルアゴニスト作用が低減され、該作用を
事実上示さないものもある。前述の通り、パ−シャルア
ゴニスト作用が極めて弱いかまたは無い化合物が特に注
射剤として適しているのはいうまでもない。さらに、本
発明化合物は安定性および吸収性において優れているの
で所望ならば吸入剤、経口剤または坐剤などにも製剤化
しうる。
【００１９】経口投与による場合、本発明目的化合物は
、通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤もしく
は顆粒剤等の固形製剤あるいは水性もしくは油性懸濁剤
、シロップ剤またはエリキシル剤などの液剤のいずれの
剤型としても用いることができる。非経口投与による場
合、本発明目的化合物は、水性または油性懸濁注射剤と
して用いることができる。その調製に際しては、慣用の
賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶液剤、乳化
剤、懸濁化剤等いずれも用いることができ、また他の添
加剤、例えば、保存剤、安定剤等を含むものであっても
よい。
【００２０】本発明目的化合物（Ｉ）の投与量は、目標
とする治療効果、投与方法、年齢、体重などによってか
わるので、一概には規定できないが、通常、成人１日投
与量は体重１ｋｇあたり、経口的には、約０．０１ｍｇ
〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．０　５〜約１０ｍｇを
、また非経口的には、約０．００１〜約５ｍｇ、好まし
くは約０．　００５ｍｇ〜約１ｍｇであり、これを１〜
５回に分割して投与すれば良い。
【００２１】以下に実施例および試験例を示し、本発明
を更に具体的に説明するが、これらによって本発明が限
定されるものではない。
【００２２】実施例１ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−（５Ｚ）−７−（３−フ
ェニルスルホニルアミノビシクロ［　２．２．１］ヘプ
ト−２−イル）−５−ヘプテノヒドロキサム酸　　（Ｉ
ａ）の製造
【化６】 （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−（５Ｚ）−７−（３−フ
ェニルスルホニルアミノビシクロ［　２．２．１］ヘプ
ト−２−イル）−５−ヘプテン酸（ＩＩＩａ）１．１３
３ｇ（３ｍＭ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、窒
素気流中室温にてオキザリルクロライド９１５μｌ（３
ｍＭ×３．５）を加え、浴温５０℃にて穏やかに加温還
流する。１時間後に反応液を濃縮し、残渣にベンゼンを
加えて再度濃縮して過剰の試薬を除去する。別にヒドロ
キシルアミン塩酸塩１．０４ｇ（３ｍＭ×５）をＴＨＦ
１０ｍｌに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍｌを
室温にて加え５分間撹拌する。 こ　の中に、先に得たカルボン酸クロライドをＴＨＦ６
ｍｌに溶解して室温にて加え、１．５時間強く撹拌する
。反応液を酢酸エチルと０．５Ｎ塩酸に分配し、有機層
を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をジクロロメタン
とエ−テルの混液から結晶化させ、目的化合物（Ｉａ）
９１０ｍｇ（収率７７．１％）を得る。無色柱状晶。ｍ
ｐ．９８〜１００℃。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ：　
３３４０，　３２４６，　１６４８，　１１６１，　１
０９３，　１０５９，　７５８，　７１７，　６８７　
ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：　０．
９５〜２．３０（ｍ，１７Ｈ），　３．００〜３．１３
（ｍ，１Ｈ），　５．２０〜５．４３（ｍ，２Ｈ），　
５．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），　７．４５〜７．
６５（ｍ，３Ｈ），　７．８０〜７．９５（ｍ，２Ｈ）
。［α］Ｄ　＋２３．７±０．６°（ＣＨ３ＯＨ，　１
．０１１％，　２５．５℃）。元素分析（Ｃ２０Ｈ２８
Ｎ２Ｏ４Ｓとして）：計算値（％）：Ｃ　６１．１９，
　Ｈ　７．２０，　Ｎ７．１４，　Ｓ　８．１７，　実
測値（％）：Ｃ　６１．２０，　Ｈ　７．１７，　Ｎ　
７．１５，　Ｓ　８．２５。
【００２３】化合物（Ｉａ）のナトリウム塩化合物（Ｉ
ａ）１９６ｍｇ（０．５ｍＭ）をメタノ−ル３ｍｌに溶
解し、ナトリウムメトキシド（０．１６３Ｎ／メタノ−
ル）３．０６ｍｌ（０．５ｍＭ）を０℃にて加え、数分
間撹拌後、減圧にて濃縮する。残渣を水に溶かし、凍結
乾燥し、化合物（Ｉａ）のナトリウム塩、無色粉末２０
７ｍｇ（定量的）を得る。
【００２４】実施例２ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−（５Ｚ）−７−［３−（
４−ヒドロキシフェニルスルホニルア　ミノ）ビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテノヒド
ロキサム酸　　（Ｉｂ）の製造（１）
【化７】 （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−（５Ｚ）−７−［３−ア
ミノビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−
ヘプテン酸メチルエステルのトリフロロ酢酸塩５４８ｍ
ｇ（１．５ｍ　Ｍ）をジクロロメタン４ｍｌに溶解し、
窒素気流中、０℃にてトリエチルアミン６２５μｌ（１
．５ｍＭ×３）、ｐ−アセトキシフェニルスルホニルク
ロライド３６０ｍｇ（１．５ｍＭ）のジクロロメタン（
２ｍｌ）溶液を加えて、同温度にて２０分間撹拌する。 反応液を酢酸エチルと２Ｎ塩酸に分配し、有機層を水洗
、乾燥後、減圧にて濃縮する。残渣をカラムクロマグラ
フィ−［トルエン−酢酸エチル（９：１）に付し、アセ
トキシ体のスルホンアミド３１０ｍｇ（収率：４５．９
％）を得る。無色ガム状。
【００２５】該化合物３００ｍｇ（０．６６ｍＭ）をメ
タノ−ル３ｍｌに溶解し、１ＮＫＯＨ水溶液２．６４ｍ
ｌ（０．６６ｍＭ×４）を室温にて加えて、４時間撹拌
する。反応液をトルエンと水に分配し、水層を２Ｎ塩酸
にて酸性として、酢酸エチルにて抽出する。抽出液は水
洗、乾燥後、減圧にて濃縮し、ヒドロキシ体のスルホン
アミド（ＩＩＩｂ）２５８ｍｇ（定量的）を得る。無色
ガム状。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：　０．９
６〜２．０５（ｍ，１４Ｈ），　２．１２〜（ｂｒｓ，
１Ｈ），　２．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），　
２．８５〜２．９３（ｍ，１Ｈ），　５．１０〜５．３
３（ｍ，２Ｈ），　６．８５〜６．９５（ｍ，２Ｈ），
　７．６５〜７．７５（ｍ，２Ｈ）。
【００２６】（２）
【化８】 実施例１と同様にして、本発明化合物（Ｉｂ）およびそ
のナトリウム塩を製造する。収率２６．４％、無色泡状
物。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ：　３２７０，　１６
４２，　１６０４，　１５８７，　１５００，　１１４
８，　１０９３，　８３７，　６７７　ｃｍ−１。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：　０．９７〜２．１５
（ｍ，１７Ｈ），２．８５〜２．９５（ｍ，１Ｈ），　
５．１０〜５．３５（ｍ，２Ｈ），　６．８５〜６．９
５（ｍ，２Ｈ），　７．６５〜７．７５（ｍ，２Ｈ）。 ［α］Ｄ　＋１７．５±１．０°（ＣＨ３ＯＨ，　ｃ　
０．５６１，　２２．０℃）。元素分析（Ｃ２０Ｈ２８
Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．２Ｈ２Ｏとして）：計算値（％）：Ｃ
　５８．２８，　Ｈ　６．９６，　Ｎ　６．８０，　Ｓ
　７．７８，　実測値（％）：Ｃ　５８．４７，　Ｈ７
．０２，　Ｎ　６．８１，　Ｓ　７．３５。
【００２７】実施例３ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−（５Ｚ）−６−［３−（
４−ブロモフェニルスルホニルアミノメチル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘキセノヒド
ロキサム酸（Ｉｃ）の製造
【化９】 実施例１と同様にして、本発明化合物（Ｉｃ）およびそ
のナトリウム塩を製造する。収率４２．５％、無色泡状
物。ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ：　３３６０，　１６
６２，　１５７７，　１４７１，　１４０５，　１３９
１，　１３３１，　１１６０，　１０９３，　１０６９
，　１００９，　８２０，　６０１　ｃｍ−１。１ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：　１．１０〜２．３５
（ｍ，１６Ｈ），　２．７５〜３．１０（ｍ，２Ｈ），
　４．９５〜５．３０（ｍ，２Ｈ），　５．２７（ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），　７．６２〜７．８３（ｍ，４Ｈ
）。［α］Ｄ　＋１５．３±０．５°（ＣＨ３ＯＨ，　
ｃ　１．０１８％，　２５．５℃）。元素分析（Ｃ２０
Ｈ２７Ｎ２Ｏ４ＳＢｒ・０．４Ｈ２Ｏとして）：計算値
（％）：Ｃ　５０．１８，　Ｈ　５．８７，　Ｎ　５．
８５，Ｓ　６．７０，　実測値（％）：Ｃ　５０．２４
，　Ｈ　５．８５，　Ｎ　６．０１，　Ｓ　６．７８。
【００２８】実施例４ （１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊）−（５Ｚ）−７−
（３−フェニルスルホニルアミノ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イル）−５−ヘプテノヒド
ロキサム酸　　（Ｉｄ）の　製造
【化１０】 実施例１と同様にして、本発明化合物（Ｉｄ）およびそ
のナトリウム塩を製造する。収率６７．４％，無色泡状
物。ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ：　３３５０，　１６
６４，　１４４７，　１３４３，　１３２７，　１１６
０，　１０９３，　９８２，　５８３　ｃｍ−１。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：　１．２０〜２．３０
（ｍ，１３Ｈ），２．８６〜３．００（ｍ，１Ｈ），　
４．０２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），　４．４２（
ｂｒｓ，１Ｈ），　５．１０〜５．３７（ｍ，２Ｈ），
　５．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），　７．４７
〜７．６６（ｍ，３Ｈ），　７．８４〜８．００（ｍ，
２Ｈ）。元素分析（Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．５Ｈ
２Ｏとして）：計算値（％）：Ｃ　５６．５５，　Ｈ　
６．７６，　Ｎ　６．９４，　Ｓ　７．９４，　実測値
（％）：Ｃ５６．６６，　Ｈ　６．６５，　Ｎ　７．１
１，　Ｓ　７．７４。
【００２９】実施例５ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−（５Ｚ）−Ｏ−メチル−
７−（３−フェニルスルホニルアミノビシクロ［２．２
．１］ヘプト−２−イル）−５−ヘプテノヒドロキサム
酸　　（Ｉｅ）の製　造
【化１１】 メトキシアミン塩酸塩を用いて、実施例１と同様にして
、本発明化合物（Ｉｅ）を得る。収率７０．７％。ｍｐ
．７８〜８０℃。ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ：　３３
９５，　３２８０，　３０１０，２９６５，　２８８５
，　１６９０，　１４６１，　１４５０，　１３２３，
　１１６０，　１０９５，５９０，　５５５　ｃｍ−１
。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：　０．９２〜２
．２６（ｍ，１７Ｈ），　２．９７〜３．１０（ｍ，１
Ｈ），　３．７８（ｓ，３Ｈ），　５．００（ｂｒｓ，
１Ｈ），５．２０〜５．３８（ｍ，２Ｈ），　７．４４
〜７．６７（ｍ，３Ｈ），　７．８７〜７．９２（ｍ，
２Ｈ），　８．５３〜８．６９（ｍ，１Ｈ）。［α］Ｄ
　＋１７．２±０．６°（ＣＨ３ＯＨ，　１．０３２％
，　２３．０℃）。元素分析（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ
として）：計算値（％）：Ｃ　６２．０４，　Ｈ　７．
４４，　Ｎ　６．８９，　Ｓ　７．８９，　実測値（％
）：Ｃ　６１．８０，　Ｈ　７．４０，　Ｎ６．８９，
　Ｓ　７．７８。
【００３０】実施例６ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−（５Ｚ）−Ｎ−メチル−
７−（３−フェニルスルホニルアミノビシクロ［２．２
．１］ヘプト−２−イル）−５−ヘプテノヒドロキサム
酸　　（Ｉｆ）の製　造
【化１２】 Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例
１と同様にして、本発明化合物（Ｉｆ）を得る。収率７
８．７％。ｍｐ．１２６〜１２７℃。ＩＲ（ＣＨＣｌ３
）νｍａｘ：　３３００，　３１５０，　１６３８，　
１１４８，　１０９１，　１０７４，　７６５，　７２
３，　６９０　ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
ｐｐｍ：　０．９６〜２．６０（ｍ，１７Ｈ），　２．
９０〜３．０９（ｍ，１Ｈ），　３．３５（ｓ，３Ｈ）
，　５．２２〜５．４０（ｍ，２Ｈ），　５．７２〜５
．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），　７．４２〜７．６２（ｍ，
３Ｈ），　７．８４〜７．９５（ｍ，２Ｈ）。 ［α］Ｄ　＋２２．９±０．６°（ＣＨ３ＯＨ，　１．
０１１％，　２５．０　℃）。元素分析（Ｃ２１Ｈ３０
Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏとして）：計算値（％）：
Ｃ　６１．３６，　Ｈ　７．４８，　Ｎ　６．８１，　
Ｓ　７．８０，　実測値（％）：Ｃ　６１．４０，　Ｈ
　７．４０，　Ｎ　６．７２，　Ｓ　７．７２。
【００３１】
【発明の効果】本発明化合物は、トロンボキサンＡ２レ
セプターに対して強力なアンタゴニストとして作用し、
トロンボキサンＡ２に起因する血小板凝集または血管収
縮などを著しく阻害する。このことより有用な抗血栓剤
・抗血管収縮剤になりうる化合物である。その代表的な
化合物について、ｉｎｖｉｔｒｏ　での血小板凝集抑制
作用を下記　試験例に示す。
【００３２】試験例１ アンタゴニスト活性（ラット血小板凝集抑制作用）［試
験材料および試験方法］ 雄性ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｏｗｌｅｙ、７週令）
の腹部動脈よりＡＣＤ（８５　ｍＭ　クエン酸ナト　リ
ウム、７０　ｍＭ　クエン酸、１１０　ｍＭ　グルコ−
ス）１．５　ｍｌおよびプロスタグランジンＥ１（２０
μｇ）の入ったプラスチック製シリンジにて血液１０　
ｍｌを採取した。血液は、プラスチック製試験管に入れ
軽く転倒混和した後、１６０　ｇ、１０分間遠心分離し
、　上清の多血小板血漿［ＰＲＰ（ｐｌａｔｅｌｅｔ　
ｒｉｃｈ　ｐｌａｓｍａ）］を採取した。得られたＰＲ
Ｐにアピラ−ゼ（２５μｇ／ｍｌ）を加えた後、４０％
ウシ血清アルブミン上に重層し、１２００　×ｇ、２５
分間遠心分離する。血小板ペレットを少量の緩衝液（１
３７　ｍＭ　ＮａＣｌ、２．７　ｍＭＫＣｌ、１．０　
ｍＭ　ＭｇＣｌ２、３．８　ｍＭ　ＮａＨ２ＰＯ４、３
．８　ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ、５．６　ｍＭ　グルコ−ス、
０．０３５　％　ウシ血清アルブミン、ｐＨ　７．３５
）に浮遊させ、セファロ−ス　２Ｂ　（Ｓｅｐｈａｒｏ
ｓｅ　２Ｂ）のカラム（１０　ｍｌ）に重層し、緩衝液
にて溶出し、洗浄血小板を得た。
【００３３】血小板凝集反応は、アグリゴメ−タ−（Ｎ
ＫＫ　ＨＥＭＡ　ＴＲＡＣＥＲ　１　ＭＯＤＥＬ　ＰＡ
Ｔ−６Ａ・６Ｍ、二光バイオサイエンス）を用いて測定
した。すなわち、血小板数が、５　×　１０８／μｌに
なるように調整した洗浄血小板２４５　μｌを測定用キ
ュベットに入れて、凝集　計にセットし、３７℃で撹拌
（１０００　ｒｐｍ）、０．１　Ｍ　ＣａＣｌ２　３．
８　μｌを加え、１分後に試験化合物液（ジメチルスル
ホキシド溶液）０．５　μｌを加え、２分後に凝集惹起
物質としてコラ−ゲン［Ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｒｅａｇｅ
ｎｔ　Ｈｏｒｍ　ホルモン−ケミエ、ミュンヘン、（Ｈ
ＯＲＭＯＮ−ＣＨＥＭＩＥ　Ｍｕｎｃｈｅｎ　ＧＭＢＨ
）］を１μｌ（終濃度４μｇ／ｍｌ）加えて凝集より生
じた透光度の　変化を経時的に記録した。５０％血小板
凝集阻害濃度は、凝集率より算出する。（血小板の凝集
率は、洗浄　血小板および緩衝液の透光度をそれぞれ０
　％および１００　％とし、凝集惹起物質添加３分後の
透光度として測定した。）試験結果を第１表に示す。
【００３４】
【表１】 化合物ＩａおよびＩｂは、ナトリウム塩として、試験化
合物に用いた。
【化１３】
【００３５】試験結果から明らかなように、本発明化合
物は、従来のトロンボキサンＡ２レ　セプタ−アンタゴ
ニストと同程度の主作用を有している。特開昭６３−１
３９１６１に開示されている化合物のなかで、最も血小
板凝集抑制作用の強いと思われるものを対照化合物とし
て選んだので、試験結果は、本発明化合物が対照化合物
よりやや活性が低いことを示している。しかしながら、
当該分野では、化合物を経静脈的に投与すれば、経口投
与の約１／１０量で、経口的投与時と同等以上の効果が
得られることが判っている。従って、本発明化合物が経
静脈投与に適していることを考え合わせれば、対照化合
物より、より少量の投与で、同等以上の薬理効果が期待
される。
【００３６】また、パ−シャルアゴニスト活性（ラット
血小板形態変化惹起作用）を、血小板凝集反応の測定法
に準じて測定した。すなわち、洗浄血小板に０．１ＭＣ
ａＣｌ２を加え、１分後に試験化合物を加えた際に生じ
る化合物自身による透過度の減　少を測定して求めた。 この結果、前記対照化合物がＥＤ５０　１　ｎＭであっ
たのに対し　て、本発明化合物Ｉａの濃度を１０００　
ｎＭに上げても、パ−シャルアゴニスト活性を　全く示
さなかった。
【００３７】さらにマウスを用いたｉｎ　ｖｉｖｏでの
静脈内注射時のパ−シャルアゴニスト作用　である呼吸
抑制作用発現を指標として検定した結果、従来のカルボ
ン酸誘導体に比べて本発明化合物Ｉａは、極めて低いパ
−シャルアゴニスト性しか示さないことが確かめられた
と共に作用持続性を有する傾向が示された。このように
本発明化合物Ｉａは事実上、パ−シャルアゴニストを示
さないので、静脈内注射薬としても有用な化合物である
。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素または
    低級アルキル；Ｒ３は水素　、低級アルキル、低級アル
    コキシ、ヒドロキシまたはハロゲン；Ｘはアルキレンま
    たはアルケニレン；Ｙはメチレンまたは酸素；ｎは０、
    １または２を表わす］で示される化合物またはその製薬
    上許容される塩。
  2. 【請求項２】Ｒ１およびＲ２が水素である請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】光学活性体である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】（＋）−体である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】　請求項１記載の化合物を有効成分とする
    トロンボキサンＡ２起因性疾患治療剤。
  6. 【請求項６】注射剤である請求項５記載のトロンボキサ
    ンＡ２起因性疾患治療剤　。
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