JPH10101677A - 血小板凝集阻害作用を有するカルボン酸誘導体 - Google Patents
血小板凝集阻害作用を有するカルボン酸誘導体Info
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- JPH10101677A JPH10101677A JP8258031A JP25803196A JPH10101677A JP H10101677 A JPH10101677 A JP H10101677A JP 8258031 A JP8258031 A JP 8258031A JP 25803196 A JP25803196 A JP 25803196A JP H10101677 A JPH10101677 A JP H10101677A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【課題】GPIIb/IIIa拮抗作用により、血小板凝集阻害作
用を示す新規なカルボン酸誘導体を提供する。 【解決手段】下記の一般式(I) (式中、R1およびR2は互いに異なって、水素原子ま
たは低級アルキル基を表すが、どちらか一つは水素原子
であり、Xは−CO−または−CH(OH)−を表
す。)で表されるカルボン酸誘導体および薬理学的に許
容されるその塩もしくは溶媒和物。
用を示す新規なカルボン酸誘導体を提供する。 【解決手段】下記の一般式(I) (式中、R1およびR2は互いに異なって、水素原子ま
たは低級アルキル基を表すが、どちらか一つは水素原子
であり、Xは−CO−または−CH(OH)−を表
す。)で表されるカルボン酸誘導体および薬理学的に許
容されるその塩もしくは溶媒和物。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、血小板凝集を阻害
するカルボン酸誘導体、並びに、これらの少なくとも一
種を有効成分として含有してなる血栓性の疾患の治療お
よび予防に有効な医薬組成物に関する。
するカルボン酸誘導体、並びに、これらの少なくとも一
種を有効成分として含有してなる血栓性の疾患の治療お
よび予防に有効な医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】食生活の変化、高齢者人口の増加にとも
ない、循環器系疾患が増加しており、その疾患の五割前
後は血栓が原因であると見られている。生体内における
血栓の生成には血漿成分の血小板が大きく関与してい
る。このため血栓性疾患の治療および予防には、血小板
機能を抑制し血小板の凝集を阻害する薬剤、例えばシク
ロオキシゲナーゼを抑制するアスピリン、アデニルサイ
クラーゼを活性化するチクロピジン等が臨床の場で使用
されている。
ない、循環器系疾患が増加しており、その疾患の五割前
後は血栓が原因であると見られている。生体内における
血栓の生成には血漿成分の血小板が大きく関与してい
る。このため血栓性疾患の治療および予防には、血小板
機能を抑制し血小板の凝集を阻害する薬剤、例えばシク
ロオキシゲナーゼを抑制するアスピリン、アデニルサイ
クラーゼを活性化するチクロピジン等が臨床の場で使用
されている。
【0003】近年、血小板膜上の糖蛋白の解析が進み、
GPIIb/IIIaと呼ばれる膜糖蛋白がフィブリノーゲンの受
容体として機能していることが解明された。従って、こ
のGPIIb/IIIaに対する拮抗剤が新しい作用機作を持つ血
小板凝集阻害剤として上記血栓性疾患の治療および予防
に有効であることが期待されるに至っている(Trendsin
Pharmacological Science 、13巻、413ペ−ジ、1
992年)。本拮抗作用を有する化合物としては、モノ
クローナル抗体(Ann. New York Acad. Sci., 614
巻,193ペ−ジ,1991年)、アルギニン−グリシ
ン−アスパラギン酸からなるトリペプチド誘導体、アミ
ジノフェニル誘導体およびチロシン誘導体等が知られて
いる(Bioorg. Med. Chem., 3巻,337ページ,19
95年;Exp. Opin. Invest. Drugs,3巻,437ペー
ジ,1994年;Drugs Future,19巻,461ペー
ジ,1994年)。更に、WO9421599には[[4-
[[[(4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イ
ル)カルボニル]アミノ]アセチル]-o-フェニレン]ジオキ
シ]ジ酢酸や、ジ-n-ブチル [[4-[[[(4,5,6,7-テトラヒ
ドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミ
ノ]アセチル]-o-フェニレン]ジオキシ]ジアセテート等
のジカルボン酸誘導体やジエステル誘導体が開示されて
いるが、それらのモノエステル誘導体は知られていな
い。
GPIIb/IIIaと呼ばれる膜糖蛋白がフィブリノーゲンの受
容体として機能していることが解明された。従って、こ
のGPIIb/IIIaに対する拮抗剤が新しい作用機作を持つ血
小板凝集阻害剤として上記血栓性疾患の治療および予防
に有効であることが期待されるに至っている(Trendsin
Pharmacological Science 、13巻、413ペ−ジ、1
992年)。本拮抗作用を有する化合物としては、モノ
クローナル抗体(Ann. New York Acad. Sci., 614
巻,193ペ−ジ,1991年)、アルギニン−グリシ
ン−アスパラギン酸からなるトリペプチド誘導体、アミ
ジノフェニル誘導体およびチロシン誘導体等が知られて
いる(Bioorg. Med. Chem., 3巻,337ページ,19
95年;Exp. Opin. Invest. Drugs,3巻,437ペー
ジ,1994年;Drugs Future,19巻,461ペー
ジ,1994年)。更に、WO9421599には[[4-
[[[(4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イ
ル)カルボニル]アミノ]アセチル]-o-フェニレン]ジオキ
シ]ジ酢酸や、ジ-n-ブチル [[4-[[[(4,5,6,7-テトラヒ
ドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミ
ノ]アセチル]-o-フェニレン]ジオキシ]ジアセテート等
のジカルボン酸誘導体やジエステル誘導体が開示されて
いるが、それらのモノエステル誘導体は知られていな
い。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】一方で、血栓性疾患の
治療剤および予防剤としては、出血などの副作用がな
く、作用選択性の高い薬剤の開発が望まれている。
治療剤および予防剤としては、出血などの副作用がな
く、作用選択性の高い薬剤の開発が望まれている。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、今般ある
種のカルボン酸誘導体がGPIIb/IIIa拮抗作用を有するこ
とを見いだした。従って本発明は、血小板凝集阻害作用
を有する新規な化合物の提供をその目的としている。
種のカルボン酸誘導体がGPIIb/IIIa拮抗作用を有するこ
とを見いだした。従って本発明は、血小板凝集阻害作用
を有する新規な化合物の提供をその目的としている。
【0006】また本発明は、上記作用を有する新規な化
合物を含有してなる、医薬組成物の提供をその目的とし
ている。また本発明は、上記作用を有する新規な化合物
を投与することを含んでなる、血栓性疾患の治療または
予防法の提供をその目的としている。さらに本発明は、
血栓性疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物の
製造のための上記作用を有する新規な化合物の使用の提
供をその目的としている。
合物を含有してなる、医薬組成物の提供をその目的とし
ている。また本発明は、上記作用を有する新規な化合物
を投与することを含んでなる、血栓性疾患の治療または
予防法の提供をその目的としている。さらに本発明は、
血栓性疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物の
製造のための上記作用を有する新規な化合物の使用の提
供をその目的としている。
【0007】本発明による化合物は、下記一般式(I)
で表されるカルボン酸誘導体および薬理学的に許容され
るその塩もしくは溶媒和物である。
で表されるカルボン酸誘導体および薬理学的に許容され
るその塩もしくは溶媒和物である。
【化2】 (式中、R1 およびR2 は互いに異なって、水素原子ま
たは低級アルキル基を表すが、どちらか一つは水素原子
であり、Xは−CO−または−CH(OH)−を表
す。)
たは低級アルキル基を表すが、どちらか一つは水素原子
であり、Xは−CO−または−CH(OH)−を表
す。)
【0008】
【発明の実施の形態】本明細書において、「低級アルキ
ル」という語は、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数1〜6、
好ましくは1〜4のアルキル基であることを意味し、メ
チル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、もし
くはn−、iso−、sec−、またはt−ブチル等が
挙げられる。
ル」という語は、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数1〜6、
好ましくは1〜4のアルキル基であることを意味し、メ
チル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、もし
くはn−、iso−、sec−、またはt−ブチル等が
挙げられる。
【0009】また、一般式(I)の具体的な好ましい例
としては、[4−[[(4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミ
ノ]アセチル−2−(n-ブトキシカルボニル)メトキシ]フ
ェノキシ酢酸 [5−[[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ]アセチル
−2−(n-ブトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢
酸 [[4−[[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ]アセチル−
2−(エトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢酸 [[5−[[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ]アセチル−
2−(エトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢酸 [4−[[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ]アセチル
−2−(メトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢酸 [5−[[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ]アセチル
−2−(メトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢酸 [4−[2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ−
1−ヒドロキシ]エチル−2−(n-ブトキシカルボニル)
メトキシ]フェノキシ酢酸 [5−[2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ−
1−ヒドロキシ]エチル−2−(n-ブトキシカルボニル)
メトキシ]フェノキシ酢酸 [4−[2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ−
1−ヒドロキシ]エチル−2−(エトキシカルボニル)メ
トキシ]フェノキシ酢酸 [5−[2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ−
1−ヒドロキシ]エチル−2−(エトキシカルボニル)メ
トキシ]フェノキシ酢酸 [4−[2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノー1
ーヒドロキシ]エチル−2−(メトキシカルボニル)メトキ
シ]フェノキシ酢酸 [5−[2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノー1
ーヒドロキシ]エチル−2−(メトキシカルボニル)メトキ
シ]フェノキシ酢酸 等が挙げられる。
としては、[4−[[(4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミ
ノ]アセチル−2−(n-ブトキシカルボニル)メトキシ]フ
ェノキシ酢酸 [5−[[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ]アセチル
−2−(n-ブトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢
酸 [[4−[[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ]アセチル−
2−(エトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢酸 [[5−[[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ]アセチル−
2−(エトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢酸 [4−[[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ]アセチル
−2−(メトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢酸 [5−[[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ]アセチル
−2−(メトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢酸 [4−[2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ−
1−ヒドロキシ]エチル−2−(n-ブトキシカルボニル)
メトキシ]フェノキシ酢酸 [5−[2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ−
1−ヒドロキシ]エチル−2−(n-ブトキシカルボニル)
メトキシ]フェノキシ酢酸 [4−[2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ−
1−ヒドロキシ]エチル−2−(エトキシカルボニル)メ
トキシ]フェノキシ酢酸 [5−[2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ−
1−ヒドロキシ]エチル−2−(エトキシカルボニル)メ
トキシ]フェノキシ酢酸 [4−[2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノー1
ーヒドロキシ]エチル−2−(メトキシカルボニル)メトキ
シ]フェノキシ酢酸 [5−[2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノー1
ーヒドロキシ]エチル−2−(メトキシカルボニル)メトキ
シ]フェノキシ酢酸 等が挙げられる。
【0010】本発明による化合物はその塩とすることが
できる。このような塩としては薬理学的に許容される非
毒性塩が挙げられる。好ましい例としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの
無機塩、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ
酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩などの酸付加
塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ
酸塩などが挙げられる。
できる。このような塩としては薬理学的に許容される非
毒性塩が挙げられる。好ましい例としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの
無機塩、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ
酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩などの酸付加
塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ
酸塩などが挙げられる。
【0011】本発明による化合物は、また、その溶媒和
物とすることができる。好ましい溶媒和物としては、水
和物、エタノール和物が挙げられる。
物とすることができる。好ましい溶媒和物としては、水
和物、エタノール和物が挙げられる。
【0012】本発明による化合物は光学異性体をとりう
ることがあるが、ラセミ体でも光学活性体でもよい。
ることがあるが、ラセミ体でも光学活性体でもよい。
【0013】本発明に開示される一般式(I)で表され
る化合物は次に示す方法により合成される。 (方法1)
る化合物は次に示す方法により合成される。 (方法1)
【化3】 化合物(II)(式中、R3はアミノ基の保護基(好ま
しくはBoc,Z,Fmoc基)を表す)と、一般式
(III)(式中、AおよびBは互いに異なって、低級
アルキル基(好ましくはnBu基)と、カルボキシル基
の保護基(好ましくはtBu,Bn,Fm基)の組合せ
であり、Yは、−CO−もしくは−CH(OR4)−
(基中、R4はHもしくは水酸基の保護基を表す)を表
す)で表される化合物を、通常のアミド結合形成反応に
より脱水縮合し、必要に応じて保護基を除去することに
より一般式(I)で表される化合物を得ることができ
る。アミド結合形成反応に要するカルボン酸の活性化試
薬としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、1−ヒドロキシベンズトリア
ゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート等が挙げられる。
しくはBoc,Z,Fmoc基)を表す)と、一般式
(III)(式中、AおよびBは互いに異なって、低級
アルキル基(好ましくはnBu基)と、カルボキシル基
の保護基(好ましくはtBu,Bn,Fm基)の組合せ
であり、Yは、−CO−もしくは−CH(OR4)−
(基中、R4はHもしくは水酸基の保護基を表す)を表
す)で表される化合物を、通常のアミド結合形成反応に
より脱水縮合し、必要に応じて保護基を除去することに
より一般式(I)で表される化合物を得ることができ
る。アミド結合形成反応に要するカルボン酸の活性化試
薬としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、1−ヒドロキシベンズトリア
ゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート等が挙げられる。
【0014】本反応中、化合物(II)は公知の方法、
特公平5−60836に準じて合成される。また一般式
(III)で表される化合物は以下に示す方法により合
成できる。 (1)Yが基−CO−である場合、下記の反応に従っ
て、一般式(IV)で表される化合物より誘導できる。
特公平5−60836に準じて合成される。また一般式
(III)で表される化合物は以下に示す方法により合
成できる。 (1)Yが基−CO−である場合、下記の反応に従っ
て、一般式(IV)で表される化合物より誘導できる。
【化4】 (式中、AおよびBは前記と同じ意味であり、Hal
は、ハロゲン原子(好ましくは、Cl,Br)を表す)
は、ハロゲン原子(好ましくは、Cl,Br)を表す)
【0015】一般式(IV)で表される化合物を、反応
に関与しない溶媒中(好ましくはDMF,アセトン)
で、0℃〜30℃、2〜5時間、アジ化ナトリウムと作
用させることにより、化合物(V)とすることができ
る。次いで、反応に関与しない溶媒中(好ましくはDM
F,アセトン)で、塩基(例えば炭酸リチウム,炭酸カ
リウム,炭酸水素ナトリウム,ピリジン,トリエチルア
ミン、好ましくは炭酸リチウム、炭酸カリウム)の存在
下、0℃〜30℃、2〜24時間、好ましくは12〜1
8時間、一般式(VI)で表される化合物を作用させる
ことにより、一般式(VII)で表される化合物とする
ことができる。なお、反応促進剤としてヨウ化カリウム
もしくはヨウ化ナトリウムを塩基と共に用いてもよい。
さらに、再び同様の手法を用いて一般式(VII)で表
される化合物と一般式(VI)で表される化合物を反応
させることにより、一般式(VIII)で表される化合
物とすることができる。次いで、通常の還元条件により
アジド基をアミノ基に変換し、一般式(III)(式
中、YはCOを表す)で表される化合物を得ることがで
きる。アジド基の還元条件としては、パラジウム−炭
素、パラジウム−黒、水酸化パラジウム、リンドラー触
媒等を用いる接触水素化反応や、水素化ホウ素ナトリウ
ム等の金属水素化物、トリフェニルホスフィン、および
チオール等を用いた条件が挙げられる。
に関与しない溶媒中(好ましくはDMF,アセトン)
で、0℃〜30℃、2〜5時間、アジ化ナトリウムと作
用させることにより、化合物(V)とすることができ
る。次いで、反応に関与しない溶媒中(好ましくはDM
F,アセトン)で、塩基(例えば炭酸リチウム,炭酸カ
リウム,炭酸水素ナトリウム,ピリジン,トリエチルア
ミン、好ましくは炭酸リチウム、炭酸カリウム)の存在
下、0℃〜30℃、2〜24時間、好ましくは12〜1
8時間、一般式(VI)で表される化合物を作用させる
ことにより、一般式(VII)で表される化合物とする
ことができる。なお、反応促進剤としてヨウ化カリウム
もしくはヨウ化ナトリウムを塩基と共に用いてもよい。
さらに、再び同様の手法を用いて一般式(VII)で表
される化合物と一般式(VI)で表される化合物を反応
させることにより、一般式(VIII)で表される化合
物とすることができる。次いで、通常の還元条件により
アジド基をアミノ基に変換し、一般式(III)(式
中、YはCOを表す)で表される化合物を得ることがで
きる。アジド基の還元条件としては、パラジウム−炭
素、パラジウム−黒、水酸化パラジウム、リンドラー触
媒等を用いる接触水素化反応や、水素化ホウ素ナトリウ
ム等の金属水素化物、トリフェニルホスフィン、および
チオール等を用いた条件が挙げられる。
【0016】(2)Yが基−CH(OR4)−である場
合、下記の反応に従って、化合物(V)より誘導でき
る。
合、下記の反応に従って、化合物(V)より誘導でき
る。
【化5】 (式中、A、B及びR4は、前記と同じ意味であり、R5
はアミノ基の保護基、好ましくはBoc基を表す)
はアミノ基の保護基、好ましくはBoc基を表す)
【0017】化合物(V)を、反応に関与しない溶媒中
(好ましくは酢酸エチル,エタノール,メタノール)
で、金属触媒(例えばパラジウム−炭素,パラジウム−
黒,水酸化パラジウム,ラネーニッケル、好ましくはパ
ラジウム−炭素)存在下、アミノ基の保護化剤、好まし
くは二炭酸ジ−t−ブチルを添加し、0℃〜30℃、1
2〜24時間、アジド基の還元とアミノ基の保護、およ
びカルボニル基に対するメタ位水酸基の特異的保護を同
時に行うことで、一般式(IX)(式中、R5はアミノ
基の保護基および水酸基の保護基、好ましくはBoc基
を表す)で表される化合物とすることができる。次い
で、前記(方法1)−(1)における一般式(VII)
で表される化合物の合成方法に準じることにより、一般
式(X)で表される化合物とすることができる。さら
に、保護基R5を除去し、一般式(XI)で表される化
合物とした後、アミノ基に保護基R5を導入し、一般式
(XII)で表される化合物とすることができる。続い
て、再度前記(方法1)−(1)における一般式(VI
I)で表される化合物の合成方法に準じることにより、
一般式(XIII)で表される化合物とすることができ
る。さらに、通常の還元条件により、一般式(XIV)
で表される化合物とした後、必要に応じて保護基を導
入、除去、交換することにより、一般式(III)(式
中、Yは−CH(OR 4)−を表す)で表される化合物
を得ることができる。本反応におけるカルボニル基の還
元に用いる試薬としては、例えば水素化ホウ素ナトリウ
ム等の金属水素化物が挙げられる。ここに生成した水酸
基は必要に応じて保護することができるが、保護基とし
ては、TBDMS基,THP基,Tr基,MOM基もし
くはEE基等を用いることができる。
(好ましくは酢酸エチル,エタノール,メタノール)
で、金属触媒(例えばパラジウム−炭素,パラジウム−
黒,水酸化パラジウム,ラネーニッケル、好ましくはパ
ラジウム−炭素)存在下、アミノ基の保護化剤、好まし
くは二炭酸ジ−t−ブチルを添加し、0℃〜30℃、1
2〜24時間、アジド基の還元とアミノ基の保護、およ
びカルボニル基に対するメタ位水酸基の特異的保護を同
時に行うことで、一般式(IX)(式中、R5はアミノ
基の保護基および水酸基の保護基、好ましくはBoc基
を表す)で表される化合物とすることができる。次い
で、前記(方法1)−(1)における一般式(VII)
で表される化合物の合成方法に準じることにより、一般
式(X)で表される化合物とすることができる。さら
に、保護基R5を除去し、一般式(XI)で表される化
合物とした後、アミノ基に保護基R5を導入し、一般式
(XII)で表される化合物とすることができる。続い
て、再度前記(方法1)−(1)における一般式(VI
I)で表される化合物の合成方法に準じることにより、
一般式(XIII)で表される化合物とすることができ
る。さらに、通常の還元条件により、一般式(XIV)
で表される化合物とした後、必要に応じて保護基を導
入、除去、交換することにより、一般式(III)(式
中、Yは−CH(OR 4)−を表す)で表される化合物
を得ることができる。本反応におけるカルボニル基の還
元に用いる試薬としては、例えば水素化ホウ素ナトリウ
ム等の金属水素化物が挙げられる。ここに生成した水酸
基は必要に応じて保護することができるが、保護基とし
ては、TBDMS基,THP基,Tr基,MOM基もし
くはEE基等を用いることができる。
【0018】(方法2)Xが−CO−である一般式
(I)で表される化合物は、以下の方法によって化合物
(II)と一般式(XI)で表される化合物より導くこ
ともできる。
(I)で表される化合物は、以下の方法によって化合物
(II)と一般式(XI)で表される化合物より導くこ
ともできる。
【化6】 (式中、A、Bおよびは前記と同じ意味を表す。R
3は、アミノ基の保護基(好ましくは、Boc,Z基)
を表す)
3は、アミノ基の保護基(好ましくは、Boc,Z基)
を表す)
【0019】化合物(II)と、一般式(XI)で表さ
れる化合物を、通常のアミド結合形成反応により脱水縮
合し、必要に応じて保護基を除去することにより一般式
(XV)で表される化合物を得ることができる。アミド
結合形成反応に要するカルボン酸の活性化試薬として
は、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、1−ヒドロキシベンズトリアゾール、
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチ
ルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等
が挙げられる。次いで、前記(方法1)−(1)におけ
る一般式(VII)で表される化合物の合成方法に準じ
て酢酸残基を導入し、更に必要に応じて保護基を除去す
ることにより、一般式(I)で表される化合物とするこ
とができる。
れる化合物を、通常のアミド結合形成反応により脱水縮
合し、必要に応じて保護基を除去することにより一般式
(XV)で表される化合物を得ることができる。アミド
結合形成反応に要するカルボン酸の活性化試薬として
は、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、1−ヒドロキシベンズトリアゾール、
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチ
ルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等
が挙げられる。次いで、前記(方法1)−(1)におけ
る一般式(VII)で表される化合物の合成方法に準じ
て酢酸残基を導入し、更に必要に応じて保護基を除去す
ることにより、一般式(I)で表される化合物とするこ
とができる。
【0020】本発明による化合物は、血小板膜蛋白であ
るGPIIb/IIIaと、フィブリノーゲンとの結合を阻害する
ことによって血小板の凝集を阻害する。従って、本発明
による化合物およびその薬理学的に許容される塩は、血
小板の凝集により起こる血栓性の疾患、特に脳梗塞症、
心筋梗塞症、狭心症、末梢性動脈閉塞症などの疾患、の
治療および予防に有効である。
るGPIIb/IIIaと、フィブリノーゲンとの結合を阻害する
ことによって血小板の凝集を阻害する。従って、本発明
による化合物およびその薬理学的に許容される塩は、血
小板の凝集により起こる血栓性の疾患、特に脳梗塞症、
心筋梗塞症、狭心症、末梢性動脈閉塞症などの疾患、の
治療および予防に有効である。
【0021】本発明による化合物およびその薬理学的に
許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物
は、経口または非経口(例えば、静注、筋注、皮下投
与、直腸投与、経皮投与)のいずれかの投与経路で、ヒ
トおよびヒト以外の動物に投与することができる。
許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物
は、経口または非経口(例えば、静注、筋注、皮下投
与、直腸投与、経皮投与)のいずれかの投与経路で、ヒ
トおよびヒト以外の動物に投与することができる。
【0022】従って、本発明による化合物を有効成分と
してなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形と
され、具体的には主として静注、筋注などの注射剤、カ
プセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トロー
チ錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤等
のいずれかの製剤形態に調製することができる。これら
の各種製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合
剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、
緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無
痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することが
できる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例え
ば乳糖、果糖、ブドウ糖、澱粉、ゼラチン、炭酸マグネ
シウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、メチルセルロースまたはその塩、アラ
ビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリ
ン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、
クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナト
リウム等が挙げられる。
してなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形と
され、具体的には主として静注、筋注などの注射剤、カ
プセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トロー
チ錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤等
のいずれかの製剤形態に調製することができる。これら
の各種製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合
剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、
緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無
痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することが
できる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例え
ば乳糖、果糖、ブドウ糖、澱粉、ゼラチン、炭酸マグネ
シウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、メチルセルロースまたはその塩、アラ
ビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリ
ン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、
クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナト
リウム等が挙げられる。
【0023】医薬組成物中の本発明による化合物の含有
量はその剤形に応じて異なるが、通常全組成物中1〜7
0重量%、好ましくは5〜50重量%、程度である。投
与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮
して適宜決定されるが、血栓性疾病の治療のためには、
通常成人1日1人当たり約0.1〜1000mg、好ま
しくは1〜200mgの投与量であり、これを一日1回
または数回に分けて投与することができる。
量はその剤形に応じて異なるが、通常全組成物中1〜7
0重量%、好ましくは5〜50重量%、程度である。投
与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮
して適宜決定されるが、血栓性疾病の治療のためには、
通常成人1日1人当たり約0.1〜1000mg、好ま
しくは1〜200mgの投与量であり、これを一日1回
または数回に分けて投与することができる。
【0024】
【実施例】以下に実施例、試験例を示すが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。
れらに限定されるものではない。
【0025】試験例1 血小板凝集阻害作用 本発明による化合物の血小板凝集阻害作用を、ヒトPR
P(多血小板血漿)を用いて検討した。正常ヒト(男
性)の静脈から3.8%クエン酸ナトリウム1容を添加
した注射筒により血液9容を採取し、170xgで10
分間室温にて遠心し、得られた上清を分離してPRPと
した。PRPを採取した残りの血液を2700xgで1
5分間遠心し、上清を乏血小板血漿(PPP)として分
離した。血小板凝集試験は、メバニクス社製のアグリゴ
メータ(PAM−8C)を用いて行った。被検物質は、
50%DMSO−生理食塩水、もしくは生理食塩水に溶
かした。また、被検物質とPRPとのプレインキュベー
ション時間は2分間とした。凝集惹起剤ADP(CHRONO
-PAR REAGENTS 384 ADP, CHRONO-LOG Corp. )は、最終
濃度5μMとなるように生理食塩水で希釈して用いた。
血小板凝集阻害活性は、下記式から被検化合物を加えな
かったときのADPによる血小板凝集作用に対する抑制
率として求めた。 血小板凝集阻害活性(%) =[1−(被検物質添加時のA
DP凝集率/無添加時のADP凝集率)]X100
P(多血小板血漿)を用いて検討した。正常ヒト(男
性)の静脈から3.8%クエン酸ナトリウム1容を添加
した注射筒により血液9容を採取し、170xgで10
分間室温にて遠心し、得られた上清を分離してPRPと
した。PRPを採取した残りの血液を2700xgで1
5分間遠心し、上清を乏血小板血漿(PPP)として分
離した。血小板凝集試験は、メバニクス社製のアグリゴ
メータ(PAM−8C)を用いて行った。被検物質は、
50%DMSO−生理食塩水、もしくは生理食塩水に溶
かした。また、被検物質とPRPとのプレインキュベー
ション時間は2分間とした。凝集惹起剤ADP(CHRONO
-PAR REAGENTS 384 ADP, CHRONO-LOG Corp. )は、最終
濃度5μMとなるように生理食塩水で希釈して用いた。
血小板凝集阻害活性は、下記式から被検化合物を加えな
かったときのADPによる血小板凝集作用に対する抑制
率として求めた。 血小板凝集阻害活性(%) =[1−(被検物質添加時のA
DP凝集率/無添加時のADP凝集率)]X100
【0026】本発明による化合物の血小板凝集阻害活性
は、以下に示される通りである。
は、以下に示される通りである。
【0027】実施例1[4−[[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ]アセチル
−2−(n-ブトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢
酸の合成 (1)クロルアセチルカテコール(44.0g)のN,
N−ジメチルホルムアミド(120ml)溶液に、氷冷
撹拌下、アジ化ナトリウム(16.8g)を加え、室温
で3時間撹拌した。反応液に氷水(200ml)を加
え、ジエチルエーテル(100mlx3)にて抽出、集
めた有機層を水(100ml)にて洗浄、硫酸マグネシ
ウム乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗結晶を水−メ
タノールより再結晶し、4−アジドアセチルカテコール
を36.2g(81%)得た。
−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ]アセチル
−2−(n-ブトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢
酸の合成 (1)クロルアセチルカテコール(44.0g)のN,
N−ジメチルホルムアミド(120ml)溶液に、氷冷
撹拌下、アジ化ナトリウム(16.8g)を加え、室温
で3時間撹拌した。反応液に氷水(200ml)を加
え、ジエチルエーテル(100mlx3)にて抽出、集
めた有機層を水(100ml)にて洗浄、硫酸マグネシ
ウム乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗結晶を水−メ
タノールより再結晶し、4−アジドアセチルカテコール
を36.2g(81%)得た。
【0028】1H−NMR(CD3OD)δ:4.67
(2H,s)、6.91(1H,d,J=7Hz)、
7.45(2H,m). EI(m/z):193(M+)
(2H,s)、6.91(1H,d,J=7Hz)、
7.45(2H,m). EI(m/z):193(M+)
【0029】(2)(1)で得られた化合物(10.0
g)をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)に
溶かし、炭酸リチウム(9.56g)、ブロモ酢酸t−
ブチルエステル(9.1ml)を加え、室温で14時間
撹拌した。反応液に氷水(150ml)を加え、ジエチ
ルエーテル(100mlx3)にて抽出、集めた有機層
を水(100ml)にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥
後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグロフィー(450g,塩化メチレン:酢酸エ
チル=30:1〜20:1)にて精製し、4−アジドア
セチル−2−ヒドロキシフェノキシ酢酸t−ブチルエス
テル(A)および5−アジドアセチル−2−ヒドロキシ
フェノキシ酢酸t−ブチルエステル(B)の9:1(N
MR比)混合物を8.21g(52%)得た。化合物
(A)の1H−NMRを以下に示す。
g)をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)に
溶かし、炭酸リチウム(9.56g)、ブロモ酢酸t−
ブチルエステル(9.1ml)を加え、室温で14時間
撹拌した。反応液に氷水(150ml)を加え、ジエチ
ルエーテル(100mlx3)にて抽出、集めた有機層
を水(100ml)にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥
後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグロフィー(450g,塩化メチレン:酢酸エ
チル=30:1〜20:1)にて精製し、4−アジドア
セチル−2−ヒドロキシフェノキシ酢酸t−ブチルエス
テル(A)および5−アジドアセチル−2−ヒドロキシ
フェノキシ酢酸t−ブチルエステル(B)の9:1(N
MR比)混合物を8.21g(52%)得た。化合物
(A)の1H−NMRを以下に示す。
【0030】1H−NMR(CDCl3)δ:1.49
(9H,s)、4.49(2H,s)、4.62(2
H,s)、6.90(1H,d,J=8Hz)、6.9
7(1H,br s)、7.46(1H,dd,J=2
Hz,8Hz)、7.50(1H,d,J=2Hz). FAB(m/z):308(M+H+)
(9H,s)、4.49(2H,s)、4.62(2
H,s)、6.90(1H,d,J=8Hz)、6.9
7(1H,br s)、7.46(1H,dd,J=2
Hz,8Hz)、7.50(1H,d,J=2Hz). FAB(m/z):308(M+H+)
【0031】(3)(2)で得られた混合物(8.20
g)をアセトン(80ml)に溶かし、炭酸カリウム
(4.43g)、クロロ酢酸n−ブチルエステル(4.
50ml)、ヨウ化ナトリウム(4.80g)を加え、
室温で17時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(200
ml)で希釈し、不溶物を濾去後、溶媒を留去した。こ
れに、氷水(100ml)を加え、酢酸エチル(50m
lx3)にて抽出、集めた有機層を水(50ml)にて
洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40
0g,n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製
し、[4−アジドアセチル−2−(n−ブトキシカルボ
ニル)メトキシ]フェノキシ酢酸t−ブチルエステルを
8.98g(80%)得た。
g)をアセトン(80ml)に溶かし、炭酸カリウム
(4.43g)、クロロ酢酸n−ブチルエステル(4.
50ml)、ヨウ化ナトリウム(4.80g)を加え、
室温で17時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(200
ml)で希釈し、不溶物を濾去後、溶媒を留去した。こ
れに、氷水(100ml)を加え、酢酸エチル(50m
lx3)にて抽出、集めた有機層を水(50ml)にて
洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40
0g,n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製
し、[4−アジドアセチル−2−(n−ブトキシカルボ
ニル)メトキシ]フェノキシ酢酸t−ブチルエステルを
8.98g(80%)得た。
【0032】1H−NMR(CDCl3)δ:0.926
(3H,t,J=7Hz)、1.37(2H,m)、
1.48(9H,s)、1.64(2H,m)、4.2
1(2H,t,J=7Hz)、4.49(2H,s)、
4.68(2H,s)、4.77(2H,s)、6.8
3(1H,d,J=9Hz)、7.50(2H,m).
FAB(m/z):421(M+)
(3H,t,J=7Hz)、1.37(2H,m)、
1.48(9H,s)、1.64(2H,m)、4.2
1(2H,t,J=7Hz)、4.49(2H,s)、
4.68(2H,s)、4.77(2H,s)、6.8
3(1H,d,J=9Hz)、7.50(2H,m).
FAB(m/z):421(M+)
【0033】(4)(3)で得られた化合物(8.98
g)をエタノール−クロロホルム混合溶媒(40ml−
40ml)に溶かし、10%パラジウム−炭素(450
mg)および1N塩酸水溶液(21.3ml)を加え、
室温常圧下で3時間接触還元を行った。触媒を濾去した
後、溶媒を留去、水での凍結乾燥後、[4−アミノアセ
チル−2−(n−ブトキシカルボニル)メトキシ]フェ
ノキシ酢酸t−ブチルエステル・塩酸塩を8.53g
(93%)得た。
g)をエタノール−クロロホルム混合溶媒(40ml−
40ml)に溶かし、10%パラジウム−炭素(450
mg)および1N塩酸水溶液(21.3ml)を加え、
室温常圧下で3時間接触還元を行った。触媒を濾去した
後、溶媒を留去、水での凍結乾燥後、[4−アミノアセ
チル−2−(n−ブトキシカルボニル)メトキシ]フェ
ノキシ酢酸t−ブチルエステル・塩酸塩を8.53g
(93%)得た。
【0034】1H−NMR(CDCl3)δ:0.87
(3H,t,J=7Hz)、1.33(2H,m)、
1.46(9H,s)、1.62(2H,m)、4.1
5(2H,t,J=7Hz)、4.62〜4.69(6
H,m)、6.77(1H,brs)、7.52(2
H,m)、8.72(2H,m).
(3H,t,J=7Hz)、1.33(2H,m)、
1.46(9H,s)、1.62(2H,m)、4.1
5(2H,t,J=7Hz)、4.62〜4.69(6
H,m)、6.77(1H,brs)、7.52(2
H,m)、8.72(2H,m).
【0035】(5)5−t−ブトキシカルボニル−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ン−2−カルボン酸(5.17g)を塩化メチレン(8
0ml)に溶かし、ベンゾトリアゾール−1−イルオキ
シ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェイト(BOP試薬)(9.60g)および
N−メチルモルホリン(2.39ml)を加えた。室温
で30分撹拌後、(4)で得られた化合物(8.53
g)およびN−メチルモルホリン(2.39ml)を加
え、更に7時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(150
ml)を加え、水(50ml)にて洗浄、硫酸マグネシ
ウム乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(400g,n−ヘキサ
ン:酢酸エチル=4:3)にて精製し、[4−[[(5−t
−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]ア
ミノ]アセチル−2−(n−ブチルオキシカルボニル)メト
キシ]フェノキシ酢酸t−ブチルエステルを8.25g
(64%)得た。
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ン−2−カルボン酸(5.17g)を塩化メチレン(8
0ml)に溶かし、ベンゾトリアゾール−1−イルオキ
シ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェイト(BOP試薬)(9.60g)および
N−メチルモルホリン(2.39ml)を加えた。室温
で30分撹拌後、(4)で得られた化合物(8.53
g)およびN−メチルモルホリン(2.39ml)を加
え、更に7時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(150
ml)を加え、水(50ml)にて洗浄、硫酸マグネシ
ウム乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(400g,n−ヘキサ
ン:酢酸エチル=4:3)にて精製し、[4−[[(5−t
−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]ア
ミノ]アセチル−2−(n−ブチルオキシカルボニル)メト
キシ]フェノキシ酢酸t−ブチルエステルを8.25g
(64%)得た。
【0036】1H−NMR(CDCl3)δ:0.92
(3H,t,J=7Hz)、1.47(2H,m)、
1.48(9H,s)、1.49(9H,s)、1.6
4(2H,m)、2.87(2H,br s)、3.7
3(2H,br s)、4.21(2H,t,J=7H
z)、4.50(2H,s)、4.69(2H,s)、
4.78(2H,s)、4.84(2H,d,J=4H
z)、6.86(1H,d,J=9Hz)、6.99
(1H,br s)、7.32(1H,s)、7.55
(1H,d,J=2Hz)、7.65(1H,dd,J
=2Hz,9Hz).FAB(m/z):683(M+
Na+)
(3H,t,J=7Hz)、1.47(2H,m)、
1.48(9H,s)、1.49(9H,s)、1.6
4(2H,m)、2.87(2H,br s)、3.7
3(2H,br s)、4.21(2H,t,J=7H
z)、4.50(2H,s)、4.69(2H,s)、
4.78(2H,s)、4.84(2H,d,J=4H
z)、6.86(1H,d,J=9Hz)、6.99
(1H,br s)、7.32(1H,s)、7.55
(1H,d,J=2Hz)、7.65(1H,dd,J
=2Hz,9Hz).FAB(m/z):683(M+
Na+)
【0037】(6)(5)で得られた化合物(8.25
g)にアニソール(5.0ml)およびトリフルオロ酢
酸(70ml)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。
反応液をイソプロピルエーテル(700ml)に滴下
し、析出した結晶(6.78g)を濾取した。得られた
粗結晶1gずつ計4gをODSカラム(φ=4.5×6
0cm,アセトニトリル:水=30:70)にて精製
し、溶媒留去中に析出した結晶を濾取した。これをトリ
フルオロ酢酸(10ml)に再び溶解し、イソプロピル
エーテル(100ml)に滴下、析出した結晶を濾取
し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として2.12g
(29%)得た。
g)にアニソール(5.0ml)およびトリフルオロ酢
酸(70ml)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。
反応液をイソプロピルエーテル(700ml)に滴下
し、析出した結晶(6.78g)を濾取した。得られた
粗結晶1gずつ計4gをODSカラム(φ=4.5×6
0cm,アセトニトリル:水=30:70)にて精製
し、溶媒留去中に析出した結晶を濾取した。これをトリ
フルオロ酢酸(10ml)に再び溶解し、イソプロピル
エーテル(100ml)に滴下、析出した結晶を濾取
し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として2.12g
(29%)得た。
【0038】1H−NMR(CDCl3)δ:0.92
(3H,t,J=7Hz)、1.37(2H,m)、
1.64(2H,m)、3.20(2H,t,J=6H
z)、3.58(2H,t,J=6Hz)、4.20
(2H,t,J=6Hz)、4.32(2H,s)、
4.79〜4.83(2H,s)×3、7.06(1
H,d,J=9Hz)、7.53(1H,s)、7.6
0(1H,d,J=2Hz)、7.74(1H,dd,
J=2Hz,9Hz). FAB(m/z):505(M+H+)
(3H,t,J=7Hz)、1.37(2H,m)、
1.64(2H,m)、3.20(2H,t,J=6H
z)、3.58(2H,t,J=6Hz)、4.20
(2H,t,J=6Hz)、4.32(2H,s)、
4.79〜4.83(2H,s)×3、7.06(1
H,d,J=9Hz)、7.53(1H,s)、7.6
0(1H,d,J=2Hz)、7.74(1H,dd,
J=2Hz,9Hz). FAB(m/z):505(M+H+)
【0039】実施例2[5−[[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ]アセチル
−2−(n-ブトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢
酸の合成 (1)実施例1−(1)で得られた化合物(1.40
g)の酢酸エチル(14ml)溶液に、二炭酸ジ−t−
ブチル(3ml)および10%パラジウム−炭素(15
0mg)を加え、室温常圧下にて12時間、水素添加を
行った。セライトにてパラジウム−炭素を濾去後、溶媒
を溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(130g,クロロホルム:アセトン=8:
1)にて精製し、[4−[(t−ブトキシカルボニル)
アミノ]アセチル−2−(t−ブトキシカルボニル)オ
キシ]フェノールを1.43g(54%)得た。
−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ]アセチル
−2−(n-ブトキシカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢
酸の合成 (1)実施例1−(1)で得られた化合物(1.40
g)の酢酸エチル(14ml)溶液に、二炭酸ジ−t−
ブチル(3ml)および10%パラジウム−炭素(15
0mg)を加え、室温常圧下にて12時間、水素添加を
行った。セライトにてパラジウム−炭素を濾去後、溶媒
を溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(130g,クロロホルム:アセトン=8:
1)にて精製し、[4−[(t−ブトキシカルボニル)
アミノ]アセチル−2−(t−ブトキシカルボニル)オ
キシ]フェノールを1.43g(54%)得た。
【0040】1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.3
9(9H,s),1.48(9H,s),4.33(2
H,d,J=6Hz),6.99(1H,t,J=6H
z),7.01(1H,d,J=8Hz),7.69
(1H,d,J=2Hz),7.76(1H,dd,J
=8Hz,2Hz),10.87(1H,br). ESI(m/z):390(M+Na+)
9(9H,s),1.48(9H,s),4.33(2
H,d,J=6Hz),6.99(1H,t,J=6H
z),7.01(1H,d,J=8Hz),7.69
(1H,d,J=2Hz),7.76(1H,dd,J
=8Hz,2Hz),10.87(1H,br). ESI(m/z):390(M+Na+)
【0041】(2)(1)で得られた化合物(6.33
g)をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)に
溶解し、氷冷撹拌下、炭酸カリウム(2.86g)、ク
ロロ酢酸n−ブチルエステル(2.9ml)およびヨウ
化カリウム(3.44g)を加え、室温で2時間撹拌し
た。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(200m
l)に注加、酢酸エチル(100mlx3)にて抽出、
集めた有機層を飽和食塩水(100ml)により洗浄、
芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(450g,n−ヘキサン:
酢酸エチル=5:2)にて精製し、[4−[(t−ブト
キシカルボニル)アミノ]アセチル−2−(t−ブトキ
シカルボニル)オキシ]フェノキシ酢酸n−ブチルエス
テルを6.62g(80%)得た。
g)をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)に
溶解し、氷冷撹拌下、炭酸カリウム(2.86g)、ク
ロロ酢酸n−ブチルエステル(2.9ml)およびヨウ
化カリウム(3.44g)を加え、室温で2時間撹拌し
た。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(200m
l)に注加、酢酸エチル(100mlx3)にて抽出、
集めた有機層を飽和食塩水(100ml)により洗浄、
芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(450g,n−ヘキサン:
酢酸エチル=5:2)にて精製し、[4−[(t−ブト
キシカルボニル)アミノ]アセチル−2−(t−ブトキ
シカルボニル)オキシ]フェノキシ酢酸n−ブチルエス
テルを6.62g(80%)得た。
【0042】1H−NMR(CDCl3)δ:0.91
(3H,t,J=8Hz),1.26−1.41(2
H,m),1.47(9H,s),1.52−1.68
(2H,m),1.56(9H,s),4.20(2
H,t,J=7Hz),4.59(2H,d,J=4H
z),4.72(2H,s),5.51(1H,b
r),6.91(1H,d,J=8Hz),7.78
(1H,d,J=2Hz),7.81(1H,dd,J
=8Hz,2Hz). FAB(m/z):482(M+H+)
(3H,t,J=8Hz),1.26−1.41(2
H,m),1.47(9H,s),1.52−1.68
(2H,m),1.56(9H,s),4.20(2
H,t,J=7Hz),4.59(2H,d,J=4H
z),4.72(2H,s),5.51(1H,b
r),6.91(1H,d,J=8Hz),7.78
(1H,d,J=2Hz),7.81(1H,dd,J
=8Hz,2Hz). FAB(m/z):482(M+H+)
【0043】(3)(2)で得られた化合物(5.64
g)に、トリフルオロ酢酸(20ml)を室温で加え、
20分間撹拌した。反応溶液をジイソプロピルエーテル
(500ml)に、氷冷撹拌下、滴下した。析出した結
晶を濾取、ジイソプロピルエーテル(100mlx3)
にて洗浄、乾燥し(4−アミノアセチル−2−ヒドロキ
シ)フェノキシ酢酸n−ブチルエステル・トリフルオロ
酢酸塩を4.24g(92%)得た。
g)に、トリフルオロ酢酸(20ml)を室温で加え、
20分間撹拌した。反応溶液をジイソプロピルエーテル
(500ml)に、氷冷撹拌下、滴下した。析出した結
晶を濾取、ジイソプロピルエーテル(100mlx3)
にて洗浄、乾燥し(4−アミノアセチル−2−ヒドロキ
シ)フェノキシ酢酸n−ブチルエステル・トリフルオロ
酢酸塩を4.24g(92%)得た。
【0044】1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.8
8(3H,t,J=8Hz),1.26−1.37(2
H,m),1.52−1.63(2H,m),4.13
(2H,t,J=7Hz),4.49(2H,s),
4.94(2H,s),6.98(1H,d,J=8H
z),7.43(1H,d,J=2Hz),7.47
(1H,dd,J=8Hz,2Hz),8.08(3
H,br),9.07(1H,br). FAB(m/z)282(M+H+)
8(3H,t,J=8Hz),1.26−1.37(2
H,m),1.52−1.63(2H,m),4.13
(2H,t,J=7Hz),4.49(2H,s),
4.94(2H,s),6.98(1H,d,J=8H
z),7.43(1H,d,J=2Hz),7.47
(1H,dd,J=8Hz,2Hz),8.08(3
H,br),9.07(1H,br). FAB(m/z)282(M+H+)
【0045】(4)5−t−ブトキシカルボニル−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ン−2−カルボン酸(3.34g)を塩化メチレン(1
00ml)に溶かし、ベンゾトリアゾール−1−イルオ
キシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェイト(BOP試薬)(6.26g)およ
びN−メチルモルホリン(1.50ml)を加えた。室
温で30分撹拌後、(3)で得られた化合物(4.66
g)とN−メチルモルホリン(1.60ml)を加え、
更に3時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(200m
l)を加え、水(100ml)にて洗浄、硫酸マグネシ
ウム乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(450g,塩化メチレ
ン:アセトン=7:1)にて精製し、[4−[[(5−t−
ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミ
ノ]アセチル−2−ヒドロキシ]フェノキシ酢酸n−ブチ
ルエステルを4.33g(67%)得た。
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ン−2−カルボン酸(3.34g)を塩化メチレン(1
00ml)に溶かし、ベンゾトリアゾール−1−イルオ
キシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェイト(BOP試薬)(6.26g)およ
びN−メチルモルホリン(1.50ml)を加えた。室
温で30分撹拌後、(3)で得られた化合物(4.66
g)とN−メチルモルホリン(1.60ml)を加え、
更に3時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(200m
l)を加え、水(100ml)にて洗浄、硫酸マグネシ
ウム乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(450g,塩化メチレ
ン:アセトン=7:1)にて精製し、[4−[[(5−t−
ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミ
ノ]アセチル−2−ヒドロキシ]フェノキシ酢酸n−ブチ
ルエステルを4.33g(67%)得た。
【0046】1H−NMR(CDCl3)δ:0.93
(3H,t,J=7Hz)、1.36(2H,m)、
1.50(9H,s)、1.65(2H,m)、2.8
7(2H,brs)、3.73(2H,br s)、
4.23(2H,t,J=7Hz)、4.50(2H,
s)、4.75(2H,s)、4.84(2H,d,J
=4Hz)、6.79(1H,s)、6.92(1H,
d,J=9Hz)、7.01(1H,m)、7.32
(1H,s)、7.55(1H,dd,J=2Hz,9
Hz)、7.63(1H,d,J=2Hz). FAB(m/z):547(M+H+)
(3H,t,J=7Hz)、1.36(2H,m)、
1.50(9H,s)、1.65(2H,m)、2.8
7(2H,brs)、3.73(2H,br s)、
4.23(2H,t,J=7Hz)、4.50(2H,
s)、4.75(2H,s)、4.84(2H,d,J
=4Hz)、6.79(1H,s)、6.92(1H,
d,J=9Hz)、7.01(1H,m)、7.32
(1H,s)、7.55(1H,dd,J=2Hz,9
Hz)、7.63(1H,d,J=2Hz). FAB(m/z):547(M+H+)
【0047】(5)(4)で得られた化合物(3.00
g)をN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶
かし、炭酸カリウム(0.986g)、ブロモ酢酸t−
ブチルエステル(1.1ml)およびヨウ化カリウム
(1.18g)を加え、室温で24時間撹拌した。反応
液に氷水(100ml)を加え、酢酸エチル(50ml
x3)で抽出し、集めた有機層を水(50ml)で洗
浄、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(200
g,n−ヘキサン:酢酸エチル=4:3)にて精製し、
[4−[[(5−t−ブトキシカルボニル−4,5,6,7
−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イ
ル)カルボニル]アミノ]アセチル−2−(t−ブトキシ
カルボニル)メトキシ]フェノキシ酢酸n−ブチルエス
テルを2.76g(76%)得た。
g)をN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶
かし、炭酸カリウム(0.986g)、ブロモ酢酸t−
ブチルエステル(1.1ml)およびヨウ化カリウム
(1.18g)を加え、室温で24時間撹拌した。反応
液に氷水(100ml)を加え、酢酸エチル(50ml
x3)で抽出し、集めた有機層を水(50ml)で洗
浄、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(200
g,n−ヘキサン:酢酸エチル=4:3)にて精製し、
[4−[[(5−t−ブトキシカルボニル−4,5,6,7
−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イ
ル)カルボニル]アミノ]アセチル−2−(t−ブトキシ
カルボニル)メトキシ]フェノキシ酢酸n−ブチルエス
テルを2.76g(76%)得た。
【0048】1H−NMR(CDCl3)δ:0.92
(3H,t,J=7Hz)、1.35(2H,m)、
1.49(9H,s)、1.50(9H,s)、1.6
3(2H,m)、2.87(2H,br s)、3.7
4(2H,br s)、4.21(2H,t,J=7H
z)、4.50(2H,s)、4.67(2H,s)、
4.81(2H,s)、4.84(2H,d,J=4H
z)、6.88(1H,d,J=9Hz)、7.00
(1H,m)、7.33(1H,s)、7.50(1
H,d,J=2Hz)、7.63(1H,dd,J=2
Hz,9Hz). FAB(m/z):660(M+)
(3H,t,J=7Hz)、1.35(2H,m)、
1.49(9H,s)、1.50(9H,s)、1.6
3(2H,m)、2.87(2H,br s)、3.7
4(2H,br s)、4.21(2H,t,J=7H
z)、4.50(2H,s)、4.67(2H,s)、
4.81(2H,s)、4.84(2H,d,J=4H
z)、6.88(1H,d,J=9Hz)、7.00
(1H,m)、7.33(1H,s)、7.50(1
H,d,J=2Hz)、7.63(1H,dd,J=2
Hz,9Hz). FAB(m/z):660(M+)
【0049】(6)(5)で得られた化合物(2.70
g)に、トリフルオロ酢酸(15ml)を加え、室温に
て2時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル
(150ml)に滴下し、析出した結晶を濾取して、標
記化合物を2.17g(86%)得た。
g)に、トリフルオロ酢酸(15ml)を加え、室温に
て2時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル
(150ml)に滴下し、析出した結晶を濾取して、標
記化合物を2.17g(86%)得た。
【0050】1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.8
8(3H,t,J=7Hz)、1.30(2H,m)、
1.57(2H,m)、3.02(2H,m)、3.5
8(2H,m)、4.13(2H,t,J=7Hz)、
4.68(2H,d,J=5Hz)、4.71(2H,
s)、4.96(2H,s)、7.02(1H,d,J
=9Hz)、7.42(1H,d,J=2Hz)、7.
58(1H,s)、7.67(1H,dd,J=2H
z,9Hz)、8.78(1H,m). FAB(m/z):505(M+H+)
8(3H,t,J=7Hz)、1.30(2H,m)、
1.57(2H,m)、3.02(2H,m)、3.5
8(2H,m)、4.13(2H,t,J=7Hz)、
4.68(2H,d,J=5Hz)、4.71(2H,
s)、4.96(2H,s)、7.02(1H,d,J
=9Hz)、7.42(1H,d,J=2Hz)、7.
58(1H,s)、7.67(1H,dd,J=2H
z,9Hz)、8.78(1H,m). FAB(m/z):505(M+H+)
【0051】実施例3[5−[2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ−
1−ヒドロキシ]エチル−2−(n−ブトキシカルボニ
ル)メトキシ]フェノキシ酢酸の合成 (1)実施例2−(3)で得られた化合物(4.24
g)を塩化メチレン(50ml)に溶解し、氷冷撹拌
下、ジイソプロピルエチルアミン(5.7ml)および
二炭酸ジ−t−ブチル(3.7ml)を加え、二時間撹
拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(10
0ml)に注加、クロロホルム(50mlx3)にて抽
出、集めた有機層を飽和食塩水(100ml)により洗
浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(250g,クロロホル
ム:アセトン=10:1)にて精製し、[4−[(t−
ブトキシカルボニル)アミノ]アセチル−2−ヒドロキ
シ]フェノキシ酢酸n−ブチルエステルを3.09g
(68%)得た。
[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ−
1−ヒドロキシ]エチル−2−(n−ブトキシカルボニ
ル)メトキシ]フェノキシ酢酸の合成 (1)実施例2−(3)で得られた化合物(4.24
g)を塩化メチレン(50ml)に溶解し、氷冷撹拌
下、ジイソプロピルエチルアミン(5.7ml)および
二炭酸ジ−t−ブチル(3.7ml)を加え、二時間撹
拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(10
0ml)に注加、クロロホルム(50mlx3)にて抽
出、集めた有機層を飽和食塩水(100ml)により洗
浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(250g,クロロホル
ム:アセトン=10:1)にて精製し、[4−[(t−
ブトキシカルボニル)アミノ]アセチル−2−ヒドロキ
シ]フェノキシ酢酸n−ブチルエステルを3.09g
(68%)得た。
【0052】1H−NMR(CDCl3)δ:0.93
(3H,t,J=7Hz),1.30−1.42(2
H,m),1.47(9H,s),1.59−1.69
(2H,m),4.23(2H,t,J=7Hz),
4.59(2H,d,J=4Hz),4.73(2H,
s),5.54(1H,br),6.88(1H,d,
J=8Hz),6.92(1H,br),7.43(1
H,dd,J=8Hz,2Hz),7.57(1H,
d,J=2Hz). ESI(m/z):382(M+H+)
(3H,t,J=7Hz),1.30−1.42(2
H,m),1.47(9H,s),1.59−1.69
(2H,m),4.23(2H,t,J=7Hz),
4.59(2H,d,J=4Hz),4.73(2H,
s),5.54(1H,br),6.88(1H,d,
J=8Hz),6.92(1H,br),7.43(1
H,dd,J=8Hz,2Hz),7.57(1H,
d,J=2Hz). ESI(m/z):382(M+H+)
【0053】(2)(1)で得られた化合物(3.09
g)をN,N−ジメチルホルムアルデヒド(60ml)
に溶解し、−15℃撹拌下、炭酸カリウム(1.57
g)およびブロモ酢酸ベンジルエステル(1.54m
l)を加え、4時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アン
モニウム水溶液(120ml)に注加、酢酸エチル(6
0mlx3)にて抽出、集めた有機層を飽和食塩水(1
20ml)により洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2
00g,n−ヘキサン:酢酸エチルエステル=2:1)
により精製し、[4−[(t−ブチルオキシカルボニ
ル)アミノ]アセチル−2−(ベンジルオキシカルボニ
ル)メトキシ]フェノキシ酢酸n−ブチルエステルを
4.08g(95%)得た。
g)をN,N−ジメチルホルムアルデヒド(60ml)
に溶解し、−15℃撹拌下、炭酸カリウム(1.57
g)およびブロモ酢酸ベンジルエステル(1.54m
l)を加え、4時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アン
モニウム水溶液(120ml)に注加、酢酸エチル(6
0mlx3)にて抽出、集めた有機層を飽和食塩水(1
20ml)により洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2
00g,n−ヘキサン:酢酸エチルエステル=2:1)
により精製し、[4−[(t−ブチルオキシカルボニ
ル)アミノ]アセチル−2−(ベンジルオキシカルボニ
ル)メトキシ]フェノキシ酢酸n−ブチルエステルを
4.08g(95%)得た。
【0054】1H−NMR(CDCl3)δ:0.91
(3H,t,J=7Hz),1.27−1.40(2
H,m),1.48(9H,s),1.56−1.67
(2H,m),4.20(2H,t,J=7Hz),
4.54(2H,d,J=4Hz),4.76(2H,
s),4.81(2H,s),5.23(2H,s),
5.50(1H,br),6.85(1H,d,J=9
Hz),7.30−7.38(5H,m),7.49
(1H,d,J=2Hz),7.57(1H,dd,J
=9Hz,2Hz). ESI(m/z):552(M+Na+)
(3H,t,J=7Hz),1.27−1.40(2
H,m),1.48(9H,s),1.56−1.67
(2H,m),4.20(2H,t,J=7Hz),
4.54(2H,d,J=4Hz),4.76(2H,
s),4.81(2H,s),5.23(2H,s),
5.50(1H,br),6.85(1H,d,J=9
Hz),7.30−7.38(5H,m),7.49
(1H,d,J=2Hz),7.57(1H,dd,J
=9Hz,2Hz). ESI(m/z):552(M+Na+)
【0055】(3)(2)で得られた化合物(4.08
g)をN,N−ジメチルホルムアミド(80ml)に溶
解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム(390m
g)を加え、3時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アン
モニウム水溶液(160ml)に注加、酢酸エチル(8
0mlx3)にて抽出、集めた有機層を飽和食塩水(1
60ml)により洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2
00g,クロロホルム:アセトン=8:1)により精製
し、[4−[2−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−
1−ヒドロキシ]エチル−2−(ベンジルオキシカルボ
ニル)メトキシ]フェノキシ酢酸n−ブチルエステルを
3.02g(74%)得た。
g)をN,N−ジメチルホルムアミド(80ml)に溶
解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム(390m
g)を加え、3時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アン
モニウム水溶液(160ml)に注加、酢酸エチル(8
0mlx3)にて抽出、集めた有機層を飽和食塩水(1
60ml)により洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2
00g,クロロホルム:アセトン=8:1)により精製
し、[4−[2−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−
1−ヒドロキシ]エチル−2−(ベンジルオキシカルボ
ニル)メトキシ]フェノキシ酢酸n−ブチルエステルを
3.02g(74%)得た。
【0056】1H−NMR(CDCl3)δ:0.91
(3H,t,J=8Hz),1.23−1.40(2
H,m),1.45(9H,s),1.56−1.67
(2H,m),3.00(1H,br),3.14(1
H,ddd,J=14Hz,8Hz,5Hz),3.3
0−3.42(1H,m),4.18(2H,t,J=
7Hz),4.67(2H,s),4.62−4.73
(1H,m),4.77(2H,s),4.87(1
H,br),5.23(2H,s),6.84(1H,
d,J=8Hz),6.89(1H,d,J=2H
z),6.92(1H,dd,J=8Hz,2Hz),
7.34(5H,br). FAB(m/z):571(M+K+)
(3H,t,J=8Hz),1.23−1.40(2
H,m),1.45(9H,s),1.56−1.67
(2H,m),3.00(1H,br),3.14(1
H,ddd,J=14Hz,8Hz,5Hz),3.3
0−3.42(1H,m),4.18(2H,t,J=
7Hz),4.67(2H,s),4.62−4.73
(1H,m),4.77(2H,s),4.87(1
H,br),5.23(2H,s),6.84(1H,
d,J=8Hz),6.89(1H,d,J=2H
z),6.92(1H,dd,J=8Hz,2Hz),
7.34(5H,br). FAB(m/z):571(M+K+)
【0057】(4)(3)で得られた化合物(3.02
g)をN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)に溶
解し、0℃撹拌下、イミダゾール(2.71g)および
t−ブチルジメチルシリルクロライド(3.81g)を
加え、50℃で18時間撹拌した。反応溶液を氷水(1
20ml)に注加、酢酸エチル(60mlx3)にて抽
出、集めた有機層を飽和食塩水(120ml)により洗
浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(250g,n−ヘキサ
ン:酢酸エチル=3:1)により精製し、[4−[2−
(t−ブトキシカルボニル)アミノ−1−(t−ブチル
ジメチルシリル)オキシ]エチル−2−(ベンジルオキ
シカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢酸n−ブチルエ
ステルを2.20g(43%)得た。
g)をN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)に溶
解し、0℃撹拌下、イミダゾール(2.71g)および
t−ブチルジメチルシリルクロライド(3.81g)を
加え、50℃で18時間撹拌した。反応溶液を氷水(1
20ml)に注加、酢酸エチル(60mlx3)にて抽
出、集めた有機層を飽和食塩水(120ml)により洗
浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(250g,n−ヘキサ
ン:酢酸エチル=3:1)により精製し、[4−[2−
(t−ブトキシカルボニル)アミノ−1−(t−ブチル
ジメチルシリル)オキシ]エチル−2−(ベンジルオキ
シカルボニル)メトキシ]フェノキシ酢酸n−ブチルエ
ステルを2.20g(43%)得た。
【0058】1H−NMR(CDCl3)δ:−0.12
(3H,s),0.02(3H,s),0.88(9
H,s),0.91(3H,t,J=7Hz),1.2
8−1.40(2H,m),1.44(9H,s),
1.55−1.66(2H,m),2.90−3.01
(1H,m),3.25−3.36(1H,m),4.
18(2H,t,J=7Hz),4.61−4.80
(2H,m),4.67(2H,s),4.72(1
H,d,J=16Hz),4.77(1H,d,J=1
6Hz),5.21(1H,d,J=12Hz),5.
24(1H,d,J=12Hz),6.81(1H,
d,J=8Hz),6.85−6.90(2H,m),
7.35(5H,br).
(3H,s),0.02(3H,s),0.88(9
H,s),0.91(3H,t,J=7Hz),1.2
8−1.40(2H,m),1.44(9H,s),
1.55−1.66(2H,m),2.90−3.01
(1H,m),3.25−3.36(1H,m),4.
18(2H,t,J=7Hz),4.61−4.80
(2H,m),4.67(2H,s),4.72(1
H,d,J=16Hz),4.77(1H,d,J=1
6Hz),5.21(1H,d,J=12Hz),5.
24(1H,d,J=12Hz),6.81(1H,
d,J=8Hz),6.85−6.90(2H,m),
7.35(5H,br).
【0059】(5)(4)で得られた化合物(0.73
0g)を1,4−ジオキサン(21ml)に溶解し、パ
ラジウム−炭素(76.6mg)を加え、室温常圧下で
4時間水素添加を行った。セライトによりパラジウム−
炭素を濾去し、溶媒を溜去した。得られた残渣を塩化メ
チレン(20ml)に溶解し、氷冷撹拌下、トリエチル
アミン(0.25ml)およびメタンスルホン酸クロラ
イド(0.13ml)を滴下し、30分間撹拌した。続
いて、フルオロメチルアルコール(243mg)および
4−ジメチルアミノピリジン(145mg)を加え、1
時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液
(40ml)に注加、酢酸エチル(20mlx3)にて
抽出、集めた有機層を飽和食塩水(40ml)により洗
浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(50g,n−ヘキサ
ン:酢酸エチル=3:1)により精製し、[4−[2−
(t−ブトキシカルボニル)アミノ−1−(t−ブチル
ジメチルシリル)オキシ]エチル−2−[(9−フルオ
レニル)メトキシカルボニル]メトキシ]フェノキシ酢
酸n−ブチルエステルを0.605g(73%)得た。
0g)を1,4−ジオキサン(21ml)に溶解し、パ
ラジウム−炭素(76.6mg)を加え、室温常圧下で
4時間水素添加を行った。セライトによりパラジウム−
炭素を濾去し、溶媒を溜去した。得られた残渣を塩化メ
チレン(20ml)に溶解し、氷冷撹拌下、トリエチル
アミン(0.25ml)およびメタンスルホン酸クロラ
イド(0.13ml)を滴下し、30分間撹拌した。続
いて、フルオロメチルアルコール(243mg)および
4−ジメチルアミノピリジン(145mg)を加え、1
時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液
(40ml)に注加、酢酸エチル(20mlx3)にて
抽出、集めた有機層を飽和食塩水(40ml)により洗
浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(50g,n−ヘキサ
ン:酢酸エチル=3:1)により精製し、[4−[2−
(t−ブトキシカルボニル)アミノ−1−(t−ブチル
ジメチルシリル)オキシ]エチル−2−[(9−フルオ
レニル)メトキシカルボニル]メトキシ]フェノキシ酢
酸n−ブチルエステルを0.605g(73%)得た。
【0060】1H−NMR(CDCl3)δ:−0.13
(3H,s),0.01(3H,s),0.87(8
H,s),0.89(3H,t,J=8Hz),1.2
3−1.38(2H,m),1.42(9H,s),
1.55−1.65(2H,m),2.90−3.05
(1H,m),3.25−3.40(1H,m),4.
17(2H,t,J=7Hz),4.24(1H,t,
J=8Hz),4.47(2H,d,J=8Hz),
4.65−4.75(2H,m),4.72(2H,
s),4.78(1H,d,J=16Hz),4.82
(1H,d,J=16Hz),6.85(1H,d,J
=8Hz),6.88−6.95(2H,m),7.2
4−7.31(2H,m),7.40(2H,dd,J
=8Hz,8Hz),7.56(2H,ddd,J=1
0Hz,8Hz,1Hz),7.76(2H,d,J=
8Hz). ESI:(m/z):751(M+NH4 +)
(3H,s),0.01(3H,s),0.87(8
H,s),0.89(3H,t,J=8Hz),1.2
3−1.38(2H,m),1.42(9H,s),
1.55−1.65(2H,m),2.90−3.05
(1H,m),3.25−3.40(1H,m),4.
17(2H,t,J=7Hz),4.24(1H,t,
J=8Hz),4.47(2H,d,J=8Hz),
4.65−4.75(2H,m),4.72(2H,
s),4.78(1H,d,J=16Hz),4.82
(1H,d,J=16Hz),6.85(1H,d,J
=8Hz),6.88−6.95(2H,m),7.2
4−7.31(2H,m),7.40(2H,dd,J
=8Hz,8Hz),7.56(2H,ddd,J=1
0Hz,8Hz,1Hz),7.76(2H,d,J=
8Hz). ESI:(m/z):751(M+NH4 +)
【0061】(6)(5)で得られた化合物(527m
g)に80%酢酸水溶液(20ml)を加え、室温で2
4時間、撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g,ク
ロロホルム:アセトン=15:1〜10:1)により精
製し、[4−[2−(t−ブトキシカルボニル)アミノ
−1−ヒドロキシ]エチル−2−[(9−フルオレニ
ル)メトキシカルボニル]メトキシ]フェノキシ酢酸n
−ブチルエステルを392mg(88%)得た。
g)に80%酢酸水溶液(20ml)を加え、室温で2
4時間、撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g,ク
ロロホルム:アセトン=15:1〜10:1)により精
製し、[4−[2−(t−ブトキシカルボニル)アミノ
−1−ヒドロキシ]エチル−2−[(9−フルオレニ
ル)メトキシカルボニル]メトキシ]フェノキシ酢酸n
−ブチルエステルを392mg(88%)得た。
【0062】1H−NMR(CDCl3)δ:0.89
(3H,t,J=7Hz),1.26−1.38(2
H,m),1.42(9H,s),1.55−1.67
(2H,m),3.05−3.20(1H,br),
3.15(1H,ddd,J=14Hz,8Hz,6H
z),3.32−3.45(1H,m),4.17(2
H,t,J=7Hz),4.24(1H,dd,J=8
Hz,7Hz),4.47(1H,dd,J=11H
z,7Hz),4.50(1H,dd,J=11Hz,
8Hz),4.68−4.85(2H,m),4.71
(2H,s),4.81(2H,s),6.88(1
H,d,J=9Hz),6.92−6.97(2H,
m),7.22−7.32(2H,m),7.39(2
H,dd,J=8Hz,7Hz),7.52(2H,d
d,J=7Hz,7Hz),7.75(2H,d,J=
8Hz).
(3H,t,J=7Hz),1.26−1.38(2
H,m),1.42(9H,s),1.55−1.67
(2H,m),3.05−3.20(1H,br),
3.15(1H,ddd,J=14Hz,8Hz,6H
z),3.32−3.45(1H,m),4.17(2
H,t,J=7Hz),4.24(1H,dd,J=8
Hz,7Hz),4.47(1H,dd,J=11H
z,7Hz),4.50(1H,dd,J=11Hz,
8Hz),4.68−4.85(2H,m),4.71
(2H,s),4.81(2H,s),6.88(1
H,d,J=9Hz),6.92−6.97(2H,
m),7.22−7.32(2H,m),7.39(2
H,dd,J=8Hz,7Hz),7.52(2H,d
d,J=7Hz,7Hz),7.75(2H,d,J=
8Hz).
【0063】(7)(6)で得られた化合物(392m
g)に、トリフルオロ酢酸(2ml)を室温で加え、2
0分間撹拌した。反応溶液をジイソプロピルエーテル
(50ml)に、氷浴撹拌下、滴下した。析出した沈殿
を濾取、ジイソプロピルエーテル(10mlx3)にて
洗浄、乾燥し[4−(2−アミノ−1−ヒドロキシ)エ
チル−2−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニ
ル]メトキシ]フェノキシ酢酸n−ブチルエステル・ト
リフルオロ酢酸塩を355mg(89%)得た。
g)に、トリフルオロ酢酸(2ml)を室温で加え、2
0分間撹拌した。反応溶液をジイソプロピルエーテル
(50ml)に、氷浴撹拌下、滴下した。析出した沈殿
を濾取、ジイソプロピルエーテル(10mlx3)にて
洗浄、乾燥し[4−(2−アミノ−1−ヒドロキシ)エ
チル−2−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニ
ル]メトキシ]フェノキシ酢酸n−ブチルエステル・ト
リフルオロ酢酸塩を355mg(89%)得た。
【0064】1H−NMR(CDCl3)δ:0.86
(3H,t,J=7Hz),1.22−1.35(2
H,m),1.50−1.60(2H,m),2.78
(1H,dd,J=13Hz,10Hz),2.87
(1H,dd,J=10Hz,4Hz),4.09(2
H,t,J=7Hz),4.28(1H,t,J=7H
z),4.46(2H,d,J=7Hz),4.68
(1H,ddd,J=10Hz,4Hz,4Hz),
4.81(2H,s),4.90(2H,s),6.0
0(1H,d,J=4Hz),6.95(2H,s),
7.01(1H,s),7.31(2H,ddd,J=
8Hz,8Hz,2Hz),7.42(2H,dd,J
=8Hz,8Hz),7.63(2H,dd,J=8H
z,4Hz),7.83(3H,br),7.89(2
H,d,J=8Hz). ESI(m/z):520(M+H+)
(3H,t,J=7Hz),1.22−1.35(2
H,m),1.50−1.60(2H,m),2.78
(1H,dd,J=13Hz,10Hz),2.87
(1H,dd,J=10Hz,4Hz),4.09(2
H,t,J=7Hz),4.28(1H,t,J=7H
z),4.46(2H,d,J=7Hz),4.68
(1H,ddd,J=10Hz,4Hz,4Hz),
4.81(2H,s),4.90(2H,s),6.0
0(1H,d,J=4Hz),6.95(2H,s),
7.01(1H,s),7.31(2H,ddd,J=
8Hz,8Hz,2Hz),7.42(2H,dd,J
=8Hz,8Hz),7.63(2H,dd,J=8H
z,4Hz),7.83(3H,br),7.89(2
H,d,J=8Hz). ESI(m/z):520(M+H+)
【0065】(8)5−(9−フルオレニル)メトキシ
カルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸(273m
g)の塩化メチレン(3ml)溶液に、室温撹拌下、ベ
ンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(3
05mg)を加え、30分間撹拌した。この反応溶液
を、(7)で得られた化合物(355mg)の塩化メチ
レン(10ml)溶液に、0℃撹拌下、滴下した。更
に、ジイソプロピルエチルアミン(0.25ml)を加
え、1時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム
水溶液(40ml)に注加、酢酸エチル(20mlx
3)にて抽出、集めた有機層を飽和食塩水(40ml)
により洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g,クロ
ロホルム:アセトン=8:1〜5:1)により精製し、
[4−[2−[[5−(9−フルオレニル)メトキシカ
ルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,
2−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]アミノ−1
−ヒドロキシ]エチル−2−[(9−フルオレニル)メ
トキシカルボニル]メトキシ]フェノキシ酢酸n−ブチ
ルエステルを285mg(56%)得た。
カルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸(273m
g)の塩化メチレン(3ml)溶液に、室温撹拌下、ベ
ンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(3
05mg)を加え、30分間撹拌した。この反応溶液
を、(7)で得られた化合物(355mg)の塩化メチ
レン(10ml)溶液に、0℃撹拌下、滴下した。更
に、ジイソプロピルエチルアミン(0.25ml)を加
え、1時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム
水溶液(40ml)に注加、酢酸エチル(20mlx
3)にて抽出、集めた有機層を飽和食塩水(40ml)
により洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g,クロ
ロホルム:アセトン=8:1〜5:1)により精製し、
[4−[2−[[5−(9−フルオレニル)メトキシカ
ルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,
2−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]アミノ−1
−ヒドロキシ]エチル−2−[(9−フルオレニル)メ
トキシカルボニル]メトキシ]フェノキシ酢酸n−ブチ
ルエステルを285mg(56%)得た。
【0066】1H−NMR(CDCl3)δ:0.89
(3H,t,J=7Hz),1.25−1.38(2
H,m),1.52−1.65(2H,m),2.73
(2H,br),3.19(1H,br),3.34−
3.45(1H,m),3.57−3.74(2H,
m),3.75−3.90(1H,m),4.10−
4.55(3H,m),4.16(2H,t,J=7H
z),4.22(1H,t,J=7Hz),4.43
(2H,d,J=7Hz),4.50(2H,d,J=
6Hz),4.72(2H,s),4,82(2H,
s),4.86(1H,br),6.21(1H,b
r),6.90(1H,d,J=9Hz),6.95−
7.03(2H,m),7.10(1H,s),7.2
2−7.35(4H,m),7.35−7.45(2
H,m),7.39(2H,dd,J=8Hz,7H
z),7.50(2H,dd,J=10Hz,7H
z),7.56(2H,br),7.67−7.82
(2H,m),7.75(2H,d,J=8Hz). ESI(m/z):924(M+NH4 +)
(3H,t,J=7Hz),1.25−1.38(2
H,m),1.52−1.65(2H,m),2.73
(2H,br),3.19(1H,br),3.34−
3.45(1H,m),3.57−3.74(2H,
m),3.75−3.90(1H,m),4.10−
4.55(3H,m),4.16(2H,t,J=7H
z),4.22(1H,t,J=7Hz),4.43
(2H,d,J=7Hz),4.50(2H,d,J=
6Hz),4.72(2H,s),4,82(2H,
s),4.86(1H,br),6.21(1H,b
r),6.90(1H,d,J=9Hz),6.95−
7.03(2H,m),7.10(1H,s),7.2
2−7.35(4H,m),7.35−7.45(2
H,m),7.39(2H,dd,J=8Hz,7H
z),7.50(2H,dd,J=10Hz,7H
z),7.56(2H,br),7.67−7.82
(2H,m),7.75(2H,d,J=8Hz). ESI(m/z):924(M+NH4 +)
【0067】(9)(8)で得られた化合物(52.0
mg)のテトラヒドロフラン(2.6ml)溶液に、室
温撹拌下、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1.
0Mテトラヒドロフラン溶液(0.2ml)を滴下し、
16時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣に水
(10ml)および1N塩酸水溶液(1.5ml)を注
加、酢酸エチル(5mlx3)にて洗浄、得られた水層
をHP−20を用いて脱塩精製し、標記化合物を17.
5mg(60%)を得た。
mg)のテトラヒドロフラン(2.6ml)溶液に、室
温撹拌下、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1.
0Mテトラヒドロフラン溶液(0.2ml)を滴下し、
16時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣に水
(10ml)および1N塩酸水溶液(1.5ml)を注
加、酢酸エチル(5mlx3)にて洗浄、得られた水層
をHP−20を用いて脱塩精製し、標記化合物を17.
5mg(60%)を得た。
【0068】1H−NMR(D2O)δ:0.87(3
H,t,J=8Hz),1.25−1.35(2H,
m),1.57−1.67(2H,m),3.13−
3.20(2H,m),3.51−3.60(3H,
m),3.66−3.75(1H,m),4.23(2
H,t,J=6Hz),4.28(2H,d,J=5H
z),4.20−4.32(1H,m),6.87(1
H,s),6.95(1H,d,J=8Hz),7.0
0(1H,d,J=8Hz),7.37(1H,s). FAB(m/z):507(M+H+)
H,t,J=8Hz),1.25−1.35(2H,
m),1.57−1.67(2H,m),3.13−
3.20(2H,m),3.51−3.60(3H,
m),3.66−3.75(1H,m),4.23(2
H,t,J=6Hz),4.28(2H,d,J=5H
z),4.20−4.32(1H,m),6.87(1
H,s),6.95(1H,d,J=8Hz),7.0
0(1H,d,J=8Hz),7.37(1H,s). FAB(m/z):507(M+H+)
【0069】実施例4[4−[2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ−
1−ヒドロキシ]エチル−2−(n−ブトキシカルボニ
ル)メトキシ]フェノキシ酢酸の合成 実施例3記載の化合物の合成手順に従い、実施例2−
(1)で得られた化合物より、クロロ酢酸n−ブチルエ
ステルの代わりにブロモ酢酸ベンジルエステルを、ま
た、ブロモ酢酸ベンジルエステルの換わりにクロロ酢酸
n−ブチルエステルを作用させ、標記化合物を得ること
ができる。
[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ−
1−ヒドロキシ]エチル−2−(n−ブトキシカルボニ
ル)メトキシ]フェノキシ酢酸の合成 実施例3記載の化合物の合成手順に従い、実施例2−
(1)で得られた化合物より、クロロ酢酸n−ブチルエ
ステルの代わりにブロモ酢酸ベンジルエステルを、ま
た、ブロモ酢酸ベンジルエステルの換わりにクロロ酢酸
n−ブチルエステルを作用させ、標記化合物を得ること
ができる。
【0070】1H−NMR(D2O+DCl)δ:0.7
5(3H,t,J=7Hz),1.16(2H,tq,
J=7Hz,7Hz),1.48(2H,tt,J=7
Hz,7Hz),3.10(2H,t,J=5.9H
z),3.40−3.60(4H,m),4.06(2
H,t,J=7Hz),4.21(2H,s),4.6
7(2H,s),4.70(2H,s),6.84(1
H,s),6.91(1H,d,J=8Hz),6.9
6(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,s) ESI(m/z):507(M+H+)
5(3H,t,J=7Hz),1.16(2H,tq,
J=7Hz,7Hz),1.48(2H,tt,J=7
Hz,7Hz),3.10(2H,t,J=5.9H
z),3.40−3.60(4H,m),4.06(2
H,t,J=7Hz),4.21(2H,s),4.6
7(2H,s),4.70(2H,s),6.84(1
H,s),6.91(1H,d,J=8Hz),6.9
6(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,s) ESI(m/z):507(M+H+)
【0071】
【発明の効果】本発明による化合物により、血小板の凝
集阻害活性に優れた血小板凝集阻害剤を提供することが
できる。
集阻害活性に優れた血小板凝集阻害剤を提供することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 奥平 典子 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 鈴木 尚 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 相澤 一雅 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 片野 清昭 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内
Claims (6)
- 【請求項1】 下記の一般式(I) 【化1】 (式中、R1 およびR2 は互いに異なって、水素原子ま
たは低級アルキル基を表すが、どちらか一つは水素原子
であり、Xは−CO−または−CH(OH)−を表
す。)で表されるカルボン酸誘導体および薬理学的に許
容されるその塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項2】R1 あるいはR2 がn−ブチル基である請
求項1記載の化合物。 - 【請求項3】Xが−CO−である請求項1記載の化合
物。 - 【請求項4】Xが−CH(OH)−である請求項1記載
の化合物。 - 【請求項5】請求項1記載の化合物および薬理学的に許
容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、薬理学的
に許容される担体とともに含んでなる医薬組成物。 - 【請求項6】血栓性疾患治療薬である請求項5記載の医
薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8258031A JPH10101677A (ja) | 1996-09-30 | 1996-09-30 | 血小板凝集阻害作用を有するカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8258031A JPH10101677A (ja) | 1996-09-30 | 1996-09-30 | 血小板凝集阻害作用を有するカルボン酸誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH10101677A true JPH10101677A (ja) | 1998-04-21 |
Family
ID=17314583
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8258031A Pending JPH10101677A (ja) | 1996-09-30 | 1996-09-30 | 血小板凝集阻害作用を有するカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH10101677A (ja) |
-
1996
- 1996-09-30 JP JP8258031A patent/JPH10101677A/ja active Pending
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