JPH11279174A - 血小板凝集阻害作用を有するベンジルアルコール誘導体 - Google Patents

血小板凝集阻害作用を有するベンジルアルコール誘導体

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JPH11279174A
JPH11279174A JP10080767A JP8076798A JPH11279174A JP H11279174 A JPH11279174 A JP H11279174A JP 10080767 A JP10080767 A JP 10080767A JP 8076798 A JP8076798 A JP 8076798A JP H11279174 A JPH11279174 A JP H11279174A
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JP
Japan
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compound
formula
platelet aggregation
group
benzyl alcohol
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JP10080767A
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English (en)
Inventor
Kazuko Kobayashi
和子 小林
Kazusane Ota
和実 太田
Yoshihide Shinei
麗英 新栄
Kiyoaki Katano
清昭 片野
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Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
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    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 作用選択性の高い血栓性疾患の治療剤および
予防剤を提供する。 【解決手段】血小板凝集阻害作用を有する、下記の一般
式(I)で表されるベンジルアルコール誘導体並びにそ
の薬理学上許容される塩および溶媒和物を提供する。 【化1】 (I) [上記式中、R1は水素原子または炭素数1〜4の分枝
してよい低級アルキル基を表す。]

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、血小板の凝集を阻
害する含窒素複素環を含有するベンジルアルコール誘導
体、並びに、これらの少なくとも一種を有効成分として
含有してなる血栓性の疾患の治療および予防に有効な医
薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】食生活の変化、高齢者人口の増加にとも
ない、循環器系疾患が増加しており、その疾患の五割前
後は血栓が原因であると見られている。生体内における
血栓の生成には血漿成分の血小板が大きく関与してい
る。このため血栓性疾患の治療および予防には、血小板
機能を抑制し血小板の凝集を阻害する薬剤、例えばシク
ロオキシゲナーゼを抑制するアスピリン、アデニルサイ
クラーゼを活性化するチクロピジン等が臨床の場で使用
されている。
【0003】近年、血小板膜上の糖蛋白の解析が進み、
GPIIb/IIIaと呼ばれる膜糖蛋白がフィブリノーゲンの受
容体として機能していることが解明された。従って、こ
のGPIIb/IIIaに対する拮抗剤が新しい作用機作を持つ血
小板凝集阻害剤として上記血栓性疾患の治療および予防
に有効であることが期待されるに至っている(Trendsin
Pharmacological Science、13巻、413ページ、1
992年)。本拮抗作用を有する化合物としては、モノ
クローナル抗体(Ann. New York Acad. Sci.,614
巻、193ページ、1991年)、アルギニン−グリシ
ン−アスパラギン酸からなるトリペプチド誘導体(J. M
ed. Chem.,35巻、2040ページ、1992年)、ア
ミジノフェニル誘導体(J. Med. Chem.,35巻,439
3ページ,1992年、特開平4−264068、特開
平4−334351、EP483667、EP5025
36、EP525629、EP529858、EP53
7980、WO9307867、WO9402472
等)、チロシン誘導体(J. Med.Chem.,35巻,464
0ページ,1992年)、ピペリジン誘導体(EP51
2831、EP540334、EP578535、WO
962503等)等が知られている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】一方で、血栓性疾患の
治療剤および予防剤としては、出血などの副作用がな
く、作用選択性の高い薬剤の開発が望まれているといえ
る。
【0005】本発明者等は、今般ある種のベンジルアル
コール誘導体がGPIIb/IIIa拮抗作用を有することを見い
だした。従って本発明は、血小板凝集阻害作用を有する
新規な化合物の提供をその目的としている。
【0006】また本発明は、上記作用を有する新規な化
合物を含有してなる、医薬組成物の提供をその目的とし
ている。また本発明は、上記作用を有する新規な化合物
を投与することを含んでなる、血栓性疾患の治療または
予防法の提供をその目的としている。さらに本発明は、
血栓性疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物の
製造のための上記作用を有する新規な化合物の使用の提
供をその目的としている。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明によるベンジルア
ルコール誘導体は、下記一般式(I)で表される化合物
並びに薬理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和
物、である。
【0008】
【化2】 (I) [上記式中、R1は水素原子または炭素数1〜4の分枝
してよい低級アルキル基を表す。]
【0009】また本発明による血小板凝集阻害剤は、前
記一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に
許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分として含有し
てなるもの、である。
【0010】本発明による化合物は血小板の凝集阻害活
性に優れ、更に出血や、受容体に対する阻害作用の選択
性の欠如などによる副作用の無いものである。従って本
発明によれば、人体に安全な血小板凝集阻害剤を提供す
ることが出来る。
【0011】
【発明の実施の形態】一般式(I)の化合物 本明細書において、基または基の一部としての「低級ア
ルキル」という語は、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数1〜
4のアルキル基であることを意味し、具体的にはメチ
ル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチ
ル、iso−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル基を表す。
【0012】本発明による化合物はその塩とすることが
できる。このような塩としては薬理学上許容される非毒
性塩が挙げられる。好ましい例としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの
無機塩、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ
酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩などの酸付加
塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ
酸塩などが挙げられる。
【0013】本発明による化合物は、また、その溶媒和
物とすることができる。好ましい溶媒和物としては、水
和物、エタノール和物が挙げられる。
【0014】更に本発明による化合物は不斉炭素に由来
する光学異性体も含まれる。
【0015】一般式(I)の化合物の合成 本発明による化合物は次に示す方法により合成すること
ができる。
【0016】(1)一般式(I)で表される化合物であ
って、Rが低級アルキル基である場合は、下記の反応に
従って合成することができる。
【化3】 一般式(II)(式中、R1は前記の意味を、Pはアミ
ノ基の保護基を表す)で表される化合物中のケトンを水
酸基に還元し、一般式(III)(式中、R1及びPは
前記の意味を表す)で表される化合物へと導いた後、必
要により保護基を除去することにより一般式(I)で表
される化合物を得ることができる。一般式(II)で表
される化合物の一般式(III)で表される化合物への
還元反応は、反応に関与しない溶媒中で、還元剤の存在
下、30分〜24時間、好ましくは1〜10時間、−2
0〜180℃、好ましくは−10〜100℃で反応を行
うことで進行する。還元剤としては水素化硼素ナトリウ
ム、水素化硼素リチウム、水素化リチウムアルミニウム
等の水素化金属、パラジウム−炭素、酸化白金、ラネー
ニッケル等を用いる接触還元等を用いることができる。
【0017】また、上記の合成法の中で用いられるアミ
ノ基の保護基としてはペプチド合成に用いられる通常の
保護基が使用できるが好ましくはt−ブトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベン
ジルオキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエト
キシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、アリルオ
キシカルボニル基、トリチル基等が挙げられる。またカ
ルボキシル基の保護基としてはペプチド合成に用いられ
る通常の保護基が使用できるが好ましくはメチル基、エ
チル基、t−ブチル基、ベンジル基、p−メトキシベン
ジル基、p−ニトロベンジル基、アリル基、ベンズヒド
リル基等が挙げられる。前記一般式(II)で表される
化合物はWO962503に記載される方法に準じて合
成される。
【0018】なお、以上の製造法において、合成順序
は、反応に関与しない官能基において副反応が生じない
よう決定され、また、好ましくない反応が進行しないよ
う官能基は適当な保護基で保護されていてもよいこと
は、当業者にとって明らかな事項である。
【0019】化合物の用途/医薬組成物 本発明による化合物は、血小板膜蛋白であるGPIIb/IIIa
と、フィブリノーゲンとの結合を阻害することによって
血小板の凝集を阻害する。従って、本発明による化合物
およびその薬理学上許容される塩は、血小板の凝集によ
り起こる血栓性の疾患、特に脳梗塞症、心筋梗塞症、狭
心症、末梢性動脈閉塞症などの疾患、の治療および予防
に有効である。
【0020】本発明による化合物およびその薬理学上許
容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物
は、経口または非経口(例えば、静注、筋注、皮下投
与、直腸投与、経皮投与)のいずれかの投与経路で、ヒ
トおよびヒト以外の動物に投与することができる。
【0021】従って、本発明による化合物を有効成分と
してなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形と
され、具体的には主として静注、筋注などの注射剤、カ
プセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トロー
チ錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤等
のいずれかの製剤形態に調製することができる。
【0022】これらの各種製剤は通常用いられている賦
形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防
腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法
により製造することができる。使用可能な無毒性の上記
添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、澱粉、
ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロ
ースまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコ
ール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、
プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜
硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム等が挙げられる。
【0023】医薬組成物中の本発明による化合物の含有
量はその剤形に応じて異なるが、通常全組成物中1〜7
0重量%、好ましくは5〜50重量%程度である。投与
量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮し
て適宜決定されるが、血栓性疾病の治療のためには、通
常成人1日1人当たり約0.1〜1000mg、好まし
くは1〜200mg、の投与量であり、これを一日1回
または数回に分けて投与することができる。
【0024】
【実施例】本発明を以下の実施例および試験例によって
詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定される
ものではない。
【0025】実施例1 エチル 4-[2-[2-オキソ-
4-(1-t−ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)ピ
ペラジン-1-イル]-1-ヒドロキシエチル]フェノキシア
セテート n−ブチル 4-[[2-オキソ-4-(1−t−ブトキシカ
ルボニルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]アセ
チル]フェノキシアセテート530mgをエタノール1
1mlに溶かし、水素化硼素ナトリウム45mgを加
え、室温下1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下に濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムに付し、クロロホルム−メタノール
(20:1)で溶出し、標記化合物を446mg(8
8.5%)得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J
=7.2Hz),1.32−1.43(2H,m),
1.46(9H,s),1.77(2H,d,J=1
2.4Hz),2.35−2.45(1H,m),2.
55−2.80(4H,m),3.02−3.10(1
H,m),3.23−3.34(3H,m),3.58
(2H,d,J=4.8Hz),4.11(2H,br
−s),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.
43(1H,br−s),4.61(2H,s),4.
97(1H,br−s),6.92(2H,d,J=
8.5Hz),7.31(2H,d,J=8.5Hz) FDMS(m/z):(M+
【0026】実施例2 エチル 4-[2-[2-オキソ-
4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-ヒド
ロキシエチル]フェノキシアセテート 実施例1の化合物442mgをエタノール3mlに溶か
し、4Nの塩酸を含んだ酢酸エチル1.1mlを加え3
時間、室温下攪拌した。さらに1.1mlの4N塩酸−
酢酸エチル溶液を加え、室温下1時間攪拌し、反応液を
減圧下に濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド4.4
mlに溶かし、酢酸エチル20mlに滴下した。生じた
沈殿を濾取、乾燥し標記化合物を2塩酸塩として31
6.5mg(75.7%)得た。1 H−NMR(D2O)(DO=4.80ppm)δ:
1.30(3H,t,J=7.2Hz),1.75−
1.88(2H,m),2.44(2H,d,J=1
2.2Hz),3.13(2H,t,J=12.4H
z),3.34−3.72(9H,m),3.99(2
H,s),4.31(2H,q,J=7.2Hz),
4.84(2H,s),5.00−5.03(1H,
m),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.4
1(2H,d,J=8.8Hz) TSP(m/z):406(M+H)
【0027】実施例3 4-[2-[2-オキソ-4-(ピペ
リジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-ヒドロキシエ
チル]フェノキシ酢酸 実施例2で得た化合物309mgを水3mlに溶かし、
1N水酸化ナトリウム水溶液2.1mlを加え、室温下
3時間攪拌した。反応液に1N塩酸0.78mlを加
え、酢酸エチルにて洗浄後吸着性樹脂HP−20(10
0ml)にて精製した。樹脂を水洗後、5%アセトン水
で目的物を溶出し、凍結乾燥後216mgの標記化合物
を得た。1 H−NMR(D2O)(DO=4.80ppm)δ:
1.39−1.56(2H,m),1.98(2H,
d,J=14.4Hz),2.44−2.62(2H,
m),2.64−2.74(1H,m),2.78−
2.92(2H,m),2.93−3.20(1H,
m),3.15(2H,s),3.18−3.27(1
H,m),3.31−3.40(3H,m),3.66
(1H,dd,J1=13.6Hz,J2=7.0H
z),4.35(2H,s),4.83(1H,t,J
=7.0Hz),6.82(2H,d,J=8.4H
z),7.21(2H,d,J=8.4Hz) TSP(m/z):378(M+H)
【0028】試験例1 血小板凝集阻害作用 本発明による化合物の血小板凝集阻害作用を、ヒトPR
P(多血小板血漿)を用いて検討した。
【0029】正常ヒト(男性)の静脈から3.8%クエ
ン酸ナトリウム1容を添加した注射筒により血液9容を
採取し、170xgで10分間室温にて遠心し、得られ
た上清を分離してPRPとした。PRPを採取した残り
の血液を2700xgで15分間遠心し、上清を乏血小
板血漿(PPP)として分離した。
【0030】血小板凝集試験は、メバニクス社製のアグ
リゴメータ(PAM−8C)を用いて行った。被検物質
は、50%DMSO−生理食塩水、50%メタノール−
生理食塩水もしくは生理食塩水に溶かした。また、被検
物質とPRPとのプレインキュベーション時間は2分間
とした。凝集惹起剤ADP(CHRONO-PAR REAGENTS 384
ADP, CHRONO-LOG Corp. )は、最終濃度5μMとなるよ
うに生理食塩水で希釈して用いた。
【0031】血小板凝集阻害活性は、下記式から被検化
合物を加えなかったときのADPによる血小板凝集作用
に対する抑制率として求めた。 抑制率から求めた実施例3の化合物のIC50値は0.2
4μMであった。
【0032】
【発明の効果】本発明の式(I)で表される化合物は、
出血などの副作用がなく、作用選択性の高い血栓性疾患
の治療剤および予防剤として提供することができた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 片野 清昭 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式 会社 薬品総合研究所内

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】下記の一般式(I)で表されるベンジルア
    ルコール誘導体並びにその薬理学上許容される塩および
    溶媒和物。 【化1】 (I) [上記式中、R1は水素原子または炭素数1〜4の分枝
    してよい低級アルキル基を表す。]
  2. 【請求項2】R1が水素原子である請求項1記載の化合
    物。
  3. 【請求項3】請求項1記載の化合物またはその薬理学上
    許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を、薬理学上許
    容される担体とともに含んでなる、血栓性疾患治療剤。
JP10080767A 1998-03-27 1998-03-27 血小板凝集阻害作用を有するベンジルアルコール誘導体 Pending JPH11279174A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013542952A (ja) * 2010-11-01 2013-11-28 インダストリー−アカデミック コーポレーション ファウンデーション,ヨンセイ ユニバーシティ 血栓溶解用組成物及びこれを含む血管狭窄又は閉塞性疾患の治療用医薬組成物

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JP2013542952A (ja) * 2010-11-01 2013-11-28 インダストリー−アカデミック コーポレーション ファウンデーション,ヨンセイ ユニバーシティ 血栓溶解用組成物及びこれを含む血管狭窄又は閉塞性疾患の治療用医薬組成物

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