JPS582237B2 - チオ−ル化合物及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なチオール化合物及びその製法に関する。

本発明化合物は一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は同一又は相異ってよく、それぞれ
Ｈ，Ｃｌ，ＣＨ３又はＣＦ３を示し、Ｒ３は置換基を有
し若しくは有しない炭素数２〜３のアルキレン基で置換
基としてカルボアルコキシ基又はカルバモイル基を示し
、ｎは０又は１を示す）で表わされるチオール化合物で
あり、新規化合物である。

本発明化合物は従来の消炎剤に比べ胃腸管に対して潰瘍
形成作用が弱く、しかもすぐれた消炎作用を有するため
、消炎剤として有用である。

非ステロイド系の消炎剤は塩基性系消炎剤と酸性系消炎
剤に大別されるが、現在酸性系消炎剤が臨床的に繁用さ
れている。

しかし酸性系消炎剤は消炎効果は強いがまた副作用とし
て胃腸管障害特に胃腸管に対して潰瘍形成作用が強く、
このためしばしば治療を中断しなければならないことが
あり、胃腸管障害の少ない消炎剤を開発することが大き
な研究課題となっている。

また一方化学構造的にみて、酸性系消炎剤例えばカルボ
キシル基を有する消炎剤の場合にはカルボキシル基を修
飾することは消炎作用を著しく消失させることが半ば公
知の事実となっている。

本発明者は種々研究を重ねた結果、前記一般式（１）で
示される化合物がその化学的構造においてカルボキシル
基が修飾されているにも拘らず優れた消炎作用を有して
いること及び該化合物において副作用である潰瘍形成作
用が著しく低下されているという新規な事実を見い出し
本発明に到達するに至った。

本発明化合物はたとえば一般式 で表わされるカルボン酸誘導体（２）と含ハロゲン化合
物とを反応させて相当する酸ハライドとし、次いで之に
一般式ＮＨ２Ｒ３ＳＨで表わされるアミノチオール類を
反応させることにより得られる。

ここでＲ１〜Ｒ３及びｎは前記に同じである。

又本発明化合物は上記カルボン酸誘導体（２）に含ハロ
ゲン化合物を反応させて得られる相当する酸ハライドに
、一般式ＮＨ２Ｒ３ＳＳＲ３ＮＨ２で表わされるジスル
フィド化合物を反応させて一般式で表わされる化合物を
得、次に之を還元することによっても得られる。

ここでＲ１〜Ｒ３及びｎも上記と同じである。

更に本発明化合物のうち一般式 で表わされるカルバモイルシステアミン誘導体は一般式 で表わされるカルボアルコキシシステアミン誘導体をア
ンモニアで処理することにより得られる。

ここでＲ１〜Ｒ２及びｎは上記に同じであり、Ｒ４は低
級アルキル基である。

本発明で原料として用いられるカルボン酸誘導体（２）
は公知の化合物であり、通常の方法により容易に入手可
能な化合物である。

又本発明で用いられる含ハロゲン化合物としては例えば
塩化チオニル、オキシ塩化りん、５塩化りん及びこれら
の相当する臭化物、沃化物等を挙げることができる。

上記カルボン酸誘導体（２）と含ハロゲン化合物より相
当する酸ハライドを得る反応は通常公知の方法により行
なうことができ、例えば溶媒の存在下又は無溶媒で室温
から８０℃の温度で反応させればよい。

溶媒としては例えばジクロルメタン、ジクロルエタン、
ベンゼン、トルエン等が有利に使用できる。

又含ハロゲン化合物の使用割合は上記カルボン酸誘導体
（２）に対して通常１〜１０倍モル、好ましくは２〜５
倍モルとするのが望ましい。

反応後溶媒及び過剰の含ハロゲン化合物を留去し、残渣
の酸ハライドを溶媒例えばエチルエーテル、ジクロルメ
タン、ジメチルホルムアミド等に懸濁又は溶解し、次い
で一般式ＮＨ２Ｒ３ＳＨ（Ｒ３は前記に同じ）で表わさ
れるアミノチオール類と反応させる。

ここでＲ３は置換基を有し若しくは有しない炭素数２〜
３のアルキレン基で、該置換基としてはカルボアルコキ
シ基又はカルバモイル基が挙げられる。

斯かるアミノチオール類は公知の化合物であり、通常の
方法により入手容易な化合物である。

酸ハライドと上記アミノチオール類との反応は脱ハロゲ
ン化水素剤の存在下、通常約５〜６０℃で反応させるの
が好ましい。

脱ハロゲン化水素剤としては例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等を挙
げることができる。

又上記アミノチオール類の使用量は酸ハライドに対して
通常１〜２倍モルが好ましく、脱ハロゲン化水素剤は酸
ハライドに対して通常１〜２倍モル用いるのが望ましい
。

本発明において上記カルボン酸誘導体（２）と上記含ハ
ロゲン化合物より得られる酸ハライドと、一般式ＮＨ２
Ｒ３ＳＳＲ３ＮＨ２（Ｒ３は前記に同じ）で表わされる
ジスルフイド化合物との反応は上記と同様にして行えば
良い。

ただ該ジスルフイド化合物は酸ハライドに対して通常０
．５〜２倍モル用いるのが好ましい。

ここでＮＨ２Ｒ３ＳＳＲ３ＮＨ２で表わされるジスルフ
イド化合物も公知の化合物であり、通常の方法により入
手容易な化合物である。

斯くして得られた一般式 で表わされる化合物の還元は通常公知の方法により行え
ば良い。

例えば白金、ラネーニッケル、バラジウム−カーボン等
の還元触媒の存在下、水素と反応させても良く、或いは
リチウムアルミニウムハイドライド、ソデイウムボロハ
イドライド、亜鉛−硫酸等の還元剤を用いて還元しても
良い。

好ましくは亜鉛一硫酸で還元するのが良い。

斯かる還元反応により前記一般式（１）の本発明化合物
が容易に得られる。

又本発明の化合物のうち一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ）で表わされるカルバ
モイルシステアミン誘導体は一般式 （式中Ｒ１〜Ｒ２は前記に同じ、Ｒ４は低級アルキル基
を示す）で表わされるカルボアルコキシシステアミン誘
導体をアンモニアで処理することにより得られる。

この反応は例えば該カルボアルコキシシステアミン誘導
体をメタノール、エタノール等の溶媒に溶解しアンモニ
アガス又はアンモニア水を加え、室温から８０℃程度の
温度に保つことにより行われる。

この際加温下で反応させるときには密封反応容器中で行
なうのが好ましい。

本発明化合物は通常公知の方法により容易に精製、分離
することができる。

例えば反応終了後反応液をろ過し、ろ液を濃縮、更に残
渣を再結晶、カラムクロマトグラフィー等の方法により
精製することができる。

以下に本発明を更に詳しく説明するため実施例並びに本
発明化合物を用いて行った抗炎症作用及び胃潰瘍形成作
用の試験結果を示す。

実施例 １ Ｎ−（α・α・α−トリフルオロ−ｍ−トリル）アント
ラニル酸１０ｇとチオニルクロライド１０ｍｌとをジク
ロルメタン１００ｍｌ中に加え、４時間攪拌還流する。

反応後濃縮し残渣をジクロルメタン６０ｍｌに溶解し、
氷冷下でシステアミン３．５ｇ及びトリエチルアミン７
．２ｇを加え４時間攪拌する。

反応後ろ過しろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフ（クロロホルム：メタノール＝５０：１）
を行なうことにより精製し、白色結晶のＮ−｛Ｎ−（α
・α・α−トリフルオロ−ｍ−トリル）アントラニル｝
−システアミンを得る。

その物性を第１表に示す。

実施例 ２〜４ 原料を代えた以外は実施例１と同様にして、第１表記載
の目的化合物を得る。

参考例 ｌ Ｎ−フエニルアントラニル酸１０． ５ｇとチオニルク
ロライド１０ｍｌとをジクロルメタン１００ｍｌ中に加
え、４時間攪拌還流する。

反応後濃縮し、残渣をジクロルメタン１００ｍｌに溶解
し、トリエチルアミン７．５ｇ及びシスタミン４．６ｇ
を加え、４時間攪拌還流する。

反応後反応液を希塩酸、水、希炭酸水素ナトリウム、水
で順次洗浄した後濃縮する。

残渣は酢酸エチル−石油エーテルより再結晶し白色結晶
のＮ−Ｎ′−ビス（Ｎ−フエニルアントラニル）シスタ
ミンを得る。

その物性を第２表に示す。

参考例 ２〜４ 参考例１と同様にして、第２表に記載する化合物を得る
。

実施例 ５ 参考例１で得られたＮ−Ｎ′−ビス（Ｎ−フエニルアン
トラニル）シスタミン５．４ｇをメタノール３５０ｍｌ
と２Ｎ−硫酸１００ｍｌの混液に溶解し、次に亜鉛末１
０ｇを徐々に加える。

一夜室温で撹拌後反応液を沢過し、ろ液に水２００ｍｌ
を加え次にメタノールを留去し、得られた水層をクロロ
ホルム抽出する。

クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（クロロ
ホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し白色結晶の
Ｎ−（Ｎ−フエニルアントラニル）システアミンを得る
。

その物性を第３表に示す。

実施例 ６〜８ 原料として参考例２〜４のシスタミン誘導体を用いた以
外は実施例５と同様にして本発明目的化合物を得る。

その物性を同様第３表に示す。実施例 ９ Ｎ−フエニルアントラニル酸５．３ｇとチオニルクロラ
イド５ｍｌとをジクロルメタン５０ｍｌ中に加え、４時
間攪拌還流する。

反応後減圧濃縮し、残渣をジクロルメタン４０ｍｌに溶
解し、氷冷下でトリエチルアミン６ｇ及びシステインメ
チルエステル塩酸塩５．２ｇを加え４時間攪拌する。

反応後反応液を希塩酸、水、希炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減
圧濃縮する。

残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフ（クロロホルム
：メタノール＝５：１）にて調製することにより白色結
晶のＮ−（Ｎ′−フエニルアントラニル）システインメ
チルエステルを収率８８．８％で得る。

ＣＤＣｌ３を溶媒としてＴＭＳを基準物質として行った
ＭＭＲ測定結果を示す。

実施例 １０ Ｎ−（Ｎ−フエニルアントラニル）システインメチルエ
ステル３．３ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、次に２
８％アンモニア水１０ｍｌを加え、室温で３時間攪拌す
る。

反応後減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフ（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製
し、白色結晶のＮ（ Ｎ′−フエニルアントラニル）シ
ステインアミドを得る。

実施例 １１ Ｎ−フエニルアントラニル酸２．１ｇとチオニルクロラ
イド３ｍｌとをジクロルメタン３０ｍｌ中に加え、４時
間攪拌還流する。

反応後減圧濃縮し、残渣をジクロルメタン４０ｍｌに溶
解し、氷冷下でトリエチルアミン２ｇ及びシステインア
ミド塩酸塩１．７ｇを加えて３時間攪拌する。

反応後反応液を希塩酸、水、希炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減
圧濃縮する。

残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフ（クロロホルム
：メタノール＝５：１）にて精製することにより白色結
晶のＮ−（Ｎ′−フエニルアントラニル）システインア
ミド２．１ｇを得る。

収率６５％ ｍｐ１０６〜１０７℃ 次に抗炎症作用及び胃潰瘍形成作用の試験結果を示す。

抗炎症作用 一群６匹の雄性ウイスターラット（体重１１０〜１３０
ｇ）を２４時間絶食させ、一側の足蹠皮下に１％カラゲ
ニン水溶液０．１ｍｌ注射する。

各時間ごとに足の容積を測定しカラゲニン投与前の値よ
り浮腫率を算出して対照群に対する抑制率を求めた。

被検薬は５％トラガントガム水溶液に懸濁し１００ｍｇ
／ｋｇとなるように経口投与した。

結果を第４表に示す。

胃潰瘍形成作用 一群１０匹の雄性ウィスターラット（体重１８０〜２０
０ｇ）を２８時間絶食させ、その間即ち絶食開始時、絶
食開始８時間後および２４時間後の３回、５％トラガン
ゴム水溶液に被検薬を懸濁させて経口投与する。

次にラットを殺し、胃を摘出し６ｍｌの空気を胃内に注
入し、５％ホルマリン水中に５分間浸した。

その後胃を大彎にそって切開し、胃粘膜を肉眼的に観察
した。

薬物の胃潰瘍形成作用は脱脂綿で軽く胃粘膜をぬぐい粘
膜への附着物をふき取った後に、なお残る出血、潰瘍が
見られれば陽性と判定した。

結果を第５表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は同一又は相異ってよく、それぞれ
   Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３又はＣＦ３を示し、Ｒ３は置換基を有
   し若しくは有しない炭素数２〜３のアルキレン基で置換
   基としてカルボアルコキシ基又はカルバモイル基を示し
   、ｎは０又は１を示す）で表わされるチオール化合物。 ２ Ｒ３がエチレン基である特許請求の範囲第１項に記
   載のチオール化合物。 ３Ｎ−（Ｎ−（α・α・α−トリフルオロ−ｍ−トリル
   ）アントラニル｝−システアミンである特許請求の範囲
   第１項に記載のチオール化合物。 ４Ｎ−｛Ｎ−（２・３−キシリル）アントラニル｝−シ
   ステアミンである特許請求の範囲第１項に記載のチオー
   ル化合物。 ５Ｎ−｛２−（２・６−ジクロルアニリノ）フエニルア
   セチル｝−システアミンである特許請求の範囲第１項に
   記載のチオール化合物。 ６ 一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は同一又は相異ってよく、それぞれ
   Ｈ，Ｃｌ，ＣＨ３又はＣＦ３を示し、ｎは０又は１を示
   す）で表わされるカルボン酸誘導体と含ハロゲン化合物
   とを反応させて相当する酸ハライドとし、次いで之に一
   般式ＮＨ２Ｒ３ＳＨ（式中Ｒ３は置換基を有し若しくは
   有しない炭素数２〜３のアルキレン基で置換基としてカ
   ルボアルコキシ基又はカルバモイル基を示す）で表わさ
   れるアミノチオール類を反応させることを特徴とする一
   般式（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記に同じ）で表
   わされるチオール化合物の製法。 ７ 一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は同一又は相異ってよく、それぞれ
   Ｈ，Ｃｌ，ＣＨ３又はＣＦ３を示し、ｎは０又は１を示
   す）で表わされるカルボン酸誘導体と含ハロゲン化合物
   とを反応させて相当する酸ハライドとし、次いで之に一
   般式ＮＨ２Ｒ３ＳＳＲ３ＮＨ２（式中Ｒ３は置換基を有
   し若しくは有しない炭素数２〜３のアルキレン基で置換
   基としてカルボアルコキシ基又はカルバモイル基を示す
   ）で表わされるジスルフィド化合物を反応させて一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記に同じ）で表わさ
   れる化合物を得、次に之を還元することを特徴とする一
   般式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記に同じ）で表わさ
   れるチオール化合物の製法。 ８ 一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は同一又は相異ってよく、それぞれ
   Ｈ，Ｃｌ，ＣＨ３又はＣＦ３を示し、Ｒ４は低級アルキ
   ル基を示し、ｎは０又はｌを示す）で表わされるカルボ
   アルコキシシステアミン誘導体なアンモニアで処理する
   ことを特徴とする一般式（式中Ｒ１，Ｒ２及びｎは上記
   に同じ）で表わされるチオール化合物の製法。