JPH0546343B2 - - Google Patents
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オフエン誘導体に関する。 (従来技術) 従来、3,4,5−トリメトキシ安息香酸2−
ジメチルアミノ−2−フエニルブチルエステルが
胃腸機能調整剤として有用であることは知られて
いる(特公昭55−16416号)。 (発明の構成及び効果) 本発明は次の一般式で示されるチオフエン誘導
体又はその薬理的に許容しうる塩に関する。 (但し、R1、R2及びR3は低級アルキル基、環A
は置換もしくは非置換フエニル基、Xは−OCO
−、−O−又は−S−、m及びnは0又は1、p
及びqは0、1又は2を表す。) 本発明のチオフエン誘導体()又はその塩は
新規化合物であり、優れた消化管機能調整作用を
有する有用な化合物である。 本発明の目的化合物の具体例としては、一般式
()において環Aがフエニル基;低級アルキレ
ンジオキシ置換フエニル基;又は低級アルキル
基、低級アルキルチオ、低級アルコキシ基、フエ
ニル−低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、ハロゲン原子、アミノ基及び水酸基など
から選ばれる置換基1〜3個を有するフエニル基
である化合物があげられる。 このうち好ましい化合物は、上記具体例に於い
て、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級
アルキレン基が炭素数1〜4のアルキル基、炭素
数1〜4のアルコキシ基及び炭素数1〜2のアル
キレン基の化合物であり、より好ましい化合物と
しては、R1、R2及びR3がメチル基又はエチル基
であり、環Aがフエニル基;メチレンジオキシ置
換フエニル基;又はメチル基、n−プロピル基、
tert.−ブチル基、メチルチオ基、メトキシ基、ベ
ンジルオキシ基、メトキシカルボニル基、塩素原
子、アミノ基及び水酸基から選ばれる置換基1〜
3個を有するフエニル基である化合物があげられ
る。更に好ましい化合物はR1がエチル基であり、
R2及びR3がメチル基であり、環Aがフエニル基、
3,4,5−トリメトキシフエニル基又は4−ヒ
ドロキシ−3,5−ジメトキシフエニル基である
化合物である。更により好ましい化合物として
は、R1がエチル基であり、R2及びR3がメチル基
であり、環Aが3,4,5−トリメトキシフエニ
ル基又は4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフ
エニル基であり、n及びmが0であり、pが1又
は2であり、qが0又は1である化合物があげら
れる。 本発明のチオフエン誘導体()は分子内の不
斉炭素原子に基づく2種の光学異性体及びそれら
の混合物のいずれをも包含するものである。 本発明によれば、目的化合物()は、 (A) 一般式 (但し、R1、環A、X、n、m、p及びqは
前記と同一意味を有する。) で示されるアミン化合物をアルキル化すること
により製することができる。 また、目的化合物()のうち、Xが式、−
OCO−で示される基である化合物は、 (B) 一般式 (但し、R1、R2、R3、n、m及びpは前記と
同一意味を有する。) で示されるアミノアルカノール化合物と一般式 (但し、環A及びqは前記と同一意味を有す
る。) で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘
導体とを縮合反応させて製することもできる。 さらに、目的化合物()において、Xが式
−O−で示される基である化合物は、 (C) アミノアルカノール化合物()と一般式 (但し、Yは反応性残基を表し、環A及びqは
前記と同一意味を有する。) で示される化合物とを反応させて製することも
できる。 以下、上記反応を詳細に説明する。 (A法) アミン化合物()のアルキル化合物は該化合
物()を一般式R−CHO(但し、Rは水素原子
又はR2(又はR3)より炭素数が1個少ない低級ア
ルキル基を表す)で示されるアルデヒド化合物と
還元剤の存在下に反応させて実施でき、或いはア
ルキルハライド(例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化
エチル)による常法のアルキル化反応によつても
実施することができる。前者の場合、還元剤とし
ては、例えば水素化シアノホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素ナトリウム、ギ酸、ギ酸アンモニウム
などが好適にあげられる。本反応は適当な溶媒
(例えば、アルカノール、アセトニトリル)中又
は無溶媒で冷却〜加熱して実施するのが好まし
い。 (B法) アミノアルカノール化合物()とカルボン酸
化合物()又はその反応性誘導体との縮合反応
は常法に従つて実施することが出来る。例えば、
化合物()と遊離のカルボン酸()との縮合
反応は適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラ
ン、クロロホルム)中脱水剤(例えば、カルボニ
ルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド)の存在下に実施することができる。 一方、カルボン酸()の反応性誘導体との縮
合反応は脱酸剤の存在下又は非存在下に実施する
ことができる。化合物()の反応性誘導体とし
ては、例えば化合物()の酸ハライド、酸無水
物、混酸無水物、活性エステルなどを好適に用い
ることができる。脱酸剤としては、トリアルキル
アミン、ピリジン、炭酸アルカリ金属、炭酸水素
アルカリ金属などが好適にあげられる。本反応は
適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、トル
エン、ジメチルホルムアミド)中冷却〜加温下で
実施するのが好ましい。 また、化合物()の反応性誘導体として化合
物()の低級アルキルエステル(例えば、メチ
ルエステル)も使用することができ、この場合、
当該縮合反応は適当な溶媒(例えば、トルエン、
ベンゼン)中触媒(例えば、アルカリ金属アルコ
キシド)の存在下室温〜加熱下で実施するのが好
ましい。 (C法) アミノアルカノール化合物()と化合物
()との反応は脱酸剤の存在下実施することが
できる。化合物()において、Yで示される反
応性残基としては、例えばハロゲン原子、メタン
スルホニルオキシド基等のアルキルスルホニルオ
キシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等のア
リルスルホニルオキシ基等が好適にあげられる。
脱酸剤としては、水酸化アルカリ金属、水素化ア
ルカリ金属、アルカリ金属アルコキシドなどが好
適にあげられる。本反応は適当な溶媒(例えば、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスル
ホキシド、トルエン)中室温〜加温下で実施する
のが好ましい。 かくして得られる化合物()において、環A
が3,4,5−トリ低級アルコキシフエニル基で
ある場合、所望により当該化合物を脱アルキル化
反応に付して3,4,5−トリ低級アルコキシフ
エニル基の4位低級アルコキシ基を水酸基に変換
することもできる。本脱アルキル化反応は適当な
溶媒(例えば、トルエン、キシレン)中チオクレ
ゾール、水素化ナトリウム、ヘキサメチルホスホ
リツクトリアミドなどを用い室温〜加熱下で実施
するのが好ましい。 上記で得られる目的化合物()がラセミ体で
ある場合、同ラセミ体は常法に従つて容易に光学
分割することができる。本光学分割は、例えば化
合物()のラセミ体と光学分割剤(例えば、酒
石酸の光学活性体、d−カンフアースルホン酸)
とを適当な溶媒(例えば、低級アルカノール)中
反応させ、生成する2種ジアステレオマー塩の溶
解度差を利用してその一方の難溶性ジアステレオ
マー塩を結晶として、他方の易溶性ジアステレオ
マー塩を母液から分離・採取することにより実施
することができる。かくして得られるジアステレ
オマー塩を、例えばアルカリ(例えば、水酸化ア
ルカリ金属、炭酸アルカリ金属)などで分解すれ
ば化合物()が光学活性体として得られる。 本発明の目的化合物()は医薬として使用す
る場合、遊離化合物としても、またその薬理的に
許容しうる塩としても使用することができる。薬
理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩の如き無機酸付加
塩、或いはコハク酸塩、マレイン酸塩、フマール
酸塩、酒石酸塩の如き有機酸付加塩などが挙げら
れる。 本発明の目的化合物()又はその塩の前述の
通り、消化管機能調整作用を有するものである
が、とりわけ消化管運動が低下している場合に優
れた亢進作用を示すという特徴を有している。ま
た、化合物()のうちとくにXが式−OCO−
又は−S−で示される化合物は、上記亢進作用に
加えて、消化管運動が過剰に亢進している場合に
は抑制作用をも示すという二面的作用を有すると
いう特徴も兼ね備えている。さらに、本発明の化
合物()又はその塩は低毒性であり、医薬とし
て高い安全性を示すという特徴も備えている。従
つて、本発明の目的化合物()又はその塩は消
化管機能調整剤として有用な化合物であり、例え
ば、慢性胃炎における消化器官症状(例えば、腹
部疼痛、悪心、腹部膨満感など)、過敏性腸症候
群などの改善、予防及び/又は治療に作用するこ
とができる。 本発明の目的化合物()又はその塩は経口的
にも非経口的(例えば、静脈内、筋肉内、皮下)
にも投与することができる。また、目的化合物
()又はその塩の1日当たりの投与量は、患者
の年令、体重、状態および疾患の種類によつても
異なるが、通常、1日当たりの投与量は体重1Kg
当たり約0.001mg〜約50mgが適当であり、とくに
経口投与では約1mg〜約20mgが好ましい。本発明
の目的化合物()もしくはその塩を医薬として
使用する場合、化合物()を経口もしくは非経
口投与に適した医薬賦形剤と混合した医薬製剤と
して使用することができる。また、医薬製剤は錠
剤、カプセルの如き固型剤であつてもよく、溶
液、懸濁液、乳液の如き液剤であつてもよい。 なお、本発明の原料化合物()は、例えば一
般式 (但し、記号は前記と同一意味を有する。) で示される化合物を酸(例えば、塩酸)で加水分
解して製することができる。 また、原料化合物()は、例えば一般式 (但し、記号は前記と同一意味を有する。) で示される化合物を常法によりアルキル化して製
することができる。 又、化合物()のうちpが1又は2である化
合物は、一般式 (但し、R4は低級アルキル基、yは0又は1を
表し、R1〜R3、m及びnは前記と同一意味を有
する。) で示される化合物を適当な溶媒中還元剤(例え
ば、水素化リチウムアルミニウム)で処理して製
することもできる。 さらに、化合物()において、pが0である
化合物は一般式 (但し、記号は前記と同一意味を有する。) で示される化合物を一般式R1MgI(但し、R1は前
記と同一意味を有する。)で示されるグリニヤー
ル試薬()と反応させて製することもできる。 かくして得られる原料化合物()又は()
がラセミ体である場合、必要により光学分割して
化合物()又は()の光学活性体を得ること
ができる。 実験例 (1) 麻酔ラツトの胃及び結腸運動 (実験方法) 20時間絶食させた雄性ラツト(11〜18週齢、
体重310〜460g)をウレタン及びα−クロラロ
ースの皮下投与により麻酔し、開腹後、胃体部
及び結腸(回盲括約部より7〜10cm)に消化管
運動測定用のフオーストランスジユーサを装着
し、動歪測定器を介して、胃及び結腸の運動を
リニアコーダ上に記録した。 検体(投与量:1mg/Kg)は生理食塩水に溶
解もしくは0.25%カルボキシメチルセルロース
溶液にけん濁し、大腿静脈より注入した。 (判定方法) 収縮反応については塩酸ベタネコール(10μ
g/Kg、静脈内投与)の反応を1.0とし、また
弛緩反応については塩酸イソプロテレノール
(30μg/Kg、静脈内投与)の反応を1.0として、
検体の作用比(E)を求めて判定した。 〔判定基準〕
りである。
転じた。
実施例 1 (1) 水素化リチウムアルミニウム1.6gのテトラ
ヒドロフラン50mlけん濁液に、氷水冷却下2−
ジメチルアミノ−2−(2−チエニル)酪酸メ
チルエステル11.4gのテトラヒドロフラン50ml
溶液を滴下する。混合物を室温2時間撹拌後、
水1.6ml、15%水酸化ナトリウム水溶液1.6ml、
水4.8mlを順次加えて撹拌する。不純物をろ別
し、ろ液を減圧下に濃縮後、残渣を減圧蒸留す
ることにより2−ジメチルアミノ−2−(2−
チエニル)−1−ブタノール9.1gを無色結晶と
して得る。収率:91% m.p.66〜68℃ IRνNujol nax(cm-1):3400、3100 NMR(CDCl3)δ:0.82(3H、t)、2.94(2H、
q)、2.16(6H、s)、2.81(1H、broad s)、
3.68、3.94(2H、ABq、JAB=10Hz)、6.7〜7.2
(3H、m) (2) 2−ジメチルアミノ−2−(2−チエニル)−
1−ブタノール8g、トリエチルアミン4.85g
及びジメチルアミノピリジン触媒量をテトラヒ
ドロフラン10mlに溶かし、氷水冷却下、3,
4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド11.1
gを徐々に加え、室温にて16時間撹拌する。反
応液を減圧下に濃縮し、残渣を希塩酸に溶解
し、エーテルで洗浄する。該溶液を炭酸カリウ
ムにてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー(溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチ
ル=5:2)にて精製することにより、3,
4,5−トリメトキシ安息香酸2−ジメチルア
ミノ−2−(2−チエニル)ブチルエステル
12.8gを無色油状物として得る。収率81.3% IRνfilm nax(cm-1):1720、1590 MS.(m/e):364(M+−C2H5) NMR(CDCl3)δ:0.87(3H、t)、1.8〜2.2
(2H、m)2.4(6H、s)、3.87(9H、ss)、
4.73(2H、s)、6.9〜7.05、7.18〜7.4(3H、
m) 本品の塩酸塩:m.p.164〜165℃ IRνNujol nax(cm-1):1720、1585 本品のマレイン酸塩:m.p.107〜109℃ 実施例2〜10 2−ジメチルアミノ−2−(2−チエニル)−1
−ブタノールと置換ベンゾイルクロリドもしくは
置換ベンジルカルボニルクロリドとを実施例1−
(2)と同様に処理することにより、下記第4表記載
の化合物を得る。
酪酸メチルエステル9.23gを実施例1−(1)と同
様に処理することにより、2−ジエチルアミノ
−2−(2−チエニル)−1−ブタノール8.07g
を無色油状物として得る。 IRνNujol nax(cm-1):3400 MS.(m/e):198(M+−C2H5) NMR(CDCl3)δ:0.78(3H、t)、1.05(6H、
t)、1.95(2H、q)、2.59(4H、q)、3.03
(1H、s)、3.75(2H、s)、6.75〜7.27(3H、
m) (2) 本品2.0gと3,4,5−トリメトキシベン
ゾイルクロリド2.24gとを実施例−(2)と同様に
処理することにより、3,4,5−トリメトキ
シ安息香酸2−ジエチルアミノ−2−(2−チ
エニル)ブチルエステル2.35gを無色結晶とし
て得る。収率:63.3% IRνNujol nax(cm-1):1715、1590 MS.(m/e):392(M+−C2H5) NMR(CDCl3)δ:0.83(3H、t)、1.1(6H、
t)、1.75〜2.3(2H、m)、2.5〜3.1(4H、
m)、3.8〜4.05(9H、m)、4.68(2H、s)、
6.86〜7.0(2H、m)、7.15〜7.4(3H、m) 本品の塩酸塩:無色結晶 m.p.125〜127℃(エタノール−エーテルから
再結晶) 実施例 12 (1) 2−ジメチルアミノ−2−(2−チエニル)
プロピオン酸エチルエステル0.88gを実施例1
−(1)と同様に処理することにより、2−ジメチ
ルアミノ−2−(2−チエニル)−1−プロパノ
ール0.49gを無色結晶として得る。 m.p.68〜70℃ IRνNujol nax(cm-1):3050 MS.(m/e):185(M+) NMR(CDCl3)δ:1.46(3H、s)、2.2(6H、
s)、3.71(2H、dd、J=10.5、18Hz)、6.85
〜7.33(3H、m) (2) 本品2gと3,4,5−トリメトキシベンゾ
イルクロリド2.74gとを実施例1−(2)と同様に
処理することにより、3,4,5−トリメトキ
シ安息香酸2−ジメチルアミノ−2−(2−チ
エニル)プロピルエステル3.16gを無色結晶と
して得る。収率:77.1% IRνKB nax(cm-1):1708、1590 MS.(m/e):379(M+−C2H5) NMR(CDCl3)δ:1.52(3H、s)、2.33(6H、
s)、3.8〜4.0(9H、m)、4.49(2H、s)、
6.85〜7.05(2H、m)、7.18〜7.35(3H、m) 本品の塩酸塩:無色結晶 m.p.132〜135℃(エタノールエーテルから再
結晶) 実施例 13 (1) 2−ジメチルアミノ−2−(3−チエニル)
酪酸エチルエステル7.1gを実施例1−(1)と同
様に処理することにより、2−ジメチルアミノ
−2−(3−チエニル)−1−ブタノール5.8g
を油状物として得る。収率:98.9% IRνfilm nax(cm-1):3400 MS.(m/e):168(M+−C2H5) NMR(CDCl3)δ:0.78(3H、t)、1.72〜2.12
(2H、m)、2.18(6H、s)、3.03(1H、broad
S)、3.66、3.95(2H、ABq、JAB=10Hz)、
6.9〜7.3(3H、m) (2) 本品2gと3,4,5−トリメトキシベンゾ
イルクロリド3.5gを実施例1−(2)と同様に処
理することにより、3,4,5−トリメトキシ
安息香酸2−ジメチルアミノ−2−(3−チエ
ニル)ブチルエステル2.3gを淡黄色油状物と
して得る。収率:59.2% IRνfilm nax(cm-1):1710 MS.(m/e):364(M+−C2H5) NMR(CDCl3)δ:0.79(3H、t)、1.78〜2.13
(2H、m)、2.33(6H、s)、3.80、3.83(9H、
ss)、4.68(2H、s)、6.98〜7.28(5H、m) 実施例 14 (1) ジメチルアミン5.3gのエーテル50ml溶液を
−15℃に冷却し、2−クロロアセチルチオフエ
ン12.5gのエーテル60ml溶液を−10℃以下で滴
下する。同温で2日間撹拌後、反応液を炭酸水
素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、エ
ーテルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー(溶媒;クロロホ
ルム−エタノール=20:1)で精製することに
より2−ジメチルアミノアセチルチオフエン
10.5gを淡黄色油状物として得る。収率:80% IRνfilm nax(cm-1):1660 MS.(m/e):169(M+) (2) 金属マグネシウム3.77gのエーテル200mlに
けん濁液に、ヨウ化エチル24.2gのエーテル
100ml溶液を滴下し、室温で30分間撹拌する。
該反応液に前記(1)で得た2−ジメチルアミノア
セチルチオフエン10.5gのエーテル40ml溶液を
室温で撹拌下滴下し、更に同温度で16時間撹拌
する。反応液に10%塩化アンモニウム水溶液を
加え、有機層を分取し、飽和食塩水にて洗浄
し、乾燥後、溶媒を留去する。残査をアルミナ
カラムクロマトグラフイー(溶媒;n−ヘキサ
ン:酢酸エチル=40:1)で精製することによ
り1−ジメチルアミノチエニル−1−(2−チ
エニル)−1−プロパノール6.3gを淡黄色油状
物として得る。収率:51% IRνfilm nax(cm-1):3400 NMR(CDCl3)δ:0.18(3H、t)、1.72(2H、
q)、2.12(6H、s)、2.62(2H、s)、4.03〜
4.49(1H、broad)、6.65〜7.15(3H、m) (3) 本品1gと3,4,5−トリメトキシベンゾ
イルクロリド1.73gを実施例1−(2)と同様に処
理することにより、3,4,5−トリメトキシ
安息香酸1−ジメチルアミノメチル−1−(2
−チエニル)プロピルエステル1.43gを淡黄色
油状物として得る。収率:72.7% IRνfilm nax(cm-1):1750、1590 NMR(CDCl3)δ:0.75(3H、t)、2.12(6H、
s)、2.1〜3.0(4H、m)、3.83(9H、s)、
6.40(2H、s)、6.85〜7.30(3H、m) 本品の塩酸塩: m.p.123〜125℃(塩化メチレ
ン−ジイソプロピルエーテルから再結晶) 実施例 15 1−ジメチルアミノメチル−1−(2−チエニ
ル)−1−プロパノール1.12gと3−(3,4,5
−トリメトキシフエニル)プロピオン酸クロリド
1.61gとを実施例1−(2)と同様に処理することに
より、3−(3,4,5−トリメトキシフエニル)
プロピオン酸1−ジメチルアミノメチル−1−
(2−チエニル)プロピルエステル1.23gを無色
油状物として得る。収率:51.9% IRνfilm nax(cm-1):1735、1590 NMR(CDCl3)δ:0.75(3H、t)、2.12(6H、
s)、2.33(2H、q)、2.6〜3.0(4H、m)、3.0
(2H、s)、3.82(9H、s)、6.4(2H、s)、6.85
〜7.3(3H、m) 本品の塩酸塩:m.p.130℃(塩化メチレン−ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶) 実施例 16 (1) t−ブトキシカリウム5.5gのテトラヒドロ
フラン50ml懸濁液を−30℃に冷却し、該懸濁液
に2−イソシアノ酢酸メチルエステル5.5gの
テトラヒドロフラン10ml溶液を−30℃で滴下
し、同温で30分間撹拌する。この混合物に2−
ブロモメチルチオフエン6.9gのテトラヒドロ
フラン10ml溶液を滴下し、室温で4時間撹拌す
る。反応液に酢酸を加えPHを7に調整した後、
減圧下に溶媒を留去する。残渣に酢酸エチル及
び水を加えて溶解後、有機層を分取し、飽和食
塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残査
を減圧蒸留することにより、2−イソシアノ−
2−(2−チエニルメチル)酪酸メチルエステ
ル7.7gを淡黄色油状物として得る。収率:
79.7% b.p.140℃/5mmHg IRνfilm nax(cm-1):2100、1740 (2) 本品7.7gのテトラヒドロフラン40ml溶液を
水素化リチウムアルミニウム2gのテトラヒド
ロフラン20ml懸濁液に氷冷下に滴下し、室温で
一夜撹拌する。反応液に水2ml、15%水酸化ナ
トリウム水溶液2ml、水2mlを順次加えて撹拌
した後、ろ過する。ろ液を濃縮することにより
2−メチルアミノ−2−(2−チエニルメチル)
−1−ブタノール3.9gを淡黄色油状物として
得る。収率:56.7% IRνfilm nax(cm-1):3350 (3) 本品2.2gに35%ホルマリン1.3ml及びギ酸1.2
mlを加え、105℃で1時間撹拌する。反応液を
冷却後、炭酸カリウム水溶液でアルカリ性と
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し乾燥後、溶媒を留去することによ
り、2−ジメチルアミノ−2−(2−チエニル
メチル)−1−ブタノール2gを得る。 収率:85.0% IRνfilm nax(cm-1):3400 NMR(CDCl3)δ:0.94(3H、t)、1.38〜1.72
(2H、m)、2.38(6H、s)、2.64〜3.70(1H、
broad s)、2.90(2H、s)、3.37(2H、s)、
6.67〜7.08(3H、m) (4) 本品2gをジメチルスルホキシド2.4mlに溶
解し、粉末状水酸化カリウム2.6gを加える。
このけん濁液に3,4,5−トリメトキシベン
ジルクロリド2gを15分毎に4回に分けて加
え、室温で1時間撹拌する。反応液に氷水冷却
下10%塩酸を加えて酸性とし、エーテルで洗浄
する。水槽を炭酸カリウムでPH10とし、エーテ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾
燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー(溶媒;クロロホルム:
エタノール=10:1)で精製することにより、
1−(3,4,5−トリメトキシベンジルオキ
シメチル)−1−(2−チエニルメチル)−N,
N−ジメチルプロピルアミン2.2gを淡黄色油
状物として得る。 収率:59.6% IRνfilm nax(cm-1):1590 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H、t)、1.34〜1.66
(2H、m)、2.39(6H、s)、2.85、3.20(2H、
ABq、JAB=14Hz)、3.30、3.45(2H、ABq、
JAB=9Hz)、3.78(9H、s)、4.37(2H、s)、
6.48(2H、s)、6.6〜7.1(3H、m) 実施例17〜29 2−ジメチルアミノ−2−(2−チエニル)−1
−ブタノールと置換ベンジルクロリドを実施例16
−(4)と同様に処理することにより下記第5表記載
の化合物を得る。
シフエニルチオ)−1−(2−チエニル)プロピ
ルイソシアニド2.3gに氷水冷却下、15%塩酸
含有メタノール12mlを加え、室温にて3時間撹
拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残査に炭酸
カリウム水溶液にてPH10とする。酢酸エチルで
抽出、抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶
媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー(溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチ
ル=4:1)にて精製することにより1−エチ
ル−3−(3,4,5−トリトキシフエニルチ
オ)−1−(2−チエニル)プロピルアミン1.9
gを無色油状物として得る。収率:84.9% IRνfilm nax(cm-1):3400、3300 Mass(m/e):367(M+) NMR(CDCl3)δ:0.79(3H、t)、1.57(2H、
s)、2.62〜2.96(2H、m)、3.72(9H、s)、
6.39(2H、s)、6.61〜6.87、6.97〜7.09(3H、
m) (2) 本品3.9gをアセトニトリル30mlに溶解し、
氷水冷却下、該溶液に35%ホルマリン4.6ml、
水素化シアノホウ素ナトリウム2.03gを加えた
後、塩酸メタノールにてPH6に調整し、室温で
2時間撹拌する。反応液に希塩酸を加えて酸性
として15分間撹拌し、過剰の水素化シアノホウ
素ナトリウムをつぶした後、炭酸カリウム水溶
液でアルカリ性とする。酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留
去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー(溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=
3:1)にて精製することにより1−エチル−
3−(3,4,5−トリメトキシフエニルチオ)
−1−(2−チエニル)−N,N−ジメチルプロ
ピルアミン3.2gを無色油状物として得る。収
率:76.2% IRνfilm nax(cm-1):1590 MS.(m/e):395(M+) NMR(CDCl3)δ:0.83(3H、t)、1.86(2H、
q)、2.13(6H、s)、2.0〜2.35(2H、m)、
2.65〜3.15(2H、m)、3.75、3.77(9H、s、
s)、6.62(2H、s)、6.7〜7.4(3H、m) 本品のマレイン酸塩:m.p.118〜119℃(エタノ
ールから再結晶) 実施例 31 (1) 1−エチル−3−(4−メチルフエニルチオ)
−1−(2−チエニル)プロピルイソシアニド
4.02gを実施例30−(1)と同様に処理することに
より、1−エチル−3−(4−メチルフエニル
チオ)−1−(2−チエニル)プロピルアミン
3.74gを無色油状物として得る。収率:96.2% MS.(m/e):291(M+) NMR(CDCl3)δ:0.80(3H、t)、1.57(2H、
s)、1.65〜2.20(4H、m)、2.29(3H、s)、
2.46〜3.15(2H、m)、6.75〜7.30(7H、m) (2) 本品3.7gを実施例30−(2)と同様に処理する
ことにより、1−エチル−3−(4−メチルフ
エニルチオ)−1−(2−チエニル)−N,N−
ジメチルプロピルアミン3.4gを無色油状物と
して得る。収率:84.2% MS(m/e):290(M+) NMR(CDCl3)δ:0.81(3H、t)、1.68〜2.50
(4H、m)、2.12(6H、s)、2.30(3H、s)、
2.58〜3.10(2H、m)、6.73〜7.40(7H、m) 本品の塩酸塩:m.p.157〜158℃(エタノールエ
ーテルから再結晶) 実施例 32 (1) 3−(4−クロルフエニルチオ)−1−エチル
−1−(2−チエニル)プロピルイソシアニド
7.15gを実施例30−(1)と同様に処理することに
より、3−(4−クロルフエニルチオ)−1−エ
チル−1−(2−チエニル)プロピルアミン
6.61gを油状物として得る。収率:95.4% MS.(m/e):311(M+) NMR(CDCl3)δ:0.80(3H、t)、1.55(2H、
s)、1.60〜2.20(4H、m)、2.54〜3.10(2H、
m)、6.70〜7.3(7H、m) (2) 本品6.61gを実施例30−(2)と同様に処理する
ことにより、1−エチル−3−(4−クロルフ
エニルチオ)−1−(2−チエニル)−N,N−
ジメチルプロピルアミン6.47gを無色油状物と
して得る。収率:89.8% IRνfilm nax(cm-1):1475 MS.(m/e):310(M+−C2H5) NMR(CDCl3)δ:0.83(3H、t)、2.13(6H、
s)、1.65〜2.47(4H、m)、2.60〜3.20(2H、
m)、6.47〜6.85(1H、m)、6.90〜7.80(1H、
m)、7.13〜7.42(5H、m) 本品の塩酸塩:無色結晶 m.p.174〜175℃(エタノールエーテルから再
結晶) 実施例 33 1−エチル−3−(3,4,5−トリメトキシ
フエニルオキシ)−1−(2−チエニル)プロピル
イソシアニド3.3gを実施例30−(1)及び(2)と同様
に処理することにより、1−エチル−3−(3,
4,5−トリメトキシフエニルオキシ)−1−(2
−チエニル)−N,N−ジメチルプロピルアミン
2.45gを得る。収率:71% NMR(CDCl3)δ:0.96(3H、t)、1.80−2.65
(4H、m)、2.20(6H、s)、3.76(3H、s)、
3.82(6H、s)、3.75−4.25(2H、m)、6.12
(2H、s)、6.84−7.10(2H、m)、7.15−7.30
(1H、m) 本品のマレイン酸塩:m.p.125〜126℃(エタノー
ルから再結晶) 実施例 34 チオクレゾール2.2gのトルエン40ml溶液に氷
水冷却下63.5%水素化ナトリウム0.66gを加え、
室温にて30分間撹拌する。該溶液に氷水冷却下1
−(3,4,5−トリメトキシベンジルオキシメ
チル)−1−(2−チエニル)−N,N−ジメチル
プロピルアミン2.2gのトルエン20ml溶液を加え、
次いで、ヘキサメチルホスホリツクトリアミド3
mlを滴下する。該混合物を窒素気流下5時間還流
する。反応液を冷却後、10%塩酸を加えて水層を
分取し、エーテルで洗浄後、重炭酸ナトリウム水
溶液でPH8としてエーテルにて抽出する。抽出液
を乾燥後、エーテルを留去し、残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー(溶媒;クロロホル
ム:エタノール=100:1)にて精製する。酢酸
エチル−n−ヘキサンから再結晶することにより
1−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシベン
ジルオキシメチル)−1−(2−チエニル)−N,
N−ジメチルプロピルアミン2gを無色柱状結晶
として得る。収率:94% m.p.126〜127℃ IRνNujol nax:3300、2900、1620 MS.(m/e):365(M+) NMR(CDCl3)δ:0.78(3H、t)、1.82〜2.12
(2H、m)、2.22(6H、s)、3.62、3.76(2H、
ABq、JAB=9Hz)、3.80(6H、s)、4.40(2H、
s)、6.45(2H、s)、6.6〜7.1(3H、m) 実施例 35 3,4,5−トリメトキシ安息香酸2−ジメチ
ルアミノ−2−(2−チエニル)ブチルエステル
2.1gを実施例34と同様に処理することにより、
4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシ安息香酸2
−ジメチルアミノ−2−(2−チエニル)ブチル
エステル1.8gを無色結晶として得る。 収率:89% IRνNujol nax(cm-1):3300、1690、1600 MS.(m/e):350(M+−C2H5) NMR(CDCl3)δ:0.87(3H、t)、2.04(2H.q)、
2.40(6H、s)、3.90(6H、s)、4.73(2H、s)、
6.9〜7.3(3H、m)、7.3(2H、s) 実施例 36 1−エチル−3−(3,4,5−トリメトキシ
フエニルチオ)−1−(2−チエニル)−N,N−
ジメチルプロピルアミン1.42gを実施例34と同様
に処理することにより、1−エチル−3−(4−
ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフエニルチオ)
−1−(2−チエニル)−N,N−ジメチルプロピ
ルアミン0.86gを無色プリズム晶として得る。収
率:62.3% m.p.78〜80℃ IRνNujol nax(cm-1):3200、1600 MS.(m/e):381(M+) NMR(CDCl3)δ:0.82(3H、s)、1.76〜2.30
(4H、m)、2.10(6H、s)、2.65〜3.0(2H、
m)、3.86(6H、s)、6.67(2H、s)、6.7〜7.3
(3H、m) 実施例 37 1−(3,4,5−トリメトキシベンジルオキ
シメチル)−1−(3−チエニル)−N,N−ジメ
チルプロピルアミン2gを実施例34と同様に処理
することにより、1−(4−ヒドロキシ−3,5
−ジメトキシベンジルオキシメチル)−1−(3−
チエニル)−N,N−ジメチルプロピルアミン0.7
gを得る。 m.p.147〜148℃(酢酸エチルから再結晶) IRνNujol nax(cm-1):3200、1610 NMR(CDCl3)δ:0.73(3H、t)、1.96(2H、
q)、2.21(6H、s)、3.67、3.83(2H、ABq)、
3.85(2H、s)、4.48(2H、s)、6.57(2H、s)、
7.0−7.3(3H、m) 実施例 38 2−ジメチルアミノ−2−(2−チエニル)−1
−ブタノール7.5gと4−アミノ−3−クロロ−
2−メトキシ安息香酸メチルエステル16.2gのト
ルエン150ml溶液にナトリウムメトキシド0.4gを
加えて、生成するメタノールを留去しながら、
110℃で96時間撹拌する。冷却後、水洗、乾燥し、
溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー(溶媒;クロロホルム:エタノール
=50:1)で精製することにより、4−アミノ−
3−クロロ−2−メトキシ安息香酸2−ジメチル
アミノ−2−(2−チエニル)ブチルエステル3.6
gを無色結晶として得る。収率:24.9% m.p. 110〜112℃(酢酸エチル−n−ヘキサンか
ら再結晶) IRνNujol nax(cm-1):3500、3400、1690、1620 NMR(CDCl3)δ:0.85(3H、t)、2.10(2H、
m)、2.35(6H、s)、3.78(3H、s)、4.48(2H、
broad s)、4.66(2H、s)、6.27(1H、s)、
6.9〜7.3(3H、m)、7.77(1H、s) 実施例 39 (1‐a) 2−ジメチルアミノ−2−(2−チエニル)
−1−ブタノール11.2gとL−(+)−酒石酸
4.2gをメタノールに加熱溶解し、メタノール
を留去する。残渣にエタノールを加え一夜放置
する。析出晶をろ取し、エタノールから再結晶
することにより、(+)−2−ジメチルアミノ−
2−(2−チエニル)−1−ブタノール・L−
(+)−酒石酸塩6.5gを得る。この塩に炭酸カ
リウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、
乾燥後、溶媒を留去する。残査を残査をn−ヘ
キサンから結晶化することにより、遊離の
(+)−2−ジメチルアミノ−2−(2−チエニ
ル)−1−ブタノール2.7gを得る。 m.p.90〜91℃ 〔α〕18 D+26.2°(C=1、クロロホルム) (1‐b) 前記(1−a)で得られた分割母液を濃縮
し、残査に10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後、溶媒を留去する。得られる残査
とD−(−)−酒石酸4.2gをエタノール50mlに
加熱溶解し、一夜放置する。析出晶をろ取し、
エタノールから再結晶することにより(−)−
2−ジメチルアミノ−2−(2−チエニル)−1
−ブタノール・D−(−)−酒石酸塩4.2gを得
る。この塩を上記(1−a)と同様に処理する
ことにより、遊離の(−)−2−ジメチルアミ
ノ−2−(2−チエニル)−1−ブタノール1.5
gを得る。 m.p.90〜91℃ 〔α〕18 D−26.3°(C=1、クロロホルム) (2) 上記(1−a)又は(1−b)で得られた化
合物1.0gとベンゾイルクロリド0.85gを実施
例1−(2)と同様に処理することにより下記化合
物を得る。 (a) (−)−安息香酸2−ジメチルアミノ−2−
(2−チエニル)ブチルエステル 無色油状物、収量:1.1g、収率:72.3% 本品のマレイン酸塩:m.p.80〜83℃(酢酸エチ
ルから再結晶) 〔α〕18 D−9.6°(C=1、ピリジン) (b) (+)−安息香酸2−ジメチルアミノ−2−
(2−チエニル)ブチルエステル 無色油状物、収量:1.2g、収率:78.9% 本品のマレイン酸塩:m.p.82〜84℃(酢酸エチ
ルから再結晶) 〔α〕18 D+9.9°(C=1、ピリジン) 実施例 40 (1‐a) 3,4,5−トリメトキシ安息香酸2−ジ
メチルアミノ−2−(2−チエニル)ブチルエ
ステル33.1gとL−(+)−酒石酸6.3gをエタ
ノール200mlに加熱溶解し、室温で一夜放置す
る。析出晶をろ取し、エタノール、エーテルで
順次洗浄し、乾燥する。得られる結晶をエタノ
ールから再結晶することにより、(+)−3,
4,5−トリメトキシ安息香酸2−ジメチルア
ミノ−2−(2−チエニル)ブチルエステル・
L−(+)−酒石酸塩14gを得る。収率:30.6% m.p.149〜151℃ 〔α〕18 D+10.7°(C=1、メタノール) (1‐b) 上記(1−a)で得られた分割母液を濃縮
し、炭酸カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
乾燥後、溶媒を留去する。残査とD−(−)−酒
石酸6.3gをエタノール200mlに加熱し、一夜放
置する。得られる結晶をエタノールから再結晶
することにより、(−)−3,4,5−トリメト
キシ安息香酸2−ジメチルアミノ−2−(2−
チエニル)ブチルエステル・D−(−)−酒石酸
塩16gを得る。収率:35% m.p.149〜151℃ 〔α〕18 D−10.7°(C=1、メタノール) (2) 上記(1−a)又は(1−b)で得られた化
合物を常法により脱塩後、マレイン酸塩とする
ことにより、下記化合物を得る。 (a) (+)−3,4,5−トリメトキシ安息香
酸2−ジメチルアミノ−2−(2−チエニル)
ブチルエステル・マレイン酸塩: m.p. 91〜93℃(酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶) 〔α〕18 D+5.7°(C=1、ピリジン) (b) (−)−3,4,5−トリメトキシ安息香
酸2−ジメチルアミノ−2−(2−チエニル)
ブチルエステル・マレイン酸塩: m.p. 91〜93℃(酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶) 〔α〕18 D−5.8°(C=1、ピリジン) 参考例 1 (1) 2−プロピルオニルチオフエン50g、シアン
化ナトリウム19.9g及び炭酸水素アンモニウム
106gを含水メタノール中加圧下で5時間加熱
撹拌する。冷却後、析出晶をろ取し、洗浄、乾
燥して5−エチル−5−(2−チエニル)ヒダ
ントイン45gを得る。 m.p.173〜174℃ (2) 本品12.3gと20%水酸化ナトリウム68gとの
混合物を加圧下5時間加熱撹拌する。冷却後、
強酸性イオン交換樹脂のカラムに通液し、水洗
後、5%アンモニア水で溶出する。溶出液を減
圧濃縮し、得られる粗結晶を希アンモニア水か
ら再結晶することにより2−アミノ−(2−チ
エニル)酪酸8.96gを得る。 IRνNujol nax(cm-1):1620、1600、 (3) 本品18.5g、メタノール74ml及び濃硫酸13g
の混合物を3日間加熱撹拌する。冷却後メタノ
ールを減圧留去し、残査に氷水を加えた後、ア
ンモニア水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残査を減圧蒸留して2−アミノ−2−(2
−チエニル)酪酸メチルエステル16.1gを得
る。 IRνfiLm nax(cm-1):3400、3300、1735 (4) 本品10g、35%ホルマリン12.9g及びギ酸
11.5gの混合物を15分間加熱撹拌する。冷却
後、炭酸カリウムを加えてアルカリ性とし、酢
酸エチルで抽出する。この抽出液を5%塩酸で
抽出し、該抽出液をアルカリ性とした後、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶
媒を減圧留去して2−ジメチルアミノ−2−
(2−チエニル)酪酸メチルエステル9gを得
る。 IRνfilm nax(cm-1):1720 対応化合物を前記と同様に処理することによ
り、2−ジメチルアミノ−2−(2−チエニル)
プロピオン酸エチルエステルを得る。 IRνNujol nax(cm-1):1730 参考例 2 (1) 2−アミノ−2−(2−チエニル)酪酸メチ
ルエステル11.94gをヘキサメチルホスホリツ
クトリアミド200mlに溶解し、炭酸カリウム
37.3gを加えた後、室温で4時間、70℃で1時
間撹拌する。反応液に水を加え、エーテルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去す
る。シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製することにより2−エチルアミノ−2−(2
−チエニル)酪酸メチルエステル8.99gを得
る。 IRνNujol nax(cm-1):1735 (2) 本品6.72gを酢酸52mlに溶解し、水素化ホウ
素ナトリウム5.11gを55℃で16時間撹拌する。
反応液を水に加え、水酸化ナトリウムで中和し
た後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製することによ
り、2−ジエチルアミノ−2−(2−チエニル)
酪酸メチルエステル5.23gを得る。 IRνNujol nax(cm-1):1725 参考例 3 (1) 2−アミノ−2−(3−チエニル)酢酸10g
を1N水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、氷水
冷却下、該溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液
とベンジルオキシカルボニルクロリド13gのエ
ーテル溶液とを激しく撹拌しながら5〜10℃に
て同時に滴下し、同温で3時間撹拌する。反応
液を洗浄後、塩酸酸性とし酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を洗浄し、乾燥後、溶液を留去し、
残査を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化して、2−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−2−(3−チエニル)酢酸13.6gを得
る。 m.p.115〜117℃ (2) 本品13.6gをチオニルクロリド6.7gのエタ
ノール溶液に加え、3時間加熱撹拌する。冷却
後、溶媒を留去する。残査を水に溶解し、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去して2−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−2−(3−チエニル)酢
酸エチルエステル14.5gを得る。 IRνfilm nax(cm-1):3300、1740、1720 (3) 本品14.9gをジメチルホルムアミドに溶解
し、10℃以下で60%水素化ナトリウム1.87gを
加え5〜10℃で1時間撹拌する。次いで、ヨウ
化エチル10.9gを加え、室温で16時間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮する。残査に酢酸エチル
及び飽和食塩水を加えて溶解後、有機層を分取
し、乾燥する。溶媒を留去し、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製することに
より2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2
−(3−チエニル)酪酸エチルエステル11.1g
を得る。 IRνfilm nax(cm-1):3300、1720 (4) 本品11.1gに臭化水素酸含有酢酸25mlを加
え、室温にて1時間撹拌する。反応液を減圧濃
縮し、更にベンゼンを加え減圧濃縮後、残査に
エーテルを加え結晶化して2−アミノ−2−
(3−チエニル)酪酸エチルエステル臭化水素
酸塩6.5gを得る。 m.p.193〜194℃ (5) 本品10.2gに炭酸カリウム水溶液を加えてア
ルカリ性とし、酢酸エチル抽出する。抽出液を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査に35%ホル
マリン8.3ml及びギ酸7.8mlを加え、1時間加熱
撹拌する。反応液を冷却後、炭酸カリウム水溶
液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
して2−ジメチルアミノ−2−(3−チエニル)
酪酸エチルエステル7.1gを得る。 IRνfilm nax(cm-1):1720 参考例 4 ジイソプロピルアミン2.65gのテトラヒドロフ
ラン溶液を−60℃に冷却し、窒素気流下1.6Mn−
ブチルリチウム−ヘキサン溶液14mlを滴下し、同
温にて30分間撹拌しリチウムジイソプロピルアミ
ドを調製する。該溶液に1−(2−チエニル)プ
ロピルイソシアニド2.8gのテトラヒドロフラン
溶液を−60℃で滴下し、20分間撹拌する。次い
で、該混合物に2−(3,4,5−トリメトキシ
フエニルチオ)エチルクロリド5.9gのテトラヒ
ドロフラン溶液を同温にて滴下し、更に窒素気流
下−30℃で2時間撹拌する。酢酸を加えて反応を
止めた後、エーテルを加えて希釈し、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製することにより1−エチ
ル−3−(3,4,5−トリメトキシフエニルチ
オ)−1−(2−チエニル)プロピルイソシアニド
5.2gを赤色油状物として得る。 対応化合物を前記と同様に処理することによ
り、下記化合物を得る。 (i) 1−エチル−3−(4−メチルフエニルチオ)
−1−(2−チエニル)プロピルイソシアニド IRνfilm nax(cm-1):2120 (ii) 3−(4−クロロフエニルチオ)−1−エチル
−1−(2−チエニル)プロピルイソシアニド IRνfilm nax(cm-1):2120 (iii) 1−エチル−3−(3,4,5−トリメトキ
シフエニルオキシ)−1−(2−チエニル)−プ
ロピルイソシアニド IRνfiLm nax(cm-1):2140
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (但し、R1、R2及びR3は低級アルキル基、環A
は置換もしくは非置換フエニル基、Xは−OCO
−、−O−又は−S−、m及びnは0又は1、p
及びqは0、1又は2を表す。) で示されるチオフエン誘導体又はその薬理的に許
容しうる塩。 2 環Aがフエニル基;低級アルキレンジオキシ
置換フエニル基;又は低級アルキル基、低級アル
キルチオ基、低級アルコキシ基、フエニル−低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハ
ロゲン原子、アミノ基及び水酸基から選ばれる置
換基1〜3個を有するフエニル基である請求項1
記載の化合物。 3 R1、R2及びR3がメチル基又はエチル基であ
り、環Aがフエニル基;メチレンジオキシ置換フ
エニル基;又はメチル基、n−プロピル基、tert.
−ブチル基、メチルチオ基、メトキシ基、ベンジ
ルオキシ基、メトキシカルボニル基、塩素原子、
アミノ基及び水酸基から選ばれる置換基1〜3個
を有するフエニル基である請求項1記載の化合
物。 4 R1がエチル基であり、R2及びR3がメチル基
であり、環Aがフエニル基、3,4,5−トリメ
トキシフエニル基又は4−ヒドロキシ−3,5−
ジメトキシフエニル基である請求項3記載の化合
物。 5 R1がエチル基であり、R2及びR3がメチル基
であり、環Aが3,4,5−メトキシフエニル基
又は4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフエニ
ル基であり、n及びmが0であり、pが1又は2
であり、qが0又は1である請求項3記載の化合
物。 6 1−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシ
ベンジルオキシメチル)−1−(2−チエニル)−
N,N−ジメチルプロピルアミン又はその薬理的
に許容しうる塩。 7 一般式 (但し、R1、R2及びR3は低級アルキル基、m及
びnは0又は1、pは0、1又は2を表す。) で示されるアミノアルカノール化合物又はその
塩。 8 一般式 (但し、R1は低級アルキル基、環Aは置換もし
くは非置換フエニル基、Xは−OCO−、−O−又
は−S−、m及びnは0又は1、p及びqは0、
1又は2を表す。) で示されるアミン化合物をアルキル化し、所望に
より、その薬理的に許容し得る塩とすることを特
徴とする一般式 (但し、R2及びR3は低級アルキル基を表し、R1、
環A、X、m、n、p及びqは、前記と同一意味
を有する。) で示されるチオフエン誘導体又はその薬理的に許
容し得る塩の製法。 9 一般式 (但し、R1、R2及びR3は低級アルキル基、m及
びnは0又は1、pは0、1又は2を表す。) で示されるアミノアルカノール化合物と一般式 (但し、環Aは置換もしくは非置換フエニル基、
qは0、1又は2を表す。) で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導
体とを縮合反応させ、所望により、その薬理的に
許容し得る塩とすることを特徴とする一般式 (但し、R1、R2、R3、環A、m、n、p及びq
は前記と同一意味を有する。)で示されるチオフ
エン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩の製
法。 10 一般式 (但し、R1、R2及びR3は低級アルキル基、m及
びnは0又は1、pは0、1又は2を表す。) で示されるアミノアルカノール化合物と一般式 (但し、環Aは置換もしくは非置換フエニル基、
qは0、1又は2、Yは反応性残基を表す。) で示される化合物とを反応させ、所望により、そ
の薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする
一般式 (但し、R1、R2、R3、環A、m、n、p及びq
は前記と同一意味を有する。)示されるチオフエ
ン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩の製法。
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