CN101704777B - 一种去除前列素类化合物5，6位反式双键异构体的方法 - Google Patents
一种去除前列素类化合物5，6位反式双键异构体的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种去除前列素类化合物5，6位反式双键异构体的方法，其主要目的在于分离除去前列素类化合物C5-C6双键反式异构体。该方法采用制备型液相色谱仪，使用纤维素手性色谱柱对前列素类药物粗品进行纯化。利用本方法得到的前列素类化合物5，6位反式异构体的含量低于0.1％。
Description
技术领域
本发明涉及一种去除前列素类化合物5，6位反式双键异构体的方法，特别是涉及一种利用制备型液相色谱仪，对前列素类化合物合成粗品进行纯化，获得高纯度前列素类化合物的方法。该方法适用范围大，效果好，可使5，6位反式双键异构体的含量小于0.1％。
背景技术
1930年，瑞典科学家尤勒发现在人的精液中存在一种能使平滑肌兴奋和血压降低的物质，命名为前列素(prostagiandin，PG)。现已证明，前列素是存在于动物和人体中的一类由不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质，全身许多组织细胞都能产生。前列素的基本结构为一个五元环和两条侧链构成的20碳不饱和脂肪酸，根据取代基和双键位置不同，又可分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型，其中以E、F、A、B较为重要。前列素对人体具有多种重要的生理调节功能，如对生殖系统、中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、肠胃道平滑肌等都有作用。
前列素的基本结构如下：
前列素基本结构
由于前列素及其类似物在哮喘、胃肠溃疡病、抗早孕、高血压及心血管等疾病的治疗中，作用良好，因而引起人们的重视，很多成药已应用于临床。如卡前列素临床用于抗早孕、扩宫颈及中期引产；伊洛前列素用于治疗中度原发性肺动脉高血压；罗沙前列醇用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃炎、十二指肠炎及医源性胃及十二指肠病变；曲伏前列素、拉坦前列素用于治疗青光眼等。
卡前列素 罗沙前列醇
伊洛前列素 曲伏前列素
拉坦前列素
由于前列素及其类似物分子结构中存在手性中心和不对称双键，因此前列素及其类似物的立体异构体数量众多。在合成前列素及其类似物的过程中，有效的除去立体异构体、纯化产品是非常重要的。其中，5，6位存在不对称双键的前列素类似物，由于其顺反异构体性质差异较小，对它们的分离纯化成为一个难点。
如美国专利US20050209337公开了一种曲伏前列素的制备方法，其中对合成得到的曲伏前列素粗品采用了高效液相色谱法，使用氰基色谱柱，以正庚烷和异丙醇为流动相进行纯化。对于专利US20050209337所述合成路线制备得到的曲伏前列素粗品，该方法可以得到高纯度的产品。但在实际应用中，对于采用其他合成路线得到的曲伏前列素粗品，该方法的纯化效果欠佳。
发明内容
本发明旨在提供一种适用范围大，效果好的去除前列素类化合物5，6位反式双键异构体的方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种去除前列素类化合物5，6位反式双键异构体的方法，其主要内容为，采用制备型液相色谱仪，使用手性色谱柱对前列素类化合物合成粗品进行纯化。
上述技术方案中所采用的原料是合成得到的纯度大于80％的前列素粗品，将其配成0.1g/ml的乙醇溶液(或流动相溶液)待用。用手性色谱柱，优选纤维素-三(4-甲基苯甲酸酯)柱(OJ-H柱)，流动相为正己烷和乙醇，优选比例95∶5～85∶15，优选流速5～15ml/min，检测波长220nm，空白溶液为正己烷和乙醇(异丙醇)，进样量每针1ml，收集主峰对应的组分，蒸去溶剂，得前列素纯品，5，6位反式双键异构体的含量小于0.1％。
附图说明
图1曲伏前列素粗品色谱图
图2经手性色谱柱OJ-H纯化的曲伏前列素色谱图
具体实施方式
以下实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：
将合成得到的曲伏前列素粗品10.9g，配成0.1g/ml的乙醇溶液待用。
手性色谱法纯化曲伏前列素粗品在下述条件下进行：
色谱柱：CHIRALCEL OJ-H，2cm I.D.×25cm L
进样量：1ml
流动相：正己烷/乙醇＝90/10(v/v)
流速：10ml/min
检测波长：UV 220nm
柱温：20℃
HPLC仪器：Shimadzu LC 20配紫外检测器SPD-20A
收集主峰的流份，蒸去溶剂，得纯化的无色油状曲伏前列素7.9g，收率72.4％，经HPLC分析，5，6位反式双键异构体的含量小于0.1％。
实施例2：
将合成得到的曲伏前列素粗品9.1g，配成0.1g/ml的乙醇溶液待用。
手性色谱法纯化曲伏前列素粗品在下述条件下进行：
色谱柱：CHIRALCEL OJ-H，2cm I.D.×25cm L
进样量：1ml
流动相：正己烷/乙醇＝90/10(v/v)
流速：10ml/min
检测波长：UV 220nm
柱温：20℃
HPLC仪器：Shimadzu LC 20配紫外检测器SPD-20A
收集主峰的流份，蒸去溶剂，得纯化的无色油状曲伏前列素7.0g，收率76.9％，经HPLC分析，5，6位反式双键异构体的含量小于0.1％。
Claims (4)
1.一种去除前列素类化合物5，6位反式双键异构体的方法，其特征在于包括如下步骤：采用制备型液相色谱仪，使用手性色谱柱对前列素类化合物合成粗品进行纯化；所述前列素类化合物选自曲伏前列素；所述手性色谱柱是纤维素手性色谱柱；流动相为正己烷-乙醇系统。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述纤维素手性色谱柱是纤维素-三(4-甲基苯甲酸酯)柱(OJ-H柱)。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：流动相正己烷-乙醇比例为95∶5～85∶15，流速为5～15ml/min。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：流动相正己烷-乙醇比例为90∶10，流速为10ml/min。
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