JPH05504352A - チオホルムアミド誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な治療的に有用なチオホルムアミド誘導体類、それらの製造方法 およびそれらを含有している薬学的組成物に関するものである。

本発明の新規なチオホルムアミド誘導体類は下記の式（Ｉ）の化合物類およびそ れらの薬学的に許容可能な塩類であり、ここでＲはアルキル基を表し、 Ａは任意にアルキルもしくはアルコキン基またはハロゲン原子により置換されて いてもよいビリジ−４−ルおよびキノリニー４−ルを表し、Ｙはエチレンもしく はメチレン基または直接結合を表し、モしてＸは ａ）　それぞれが任意にハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、ｃ２−４−アル ケニル、アルコキシ、フェノキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アルカノイル 、ベンゾイル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキン、アミノ、（ 任意にヒドロキシ）アルキルアミノ、ジ（任意にヒドロキシ）アルキルアミノ、 トリアルキルアンモニす、アルコキンカルボニルアミノ、アルカノイルアミノ、 ベンゾイルアミ／、アルカノイルアミノおよびアルコキシカルボニル基、並びに カルバモイル基（未置換であるがまたは１もしくは２個の任意にヒドロキシ基に より置換されていてもよいアルキル基によりまたは鎖中の炭素数が４−６であり そして別のへテロ原子を含有することもできる直鎖もしくは分枝鎖状の２価の基 、例えばピペラジノカルボニルもしくはピペリジノカルボニル基、により置換さ れている）から選択される１個以上の置換基により置換されている、フェニル、 ピリジル、フリールまたはチェニル基、或いはｂ）　それぞれが任意にハロゲン 原子：フェニル、ナフチル、イミダゾリルおよびピリジル基（それぞれが任！に 上記ａ）中でフェニル、ビリノル、フリールまたはチェニル基に関して定義され ている如く置換されていてもよい）、ヒドロキシ、ｃｚ−４−アルケニル、アル コキノ、フェノキノ、テトラヒドロブラニルオキシ、アルカノイル、ベンゾイル 、ファン、ニトロ、カルボキン、アミノ、（任意にヒドロキシ）アルキルアミノ 、ジ（任意にヒドロキシ）アルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、アルコキ ンカルボニルアミノ、アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、アルカノイルオ キシおよびアルコキシカルボニル基、並びにカルバモイル基（未置換であるかま たは１もしくは２１！］の任！にヒドロキシ基により置換されていてもよいアル キル基によりまたは鎖中の炭素数が４−６でありそして別のへテロ原子を含有す ることもできる直鎖もしくは分枝鎖状の２価の基、例えばピペラジノカルボニル もしくはピペリジノカルボニル基、により置換されている）から選択される１個 以上の置換基により置換されていてもよい、直鎖ちしくは分枝鎖状のアルキル基 （炭素数が１−６）、アルケニル基（炭素数が２−６）またはンクロアルキル基 （環炭素数が３−６）アルキル基 を表し、ここで 全てのアルキル基およびアルキル部分は直鎖状または分枝鎖状であることができ 、そして断らない限り１−約４個の炭素原子を含有しており、そして全てのアリ ール基およびアリール部分は断らない限り好適にはアルキルおよびアルコキン基 並びにハロゲン原子から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよ いフェニルまたはナフチル基である。

特に重要な群の式（１）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩類は１種 以上の下記の特徴を示している。

ｌ）Ｒがメチル基を表す、 ｉｉ）　Ａが好適には未置換のピリジ−４−ル基を表す、１ｉｉ）　Ｙがメチレ ン基を表す、およびｉｖ）　Ｘが好適には未置換のフェニル基を表し、他の記号 は前記で定義されている如くである。

壇上でのカルボニルオキシ基が分子中で異性体中心を生じ、それが隣接している 非対称性の環炭素原子と共に４種の立体異性体類をもたらし、それらは任意に２ 種のラセミ対に分離することができる。−ｏｃｏｘおよび−ＣＳ　Ｎ　ＨＲ基が トランス関係にあるラセミ対およびエナンチオマー類が好適である。

ある場合には、Ａ、Ｘ、およびＲは立体異性に関与することもあり得る。全ての そのような形も本発明により包括される。

本発明の特に重要な化合物は、 Ａ　（±）−トランス−２−ペンゾイルオキシ〜Ｎ−メチル−１−（ピリジ−４ −ル）＝シクロヘキサンカルポチオアミドおよびそれの立体異性形並びにそれら の薬学的に許容可能な塩類である。

文字Ａは明細書の池の部分中でのそれぞれの参照事項に関して該化合物に割り当 てられている。

該化合物類は価値ある薬学的性質、特に（１）高血圧症および例えばデ血性心不 全の如き池の心臓血管疾病を含む血管円滑筋収縮、並びに例えばアンキナ、末梢 血管疾病および脳血管疾病の如き組織虚血を伴う症状（２）可逆性気道閉鎖症お よび喘９を含む呼吸系円滑筋収縮、（３）／ｒＩ化性潰瘍、感応性腸症候群およ び憩室疾病を含む胃腸管、膀胱および子宮の円滑筋の収縮、並びに早期９晩に関 連する疾病の治療および／または予防における有用性を示す性質、を有している 。

該化合物類はまた、局部的適用による男性型禿頭病に伴う頭髪損失の抑制におけ る有用性も有している。

本発明の範囲内の化合物類は、人間および池の動物中での薬学的活性に関連する と信じられている試験により示されている如き正の薬学的活性を示す。

例えば、一般式（１）の化合物類を 使用した試験方法は自圧降下活性を分別するためのウィンスロウ（Ｗｉｎｓｌｏ ｖ）他［ヨーロッピアン・ジャーナル・オン・ファーマコロシー　（Ｅｕｒ、　 Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、１３１’、　２１９−２２８　（１９８６） 　］およびカラキ（Ｋａｒａｋｉ）　［ジャーナル・オン・）７−マコロジカル ・メソッズ（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ）　、１８．１−２ １　（１９８７）　］により記されている方法から応用された。

胸の大動脈をネズミから取り出し、そして内皮を凍化した横方向の片をクレブス 溶液を含有している浴中に墾濁させた。引つ張りを記録紙、そして浴溶液に対す る２０ｍＭＫ’（カリウムイオン）の添加により収縮を引き起こした。試験化合 物を浴に累積的濃度が増加する溶液状で加えた。Ｋ”で誘発された収縮を９０％ 減少させる化合物Ａの浴溶液中の濃度を測定し、そしてそれは有効１度（ＥＣｏ ｏ）として表示されると０．００３μＭの値を有していた。

一般式（１）の化合物類は、例えば以下で同定されている如き公知の方法の適用 および応用により、製造することができる。本明細書で使用されている「公知の 方法」という語は文献中でこれまでに使用または記載されている方法を意味する 。

本発明の一特徴に従うと、前記で定義されている如くである一般式（１）の化合 物類は、Ａ、ＹおよびＲが前記で定義されている如くである式（ＩＩ）の化合物 と一般式： ＸＣ００）（（ＩＩＩ） ［式中、Ｘは前記で定義されている如くであるコのカルボン酸または酸ハライド 、好適にはクロライド、またはそれらの各酸無水物との反応により、製造される 。カルボン酸との反応は一般的には、不活性有機溶媒中で、任意にプロトン受体 および例えばジノクロへキノルカルボノイミドまたはカルボニルジイミダゾール の如き結合剤の存在下で、実施される。

酸ハライドとの反応は一般的には、不活性有機溶媒中で、任意にプロトン受体の 存在下で、実施される。

無水物との反応は酸ハライドとの反応と同様な条件下で実施される。

式（ＩＩＩ）の化合物はその場でそれの塩類から製造することもてきる。

典型的な溶媒には、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム 、アセトン、ジメチルホルムアミド、水およびそれらの混合物が包含される。

典型的なプロトン受体は、有機塩基類、例えばトリエチルアミン、もしくは好適 には４−ジメチルアミノ−ピリジン、または無機塩基類、例えば炭酸水素ナトリ ウム、であることができる。

全ての３種の反応変法に関する反応温度は典型的には一３０℃から還流温度まで 変動する。

Ａ、ＹおよびＲが前記で定義されている如（である式（ＩＩ）の化合物は、対応 する一般式（ＩＶ）の化合物の還元により、製造することができる。

還元は例えばメタノールもしくはジメチルスルホキッドの如き不活性有機溶媒ま たはこれらの溶媒の混合物中で一２０℃〜＋５０℃の温度において、例えばホウ 水素化ナトリウムの如きアルカリ金属ホウ水素化物を用いて実施することができ る。

一方、還元をアルミニウムアルコキシド（例えばイソプロパツール）を用いてア ルコール系溶媒（例えばイソプロパツール）中で還流温度までの温度において実 施することもできる。

両反応とも＞７．およびトランス化合物類の両者を生成する。

Ａ、ＹおよびＲが上記で定義されている如くである式（ｎ）の化合物は、Ａおよ びＹが上記で定義されている如くである式（Ｖ）の化合物と一般式。

Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ　（ＶＩ） ［式中、Ｒは上記で定義されている如くである］の化合物との反応により、製造 することができる。反応は一般的には例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホル ムアミドもしくはヘキサメチル燐アミドの如き無水不活性有機溶媒またはこれら の溶媒の混合物中で、−８０℃〜＋５０℃の温度において、例えばカリウムター シャリーーブトキシドの如き無機塩基、もしくは例えばｎ−ブチルリチウムの如 き有機−リチウム誘導体、または水素化ナトリウムの存在下で、実施される。

式（ｒｖ）の化合物の立体選択的合成は、前記の如き一般式（ＶＩ）の化合物と 反応させる前に、一般式（Ｖ）のエナンチオマー類の混合物と偏光助剤との反応 により行うこともでき、その後に偏光助剤を除去する。

偏光助剤は典型的には式。

Ｑ　ＮＨ２（ＶＩＩ） ［式中、Ｑは偏光基、例えば非対称的に置換されたピロリジノ、である］ の化合物である。好適なピロリジン類には１−アミノ−２−メトキンメチルピロ リノンが包含される。

式（Ｖ）の化合物と式（ＶＨ）の化合物との反応が式（ＶＩＩＩ）の化合物を生 成する。これと式（ＶＩ）の化合物との反応が好適には式（ＩＸ）の１種のエナ ンチオマーを生成する。それから加水分解により式（ＩＶ）の偏光化合物を製造 することができる。

Ａが前記で定義されている如くでありモしてＹがメチレンまたはエチレン基であ る式（Ｖ）の化合物は、Ａが前記で定義されている如くでありそしてＹｌがメチ レンまたはエチレンである式（Ｘ）の化合物の脱臭化水素化／転位反応により、 製造することができる。これは例えば銀塩（例えば過塩素酸銀）の如き臭化物抽 出剤により開始させることができ、そして不活性無水溶媒（例えばテトラヒドロ フランの如きエーテル）中で実施される。

ＡおよびＹｌが上記で定義されている如くである式（Ｘ）の化合物は、Ａおよび Ｙｌが上記で定義されている如くである式（ＸＩ）の化合物の二重結合を越えて の次亜臭素酸の添加により、製造することができる。これは、水性酸性媒体中で の任意に共溶媒の存在下における臭素化剤（例えば１．３−ジブロモ−５，５− ジメチルヒダントイン）との反応により、実施することができる。

ＡおよびＹｌが上記で定義されている如くである式（ｘＩ）の化合物は、式（Ｘ ＩＩ）のホスホラン（典型的には、例えばテトラヒドロフランの如き無水溶媒中 で、好適には不活性雰囲気下で、Ｙｌが上記で定義されている如くでありそして Ｒ３およびＺがウィティッヒ試薬中に存在している式（ＸＩＩＩ）の化合物およ びそれのホスホニウム塩先駆体［例えばそれぞれフェニルおよび臭素］と例えば カリウムｔ−ブトキシドの如き強塩基との反応によりその場で製造される）と式 ％式％（） ［式中、Ａは上記で定義されている如くである］の化合物との間のカップリング 反応により、製造することができる。

一方、Ｙがエチレン、メチレンまたは直接結合でありそしてＡが上記で定義され ている如くである式（Ｖ）の化合物は、ＡおよびＹが上記で定義されている如く である式（ＸＶ）の化合物からメタノールの除去により、製造することができる 。これは典型的には、強酸性試薬（例えば五酸化燐または硫酸）の存在下で、任 意に溶媒（例えばトルエン）の存在下で、そして高温において実施され、その後 に、中間生成物であるエノールエーテルの加水分解を行う。

式（ＸＶ）の化合物は、例えばアルキルリチウム（例えばブチルリチウム）の如 き強塩基の存在下における例えばエーテル（例えばジエチルエーテル）または炭 化水素（例えばトルエン）の如き不活性溶媒中ての式％式％（） ［式中、Ａは上記で定義されている如くであり、そして７１はハロゲン、好適に は臭素または塩素、原子を表す］の化合物とＹが上記で定義されている如くであ る式（ＸＶＩＩ）の化合物との反応により、製造することができる。

一方、ＡおよびＹが上記で定義されている如くでありモしてＲがメチルである一 般式（ＩＶ）の化合物は、ＡおよびＹが上記で定義されている如くでありモして Ｒ２が炭素数が１−４のアルキル基またはベンノルもしくはカルホキ／メチル基 である一般式（ＸＩＩＩＩＩ）の化合物から、メチルアミンとの反応により、製 造することもできる。反応は一般的には、過剰のアミンを用いて、溶媒を用いず にまたは例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン）、芳香族炭化水素もしく はアルコールの如き不活性有機溶媒中でまたはこれらの溶媒の混合物中で、室温 〜１３０℃の温度において、汗！に圧力下で、実施される。アミンをアルコール （好適にはエタノール）溶液状で加えることもできる。

反応中に生成したチオールを例えば塩化水銀の如きチオール受体を用いて重金属 塩の形状で固定することも有利である。

Ｙ、ΔおよびＲ２が上記て定義さｔｌている如くである式（ＸＶＩｍの化合物は 、ＹおよびＡが上記で定義されている如くである式（Ｖ）の化合物と二硫化炭素 との反応およびその後の式Ｒ２Ｚ２　式（ＸＩＸ） ［式中、Ｒ２は上記で定義されている如くてありそしてＺ２はハロゲン、好適に は塩素、臭素もしくはヨウ素、原子、または容易に置換可能なエステル基、例え ばメタンスルホニルオキシもしくは４−トルエンスルホニルオキシ基、である］ の化合物との反応により、製造することができる。反応は一般的には、ヘキサメ チル燐アミドを加えることもてきる例えばテトラヒドロフランの如き葺水不活性 有機溶媒中で、−８０℃〜＋５０℃の温度において、例えばカリウムターノヤリ ーーブトキノドの如き有機塩基または例えばブチルリチウムの如き有機−リチウ ム誘導体または水素（ヒナトリウムの存在下で、実施される。

出発物質類および中間生成物類、例えば式（ＩＩＴ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、 （ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶｔ）、（ＸＶＩＩ）および（ｘｒｇ　の化合 物類、は公知の技術の適用もしくは応用により製造することができるか、または 容易に入手可能である。

本発明の化合物の合成中の適当な段階においてアルキルまたはアリール基上での １個以上の置換基を変更することが望ましいことも理解されよう。例えば、Ａが カルバモイル基により置換されたフェニル基を表す一般式（１）の化合物は一方 ではΔがンアノ基により置換されたフェニル基を表す対応する一般式（＋）の化 合物から例えば転化の如き公知の方法の適用または応用により製造することもて きる。

１種の一般式（＋）の化合物から他の式（１）の化合物への例えば公知の方法に よる転化が本発明の一特徴を構成していることを理解すべきである。

この明細書て使用されている「薬学的に許容可能な塩類」という語は、治療的投 与量で使用された時に動物有機体に対して比較的無害であるので塩類を形成可能 な一般式（１）の元の化合物の有利な薬学的性質がこれらのアニオン類またはカ チオン類による副作用により損なわれないようなアニオン類またはカチオン類の 塩類を意味している。

この明細書中では式（１）の化合物に関して言及されているが、概念が許す限り それらの薬学的に許容可能な塩類にも関連していることを！図する。

薬品中での使用に適している酸付加塩類は、無機酸類から誘導された塩類、例え ば塩酸塩類、臭化水素酸塩類、燐酸塩類、硫酸塩類および硝酸塩類、並びに有機 酸類から誘導された塩類、例えばンユウ酸塩類、乳酸塩類、酒石酸塩類、酢酸塩 類、サリチル酸塩類、クエン酸塩類、プロピオン酸塩類、琥珀酸塩類、フマル酸 塩層、マレイン酸塩類、メチレン−ヒス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩類、ゲン チシン酸塩類およびジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩類、から選択することができる 。

塩基類との適当な塩類には、アルカリ金属（例えばナトリウムおよびカリウム） 、アルカリ土類金＠（例えばカルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムお よびアミン（例えばノエタノールアミン、トリエタノールアミン、オクチルアミ ン、モルホリンおよびジオクチルメチルアミン）塩類が包含される。

それ自身で活性化合物として有用である上に、一般式（１）の化合物の塩類は例 えば当技術の専門家に公知である技術による塩と元の化合物との間の溶解度差の 利用による一般式（１）の元の化合物の精製目的用にも有用である。

上記方法により得られる化合物は一般的な物理的方法、特に結晶化およびクロマ トグラフィー、により、特にエナンチオマー類の混合物を分解させるためには偏 光カラムを用いて、精製することができる。

下記の実施例は本発明に従う化合物の製造を説明するものである。

・４−ツメチルアミノピリジン（３６０ｍｇ、２．９ミリモル）を（±）−トラ ンス−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−１−（ピリノー４−ル）ノクロヘキサンカ ルボチオアミド（０，６５ｇ、２６ミリモル）のビリノン（２，５ｍ１）および ジクロロメタン（７，５ｍ　ｌ　）の混合物中の撹拌されている懸濁液に加え、 そして混合物を１５分間撹拌した。塩化ベンゾイル（０，４６ｇ、３３ミリモル ）を加え、そして反応混合物を室温で２１時間撹拌した。これを真空中で、Ｉ縮 し、そして残渣をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解させ、そして溶液を水（ ２５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶ｉｆｆｌ（２５ｍｌ）および食塩水（ ２５ｍ　ｌ　）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、そして真空中で蒸発させて、 フオームを製造し、それをジエチルエーテルと共に研和し、そしてアセトニトリ ルから再結晶（ヒさせて、（±）−トランス−２−ペンゾイルオキシーＮ−メチ ル−１−（ピリジ−４−ル）シクロヘキサンカルボチオアミド、白色固体、（０ ，＝４９ｇ、１．４ミリモル）、融点１８６．５−１８８．５℃、を与えた。

［実、’ｌ１１１ｍ　：　Ｃ１６７，７：Ｈ１６，２：Ｎ、　７．９　：　Ｓ、 ９．０％Ｃ２゜８２２Ｎ２０□Ｓに関する計算値・Ｃ１６７，８：　Ｈ，６，３ ：Ｎ、　７．９：Ｓ、　９０％コ　。

（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（ビリジ−４−ル）シクロヘキサンカル ボチオアミド（０，５４ｇ、２．２ミリモル）およびアルミニウムイソブロボキ ンド（０，８９ｇ、４．４ミリモル）の乾燥イソプロパツール（５０ｍｌ）中混 合物を１２０℃において１時間にわたりマソクインタイヤヘッド下で還流させた 。次に反応混合物を冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム（５ ０ｍｌ）中に溶解させ、それを次に酒石酸カリウムナトリウム水溶ｉ＆（５０ｍ ｌ）を用いて抽出した。水層をクロロホルム（５０ｍｌ）を用いて逆抽出し、そ して−緒にした有機抽出物を酒石酸溶液（２５ｍｌ）および食塩水（２５ｍｌ） で洗浄し、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、そして真空中で濃縮した。残渣をア セトニトリルから再結晶化させて、（±）−トランス−Ｎ−メチル−２−ヒドロ キシ−１−（ピリジ−４−ル）シクロヘキサンカルボチオアミド（０，５８ｇ１ ２．３ミリモル）、融点１５１−１５３℃、を与えた。

参考例２ （±）−２−（ビリジ−４−ル）シクロヘキサノン（２，４７ｇ、１４．１ミリ モル）の無水ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の激しく撹拌されている溶液 を一４０℃に冷却し、そしてカリウムｔ−ブトキッド（１゜７４ｇ、１５．５ミ リモル）を一部分ずつ加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、自然に室温に暖め 、さらに３０分間撹拌し、そして次に一４０℃に冷却した。

メチルイソチオ／アネーｔ−（１，２４ｇ、１６．９ミリモル）を一部分ずつ加 え、そして反応ｆｉ合物を一４０℃において５分間撹拌し、自然に室温に暖め、 −夜装置し、そして次に水（２００ｍｌ）中に注いだ。混合物を酢酸を用いてｐ 　Ｈ４に調節し、そして酢酸エチル（３Ｘ７５ｍｌ）を用いて抽出した。−緒に した有機抽出物を飽和炭酸水素水溶液（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で 洗浄し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、そして真空中で蒸発させた。残渣を ジエチルエーテルで洗浄し、そして酢酸エチルから木炭の存在下で再結晶化させ て、（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（ピリジ−４−ル）シクロヘキサン カルボチオアミド（１，０４ｇ、４ミリモル）、融点１８２−１８３℃、を与え た。

ｃ実測ｒａ　：　ｃ、６２．９　；Ｈ，６，３＋Ｎ、１１．２；Ｓ、１２９％Ｃ ＋３Ｈ＋ｓｌ’ＪｚＯ３に関する計算値：　Ｃ，６２，９；Ｈ，６，５；Ｎ、１ １．３；Ｓ、１２９％］。

参考例３ （±）−シス／トランス−２−メトキシ−１−（ピリジ−４−ル）シクロヘキサ ノール（２５，７ｇ、０１２ミリモル）を一部分ずつ、撹拌されている氷−冷却 された濃硫酸（１８５ｍｌ）に、温度が１０−４５℃に保たれるような方法で加 えた。添加が完了した後に、混合物を自然に室温に暖めそして添加の開始から１ ．５時間が経過するまで撹拌を続けた。

反応混合物を氷／水混合物（１，５リツトル）中に注ぎ、そして１０分間撹拌し た。次に温度を２５℃以下に保ちながら、冷却しながら水酸化ナトリウム（２７ ７ｇ）の水（４００ｍｌ）中溶液を添加することにより混合物を部分的に中和し た。次にｐＨ８に達するまで炭酸ナトリウムを加え、そして濾過した沈澱を酢酸 エチルで洗浄した。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、そして酢酸エチル（２Ｘ ５００ｍｌ）を用いて抽出した。−緒にした酢酸エチル溶液を乾燥しくＭ　ｇ　 Ｓ　Ｏ４）　、そして真空中で濃縮して、赤色油を与え、それは種結晶生成およ びジエチルエーテルを用いる研和で（±）−２−（ビリジ−４−ル）シクロヘキ サノン（５，７６ｇ、３５ミリモル）、融点９９−１０１℃、を与えた。

参考例４ ２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのへキサン（３０，８ｍｌ、０．７７−ｖ−ル） 中の撹拌されている溶液を一７８℃においてジエチルエーテル（３１０ｍｌ）と 混合し、そして４−ブロモピリジン（６０，９ｇ、０゜３９モル）のジエチルエ ーテル（１２２０ｍｌ）中溶液を３時間にわたり滴々添加した。撹拌を２時間続 け、そして２−メトキシシクロヘキサノン（５４，３ｇ、０．４２モル）のジエ チルエーテル（合計量１００ｍ１）中溶液を１時間にわたり滴々添加した。撹拌 されている溶液を室温に暖め、そして撹拌を一夜続けた。温度を２０℃以下に保 ちながら次に水（２５０ｍｌ）を反応混合物に加え、そして混合物をさらに３０ 分間撹拌した。有機層を分離し、そして水層をジエチルエーテル（３Ｘ５０ｍｌ ）を用いて抽出した。−緒にした有機層を塩酸（２Ｎ、２Ｘ２５０ｍ　ｌ　＋　 １００　ｍ　ｌ　）を用いて抽出し、そして−緒にした酸性抽出物を５Ｎ水性水 酸化ナトリウムを用いてｐＨ１１とし、そして酢酸エチル（３Ｘ２５０ｍｌ）を 用いて抽出した。−緒にした酢酸エチル抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、そして 真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル（６０−８０℃）から再結晶化させて、 （±）−２−メトキシ−１−（ビリジ−４−ル）シクロヘキサノール（３２，０ ｇ、０．１５ミリモル）をシスおよびトランス異性体類の混合物、融点９８−１ ０１℃、状で与えた。

本発明はそれの範囲内に、一般式（１）の化合物またはそれの薬学的に許容可能 な塩を薬学的に許容可能な担体またはコーティングと共に含んでいる薬学的組成 物も包括している。臨床的実施においては、本発明の化合物は経腸的に投与でき るが、好適には非経口的に、適宜吸入により、またはより好適には経口的に投与 される。

経口的投与用の固体組成物には、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤が包含される。そ のような固体組成物中では、１種以上の活性化合物が少な（とも１種の不活性希 釈剤、例えば澱粉、蔗糖または乳糖、と混合されている。

一般的なように、該組成物は不活性希釈剤以外の他の物質、例えばステアリン酸 マグネシウムの如き潤滑剤、も含有できる。

経口的投与用の液体組成物には、当技術で一般的に使用されている例えば水およ び液体パラフィンの如き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な乳化液 、溶液、督濁液、シロップおよびエリキシルが包含される。不活性希釈剤の他に 、該組成物は例えば湿潤剤および懸濁剤の如き佐薬、並びに甘味剤、香料剤、香 味剤および防腐剤も含有できる。

本発明に従う経口的投与用の組成物には、希釈剤または賦形薬を添加してもしく は添加せずに、１種以上の活性物質を含有している、例えばゼラチンの如き吸収 性物質のカプセルも包含される。

本発明に従う非経口的投与用の調合物には、殺菌性の、水性の、水−有機性の、 および有機性の、溶液、懸濁液および乳化液が包含される。

有機溶媒または呼局用媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ ール、植物性浦、例えばオリーブ油、および注射用有機エステル類、例えばオレ イン酸エチル、である。該組成物は、例えば安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤お よび分散剤の如き佐薬も含有できる。それらは、例えばバクテリア保持フィルタ ーを通す濾過により、組成物中への殺菌剤の添加により、照射により、または加 熱により、殺菌することができる。それらは殺菌性固体組成物の形状で製造する こともでき、それを使用の直前に殺菌性の水または他の殺菌性の注射用媒体中に 溶解させることができる。

吸入用の組成物はその後に噴霧化される殺菌性水溶液または公知の方法に従い調 合された乾燥粉剤であることができる。

経腸的投与用の固体組成物には、公知の方法に従い調合された１種以上の式（１ ）の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を含有している生薬が包含される 。

本発明の組成物中の活性成分の割合は変えることができ、それが適当な投与量が 得られるような割合であることが必要である。明白なことであるが、はぼ同時に 数種の単位投与形を投与することもできる。使用される投与量は医師により決め られるであろうが、それは希望する治療効果、投与方法、および治療期間、並び に患者の状態に依存している。成人の場合、投与量は経口的投与では一般的に１ 日当たり約０．００１−約５０、好適には約０．０１−約５、ｍｇ／ｋｇの体重 である。噴霧化された溶液状でのまたは調合された乾燥粉剤状での吸入では、好 適な１日の投与量は約０．００１−約５、好適には約００１−約０．５、ｍｇ／ 　ｋ　ｇの体重である。

該化合物は男性型禿頭病に伴う頭髪損失の抑制用に局部的に適用することもでき 、好適な１日の投与量は約０１−約１０ｍｇ／ｋｇの体重であり、それは例えば １日当たり５ｍｌずつ２または３回に分けられる。

下記の実施例は本発明に従う薬学的組成物を説明するものである。

組成物例 一般的な方法に従い、それぞれが下記のものを含有しているＮｏ、２サイズのゼ ラチンカプセルを製造した：乳ｆ１Ｍ　１１００ｒｎ 澱粉　６０ｍｇ デキストリン　４　Ｑｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１ｍｇ０ 要　約 チオホルムアミド誘導体類 式； Ａは任意に置換されていてもよいピリジ−４−ルまたはキノリニー４−ルを表し 、Ｙはエチレンもしくはメチレンまたは直接結合を表し、そしてＸは任意に置換 されていてもよいフェニル、ピリジル、フリールもしくはチェニル基または任意 に置換されていてもよいアルキル、アルケニルもしくはシクロアルキルを表すコ のチオホルムアミド誘導体類、およびまたはそれの塩類が、有用な薬学的性質を 有している。

国際調査報告 一−−ａｉＯｅ　４４１０ＱＺ’Ｆ；’−一−―−陽−−麹一−−鋤彎−−−− −−一呻一軸軸琴−−−−−−−−−−−−−――暴＋・−―−−軸一一一器■ 響−−−・・−

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒはアルキル基を表し、 Ａは任意にアルキルもしくはアルコキシ基またはハロゲン原子により置換されて いてもよいピリジ−４−ルおよびキノリニ−４−ルを表し、 Ｙはエチレンもしくはメチレン基または直接結合を表し、そしてＸは ａ）それぞれが任意にハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ２−４−アルケ ニル、アルコキシ、フェノキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アルカノイル、 ベンゾイル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アミノ、（任 意にヒドロキシ）アルキルアミノ、ジ（任意にヒドロキシ）アルキルアミノ、ト リアルキルアンモニオ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイルアミノ、ベ ンゾイルアミノ、アルカノイルオキシおよびアルコキシカルボニル基、並びにカ ルバモイル基（未置換であるかまたは１もしくは２個の任意にヒドロキシ基によ り置換されていてもよいアルキル基によりまたは鎖中の炭素数が４−６でありそ して別のヘテロ原子を含有することもできる直鎖もしくは分枝鎖状の２価の基、 例えばピペラジノカルボニルもしくはピペリジノカルボニル基、により置換され ている）から選択される１個以上の置換基により置換されている、フェニル、ピ リジル、フリールまたはチエニル基、或いは ｂ）それぞれが任意にハロゲン原子；フェニル、ナフチル、イミダゾリルおよび ピリジル基（それぞれが任意に上記ａ）中でフェニル、ピリジル、フリールまた はチエニル基に関して定義されている如く置換されていてもよい）；ヒドロキシ 、Ｃ２−４−ドアルケニル、アルコキシ、フェノキシ、テトラヒドロブラニルオ キシ、アルカノイル、ベンゾイル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、（任 意にヒドロキシ）アルキルアミノ、ジ（任意にヒドロキシ）アルキルアミノ、ト リアルキルアンモニオ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイルアミノ、ベ ンゾイルアミノ、アルカノイルオキシおよびアルコキシカルボニル基；並びにカ ルバモイル基（未置換であるかまたは１もしくは２個の任意にヒドロキシ基によ り置換されていてもよいアルキル基によりまたは鎖中の炭素数が４−６でありそ して別のヘテロ原子を含有することもできる直鎖もしくは分枝鎖状の２価の基、 例えばピペラジノカルボニルもしくはピペリジノカルボニル基、により置換され ている）から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、直鎖も しくは分枝鎖状のアルキル基（炭素数が１−６）、アルケニル基（炭素数が２− ６）またはシクロアルキル基（環炭素数が３−６）アルキル基 を表し、ここで 全てのアルキル基およびアルキル部分は直鎖状または分枝鎖状であることができ 、そして断らない限り１−約４個の炭素原子を含有している］ のチオホルムアミド誘導体、またはそれの薬学的に許容可能な塩。
2. ２．１種以上の下記の特徴： ｉ）Ｒがメチル基を表す、 ｉｉ）Ａが置換されたまたは未置換のピリジ−４−ル基を表す、ｉｉｉ）Ｙがメ チレン基を表す、およびｉｖ）Ｘが置換されたまたは未置換のフェニル基を表す 、を示す、請求の範囲１に記載の化合物。
3. ３．ピリジ−４−ル基が未置換でありそしてフェニル基が未置換である、前記の 請求の範囲のいずれかに記載の化合物。
4. ４．一般式Ｉにおいて、−ＯＣＯＸおよび−ＣＳＮＨＲ基が互いにトランスであ る、前記の請求の範囲のいずれかに記載の化合物。
5. ５．（±）−トランス−２−ベンゾイルオキシ−Ｎ−メチル−１−（ピリジ−４ −ル）−シクロヘキサンカルボチオアミドもしくは立体異性形またはそれらの薬 学的に許容可能な塩類である、請求の範囲１に記載の化合物。
6. ６．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ａ、ＹおよびＲは請求の範 囲１で定義されている如くである］の化合物と一般式： ＸＣＯＯＨ（ＩＩＩ） ［式中、Ｘは請求の範囲１で定義されている如くである］のカルボン酸もしくは 酸ハライドまたはそれの反応性酸無水物との反応、任意にその後のこのようにし て得られた一般式Ｉの化合物から他の一般式Ｉの化合物への転化、任意にその後 のこのようにして得られた一般式Ｉの化合物からそれの薬学的に許容可能な塩へ の転化を含んでなる、請求の範囲１に記載の化合物の製造方法。
7. ７．請求の範囲１で定義されている如き一般式Ｉのチオホルムアミド誘導体また はそれの薬学的に許容可能な塩を薬学的担体またはコーテイングと共に含んでい る、薬学的組成物。
8. ８．血管円滑筋収縮、呼吸系円滑筋収縮、胃腸管、膀胱および子宮の円滑筋の収 縮に関連する疾病を軽減させるのに有効量の請求の範囲１で定義されている如き 一般式Ｉのチオホルムアミド誘導体またはそれの薬学的に許容可能な塩を含んで いる、該疾病の治療および／または予防用に有用な薬学的組成物。
9. ９．男性型禿頭病に伴う頭髪損失を抑制するのに有効量の請求の範囲１で定義さ れている如き一般式Ｉのチオホルムアミド誘導体またはそれの薬学的に許容可能 な塩を含んでいる、該損失の抑制用に有用な薬学的組成物。