KR20090061034A - 신규 페닐초산 유도체 - Google Patents

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오사무 나가타
요시유키 이와부치
다카히로 사토
준이치로 우다
츠토무 이노우에
히로시 나카무라
노부히데 가와사키
잇페이 다나카
나오키 구리타
도모히코 이시카와
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Abstract

본 발명은 우수한 프로스타글란딘 E2 생산억제작용을 가져, 소화관장애 등의 부작용이 경감된 의약의 유효성분으로서 유용한 화학식 1
[화학식 1]
Figure 112009020736315-PCT00125
(화학식 중,
Figure 112009020736315-PCT00126
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; R1은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, R2 및 R3는 수소원자 또는 알킬기를 나타내며; R4 및 R5는 수소원자, 히드록시기, 알콕시기, 할로겐원자, 또는 모노- 또는 디-알킬 치환 아미노기를 나타내고, R6는 수소원자, 시아노기, 알콕시카르보닐기, 또는 카르복시기를 나타내며; R7은 벤젠 고리 상의 1개 또는 2개의 치환기(이 치환기는 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 알킬기, 또는 알콕시기)를 나타내고; A는 1개 또는 연속된 2개의 황원자(각각 독립적으로 산화물이어도 된다)를 포함하는 비방향족 5원(員) 또는 6원 헤테로 고리를 나타내고; W

Description

신규 페닐초산 유도체{Novel phenylacetic acid derivative}
본 발명은 우수한 프로스타글란딘 E2 생산억제작용을 가져, 소화관장애 등의 부작용이 경감된 의약의 유효성분으로서 유용한 신규 페닐초산 유도체에 관한 것이다.
요의(尿意)를 참을 수 없는 요의 절박감은 생활의 질(QOL)을 현저히 제한한다. 요의 절박감을 수반하는 빈뇨는, 배뇨장애를 호소하는 환자 중에서도 지극히 많은 것이 알려져 있다. 그 병인은 반드시 명확하지는 않지만, 신경인성 또는 비신경인성의 배뇨근(방광 평활근) 과활동이 공통된 배경인 것으로 생각되고 있다. 최근, 요의 절박감(절박성 요실금의 유무는 불문)을 가지고, 통상은 빈뇨 및 야간 빈뇨를 수반하는 상태가 과활동 방광(OAB)으로서 국제요실금학회(Neurourol Urodyn, 2002)에서 정의되었다. 이 정의에 따르면, OAB는 배뇨근 과활동에 의해 발현하는 이들 증상을 나타내는 것으로, 뇨(尿) 유량 검사에 기초하는 진단을 반드시 필요로 하지 않고, 요의 절박감에 더하여, 전술한 증상을 하나 이상 수반하는 증후군으로서 이해된다.
OAB에 대한 치료제로서, 지금까지 주로 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항 제(항콜린제)가 개발되어 임상 응용되고 있다. 그러나, 이들은 효과 그 자체가 충분하지 않을 뿐 아니라, 항콜린작요에 기인하는 구갈(口渴), 변비 등의 부작용도 충분히는 회피되고 있지 않아, 반드시 의료 요구를 만족하고 있다고는 할 수 없다.
한편, 항콜린제와는 완전히 작용 메커니즘이 상이한 OAB 치료제의 탐색도 행해져 왔다. 프로스타글란딘 E2(PGE2)는 EP1 수용체를 매개로 방광 평활근 자체를 수축시키는 동시에, 방광에 있어서 구심 신경계인 지각신경에도 작용하여 배뇨반사를 항진시켜, 빈뇨를 야기시키는 것이 시사되어 있다. 요의 절박감의 발현에는 소위 지각과민의 상태가 관여하고 있어, OAB나 간질성 방광염에 있어서의 지각과민 원인의 하나로서, 지각신경종말의 흥분성 조절에 있어서의 요로상피의 관여를 들 수 있다. 요로상피로부터는 아데노신3인산(ATP), PG, 아세틸콜린, 타키키닌, 혈관활성 장관 펩티드(VIP), 일산화질소(NO) 등 각종 물질이 방출되고 있으나, 그 중에서도 PG가 지각신경종말의 흥분성에 영향을 주어 지각과민을 발생시키는 것으로 생각되고 있다. 따라서, PGE2 생산억제제는 OAB에 대한 치료효과가 기대된다.
예를 들면, 아세틸살리실산(아스피린:살리실산계 항염증제), 인도메타신(인돌초산계 항염증제), 플루르비프로펜(프로피온산계 항염증제), 이부프로펜(프로피온산계 항염증제), 메페남산(페남계 항염증제), 및 디클로페낙(페닐초산계 항염증제) 등의 PG 생산억제작용을 갖는 시클로옥시게나아제(COX) 저해제, 즉 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)가 빈뇨 개선효과를 갖는 것은 이미 알려져 있다(British Medical Journal, 2, pp.281-282, 1980; Journal of International Medical Research, 11, pp.11-17, 1983; Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology, 13, pp.139-142, 1986; Journal of Urology, 142, pp.1290-1292, 1989; Presse Medicale, 24, pp.31-34, 1995; BJU International, 88, pp.126-127, 2000). 상기 British Medical Journal(1980)에는 「장래의 프로스타글란딘 합성저해제는 보다 강력한 것일 것이므로 불안정 방광에도 보다 유효할 것이다」라는 기술이 있다.
또한, 일본에 있어서 가장 범용되고 있는 해열진통제 중 하나인 록스프로펜(프로피온산계 항염증제)이 야간 빈뇨 환자에 대해서도 유효한 것도 보고되어 있다(제90회 일본 비뇨기과학회 학술대회 총회(2002) 초록 PP-585, 일본 비뇨기과학회잡지, 93, p.394, 2002; 제24회 일본임상약리학회 연회(2003) 초록, Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 35, 175S, 2004; Acta Medica Okayama, 58, pp.45-49, 2004; 미국 특허출원공개 US2004/0054008호 공보).
전술한 약제를 포함하여 NSAIDs는 항콜린제와는 상이한 작용 메커니즘을 갖기 때문에, 항콜린제에 확인되는 구갈, 변비 등의 항콜린작용에 기인하는 부작용을 회피하는 것이 가능하다. 그러나, 기존의 NSAIDs에는 소화관장애성(소화관 출혈, 궤양, 위부 불쾌감, 복통, 오심·구토, 식욕부진, 구내염 등)이 있고, 동 장애가 비교적 약한 것으로 알려지는 록소프로펜(응용약리, 21, pp.753-771, 1981; 약리와 치료, 14, pp.5191-5209, 1986)을 포함하여 그 사용에는 주의가 필요로 된다. 따라서, 보다 높은 약효를 가지며, 또한 안전성이 우수한 OAB 치료제가 요망되고 있다.
비특허문헌 1 : Neurourol Urodyn, 21, pp.167-178, 2002
비특허문헌 2 : British Medical Jorunal, 2, pp.281-282, 1980
비특허문헌 3 : Journal of International Medical Research, 11, pp.11-17, 1983
비특허문헌 4 : Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology, 13, pp.139-142, 1986
비특허문헌 5 : Journal of Urology, 142, pp.1290-1292, 1989
비특허문헌 6 : Presse Medicale, 24, pp.31-34, 1995
비특허문헌 7 : BJU International, 88, pp.126-127, 2000
비특허문헌 8 : 제90회 일본 비뇨기과학회 학술대회 총회(2002) 초록 PP-585, 일본 비뇨기과학회잡지, 93, p.394, 2002
비특허문헌 9 : 제24회 일본 임상약리학회 연회(2003) 초록, Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 35, 175S, 2004
비특허문헌 10 : Acta Medica Okayama, 58, pp.45-49, 2004
특허문헌 1 : 미국 특허출원공개 US2004/0054008호 공보
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 과제는 우수한 PGE2 생산저해작용을 가져, 소화관장애 등의 부작용이 경감된 안전한 의약의 유효성분으로서 유용한 페닐초산 유도체를 제공하는 것에 있다. 특히, 과활동 방광(OAB)의 예방 및/또는 치료에 높은 유효성을 가져, 소화관장애 등의 부작용이 경감된 의약의 유효성분으로서 유용한 페닐초산 유도체를 제공하는 것이 본 발명의 과제이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자 등은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 하기 화학식 1로 표시되는 신규 페닐초산 유도체가 강력한 PGE2 생산억제작용을 가지고 있으며, 또한 소화관장애가 경감된 안전성이 우수한 의약의 유효성분으로서 유용한 것을 발견하고, 본 발명의 완성에 이르렀다.
즉, 본 발명에 의해 하기 화학식 1:
Figure 112009020736315-PCT00001
(화학식 중,
Figure 112009020736315-PCT00002
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; R1은 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 할로겐원자, 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬 치환 아미노기를 나타내고, R6는 수소원자, 시아 노기, C1 -6 알콕시카르보닐기, 또는 카르복시기를 나타내나, 단,
Figure 112009020736315-PCT00003
에 있어서의
Figure 112009020736315-PCT00004
가 이중결합을 나타내는 경우에는 R4 및 R6는 존재하지 않고; R7은 벤젠 고리 상의 1개 또는 2개의 동일 또는 상이한 치환기를 나타내고, 이 치환기는 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, C1-6 알킬기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며; A는 1개 또는 연속된 2개의 황원자(각각 독립적으로 산화물이어도 된다)를 포함하는 비방향족 5원(員) 또는 6원 헤테로 고리를 나타내고; W
Figure 112009020736315-PCT00005
는 옥소기를 나타내거나, 또는 W
Figure 112009020736315-PCT00006
는 수소원자, C1-6 알킬기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 및 할로겐원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 2개의 치환기를 나타내며; X는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다)로 표시되는 페닐초산 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 수화물 또는 그의 용매화물이 제공된다.
상기 발명의 바람직한 태양에 의하면, R2가 수소원자이고, R3가 수소원자 또는 C1-6 알킬기이며, R4 및 R5가 모두 수소원자이거나,
Figure 112009020736315-PCT00007
에 있어서의
Figure 112009020736315-PCT00008
가 이중결합이거나, 또는 R4가 수소원자이고, 또한 R5가 히드록시기 또는 할로겐원자이며, R6가 수소원자 또는 시아노기이고, R7이 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이며, A가 1개의 황원자(산화물이어도 된다)를 포함하는 비방향족 5원 또는 6원 헤테로 고리이고, W
Figure 112009020736315-PCT00009
가 옥소기, 2개의 수소원자, 2개의 불소원자, 또는 수소원자와 히드록시기의 조합인 상기의 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 수화물 또는 그의 용매화물이 제공된다.
별도의 관점에서는, 본 발명에 의해 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 그의 염, 및 그들의 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약이 제공된다. 상기 의약은 PGE2 생산억제제로서 각종 염증성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있을 뿐 아니라, 과활동 방광의 예방 및/또는 치료 등에 사용할 수 있다.
또 다른 관점에서는, 본 발명에 의해 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 그의 염, 및 그들의 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 PGE2 생산억제제가 제공된다.
또한, 본 발명에 의해, 상기 의약 또는 상기 PGE2 생산억제제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 그의 염, 및 그들의 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 사용, 염증성 질환의 예방 및/또는 치료방법으로서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 그의 염, 및 그들의 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 예방 및/또는 치료 유효량을 인간을 포함하는 포유류동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법, 및 인간을 포함하는 포유류동물의 생체 내에 있어서 PGE2 생산을 억제하는 방법으로서, 상기 화학식 1로 표시 되는 화합물 및 그의 염, 및 그들의 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 유효량을 인간을 포함하는 포유류동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
발명의 효과
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 강력한 PGE2 생산억제작용을 가지고 있어, 소화관장애 등의 부작용이 종래의 비스테로이드계 항염증제에 비해 대폭 경감되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로서 포함하는 의약은, 각종 염증성 질환이나 과활동 방광 등의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효성분으로서 매우 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 명세서에 있어서 「알킬기」는 직쇄상(直鎖狀), 분지쇄상(分枝鎖狀), 환상(環狀), 또는 그들의 조합 중 어느 것이어도 되고, 바람직하게는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기이다. 알킬부분을 갖는 치환기(알콕시기, 알콕시카르보닐기, 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬 치환 아미노기 등)의 알킬부분도 동일하다.
C1-6 알킬기로서는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 또는 n-헥실기 등을 들 수 있다.
C1-6 알콕시기로서는 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, n-펜톡시기, 또는 n-헥속시기 등을 들 수 있다.
모노 또는 디-저급 알킬 치환 아미노기로서는 예를 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 또는 디에틸아미노기 등을 들 수 있다.
「할로겐원자」로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내는데, R2 및 R3가 모두 수소원자이거나, R2가 수소원자이고, R3가 C1 -6 알킬기인 것이 바람직하며, R2가 수소원자이고, R3가 C1 -6 알킬기인 것이 보다 바람직하다.
Figure 112009020736315-PCT00010
에 있어서의
Figure 112009020736315-PCT00011
가 단일결합인 경우, R4, R5, 및 R6가 모두 수소원자이거나, R4 및 R6가 수소원자이고, R5가 히드록시기 또는 할로겐원자인 것이 바람직하며, R4, R5, 및 R6가 모두 수소원자인 것이 보다 바람직하다.
Figure 112009020736315-PCT00012
에 있어서의
Figure 112009020736315-PCT00013
가 이중결합인 경우, R4 및 R6는 존재하지 않고, R5는 수소원자인 것이 바람직하다.
A는 1개 또는 연속된 2개의 황원자(각각 독립적으로 산화물이어도 된다)를 포함하는 비방향족 5원 또는 6원환(員環)을 나타낸다. 예를 들면, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오펜, 디히드로티오피란(티아시클로헥센), 테트라히드로티오피란(티아시클로헥산) 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
벤젠 고리 상에 있어서의 R7의 존재위치는 특별히 한정되지 않고, R7으로 표시되는 1개 또는 2개의 동일 또는 상이한 치환기는 치환 가능한 임의의 위치에 존재할 수 있다. 바람직하게는 R7이 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 및 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이다. 또한, 벤젠 고리에 결합하는
Figure 112009020736315-PCT00014
의 존재위치도 특별히 한정되지 않고, 치환 가능한 임의의 위치에 존재할 수 있으나,
Figure 112009020736315-PCT00015
에 대해 파라 위치에 결합하는 것이 바람직하다. W
Figure 112009020736315-PCT00016
는 옥소기, 2개의 수소원자, 2개의 불소원자, 또는 수소원자와 히드록시기의 조합이 바람직하고, 옥소기, 또는 수소원자와 히드록시기의 조합이 보다 바람직하다. X는 황원자 또는 산소원자가 바람직하고, 산소원자가 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물은 이중결합에 기인하는 기하 이성체 또는 호변 이성체가 존재하는 경우가 있고, 및/또는 1개 또는 2개 이상의 부제탄소원자의 존재에 의해 광학 이성체 또는 디아스테레오 이성체가 존재하는 경우가 있다. 순수한 형태의 상기 이성체, 상기 이성체의 임의의 혼합물, 라세미체 등은 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 치환기의 종류에 따라 염기부가염 또는 산부가염을 형성하는 경우가 있다. 염의 종류는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등의 금속염, 암모늄염, 유기아민염 등의 염기부가염, 염산염, 황산염, 질산염 등의 무기산염, p-톨루엔설폰산염, 메탄설폰산염, 타르타르 산염, 말레산염 등의 유기산염 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 유리(遊離) 형태 또는 산 형태의 본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물로서 존재하는 경우가 있는데, 이들도 본 발명의 범위에 포함된다. 수화물로서는 예를 들면, 1/2 수화물, 1 수화물, 또는 2 수화물 등을 예로서 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 용매화물을 형성하는 용매의 종류는 특별히 한정되지 않고, 에탄올, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 또는 디옥산 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 제조방법은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 하기의 제조방법에 따라 제조할 수 있다. 이때, 관능기의 종류에 따라서는 당해 관능기를 원료 또는 중간체의 단계에서 적당한 보호기를 도입하는 것이 제조 상 유리해지는 경우가 있다. 이러한 관능기로서는 아미노기, 히드록시기, 또는 카르복시기 등을 들 수 있다. 당해 관능기에 보호기를 도입하여 제조를 행한 경우, 각 제조단계에 있어서 적시 보호기를 제거함으로써, 목적하는 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 보호기의 종류 및 그의 탈착방법으로서는, 예를 들면 「Protective Groups in Organic Synthesis(Third Edition)」(Greene, Wuts저)에 기재된 방법 등을 들 수 있다.
<제조방법 1>
Figure 112009020736315-PCT00017
(식 중, n1은 0~2의 정수를 나타내고(n1이 0인 경우, (CH2)n1으로 표시되는 메틸렌이 존재하지 않는 것을 의미한다), n2는 0 또는 1을 나타내며(n2가 0인 경우, (CH2)n2로 표시되는 메틸렌이 존재하지 않는 것을 의미한다), 다른 기호는 상기와 동일한 정의이고, 이하 동일하다.)
화학식 4로 표시되는 화합물은, 화학식 2로 표시되는 치환된 벤즈알데히드와 반응대응량의 화학식 3으로 표시되는 화합물을 탈수 축합함으로써 얻을 수 있다. 본 반응은 무용매로 행하는 것도 가능하나, 또는 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 또는 초산에틸 등의 유기용매 중에서 행해도 된다. 반응은 실온 내지 가열환류하에 교반해서 행할 수 있고, 경우에 따라 반응촉진을 목적으로 염기 및/또는 산을 첨가해도 된다. 염기로서는 예를 들면, 피페리딘 또는 수산화나트륨 등을 들 수 있고, 산으로서는 염산, 황산, 초산, 또는 p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.
<제조방법 2>
Figure 112009020736315-PCT00018
화학식 6으로 표시되는 화합물은, 화학식 5로 표시되는 화합물을 유기용매 중에서 실온 내지 가열환류하에 반응대응량의 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 유기용매로서는 예를 들면, 클로로포름, 사염화탄소, 벤젠, 또는 디옥산 등을 들 수 있다. 할로겐화제로서는 염화티오닐 또는 오염화인 등을 들 수 있다. 화학식 7로 표시되는 화합물은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 이탈반응 처리함으로써 얻을 수 있다. 예를 들면, 벤젠 등의 유기용매 중에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등의 염기 존재하에 실온 내지 가열환류하에서 반응시킴으로써 목적물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 7로 표시되는 화합물은, 화학식 5로 표시되는 화합물을 톨루엔 등의 유기용매 중에서 반응대응량의 산 존재하에 반응시킴으로써 일공정으로 제조할 수 있는 경우도 있다. 산으로서는, 예를 들면 p-톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산 등을 들 수 있다.
<제조방법 3>
Figure 112009020736315-PCT00019
화학식 8로 표시되는 화합물은 화학식 7로 표시되는 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 7로 표시되는 화합물을 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 물, 또는 초산 등의 용매, 또는 이들의 혼합용매 중에서 실온 내지 가열환류하에 반응대응량의 환원제(예를 들면 마그네슘 또는 나트륨아말감 등)로 환원하는 방법, 또는 촉매로서 팔라듐 활성탄소, 레이니니켈(Raney nickel), 또는 윌킨슨 착체(Wilkinson complex) 등을 사용한 접촉 수소화반응 등에 의해 제조할 수 있다.
<제조방법 4>
Figure 112009020736315-PCT00020
화학식 10으로 표시되는 화합물은, 예를 들면 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 α-할로티오락톤을 사용하여 예를 들면 Organic Synthesis, III, 408, 1955에 기재된 레포르마츠키반응(Reformatsky reaction)을 행함으로써 제조할 수 있다.
<제조방법 5>
Figure 112009020736315-PCT00021
화학식 12로 표시되는 화합물은, 화학식 2로 표시되는 화합물을 용매 중에서 반응대응량의 염기 존재하에 -78℃ 내지 실온에서 화학식 11로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있고, 염기로서는 n-부틸리튬 등을 들 수 있다.
<제조방법 6>
Figure 112009020736315-PCT00022
화학식 14로 표시되는 화합물은, 예를 들면 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 13으로 표시되는 포스포늄염 유도체를 사용하여, 예를 들면 Synthesis, 65, 1975에 기재된 비티히반응(Wittig reaction)을 행함으로써 제조할 수 있다.
<제조방법 7>
Figure 112009020736315-PCT00023
화학식 16으로 표시되는 화합물은, 화학식 15로 표시되는 화합물을 유기용매 중에서 실온 내지 가열환류하에 반응대응량의 불소화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 무용매 또는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 트리클로로플루오로메탄 등의 유기용매 중에서 디에틸아미노황 트리플루오라이드 등의 불소화제와 실온 내지 가열환류하에서 반응을 행함으로써 목적물을 얻을 수 있다.
<제조방법 8>
Figure 112009020736315-PCT00024
화학식 18로 표시되는 화합물은, 화학식 17로 표시되는 화합물을 유기용매 중에서 반응대응량의 p-톨루엔설폰산(TsOH)의 존재하에 실온 내지 가열환류하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있는 경우도 있다. 유기용매로서는 예를 들면, 톨루엔 또는 벤젠 등을 들 수 있다. 또한, 화학식 19로 표시되는 화합물은, 화학식 18로 표시되는 화합물을 테트라히드로푸란 등의 유기용매 중에서 염기 존재하에 처리함으로써 얻을 수 있다. 염기로서는 예를 들면, t-부톡시칼륨 등을 들 수 있다. 또는, 화학식 19로 표시되는 화합물은, 화학식 17로 표시되는 화합물을 유기용매 중에서 반응대응량의 산 존재하에 실온 내지 가열환류하에서 반응시킴으로써 직접 제조할 수 있다. 유기용매로서는 예를 들면, 톨루엔 또는 벤젠 등을 들 수 있다. 산으로서는 예를 들면 p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.
<제조방법 9>
Figure 112009020736315-PCT00025
(식 중, R9은 에톡시카르보닐기 또는 시아노기를 나타낸다.)
화학식 22로 표시되는 화합물은, 화학식 21로 표시되는 화합물과 화학식 20으로 표시되는 벤질 브로마이드체를 유기용매 중에서 반응대응량의 염기 존재하에 실온 내지 가열환류하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 유기용매로서는 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 수소화나트륨 등을 들 수 있다.
화학식 23으로 표시되는 화합물은, 화학식 22로 표시되는 화합물을 극성용매 중에서 반응대응량의 산 존재하에 실온 내지 가열환류하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 극성용매로서는 예를 들면 1,4-디옥산 또는 물 등을 들 수 있다. 산으 로서는 예를 들면 황산 또는 브롬화수소산 등을 들 수 있다.
<제조방법 10>
Figure 112009020736315-PCT00026
화학식 25로 표시되는 화합물은, 예를 들면 화학식 24로 표시되는 화합물을 예를 들면 오황화인이나 Organic Synthesis, 62, 158, 1984 또는 Synthesis, 831, 1978에 기재된 로손시약(Lawesson's reagent)을 사용한 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
<제조방법 11>
Figure 112009020736315-PCT00027
화학식 27로 표시되는 화합물은, 화학식 26으로 표시되는 화합물을 유기용매 중에서 반응대응량의 산화제 존재하에 빙냉하 내지 가열환류하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 유기용매로서는 예를 들면 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 산화제로서는 예를 들면 m-클로로과안식향산이나 과산화수소 등을 들 수 있다.
<제조방법 12>
Figure 112009020736315-PCT00028
화학식 17로 표시되는 화합물은, 화학식 15로 표시되는 화합물을 반응대응량의 환원제 존재하에 유기용매 중에서 빙냉하 내지 가열환류하에서 환원함으로써 제조할 수 있다. 환원제로서는 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄, 또는 수소화디이소부틸알루미늄 등을 들 수 있다. 용매로서는 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 메탄올, 또는 에탄올 등을 들 수 있다. 이들 용매는 적절한 비율로 혼합해서 사용해도 된다.
<제조방법 13>
Figure 112009020736315-PCT00029
화학식 17로 표시되는 화합물은, 화학식 28로 표시되는 화합물을 유기용매 중, 수중 또는 유기용매와 물의 혼합용매 중, 염기 및 수소원 존재하에 반응대응량의 촉매를 첨가하고, 실온 내지 가열환류하에서 환원함으로써 제조할 수 있다. 유기용매로서는 메탄올, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등을 들 수 있다. 촉매로서는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 팔라듐 활성탄소, [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]니켈 디클로라이드/트리페닐포스핀 등을 들 수 있다. 수소원으로서는 수소가스, 포름산암모늄, 수소화붕소나트륨, 트리에틸실란 등을 들 수 있다. 또한, 염화팔라듐, 트리스트리페닐포스핀로듐 클로라이드 등을 첨가하는 것도 가능하다.
<제조방법 14>
제조방법 1~13에 의해 얻어지는 에스테르화합물을 통상의 가수분해반응 처리함으로써 유리산을 얻을 수 있다. 예를 들면, 유기용매 중에서 반응대응량의 산 또는 염기 존재하에 실온 내지 가열환류하에서 반응을 행할 수 있다. 산으로서는 예를 들면, 황산, 브롬화수소산, 또는 트리플루오로초산 등을 들 수 있고, 염기로서는 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화리튬 등을 들 수 있다. 화학식 1로 표시되는 화합물의 염을 제조하는 경우에는, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 초산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 구연산, 숙신산, 타르타르산, 안식향산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 젖산, 또는 부티르산 등의 산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 나트륨 알콕사이드, 메글루민, 트로메타민, 올라민, 또는 디올라민 등의 염기, 또는 아미노산 등과 통상의 방법에 따라 처리함으로써 염의 형태로 변환할 수 있다.
상기와 같이 제조되는 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물은, 유리 형태 또는 염의 형태로서, 통상의 조작인 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 또는 각종 크로마토그래피 등으로 단리 및 정제할 수 있다. 또한, 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물의 광학 이성체, 입체 이성체, 또는 위치 이성체 등의 이성체는, 통상의 방법에 따라, 예를 들면 분별 재결정법, 키랄칼럼법, 또는 디아스테레오머법 등으로 단리 및 정제할 수 있다.
본 발명의 의약으로서는, 화학식 1로 표시되는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 사용할 수 있다. 상기 물질을 그대로 본 발명의 의약으로서 사용해도 되나, 바람직하게는, 상기 물질과 함께 1종 또는 2종 이상의 제제용 첨가물을 포함하는 의약 조성물을 조제해서 사용할 수 있다. 의약 조성물의 형태는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 세립제, 과립제, 액제, 현탁제, 또는 시럽제 등의 경구투여용 의약 조성물, 또는 주사제, 첩부제, 크림제, 연고제, 경피흡수제, 흡입제, 점안제, 점비제, 점이제, 좌제 등의 비경구투여용 의약 조성물 등 임의 형태의 의약 조성물로서 조제할 수 있다.
제제용 첨가물의 종류는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 기제(基劑), 부형제, 활택제, 코팅제, 당의제, 습윤제, 결합제, 붕괴제, 용제, 가용화제, 용해제, 용해보조제, 현탁화제, 분산제, 유화제, 계면활성제, 등장화제, 완충제, pH 조절제, 무통화제, 방부제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착색제, 또는 감미제 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 제제용 첨가물은 단독으로 사용해도 되지만, 2종 이상을 적절히 조합해서 사용해도 된다.
기제로서는 예를 들면 카올린, 카카오버터, 옥수수전분, 건조 수산화알루미늄겔, 결정셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 마크로골 등을 들 수 있다. 부형제로서는 예를 들면 젖당, 백당, 전분, D-만니톨, 옥수수전분, 결정셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체(히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등), 경질 무수규산, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다. 활택제로서는 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 산화티탄 등을 들 수 있다. 코팅제로서는 예를 들면 카르멜로오스칼슘, 산화티탄, 스테아르산알루미늄, 탈크 등을 들 수 있다. 당의제로서는 예를 들면 백당, 젖당, 젤라틴, 파라핀, 결정셀룰로오스 등을 들 수 있다. 습윤제로서는 예를 들면 글리세린, 요소, 마크로골 등을 들 수 있다. 결합제로서는 예를 들면 결정셀룰로오스, 백당, 아라비아검 분말, 알긴산나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 전분, 수크로오스, 정제 젤라틴, 덱스트린, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 플루란, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는 예를 들면 백당, 젖당, 전분, 한천분말, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 무수구연산, 라우릴황산나트륨, 인산이수소칼슘 등을 들 수 있다. 용제로서는 예를 들면 정제수, 주사용수, 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수기름, 염산, 초산 등을 들 수 있다. 가용화제로서는 글리세린, 스테아르산폴리옥실, 폴리소르베이트, 마크로골 등을 들 수 있다. 용해제로서는 상기의 용제로서 사용되는 것 외에, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 메글루민 등을 들 수 있다. 용해보조제로서는 예를 들면 염산, 초산, 구연산, 구연산나트륨, 아스파라긴산, 수산화나트륨, 에탄올, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 안식향산나트륨, 안식향산벤질, 요소, 트리에탄올아민, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 등을 들 수 있다. 현탁화제로서는 예를 들면 아라비아검, 염화벤잘코늄, 카올린, 카르멜로오스, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 모노스테아르산글리세린, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.
분산제로서는 예를 들면 구연산나트륨, 경질 산화알루미늄, 산화티탄, 스테아르산아연, 폴리소르베이트, 마크로골, 덱스트린, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다. 유화제로서는 예를 들면 염화벤잘코늄, 글리세린, 프로필렌글리콜, 세탄올, 레시틴, 라놀린, 라우릴황산나트륨 등을 들 수 있다. 계면활성제로서는 예를 들면 스쿠알란, 세탄올, 폴리옥시에틸렌세틸에테르, 라우로마크로골 등을 들 수 있다. 등장화제로서는 예를 들면 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 들 수 있다. 완충제로서는 예를 들면 인산염, 초산염, 탄산염, 구연산염 등의 완충액 등을 들 수 있다. pH 조절제로서는 예를 들면 염산, 인산 등의 무기산 및 그의 염, 초산, 구연산, 젖산 등의 유기산 및 그의 염 등을 들 수 있다. 무통화제로서는 예를 들면 크레아티닌, 벤질알코올 등을 들 수 있다. 방부제로서는 예를 들면 파라옥시안식향산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 데히드로초산, 소르빈산 등을 들 수 있다. 보존제로서는 예를 들면 안식향산, 파라옥시안식향산에스테르류, 소르빈산 등을 들 수 있다. 안정화제로서는 예를 들면 타우린, 아미노산, 파라옥시안식향산에스테르류, 벤질알코올, 결정셀룰로오스, 마크로골 등을 들 수 있다. 항산화제로서는 예를 들면 아황산염, 아스코르빈산 등을 들 수 있다. 착색제로서는 식용색소, β-카로틴, 리보플라빈 등을 들 수 있다. 감미제로서는 아스파탐, 백당, D-소르비톨, 말토오스 등을 들 수 있다. 향료로서는 비터에센스, 비터베이스 등을 들 수 있다. 다만, 제제용 첨가물은 상기에 구체적으로 예시한 것에 한정되지는 않는다.
화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물은, 하기의 실시예에 있어서의 시험예에서 구체적으로 나타내어져 있는 바와 같이 우수한 PGE2 생산저해작용을 가지고 있어, 소화관장애 등의 부작용도 현저히 경감되고 있다. 따라서, 상기 의약은 프로스타글란딘 생산항진, 특히 PGE2 생산항진에 기인하는 임의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다. 프로스타글란딘 생산항진에 기인하는 질환으로서는, 예를 들면 각종 염증, 동통, 발열, 면역 질환, 감염증, 암, 당뇨병합병증, 산부인과 영역 질환, 신경변성 질환, 순환기 질환, 혈액 질환, 신 질환, 또는 비뇨기 질환 등을 들 수 있으나, 바라직하게는 류머티즘, 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염증, 감기, 배부(背部) 또는 경부(頸部)의 통증, 요통, 두통, 치통, 염좌, 근염, 신경통, 활막염, 만성관절류머티즘을 포함하는 관절염, 변성관절질환 또는 변형성관절증, 통풍, 강직성 척추염, 활액포염(滑液包炎), 화상, 외상 후 또는 외과적 또는 치과적 처치 후의 염증 및 동통, 결장직장암, 유방암, 피부암, 선종 폴리포시 스(adenoma polyposis), 전이성 종양증식에 관련된 질환 및 상태, 당뇨병성 망막증 또는 종양 맥관형성, 평활근 수축, 월경곤란증, 조산, 천식, 호산구 관련 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 폴리글루타민병, 프리온병, 근위축성측색경화증, 골결손, 위염, 국한성 장염, 궤양성 대장염, 빈혈증, 저프로트롬빈혈증, 혈우병, 신장 질환, 자기면역 질환, 각종 알레르기 질환, 심 질환, 뇌혈관 질환, 혈액응고, 혈전증, 과활동 방광(OAB: 요의 절박감, 빈뇨, 야간 빈뇨, 및/또는 절박성 요실금 등의 증상을 포함한다), 방광염(급성 단순성 방광염, 만성 방광염, 복잡성 방광염, 간질성 방광염, 기타 각종 방광염을 포함한다), 전립선염(급성 전립선염 및 만성 전립선염을 포함한다), 전립선비대, 요도하 게실염, 요로감염증, 및 OAB 이외의 질환에 수반되는 요의 절박감, 빈뇨, 야간 빈뇨 및 요실금 등을 예시할 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이들 질환 중, 염증, 동통, 발열, 및 비뇨기 질환이 대상 질환으로서 바람직하고, OAB(요의 절박감, 빈뇨, 야간 빈뇨, 및/또는 절박성 요실금 등의 증상을 포함한다), 또는 OAB 이외의 질환에 수반되는 요의 절박감, 빈뇨, 야간 빈뇨 및/또는 요실금을 특히 바람직한 대상으로서 들 수 있다. OAB 이외의 질환으로서는 OAB 이외의 비뇨기 질환 또는 염증에 기인하는 질환이 바람직하고, 방광염(급성 단순성 방광염, 만성 방광염, 복잡성 방광염, 간질성 방광염, 기타 각종 방광염을 포함한다), 전립선염(급성 전립선염 및 만성 전립선염을 포함한다), 전립선비대, 요도하 게실염, 요로감염증이 특히 바람직한 질환이다. 본 발명의 의약은 이들 질환 또는 증후군의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은 특별히 한정되지 않고, 환자의 증상, 연령, 및 성별이나 유효성분의 종류, 또는 의약 조성물의 종류나 병용 약제의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 통상은 성인 1일당 0.1~1000 ㎎, 바람직하게는 1~500 ㎎의 범위에서 투여량을 선택할 수 있고, 상기 투여량을 1일 1회 또는 수회에 나눠 투여할 수 있다. 본 발명의 의약은 단독 투여해도 되지만, 동일 또는 상이한 약효를 갖는 다른 의약과 조합하여 투여해도 된다. 예를 들면, 다른 항염증제나 항균제 등과 병용할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하나, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예, 참고예에 있어서의 약호의 의미는 이하와 같다.
1H-NMR: 프로톤 핵자기 공명 스펙트럼, CDCl3: 중수소클로로포름, DMSO-d6: 중수소디메틸설폭시드, CD3OD: 중수소메탄올, Hz: 헤르츠, J: 커플링상수, m: multiplet, quint: quintuplet, q: 콰르테토, dt: 더블트리플렛, dd: 더블더블렛, ddd: 더블더블더블렛, t: 트리플렛, d: 더블렛, s: 싱글렛, br: 브로드, Rf: 리타데이션 팩터, M: 몰농도. 또한, NMR은 270 MHz 핵자기 공명 스펙트럼을 나타내고, 내부표준물질로서 TMS(테트라메틸실란)를 사용하였다.
실시예 1: 2-[4-(4-옥소티안-3-이리덴메틸)페닐]프로피온산 tert-부틸
2-(4-포르밀페닐)프로피온산 tert-부틸 2.0 g, 4-옥소티안 1.2 g 및 피페리딘 1.0 ㎖의 톨루엔 10.0 ㎖ 용액에, 실온하 초산 2.0 ㎖를 첨가한 후, 3시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=6/1)로 정제하여, 표제 화합물 570 ㎎(20%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00030
실시예 2: 2-[4-(4-옥소티안-3-이리덴메틸)페닐]프로피온산
실시예 1에서 얻어진 2-[4-(4-옥소티안-3-이리덴메틸)페닐]프로피온산 tert-부틸 220 ㎎을 클로로포름 2.0 ㎖에 용해하고, 트리플루오로초산 2.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=3/2)로 정제하여, 표제 화합물 160 ㎎(87%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00031
실시예 3: 2-[4-(3-옥소티안-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산 tert-부틸
2-(4-포르밀페닐)프로피온산 tert-부틸 500 ㎎ 및 3-옥소티안 500 ㎎을 사용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물 210 ㎎(30%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00032
실시예 4: 2-[4-(3-옥소티안-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산
실시예 3에서 얻어진 2-[4-(3-옥소티안-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산 tert-부틸 210 ㎎을 실시예 2와 동일하게 하여 표제 화합물 80 ㎎(46%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00033
실시예 5: 2-[4-(3-히드록시티안-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산
실시예 4에서 얻어진 2-[4-(3-옥소티안-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산 80 ㎎을 메탄올 1.0 ㎖에 용해하고, 빙냉하 수소화붕소나트륨 11 ㎎을 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 10% 구연산수용액으로 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물 24 ㎎(30%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00034
실시예 6: 2-[4-(3-시아노-4-옥소티오란-3-일메틸)페닐]프로피온산메틸
4-시아노-3-테트라히드로티오펜 5.0 g을 N,N-디메틸포름아미드 30 ㎖에 용해하고, 빙냉하 수소화나트륨(유성, 약 60%) 950 ㎎을 첨가하여, 동일 온도에서 30분 간 교반하였다. 이어서 빙냉하 2-(4-브로모메틸페닐)프로피온산메틸 10.1 g의 N,N-디메틸포름아미드 10.0 ㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=5/1)로 정제하여, 표제 화합물 5.5 g(46%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00035
실시예 7: 2-[4-(3-시아노-4-옥소티오란-3-일메틸)페닐]프로피온산
실시예 6에서 얻어진 2-[4-(3-시아노-4-옥소티오란-3-일메틸)페닐]프로피온산메틸 2.0 g을 1,4-디옥산 14 ㎖에 용해하고, 47% 브롬화수소산수용액 10.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/1)로 정제하여, 표제 화합물 1.36 g(78%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00036
실시예 8: 2-[4-(4-옥소티오란-3-일메틸)페닐]프로피온산
실시예 7에서 얻어진 2-[4-(3-시아노-4-옥소티오란-3-일메틸)페닐]프로피온산 1.27 g을 1,4-디옥산 10.0 ㎖에 용해하고, 30% 황산수용액 10.0 ㎖를 첨가하여 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/1)로 정제하여, 표제 화합물 550 ㎎(50%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00037
실시예 9: 2-[4-(4-히드록시티오란-3-일메틸)페닐]프로피온산
실시예 8에서 얻어진 2-[4-(4-옥소티오란-3-일메틸)페닐]프로피온산 24 ㎎을 에탄올 1.0 ㎖에 용해하고, 빙욕 교반하 수소화붕소나트륨 9.4 ㎎을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 2.0 M 염산수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 수층을 다시 초산에틸로 추출하고 유기층을 합하여 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸/초산=50/50/1)로 정제하여, 실시예 9-A(무색 결정) 4.6 ㎎(19%), 실시예 9-B(무색 유상물) 11.6 ㎎(48%)을 얻었다.
실시예 9-A
Rf값: 0.50(헥산/초산에틸/초산=50/50/1)
Figure 112009020736315-PCT00038
실시예 9-B
Rf값: 0.45(헥산/초산에틸/초산=50/50/1)
Figure 112009020736315-PCT00039
실시예 10: 2-[4-(2,3-디히드로티오펜-3-일메틸)페닐]프로피온산
실시예 9에서 얻어진 2-[4-(4-히드록시티오란-3-일메틸)페닐]프로피온산 1.0 g을 톨루엔 30 ㎖에 용해하고, p-톨루엔설폰산 710 ㎎을 첨가하여 5시간 가열 환류하였다. 반응종료 후 물을 첨가하여 유기층을 분액하고, 물, 포화식염수로 세정 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 2-{4-[4-(4-톨루엔설포닐옥시)티오란-3-일메틸]페닐}프로피온산의 조체(crude product) 700 ㎎을 얻었다. 이 중 474 ㎎을 테트라히드로푸란 4.0 ㎖에 용해하고, tert-부톡시칼륨 506 ㎎을 첨가하여 5시간 가열 환류하였다. 반응종료 후 빙냉하 2.0 M 염산수용액을 첨가하여 산성으로 한 후, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥 산/초산에틸=1/1)로 정제하여, 표제 화합물 90 ㎎(2 공정 14.4%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00040
실시예 11: 2-[4-(4-옥소티오란-3-일메틸)페닐]티오프로피온산
실시예 8에서 얻어진 2-[4-(4-옥소티오란-3-일메틸)페닐]프로피온산 300 ㎎을 톨루엔 3.0 ㎖에 용해하고, 로손시약(Lawesson's Reagent)을 729 ㎎ 첨가한 후, 4시간 가열 환류를 행하였다. 반응종료 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/1)로 정제하여, 표제 화합물 166 ㎎(52.4%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00041
실시예 12: 2-[4-(4-히드록시티오란-3-일메틸)페닐]티오프로피온산
실시예 11에서 얻어진 2-[4-(4-옥소티오란-3-일메틸)페닐]티오프로피온산 100 ㎎을 테트라히드로푸란 5.0 ㎖에 용해하고, 빙냉하 수소화붕소나트륨을 16.2 ㎎ 첨가한 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응종료 후, 0.5 M 황산수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/1)로 정제하여, 실시예 12-A(담갈색 유상물) 16 ㎎(15.9%), 실시예 12-B(무색 유상물) 12 ㎎(11.9%)을 얻었다.
실시예 12-A
Rf값: 0.25(헥산/초산에틸=1/4)
Figure 112009020736315-PCT00042
실시예 12-B
Rf값: 0.20(헥산/초산에틸=1/4)
Figure 112009020736315-PCT00043
실시예 13: 2-{4-[3-옥소티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산 tert-부틸
2-(4-포르밀페닐)프로피온산 tert-부틸 1.9 g 및 3-옥소티오란 1.24 g을 사용해서 실시예 1과 동일하게 행하여 표제 화합물 570 ㎎(22%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00044
실시예 14: 2-{4-[3-옥소티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산
실시예 13에서 얻어진 2-{4-[3-옥소티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산 tert-부틸 560 ㎎을 사용해서 실시예 2와 동일하게 행하여 표제 화합물 180 ㎎(48%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00045
실시예 15: 2-{4-[3-옥소티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산에틸
2-(4-포르밀페닐)프로피온산에틸 10.0 g, 3-옥소티오란 4.75 g을 사용해서 실시예 1과 동일하게 행하여 표제 화합물 6.8 g(55%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00046
실시예 16: 2-[4-(4-옥소티오란-3-이리덴메틸)페닐]프로피온산에틸
실시예 15와 동일하게 행하여, 마이너 성분으로서 표제 화합물 0.33 g(3%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00047
실시예 17: 2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산에틸
실시예 15에서 얻어진 2-{4-[3-옥소티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산에틸 6.8 g을 테트라히드로푸란-에탄올(1/2)용액 30 ㎖에 용해하고, 빙냉하 수소화붕소나트륨 900 ㎎을 첨가하여 20분 교반하였다. 반응액에 10% 구연산수용액을 첨가하고, 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=5/2)로 정제하여, 표제 화합물 5.1 g(75%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00048
실시예 18: 2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산
실시예 17에서 얻어진 2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산에틸 5.1 g을 에탄올 30 ㎖에 용해한 후, 2.0 M 수산화나트륨수용액 15 ㎖를 첨가하여 2.5시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 10% 구연산수용액으로 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여, 표제 화합물 4.0 g(87%)을 얻었다.
실시예 19: 2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산의 광학분할
실시예 18에서 얻어진 2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산을 이하의 조건하, 고속액체크로마토그래피에 의해 4종의 이성체를 단리하였 다.
기기; 시마즈제작소(펌프: LC-6AD, 칼럼 오븐: CTO-10ACVP, UV 검출기: SPD-10AVP)
칼럼; CHIRALCEL OJ-H(다이셀화학공업(주)사제)
칼럼온도; 30℃
전개용매; 헥산(0.1% 트리플루오로초산 첨가)/에탄올=72/28(용량비)
유속: 1.0 ㎖/min
검출파장: 219 ㎚
실시예 19-A: (2S,3'R)-2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산
유지시간: 13.0분
Figure 112009020736315-PCT00050
실시예 19-B: (2R,3'R)-2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산
유지시간: 14.5분
Figure 112009020736315-PCT00051
실시예 19-C: (2S,3'S)-2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산
유지시간: 17.2분
Figure 112009020736315-PCT00052
실시예 19-D: (2R,3'S)-2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산
유지시간: 19.4분
Figure 112009020736315-PCT00053
실시예 20: (2S)-2-[4-(2,5-디히드로티엔-(Z)-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산
실시예 19-C에서 얻어진 (2S,3'S)-2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산 100 ㎎을 톨루엔 2.0 ㎖에 용해하고, p-톨루엔설폰산 86.3 ㎎을 첨가하여 4시간 가열 환류하 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=50/1)로 정제하여, 표제 화합물 12 ㎎(12.8%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00054
실시예 21: 2-[4-(4-히드록시티오란-3-이리덴메틸)페닐]프로피온산에틸
실시예 16에서 얻어진 2-[4-(4-옥소티오란-3-이리덴메틸)페닐]프로피온산에틸 470 ㎎으로 실시예 17과 동일하게 하여, 표제 화합물 380 ㎎(80%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00055
실시예 22: 2-[4-(4-히드록시티오란-3-이리덴메틸)페닐]프로피온산
실시예 21에서 얻어진 2-[4-(4-히드록시티오란-3-이리덴메틸)페닐]프로피온산에틸 380 ㎎으로 실시예 18과 동일하게 하여, 표제 화합물 22.3 ㎎(6.4%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00056
실시예 23: 2-[4-(4-옥소티오란-3-이리덴메틸)페닐]프로피온산
실시예 16에서 얻어진 2-[4-(4-옥소티오란-3-이리덴메틸)페닐]프로피온산에틸 1.0 g으로 실시예 8과 동일하게 하여, 표제 화합물 191.7 ㎎(20%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00057
실시예 24: 2-[4-(3,3-디플루오로티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산에틸
실시예 15에서 얻어진 2-[4-(3-옥소티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산에틸 300 ㎎을 디에틸아미노황 트리플루오라이드 3.0 ㎖에 용해하고 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 분액하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=3/1)로 정제하여, 표제 화합물 43 ㎎(13.3%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00058
실시예 25: 2-[4-(3,3-디플루오로티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산
실시예 24에서 얻어진 2-[4-(3,3-디플루오로티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산에틸 43 ㎎을 에탄올-물(1/1)용액 1.0 ㎖에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 20 ㎎을 첨가하여 실온에서 16.5시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응액에 2.0 M 염산수용액을 첨가하고 초산에틸로 분액하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물 33.3 ㎎(85.1%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00059
실시예 26: 2-[4-(3-옥소티오란-2-일메틸)페닐]프로피온산
실시예 14에서 얻은 2-[4-(3-옥소티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산 500 ㎎을 메탄올 20 ㎖-테트라히드로푸란 10.0 ㎖-물 5.0 ㎖-초산 1.1 ㎖의 혼합액에 용해시키고, 마그네슘 150 ㎎을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 마그네슘 80 ㎎을 추가하여 2시간 더 교반하였다. 반응액에 물 및 초산을 첨가하여, 감압 농축하고, 포화식염수를 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/1)로 정제하여, 표제 화합물 132 ㎎(26%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00060
실시예 27: 2-[4-(3-히드록시티오란-2-일메틸)페닐]프로피온산
실시예 26에서 얻은 2-[4-(3-옥소티오란-2-일메틸)페닐]프로피온산 100 ㎎을 메탄올 3.0 ㎖에 용해하고, 진한 염산 0.3 ㎖를 첨가한 후, 수소화시아노붕소나트륨 50 ㎎을 첨가하였다. 하룻밤 교반 후, 감압 농축하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올 3.0 ㎖에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 16 ㎎의 수용액 2.0 ㎖를 첨가하여 30분간 교반 후, 감압 농축하고, 묽은 염산으로 산성으로 하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/1)로 정제하여, 표제 화합물인 이성체 실시예 27-A(무색 결정) 21 ㎎(21%), 실시예 27-B(무색 유상물) 44 ㎎(44%)을 얻었다.
실시예 27-A
Rf값: 0.35(헥산/초산에틸=1/1)
Figure 112009020736315-PCT00061
실시예 27-B
Rf값: 0.30(헥산:초산에틸=1/1)
Figure 112009020736315-PCT00062
실시예 28: 4-(3-옥소티오란-2-이리덴메틸)페닐초산에틸
4-포르밀페닐초산에틸 590 ㎎으로 실시예 1과 동일하게 하여, 표제 화합물 950 ㎎(78%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00063
실시예 29: 4-(3-옥소티오란-2-이리덴메틸)페닐초산
실시예 28에서 얻어진 4-(3-옥소티오란-2-이리덴메틸)페닐초산에틸 200 ㎎으로 실시예 25와 동일하게 하여, 표제 화합물 15.5 ㎎(9%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00064
실시예 30: 4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)페닐초산에틸
실시예 28에서 얻어진 4-(3-옥소티오란-2-이리덴메틸)페닐초산에틸 300 ㎎으로 실시예 17과 동일하게 하여, 표제 화합물 250 ㎎(83%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00065
실시예 31: 4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)페닐초산
실시예 30에서 얻어진 4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)페닐초산에틸 250 ㎎으로 실시예 25와 동일하게 하여, 표제 화합물 72.6 ㎎(32%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00066
실시예 32: 2-{4-[히드록시(2-옥소티오란-3-일)메틸]페닐}프로피온산에틸
3-브로모티오란-2-온 315 ㎎, 2-(4-포르밀페닐)프로피온산에틸 300 ㎎을 테트라히드로푸란에 용해하고, 아연 147 ㎎, 촉매량의 요오드를 첨가하여 환류될 때까지 가열하였다. 실온하 밤새 교반한 후 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=5/1)로 정제하여, 표제 화합물 106 ㎎(20%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00067
실시예 33: 2-{4-[히드록시(2-옥소티오란-3-일)메틸]페닐}프로피온산
실시예 32에서 얻어진 2-{4-[히드록시(2-옥소티오란-3-일)메틸]페닐}프로피온산에틸 106 ㎎을 1,4-디옥산 2.0 ㎖에 용해하고, 30% 황산수용액 2.0 ㎖를 첨가하여, 실온하 밤새 교반하였다. 반응종료 후에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물 64 ㎎(66%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00068
실시예 34: 2-[4-(2-옥소티오란-3-이리덴메틸)페닐]프로피온산에틸
실시예 32에서 얻어진 2-{4-[히드록시(2-옥소티오란-3-일)메틸]페닐}프로피온산에틸 300 ㎎을 톨루엔 3.0 ㎖에 용해하고, p-톨루엔설폰산 200 ㎎을 첨가하여 가열 환류하 1시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=5/1)로 정제하여, 표제 화합물 251 ㎎(89%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00069
실시예 35: 2-[4-(2-옥소티오란-3-이리덴메틸)페닐]프로피온산
실시예 34에서 얻어진 2-[4-(2-옥소티오란-3-이리덴메틸)페닐]프로피온산에 틸 124 ㎎을 1,4-디옥산 4.0 ㎖에 용해한 후, 30% 황산수용액 4.0 ㎖를 첨가하였다. 실온하 4일간 교반한 후 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물 65 ㎎(58%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00070
실시예 36: 2-[4-(티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산에틸
(2-테트라히드로티에닐)트리페닐포스포늄 클로라이드 5.8 g을 테트라히드로푸란 30 ㎖에 용해하고, -5℃에서 1.6 M n-부틸리튬헥산용액 9.5 ㎖를 적하한 후, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 이어서 -5℃에서 2-(4-포르밀페닐)프로피온산에틸 3.6 g의 테트라히드로푸란 5.0 ㎖ 용액을 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 10% 구연산수용액을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=7/1)로 정제하여, 표제 화합물 2.5 g(58%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00071
실시예 37: 2-[4-(티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산
실시예 36에서 얻어진 2-[4-(티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산에틸 450 ㎎을 실시예 18과 동일하게 하여 표제 화합물 390 ㎎(96%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00072
실시예 38: 2-{4-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-2-일)히드록시메틸페닐}프로피온산에틸
테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드 1.5 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하고, -60℃에서 1.6 M n-부틸리튬헥산용액 6.0 ㎖를 적하하였다. 반응액을 0℃까지 천천히 승온시켜 동일 온도에서 30분 교반한 후, 0℃에서 2-(4-포르밀페닐)프로피온산에틸 1.5 g의 테트라히드로푸란 2.0 ㎖ 용액을 적하하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액에 10% 구연산수용액을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=2/1)로 정제하여, 표제 화합물 800 ㎎(39%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00073
실시예 39: 2-{4-[클로로-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-2-일)메틸]페닐}프로피온산에틸
실시예 38에서 얻어진 2-{4-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-1-일)히드록시메틸페닐}프로피온산에틸 400 ㎎을 1,4-디옥산 5.0 ㎖에 용해한 후, 염화티오닐 0.2 ㎖를 첨가하고 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 표제 화합물 420 ㎎(99%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00074
실시예 40: 2-[4-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산에틸
실시예 39에서 얻어진 2-{4-[클로로-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-2-일)메틸]페닐}프로피온산에틸 420 ㎎을 벤젠 7.0 ㎖에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 0.45 ㎖를 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=3/1)로 정제하여, 표제 화합물 300 ㎎(79%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00075
실시예 41: 2-[4-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산
실시예 40에서 얻어진 2-[4-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산에틸 300 ㎎을 실시예 18과 동일하게 하여 표제 화합물 150 ㎎(55%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00076
실시예 42: 2-[4-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-2-일메틸)페닐]프로피온산
실시예 41에서 얻어진 2-[4-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산 90 ㎎을 메탄올 2.0 ㎖에 용해하고 5% 팔라듐 활성탄 20 ㎎을 첨가하여, 수소기류하 1시간 교반하였다. 반응액을 여과 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/2)로 정제하여 표제 화합물 63 ㎎(70%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00077
실시예 43: (2S,3'S)-2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산 리튬염
실시예 19-C에서 얻어진 (2S,3'S)-2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산 200 ㎎을 실온하 에탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 31.7 ㎎의 수용액(1.0 ㎖)을 첨가하여, 밤새 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 분말을 물에 용해하여, 초산에틸로 추출하였다. 수층으로무터 물을 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물 150.6 ㎎(74%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00078
실시예 44: (2S,3'S)-2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산 나트륨염
실시예 19-C에서 얻어진 (2S,3'S)-2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산 200 ㎎과 수산화나트륨 40 ㎎을 사용해서, 실시예 38과 동일하게 행하여, 표제 화합물을 219.9 ㎎(100%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00079
실시예 45: (2S,3'S)-2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산 2-아미노에탄올염
실시예 19-C에서 얻어진 (2S,3'S)-2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산 500 ㎎을 실온하 초산에틸 10 ㎖에 용해하고, 2-아미노에탄올 116 ㎎을 첨가한 후, 1시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 결정을 여과하여 모아, 표제 화합물 513.1 ㎎(83%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00080
실시예 46: (2S,3'S)-2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산 칼륨염
실시예 19-C에서 얻어진 (2S,3'S)-2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산 300 ㎎과 수산화칼륨 64 ㎎을 사용해서, 실시예 38과 동일하게 하여, 표제 화합물 350 ㎎(100%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00081
실시예 47: (2S,3'S)-2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산 칼슘염
실시예 19-C에서 얻어진 (2S,3'S)-2-{4-[3-히드록시티오란-(Z)-2-이리덴메틸]페닐}프로피온산 300 ㎎을 실온하 에탄올 6.0 ㎖에 용해하고, 수산화칼슘 42.4 ㎎의 수용액 1.5 ㎖를 첨가하여, 1시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 분말을 초산에틸로 세정하여, 표제 화합물 308 ㎎(94%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00082
실시예 48: 2-(5-브로모-4-포르밀-2-메톡시페닐)프로피온산메틸
4초산납 16.8 g의 벤젠 80 ㎖ 현탁액에, 2-메톡시-4-메틸아세토페논 5.35 g의 메탄올 8.25 ㎖ 용액을 첨가한 후, 빙냉하 교반하면서 보론트리플루오라이드 디에틸에테르컴플렉스 16.5 ㎖를 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 냉수를 첨가하고, 벤젠으로 추출하여, 유기층을 포화중조수, 물, 포화식염수로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=15/1)로 정제하여, 2-메톡시-4-메틸페닐초산에틸 3.22 g을 얻었다.
얻어진 2-메톡시-4-메틸페닐초산에틸을 테트라히드로푸란 50 ㎖에 용해하고, -70℃에서 1.0 M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드테트라히드로푸란용액 19 ㎖를 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반 후, 요오드화메틸 3.1 ㎖를 적하하고, -30℃에서 1시간 더 교반하였다. 반응액에 2 M 염산수용액 15 ㎖를 첨가하고 초산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=7/1)로 정제하여, 2-(2-메톡시-4-메틸페닐)프로피온산메틸 2.65 g을 얻었다.
2-(2-메톡시-4-메틸페닐)프로피온산메틸 2.15 g을 클로로벤젠 20 ㎖에 용해하고, N-브로모숙신산이미드 4.03 g 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 20 ㎎을 첨가하여 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉 후 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=6/1)로 정제하여 2-(5-브로모-4-브로모메틸-2-메톡시페닐)프로피온산메틸 860 ㎎을 얻었다.
2-니트로프로판 210 ㎎의 메탄올 5 ㎖ 용액에 나트륨메톡시드 130 ㎎을 첨가하고, 0.5시간 가열 환류 후, 빙냉하였다. 이 반응액에, 상기에서 얻어진 2-(5-브로모-4-브로모메틸-2-메톡시페닐)프로피온산메틸 860 ㎎의 메탄올 4 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하고, 유기층을 1.0 M 염산수용액, 물, 포화식염수로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸=7/1)로 정제하여, 표제 화합물 540 ㎎을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00083
실시예 49: 2-[5-브로모-2-메톡시-4-(3-옥소티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산메틸
실시예 48에서 얻어진 2-(5-브로모-4-포르밀-2-메톡시페닐)프로피온산메틸 540 ㎎ 및 3-옥소티오란 370 ㎎을 사용해서, 실시예 1과 동일하게 하여, 표제 화합물 230 ㎎(35%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00084
실시예 50: 2-[5-브로모-4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)-2-메톡시페닐]프로피온산메틸
실시예 49에서 얻어진 2-[5-브로모-2-메톡시-4-(3-옥소티오란-2-이리덴메틸) 페닐]프로피온산메틸 230 ㎎을 실시예 17과 동일하게 해서, 표제 화합물 230 ㎎(99%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00085
실시예 51: 2-[5-브로모-4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)-2-메톡시페닐]프로피온산
실시예 50에서 얻어진 2-[5-브로모-4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)-2-메톡시페닐]프로피온산메틸 140 ㎎을 실시예 18과 동일하게 하여, 표제 화합물 110 ㎎(78%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00086
실시예 52: 2-[4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)-2-메톡시페닐]프로피온산메틸
실시예 50에서 얻어진 2-[5-브로모-4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)-2-메톡시페닐]프로피온산메틸 50 ㎎을 에틸렌글리콜디메틸에테르 2 ㎖에 용해 후, 포름산암모늄 25 ㎎, 트리에틸아민 0.1 ㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 50 ㎎을 첨가하고, 아르곤 분위기하 80℃에서 밤새 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=2/1)로 정제하여, 표제 화합물 30 ㎎(72%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00087
실시예 53: 2-[4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)-2-메톡시페닐]프로피온산
실시예 52에서 얻어진 2-[4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)-2-메톡시페닐]프로피온산메틸 40 ㎎을 실시예 18과 동일하게 하여 표제 화합물 27 ㎎(71%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00088
실시예 54: 2-(4-포르밀-3-니트로페닐)프로피온산메틸
4-메틸-3-니트로페닐아세토페논 8.96 g을 출발원료로 하고, 실시예 48과 동일하게 하여, 표제 화합물 260 ㎎을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00089
실시예 55: 2-[3-니트로-4-(3-옥소티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산메틸
실시예 54에서 얻어진 2-(4-포르밀-3-니트로페닐)프로피온산메틸 360 ㎎ 및 3-옥소티오란 270 ㎎을 사용해서, 실시예 1과 동일하게 하여, 표제 화합물 180 ㎎(37%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00090
실시예 56: 2-[4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)-3-니트로페닐]프로피온산메틸
실시예 55에서 얻어진 2-[3-니트로-4-(3-옥소티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산메틸 180 ㎎을 실시예 17과 동일하게 해서, 표제 화합물 125 ㎎(69%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00091
실시예 57: 2-[4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)-3-니트로페닐]프로피온산
실시예 56에서 얻어진 2-[4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)-3-니트로페닐]프로피온산메틸 125 ㎎을 실시예 18과 동일하게 하여 표제 화합물 110 ㎎(92%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00092
실시예 58: 2-(3-플루오로-4-포르밀페닐)프로피온산메틸
3-플루오로-4-메틸아세토페논 5.0 g을 출발원료로 하고, 실시예 48과 동일하게 하여, 표제 화합물 1.05 g을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00093
실시예 59: 2-[3-플루오로-4-(3-옥소티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산메틸
실시예 58에서 얻어진 2-(3-플루오로-4-포르밀페닐)프로피온산메틸 1.05 g 및 3-옥소티오란 1.02 g을 사용해서, 실시예 1과 동일하게 하여, 표제 화합물 770 ㎎(52%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00094
실시예 60: 2-[3-플루오로-4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산메틸
실시예 59에서 얻어진 2-[3-플루오로-4-(3-옥소티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산메틸 200 ㎎을 실시예 17과 동일하게 하여, 표제 화합물 200 ㎎(99%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00095
실시예 61: 2-[3-플루오로-4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산
실시예 60에서 얻어진 2-[3-플루오로-4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산메틸 200 ㎎을 실시예 18과 동일하게 하여 표제 화합물 170 ㎎(89%) 을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00096
실시예 62: 2-(3-클로로-4-포르밀페닐)프로피온산메틸
3-클로로-4-메틸아세토페논 2.28 g을 출발원료로 하고, 실시예 48과 동일하게 하여, 표제 화합물 170 ㎎을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00097
실시예 63: 2-[3-클로로-4-(3-옥소티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산메틸
실시예 62에서 얻어진 2-(3-클로로-4-포르밀페닐)프로피온산메틸 170 ㎎ 및 3-옥소티오란 115 ㎎을 사용해서, 실시예 1과 동일하게 하여, 표제 화합물 50 ㎎(21%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00098
실시예 64: 2-[3-클로로-4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산메틸
실시예 63에서 얻어진 2-[3-클로로-4-(3-옥소티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산메틸 50 ㎎을 실시예 17과 동일하게 하여, 표제 화합물 40 ㎎(80%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00099
실시예 65: 2-[3-클로로-4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산
실시예 64에서 얻어진 2-[3-클로로-4-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산메틸 40 ㎎을 실시예 18과 동일하게 하여 표제 화합물 33 ㎎(82%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00100
실시예 66: 2-(3-포르밀페닐)프로피온산메틸
3'-메틸아세토페논 3.0 g을 출발원료로 하고, 실시예 48과 동일하게 하여, 표제 화합물 720 ㎎을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00101
실시예 67: 2-[3-(3-옥소티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산메틸
실시예 66에서 얻어진 2-(3-포르밀페닐)프로피온산메틸 720 ㎎ 및 3-옥소티오란 580 ㎎을 사용해서, 실시예 1과 동일하게 하여, 표제 화합물 120 ㎎(12%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00102
실시예 68: 2-[3-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산메틸
실시예 67에서 얻어진 2-[3-(3-옥소티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산메틸 120 ㎎을 실시예 17과 동일하게 하여, 표제 화합물 50 ㎎(41%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00103
실시예 69: 2-[3-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산
실시예 68에서 얻어진 2-[3-(3-히드록시티오란-2-이리덴메틸)페닐]프로피온산메틸 50 ㎎을 실시예 18과 동일하게 하여 표제 화합물 32 ㎎(67%)을 얻었다.
Figure 112009020736315-PCT00104
상기 실시예에서 얻어진 화합물의 구조식을 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112009020736315-PCT00105
Figure 112009020736315-PCT00106
Figure 112009020736315-PCT00107
제제예(정제)
실시예 19-C 5.0 ㎎
젖당 50.8 ㎎(또는 적량)
옥수수전분 24.0 ㎎
결정셀룰로오스 36.0 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 3.6 ㎎
스테아르산마그네슘 0.6 ㎎
합 계 120.0 ㎎
상기 성분을 처방비로 무게 달아, 습식 조립법(造粒法)에 의해 타정용 분말을 제조한다. 이 분말을 1정 중 실시예 19-C를 5 ㎎ 함유하도록 타정하여, 정제를 얻었다.
시험예 1: 인 비트로(in vitro) 평가법(인간 유래 배양세포의 PGE2) 생산억제작용)
A549 세포를 24웰 플레이트에 파종(105 cells/㎖/well)하고, 10% 소태아혈청(fetal bovine serum; FBS)을 포함하는 Ham's F-12 배지 중 1일간 배양하였다. 배지를 제거하고 둘베코 인산완충식염수(Dulbecco's phosphate buffered saline; PBS)로 세정 후, 1 ng/㎖ 재조합 인간(recombinant human) IL-1β 및 FBS를 포함하는 Ham's F-12 배지 중 3일간 배양하여 시클로옥시게나아제-2를 유도하였다. 배지를 제거하고 PBS로 세정 후, 피험물질(최종농도 1%의 디메틸설폭시드에 용해하여 첨가) 및 0.5 M L-환원형 글루타티온(glutathione reduced)을 포함하는 Ham's F-12 배지를 0.99 ㎖ 첨가하고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터 중에서 30분간 배양하였다. 0.5 ㎎/㎖ 아라키돈산에탄올용액 10 ㎕를 첨가하고(최종농도 5 ㎍/㎖), 37℃, 50 rpm으로 30분간 배양함으로써 반응을 행하였다. 반응종료 후 바로 배지를 회수하고, 배지 중의 PGE2 농도를 Prostaglandin E2 Express EIA Kit(Cayman Chemical)를 사용해서 측정하였다. blank 및 control은 피험물질을 포함하지 않는 디메틸설폭시드를 첨가하고, blank는 아라키돈산을 포함하지 않는 에탄올을 첨가하여 반응을 행하였다. 시험은 듀플리케이트(duplicate)로 행하였다. control에 대한 피험물질의 억제율을 이하의 식을 사용해서 산출하였다.
Figure 112009020736315-PCT00108
Figure 112009020736315-PCT00109
시험에 2: 인 비보(in vivo) 평가법
1. 시클로포스파미드(CPA) 유발 랫트 빈뇨 모델에 있어서의 항빈뇨효과
7주령의 웅성 SD 랫트에 CPA의 150 ㎎/㎏을 복강내 투여하고, 24시간의 절식 후에 시험에 제공하였다. 피험물질의 경구투여 30분 후에 생리식염액(30 ㎖/㎏)을 경구투여하고, 랫트용 대사케이지에 수용 후 3시간의 배뇨횟수를 측정하였다. 배뇨횟수는 FD 픽업에서 매달린 칭량접시를 대사케이지 하부의 뇨배설구에 설치하여, 폴리그래프장치로부터 얻어진 배뇨량의 변화로부터 구하였다. 또한, Control(CPA 처치) 및 Intact control(무처치)에는 용매를 경구투여하고, 마찬가지로 배뇨횟수를 측정하였다. CPA 처치에 의해 유발된 control의 빈뇨에 대한 개선율을 이하의 식으로 구하고, 추가적으로 각 용량의 개선율을 토대로 probit법으로 ED50값을 산출하였다.
Figure 112009020736315-PCT00110
Figure 112009020736315-PCT00111
2. 랫트의 단회 경구투여에 있어서의 위점막장애 야기작용
7주령의 웅성 SD 랫트를 24시간의 절식 후에 시험에 제공하였다. 피험물질의 경구투여 후 5시간에 위를 적출하고, 위의 대만(大灣)을 따라 절개 후, 위 표본을 1% 중성 완충 포르말린액에 고정하였다. 위 표본을 실체현미경 하에서 관찰하고, 장경 0.5 ㎜ 이상의 출혈성 미란 또는 궤양을 4개 이상 갖는 경우를 양성으로 판정하였다. 각 용량의 양성률을 이하의 식으로 구하고, probit법으로 UD50값을 산출하였다.
Figure 112009020736315-PCT00112
Figure 112009020736315-PCT00113
3. 안전계수
CPA 유발 랫트 빈뇨 모델에 있어서의 항빈뇨효과 및 랫트의 단회 경구투여에 있어서의 위점막장애 야기작용의 각 시험에 있어서 구해진 ED50값 및 UD30값을 토대로 이하의 식으로 안전계수를 구하였다.
Figure 112009020736315-PCT00114
Figure 112009020736315-PCT00115
본 발명의 화합물은 시험예 1의 표 4에 나타내는 바와 같이 강한 PGE2 생산억제작용을 나타내는 것으로부터, PGE2에 기인하는 각종 염증, 동통, 발열, 면역 질환, 감염증, 암, 당뇨병 질환, 산부인과 영역 질환, 신경변성 질환, 혈액 질환, 신 질환, 비뇨기 질환 등의 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다. 또한, 시험예 2의 표 5에 나타내는 바와 같이, 인 비보 시험에 있어서 빈뇨에 대해 현저한 효과를 나타내는 것으로부터, OAB에 대한 및 방광염 등의 염증에 기인하는 질환에 수반되는 요의절박감, 빈뇨, 야간 빈뇨 및 요실금에 대한 유효한 치료 또는 예방제로서 유용하다. 또한, 표 6 및 7에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 NSAIDs의 대부분에 확인되는 위점막장애 등의 소화관장애가 약효와의 비교에 있어서 상대적으로 약하여, 안전역이 높은 의약으로서 유용하다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1:
    [화학식 1]
    Figure 112009020736315-PCT00116
    (화학식 중,
    Figure 112009020736315-PCT00117
    는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; R1은 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 할로겐원자, 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬 치환 아미노기를 나타내고, R6는 수소원자, 시아노기, C1 -6 알콕시카르보닐기, 또는 카르복시기를 나타내나, 단,
    Figure 112009020736315-PCT00118
    에 있어서의
    Figure 112009020736315-PCT00119
    가 이중결합을 나타내는 경우에는 R4 및 R6는 존재하지 않고; R7은 벤젠 고리 상의 1개 또는 2개의 동일 또는 상이한 치환기를 나타내고, 이 치환기는 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 히드록시 기, 아미노기, C1 -6 알킬기, 및 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며; A는 1개 또는 연속된 2개의 황원자(각각 독립적으로 산화물이어도 된다)를 포함하는 비방향족 5원(員) 또는 6원 헤테로 고리를 나타내고; W
    Figure 112009020736315-PCT00120
    는 옥소기를 나타내거나, 또는 W
    Figure 112009020736315-PCT00121
    는 수소원자, C1-6 알킬기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 및 할로겐원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 2개의 치환기를 나타내며; X는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 수화물 또는 그의 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가 수소원자이고, R3가 수소원자 또는 C1-6 알킬기이며, R4 및 R5가 모두 수소원자이거나,
    Figure 112009020736315-PCT00122
    에 있어서의
    Figure 112009020736315-PCT00123
    가 이중결합이거나, 또는 R4가 수소원자이고, 또한 R5가 히드록시기 또는 할로겐원자이며, R6가 수소원자 또는 시아노기이고, R7이 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이며, A가 1개의 황원자(산화물이어도 된다)를 포함하는 비방향족 5원 또는 6원 헤테로 고리이고, W
    Figure 112009020736315-PCT00124
    가 옥소기, 2개의 수소원자, 2개의 불소원자, 또는 수소원자와 히드록시기의 조합인 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 수화물 또는 그의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 유효성분과 함께 1 또는 2 이상의 제제용 첨가물을 포함하는 의약 조성물 형태의 의약.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    염증, 동통, 발열, 면역 질환, 감염증, 암, 당뇨병 질환, 산부인과 영역 질환, 신경변성 질환, 순환기 질환, 혈액 질환, 또는 비뇨기 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하는 의약.
  6. 제5항에 있어서,
    비뇨기 질환이 과활동 방광 또는 과활동 방광 이외의 질환에 수반되는 요의절박감, 빈뇨, 야간 빈뇨, 또는 요실금인 의약.
  7. 제6항에 있어서,
    과활동 방광 이외의 질환이 방광염, 전립선염, 전립선비대, 요도하 게실염, 또는 요로감염증인 의약.
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