KR20110051286A - 신규의 프로스타글란딘 ｉ2 유도체 - Google Patents

신규의 프로스타글란딘 ｉ2 유도체 Download PDF

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아사히 가라스 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 공지된 PGI2류와는 다른, 신규의 프로스타글란딘 I2 유도체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 보다 상세하게는, 7,7-디플루오로 PGI2 유도체(식 1)의 제공이며, 특히, R1, R2는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 직쇄 알킬기, R3은 수소 원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, 알콕시알킬기, 아릴기, 할로겐 원자, 또는 할로겐화알킬기이다.
Figure pct00009

Description

신규의 프로스타글란딘 Ｉ2 유도체{NOVEL PROSTAGLANDIN I2 DERIVATIVE}
본 발명은, 프로스타글란딘의 1위치의 카르복시기가 테트라졸기로 치환되고, 또한, 7위치에 2개의 불소 원자가 결합한 7,7-디플루오로프로스타글란딘 I2 유도체, 및 상기 프로스타글란딘 I2 유도체를 유효 성분으로 하는 의약, 특히 염증성 장질환의 예방 또는 치료를 위한 의약에 관한 것이다.
본 출원은, 참조에 의해 여기에 원용되는, 일본 특허 출원 번호 2008-232133 및 2009-168193으로부터의 우선권을 청구한다.
소화관의 염증은, 구강, 식도, 위, 소장, 대장, 항문에서 보여지며, 급성적인 염증과 만성적인 염증이 있다. 점막 상피가 물리적 또는 화학적인 자극이나 세균이나 바이러스의 감염을 받으면 염증이 발생하고, 그 정도에 따라 미란(靡爛)이나 궤양 병변을 발생시킨다. 스트레스에 의한 과도한 위산 분비는, 위염, 위궤양, 십이지장궤양을 발생시킨다. 또한, 알코올의 과잉 섭취는, 점막 혈류의 울체나 위 운동의 저하에 의한 위산의 역류를 초래하여, 위염, 위궤양, 십이지장궤양이나 식도염을 발생시킨다. 정형 외과 환자나 관절 류머티즘 환자 등에서는, 비스테로이드성 항염증제의 장기 복용에 의해, 약제성의 위궤양이나 십이지장궤양이 발생한다. 또한, 암 환자에서는 방사선 치료에 부수하여 발증하는 방사성 장염이나 항암제 치료에 부수하여 발증하는 약제성 장염이 발생한다. 또한, 결핵이나 아메바 이질 등의 감염 환자에서는, 장 결핵이나 아메바성 대장염 등의 감염성 위장염이 발생한다. 이들 이외에도, 혈류 장애에 기초한 허혈에 의해 발생하는 허혈성 장염 등도 있다. 소화관의 염증성 질환의 환자에게 면역 이상이 있으면, 원인을 제거해도, 장기의 수복이 방해되어, 병태를 만성화시킨다. 이들 소화관의 염증성 질환 중, 염증이 장관에서 발생하는 것은 광의의 염증성 장질환이라고 말해지고 있다.
한편, 원인이 분명하지 않은 염증성 장질환도 있다. 궤양성 대장염과 크론병의 2가지가 잘 알려져 있으며, 협의의 염증성 장질환이다. 또한, 유사한 질환인 장관 베체트병이나 단순성 궤양도 있다. 완화와 재연을 반복하는 난치성의 만성 소화관 질환이며, 병인의 주체는, 장관 상피의 방어력의 저하, 장관 조직에 진입하는 장내 세균에 대한 장관 면역 반응의 이상에 의한다고 생각되고 있다.
궤양성 대장염은, 직장으로부터 연속해서 대장 점막에 미란, 궤양을 형성하는 만성의 대장 질환이며, 그 증상은, 복통, 설사, 점혈변, 발열 등이다. 한편, 크론병은, 구강으로부터 대장, 항문까지의 모든 소화관에 병변이 일어날 수 있다. 이 증상의 특징은, 소화관의 비연속성의 종주(세로로 긴) 궤양과 포석상이며, 그 증상은, 복통, 설사, 발열이나 영양의 흡수 장애에 의한 저영양이나 빈혈 등이다.
소화관의 염증성 질환에서의 염증의 예방 및/또는 치료는, 원인을 알 수 있는 경우, 원인의 제거나 억제를 행한다. 예컨대, 위염, 위·십이지장궤양 등의 염증에 대해서는, 위산 분비나 그 작용을 억제할 목적으로 제산제, 항콜린제, 항히스타민 H2 수용체 길항제, 프로톤 펌프 저해제 등이 사용된다. 또한, 비스테로이드성 항염증제가 원인인 염증에는, 그 약제에 의해 생성이 저해되는 프로스타글란딘 E를 보충할 목적으로 프로스타글란딘 E 유도체 등이 사용된다.
한편, 협의의 염증성 장질환의 예방 또는 치료는, 약물 요법, 영양(식사) 요법, 수술 요법이 있다. 약물 요법으로서는 5-아미노살리실산 제제(펜타사(pentasa), 사라조피린(salazopyrin)), 스테로이드(프레드니솔론), 면역 억제제(아자티오퓨린, 메르캅토퓨린, 타크로리무스), 항TNF-α 항체(인플릭시맙(infliximab)) 등이 사용된다.
프로스타글란딘(이하, 프로스타글란딘을 PG라고 적음)의 1위치의 카르복시기 대신에 테트라졸기를 갖는 PG 유도체에 대해서는, 하기의 특허 문헌 1, 특허 문헌 2 및 비특허 문헌 1에 보고되어 있다.
또한, 7,7-디플루오로 PGI2류나 그 제조 방법에 대한 보고가 있다(특허 문헌 3, 특허 문헌 4). 또한, 7,7-디플루오로 PGI2류는, 순환기계 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다고 기재되어 있다.
[특허문헌]
특허 문헌 1: DE2405255호 명세서
특허 문헌 2: 국제 공개 03/103664호 팜플렛
특허 문헌 3: 일본 특허 공개 평성 제7-330752호 공보
특허 문헌 4: 일본 특허 공개 제2004-256547호 공보
[비특허문헌]
비특허 문헌 1: J. Med. Chem. 1979, 22, 1340
본 발명의 과제는, 상기 기재의 공지된 PGI2류와는 다른, 신규의 프로스타글란딘 I2 유도체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서, 불소 원자가 갖는 특이한 성질을 부여한 신규의 PG류를 합성하고, 그 물성이나 생리 활성을 명확하게 하기 위해서 검토를 행하였다. 그 결과, 프로스탄산 골격의 1위치의 카르복시기가 테트라졸기로 치환되고, 2개의 불소 원자가 결합한, 신규의 7,7-디플루오로 PGI2 유도체가, 매우 우수한 물성 및 약리 작용을 갖는 것, 또한 의약으로서 매우 우수한 화합물인 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
또, 본 발명자들이 아는 바로는, PG의 1위치의 카르복시기 대신에 테트라졸기를 갖는 PGI2류에 대해서는 보고되어 있지 않다. 또한, 1위치가 테트라졸기이고, 7위치에 2개의 불소 원자를 갖는 PGI2류에 대해서는, 그 합성예, 물성, 생리 활성 등에 대해서, 전혀 보고되어 있지 않다.
즉 본 발명은, 하기 식 (1)로 표시되는 7,7-디플루오로 PGI2 유도체, 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들을 유효 성분으로 하는 의약을 제공한다.
Figure pct00001
단, 식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
R1, R2: 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1∼3의 직쇄 알킬기.
R3: 수소 원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, 알콕시알킬기, 아릴기, 할로겐 원자, 또는 할로겐화알킬기.
본 발명이 제공하는 신규 7,7-디플루오로 PGI2 유도체는, 비경구 투여 또는 경구 투여에 의해 장시간 혈중 농도를 유지해서 약리 작용을 발휘하여, 염증성 장질환에서의 소화관의 염증 및 설사·혈변의 발증을 예방 및 치료, 위염, 위궤양이나 소장궤양 등에서의 궤양을 예방 및 치료하는 의약을 제공할 수 있다.
도 1은 마우스 DSS 대장염 모델에서의 배변 장애에 대한 효과
도 2는 마우스 DSS 대장염 모델에서의 대장 단축에 대한 효과
도 3은 래트 DSS 대장염 모델에서의 배변 장애에 대한 효과
도 4는 래트 DSS 대장염 모델에서의 대장 단축에 대한 효과
도 5는 래트 DSS 대장염 모델에서의 대장 조직 상해에 대한 효과
도 6은 마우스 DSS 대장염의 완화/재연 모델에서의 배변 장애에 대한 효과
도 7은 마우스 T 림프구 이입 장염 모델에서의 무른 대변 스코어에 대한 효과
도 8은 마우스 T 림프구 이입 장염 모델에서의 변 잠혈 스코어에 대한 효과
도 9는 마우스 T 림프구 이입 장염 모델에서의 체중 감소 스코어에 대한 효과
도 10은 마우스 T 림프구 이입 장염 모델에서의 DAI 스코어에 대한 효과
도 11은 래트 에탄올 유발 위점막 상해 모델에서의 위궤양에 대한 효과
도 12는 래트 인도메타신 유발 소장 상해 모델에서의 소장궤양에 대한 효과
(본 발명의 화합물의 정의)
본 명세서에서의 화합물의 명명에 있어서, PG 골격의 위치를 나타내기 위해서 이용하는 숫자는, 프로스탄산 골격의 숫자에 대응하는 숫자를 이용한다. 본 명세서에서, 알킬기의 수소 원자가 치환된 기를, 치환 알킬기라고도 적는다. 다른 기에 있어서도 마찬가지이다.
또한, 알킬기 등의 유기기가 「저급」이란 그 탄소수가 6 이하인 것을 말한다. 또, 「저급」 유기기의 탄소수는 4 이하가 바람직하다.
「알킬기」는, 직쇄여도 되고 분기여도 된다. 알킬기는 특별히 기재하지 않는 한 탄소수가 1∼6인 저급 알킬기가 바람직하고, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기가 특히 바람직하다. 알킬기의 예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 또는 헥실기 등을 들 수 있다.
「알콕시기」는, 탄소수가 1∼6인 저급 알콕시기가 바람직하고, 탄소수 1∼4의 알콕시기가 특히 바람직하다. 알콕시기는 직쇄여도 되고 분기여도 된다. 알콕시기의 예로서는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 부톡시기 등을 들 수 있다.
「알콕시알킬기」는, 알콕시기로 치환된 알킬기를 말한다. 알콕시알킬기의 알콕시기는 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기가 바람직하고, 알콕시알킬기의 알킬기는 탄소수 1∼4의 저급 알킬기가 바람직하다. 알콕시알킬기는 저급 알콕시알킬기인 것(즉, 알콕시알킬기 전체의 탄소수는 6 이하인 것)이 바람직하고, 탄소수 4 이하의 저급 알콕시알킬기인 것이 보다 바람직하다. 알콕시알킬기의 예로서는, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 에톡시에틸기 등을 들 수 있다.
「아릴기」란, 치환기를 갖고 있어도 좋은 1가의 방향족 탄화수소기를 말한다. 치환기를 갖지 않는 아릴기로서는 페닐기가 바람직하다.
「치환 아릴기」(치환기를 갖는 아릴기를 말함)로서는, 아릴기 중의 수소 원자의 1개 이상이, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로겐화(저급 알킬)기, 또는 저급 알콕시기 등으로 치환된 기가 바람직하다. 치환 아릴기로서는 치환 페닐기가 바람직하고, 특히 모노할로페닐기(예컨대 클로로페닐기, 플루오로페닐기, 브로모페닐기 등), (할로겐화 저급 알킬) 치환 페닐기(예컨대 트리플루오로메틸페닐기 등), 또는 (저급 알콕시)페닐기(예컨대 메톡시페닐기, 에톡시페닐기 등)를 들 수 있다.
「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 말한다.
「할로겐화알킬기」란, 알킬기 중의 수소 원자의 1개 이상이 할로겐 원자로 치환된 기를 말하며, 탄소수가 1∼6인 저급 할로겐화알킬기가 바람직하다. 할로겐화알킬기의 예로서는, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 클로로메틸기, 또는 브로모메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명의 식 (1)로 표시되는 7,7-디플루오로 PGI2 유도체(이하, 본 발명의 PGI2 유도체(1)라고도 말함)로서는, 생리 활성이나 물성의 관점에서 이하의 화합물이 바람직하다.
즉, R1, R2는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 직쇄 알킬기이고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하다. 특히 R1, R2 중 한쪽이 수소 원자이고 다른쪽이 메틸기인 것이 바람직하다.
R3은, 수소 원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, 알콕시알킬기, 아릴기, 할로겐 원자, 또는 할로겐화알킬기이고, 또한 수소 원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, 메톡시메틸기 등의 저급 알콕시알킬기, 염소 원자, 불소 원자 등의 할로겐 원자, 또는 저급 플루오로알킬기 등의 저급 할로겐화알킬기가 바람직하다. 특히, 수소 원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, 염소 원자 또는 탄소수 1∼4의 할로겐화알킬기가 바람직하다. 또, 탄소수 1∼4의 알킬기로서는, 메틸기와 에틸기가 바람직하고, 탄소수 1∼4의 할로겐화알킬기로서는 트리플루오로메틸기가 바람직하다.
또, R3으로서는, 수소 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기가 가장 바람직하다.
덧붙여, R3은 프로스타글란딘 골격의 주쇄가 벤젠환으로 치환되어 있는 위치에 대하여, 오르토(o), 메타(m), 또는 파라(p)의 어떠한 위치에 치환되어 있어도 좋다. R3은 특히 메타(m) 위치에 치환되어 있는 것이 바람직하다.
(본 발명의 바람직한 화합물의 형태)
덧붙여, 본 발명의 화합물에서의 바람직한 R1, R2 및 R3의 조합은 이하와 같다.
R1은 수소 원자이고, R2는 수소 원자이며, R3은 수소 원자이다.
R1은 수소 원자이고, R2는 수소 원자이며, R3은 메틸기이다.
R1은 수소 원자이고, R2는 수소 원자이며, R3은 염소 원자이다.
R1은 수소 원자이고, R2는 수소 원자이며, R3은 트리플루오로메틸기이다.
R1은 메틸기이고, R2는 수소 원자이며, R3은 수소 원자이다.
R1은 메틸기이고, R2는 수소 원자이며, R3은 메틸기이다.
R1은 메틸기이고, R2는 수소 원자이며, R3은 염소 원자이다.
R1은 메틸기이고, R2는 수소 원자이며, R3은 트리플루오로메틸기이다.
R1은 수소 원자이고, R2는 메틸기이며, R3은 수소 원자이다.
R1은 수소 원자이고, R2는 메틸기이며, R3은 메틸기이다.
R1은 수소 원자이고, R2는 메틸기이며, R3은 염소 원자이다.
R1은 수소 원자이고, R2는 메틸기이며, R3은 트리플루오로메틸기이다.
R1은 메틸기이고, R2는 메틸기이며, R3은 수소 원자이다.
R1은 메틸기이고, R2는 메틸기이며, R3은 메틸기이다.
R1은 메틸기이고, R2는 메틸기이며, R3은 염소 원자이다.
R1은 메틸기이고, R2는 메틸기이며, R3은 트리플루오로메틸기이다.
또한, 상기한 것 중에서도 바람직한 조합은 이하와 같다.
R1은 메틸기이고, R2는 수소 원자이며, R3은 메틸기이다.
R1은 수소 원자이고, R2는 메틸기이며, R3은 메틸기이다.
(본 발명의 PGI2 유도체의 제조 방법)
본 발명의 PGI2 유도체(1)는, 예컨대 본 발명자들의 발명에 관계되는 일본 특허 공개 평성 제07-324081호 공보나 일본 특허 공개 평성 제08-217772호 공보에 기재된 방법을 기초로 하여 제조할 수 있다. 예컨대, 코리락톤을 출발 원료로 하고, ω쇄를 우선 도입한 후, 불소화에 의해, ω쇄를 갖는 디플루오로코리락톤(difluoro Corey lactone)으로 변환한다. 계속해서, 말단에 테트라졸기를 갖는 유기 금속 반응제의 부가 반응과 탈수 반응, 또는, 말단에 테트라졸기를 갖는 포스포늄염을 이용하는 비티히 반응(Wittig reaction) 등에 의해 α쇄 유닛을 도입하고, 소망에 따라 수산기의 탈보호를 행함으로써 합성할 수 있다.
또는, 코리락톤을 출발 원료로 하고, 불소화에 의해 디플루오로코리락톤으로 한 후, 우선 말단에 테트라졸기를 갖는 유기 금속 반응제의 부가 반응과 탈수 반응, 또는, 말단에 테트라졸기를 갖는 포스포늄염을 이용하는 비티히 반응 등에 의해 α쇄 유닛을 도입하며, 다음으로 ω쇄를 도입하고 소망에 따라 수산기의 탈보호를 행함으로써 합성할 수 있다.
또는, 일본 특허 공개 평성 제07-324081호 공보에 기재된 카르복실산 유도체로부터 카르복시기를 시아노기로 변환한 후 테트라졸 유도체로 변환하는 것에 의해서도 합성할 수 있다.
이들 제조법 중에서 대표적인 방법을 이하의 화학식을 이용하여 구체적으로 설명한다.
Figure pct00002
예컨대, 코리락톤(7)을 출발 원료로 하여, ω쇄를 우선 도입한 후, 얻어진 ω쇄를 갖는 코리락톤류(6)에 불소화 반응을 행하여 카르보닐기의 α위치에 불소 원자 2개를 갖는 ω쇄를 갖는 디플루오로코리락톤류(3)를 제조하고, 계속해서, 이 디플루오로락톤류(3)에 포스포란류(4)를 반응시켜 α쇄 유닛을 도입함으로써, 수산기가 보호된 PGI2 유도체(2)를 얻을 수 있다. 그리고, 수산기의 보호기를 탈보호하여 본 발명의 PGI2 유도체(1)를 얻을 수 있다.
또, 포스포란류(4)는 포스포늄염류(5)로부터 얻을 수 있다.
R1∼R3이 특정한 치환기인 경우를 제외하고, 상기 락톤류(6)는 공지된 화합물이다. R1∼R3이 특정한 치환기인 신규의 상기 락톤류(6)는, 공지된 락톤류(6)와 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, 3-아릴-2-옥소알킬포스폰산디에스테르를, 포르밀기를 갖는 코리락톤과 반응시켜 신규의 락톤류(6)를 제조할 수 있다. 여기서 알킬포스폰산의 알킬쇄는 탄소수 3 이상이다.
R4, R5 및 R7은 각각 독립적으로 수산기의 보호기이다. R4, R5, 및 R7은 동일한 보호기여도 된다. 보호기로서는, 예컨대 「신실험 화학 강좌 14, 유기 화합물의 합성과 반응(V)」(마루젠), 「프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스」(T. W. Greene 저술, J. Wiley & Sons) 등에 기재된 수산기의 보호기를 이용할 수 있다. 구체적으로는, 트리오르가노실릴기, 알콕시알킬기, 환상 에테르 구조를 갖는 1가 기 등을 들 수 있다. 트리오르가노실릴기로서는, 알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 또는 알콕시기가 규소 원자에 3개 결합한 기가 바람직하고, 특히 저급 알킬기 또는 아릴기가 규소 원자에 3개 결합한 기가 바람직하다. 보호기의 구체예로서는, 테트라히드로피라닐기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 트리에틸실릴기, 트리페닐실릴기, 또는 트리이소프로필실릴기 등이 바람직하다. 특히 테트라히드로피라닐기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등이 바람직하다.
수산기의 보호기는, 용이하게 탈보호할 수 있다. 보호된 수산기의 탈보호 방법은, 통상적인 방법을 채용할 수 있다. 예컨대, 「신실험 화학 강좌 14 유기 화합물의 합성과 반응 (I), (II), (V)」(마루젠), 「프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스」(T. W. Greene 저술, J. Wiley & Sons) 등에 기재된 방법을 채용할 수 있다.
락톤류(6)에 불소화 반응을 행하여 디플루오로락톤류(3)로 하기 위해서는, 여러 가지 공지된 불소화법을 적용할 수 있다. 예컨대, 여러 가지 친전자성 불소화제를 이용하여 비활성 용매 중에서 반응시키는 방법이 채용된다. 본 발명자들의 발명에 관계되는 일본 특허 공개 평성 제07-324081호 공보나 일본 특허 공개 평성 제09-110729호 공보에 기재된 방법에 의해서도 불소화할 수 있다.
락톤류(6)의 불소화 반응에서는, 친전자성 불소화제를 사용하는 것이 바람직하다. 친전자성 불소화제로서는, 공지 또는 주지의 친전자성 불소화제를 사용할 수 있다. 예컨대, 기타즈메 도모야, 이시하라 다카시, 다구치 다케오 저술 「불소의 화학」(고단샤 사이언티픽) 등에 기재되는 친전자성 불소화제를 들 수 있다. 구체적으로는, N-플루오로술폰아미드류, N-술폰이미드류, 아세틸하이포플루오라이트, 불소 가스 등을 들 수 있다.
친전자성 불소화제는, 비활성 용매의 존재하에서 이용하는 것이 바람직하다. 비활성 용매로서는, 에테르계 용매, 탄화수소계 용매, 극성 용매 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
불소화 반응으로 얻어진 디플루오로락톤류(3)는, 다음으로 포스포란류(4)와 반응시켜 수산기가 보호된 PGI2 유도체(2)로 한다. 포스포란류(4)는, 대응하는 포스포늄염류(5)로부터, 비활성 용매 중, 염기의 존재하에 제조되며, 생성한 포스포란류(4)는, 단리하지 않고 그대로 디플루오로락톤류(3)와의 비티히 반응에 이용하는 것이 바람직하다. 포스포란류(4) 및 포스포늄염류(5)의 제조 방법은, DE2242239호 명세서, DE2405255호 명세서 등에 기재된 방법 등을 채용할 수 있다. 포스포란류(4)나 포스포늄염류(5)에서의 R6으로서는, 페닐기, 톨릴기 등의 아릴기가 바람직하고, 페닐기가 특히 바람직하다. 비활성 용매로서는, 에테르계 용매, 탄화수소계 용매, 극성 용매, 수계 용매, 알코올계 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
이상의 방법으로 얻은 수산기가 보호된 PGI2 유도체(2)의 수산기의 보호기를 탈보호함으로써, PGI2 유도체(1)를 얻는다.
또, 본 발명의 PGI2 유도체(1)는 그 구조 중에 비대칭 탄소를 갖기 때문에, 각종의 입체 이성체, 광학 이성체가 존재하지만, 본 발명에서는, 이들 모든 입체 이성체, 광학 이성체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 PGI2 유도체(1)의 구체예로서는, 하기 식 (8)로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
Figure pct00003
(본 발명의 PGI2 유도체의 예)
또한, 식 (8)에서 R1, R2, 및 R3이 하기 표 1에 나타내는 구조인 화합물을 들 수 있다.
Figure pct00004
(본 발명의 PGI2 유도체의 특성)
본 발명의 PGI2 유도체(1)는, 생체 내에서 대사를 받기 어렵고 안정성을 향상시킨 유도체이다. PG 골격의 카르복시기가 테트라졸기로 변환되어 있기 때문에, PG 등의 지방산의 일반적인 대사 경로로서 알려져 있는 β산화에 의한 대사를 받기 어렵다. 이 때문에, PG 골격에 카르복시기를 갖는 화합물에 비해서, 혈중 반감기가 길어, 유효 혈중 농도를 길게 유지할 수 있다. 또한, 이와 같이 대사적인 안정성이 향상되어 있음으로써, 약물의 생체이용률을 개선할 수 있다.
(본 발명의 PGI2 유도체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 의약)
본 발명의 의약은, PGI2 유도체(1) 및/또는 약학적으로 허용되는 PGI2 유도체(1)의 염을 포함하고, 또한 약제로서 허용되는 담체, 및 경우에 따라서는 다른 치료 성분도 포함해도 된다.
덧붙여, 본 발명의 의약은, PGI2 유도체(1) 및/또는 약학적으로 허용되는 PGI2 유도체(1)의 염, 또는 이들의 수화물을 포함하고, 또한 약제로서 허용되는 담체, 및 경우에 따라서는 다른 치료 성분도 포함해도 된다.
본 발명의 예방·치료제를 환자에게 투여하는 경우, 1일의 투여량은 환자의 연령, 체중, 병태 및 중증도 등에 따라 다르지만, 통상은 0.0001 ㎎∼10 ㎎을, 바람직하게는 0.01 ㎎∼1 ㎎을 1 내지 수회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다. 예컨대, 경구 투여에서는, 0.001 ㎎∼3 ㎎이 바람직하고, 특히 0.01 ㎎∼0.5 ㎎이 바람직하다. 정맥내 투여에서는, 0.0001 ㎎∼1 ㎎이 바람직하고, 특히 0.001 ㎎∼0.1 ㎎이 바람직하다. 질환이나 병태에 따라 적절하게 증감할 수 있고, 또한 주사제의 경우에는 점적 지속 투여를 행하는 것이 바람직한 경우도 있다.
의약으로서 사용하는 경우, 경구적 투여, 비경구적 투여(예컨대 혈관(정맥, 동맥)내 투여, 피하 투여, 직장내 투여 등)에 의해 생체 내에 투여할 수 있다. 투여 형태로서는, 예컨대, 정제, 캡슐제, 시럽제 등의 경구 투여 형태, 용액, 유제, 현탁제 등의 액상의 주사제, 점적제, 좌약, 점비제, 첩부제, 흡입제 등의 비경구 투여 형태가 예시된다. 특히 경구적으로 투여되는 것이 바람직하다.
상기 투여 형태의 제제는, 본 발명의 PGI2 유도체(1) 또는 그 약학적으로 허용가능한 염에, 통상의 담체, 부형제, 결합제, 안정화제 등의 제제상 필요한 첨가제를 배합하고, 통상적인 방법에 의해 제제화함으로써 제조할 수 있다. 예컨대 제제가 분말, 과립, 정제 등인 경우, 고형 제제를 제조하는 데 적합한 임의의 제약 담체, 예컨대 부형제, 활택제, 붕괴제, 결합제 등을 이용하여 제조할 수 있다.
이들 부형제는 예컨대, 비활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘, 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 콘스타치, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아라비아 고무, 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크여도 된다. 이들 정제는, 코팅되어 있지 않아도 되고, 또는 이들은, 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시켜, 이에 따라 보다 장시간에 걸쳐 지속 작용을 부여하기 위해서, 공지 기술에 의해 코팅되어도 된다. 예컨대, 시간 지연 재료, 예컨대 글리세릴모노스테아레이트, 또는 글리세릴디스테아레이트가 이용되어도 된다.
또한, 본 발명의 PGI2 유도체(1)가, 비활성 고체 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린과 혼합되어 있는 하드 젤라틴 캡슐이어도 된다. 또는, 수혼화성 용매, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 에탄올, 또는 오일 매질, 예컨대 피넛 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합되어 있는 소프트 젤라틴 캡슐로서 제공되어도 된다.
또한, 제제가 시럽이나 액제인 경우, 예컨대 안정화제, 현탁화제, 교미제(矯味劑), 방향제 등을 적절하게 선택하여 제조할 수 있다. 주사제를 제조하기 위해서는, 유효 성분을 염산, 수산화나트륨, 젖당, 젖산나트륨, 아세트산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨 등의 pH 조정제, 염화나트륨, 포도당 등의 등장화제와 함께 주사용 증류수에 용해하여, 무균적으로 조제한다. 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유, 에탄올, 폴리솔베이트 80 등의 비활성인 비수성의 희석제를 이용하여 조제해도 된다. 또한 만니톨, 덱스트린, 시클로덱스트린, 젤라틴 등을 첨가하고, 진공 동결 건조하여, 용시(用時) 용해용 주사제로 해도 된다. 또한, 안정화 및 병소(病巢) 도달성을 개선하기 위해서 공지된 방법에 의해, 리포솜 제제, 지방유제를 조제하여 주사제로서 이용할 수도 있다.
또한, 카카오 지방, 지방산의 트리, 디, 모노글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 등의 좌제용 기제를 이용하여 직장내 투여 제제를 조제해도 된다. 또한 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세린, 글리세로젤라틴 등의 수용성 기제, 백색 바셀린, 하드 패트(hard fat), 파라핀, 유동 파라핀, 플라스티베이스(plastibase), 라놀린, 정제 라놀린 등의 유성 기제 등을 이용해서 적당한 점도로 조제하여 직장내 주입 연고를 조제할 수도 있다.
본 발명의 PGI2 유도체(1) 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 국소적으로 피부 또는 점막에, 즉 경피 또는 경점막 투여할 수 있다. 이 목적을 위한 통상의 제형으로서, 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱제, 거품 제제, 필름제, 스킨 패치, 오블레이트(oblate), 임플란트, 스폰지, 섬유, 밴디지, 및 마이크로 에멀젼 등을 들 수 있다. 통상의 담체로서는, 알코올, 물, 광물유, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜 등을 들 수 있다.
전술한 투여 형태 중 어느 하나에 있어서 사용하기 위해서, 그 용해도, 용해 속도, 생체이용률 및 안정성을 개선하기 위해서, 본 발명의 PGI2 유도체(1)는, 시클로덱스트린 및 그 적절한 유도체 또는 폴리에틸렌글리콜 함유 폴리머 등의 가용성 고분자 단위와 혼합할 수 있다. 예컨대, 약물-시클로덱스트린 복합체 등은, 일반적으로 대부분의 제형 및 투여 경로에 유용한 것이 확인되어 있다. 포접(包接) 및 비포접 복합체 모두 사용할 수 있다. 약물과의 직접 복합체화의 다른 방법으로서, 시클로덱스트린을 보조적 첨가제, 즉 담체, 부형제 또는 가용화제로서 이용할 수도 있다. 이러한 목적을 위해서, α-, β- 및 γ-시클로덱스트린 등이 일반적으로 사용된다.
(본 발명의 PGI2 유도체의 약학적으로 허용가능한 염)
본 발명의 PGI2 유도체(1)의 약학적으로 허용가능한 염은, 상기 유도체의 테트라졸기 부분과 염기성 물질의 염이며, 테트라졸기의 수소 원자가 양이온으로 치환된 화합물이다.
이 양이온으로서는, 예컨대 Na+, K+ 등의 알칼리 금속 양이온, 1/2 Ca2+, 1/2 Mg2+, 1/2 Zn2+, 1/3 Al3+ 등의 알칼리 금속 이외의 금속 양이온, NH4 +, 및 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 트로메타민, 리신, 아르기닌 등의 유기 아민이나 아미노산의 암모늄 양이온 등이 있다. 바람직한 양이온은 나트륨 이온과 칼륨 이온이다.
보다 상세하게는, 허용가능한 염이란, 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제로서 허용되는 무독의 염기로부터 조제한 염을 가리킨다. 약학적으로 허용되는 무독 무기 염기 유래의 염으로서는, 상기 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염, 알루미늄염, 암모늄염 등 외에, 리튬염, 구리염, 제2철염, 제1철염, 제2망간염, 제1망간염 등의 염도 들 수 있다. 이들 중, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 및 암모늄염이 바람직하고, 나트륨염 및 칼륨염이 특히 바람직하다. 약학적으로 허용되는 무독 유기 염기 유래의 염에는, 제1급, 제2급, 및 제3급 아민, 자연에 존재하는 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 환상 아민, 및 염기성 이온 교환 수지의 염이 포함된다. 상기한 유기 아민이나 아미노산의 구체예 이외로서는, 예컨대, 이소프로필아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 모르폴린, N-에틸-모르폴린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 베타인, 카페인, 콜린, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 메틸글루카민, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민 등을 들 수 있다.
(본 발명의 PGI2 유도체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 의약 용도)
본 발명의 PGI2 유도체(1) 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 의약은, 소화관 질환의 약제로서 우수한 효과를 나타낸다.
본 발명의 소화관 질환이란, 물리적 자극, 위액 등의 화학적 자극, 비스테로이드성 항염증제나 스테로이드 등의 약물성 자극, 원인이 불분명한 면역 질환이나 자가 면역 질환, 정신 질환 등이 원인이고 소화관의 상피, 점막, 하부 조직의 염증이나 궤양, 점막 상피의 이상 증식, 기능 장애를 갖는 질환이며, 소화관의 염증성 질환 및 궤양성 질환을 포함한다.
상기 염증성 질환은, 염증성 장질환, 특히 궤양성 대장염, 섬유화 또는 궤양을 수반하는 비특이성의 육아종성 염증성 질환인 크론병, 장관 베체트병 또는 단순성 궤양을 포함한다. 또한, 본 발명의 상기 궤양성 질환은, 구강염, 구강 아프타, 식도염, 식도궤양, 위염, 위궤양, 소장궤양을 포함한다.
또한, 위염, 위궤양은, 약제성의 위염, 위궤양, 알코올에 기인하는 위염, 위궤양을 포함하고, 상기 약제성의 위염, 위궤양은 비스테로이드성 항염증제에 기인하는 위염·위궤양을 포함한다.
또한, 소장궤양은, 약제성의 소장궤양, 알코올에 기인하는 소장궤양을 포함하고, 상기 약제성의 소장궤양은 비스테로이드성 항염증제에 기인하는 소장궤양을 포함한다.
특히, 본 발명의 의약은, 궤양성 대장염, 크론병, 위염·위궤양, 소장궤양의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다.
이하에 구체예를 들어 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 예에 한정되지 않는다.
실시예 1
(2R)-2-(m-톨릴)프로피온산메틸에스테르의 합성
(2R)-2-(m-톨릴)프로피온산 12.45 g에 메탄올 14.83 g, 농황산 6.46 g을 첨가하고, 환류하에서 6시간 교반하였다. 계속해서, 10% 탄산나트륨 수용액으로 중화하고, 헥산으로 추출하였다. 또한, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 표제 화합물 12.79 g을 얻었다. 또, 구조 특성은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.49(d, J=7.0Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 3.64(s, 3H), 3.69(dd, J=14.4, 7.3Hz, 1H), 7.06-7.22(m, 4H).
실시예 2
(3R)-2-옥소-3-(m-톨릴)부틸포스폰산디메틸의 합성
메틸포스폰산디메틸에스테르 1.97 g에 테트라히드로푸란(THF) 25 ㎖를 첨가하고, -78℃로 냉각한 후에 n-부틸리튬(1.5 M 헥산 용액) 10 ㎖를 첨가하여, 1시간 교반하였다. 다음으로, 실시예 1에서 합성한 메틸에스테르{(2R)-2-(m-톨릴)프로피온산메틸에스테르} 1.34 g의 THF(3.8 ㎖) 용액을 -78℃에서 첨가하여, 2시간 교반하였다. 25 ㎖ 포화 중조수로 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 또한, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 5:1∼1:5)로 정제하여, 표제 화합물 1.63 g을 합성하였다. 또, 구조 특성은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.39(d, J=6.7Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 2.84(ddd, J=22.3, 14.1, 0.6Hz, 1H), 3.18(dd, J=22.3, 14.1Hz, 1H), 3.76(dd, J=19.3, 11.1Hz, 6H), 4.0(dd, J=13.8, 7.0Hz, 1H), 7.01-7.24(m, 4H).
실시예 3
(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,4R)-3-옥소-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-벤조일옥시-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 합성
수소화나트륨(55%) 8.75 g을 1,2-디메톡시에탄(DME) 300 ㎖에 분산시켜 빙냉하고, 거기에 실시예 2에서 합성한 포스포네이트{(3R)-2-옥소-3-(m-톨릴)부틸포스폰산디메틸} 54.7 g의 DME(50 ㎖) 용액을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 상기한 용액에 (1S,5R,6R,7R)-6-포르밀-7-벤조일옥시-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 50.0 g의 DME(400 ㎖) 용액을 첨가하여, 1시간 교반한 후, 350 ㎖의 10% 식염수로 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 또한, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 농축한 조(粗)생성물을 t-부틸메틸에테르로부터 재결정하여, 표제 화합물 64.7 g을 합성하였다. 또, 구조 특성은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.39(d, J=7.0Hz, 3H), 2.20-2.28(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.34-2.41(m, 1H), 2.49-2.57(m, 1H), 2.76-2.85(m, 3H), 3.80(q, J=7.0Hz, 1H), 5.03(t, J=5.3Hz, 1H), 5.23(q, J=5.3Hz, 1H), 6.19(d, J=15.5Hz, 1H), 6.69(dd, J=15.6, 7.6Hz, 1H), 6.94-7.19(m, 4H), 7.42-7.95(m, 5H).
실시예 4
(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-히드록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-벤조일옥시-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 합성
실시예 3에서 합성한 에논{(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,4R)-3-옥소-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-벤조일옥시-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-온} 147.0 g의 THF(1480 ㎖) 용액을 -40℃까지 냉각하고, (-)-B-클로로디이소피노캄페일보란(1.7 M 헥산 용액) 721 ㎖를 첨가한 후, 빙냉하에서 20시간 교반하였다. 아세톤 183 ㎖를 첨가하여 3시간 교반한 후에, 중조수를 첨가하고, t-부틸메틸에테르로 추출하였다. 그리고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여, 조제(粗製)의 표제 화합물 649.9 g을 얻었다.
실시예 5
(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-히드록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-히드록시-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 합성
실시예 4에서 합성한 조제 알코올{(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-히드록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-벤조일옥시-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-온} 649.9 g을 메탄올 740 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 116.3 g을 첨가하여, 실온에서 17시간 교반하였다. 아세트산으로 pH를 7로 한 후에 메탄올을 증류 제거하고, 물을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1∼0/1)로 정제하여, 표제 화합물 22.3 g을 얻었다. 또, 구조 특성은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.33(d, J=7.0Hz, 3H), 1.70(s, 1H(OH)), 1.86(ddd, J=11.3, 7.8, 3.2Hz, 1H), 2.07(d, J=4.4Hz, 1H(OH)), 2.13-2.23(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.35-2.44(m, 3H), 2.47(d, J=3.8Hz, 1H), 2.56(dd, J=18.2, 9.7Hz, 1H), 2.80(q, J=7.0Hz, 1H), 3.79-3.85(m, 1H), 4.12-4.16(m, 1H), 4.81(dt, J=7.0, 3.2Hz, 1H), 5.27(ddd, J=15.7, 8.5, 0.6Hz, 1H), 5.50(dd, J=15.2, 6.8Hz, 1H), 6.94-7.20(m, 4H).
실시예 6
(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-t-부틸디메틸실록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-t-부틸디메틸실록시-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 합성
실시예 5에서 합성한 디올{(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-히드록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-히드록시-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-온} 988 ㎎의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(10 ㎖) 용액에 실온에서 t-부틸디메틸실릴클로라이드 1.17 g, 이미다졸 1.08 g을 첨가하여, 2시간 반 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 붓고, 헥산/아세트산에틸=2/1 혼합물로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 20:1∼10:1)로 정제하여, 표제 화합물 1.56 g을 합성하였다. 또, 구조 특성은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3): δ-0.09(d, J=6.4Hz, 6H), 0.02(d, J=2.4Hz, 6H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.27(d, J=7.0Hz, 3H), 1.86-1.92(m, 1H), 1.96-2.02(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.31-2.47(m, 3H), 2.62-2.73(m, 2H), 3.82(q, J=4.7Hz, 1H), 4.05(t, J=6.4Hz, 1H), 4.86(dt, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 5.16(dd, J=15.5, 7.4Hz, 1H), 5.30(dd, J=15.7, 6.3Hz, 1H), 6.90-7.16(m, 4H).
실시예 7
(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-t-부틸디메틸실록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-t-부틸디메틸실록시-2-옥사-4,4-디플루오로-비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 합성
브롬화망간 1.48 g, N-플루오로벤젠술폰이미드 2.48 g에 테트라히드로푸란(THF) 19 ㎖를 첨가하여 30분 교반한 후, -78℃로 냉각하였다. 실시예 6에서 합성한 락톤{(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-t-부틸디메틸실록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-t-부틸디메틸실록시-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-온} 0.5 g의 THF(5 ㎖) 용액을 첨가하고, 그 후 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드의 톨루엔 용액(0.5 M, 13 ㎖)을 첨가하여 3시간 반에 걸쳐 0℃까지 승온시켰다. 반응액을 포화 중조수에 붓고, 헥산/아세트산에틸=1/1 혼합물로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 20:1)로 정제하여, 표제 화합물 0.32 g을 합성하였다. 또, 구조 특성은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3): δ-0.08-0.03(m, 12H), 0.82(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.28(d, J=7.0Hz, 3H), 1.70-1.77(m, 1H), 1.96-2.04(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.60-2.91(m, 3H), 3.82-3.87(m, 1H), 3.99-4.23(m, 1H), 5.00(t, J=6.4Hz, 1H), 5.06(dd, J=15.7, 7.8Hz, 1H), 5.33(ddd, J=15.9, 6.7, 1.2Hz, 1H), 6.88-7.16(m, 4H).
19F-NMR(CDCl3): -113.1(d, J=279.3Hz), -91.0(dd, J=279.3, 25.9Hz).
실시예 8
4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-t-부틸디메틸실록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-t-부틸디메틸실록시-2-옥사-4,4-디플루오로-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴]-1-(테트라졸-5-일)부탄의 합성
4-(테트라졸-5-일)부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 14.0 g의 톨루엔(390 ㎖) 현탁액에, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드의 톨루엔 용액(0.5 M, 120 ㎖)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 실시예 7에서 합성한 디플루오로락톤{(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-t-부틸디메틸실록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-t-부틸디메틸실록시-2-옥사-4,4-디플루오로-비시클로[3.3.0]옥탄-3-온} 4.32 g의 톨루엔(130 ㎖) 용액을 -10℃에서 첨가하고, 실온까지 승온시키면서 18시간 교반하였다. 중조수를 첨가하여 반응을 정지하고, 헥산/아세트산에틸=1/1 혼합물로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1∼0/1)로 정제하여, 표제 화합물 4.1 g을 얻었다. 또, 구조 특성은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3): δ-0.14-0.01(m, 12H), 0.82(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.23-1.27(m, 3H), 1.82-2.09(m, 5H), 2.21-2.28(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.45-2.53(m, 1H), 2.64-2.73(m, 2H), 2.93-2.97(m, 2H), 3.90(dd, J=11.7, 5.3Hz, 1H), 4.08-4.09(m, 1H), 4.84-4.87(m, 2H), 5.27(dd, J=15.5, 7.8Hz, 1H), 5.44(dd, J=15.6, 6.2Hz, 1H), 6.92-7.16(m, 4H).
19F-NMR(CDCl3): -112.3(d, J=253.4Hz), -81.4(dd, J=253.4, 18.7Hz).
실시예 9
4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-히드록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-히드록시-2-옥사-4,4-디플루오로-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴]-1-(테트라졸-5-일)부탄의 합성
실시예 8에서 합성한 화합물 4.1 g에 THF 81 ㎖, 물 81 ㎖, 아세트산 244 ㎖를 첨가하고, 35℃에서 46시간 교반하였다. 물 500 ㎖를 첨가하고 클로로포름으로 추출하며, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/5∼0/1)로 정제하고, 디에틸에테르로 재결정을 행하여, 표제 화합물 1.1 g을 얻었다. 또, 구조 특성은 이하와 같다.
1H-NMR(CD3OD): δ 1.30(d, J=7.0Hz, 3H), 1.69(dddd, J=14.6, 7.6, 3.0, 2.6Hz, 1H), 1.82-1.95(m, 2H), 2.10-2.16(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.31-2.41(m, 2H), 2.48-2.56(m, 1H), 2.72(q, J=7.0Hz, 1H), 2.93(t, J=7.6Hz, 2H), 3.78(q, J=7.6Hz, 1H), 4.04-4.10(m, 1H), 4.69(dt, J=6.48, 2.96Hz, 1H), 4.79(dt, J=7.6, 5.0Hz, 1H), 5.36-5.46(m, 2H), 6.95-7.13(m, 4H).
19F-NMR(CD3OD): -116.6(d, J=250.5Hz), -84.8(ddd, J=251.9, 17.3, 14.4Hz).
실시예 10
2-옥소-3-(m-톨릴)부틸포스폰산디메틸의 합성
라세미체의 2-(m-톨릴)프로피온산을 이용해서 실시예 1∼2의 방법과 동일하게 하여 표제의 화합물을 합성하였다. 또, 구조 특성은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.39(d, J=7.2Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 2.83(dd, J=22.4, 14.4Hz, 1H), 3.18(dd, J=22.4, 14.0Hz, 1H), 3.76(dd, J=19.6, 11.2Hz, 6H), 3.99(dd, J=14.0, 6.8Hz, 1H), 7.01-7.27(m, 4H).
실시예 11
(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-t-부틸디메틸실록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-t-부틸디메틸실록시-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 합성
라세미체의 2-옥소-3-(m-톨릴)부틸포스폰산디메틸을 이용해서 실시예 3∼6의 방법과 동일하게 하여 표제의 화합물을 합성하였다. 또, 구조 특성은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3): δ -0.20-0.10(m, 12H), 0.80-0.90(m, 18H), 1.18-1.28(m, 3H), 1.85-2.20(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.30-2.80(m, 5H), 3.80-4.15(m, 2H), 4.81-4.95(m, 1H), 5.12-5.42(m, 2H), 6.88-7.20(m, 4H).
실시예 12
(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-t-부틸디메틸실록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-t-부틸디메틸실록시-2-옥사-4,4-디플루오로-비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 합성
실시예 11에서 합성한 (1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-t-부틸디메틸실록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-t-부틸디메틸실록시-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 이용해서 실시예 7의 방법과 동일하게 하여 표제의 화합물을 합성하였다. 또, 구조 특성은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3): δ -0.20-0.05(m, 12H), 0.80-0.90(m, 18H), 1.19-1.29(m, 3H), 1.70-2.10(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.60-3.05(m, 3H), 3.84-4.12(m, 2H), 4.95-5.50(m, 3H), 6.85-7.20(m, 4H).
19F-NMR(CDCl3): -113.6--112.8(m), -91.7--90.6(m).
실시예 13
4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS))-3-t-부틸디메틸실록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-t-부틸디메틸실록시-2-옥사-4,4-디플루오로-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴]-1-(테트라졸-5-일)부탄의 합성
실시예 12에서 합성한 (1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-t-부틸디메틸실록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-t-부틸디메틸실록시-2-옥사-4,4-디플루오로-비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 이용해서 실시예 8의 방법과 동일하게 하여 표제의 화합물을 합성하였다. 또, 구조 특성은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3): δ -0.15-0.05(m, 12H), 0.80-0.89(m, 18H), 1.20-1.28(m, 3H), 1.80-3.05(m, 14H), 3.90-4.15(m, 2H), 4.85-4.95(m, 2H), 5.23-5.58(m, 2H), 6.90-7.20(m, 4H).
19F-NMR(CDCl3): -113.0--111.3(m), -82.0--80.7(m).
실시예 14
4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-히드록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-히드록시-2-옥사-4,4-디플루오로-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴]-1-(테트라졸-5-일)부탄의 합성
실시예 13에서 합성한 4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)]-3-t-부틸디메틸실록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-t-부틸디메틸실록시-2-옥사-4,4-디플루오로-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴]-1-(테트라졸-5-일)부탄을 이용해서 실시예 9의 방법과 동일하게 하여 표제의 화합물을 합성하였다. 또, 구조 특성은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.15-1.35(m, 3H), 1.80-3.00(m, 11H), 2.29(s, 3H), 4.05-4.20(m, 2H), 4.75-4.85(m, 2H), 5.35-5.70(m, 2H), 6.95-7.25(m, 4H).
19F-NMR(CDCl3): -114.5--112.7(m), -83.5--81.8(m).
실시예 15
5-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-히드록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-히드록시-2-옥사-4,4-디플루오로-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴]펜탄산(카르복실산체)의 합성
실시예 12에서 합성한 (1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-t-부틸디메틸실록시-4-(m-톨릴)-1-펜테닐]-7-t-부틸디메틸실록시-2-옥사-4,4-디플루오로-비시클로[3.3.0]옥탄-3-온과 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄브로마이드로부터, 실시예 8∼9와 동일하게 하여 표제의 화합물을 합성하였다. 또, 구조 특성은 이하와 같다.
1H-NMR(CD3OD): δ 1.17-1.30(m, 3H), 1.63-2.79(m, 11H), 2.29(s, 3H), 3.75-4.12(m, 2H), 4.66-4.85(m, 2H), 5.40-5.58(m, 2H), 6.95-7.15(m, 4H).
19F-NMR(CD3OD): -118.3--117.7(d, J=250.4Hz), -86.1-85.3(m).
실시예 16
본 발명의 화합물의 인비트로 대사적 안정성
표 1에 기재된 본 발명의 화합물 F와 화합물 J의 혼합물(52:41로 함유, 실시예 14에서 합성), 화합물 F와 화합물 J의 1위치의 테트라졸기가 카르복실산으로 치환된 화합물의 혼합물(카르복실산체라고 부름, 54:34로 함유, 실시예 15에서 합성)을 시험하였다.
먼저, 래트 간장으로부터 하기 문헌 A에 준하여 미토콘드리아 분획을 조제하였다. 하기 문헌 B, C에 기재된 YAMAGUCHI 등의 방법을 참고로 NADPH 비의존형 β산화의 반응을 검토하였다. 반응은, 37℃에서 30분간으로 하고, 적당한 내부 표준 물질을 첨가한 메탄올 용액으로 정지시켰다. 각 화합물은, 고분해능 액체 크로마토그래프 질량 분석 장치(LC-MS/MS)를 이용하여 내부 표준법으로 정량하였다. 화합물 F, J 및 각각의 카르복실산체의 래트 미토콘드리아 분획에서의 대사 반응 후의 화합물 잔존율을 하기 표 2에 3회 실시의 평균±표준 편차로 나타내었다.
Figure pct00005
상기 표 2에서 명백하듯이 본 발명에서 대표되는 화합물 F나 화합물 J는, 미토콘드리아 분획에서의 β산화를 받지 않는 것으로 나타났다.
문헌
A) 사단법인 일본 생화학회 편집, 생화학 실험 강좌 12 에너지 대사와 생체 산화(상), 동경화학동인, P217-218, 제1판 제2쇄 1979년 7월 11일 발행.
B) Drug Metabolism And Disposition 23(11): 1195-1201, 1995.
C) Xenobiotica 26(6): 613-626, 1996.
실시예 17
래트 정맥내 투여 후의 혈중 약물동태
본 발명의 화합물의 인비보(in vivo)에서의 대사적 안정성을 확인하기 위해서, 래트에 정맥내 투여하여 혈중 약물동태를 평가하였다. 6주령의 웅성 래트(체중 160 g∼180 g)를 1주간 순화하고, 건강하다고 판단된 동물을 사용하였다. 표 1에 기재된 본 발명의 화합물 F와 화합물 J의 혼합물(52:41로 함유), 화합물 F와 화합물 J의 카르복실산체(54:34로 함유), 화합물 F(실시예 9에서 합성)를 소량의 에탄올로 용해하고, 또한 생리식염액을 첨가하여, 피험 화합물 용액을 조제하였다. 그 피험 화합물 용액을 가벼운 에테르 마취를 실시한 비절식 래트에 대퇴 정맥으로부터 1 ㎖/㎏으로 순간 정맥내 투여하였다. 투여 후 5, 15, 30, 45, 60, 90 및 120분에 꼬리 정맥으로부터 정맥혈을 채취하였다. 헤파린을 혼합하고, 원심 분리(3000 rpm, 4℃, 15분)로 혈장을 얻었다. 혈장 중 화합물 농도는, LC-MS/MS를 이용한 내부 표준법에 의해 측정하였다. 본 분석법의 정량 범위는 0.1 ng/㎖∼100 ng/㎖였다. 얻어진 화합물 농도를 약물동태 해석 소프트웨어 WinNonlin(ver.3.3)으로 개체마다 비모델 해석하고, 각 군 3마리의 평균±표준 편차를 얻었다. 소실상(消失相)에서의 겉보기 반감기(t1/2)를, 하기 표 3에 나타낸다.
Figure pct00006
상기 표 3으로부터 명백하듯이, 본 발명의 화합물 F나 화합물 J의 t1/2은, 약 1∼2시간이며, 카르복실산체의 10분 미만에 비해서 크게 연장되어, 우수한 대사 안정성을 나타내었다.
실시예 18
마우스 덱스트란황산나트륨 유발 대장염 모델에 대한 예방 효과
화합물 F의 궤양성 대장염에 대한 예방 효과를 덱스트란황산나트륨 유발 대장염 모델로 검토하였다. 본 모델은, 대장에 국한된 염증을 초래하여, 설사나 혈변을 유발시키며, 임상적인 궤양성 대장염과 아주 비슷한 병태이다(참조: 문헌 D, E).
BALB/c계 마우스, 자성(雌性), 6주령(닛폰 에스엘시)을 구입하여, 1주간 순화 사육한 후, 시험에 사용하였다. 정상군을 제외하고, 2.2 w/v%로 조제한 덱스트란황산나트륨(DSS라 약칭함. MP Biochemicals, M.W. 36,000-50,000, Lot No. 3439J) 용액을 9일간 자유롭게 마시게 함으로써 대장염을 유발하였다. 화합물 F를, 0.1 ㎎/㎏, 0.3 ㎎/㎏ 및 1 ㎎/㎏의 용량으로, DSS 음수 개시일(0일째)로부터 부검일(9일째)의 전날까지 연일 1일 1회, 경구 투여하였다. 대조군에는, 용매(1 vol% 에탄올액) 10 ㎖/㎏을 마찬가지로 경구 투여하였다.
마우스의 변은, 대변의 수분량과 그 형상이 상관하는 것을 예비적 검토로 알 수 있었다. 그래서, 설사 정도를 나타내기 위해서, 변을 6단계, 즉, 정상(0점), 구(球)형의 대변이 5할 이상(1점), 바나나형의 대변이 5할 미만(2점), 바나나형의 대변이 5할 이상(3점), 진흙형 변(4점), 물 같은 변(5점)으로 평점하였다(무른 대변 스코어). 변 잠혈 스코어는, 변 잠혈 슬라이드 5 시오노기 II(시오노기 세이야쿠)를 이용하여, 그 정도를 5단계, 즉, 음성(슬라이드의 색이 황색으로부터 전혀 변화하지 않음, 0점), 약양성(약간 청녹색, 1점), 양성(청녹색, 2점), 중등도 양성(명백한 청녹색, 3점), 강양성(발색 시약으로 순식간에 진한 청색, 4점)으로 평점하였다. 무른 대변 스코어와 잠혈 스코어의 합계값을 배변 장애 스코어로 하였다. 각 군 8∼10마리의 동물을 사용하고, 결과는 평균±표준 편차로 표현하였다.
그 결과, 체중은 어느 쪽의 군도 차이는 없이 시종, 완만하게 증가하였다. 대조군은 DSS 음수 개시 4일째 이후, 명백한 무른 대변 및 잠혈변을 나타내었다. 부검일(9일째)의 대장의 길이는, 정상군에 비해서 명백한 단축을 나타내었다. 화합물 F는, 배변 장애 스코어의 상승에 대하여 용량 의존적인 억제 효과를 나타내며, 0.1 ㎎/㎏에서 억제 경향이 있고, 0.3 및 1 ㎎/㎏에서 유의하였다(도 1). 또한, 대장 단축에 대해서도 마찬가지로 용량 의존적인 억제 효과를 보였다(도 2). 이와 같이, 화합물 F는, 명확하게 궤양성 대장염의 발증을 예방하였다.
문헌
D) Lab. Invest. 69(2): 238-249, 1993
E) Inflamm Res. 45(4): 181-191, 1996
실시예 19
래트 덱스트란황산나트륨 유발 대장염에 대한 예방 효과
화합물 F의 대장염에 대한 예방 효과를 래트에서도 검토를 행하였다. SD계 래트, 웅성, 7주령, 체중 210 g∼240 g 전후(찰스 리버)를 구입하여, 1주간 순화 사육한 후, 시험에 사용하였다. 정상군을 제외하고, 5.5 w/v%로 조제한 DSS(MP Biochemicals, M.W. 36,000-50,000, Lot No. 4556J) 용액을 8일간 자유롭게 마시게 함으로써 대장염을 유발하였다. 화합물 F는, 0.3 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏의 용량으로, DSS 음수 개시 전날부터 부검일 전날(DSS 음수 7일째)까지 연일 1일 1회, 경구 투여하였다. 대조군에는 용매(1 vol% 에탄올 용액)를 5 ㎖/㎏으로 경구 투여하였다.
DSS 음수 개시 8일째에 1.25 w/v%의 에반스 블루 용액을 0.2 ㎖/100 g으로 꼬리 정맥으로부터 투여하고, 30분 후에 에테르 마취하에서 개복하여 방혈 치사시켰다. 그 후, 맹장 바로 아래로부터 항문까지의 대장을 적출하고, 노기스로 그 길이를 측정하였다. 대장은, 내용물을 제거한 후, 항문으로부터 7 ㎝의 조직을 생리식염액으로 3회 세정한 후, 진공 펌프를 이용하여 하룻밤 건조시켰다. 다음날, 건조 중량을 측정한 후, 포름아미드를 2 ㎖ 첨가하고, 50℃에서 하룻밤에 걸쳐 색소 추출하며, 그 정도를 620 ㎚에서 측정하였다. 에반스 블루 표준액으로 검량선을 작성하고, 1 g 중의 대장 조직에서의 에반스 블루의 양(㎎)으로서 산출하며, 그 정도를 대장 조직 상해로서 평가하였다.
설사의 정도를 나타내기 위해서, 변의 형상을 6단계, 즉, 정상(0점), 막대형이 5할 미만(1점), 막대형이 5할 이상(2점), 막대형과 일부 진흙형(3점), 진흙형(4점), 물 모양(5점)으로 평점하였다(무른 대변 스코어). 잠혈 스코어는, 실시예 18에 기재된 방법으로 평가하였다. 무른 대변 스코어와 잠혈 스코어의 합계값을 배변 장애 스코어로 하였다. 각 군 7∼10마리의 동물을 사용하고, 결과는 평균±표준 편차로 표현하였다.
그 결과, 대조군의 체중은, 시종, 완만하게 증가하였으나, 정상군에 비해서 유의하게 낮은 값을 추이하였다. 배변 장애 스코어는, DSS 음수 개시 1일째부터 유의하게 증가하였다. 또한, 부검일(8일째)에서는, 대장은 명백한 조직 상해를 보였고, 유의한 단축도 보여졌다. 이에 비해서, 화합물 F는, 1 ㎎/㎏ 및 3 ㎎/㎏ 투여로 이들 어떠한 것에 대해서도 유의 억제 경향 또는 유의한 억제 효과를 나타내었다(도 3, 도 4, 도 5). 즉, 화합물 F는, 대장의 궤양 발생을 예방하고, 장기 기능을 정상화함으로써, 설사나 혈변의 증상을 억제하는 것을 알 수 있었다.
실시예 20
마우스 덱스트란황산나트륨 유발 대장염의 완화/재연 모델에서의 치료 효과
다음으로 만성 모델에 의해, 화합물 F의 대장염에 대한 치료 효과를 검토하였다. BALB/c계 마우스, 자성, 6주령, 체중 20 g 전후(닛폰 에스엘시)를 구입하여, 1주간 순화 사육한 후, 시험에 사용하였다. 마우스를 대장염 유발군과 정상군으로 나눈 후, 대장염 유발군에 2.6 w/v%의 DSS(MP Biochemicals, M.W. 36,000-50,000, Lot No. 4556J) 용액을 자유롭게 마시게 하여 대장염을 유발하였다. 실시예 18에서 정의한 대장염 유발군의 배변 장애 스코어가 약 4.5에 이른 8일째에, 마우스는 대조군, 화합물 F의 1 ㎎/㎏ 투여군, 사라조술파피리딘(SIGMA, Lot No. 085K1930, 이하 SASP라고 약칭함) 100 ㎎/㎏ 투여군으로 나누고, DSS 용액을 증류수로 교환하고 그 후 9일간 마시게 하였다(이것을 완화기로 함). 군을 나눈 후에는, 3일∼4일마다 한 번 배변 스코어를 평가하고, 대조군의 스코어가 약 1이 된 시점에서 다시 DSS 용액을 마시게 하여 병태를 재발시켰다(이것을 재연기로 함). 이 완화와 재연을 1사이클로 하고, 이것을 5사이클 반복하였다. 단, 5사이클째는 완화기만 실시하였다.
화합물 F의 1 ㎎/㎏ 및 SASP의 100 ㎎/㎏은 첫회 완화기(2.6 w/v% DSS의 음수 개시 8일째)로부터 5회째의 완화기(2.6 w/v% DSS의 음수 개시 57일째)까지의 50일간, 연일 1일 1회, 경구 투여하였다. 대조군에는 용매(1 vol% 에탄올액)를 10 ㎖/㎏으로 경구 투여하였다. 완화율은 각 완화기 마지막날의 무른 대변 스코어 및 잠혈 스코어가 모두 0에 이른 개체를 완화로 하고, 각 군에서의 완화 개체수의 비율을 완화율(%)로서 산출하였다. 각 군 8∼10마리를 사용하고, 결과는 평균값으로 표현하였다.
그 결과, 대조군의 배변 장애 스코어는, 재연기에 상승, 완화기에 저하하였으나, 정상군에 비해서 시종 거의 유의하게 높았다(도 6). 완화율은, 완화기 5회의 평균이 35.5%였다(표 4). 화합물 F는, 완화기의 배변 스코어를 조기에 저하시키고, 또한 재연기에서는 스코어 상승을 억제하였다. 또한, 완화율은 어느 쪽의 완화기에서도 60% 이상을 나타내고, 평균 66.0%로 대조군에 비해서 명백히 높았다. 한편, SASP는, 완화기 및 재연기의 어디에 있어서도 배변 스코어에 대한 명백한 효과를 나타내지 않았다. 또한, 완화율은, 1, 3 및 4사이클째에서 대조군보다 약간 높은 값을 나타내었으나, 2 및 5사이클째에서는 반대로 낮아, 평균값은 대조군과 동등하였다.
이상과 같이, 화합물 F는, 예방 효과 뿐만 아니라, 치료 효과가 있어, 완화 유지 효과를 나타내었다. 또한, 그 효과는, 임상적으로 사용되고 있는 SASP에 비해서 훨씬 우수하다고 생각된다.
Figure pct00007
실시예 21
마우스 CD4+CD25- T 세포 이입 장염에 대한 예방 효과
염증성 장질환의 또 하나의 병태인 크론병에 대한 효과를 검토하였다. T 림프구 이입 모델은, 크론병 모델로서 잘 알려져 있으며, 만성적인 위염이나 장염을 발증한다(참조: 문헌 F, G, H). 또한, T 림프구의 활성화가 알려진 유사한 장궤양을 발생시키는 장관 베체트병·단순성 궤양의 병태 모델이라고도 간주할 수 있다(참조: 문헌 I, J).
BALB/cA Jcl계 마우스, 자성, 6주령, 체중 19 g∼23 g(닛폰 구레아) 및 C.B-17/Icr-scid계 마우스, 자성, 6주령(닛폰 구레아)을 구입하여, 1주간 순화 사육한 후, 시험에 사용하였다.
BALB/cA Jcl계 마우스를 에테르 마취하에서 개복한 후, 복부 대동정맥으로부터 방혈 치사시키고, 비장을 적출하였다. 비장으로부터 비장 세포를 조제하고, CD4+ T 세포 분리 키트(No.130-090-860, 밀키 바이오텍 가부시키가이샤) 및 CD25-비오틴 항체(No.130-092-569, 밀키 바이오텍 가부시키가이샤)를 이용하여, CD4+CD25- T 세포를 조제하였다. 세포의 분리는, The autoMACS Separator(밀키 바이오텍 가부시키가이샤)를 이용하여 행하였다. 분리한 CD4+CD25- T 세포는, 생리 인산 완충액에 현탁하고, C.B-17/Icr-scid 마우스에게 1마리당 2.5×105 세포를 복강내 투여하여, 대장염을 유발하였다.
화합물 F 또는 프레드니솔론은, 각각 1 ㎎/㎏으로, CD4+CD25- T 세포의 이입 5시간 전에 첫회 투여하고, 이후 20일간, 연일 1일 1회, 경구 투여하였다. 대조군에는 용매(1 vol% 에탄올액)를 10 ㎖/㎏으로 경구 투여하였다. 병태 평가 항목은, 무른 대변 스코어(0∼5점), 변 잠혈 스코어(0∼4점) 및 체중 감소 스코어(0∼5점)를 평점하고, 그 총계를 질병 활성도(Disease Activity Index) 스코어(이하, DAI 스코어라고 약칭함: 최고 스코어 14)로 하였다. 무른 대변 스코어는, 변의 경도를 정상(0점), 약간 무름(1점), 다소 무름(2점), 무름(3점), 상당히 무름(4점) 및 설사(5점)로 평점하였다. 변 잠혈 스코어는, 실시예 18과 동일하게 평가하였다. 체중 감소 스코어는, 체중의 변화를 체중의 증가(0점), 3% 미만의 감소(1점), 3% 이상 6% 미만의 감소(2점), 6% 이상 9% 미만의 감소(3점), 9% 이상 12% 미만의 감소(4점), 12% 이상의 감소(5점)로 평점하였다. 각 군 8∼10마리를 사용하고, 결과는 평균값으로 표현하였다.
그 결과, 대조군의 무른 대변 스코어 및 변 잠혈 스코어는 T 세포 이입 12일후부터 명백한 증가를 보였고, 또한 체중 감소 스코어는 19일째에서 명백한 증가를 보였으며, 21일 후에는 모두 거의 최대가 되었다. 화합물 F는, 도 7에 도시하는 바와 같이 무른 대변 스코어 및 도 8에 도시하는 바와 같이 변 잠혈 스코어의 증가를 거의 절반까지 억제하였고, 도 9에 도시하는 바와 같이 체중 감소 스코어의 증가를, 거의 완전히 억제하였다. 한편, 프레드니솔론은, 도 8에 도시하는 바와 같이 변 잠혈 스코어의 증가에 대하여 화합물 F 투여와 거의 같은 정도의 억제를 나타내었으나, 도 7에 도시하는 바와 같이 무른 대변 스코어에 대하여 21일째에서는 명확한 효과를 나타내지 않았다. 또한, 도 9에 도시하는 바와 같이 체중 감소 스코어는, 시종, 대조군보다 높은 값으로 추이하고, 프레드니솔론은, 명백하게 악화시켰다. 도 10에 도시하는 바와 같이, DAI 스코어는, 화합물 F가, 프레드니솔론에 비해서, 종합적으로 우수한 것을 나타내었다.
이와 같이 화합물 F는, 궤양성 대장염 뿐만 아니라, 크론병, 장관 베체트병·단순성 궤양의 병태를 기존의 치료약에 비해서 우수하게 억제한다.
문헌
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J) Histopathology 45(4): 377-383, 2004.
실시예 22
래트 에탄올 유발 위점막 상해 모델에 대한 효과
화합물 F의 위점막 상해에 대한 억제 효과를 래트 에탄올 유발 위점막 상해 모델로 검토하였다. 본 모델은, 울혈성 점막 상해를 수반하는 인간의 급성 위염의 동물 모델로서 빈번히 이용되고 있다(문헌 K).
SD계 래트, 웅성, 7주령(찰스 리버)을, 오리엔탈 바이오 서비스를 통해 구입하여, 1주간 순화 사육한 후, 시험에 사용하였다. 래트는, 체중을 지표로 군을 나누고, 시험 전날부터 철망을 깐 클린 케이지에 옮겨 19시간 절식(절식 16시간 후부터 3시간은 절수(絶水))시킨 후, 모든 군에 에탄올(특급, 나카라이테스크, Lot No. V8A5862) 1.5 ㎖를 경구 투여하여 위점막 상해를 유발하였다. 화합물 F는, 0.01 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏ 및 1 ㎎/㎏의 용량으로, 위점막 상해 유발 30분 전에 각각 5 ㎖/㎏의 용량으로 경구 투여하였다. 대조군에는, 용매(1 vol% 에탄올액)를 5 ㎖/㎏으로 마찬가지로 경구 투여하였다. 각 군 8마리의 동물을 사용하였다.
래트는, 에탄올 투여 1시간 후에 에테르 마취하에서 복부 대동정맥으로부터 방혈 치사시키고, 위를 적출하였다. 적출한 위는, 즉시 2 vol% 중성 포르말린 용액 6 ㎖를 충전하여 15분간 고정하였다. 그 위를 분문부(噴門部)로부터 유문부(幽門部)까지 대만(大彎) 중앙부를 따라 절개하고, 염화비닐판에 펼쳤다. 실체 현미경하에서 각 궤양의 길이와 폭을 측정하고, 면적을 산출하며, 이들의 합계를 총 궤양 면적으로 하였다.
그 결과, 대조군의 총 궤양 면적의 평균은 103 ㎟였다. 화합물 F는, 0.01 ㎎/㎏으로부터 용량 의존적으로 총 궤양 면적을 유의하게 축소하고, 1 ㎎/㎏ 투여에서는 거의 완전히 축소하였다(도 11). 이와 같이 화합물 F는 위점막 상해를 억제하였다.
문헌
K) Dig Dis Sci. 31(2 Suppl), 81S-85S. 1986
실시예 23
래트 인도메타신 유발 소장 상해 모델에 대한 효과
화합물 F의 소장 상해에 대한 억제 효과를 래트 인도메타신 유발 소장 상해 모델로 검토하였다. 비스테로이드계 항염증제(NSAIDs)의 투여는 인간에게 있어서 소장에 출혈성의 상해를 야기하는 것이 알려져 있다. 본 모델은, 래트에 비스테로이드계 항염증제(NSAIDs)인 인도메타신을 투여함으로써 유발되는 소장 점막 상해를 특징으로 하고, 인간 NSAIDs 기인성 소장 상해 또는 크론병에 유사한 병태를 나타낸다(문헌 L, M).
SD계 래트, 웅성, 7주령(찰스 리버)을 구입하여, 1주간 순화 사육한 후, 시험에 사용하였다. 래트는, 체중을 지표로 군을 나누고, 모든 군에 인도메타신(SIGMA, Lot No. 19F0018)을 15 ㎎/5 ㎖/㎏으로 피하 투여하여, 소장 상해를 유발하였다. 화합물 F는, 0.01 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏ 및 1 ㎎/㎏의 용량으로, 인도메타신 피하 투여의 30분 전과 6시간 후에 각각 5 ㎖/㎏의 용량으로 경구 투여하였다. 대조군에는, 용매(1 vol% 에탄올액)를 5 ㎖/㎏으로 마찬가지로 경구 투여하였다. 각 군 8마리의 동물을 사용하였다.
래트는, 인도메타신 투여 23.5시간 후에 에테르 마취하에 2 ㎖의 10 ㎎/㎖ 에반스 블루 용액을 정맥내 투여하였다. 그 30분 후에 에테르 마취하에서 복부 대동정맥으로부터 방혈 치사시키고, 소장을 적출하였다. 적출한 소장은, 2 vol% 중성 포르말린 용액을 적당량(약 35 ㎖) 충전하고, 약 15분간 고정하였다. 그 후, 장관막 부착 부위를 따라 전체 소장을 절개하고, 염화비닐판에 펼쳐 실체 현미경하에서 각 궤양의 길이와 폭을 측정하며, 면적을 산출하고, 이들의 합계를 총 궤양 면적으로 하였다.
그 결과, 대조군에서는, 소장의 총 궤양 면적은 약 730 ㎟였다. 이에 비해서, 화합물 F 투여군은 0.1 ㎎/㎏ 투여로부터 용량 의존적으로 유의하게 궤양 면적을 축소하고, 1 ㎎/㎏ 투여에서는 완전히 축소하였다(도 12). 이와 같이 화합물 F는, 소장 상해를 강하게 억제하였다.
문헌
L) Aliment Pharmacol Ther. 7(1), 29-39, 1993
M) Acta Gastroenterol Belg. 57(5-6), 306-309, 1994
이상에 의해, 화합물 F는, 알코올 등에 의한 소화관 점막에의 직접 상해나 NSAIDs 등에 의한 점막 재생 장애에 대하여 우수한 억제 작용을 나타내었다. 즉, 화합물 F는 소화관 점막의 상해에 대한 방어 효과와 조직 수복 효과가 기대된다.
상기 실시예에 나타낸 바와 같이, 화합물 F에 보여지는 바와 같은 본 발명의 화합물은, 면역이 관여하는 소화관 염증, 약제성 소화관 점막 상해, 약제성 점막 재생 장애에 기초한 소화관 상해나 치유의 지연에 대하여 유효하다. 구체적으로는, 궤양성 대장염, 크론병 등의 염증성 장질환, 알코올성 위염·위궤양이나 소장궤양 등에 있어서 유용하지만, 예시 질환에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 PGI2 유도체는, 의약의 유효 성분으로서 유용하다. 본 발명의 PGI2 유도체를 유효 성분으로 하는 의약은, 소화관의 염증성 질환 및 궤양성 질환의 예방 및 치료를 위한 의약으로서, 특히, 궤양성 대장염, 크론병, 위염·위궤양 또는 소장궤양의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다.
또, 2008년 9월 10일에 출원된 일본 특허 출원 제2008-232133호 및 2009년 7월 16일에 출원된 일본 특허 출원 제2009-168193호의 명세서, 특허 청구의 범위, 도면 및 요약서의 전체 내용을 여기에 인용하며, 본 발명의 명세서의 개시로서, 받아들이는 것이다.

Claims (23)

  1. 하기 식 (1)로 표시되는 프로스타글란딘 I2 유도체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00008

    [단, 식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
    R1, R2: 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1∼3의 직쇄 알킬기.
    R3: 수소 원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, 알콕시알킬기, 아릴기, 할로겐 원자, 또는 할로겐화알킬기.]
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸기인 프로스타글란딘 I2 유도체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 메틸기인 프로스타글란딘 I2 유도체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자인 프로스타글란딘 I2 유도체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기이고, R2가 수소 원자인 프로스타글란딘 I2 유도체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 m-메틸기인 프로스타글란딘 I2 유도체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, R1은 메틸기이고, R2는 수소 원자이며, R3은 메틸기인 프로스타글란딘 I2 유도체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, R1은 수소 원자이고, R2는 메틸기이며, R3은 메틸기인 프로스타글란딘 I2 유도체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 프로스타글란딘 I2 유도체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 의약.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 프로스타글란딘 I2 유도체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 소화관 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약.
  11. 제10항에 있어서, 소화관 질환이 소화관의 염증성 질환인 의약.
  12. 제11항에 있어서, 소화관의 염증성 질환이 염증성 장질환인 의약.
  13. 제12항에 있어서, 염증성 장질환이 궤양성 대장염 또는 크론병인 의약.
  14. 제12항에 있어서, 염증성 장질환이 장관 베체트병 또는 단순성 궤양인 의약.
  15. 제10항에 있어서, 소화관 질환이 소화관의 궤양성 질환인 의약.
  16. 제15항에 있어서, 소화관의 궤양성 질환이 위염·위궤양인 의약.
  17. 제16항에 있어서, 위염·위궤양이 약제성의 위염·위궤양인 의약.
  18. 제17항에 있어서, 약제성의 위염·위궤양이 비스테로이드성 항염증제에 기인하는 위염·위궤양인 의약.
  19. 제16항에 있어서, 위염·위궤양이 알코올에 기인하는 위염·위궤양인 의약.
  20. 제15항에 있어서, 소화관의 궤양성 질환이 소장궤양인 의약.
  21. 제20항에 있어서, 소장궤양이 약제성 소장궤양인 의약.
  22. 제21항에 있어서, 약제성 소장궤양이 비스테로이드성 항염증제에 기인하는 소장궤양인 의약.
  23. 제20항에 있어서, 소장궤양이 알코올에 기인하는 소장궤양인 의약.

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