JP2023500407A - Ｃｆｔｒ活性の欠損が介在する疾患及び状態を治療するための６員ヘテロアリールアミノスルホンアミド - Google Patents
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- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
本発明は、ヘテロアリール化合物、その薬学的に許容される塩、及びその医薬製剤に関する。本明細書には、ＣＦＴＲ活性の欠損が介在する疾患及び状態、特に嚢胞性線維症の治療方法における組成物及びこのような化合物の使用も記載されている。TIFF2023500407000165.tif30128【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月１２日に出願され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第６２／９３４，２８７号の優先権及び利益を主張する。
本出願は、２０１９年１１月１２日に出願され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第６２／９３４，２８７号の優先権及び利益を主張する。
背景
常染色体劣性疾患である嚢胞性線維症（ＣＦ）は、ｃＡＭＰ活性化形質膜クロライドチャネル、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の機能不全によって引き起こされ、肺、膵臓、及び他の臓器に損傷を与える可能性がある。ＣＦＴＲをコードする遺伝子が同定され、配列決定されている（Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３８２－３８６；Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３５８－３６２；Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０６６－１０７３（非特許文献１～３）を参照されたい）。ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）スーパーファミリーのメンバーであるＣＦＴＲは、２つの、６つの膜貫通ドメイン（ＭＳＤ１及びＭＳＤ２）、２つのヌクレオチド結合ドメイン（ＮＢＤ１及びＮＢＤ２）、調節領域（Ｒ）、及び４つの細胞質ループ（ＣＬ１－４）からなる。通常、ＣＦＴＲタンパク質は、主に上皮細胞の頂端膜に位置し、そこでは塩化物、炭酸水素及びチオシアネートを含む陰イオンを細胞内外に伝導するように機能する。ＣＦＴＲは、上皮ナトリウムチャネルＥＮａＣを含む他の電解質チャネルにわたって調節役割を有し得る。
常染色体劣性疾患である嚢胞性線維症（ＣＦ）は、ｃＡＭＰ活性化形質膜クロライドチャネル、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の機能不全によって引き起こされ、肺、膵臓、及び他の臓器に損傷を与える可能性がある。ＣＦＴＲをコードする遺伝子が同定され、配列決定されている（Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３８２－３８６；Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３５８－３６２；Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０６６－１０７３（非特許文献１～３）を参照されたい）。ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）スーパーファミリーのメンバーであるＣＦＴＲは、２つの、６つの膜貫通ドメイン（ＭＳＤ１及びＭＳＤ２）、２つのヌクレオチド結合ドメイン（ＮＢＤ１及びＮＢＤ２）、調節領域（Ｒ）、及び４つの細胞質ループ（ＣＬ１－４）からなる。通常、ＣＦＴＲタンパク質は、主に上皮細胞の頂端膜に位置し、そこでは塩化物、炭酸水素及びチオシアネートを含む陰イオンを細胞内外に伝導するように機能する。ＣＦＴＲは、上皮ナトリウムチャネルＥＮａＣを含む他の電解質チャネルにわたって調節役割を有し得る。
嚢胞性線維症患者では、ＣＦＴＲの欠如または機能障害は、膵不全及び吸収不良を特徴とする外分泌腺機能障害及び多系統疾患、ならびに肺における異常な粘液線毛クリアランス、ムコスタシス（ｍｕｃｏｓｔａｓｉｓ）、慢性肺感染及び炎症、肺機能の低下、及び最終的には呼吸不全をもたらす。
ＣＦＴＲ遺伝子において１，９００超の変異が同定されているが、各ＣＦＴＲ変異がチャネル機能にどのように影響を及ぼし得るかの詳細な理解は、サブセットについてのみ知られている。（Ｄｅｒｉｃｈｓ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，２２：１２７，５８－６５（２０１３）（非特許文献４））。最も頻繁なＣＦＴＲ変異は、第１のヌクレオチド結合ドメイン（ＮＢＤ１）の残基５０８におけるフェニルアラニンのインフレーム欠失（ΔＦ５０８）である。嚢胞性線維症患者の８０％超は、少なくとも１つのＣＦＴＲ対立遺伝子の残基５０８における欠失を有する。この重要なフェニルアラニンの喪失は、ＣＦＴＲのＮＢＤ１ドメインを生理学的温度で立体構造的に不安定にし、ＮＢＤ１とＣＦＴＲの第２の膜貫通ドメイン（ＩＣＬ４）との間のドメイン間界面の完全性を損なう。ΔＦ５０８変異は、ミスフォールドしたＣＦＴＲタンパク質の産生を引き起こし、それは原形質膜への輸送ではなく、代わりに小胞体に保持され、ユビキチン－プロテアソーム系による分解の標的となる。
原形質膜における機能的ＣＦＴＲチャネルの喪失は、イオン恒常性及び気道表面の水分補給を破壊し肺機能の低下につながる。線毛周囲液量の減少及び粘液粘度の増加は、粘液線毛クリアランスを妨げ、慢性感染及び炎症をもたらす。肺における、ＣＦＴＲ機能の喪失は、変化したアニオンコンダクタンスの下流に多数の生理学的影響を引き起こし、膵臓、腸、及び胆嚢などの追加の臓器の機能障害を引き起こす。
部分的には、ＣＦＴＲのミスフォールディング及び機能障害の機械的側面の研究に誘導されて、ＣＦＴＲのコレクター及び／またはポテンシエーターとして作用することができる小分子ＣＦＴＲモジュレーターが同定されている。ＣＦＴＲを調節する化合物の同定にもかかわらず、この致命的な疾患の治療はなく、新しい化合物及び新しい治療方法の同定、ならびに患者における嚢胞性線維症及び他のＣＦＴＲが介在する状態及び疾患の治療またはその重症度の軽減のための新しい方法が必要である。
Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３８２－３８６
Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３５８－３６２
Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０６６－１０７３
Ｄｅｒｉｃｈｓ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，２２：１２７，５８－６５（２０１３）
概要
本明細書で開示されるのは、式（Ｉ）の化合物である。
式中、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ３が、ＣＨまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｒ１が、水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換されたアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ２が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＮＲａＲｂ、または０～３個出現するＲ５で置換された３～８員のヘテロシクリルであり、
Ａｒ２が、０～３個出現するＲ３で置換されたアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ３が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、０～３個出現するＲ５で置換されたＣ３－８シクロアルキル、または０～３個出現するＲ５で置換された３～８員ヘテロシクリルであり、
Ａｒ３が、０～３個出現するＲ４で置換されたアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６ハロアルコキシであり、
Ｒａが、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたは０～３個出現するＲ５で置換された３～８員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５は独立して、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４ハロアルコキシである。
本明細書で開示されるのは、式（Ｉ）の化合物である。
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ３が、ＣＨまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｒ１が、水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換されたアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ２が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＮＲａＲｂ、または０～３個出現するＲ５で置換された３～８員のヘテロシクリルであり、
Ａｒ２が、０～３個出現するＲ３で置換されたアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ３が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、０～３個出現するＲ５で置換されたＣ３－８シクロアルキル、または０～３個出現するＲ５で置換された３～８員ヘテロシクリルであり、
Ａｒ３が、０～３個出現するＲ４で置換されたアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６ハロアルコキシであり、
Ｒａが、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたは０～３個出現するＲ５で置換された３～８員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５は独立して、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４ハロアルコキシである。
本明細書に開示されるのは、ＣＦＴＲ活性の欠損を治療し、それによってＣＦＴＲ活性の欠損が媒介する疾患または状態を治療する方法である。そのような疾患及び状態には、嚢胞性線維症、先天性両側輸精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性、または慢性膵炎、膵臓性脂肪便、播種性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリポーシス、ドライアイ症、プロテインＣ欠乏症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、１型乳糜血症、軽度肺疾患、脂質処理欠損症（ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ）、１型遺伝性血管性浮腫、凝固－線維素溶解、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、先天性肺炎、非結核性抗酸菌症、便秘、膵機能不全、セリアック病、腸閉鎖症、遺伝性肺気腫、及びシェーグレン症候群が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、疾患は、嚢胞性線維症である。
ある特定の実施形態において、本発明は、有効量のいずれかの本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物）と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、ＣＦＴＲ活性の欠損に関連する疾患及び状態の治療または予防における対象における使用に適した薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的調製物は、本明細書に記載される状態または疾患を治療または予防することにおける使用のためであり得る。
本明細書では、一次療法のみの能力を超えて治療的利益を増強することができる式（Ｉ）の化合物とＣＦＴＲ活性剤との併用療法が提供される。
詳細な説明
本明細書で開示されるのは、式（Ｉ）の化合物である。
式中、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ３が、ＣＨまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｒ１が、水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換されたアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ２が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＮＲａＲｂ、または０～３個出現するＲ５で置換された３～８員のヘテロシクリルであり、
Ａｒ２が、０～３個出現するＲ３で置換されたアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ３が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、０～３個出現するＲ５で置換されたＣ３－８シクロアルキル、または０～３個出現するＲ５で置換された３～８員ヘテロシクリルであり、
Ａｒ３が、０～３個出現するＲ４で置換されたアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６ハロアルコキシであり、
Ｒａが、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたは０～３個出現するＲ５で置換された３～８員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５は独立して、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４ハロアルコキシである。
本明細書で開示されるのは、式（Ｉ）の化合物である。
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ３が、ＣＨまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｒ１が、水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換されたアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ２が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＮＲａＲｂ、または０～３個出現するＲ５で置換された３～８員のヘテロシクリルであり、
Ａｒ２が、０～３個出現するＲ３で置換されたアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ３が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、０～３個出現するＲ５で置換されたＣ３－８シクロアルキル、または０～３個出現するＲ５で置換された３～８員ヘテロシクリルであり、
Ａｒ３が、０～３個出現するＲ４で置換されたアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６ハロアルコキシであり、
Ｒａが、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたは０～３個出現するＲ５で置換された３～８員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５は独立して、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４ハロアルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２及びＸ３が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ３が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態では、Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態では、Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ１が、非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ１が、１個出現するＲ２で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－ＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル（例えば、－ＳＯ２－Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、０～３個出現するＲ５で置換された３～８員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、０～３個出現するＲ５で置換されたＣ３－８シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、２個出現するＲ５で置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態では、一方の出現するＲ５が、ヒドロキシルであり、他方の出現するＲ５が、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態では、Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換された４－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ１が、２個出現するＲ２で置換された４－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、両方のＲ２が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ａｒ１が、１，３－ジメチル－４－ピラゾリルである。
いくつかの実施形態では、Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換された２－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ１が、０個出現するＲ２で置換された２－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ１が、１個出現するＲ２で置換された２－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、ハロ（例えば、クロロ）である。いくつかの実施形態において、Ａｒ１が、３－クロロ－２－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－ＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、水素である。いくつかの実施形態において、Ａｒ１が、３－アミノ－２－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０～３個出現するＲ５で置換された３～８員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、０～３個出現するＲ５で置換された１－ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、２個出現するＲ５で置換された１－ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、一方の出現するＲ５が、ヒドロキシルであり、他方の出現するＲ５が、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ａｒ１が、
である。
いくつかの実施形態では、Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換された３－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ１が、０個出現するＲ２で置換された３－ピリジニルである。
いくつかの実施形態では、Ａｒ２が、０～３個出現するＲ３で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態では、Ａｒ２が、０～３個出現するＲ３で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ２が、０個出現するＲ３で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ２が、１個出現するＲ３で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、オルト位で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メタ位で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、パラ位で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１－６アルコキシ（例えば、２，２－ジメチルプロポキシまたは３，３－ジメチルブトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１－６ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ、または２，２－ジメチル－３，３，３－トリフルオロプロポキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０～３個出現するＲ５で置換されたＣ３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、０～３個出現するＲ５で置換されたシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、１個出現するＲ５で置換されたシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１－４ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）である。
いくつかの実施形態では、Ａｒ２が、２個出現するＲ３で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、一方の出現するＲ３が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方の出現するＲ３が、Ｃ１－６アルコキシ（例えば、２，２－ジメチルプロポキシ）である。いくつかの実施形態では、Ａｒ２が、
である。いくつかの実施形態では、一方の出現するＲ３が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方の出現するＲ３が、Ｃ１－６ハロアルコキシ（例えば、２，２－ジメチル－３，３，３－トリフルオロプロポキシ）である。いくつかの実施形態では、Ａｒ２が、
である。
いくつかの実施形態では、Ａｒ２が、０～３個出現するＲ３で置換された５～６員ヘテロアリール（例えば、１－ピラゾリル）である。いくつかの実施形態では、Ａｒ２が、０～３個出現するＲ３で置換された１－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ２が、１個出現するＲ３で置換された１－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１－６ハロアルコキシ（例えば、２，２－ジフルオロ－２，２－ジメチルブトキシ）である。いくつかの実施形態では、Ａｒ２が、
である。
いくつかの実施形態では、Ａｒ３が、０～３個出現するＲ４で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態では、Ａｒ３が、０～３個出現するＲ４で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ３が、０個出現するＲ４で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ３が、１個出現するＲ４で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、オルト位で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メタ位で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、パラ位で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル（例えば、イソプロピルまたはエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ａｒ３が、２個出現するＲ４で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、一方の出現するＲ４が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方の出現するＲ４が、Ｃ１－６アルキル（例えば、イソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ａｒ３が、２－イソプロピル－４－クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、両方の出現するＲ４が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ａｒ３が、２，６－ジメチルフェニルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の表から選択される化合物である。
定義
別段に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示の当業者によって一般に理解される意味を有する。以下の参考文献は、当業者に、本開示で使用される用語の多くの一般的な定義を提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）、Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）、Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、及びＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用される場合、以下の用語は、別段の指定がない限り、以下でそれらに帰属する意味を有する。
別段に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示の当業者によって一般に理解される意味を有する。以下の参考文献は、当業者に、本開示で使用される用語の多くの一般的な定義を提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）、Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）、Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、及びＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用される場合、以下の用語は、別段の指定がない限り、以下でそれらに帰属する意味を有する。
本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する」、及び「有する」などは、米国特許法においてそれらに帰せられる意味を有し得、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味し得、「から実質的になる」または「実質的になる」という用語は、同様に、米国特許法において帰せられる意味を有し、これらの用語は制限がなく、引用されるものの基本的または新規の特徴が引用されるもの以上のものの存在によって変化しない限り、引用されるもの以上のものの存在を許容するが、先行技術の実施形態は除外する。
具体的に述べられるか、文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される、「または」という用語は、包括的であることが理解される。具体的に述べられるか、文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は、単数形または複数形であることが理解される。
「アシル」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－によって表される基を指す。
「アシルアミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－によって表され得る。
「アシルオキシ」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－によって表される基を指す。
「アルコキシ」という用語は、アルキル基、好ましくは低級アルキル基を指し、それに結合している酸素を有する。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等を含む。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルケニル基の１つ以上の炭素上に水素に代わる置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるか、または含まれない１つ以上の炭素上で出現し得る。さらに、そのような置換基は、安定性が抑制される場合を除いて、下記のようにアルキル基に対して企図されるもの全てを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図される。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和された直鎖または分岐非芳香族炭化水素である。典型的に、直鎖または分岐アルキル基は、別途定義されない限り、１個～約２０個の炭素原子、好ましくは１個～約１０個、より好ましくは１個～６個を有する。直鎖及び分岐アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、及びオクチルを含む。Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐アルキル基は、「低級アルキル」基とも称される。
さらに、「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲全体で使用される場合、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上に水素に代わる置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基は、別段の定めがない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート等）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホネートを含む）、及びシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、－ＣＦ３、－ＣＮ等の置換及び非置換形態を含み得る。例示的な置換アルキルは、以下に説明される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、－ＣＦ３、－ＣＮ等でさらに置換され得る。
「Ｃｘ－ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ等の化学部分と併用される場合、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。「Ｃｘ－ｙアルキル」という用語は、例えばトリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチル等のハロアルキル基を含む、鎖内にｘ個～ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合は水素を、内部にある場合は結合を示す。「Ｃ２－ｙアルケニル」及び「Ｃ２－ｙアルキニル」という用語は、上記のアルキルと長さ及び可能な置換が類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ－によって表され得る。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素が、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロゲンで置き換えられているアルキル基を指す。例示的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、及び２，２，２－トリフルオロエチルが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルキニル基の１つ以上の炭素上に水素に代わる置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の三重結合に含まれるか、または含まれない１つ以上の炭素上で出現し得る。さらに、そのような置換基は、安定性が抑制される場合を除いて、上述のようにアルキル基に対して企図されるもの全てを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。
「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、基
を指し、式中、各Ｒ１０が、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４個～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、非置換及び置換アミンの両方、ならびにその塩、例えば、
によって表され得る部分を指し、式中、各Ｒ１０が、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４個～８個の原子を有する複素環を完成させる。「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、置換または非置換単環芳香族基を含み、環の各原子は炭素である。好ましくは、環は、５員～７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン等を含む。
「カルバミン酸塩」という用語は、当該技術分野で認識されており、基
を指し、式中、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素またはアルキル基等のヒドロカルビル基を表すか、またはＲ９及びＲ１０が、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造に４個～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「炭素環」及び「炭素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和または不飽和環を指し、その環の各原子は炭素である。炭素環という用語は、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、全ての炭素原子が飽和されているシクロアルカン環、及び少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。
「炭素環」という用語は、５員～７員単環式環及び８員～１２員二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。炭素環は、１個、２個、または３個以上の原子が２つの環間で共有される、二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが２つの隣接した原子を他方の環と共有する、二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。例示的な実施形態において、芳香族環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合され得る。飽和、不飽和、及び芳香族二環式環の任意の組み合わせは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０」オクタ－３－エン、ナフタレン、及びアダマンタンを含む。例示的な縮合炭素環は、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデン、及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エンを含む。「炭素環」は、水素原子を担持することができる任意の１つ以上の位置で置換され得る。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和される環式炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式環及び二環式環を含む。典型的に、単環式シクロアルキル基は、別途定義されない限り、３個～約１０個の炭素原子、より典型的には３個～８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。シクロアルキルは、１個、２個、または３個以上の原子が２つの環間で共有される、二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが２つの隣接した原子を他方の環と共有する、二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。
「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を含む環式炭化水素である。シクロアルケニル環は、３～１０個の炭素原子を有し得る。したがって、シクロアルケニル基は、単環式または多環式であり得る。そのような多環式シクロアルケニル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、異なる結合性、例えば、縮合、架橋、スピロ等を有することができる。例示的なシクロアルケニル基には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，３－シクロヘキサジエニル、１，４－シクロヘキサジエニル、及び１，５－シクロオクタジエニルが含まれる。
例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、オクタヒドロ－ペンタレニル、スピロ［４．５］デカニル、シクロプロピル、及びアダマンチルを含む。
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
「炭酸塩」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－ＯＣＯ２－Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０が、ヒドロカルビル基を表す。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式－ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０を指し、式中、Ｒ１０が、ヒドロカルビル基を表す。
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合されたヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称または非対称のいずれであってもよい。エーテルの例として、複素環－Ｏ－複素環及びアリール－Ｏ－複素環を含むが、これらに限定されない。エーテルは、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る「アルコキシアルキル」基を含む。
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子の飽和鎖または不飽和鎖を指し、いずれの２つのヘテロ原子も隣接していない。
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは３員～１０員環、より好ましくは５員～９員環を含み、それらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等を含む。
そのような多環式ヘテロアリール基の個々の環は、共有結合置換に加えて、異なる結合性、例えば、縮合等を有してもよい。例示的なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，３，５－チアジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４－トリアジニル、１，２，３－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、シンノリル、プテリジニル、プリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－キノリン－３－イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルなどが挙げられる。一般に、ヘテロアリール基は、典型的には、炭素原子を介して主構造に結合される。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、置換または非置換非芳香族環構造、好ましくは３員～１０員環、より好ましくは３員～７員環を指し、それらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つは複素環式であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等を含む。
かかる多環式ヘテロシクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、異なる結合性、例えば、縮合、架橋、スピロ等を有することができる。例示的なヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジンジニル（ａｚｉｎｄｉｎｙｌ）、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソキサゾリジニル、１，３－オキサゾリジン－３－イル、イソチアゾリジニル、１，３－チアゾリジン－３－イル、１，２－ピラゾリジン－２－イル、１，３－ピラゾリジン－１－イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２－テトラヒドロチアジン－２－イル、１，３－テトラヒドロチアジン－３－イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２－テトラヒドロジアジン－２－イル、１，３－テトラヒドロジアジン－１－イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン－２－オニル、ピペリジン－３－オニル、クロマニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、イミダゾリジニル、２－イミダゾリジニル、１，４－ジオキサニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［４．４］ノナニル、７－オキサ－１－アザ－スピロ［４．４］ノナニル、７－アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリルなど、が含まれる。一般に、ヘテロシクロアルキル基は、典型的には、炭素原子または窒素原子を介して主構造に結合している。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有しない、典型的に少なくとも１つの炭素－水素結合及び主に炭素骨格を有するが、任意選択的にヘテロ原子を含み得る炭素原子を介して結合される基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的でヒドロカルビルであると考えられるが、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合された）等の置換基はヒドロカルビルではない。ヒドロカルビル基として、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ等の化学部分と併用される場合、「低級」という用語は、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態において、本明細書に定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが単独で現れるか、または他の置換基と組み合わせて、例えば、ヒドロキシアルキル及びアラルキルの列挙において（この場合、例えば、アリール基内の原子は、アルキル置換基中の炭素原子を数えるときにカウントされない）現れるかに関わらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指し、２個以上の原子が２つの隣接する環に共通し、例えば、それらの環は「縮合環」である。多環の環のそれぞれは、置換または非置換であり得る。ある特定の実施形態において、多環の各環は、環に３個～１０個の原子、好ましくは５個～７個を含有する。
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を指す。
「置換された」という用語は、骨格の１つ以上の炭素上に水素に代わる置換基を有する部分を指す。「置換」または「～で置換された」は、そのような置換が、置換された原子及び置換基の許容される価数に従い、この置換が安定な化合物、例えば、例として再配置、環化、削除等による変換を自発的に生じない安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書において使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。幅広い態様において、許容される置換基は、非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の、有機化合物の置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であり、同じかまたは異なり得る。本発明の目的で、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、水素置換基及び／または本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート等）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。当業者であれば、適切な場合、置換基自体が置換され得ることを理解するであろう。「非置換」と特に明記しない限り、本明細書における化学部分に対する言及は、置換変異体を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分に対する言及は、置換及び非置換変異体の両方を暗示的に含む。
「スルフェート」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－ＯＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式
によって表される基を指し、式中、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素またはアルキル等のヒドロカルビルを表すか、またはＲ９及びＲ１０が、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造に４個～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「スルホキシド」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）－Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０が、ヒドロカルビルを表す。
「スルホン酸塩」という用語は、当該技術分野で認識されており、基ＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホン」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０が、ヒドロカルビルを表す。
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０が、ヒドロカルビルを表す。
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、エーテルに相当し、式中、酸素は硫黄と置換される。
「尿素」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式
によって表され得、式中、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素またはアルキル等のヒドロカルビルを表すか、またはＲ１０及び介在する原子（複数可）と一緒になったＲ９のいずれかの出現が、環構造に４個～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「保護基」という用語は、分子中の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性をマスク、低減、または予防する原子の群を指す。典型的に、保護基は、合成の経過中に所望される場合、選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄＥｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８，１９７１－１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基として、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等を含むが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基として、ベンジル及びトリチルエーテル等のヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル（例えば、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体）、及びアリルエーテルを含むが、これらに限定されない。
本発明はまた、様々な異性体及びそれらの混合物を含む。本発明のある特定の化合物は、様々な立体異性体の形態で存在し得る。立体異性体は、それらの空間配置においてのみ異なる化合物である。エナンチオマーは、鏡像が重ね合わせることができない立体異性体の対であり、最も一般的な理由は、それらがキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含有するためである。「エナンチオマー」とは、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、鏡像としては関係のない立体異性体であり、最も一般的な理由は、それらが２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有するためである。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。キラル中心がＲまたはＳとして定義されていない場合、純粋なエナンチオマーまたは両方の構成の混合物のいずれかが存在する。
「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つのエナンチオマーの化合物を意味し、このような混合物は光学活性を示さない、すなわち、それらは偏光面を回転させない。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ラセミであり得る。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つのエナンチオマーで富化され得る。例えば、本発明の化合物は、約３０％超のエナンチオマー過剰率、約４０％超のエナンチオマー過剰率、約５０％超のエナンチオマー過剰率、約６０％超のエナンチオマー過剰率、約７０％超のエナンチオマー過剰率、約８０％超のエナンチオマー過剰率、約９０％超のエナンチオマー過剰率、またはさらに約９５％以上のエナンチオマー過剰率を有し得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、２つ以上の立体中心を有し得る。ある特定のそのような実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のジアステレオマーで富化され得る。例えば、本発明の化合物は、約３０％超のジアステレオマー過剰率、約４０％超のジアステレオマー過剰率、約５０％超のジアステレオマー過剰率、約６０％超のジアステレオマー過剰率、約７０％超のジアステレオマー過剰率、約８０％超のジアステレオマー過剰率、約９０％超のジアステレオマー過剰率、またはさらに約９５％以上のジアステレオマー過剰率を有し得る。
ある特定の実施形態では、治療調製物は、主に（例えば、式（Ｉ）の）化合物の１つのエナンチオマーを提供するように富化され得る。エナンチオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのエナンチオマーを少なくとも約６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも約７５、約９０、約９５、もしくはさらには約９９モルパーセント含み得る。ある特定の実施形態では、１つのエナンチオマーで富化された化合物は、実質的に他のエナンチオマーを含まず、実質的に含まないとは、問題の物質が、例えば、組成物または化合物混合物中の他のエナンチオマーの量と比較して、約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満を占めることを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が、約９８グラムの第１のエナンチオマー及び約２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、約９８モルパーセントの第１のエナンチオマー及び約２％のみの第２のエナンチオマーを含有すると考えられる。
ある特定の実施形態において、治療調製物は、主に（例えば、式（Ｉ）の）化合物の１つのジアステレオマーを提供するように富化され得る。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのジアステレオマーを少なくとも約６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも約７５、約９０、約９５、もしくはさらには約９９モルパーセント含み得る。
本発明の化合物は、異性体特異的合成によって、または異性体混合物から分割されるかのいずれかで、個々の異性体として調製され得る。従来の分割技術には、光学活性の酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶化及び再生）、光学活性のアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶化及び再生）、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを使用して異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを形成すること（続いて、キラル補助剤のクロマトグラフィーによる分離及び除去）、または様々な周知のクロマトグラフィーの方法を使用して出発物質または最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを含む。
開示される化合物の立体化学が構造によって命名または描写される場合、命名または描写される立体異性体は、他の立体異性体と比較して、少なくとも約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９９重量％、または約９９．９重量％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されるエナンチオマーは、少なくとも約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９９重量％、または約９９．９重量％光学的に純粋である。光学純度の重量パーセントは、存在するエナンチオマーの重量を、存在するエナンチオマーの合計重量とその光学異性体の重量で割った比率である。
本出願を通じて与えられた化合物の図的記述では、太い先細の線
は、不斉炭素が属する環の平面より上にある置換基を示し、点線
は、不斉炭素が属する環の平面より下にある置換基を示す。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物として、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物のうちの１つの形態であり得る。
開示される化合物の同位体標識形態は、通常より多くの天然存在比で生じるものとは異なる原子質量または質量数を有する１つまたは複数の原子によって置き換えられた化合物の１個以上の原子を有する。商業的に容易に入手でき、周知の方法によって開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン酸、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが含まれる。本明細書に提供される同位体標識化合物は、通常、非同位体標識反応物質を同位体標識反応物質に置き換えて、本明細書に開示される手順を実行することによって、調製することができる。
そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ）によって定義され得る。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在比と天然存在比との間の比率を意味する。本発明の化合物中の水素原子が重水素で置き換えられる場合、そのような化合物は、指定された重水素ごとに、少なくとも３５００（各指定された重水素原子における５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
本明細書に提供される同位体標識化合物は、多くの有益な方法で使用することができる。１４Ｃが組み込まれている化合物は、薬剤及び／または基質組織分布アッセイに適している。トリチウム（３Ｈ）及び炭素－１４（１４Ｃ）は、調製が簡単で優れた検出可能性のため、好ましい同位体である。より重い同位体、例えば、重水素（２Ｈ）は、より高い代謝安定性のため治療上の利点を有する。代謝は、一次速度論的同位体効果を受け、より重い同位体がより低い基底エネルギーを有し、律速の結合破壊の低減を引き起こす。代謝を遅くすることは、インビボ半減期の増加または必要な投与量の低減、または治療指数の改善をもたらす可能性がある。
さらなる考察については、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｓｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｔｕｎｇ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，４０３－４１７、Ｆｏｓｔｅｒ，Ａ．Ｂ．，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，”Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５：５２４－５２７（１９８４）及びＦｏｓｔｅｒ，Ａ．Ｂ．，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，”Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１４：１－４０（１９８５）を参照されたい。
代謝安定性は、身体の様々な臓器における化合物の処理によって影響を受ける可能性がある。例えば、薬物動態プロファイルが悪い化合物は、酸化的代謝を受けやすい。現在利用可能なインビトロ肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過に関する貴重な情報を提供し、これは、次に、本明細書に開示されるような重水素化化合物の合理的な設計を支援する。改善は、インビボ半減期（ｔ１／２）、最大治療効果における濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）、及びバイオアベイラビリティの増加、ならびにクリアランス、用量及び材料コストの低減の観点など、当該技術分野で既知のいくつかのアッセイで測定することができる。
重水素化化合物の別の効果は、望ましくない毒性代謝産物を減少または排除することであり得る。例えば、毒性のある代謝産物が酸化的炭素－水素（Ｃ－Ｈ）結合切断を通じて生じる場合、重水素化類似体は、特定の酸化が律速段階でない場合であっても、より遅い反応時間を有し、望ましくない代謝産物の産生を遅くする。例えば、Ｈａｎｚｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，３９９２－３９９７，１９９０，Ｒｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，３３２６－３３３４，１９８７，Ｆｏｓｔｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１４，１－４０，１９８５，Ｇｉｌｌｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（１０）２９２７－２９３７，１９９４、及びＪａｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ １６（４），６８３－６８８，１９９３を参照されたい。
投与が企図される「対象」という用語には、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、子ども、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、もしくは高齢成人））及び／または別の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌなどの商業関連哺乳動物を含む、哺乳動物、及び／またはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／またはシチメンチョウなどの商業関連鳥類を含む、鳥類が含まれるが、これらに限定されない。好ましい対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計的試料において、未治療の対照試料と比べて治療した試料中の障害もしくは状態の発生を低減する、または発生を遅延させる、または未治療の対照試料と比べて障害もしくは状態の１つ以上の症状の重症度を低減する化合物を指す。
「治療すること」という用語は、疾患（例えば、本明細書に記載される疾患もしくは障害）の発症もしくは進行を減少させる、抑制する、減弱させる、縮小させる、停止させる、もしくは安定させること、疾患の重症度を軽減すること、または疾患に関連する症状を改善することを意味する。治療は、疾患、障害または状態の症状を治療することを含む。いかなる理論にも束縛されるものではないが、いくつかの実施形態では、治療は、欠損したＣＦＴＲ活性を増強することを含む。望ましくない状態（例えば、対象の疾患または他の望ましくない状態）の症状の臨床的発現前に投与される場合、治療は予防的であり（すなわち、望ましくない状態の発症から対象を保護する）、一方、望ましくない状態の症状の発現後に投与される場合、治療は治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態またはその副作用を縮小、寛解、または安定化させることが意図される）。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、活性薬物を放出するために、生物体内での自発的または酵素的のいずれかの生体変換を必要とする、親薬物分子の薬理学的誘導体を意味する。例えば、プロドラッグは、特定の代謝条件下で切断可能な基を有し、切断されると本発明の化合物となる、本発明の化合物の変形体または誘導体である。その結果、そのようなプロドラッグは、生理学的条件下で加溶媒分解を受けるか、または酵素分解を受けるときに、インビボで薬学的に活性である。本明細書におけるプロドラッグ化合物は、生物体内で活性薬物を放出するのに必要な生体内変換ステップの数、及び前駆体型形態で存在する官能基の数に応じて、シングル、ダブル、トリプルなどと呼ばれ得る。プロドラッグ形態は、しばしば、哺乳類生物における溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７－９，２１－２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５及びＳｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，ｐｐ．３５２－４０１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９２を参照されたい）。当該技術分野で一般的に知られているプロドラッグとしては、周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、親酸化合物とアミンとの反応によって調製されたアミド、アシル化塩基誘導体を形成するように反応させた塩基性基などが挙げられる。もちろん、他のプロドラッグ誘導体を、本明細書に開示される他の特徴と組み合わせて、バイオアベイラビリティを高めることができる。
したがって、当業者は、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはカルボン酸基を有する本開示の化合物の特定のものが、プロドラッグに変換され得ることを理解するであろう。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３、または４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物であって、それらがペプチド結合を介して本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基に共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般的に３つの文字記号で指定される２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれ、また、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグはまた、本明細書に開示される任意の上記置換基に共有結合される炭酸塩、カルバメート、アミドまたはアルキルエステル部分を有する化合物を含む。
本明細書で使用される「治療有効量」は、所望の治療効果を達成するのに十分な量を指す。例えば、治療有効量は、嚢胞性線維症の少なくとも１つの兆候または症状を改善するのに十分な量を指すことができる。
治療方法に対する「応答」は、とりわけ、陰性症状の減少または寛解、疾患またはその症状の進行の減少、有益な症状または臨床転帰の増加、副作用の軽減、疾患の安定化、疾患の部分的または完全な救済などを含むことができる。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲ」は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子を意味する。ＣＦＴＲの機能喪失変異は、嚢胞性線維症の原因であり、外分泌腺機能障害及び異常な粘液線毛クリアランスを引き起こす。ＣＦＴＲ遺伝子またはタンパク質の変異は、ＣＦＴＲの活性の低下をもたらし得る。最も一般的な変異は、「ΔＦ５０８」と称される５０８位におけるフェニルアラニンについてのコドンの３つのヌクレオチドの欠失の特異的変異である（嚢胞性線維症患者の約７０％）。ΔＦ５０８変異は、ＣＦＴＲ ＮＢＤ１ドメインの安定性を低下させ、ＣＦＴＲドメイン間アセンブリを制限する。患者は、ΔＦ５０８ホモ接合体またはΔＦ５０８ヘテロ接合体である可能性がある（ΔＦ５０８／ΔＦ５０８）。特定の変異は、ＣＦＴＲイオンチャネルがそのオープン構造を達成する確率が低下するようなＣＦＴＲゲーティング欠陥をもたらす。そのような変異には、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、及びＧ１３４９Ｄが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「ＣＦＴＲモジュレーター」という用語は、ＣＦＴＲの活性を増加させる化合物を指す。ある特定の態様では、ＣＦＴＲモジュレーターは、ＣＦＴＲコレクターまたはＣＦＴＲポテンシエーター、またはコレクター及びポテンシエーターの活性を有する二重作用化合物である。これらの二重作用剤は、変異が合成ＣＦＴＲタンパク質の欠如または低減量をもたらす場合に有用である。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲコレクター」という用語は、細胞表面での機能的ＣＦＴＲタンパク質の量を増加させ、したがって、ＣＦＴＲを介したイオン輸送を増強する化合物を指す。ＣＦＴＲコレクターは、ＣＦＴＲタンパク質のミスフォールディング、特にＣＦＴＲ変異から生じるそのようなミスフォールディングを部分的に「救出する」ことにより、ＣＦＴＲタンパク質の成熟及び細胞表面上での機能的発現を可能にする。ＣＦＴＲコレクターは、ＣＦＴＲフォールディングを促進する方法で細胞のフォールディング環境を改変してよく、ＣＦＴＲタンパク質と直接相互作用してそのフォールディング、立体構造の成熟または安定性を改変する化合物を含んでよい。コレクターの例としては、限定されないが、ＶＸ－８０９、ＶＸ－６６１、ＶＸ－１５２、ＶＸ－４４０、ＶＸ－４４５、ＶＸ－６５９、ＶＸ－１２１、ＵＳ２０１９／０２４８８０９Ａ１に記載の化合物、ＶＸ－９８３、ＧＬＰＧ２２２２、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３２２１、ＧＬＰＧ２８５１、ＦＤＬ１６９、ＦＤＬ３０４、ＦＤＬ２０５２１６０、ＦＤ２０３５６５９、及びＰＴＩ－８０１が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲポテンシエーター」という用語は、細胞表面に位置するＣＦＴＲタンパク質のイオンチャネル活性を増加させ、イオン輸送を増強させる化合物を指す。ＣＦＴＲポテンシエーターは、ＣＦＴＲ変異から生じる、または別様に細胞表面におけるＣＦＴＲの活性を増加させる欠陥チャネル機能を回復させる。ポテンシエーターの例としては、アイバカフトール（ＶＸ７７０）、重水素化アイバカフトール（ＣＰＴ６５６、ＶＸ－５６１）、ＰＴＩ－８０８、ＱＢＷ２５１、ＧＬＰＧ１８３７、ＧＬＰＧ２４５１、ＡＢＢＶ－３０６７、ＡＢＢＶ－９７４、ＡＢＢＶ－１９１、ＦＤＬ１７６、及びゲニステインが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲ疾患または状態」は、ＣＦＴＲ活性の欠損に関連する疾患または状態を指し、例えば、嚢胞性線維症、先天性両側輸精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性、または慢性膵炎、膵臓性脂肪便、播種性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻副鼻腔炎、鼻ポリポーシス、ドライアイ症、プロテインＣ欠乏症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、１型乳糜血症、軽度肺疾患、脂質処理欠損症、１型遺伝性血管性浮腫、凝固－繊維素溶解、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、先天性肺炎、非結核性抗酸菌症、便秘、膵機能不全、セリアック病、腸閉鎖症、遺伝性肺気腫、及びシェーグレン症候群を指す。
使用方法
本明細書に開示されるのは、細胞内のＣＦＴＲ活性の欠損を治療する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法である。ある特定の実施形態では、細胞に接触させることは、それを必要とする対象において生じ、それによって、ＣＦＴＲ活性の欠損が介在する疾患または障害を治療する。
本明細書に開示されるのは、細胞内のＣＦＴＲ活性の欠損を治療する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法である。ある特定の実施形態では、細胞に接触させることは、それを必要とする対象において生じ、それによって、ＣＦＴＲ活性の欠損が介在する疾患または障害を治療する。
また、本明細書に開示されるのは、ＣＦＴＲ活性の欠損が介在する疾患または障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。いくつかの実施形態では、疾患は、上皮膜を横切る液量の調節、特にＣＦまたはＣＯＰＤなどの閉塞性気道疾患に関連する。
このような疾患及び状態には、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側輸精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固－繊維素溶解欠損症、プロテインＣ欠乏症、セリアック病、鼻ポリポーシス、先天性肺炎、腸管吸収不良、膵臓性脂肪便、腸閉鎖症、非結核性抗酸菌症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理欠損症、家族性高コレステロール血症、１型乳糜血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、Ｉ細胞病／偽性ハーラー症、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ－サックス病、クリグラー－ナジャー病ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、腎原性（ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ）・メルツバッハー病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、ハンチントン病、脊髄小脳（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｕｌｌａｒ）失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、筋強直性ジストロフィー、海綿状脳症、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ症、シェーグレン症候群、骨粗しょう症、骨減少症、骨の治癒と骨の成長、骨修復、骨再生、骨吸収の減少、骨沈着の増加、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋強直症、バーター症候群ＩＩＩ型、デント症候群、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）、内臓逆位を伴うＰＣＤ、内臓逆位を伴わないＰＣＤ、ならびに線毛無形成（ｃｉｌｉａｒｙ ａｐｌａｓｉａ）、が挙げられるがこれらに限定されない。
そのような疾患及び状態には、嚢胞性線維症、先天性両側輸精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性、または慢性膵炎、播種性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、ドライアイ症、プロテインＣ欠乏症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、１型乳糜血症、軽度肺疾患、脂質処理欠損症、１型遺伝性血管性浮腫、凝固－線維素溶解、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、及びシェーグレン症候群が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、疾患は、嚢胞性線維症である。
本明細書に提供されるのは、嚢胞性線維症を治療する方法であり、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。嚢胞性線維症の重症度を軽減する方法も本明細書に提供され、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、嚢胞性線維症を発症するリスクがあり、投与は、対象における嚢胞性線維症の症状の発症前に行われる。
本明細書に提供されるのは、ＣＦＴＲ活性の欠損が介在する疾患または状態の治療に使用するための、本明細書に開示される化合物である。ＣＦＴＲ活性の欠損が介在する疾患または状態を治療するための薬剤の製造のための、本明細書に開示される化合物の使用も本明細書に提供される。
本明細書に記載される化合物及び方法は、ＣＦＴＲ活性が欠損しており、ΔＦ５０８等のＣＦＴＲ変異を有する対象を治療するために使用することができる。ΔＦ５０８変異は、ＣＦＴＲのＮＢＤ１ドメインの安定性、ＣＦＴＲドメイン－ドメインアセンブリの能力、またはそれらの両方を低下させることによって、正常なＣＦＴＲフォールディング、安定性、輸送、及び機能を妨げる。ＩＣＬ４界面に対する影響により、ＩＣＬ４指向性メカニズムを備えたＣＦＴＲコレクターは、以下の変異を有する対象において有効であり得る：ΔＦ５０８－ＣＦＴＲ（全ＣＦ患者の＞７０％が少なくとも１つのコピーを有している）及びＩＣＬ４界面の不安定性を引き起こす変異、例えば、Ｇ８５Ｅ、Ｈ１３９Ｒ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｃ、ならびにＩＣＬ４界面安定性が損なわれる他のＣＦＴＲ変異。
本明細書に提供されるのは、インビトロまたはインビボでの生体試料中のＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定する際に使用するためのキットである。キットには次のものを含めることができる。（ｉ）本明細書に開示される化合物、または開示される化合物を含む薬学的組成物と、（ｉｉ）ａ）化合物または組成物を生体試料と接触させることと、ｂ）前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定することと、に対する使用説明書。いくつかの実施形態では、生体試料は、哺乳動物またはそれらの抽出物から得られる生検材料であり、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、他の体液、またはそれらの抽出物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
併用療法
本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、２つ以上のＣＦＴＲ調節物質を、またはＣＦＴＲ調節物質と、抗生物質、ＥＮａＣ阻害剤、ＧＳＮＯ（Ｓ－ニトロソチオールｓ－ニトログルタントチオン）還元酵素阻害剤、及びＣＲＩＳＰＲ Ｃ等の薬剤とを、（ＵＳ２００７／００２２５０７等に記載されているように）矯正療法またはシステムとして対象（例えば、ヒト）に投与することを意味する。
本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、２つ以上のＣＦＴＲ調節物質を、またはＣＦＴＲ調節物質と、抗生物質、ＥＮａＣ阻害剤、ＧＳＮＯ（Ｓ－ニトロソチオールｓ－ニトログルタントチオン）還元酵素阻害剤、及びＣＲＩＳＰＲ Ｃ等の薬剤とを、（ＵＳ２００７／００２２５０７等に記載されているように）矯正療法またはシステムとして対象（例えば、ヒト）に投与することを意味する。
ある特定の実施形態では、ＣＦＴＲ活性の欠損が介在する疾患または状態の治療または予防方法は、本明細書に開示される化合物を、１つ以上の他の治療剤（複数可）と併せて投与することを含む。いくつかの実施形態では、１つの他の治療剤が投与される。他の実施形態では、少なくとも２つの他の治療剤が投与される。
追加の治療剤としては、例えば、ＥＮａＣ阻害剤、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、イオンチャネル調節剤、遺伝子療法で使用される治療剤、気道表面液を低減させる及び／または気道表面ｐＨを低下させる薬剤、ＣＦＴＲコレクター、及びＣＦＴＲポテンシエーター、またはＣＦＴＲ活性を調節する他の薬剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、１つ以上のＣＦＴＲモジュレーター、１つ以上のＣＦＴＲコレクター、及び１つ以上のＣＦＴＲポテンシエーターから選択される。
追加のＣＦＴＲモジュレーター、コレクター、及びポテンシエーターの非限定的な例には、ＶＸ－７７０（アイバカフトール（Ｉｖａｃａｆｔｏｒ））、ＶＸ－８０９（ルマカフトール（Ｌｕｍａｃａｆｔｏｒ）、３－（６－（１－（２，２－５ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸、ＶＸ－６６１（デザカフトール（Ｔｅｚａｃａｆｔｏｒ）、１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド）、ＶＸ－９８３、ＶＸ－１５２、ＶＸ－４４０、ＶＸ－４４５、ＶＸ－６５９、ＶＸ－３７１、ＶＸ－１２１、オルカムビ（Ｏｒｋａｍｂｉ）、ＵＳ２０１９／０２４８８０９Ａ１に記載されている化合物、アタルレン（Ａｔａｌｕｒｅｎ）（ＰＴＣ１２４）（３－［５－（２－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］安息香酸）、ＰＴＩ－１３０（Ｐｒｏｔｅｏｓｔａｓｉｓ）、ＰＴＩ－８０１、ＰＴＩ－８０８、ＰＴＩ－４２８、Ｎ９１１１５．７４（カボソンスタット（ｃａｖｏｓｏｎｓｔａｔ））、ＱＢＷ２５１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ２０１１／１１３８９４に記載された化合物、Ｎ３０ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの化合物（例えば、ＷＯ２０１４／１８６７０４）、重水素化アイバカフトール（例えば、ＣＴＰ－６５６またはＶＸ－５６１）、ＧＬＰＧ２２２２、ＧＬＰＧ３２２１、ＧＬＰＧ２４５１、ＧＬＰＧ３０６７、ＧＬＰＧ２８５１、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ１８３７（Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）、ＧＬＰＧ２６６５（Ｇａｌａｐａｇｏｓ）、ＡＢＢＶ－１９１（Ａｂｂｖｉｅ）、ＡＢＢＶ－９７４、ＦＤＬ１６９（Ｆｌａｔｌｅｙ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌａｂ）、ＦＤＬ１７６、ＦＤＬ４３８、ＦＤＬ３０４、ＦＤ２０５２１６０、ＦＤ１８８１０４２、ＦＤ２０２７３０４、ＦＤ２０３５６５９、ＦＤ２０３３１２９、ＦＤ１８６０２９３、ＣＦＦＴ－Ｐｏｔ０１、ＣＦＦＴ－Ｐｏｔ－０２、Ｐ－１０３７、グリセロール、フェニルブチレートなど、が含まれる。
抗炎症剤の非限定的な例は、Ｎ６０２２（３－（５－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）１０フェニル）－１－（４－カルバモイル－２－メチルフェニル）－’Ｈ－ピロール－２－イル）プロパン酸）、イブプロフェン、レナバサム（Ｌｅｎａｂａｓｕｍ）（アナバサム（ａｎａｂａｓｕｍ））、アセビルスタット（Ａｃｅｂｉｌｕｓｔａｔ）（ＣＴＸ－４４３０）、ＬＡＵ－７ｂ、ＰＯＬ６０１４、ドコサヘキサエン酸、アルファ－１アンチトリプシン、シルデナフィルである。追加の治療剤としては、粘液溶解剤、粘液レオロジーの改質剤（高張生理食塩水、マンニトール、及びオリゴ糖ベースの療法など）、気管支拡張剤、抗感染薬（タゾバクタム、ピペラシリン、リファンピン、メロペナム（ｍｅｒｏｐｅｎｕｍ）、セフタジジム、アズトレオナム、トブラマイシン、ホスホマイシン、アジスロマイシン、バンコマイシン、ガリウム、及びコリスチンなど）、感染症治療薬、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲ調節剤、及び栄養剤も挙げられるが、これらに限定されない。追加の治療剤は、パンクレリパーゼまたはリプロタマーゼ（Ｌｉｐｒｏｔａｍａｓｅ）で治療することができる膵外分泌機能不全などの嚢胞性線維症の併存症状態の治療を含むことができる。
ＣＦＴＲポテンシエーターの例としては、アイバカフトール（ＶＸ－７７０）、ＣＴＰ－６５６、ＮＶＳ－ＱＢＷ２５１、ＰＴＩ－８０８、ＡＢＢＶ－３０６７、ＡＢＢＶ－９７４、ＡＢＢＶ－１９１、ＦＤＬ１７６、ＦＤ１８６０２９３、ＧＬＰＧ２４５１、ＧＬＰＧ１８３７、及びＮ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドが挙げられるが、これらに限定されない。ポテンシエーターの例はまた、以下の刊行物に開示されている：ＷＯ２００５／１２０４９７、ＷＯ２００８／１４７９５２、ＷＯ２００９／０７６５９３、ＷＯ２０１０／０４８５７３、ＷＯ２００６／００２４２１、ＷＯ２００８／１４７９５２、ＷＯ２０１１／０７２２４１、ＷＯ２０１１／１１３８９４、ＷＯ２０１３／０３８３７３、ＷＯ２０１３／０３８３７８、ＷＯ２０１３／０３８３８１、ＷＯ２０１３／０３８３８６、ＷＯ２０１３／０３８３９０、ＷＯ２０１４／１８０５６２、ＷＯ２０１５／０１８８２３、ならびに米国特許出願第１４／２７１，０８０号、第１４／４５１，６１９号及び第１５／１６４，３１７号。
［１３５］［１３４］コレクターの非限定的な例としては、ルマカフトール（ＶＸ－８０９）、１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－｛１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ－６６１）、ＶＸ－９８３、ＧＬＰＧ２２２２、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３２２１、ＧＬＰＧ２８５１、ＶＸ－１５２、ＶＸ－４４０、ＶＸ－１２１、ＶＸ－４４５、ＶＸ－６５９、ＵＳ２０１９／０２４８８０９Ａ１に記載されている化合物、ＰＴＩ－８０１、ＦＤＬ１６９、ＦＤＬ３０４、ＦＤ２０５２１６０、及びＦＤ２０３５６５９が挙げられる。コレクターの例は、ＵＳ２０１６／００９５８５８Ａ１、及び米国出願第１４／９２５，６４９号及び第１４／９２６，７２７号にも開示されている。
ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、ＣＦＴＲアンプリファイアである。ＣＦＴＲアンプリファイアは、ポテンシエーター及びコレクター等の既知のＣＦＴＲモジュレーターの効果を増強する。ＣＦＴＲアンプリファイアの例としては、ＰＴＩ１３０及びＰＴＩ－４２８が挙げられる。アンプリファイアの例はまた、以下の刊行物にも開示されている：ＷＯ２０１５／１３８９０９及びＷＯ２０１５／１３８９３４。
ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、上皮ナトリウムチャネル遮断薬（ＥＮａＣ）の活性を、チャネルを遮断することによって直接的に、またはＥＮａＣ活性の増加をもたらすプロテアーゼ（例えば、セリンプロテアーゼ、チャネル活性化プロテアーゼ）の調節によって間接的に低下させる薬剤である。このような薬剤の例としては、カモスタット（トリプシン様プロテアーゼ阻害剤）、ＱＡＵ１４５、５５２－０２、ＧＳ－９４１１、ＩＮＯ－４９９５、ＥＴＤ００１、Ａｅｒｏｌｙｔｉｃ、アミロライド、ＡＺＤ５６３４、及びＶＸ－３７１が挙げられる。上皮性ナトリウムチャネル遮断薬（ＥＮａＣ）の活性を低下させる追加の薬剤は、例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００９／０７４５７５号及び第ＷＯ２０１３／０４３７２０号、ならびに米国特許第８，９９９，９７６号に見出すことができる。
一実施形態では、ＥＮａＣ阻害剤は、ＶＸ－３７１である。一実施形態では、ＥＮａＣ阻害剤は、ＳＰＸ－１０１（Ｓ１８）である。
ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、非ＣＦＴＲ Ｃｌ－チャネルＴＭＥＭ１６Ａの活性を調節する薬剤である。このような薬剤の非限定的な例としては、ＴＭＥＭ１６Ａ活性化剤、デヌホソル、メリチン、シンナムアルデヒド、３，４，５－トリメトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（４－フェニル－２－チアゾリル）ベンズアミド、ＩＮＯ－４９９５、ＣＬＣＡ１、ＥＴＸ００１、ＥＴＤ００２及びホスファチジルイノシトールジＣ８－ＰＩＰ２、ならびにＴＭＥＭ１６Ａ阻害剤、１０ｂｍ、アルクチゲニン、デヒドロアンドログラフォリド、Ａｎｉ９、ニクロサミド、及びベンズブロマロンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を第２の治療剤と組み合わせることは、アデノシンによって媒介されるがん及び他の疾患または障害の治療における相乗効果を有する可能性がある。他の実施形態では、この組み合わせは、相加効果を有し得る。
薬学的組成物
本発明の組成物及び方法は、治療を必要とする対象を治療するために用いられ得る。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物、または非ヒト哺乳動物である。ヒト等の対象に投与される場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当該技術分野において周知であり、例えば、水もしくは生理学的緩衝生理食塩水等の水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油等の油、または注入可能な有機エステル等の他の溶媒もしくは媒体を含む。好適な実施形態において、そのような薬学的組成物がヒト投与用、特に侵襲性投与経路用（すなわち、上皮障壁を介した輸送または拡散を回避する注入または埋込み等の経路）である場合、水溶液はパイロジェンを含まないか、または実質的にパイロジェンを含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすか、または１つ以上の細胞、組織、もしくは臓器を選択的に標的するように選択することができる。薬学的組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成のための凍結乾燥体、粉末、溶液、シロップ、坐薬、注入液等の単位剤形であり得る。組成物は、経皮送達系、例えば、皮膚パッチにも存在し得る。組成物は、点眼薬などの局所投与に適した溶液中に存在させることもできる。
本発明の組成物及び方法は、治療を必要とする対象を治療するために用いられ得る。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物、または非ヒト哺乳動物である。ヒト等の対象に投与される場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当該技術分野において周知であり、例えば、水もしくは生理学的緩衝生理食塩水等の水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油等の油、または注入可能な有機エステル等の他の溶媒もしくは媒体を含む。好適な実施形態において、そのような薬学的組成物がヒト投与用、特に侵襲性投与経路用（すなわち、上皮障壁を介した輸送または拡散を回避する注入または埋込み等の経路）である場合、水溶液はパイロジェンを含まないか、または実質的にパイロジェンを含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすか、または１つ以上の細胞、組織、もしくは臓器を選択的に標的するように選択することができる。薬学的組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成のための凍結乾燥体、粉末、溶液、シロップ、坐薬、注入液等の単位剤形であり得る。組成物は、経皮送達系、例えば、皮膚パッチにも存在し得る。組成物は、点眼薬などの局所投与に適した溶液中に存在させることもできる。
薬学的に許容される担体は、例えば、本発明の化合物などの化合物の安定化、溶解度の増加、または化合物の吸収の増加に作用する生理学的に許容される薬剤を含有することができる。そのような生理学的に許容される薬剤には、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤または賦形剤が含まれる。生理学的に許容される薬剤を含む薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己微細乳化型薬物送達システムであり得る。薬学的組成物（調製物）は、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであってもよく、これらは例えば本発明の化合物をその中に組み込むことができる。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、比較的容易に作製及び投与される、無毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」という語句は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を起こさずに対象の組織と接触させて使用するのに適した、安全な医学的判断の範囲内にあり、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という語句は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、対象に有害ではないという意味で「許容される」ことでなければならない。薬学的に許容される担体として機能できる材料の例には、以下が含まれる：（１）ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖類、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース、及びその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び坐剤ワックスのような賦形剤、（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油のような油、（１０）プロピレングリコールのようなグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンを含まない水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、及び（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性の物質、を含む。
薬学的組成物（調製物）は、例えば経口（例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液のような飲薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペースト）、口腔粘膜（例えば舌下）からの吸収、肛門、直腸、または膣（例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォームとして）によって、非経口（筋肉内、静脈内、皮下、または髄腔内を含む、例えば無菌溶液または懸濁液として）によって、経鼻、腹腔内、皮下、経皮的に（例えば、皮膚に貼付されたパッチとして）、及び局所的（例えば、皮膚に塗布されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして、または点眼薬として）を含む、多くの投与経路のいずれかによって対象に投与することができる。化合物は吸入用に製剤化されてもよい。ある特定の実施形態では、化合物は、単に滅菌水に溶解または懸濁され得る。適切な投与経路及びそれに適した組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、第５，７６３，４９３号、第５，７３１，０００号、第５，５４１，２３１号、第５，４２７，７９８号、第５，３５８，９７０号、第４，１７２，８９６号、ならびにそこに引用されている特許に見出すことができる。
本製剤は、好都合にも単位剤形で提供することができ、薬学の分野において周知である任意の方法によって調製することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る有効成分の量は、治療される対象及び特定の投与様式に依存して変動するであろう。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る有効成分の量は、概して治療的効果を生成する化合物のその量である。概して、１００パーセントのうち、この量は、有効成分の約１パーセント～約９９パーセント、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの範囲である。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を担体及び任意選択的に、１つ以上の副成分と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体または微粉化固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、産物を成形することによって調製される。
経口投与に好適な本発明の製剤は、所定の量の本発明の化合物を有効成分として各々含有する、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントを使用する）、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）、粉末、顆粒の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤、またはエリキシル剤もしくはシロップ、またはパスティル（ゼラチン及びグリセリン、もしくはスクロース及びアカシアなどの不活性ベースを使用する）、及び／または口腔洗浄剤などであり得る。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与されてもよい。
経口投与用の固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）を調製するには、有効成分を、１つ以上の薬学的に許容される担体例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／または以下のいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアカシア、（３）保湿剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（５）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物、（１０）修飾及び非修飾シクロデキストリンなどの錯化剤、ならびに（１１）着色剤。カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、及び丸剤の場合、本薬学的組成物はまた、緩衝剤も含み得る。類似した型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポレチレングリコール、及び同様物の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
錠剤は、圧縮または成形によって、任意選択的に１つ以上の副成分とともに、作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、丸剤及び顆粒などの薬学的組成物の他の固体剤形は、任意選択的に刻み目を付けるかまたは腸溶性コーティング及び薬学的製剤の分野で知られている他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／またはミクロスフェアを使用して、その中の有効成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することにより、または使用直前に滅菌水もしくは他の注入可能な滅菌媒体中に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択的に不透明化剤を含有し得、それらが有効成分（複数可）のみを、または優先的に、胃腸管の特定の部分において、任意選択的に、遅延した様式で放出する組成物であり得る。使用され得る埋封組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。有効成分はまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上とともにマイクロカプセル化された形態であってもよい。
経口投与に有用な液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、再構成用の凍結乾燥剤、マイクロエマルジョン剤、溶剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含有することができる。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、及び防腐剤などのアジュバントを含むこともできる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。
直腸、膣、または尿道投与用の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供することができ、これは、１つ以上の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、それは室温で固体であるが、体温では液体であるため、直腸腔または膣腔で融解して活性化合物を放出する。
口への投与のための薬学的組成物の製剤は、口腔洗浄剤、経口スプレー、または経口軟膏として提供されてもよい。
代替的または追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の管腔内デバイスを介した送達のために製剤化することができる。そのようなデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用であり得る。
膣投与に適した製剤には、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤も含まれる。
局所または経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬学的に許容される担体と、必要とされ得る場合には、任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と、滅菌条件下で混合され得る。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してよい。
粉末及びスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴射剤、ならびにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を追加で含有することができる。
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、適切な培地に活性化合物を溶解または分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横切る化合物の流動を増加させるために使用され得る。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによってのいずれかで、制御され得る。
眼科製剤、眼軟膏剤、粉末、及び溶液等もまた、本開示の範囲内であることが企図される。例示的な眼科製剤は、米国特許公開第２００５／００８００５６号、第２００５／００５９７４４号、第２００５／００３１６９７号及び第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。必要に応じて、液体眼科製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはそのような流体と適合性がある。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、点眼薬などの局所投与、またはインプラントを介した投与）である。
本明細書で使用される「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という句は、通常は注射による経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入が含まれる。
非経口投与に適した薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、または使用直前に滅菌注射用溶液または分散液に再構成できる滅菌粉末と組み合わせた、１つ以上の活性化合物を含み、これらは抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を対象レシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤または増ちょう剤を含有していてよい。
本発明の医薬組成物において用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油、ならびにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材の使用によって、分散剤の場合には要求される粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含むことができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など、を含めることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物中に含むこともまた望ましい場合がある。加えて、注射用剤型の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の、吸収を遅延させる薬剤の包含によって、もたらされ得る。
場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶、または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、次にその溶解速度に依存することができ、それは、今度は結晶サイズ及び結晶形態に依存することができる。あるいは、非経口的に投与された剤形の薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作られる。薬物対ポリマーの比率、及び使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封じ込めることによっても調製される。
本発明の方法で使用するために、活性化合物は、それ自体で、または例えば薬学的に許容される担体と組み合わせて０．１～９９．５％（より好ましくは、０．５～９０％）の有効成分を含む医薬組成物として、与えることができる。
導入の方法は、充電式または生分解性のデバイスによって提供されてもよい。タンパク質性（ｐｒｏｔｅｉｎａｃｉｏｕｓ）バイオ医薬品を含む薬物の制御送達のために、近年、様々な徐放性高分子デバイスが開発され、インビボで試験されている。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位で化合物を徐放するためのインプラントを形成できる。
薬学的組成物中の有効成分の実際の投薬レベルは、患者に対して毒性にならずに特定患者、組成物、及び投与形態に対する所望の治療反応を達成するために有効な有効成分の量を得るように変更することができる。
選択された投薬レベルは、用いられる特定化合物または化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定化合物（複数可）の排泄速度、治療期間、用いられる特定化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物、及び／または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態、及び以前の病歴、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む多様な因子に依存する。
当該分野において通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療上有効な量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで薬学的組成物または化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増加することができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴によって異なることは一般に理解される。有効量に影響する他の因子は、対象の状態の重症度、治療される障害、化合物の安定性、及び所望される場合は、本発明の化合物とともに投与される別の種類の治療剤を含み得るが、これらに限定されない。より大きな総用量を、薬剤の複数投与によって送達することができる。有効性及び投与量を決定する方法は、当業者に知られている（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ｅｄ．，１８１４－１８８２、参照により本明細書に組み込まれる）。
一般に、本発明の組成物及び方法で使用される活性化合物の適切な１日用量は、治療効果を生じるために有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般に上記の因子に依存する。
所望される場合、有効な１日用量の活性化合物は、別個に投与される１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上の副用量として、１日中適切な間隔で、任意選択的に単位剤形で投与され得る。本発明のある特定の実施形態において、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態において、活性化合物は、１日１回投与される。
ある特定の実施形態において、投薬は、３＋３デザインに従う。従来の３＋３デザインは、用量とともに毒性が増加する細胞傷害性薬物の、古典的な仮定を超える用量毒性曲線のモデリングを必要としない。このルールベースのデザインは、３人の患者のコホートで進行し、第１のコホートは、動物毒性学的データからの外挿に基づいて安全であると考えられる開始用量で治療され、その後のコホートは、事前に固定された漸増用量レベルで治療される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の３回の用量は、経口で約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲であり、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇであり、さらに例えば、約５００ｍｇ～約６００ｍｇである。投与は、食物なしで服用した場合には１日３回、食物と一緒に服用した場合には１日２回である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の３回の用量は、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、さらに例えば、１日２回、約５００ｍｇ～約６００ｍｇの範囲である。ある特定の好ましい実施形態では、約６００ｍｇを超える用量が、１日に２回投与される。
コホート内の３人の患者のうちのいずれも用量制限毒性を経験しない場合、他の３人の患者は、次のより高い用量レベルで治療される。しかしながら、最初の３人の患者のうちの１人が用量制限毒性を経験した場合、さらに３人の患者が同じ用量レベルで治療される。用量漸増は、３～６人の患者のコホートのうちの少なくとも２人の患者が用量制限毒性を経験する（すなわち、その用量レベルで用量制限毒性を有する患者の約３３％以上）まで続く。第ＩＩ相試験の推奨用量は、従来、この毒性用量レベルのすぐ下の用量レベルとして定義されている。
ある特定の実施形態では、投与スケジュールは、約４０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、例えば、約５０ｍｇ／ｍ２～約８０ｍｇ／ｍ２、及びさらに約７０ｍｇ／ｍ２～約９０ｍｇ／ｍ２などで４週間のサイクルうちの３週間、ＩＶによるものであってよい。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で、または別の種類の治療剤と併用して投与され得る。本明細書で使用される場合、「併用投与（ｃｏｎｊｏｉｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という語句は、以前に投与された治療用化合物が依然として体内で有効である間に、第２の化合物が投与されるように、２つ以上の異なる治療化合物の任意の形態の投与を指す（例えば、２つの化合物が対象において同時に有効であり、２つの化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療用化合物は、同時または逐次のいずれかで、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで投与され得る。ある特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与され得る。したがって、そのような治療を受ける対象は、異なる治療化合物の併用効果から利益を得ることができる。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物と１つ以上の追加の治療剤（複数可）（例えば、１つ以上の追加の化学療法剤（複数可））との併用投与は、本発明の化合物（例えば、式ＩまたはＩａの化合物）または１つ以上の追加の治療剤（複数可）の各個別投与と比べて、改善された有効性を提供する。特定のそのような実施形態では、併用投与は、相加効果を提供し、相加効果は、本発明の化合物と１つ以上の追加の治療剤（複数可）との個別投与の各効果の合計を指す。
本発明は、本発明の組成物及び方法における本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。本発明の化合物の塩は、化合物の酸及びアミノ官能基などの塩基性基、または化合物の塩基及びカルボキシル官能基などの酸性基の間で形成される。別の実施形態によれば、化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。
「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントに投与されると、本発明の化合物を直接的にまたは間接的に提供することができる任意の無毒の塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」は、レシピエントへの投与時に塩から放出されるときに毒性がない塩のイオン性部分である。
一般に、薬学的に許容される塩を形成するために使用される酸としては、無機酸、例えば、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸、及びリン酸、ならびに有機酸、例えば、パラ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸（ｂｉｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、及び酢酸、ならびに関連する無機酸及び有機酸が挙げられる。したがって、そのような薬学的に許容される塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジカルボン酸塩、ヘキシン－１，６－ジカルボン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩、ならびにその他の塩が挙げられる。一実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸及び臭化水素酸などの鉱酸で形成された塩、特にフマル酸及びマレイン酸などの有機酸で形成された塩が含まれる。
ある特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラ－アルキルアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、Ｌ－アルギニン、ベネンタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リジン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩が含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等との様々な溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物を調製することもできる。そのような溶媒和物の源は、結晶化の溶媒に由来し得るか、調製もしくは結晶化の溶媒に内在し得るか、またはそのような溶媒に偶発的であり得る。
湿潤剤、乳化剤、ならびに滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤、防腐剤、ならびに酸化防止剤もまた、組成物中に存在し得る。
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、二硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤、（２）例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロール等の油溶性抗酸化剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート化剤、が含まれる。
本開示の具体的な実施形態は、調製及びスキームを参照して説明されるが、そのような実施形態は、単なる例示であり、本開示の原理の適用を表すことができる多くの可能な具体的な実施形態のうちのほんの少数を例示するに過ぎないことを理解されたい。種々の変更及び修正は、本開示の利益を考慮すると当業者には明白であり、添付の特許請求の範囲でさらに定義される本開示の趣旨及び範囲内であると見なされる。
他に定義されない限り、本明細書中で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。他の化合物または方法は、実施または試験において使用され得るが、ある特定の好ましい方法は、以下の調製及びスキームの文脈において記載される。
本明細書に記載される化合物を生成するために、いくつかの合成プロトコールを使用した。これらの合成プロトコール（以下のスキームを参照されたい）は、共通の交差点を有しており、本明細書に記載される化合物の合成に代替的に使用され得る。
一般的スキーム
式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の性質、置換基、ならびに出発物質の入手可能性に基づいて、スキーム１～３のうちの１つに従って合成することができる。
式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の性質、置換基、ならびに出発物質の入手可能性に基づいて、スキーム１～３のうちの１つに従って合成することができる。
スキーム１
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の合成を示す。ステップ１では、当該分野の当業者に既知の標準的なスズキカップリング条件下で、６－ハロゲン－ピラジン－２－アミン１Ａを適切な置換基が結合したアリールボロン酸１Ｂと縮合させ、６－アリールピラジン－２－アミン１Ｃを得る。ステップ２の臭素化は、所与の条件下で選択的に５位に進む（実施例を参照）。適切に置換されたアリールボロン酸１Ｅとの１Ｄの第２のスズキカップリング（ステップ３）により、１Ｆを得た。次に、トリエチルアミン等の塩基で触媒したアリールスルホニルクロリドでスルホンアミド形成（ステップ４）を行い、式（Ｉ）の化合物を得た。
スキーム２
スキーム２は、Ｘ１は窒素であり、Ｘ２及びＸ３は炭素である、式（Ｉ）の化合物の合成を示す。出発物質２Ａを臭素化して、２Ｂを得る（ステップ１）。ステップ２では、スズキカップリング反応または同様のプロトコールを介して６－ブロモをアリールＡｒ３に選択的に置換して、２Ｃを得る。次に、スズキまたは同様のカップリング反応を介して、第２のアリールを設置し（ステップ３）、２Ｄを得る。式（Ｉ）の最終化合物は、スルホンアミド形成を通じて合成することができる（ステップ４）。
スキーム３
あるいは、２Ｄ中のアミノ基を、ＨＦ中のＮａＮＯ２で処理することにより、フッ化物３Ａに変換することができる（ステップ１）。フッ化物原子は、求核置換反応を達成し、式（Ｉ）の化合物を得るための脱離基として機能することができる。
スキーム４
この合成順序では、臭化アリール４Ａを、高温の触媒条件下でアリールメチルケトン４Ｂとカップリングさせ、４Ｃを得る。ケトン４Ｃを１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンと縮合させて４Ｄを形成させる。中間体４Ｄは、エタノールなどのプロトン性溶媒中の炭酸カリウムなどの塩基によって触媒されるグアニジン塩酸塩で、加熱により環化されて４Ｅを得る。標準的なアリールスルホンアミド形成条件により、予想される式（Ｉ）の化合物が得られる。
分析方法
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＡＳＷ ５ｍｍプローブを備えたＧｅｍｉｎｉ ４００またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００質量分析計で４００ＭＨｚで実行され、別段の記載がない限り、通常、Ｄ２Ｏ、ＤＭＳＯ－Ｄ６またはＣＤＣｌ３などの重水素化溶媒中で周囲温度で記録される。化学シフト値（δ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準にして、百万分率（ｐｐｍ）で示される。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＡＳＷ ５ｍｍプローブを備えたＧｅｍｉｎｉ ４００またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００質量分析計で４００ＭＨｚで実行され、別段の記載がない限り、通常、Ｄ２Ｏ、ＤＭＳＯ－Ｄ６またはＣＤＣｌ３などの重水素化溶媒中で周囲温度で記録される。化学シフト値（δ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準にして、百万分率（ｐｐｍ）で示される。
保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法のうちの１つを使用して行った。
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計を使用して、質量スペクトル（ＭＳ）を記録した。一般的に、使用された方法は、正のエレクトロスプレーイオン化であり、質量ｍ／ｚを１００～１０００スキャンした。液体クロマトグラフィーをＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ ＆ Ｄｅｇａｓｓｅｒで実施した。使用された補助検出器は次のとおりであった：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００シリーズＵＶ検出器、波長＝２２０ｎｍ、Ｓｅｄｅｒｅ ＳＥＤＥＸ ７５蒸発光散乱（ＥＬＳ）検出器温度＝４６℃、Ｎ２圧力＝４ｂａｒ。
ＬＣＴ：グラジエント（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）～９５：５（２．５分）～９５：５（３分）。カラム：ＹＭＣ Ｊｓｐｈｅｒｅ ３３×２ ４μＭ、１ｍｌ／分
ＭＵＸ：カラム：ＹＭＣ Ｊｓｐｈｅｒｅ ３３×２、１ｍｌ／分
グラジエント（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）～９５：５（３．４分）～９５：５（４．４分）。
ＬＣＴ２：ＹＭＣ Ｊｓｐｈｅｒｅ ３３×２ ４μＭ、（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）～９５：５（３．４分）～９５：５（４．４分）。
ＱＵ：ＹＭＣ Ｊｓｐｈｅｒｅ ３３×２ １ｍｌ／分、（ＡｃＮ＋０．０８％ギ酸）：（Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）＝５：９５（０分）～９５：５（２．５分）～９５：５（３．０分）。
中間体の合成
このセクションは、例示的な化合物の調製において使用される例示的な一般的な中間体の合成を示す。本明細書に示される手順は例示に過ぎず、実施例の合成に使用され得る方法を限定または制限するものではない。
このセクションは、例示的な化合物の調製において使用される例示的な一般的な中間体の合成を示す。本明細書に示される手順は例示に過ぎず、実施例の合成に使用され得る方法を限定または制限するものではない。
中間体Ａ．
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン
ステップ１．
Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン酸（１０．０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ４（４．８７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一夜撹拌した。反応が完了したら、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で反応をクエンチした。混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（８．４ｇ、９２．３％）を黄色油状物として得た。
ステップ２．
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（８．４ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４．７３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、続いて４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１２．４ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をある温度で一晩撹拌した。２つの層を分離し、有機層を水（１２０ｍＬ×３）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。真空下で濃縮し、溶離液としてＰＥ：ＥＡ（５：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（１２．６ｇ、収率：７１．９％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．１３０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（６．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモフェノール（３．５０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．８ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１３０℃で一晩加熱した。反応が完了したら、混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。混合物を真空中で濃縮し、溶離液としてＰＥを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１－ブロモ－３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）ベンゼン（４．２０ｇ、６９．８％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．３３７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｍ／ｚは観察されなかった。
ステップ４．
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）ベンゼン（４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．１３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＫ（３．３０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、アルゴン下で８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮してＳＧＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．９３ｇ、収率：６３．２％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．５３９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ．
２－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
２－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ステップ１．
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３－ブロモフェノール（１．９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキシラン（１．６５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．１６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル中９％の酢酸エチル）で精製し、１－（３－ブロモフェノキシ）－３，３－ジメチルブタン－２－オールを無色油状物として得た（２．４６ｇ、収率８２％）。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１７－７．０６ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８７－６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１０－４．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６９－３．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９ Ｈ）。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１７－７．０６ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８７－６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１０－４．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６９－３．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９ Ｈ）。
ステップ２．
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェノキシ）－３，３－ジメチルブタン－２－オール（２．４６ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１λ５，２－ベンズヨードキソール－１－イル）アセテート（５．７３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中１０％酢酸エチル）によって精製して、１－（３－ブロモフェノキシ）－３，３－ジメチルブタン－２－オンを無色油状物として得た（２．１８ｇ、収率８９％）。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１６－７．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２ Ｈ）， １．２５ （ｓ， ９ Ｈ）。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１６－７．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２ Ｈ）， １．２５ （ｓ， ９ Ｈ）。
ステップ３．
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェノキシ）－３，３－ジメチルブタン－２－オン（２．１８ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－（トリフルオロ－λ４－スルファニル）エタンアミン（５．１８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、０℃、アルゴン雰囲気下で滴下で加え、得られた混合物を室温で６５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＣＯ２発生が止まった後、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル）で精製して、１－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）ベンゼンを無色油状物として得た（１．５６ｇ、収率６６％）。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚは観察されなかった。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１８－７．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９ Ｈ）。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．１８－７．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９ Ｈ）。
ステップ４．
無水１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）ベンゼン（１．５６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０３ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５６ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８９ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。固体を濾別し、水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中３％酢酸エチル）で精製して、２－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを無色の油状物として得た（１．３４３ｇ、収率７４％）。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｃ．
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン
ステップ１．
４０ｍＬのジオキサン及び４ｍＬのＨ２Ｏ中の６．８４ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）の（３－ブロモフェニル）ボロン酸、１８８．６ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のアセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）、及び４５５ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のｓ－ＢＩＮＡＰの混合物に、窒素下で、２．０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）のシクロペンタ－２－エン－１－オンを添加した。５．０時間還流した後、反応物を濃縮した。残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬの１Ｎ ＮａＨＣＯ３との間に分配した。相を分離した後、有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、４．７ｇの（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オンを淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
無水テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オン（４．５８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で同じ温度でＤＩＢＡＬ（トルエン中１Ｍ）（７６．７ｍＬ）を添加した。次に、混合物を緩やかに室温まで温め、室温で一晩撹拌した。次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物溶液（８０ｍＬ）を添加し、さらに１時間撹拌し、混合物を、セライトプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュ逆相カラムによって精製して、（３Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オール（３．２５ｇ、収率：７０．４％）を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２５［Ｍ－Ｈ２Ｏ］＋。
ステップ３．
フラスコに、ＡｇＯＴｆ（３．２０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔ－Ｆ（登録商標）（２．２０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（９６４ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、及び（３Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オール（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでパージし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、続いてＴＭＳＣＦ３（１．７７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、２－フルオロピリジン（１．２１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＰＥ）によって精製して、１－ブロモ－３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）ベンゼン（４０２ｍｇ、収率：３１．４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）。
ステップ４．
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－［（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンゼン（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の反応混合物に、２，４，４，５，５－ペンタメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７９３ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０．９ｍｇ、９．７０×１０－５ｍｏｌ）を添加し、アルゴン下で９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を濃縮し、ＳＧＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、４，４，５，５－テトラメチル－２－［３－［（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン（７２０ｍｇ、収率：６２．５％）を軽質油状物として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．４１、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ．
１－ブロモ－３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）ベンゼン
１－ブロモ－３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）ベンゼン
ステップ１．
室温で、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の（３－ブロモフェニル）ボロン酸（２．９４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（１８９ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（７５８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロペンタ－２－エン－１－オン（１．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温で添加した。得られた反応混合物を１０５℃で５．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（Ｒ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オンを淡黄色油状物として得た（２．５５１ｇ、収率８８％）。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．００分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４０－７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３－７．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４３－３．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７０－２．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５１－２．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３５－２．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２－１．９２ （ｍ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４０－７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３－７．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４３－３．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７０－２．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５１－２．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３５－２．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２－１．９２ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ２．
水素化ジイソブチルアルミニウム（６．３ｍＬ、トルエン中の１Ｍ溶液、６．３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オン（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、－７８℃で添加し、得られた反応混合物を、同じ温度で２．０時間撹拌した。反応を、－７８℃でメタノール（５．０ｍＬ）を滴下で加えることによってクエンチし、次いで混合物を室温まで加温し、飽和酒石酸カリウム四水和物水溶液（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中３０％の酢酸エチル）で精製して、（３Ｒ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オールを無色油状物として得た（７９８ｍｇ、収率７９％）。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２３［Ｍ－Ｈ２Ｏ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４４－７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３－７．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３－７．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５５－４．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４１－２．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９－２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９５－１．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７４－１．５８ （ｍ， ２ Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４４－７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３－７．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３－７．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５５－４．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４１－２．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９－２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９５－１．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７４－１．５８ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップ３．
（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．４１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５．０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（３－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－オール（７９８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（２．５５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１．７５８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（０．７６８ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で添加し、続いて２－フルオロピリジン（０．９６３ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で９４時間撹拌した。セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（１００％石油エーテル）によって精製して、１－ブロモ－３－（（１Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）ベンゼンを無色油状物として得た（４６８ｍｇ、収率４６％）。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．７４分。ＭＳ（ＥＳＩ）は観察されなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４０－７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９－７．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９０－４．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３７－２．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９－２．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２９－１．６３ （ｍ， ５ Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４０－７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９－７．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９０－４．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３７－２．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９－２．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２９－１．６３ （ｍ， ５ Ｈ）。
中間体Ｅ及びＦ．
３－（ネオペンチルオキシ）－１Ｈ－ピラゾール及び３－（３，３－ジメチルブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール
３－（ネオペンチルオキシ）－１Ｈ－ピラゾール及び３－（３，３－ジメチルブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール
ステップ１．
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－３－メトキシアクリレート（６．０ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（３０ｍＬ）を室温で添加し、混合物溶液を還流下で１６時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去した。残渣（３．６９ｇ、４３．９３ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）中に溶解し、Ａｃ２Ｏ（４．７ｇ、４６．１２ｍｍｏｌ）を９５℃でゆっくりと添加した。次いで、混合物溶液を９５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣にＥｔ２Ｏ （６０ｍＬ）を添加した。スラリーを室温で一晩撹拌し、次に固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）ですすいで、１－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（４．３２ｇ、７８％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ純度：９３％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ａ．
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（４．３２ｇ、３４．２９ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３．０ｇ、３４．２９ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（９．８８ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（７．６２ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物溶液を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）で精製して、１－（３－（ネオペンチルオキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（３．３ｇ、４９％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ純度：９１％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ａ．
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３ｍＬ）中の１－（３－（ネオペンチルオキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（３．３ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（６７３ｍｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物溶液を室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）で精製して、３－（ネオペンチルオキシ）－１Ｈ－ピラゾール（２ｇ、８０％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ純度：８７％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ｂ．
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（３．８ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３．６９ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１１．８５ｇ、４５．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（９．１４ｇ、４５．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（８．８ｇ、粗製）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ純度：７３％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ｂ．
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中の１－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（８．８ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．６８ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物溶液を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）で精製して、３－（３，３－ジメチルブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール（２．６ｇ、２ステップで５１％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ純度：９２％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｇ．
メチル３－メチル－１－（３－スルファモイルフェニル）ピペリジン－３－カルボキシレート
メチル３－メチル－１－（３－スルファモイルフェニル）ピペリジン－３－カルボキシレート
ステップ１．
ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（２．００ｇ、０．００７７７ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４．００Ｍ、１１．２ｍＬ、０．０４４７ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）は、出発物質が消費されたことを示し、混合物を蒸発乾固させて、メチル３－メチルピペリジン－３－カルボキシレート塩酸塩（０．１４０ｇ、０．００７７５ｍｏｌ、収率：９９．７％）を白色固体として得た。
ステップ２．
ＤＭＳＯ（８．００ｍＬ）中のメチル３－メチルピペリジン－３－カルボキシレート塩酸（０．５００ｇ、０．００２５８ｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモベンゼンスルホンアミド（０．５０８ｇ、０．００２１５ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７１４ｇ、０．００５１６ｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０．０％、０．３２８ｇ、０．０００５１６ｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．０８９２ｇ、０．０００７７５ｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されたことを示し、Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製してメチル３－メチル－１－（３－スルファモイルフェニル）ピペリジン－３－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．０００３２０ｍｏｌ、収率：１２．４％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．８２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例
実施例
実施例１：
Ｎ－（５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２－イソプロピルフェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２－イソプロピルフェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム：
ステップ１．
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝６／１）（３５ｍＬ）中の６－クロロピラジン－２－アミン（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１．９７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．８１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１２０℃で設定した電子レンジで３時間行った。反応溶液を濾過し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをＳＧＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、６－（２－イソプロピルフェニル）ピラジン－２－アミン（１．８１ｇ、収率：８４．６％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間１．８８８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
０℃まで冷却した、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物中の６－（２－イソプロピルフェニル）ピラジン－２－アミン（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（８３５ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０～７０％）によって精製して、５－ブロモ－６－（２－イソプロピルフェニル）ピラジン－２－アミン（９９０ｍｇ、収率：５９．３％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．０３２、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝４／２／１）（７ｍＬ）中の５－ブロモ－６－（２－イソプロピルフェニル）ピラジン－２－アミン（２５０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３４９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２７２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（触媒）を添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で４時間反応させた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳＧＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２－イソプロピルフェニル）ピラジン－２－アミン（１８０ｍｇ、収率：４９．４％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．５４６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
ピリジン（２ｍＬ）中の５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２－イソプロピルフェニル）ピラジン－２－アミン（８０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（９９．６ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２－イソプロピルフェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（７１．８ｍｇ、収率：６７．５％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．５８８、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７－ ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ － ０．６７ （ｍ， ６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７－ ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ － ０．６７ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例２．
Ｎ－（５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２は、実施例１と実質的に同じプロトコールによって合成され、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸と結合した６－クロロピラジン－２－アミンから出発し、臭素化、続いて２－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランとの縮合、最後にスルホンアミドの形成によって、同様にＮ－（５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２）を得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．３０１、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３．
Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３を、実施例１と実質的に同じプロトコールによって合成した。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．４４１、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｔ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１２ （ｍ， ２Ｈ），７．０５－７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ （ｔ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， １Ｈ）， １．５９ （ｔ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｔ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１２ （ｍ， ２Ｈ），７．０５－７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ （ｔ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， １Ｈ）， １．５９ （ｔ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例４．
Ｎ－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（４－フルオロ－３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（４－フルオロ－３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４を、実施例１と実質的に同じプロトコールによって合成した。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．４４１、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６０ （ｔ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２４－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２０ （ｓ， ６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６０ （ｔ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２４－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２０ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例５．
Ｎ－（５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（２－イソプロピルフェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（２－イソプロピルフェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム：
ステップ１．
３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、実施例１から得た中間体である５－ブロモ－６－（２－イソプロピルフェニル）ピラジン－２－アミン（１８６ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｌ－（－）－プロリン（２８ｍｇ、触媒）及びヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、触媒）の混合物を、１００℃で一晩グローブボックスで反応させた。反応物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相カラムによって精製して、５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（２－イソプロピルフェニル）ピラジン－２－アミン（４０ｍｇ、１９．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．２２８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
ピリジン（２ｍＬ）中の５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（２－イソプロピルフェニル）ピラジン－２－アミン（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（５１ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（５－（３－（２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（２－イソプロピルフェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１４．３ｍｇ、収率：２６．７％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．３５９、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １４．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １４．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例６ａ．
Ｎ－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６ｂ
Ｎ－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム：
ステップ１．
トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（＝４ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中の実施例２から得られた５－ブロモ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピラジン－２－アミン（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－（（１Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６１４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温でゆっくりと添加した。次に、反応混合物を９０℃で１０時間撹拌し、室温まで冷却した。水（２０ｍＬ）を添加し、次いでＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、所望の生成物６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－アミン（４００ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３００分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
ピリジン（２ｍＬ）中の６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－アミン（１５０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（２４７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｐ１（２４．３ｍｇ）及びＰ２（３０．３ｍｇ）を灰色固体として得た。
Ｐ１：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４３１分、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３９－７．９１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０８－７．５８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２２－７．４８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４３－７．３２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１１－７．０８９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３２－７．０１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４３－４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９６－２．８４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６０－２．３４３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８０－１．９１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６５－１．４８４ （ｍ， ８Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３９－７．９１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０８－７．５８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２２－７．４８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４３－７．３２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１１－７．０８９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３２－７．０１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４３－４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９６－２．８４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６０－２．３４３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８０－１．９１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６５－１．４８４ （ｍ， ８Ｈ）。
Ｐ２：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４５２分、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４０－７．９２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２７－７．５９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０４－７．４８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８３－７．２０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８９－７．１２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０２－７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１２－３．１６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６８－２．０３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４７－１．８８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７２７－１．４９０ （ｍ， ６Ｈ）， １３３２－１．２５７ （ｍ， ２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４０－７．９２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２７－７．５９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０４－７．４８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８３－７．２０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８９－７．１２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０２－７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１２－３．１６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６８－２．０３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４７－１．８８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７２７－１．４９０ （ｍ， ６Ｈ）， １３３２－１．２５７ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｐ１及びＰ２の立体化学は任意に割り当てられた。
実施例７ａ．
Ｎ－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Ｎ－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
実施例７ｂ
Ｎ－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Ｎ－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
実施例７ａ及び７ｂ（Ｐ１及びＰ２）は、実施例６から得られる、ピリジン（２ｍＬ）中の１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（３４５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）と結合した中間体６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－アミン（１９０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を用いて、室温で同様に合成した。次いで、反応混合物を３５℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｐ１（４３．３ｍｇ）及びＰ２（２５．９ｍｇ）を灰色固体として得た。
Ｐ１：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２２８分、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４１－７．５０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８６－７．４４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８２－７．２３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２１－７．１８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８７－７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６７－４．７１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２４－２．８３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０７－２．３３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４７－１．９２９ （ｍ， ９Ｈ）， １．６０８－１．５７６ （ｍ， ２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４１－７．５０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８６－７．４４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８２－７．２３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２１－７．１８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８７－７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６７－４．７１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２４－２．８３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０７－２．３３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４７－１．９２９ （ｍ， ９Ｈ）， １．６０８－１．５７６ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｐ２：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２５１分、ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４９ （Ｓ， １Ｈ）， ７．４３７ （Ｓ， １Ｈ）， ７．４３５－７．３７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５３－７．３３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３８－７．１９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４８－７．１０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７６－７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７８１－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７７－２．０４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５７－１．９４０ （ｍ， ７Ｈ）， １．５４０－１．５０４ （ｍ， １Ｈ）， １．３４４－１．３２４ （ｍ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４９ （Ｓ， １Ｈ）， ７．４３７ （Ｓ， １Ｈ）， ７．４３５－７．３７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５３－７．３３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３８－７．１９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４８－７．１０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７６－７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７８１－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７７－２．０４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５７－１．９４０ （ｍ， ７Ｈ）， １．５４０－１．５０４ （ｍ， １Ｈ）， １．３４４－１．３２４ （ｍ， １Ｈ）。
Ｐ１及びＰ２の立体化学は任意に割り当てられた。
実施例８ａ
Ｎ－（６－（２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Ｎ－（６－（２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
実施例８ｂ
Ｎ－（６－（２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Ｎ－（６－（２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
実施例８ａ及び８ｂ（Ｐ１及びＰ２）は、実施例７と実質的に同じプロトコールによって合成した。
Ｐ１：ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣＭＳ保持時間２．３７、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．３９ （ｔ， １Ｈ）， ７．３３－７．３１ （ｄ， ２Ｈ），７．２７－７．２２ （ｍ．２Ｈ），７．２０－７．１６ （ｔ， １Ｈ），７．１３－７．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７４－４．７２ （ｍ， １Ｈ），３．８２ （ｓ， ３Ｈ），２．８８－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３－２．５０（ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－ １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９－１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．３９ （ｔ， １Ｈ）， ７．３３－７．３１ （ｄ， ２Ｈ），７．２７－７．２２ （ｍ．２Ｈ），７．２０－７．１６ （ｔ， １Ｈ），７．１３－７．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７４－４．７２ （ｍ， １Ｈ），３．８２ （ｓ， ３Ｈ），２．８８－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３－２．５０（ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－ １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９－１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）。
Ｐ２：ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣＭＳ保持時間２．４２、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．３９ （ｔ， １Ｈ）， ７．３３－７．３１ （ｄ， ２Ｈ），７．２７－７．２２ （ｍ．２Ｈ），７．２０－７．１６ （ｔ， １Ｈ），７．１３－７．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７４－４．７２ （ｍ， １Ｈ），３．８２ （ｓ， ３Ｈ），３．２１－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６－２．０７（ｍ， ３Ｈ）， １．９４－ １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２－１．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．３９ （ｔ， １Ｈ）， ７．３３－７．３１ （ｄ， ２Ｈ），７．２７－７．２２ （ｍ．２Ｈ），７．２０－７．１６ （ｔ， １Ｈ），７．１３－７．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７４－４．７２ （ｍ， １Ｈ），３．８２ （ｓ， ３Ｈ），３．２１－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６－２．０７（ｍ， ３Ｈ）， １．９４－ １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２－１．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）。
Ｐ１及びＰ２の立体化学は任意に割り当てられた。
実施例９ａ．
Ｎ－（６－（２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（６－（２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例９ｂ．
Ｎ－（６－（２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（６－（２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例９ａ及び９ｂ（Ｐ１及びＰ２）は、実施例８と実質的に同じプロトコールによって合成した。
Ｐ１：ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣＭＳ保持時間２．５６、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９－７．９７ （ｔ， ２Ｈ）， ７．６３－７．６１ （ｔ， １Ｈ）， ７．３８－７．３２ （ｍ， ２Ｈ），７．２５－７．１９ （ｍ， ３Ｈ） ， ７．１２－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２（ｓ， １Ｈ）， ４．８８－４．７３ （ｍ， １Ｈ），３．２１－３．１４ （ｍ， １Ｈ），２．４６－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．０７ （ｍ， ３Ｈ） ， １．９４ －１．８７ （ｍ， １Ｈ），１．５３ （ｓ， ２Ｈ），０．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６２ （ｓ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９－７．９７ （ｔ， ２Ｈ）， ７．６３－７．６１ （ｔ， １Ｈ）， ７．３８－７．３２ （ｍ， ２Ｈ），７．２５－７．１９ （ｍ， ３Ｈ） ， ７．１２－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２（ｓ， １Ｈ）， ４．８８－４．７３ （ｍ， １Ｈ），３．２１－３．１４ （ｍ， １Ｈ），２．４６－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．０７ （ｍ， ３Ｈ） ， １．９４ －１．８７ （ｍ， １Ｈ），１．５３ （ｓ， ２Ｈ），０．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６２ （ｓ， ３Ｈ）。
Ｐ２：ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣＭＳ保持時間２．５２、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９－７．９７ （ｔ， ２Ｈ）， ７．６３－７．６１ （ｔ， １Ｈ）， ７．３８－７．３２ （ｍ， ２Ｈ），７．２５－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２（ｓ， １Ｈ）， ２．８７－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－ ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．０７ （ｍ， ３Ｈ） ， １．９６ －１．８５ （ｍ， ３Ｈ），１．５８ －１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６２ （ｓ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９－７．９７ （ｔ， ２Ｈ）， ７．６３－７．６１ （ｔ， １Ｈ）， ７．３８－７．３２ （ｍ， ２Ｈ），７．２５－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２（ｓ， １Ｈ）， ２．８７－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－ ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．０７ （ｍ， ３Ｈ） ， １．９６ －１．８５ （ｍ， ３Ｈ），１．５８ －１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６２ （ｓ， ３Ｈ）。
Ｐ１及びＰ２の立体化学は任意に割り当てられた。
実施例１０ａ．
Ｎ－（６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１０ｂ．
Ｎ－（６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム：
ステップ１．
トルエン（８．０ｍＬ）、エタノール（４．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－（（１Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２９９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、５－ブロモ－６－クロロ－ピラジン－２－アミン（１４６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８１ｍｇ、触媒）を添加し、得られた混合物を、アルゴン下、９０℃で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、６－クロロ－５－（３－（（１Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－アミン（２４５ｍｇ、９７．８％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）、水（０．２５０ｍＬ）中の６－クロロ－５－（３－（（１Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－アミン（１９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に１－イソプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１６３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（４３．３ｍｇ、触媒）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波によって１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－（（１Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－アミン（６２ｍｇ、２７．１％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
ピリジン（２．０ｍＬ）中の６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－（（１Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－アミン（８０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（１３１ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を窒素によって乾燥させ、炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、ベンゼンスルホニルクロリドを消費するまで、混合物を室温で撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ１）（１７．９ｍｇ）、Ｎ－（６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ２）（２０．９ｍｇ）を白色の固体として得た。
Ｐ１：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２９分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １５．２， ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５－７．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．２２－７．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１０－４．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９６－２．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９－２．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０３－１．９５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７８－１．７３ （ｍ， １ Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １５．２， ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５－７．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．２２－７．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１０－４．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９６－２．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９－２．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０３－１．９５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７８－１．７３ （ｍ， １ Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）。
Ｐ２：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３０分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １４．８， ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６－７．５１ （ｍ，３ Ｈ）， ７．２５ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１０－４．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２７－３．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１７－２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ （ｍ， １ Ｈ）， １．７１－１．６５ （ｍ， １ Ｈ）， １．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １４．８， ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６－７．５１ （ｍ，３ Ｈ）， ７．２５ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１０－４．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２７－３．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１７－２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ （ｍ， １ Ｈ）， １．７１－１．６５ （ｍ， １ Ｈ）， １．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）。
Ｐ１及びＰ２の立体化学は任意に割り当てられた。
実施例１１．
Ｎ－（６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Ｎ－（６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
実施例１１は、Ｐ２のみが得られたことを除いて、実施例１０と実質的に同じプロトコールによって合成した。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２９分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３０．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２， ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１５－４．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２６－３．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２７－２．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１９－２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５－１．９５ （ｍ，１ Ｈ）， １．７３－１．６５ （ｍ，１ Ｈ）， １．４８－１．４３ （ｍ， １ Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３０．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２， ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１５－４．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２６－３．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２７－２．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１９－２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５－１．９５ （ｍ，１ Ｈ）， １．７３－１．６５ （ｍ，１ Ｈ）， １．４８－１．４３ （ｍ， １ Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）。
実施例１２．
６－クロロ－Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド
６－クロロ－Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド
合成スキーム
ステップ１．
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－２－アミン（３．０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（３．０９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その後、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。混合物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製して、生成物５，６－ジブロモピリジン－２－アミン（３．９ｇ、８９．３％）を褐色固体として得た。
ＬＣ保持時間１．８０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
トルエン（４０ｍＬ）及びメタノール（４ｍｌ）中の５，６－ジブロモピリジン－２－アミン（２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．１１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５．０３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ３（ＰＰｈ３）４を添加した。混合物を、５５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、粗生成物５－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－アミン（２．１ｇ、８４％）を淡白色固体として得た。
ＬＣＭＳ純度：９２．９３ ％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
ピリジン（３ｍＬ）中の５－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、６－クロロピリジン－２－スルホニルクロリド（１６７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ブライン（５ｍｌ）でクエンチした。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。濾液を濃縮して、ＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、Ｎ－（５－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）－６－クロロピリジン－２－スルホンアミド（３００ｍｇ、７７％）を淡褐色油状物として得た。
ＬＣＭＳ純度：７３％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
ジオキサン（２ｍＬ、ｖ／ｖ＝２／１）中のＮ－（５－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）－６－クロロピリジン－２－スルホンアミド（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）ボロン酸（１４８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ブライン（５ｍｌ）でクエンチした。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６－クロロ－Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（２５０ｍｇ、６７％）を淡褐色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）純度＞９９％、保持時間２．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１０［ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ８．１０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ ＆ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６－７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ ＆ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｍ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ８．１０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ ＆ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６－７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ ＆ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｍ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１３．
６－アミノ－Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド
６－アミノ－Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド
合成スキーム：
ステップ１．
ジオキサン（４ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（２３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｏｃＮＨ２（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で８時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ブライン（５ｍｌ）でクエンチした。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。濾液を濃縮してＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、５３％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ純度：８４％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で８時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣにより精製して、６－アミノ－Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（１１．４ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ純度：＞９９％（２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）、保持時間１．９６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ ＆ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ （ｍ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ ＆ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ （ｍ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１４：
Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１４は、実施例１２と同様に合成された。
ＬＣＭＳ純度：９９％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ －７．９５ （ｍ， ２Ｈ） ７．８５－７．８２ （ｍ， １Ｈ），７．６９－７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５－７．２９ （ｍ， ３Ｈ），７．１２－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９－６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ －７．９５ （ｍ， ２Ｈ） ７．８５－７．８２ （ｍ， １Ｈ），７．６９－７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５－７．２９ （ｍ， ３Ｈ），７．１２－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９－６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１５．
Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム
ステップ１．
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（４／１ｍＬ）中の（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１１９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９１ｍｇ、０．０７９μｍｏｌ）及び５，６－ジブロモピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。混合物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製して、生成物５－ブロモ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－２－アミン（１１０ｍｇ、２０％）を褐色油状物として得た。
ＬＣ保持時間１．７６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４／２／１ １０ｍＬ）中の３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］ボロン酸（９６．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－２－アミン（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。混合物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製して、生成物５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－２－アミン（３０ｍｇ、１８．５％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ保持時間２．０１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
ピリジン（３ｍＬ）中の５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－２－アミン（３０ｍｇ、８．０１ｅ ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（４２．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１３．５ｍｇ、３２．７％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．４４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８９－７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３－ ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４－６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４１－６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｓ， ６Ｈ）， １．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８９－７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３－ ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４－６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４１－６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｓ， ６Ｈ）， １．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１６．
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２－イソプロピルフェニル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２－イソプロピルフェニル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム：
ステップ１．
室温で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例１５と同様に合成した５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２－イソプロピルフェニル）ピリジン－２－アミン（１２０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（６３．３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の反応混合物。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。真空中で濃縮した。３０ｍＬの水を添加し、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物３－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－２－（２－イソプロピルフェニル）－６－（（（３－ニトロフェニル）スルホニル）－ｌ２－アザネイル）ピリジン（７７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率８４．９％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．５６２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－２－（２－イソプロピルフェニル）－６－（（（３－ニトロフェニル）スルホニル）－ｌ２－アザネイル）ピリジン（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４６．６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｆｅ（２４．４ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル）－６－（２－イソプロピルフェニル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１９．４ｍｇ、収率：４０．９％）を灰色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３５９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８１－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３－７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４－６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７－６．４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８－３．６５（ｓ， １Ｈ）， ３．６５－３．６３（ｓ， ２Ｈ）， ２．６４－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．６－１．５８ （ｍ， ９Ｈ）， １．０１－０．９４ （ｓ， ９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８１－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３－７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４－６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７－６．４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８－３．６５（ｓ， １Ｈ）， ３．６５－３．６３（ｓ， ２Ｈ）， ２．６４－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．６－１．５８ （ｍ， ９Ｈ）， １．０１－０．９４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１７．
３－アミノ－Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
３－アミノ－Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１７は、実施例１５と同様に合成された。
純度：＞９９％ ＬＣＭＳ（２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ）、保持時間１．９６分、５９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ ＆ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ （ｍ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ ＆ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ （ｍ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１８：
Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）－３－（メチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）－３－（メチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム：
ピリジン（５．０ｍＬ）中の実施例１６と同様のプロトコールによって得られた３－アミノ－Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（２１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、抽出物（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、これをＰｒｅ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、表題生成物Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）－３－（メチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド（１５ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ純度：９３％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９－７．７３ （ｍ， ３Ｈ），７．５６－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１－７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ），６．６６－６．６４ （ｍ， １Ｈ），６．５１－６．５０ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９－７．７３ （ｍ， ３Ｈ），７．５６－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１－７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ），６．６６－６．６４ （ｍ， １Ｈ），６．５１－６．５０ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１９．
Ｎ－（６－（４－クロロ－２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（６－（４－クロロ－２－イソプロピルフェニル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１９を、実施例１５と実質的に同じプロトコールによって合成した。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．９８分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例２０．
Ｎ－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）－３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）－３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム：
ステップ１．
トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝４／２／１）（１７．５ｍＬ）中の５－ブロモ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－２－アミン（８７０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９９８ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で４時間反応させた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳＧＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）ピリジン－２－アミン（３２６ｍｇ、収率：２５．１％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．０９３、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
ピリジン（３ｍＬ）中の６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）ピリジン－２－アミン（１５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２７７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得て、これをコムフラッシュ（ｃｏｍ－ｆｌａｓｈ）（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、３－ブロモ－Ｎ－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、収率：７８．５％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．４０６、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
３－ブロモ－Ｎ－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、３－アミノ－１－メチルシクロブタン－１－オール塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｌ（－）－プロリン（１５ｍｇ、触媒）及びヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、触媒）の混合物を、１００℃でグローブボックス内で一晩反応させた。反応混合物を、ブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、所望の化合物Ｎ－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）－３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（６１．１ｍｇ、３７．０％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．２４０分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２ － ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ － ６．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ － １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｓ， ６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２ － ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ － ６．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ － １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２１．
１－［６－［［６－（２－エチルフェニル）－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－２－ピリジル］スルファモイル］－２－ピリジル］－３－メチル－ピペリジン－３－カルボン酸
１－［６－［［６－（２－エチルフェニル）－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－２－ピリジル］スルファモイル］－２－ピリジル］－３－メチル－ピペリジン－３－カルボン酸
合成スキーム
ステップ１．
１．４－ジオ／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中の実施例２０と同様に合成された５－ブロモ－６－（２－エチルフェニル）ピリジン－２－アミン（１．０１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及び（３－ベンジルオキシフェニル）ボロン酸（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。混合物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製して、生成物５－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－６－（２－エチルフェニル）ピリジン－２－アミン（７００ｍｇ、５１％）を褐色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
ＨＦ（３．０ｍＬ）中の５－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－６－（２－エチルフェニル）ピリジン－２－アミン（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＮＯ２（１９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機洗浄液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。混合物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、生成物３－（２－（２－エチルフェニル）－６－フルオロピリジン－３－イル）フェノール（３４０ｍｇ、６３％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．０９分。ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３－（２－（２－エチルフェニル）－６－フルオロピリジン－３－イル）フェノール（３４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロ－２－ヨード－エタン（２６８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。混合物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製して、生成物２－（２－エチルフェニル）－６－フルオロ－３－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン（１８０ｍｇ、４１．４％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３６分。ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の２－（２－エチルフェニル）－６－フルオロ－３－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３－メチル－１－（６－スルファモイル－２－ピリジル）ピペリジン－３－カルボキシレート（０．２２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．６６２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１３０℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、生成物メチル１－（６－（Ｎ－（６－（２－エチルフェニル）－５－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピペリジン－３－カルボキシレート（８０ｍｇ、２４．９％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．３３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／２／１ｍＬ）混合溶媒中のメチル１－［６－［［６－（２－エチルフェニル）－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－２－ピリジル］スルファモイル］－２－ピリジル］－３－メチル－ピペリジン－３－カルボキシレート（０．０８００ｇ、０．０００１２０ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３０１ｇ、０．０００７１８ｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）は、出発物質が消費されたことを示し、混合物を蒸発させて有機溶媒を除去し、残留物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝７に調整し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、１－［６－［［６－（２－エチルフェニル）－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－２－ピリジル］スルファモイル］－２－ピリジル］－３－メチル－ピペリジン－３－カルボン酸（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率：１０．２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２１分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６５５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ （ｍ， ５Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ （ｍ， ５Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２２．
５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－２－（（フェニルスルホニル）－ｌ２－アザネイル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン
５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－２－（（フェニルスルホニル）－ｌ２－アザネイル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン
合成スキーム：
ステップ１．
メタノール（７ｍＬ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）中の４－クロロピリミジン－２－アミン（４９６ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（８７６ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、ＥＡ（１００ｍＬ）で処理し、水（５０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製して、４－クロロ－５－ヨードピリミジン－２－アミン（８００ｍｇ、８１．９％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：純度８１．２％、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．
４－クロロ－５－ヨードピリミジン－２－アミン（１１０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）及び２－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１６０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加した。混合物にアルゴンを５分間通気した後、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を７３℃で５時間撹拌し、その後、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分割した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、４－クロロ－５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）ピリミジン－２－アミン（８４ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：純度１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
４－クロロ－５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）ピリミジン－２－アミン（６０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、及び（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に懸濁した。混合物にアルゴンを５分間通気した後、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を７３℃で２０時間撹拌し、その後、室温に冷却した。混合物を、（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分割した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－アミン（７０ｍｇ、８７．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：純度８５．２％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．
５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－アミン（３６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、及びベンゼンスルホニルクロリド（３０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に懸濁した。混合物に窒素を通気し、７５℃で２０時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を、（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分割した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１０ｍｇ、４７．６％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：純度１００％；保持時間１．７８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７－７．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６－７．３５ （ｍ， ３Ｈ ）， ６．８６－６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７－７．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６－７．３５ （ｍ， ３Ｈ ）， ６．８６－６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２３．
Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）－３－（メチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）－３－（メチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム
ステップ１．
水素化ナトリウム（２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散液）を、乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中の５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－アミン（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、室温で添加し、続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ブライン（５ｍＬ）でクエンチした。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）カルバメート（８０ｍｇ、６８．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ） ，１．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ２．
水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散液）を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、室温で添加し、続いて３－ニトロベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で２０時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ブライン（８ｍＬ）でクエンチした。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（２７ｍｇ、３９．１％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：純度８３．２％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．
１％の水を含有するＥＡの４ｍＬ中のＮ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（２７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及び３２ｍｇの１０％Ｐｄ－Ｃの混合物を、１ａｔｍのＨ２下、室温で３時間激しく撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、３－アミノ－Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１０ｍｇ、１８．７％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．７４分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ，２Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ，２Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２４．
Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）－３－（メチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）－３－（メチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－アミノ－Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で２０時間撹拌し、水（５ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油を得、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）－３－（メチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド（６．０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．６７分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２－７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２－７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２５．
Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Ｎ－（５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
実施例２５を、実施例２３と実質的に同じプロトコールによって合成した。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．６７分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２６．
５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－２－（（（６－クロロピリジン－２－イル）スルホニル）－ｌ２－アザネイル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン
５－（４－クロロ－３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）－２－（（（６－クロロピリジン－２－イル）スルホニル）－ｌ２－アザネイル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン
実施例２６を、実施例２３と実質的に同じプロトコールによって合成した。
ＬＣＭＳ：純度１００％、保持時間２．２３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ？ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ？ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２７ａ
Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ１）
Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ１）
実施例２７ｂ
Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム
ステップ１．
ＸＰｈｏｓプレ触媒（１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＣ４Ｈ９ＯＫ（４４１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた試験管に添加した。試験管をテフロンセプタムで裏打ちされたスクリューキャップで密封し、脱気／アルゴンで埋め戻し、１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（３６６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）ベンゼン（６１０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びトルエン（１６ｍＬ）をシリンジを介して連続してこの反応容器に加えた。反応混合物を７０℃に４時間加熱した。室温まで冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を激しく振盪した。次いで、この混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ機器を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、２－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（７００ｍｇ、８６．４％）を淡黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ２．
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５ｍＬ）中の２－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（１１０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－２－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－エン－１－オン（１２４ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－２－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－エン－１－オン（１２４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、グアニジン塩酸塩（２８ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩還流した。その後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、５－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－アミン（１０５ｍｇ、８５．４％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１６分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４．
ピリジン（２ｍＬ）中の５－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－アミン（１０５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（６３６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物反応物を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドＰ１（２３．８ｍｇ、１７．５％）及びＮ－（５－（３－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドＰ２（３４．８ｍｇ、２５．６％）を白色固体として得た。
Ｐ１：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２７分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ ）， ４．７８－４．７４ （ｍ， １Ｈ ）， ３．２３－３．１４ （ｍ， １Ｈ ）， ２．１８－１．８８ （ｍ， ４Ｈ ）， １．５６－１．５０ （ｍ， １Ｈ ），１．３５－１．２７ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ ）， ４．７８－４．７４ （ｍ， １Ｈ ）， ３．２３－３．１４ （ｍ， １Ｈ ）， ２．１８－１．８８ （ｍ， ４Ｈ ）， １．５６－１．５０ （ｍ， １Ｈ ），１．３５－１．２７ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
Ｐ２：純度：＞９５％ ＬＣＭＳ（２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）、保持時間２．２８分、ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７－４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．８６ （ｍ， ３Ｈ），１．５７－１．４７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７－４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．８６ （ｍ， ３Ｈ），１．５７－１．４７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
Ｐ１及びＰ２の立体化学は任意に割り当てられた。
実施例２８ａ．
Ｎ－（５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ１）
Ｎ－（５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ１）
実施例２８ｂ．
２－（（フェニルスルホニル）－ｌ２－アザネイル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン
２－（（フェニルスルホニル）－ｌ２－アザネイル）－５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン
実施例２８ａ及び２８ｂ（Ｐ１及びＰ２）は、１－ブロモ－３－（（１Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）ベンゼンから出発して、実施例２７、Ｐ１及びＰ２と実質的に同じプロトコールによって合成された。
Ｐ１：ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．３１１、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２２ － ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ － １．４７（ｍ， ２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２２ － ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ － １．４７（ｍ， ２Ｈ）。
Ｐ２：ＬＣＭＳ（酸性）：ＬＣ保持時間２．３３０、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２２ － ７．１２ （ｍ， ３Ｈ），７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２２ － ７．１２ （ｍ， ３Ｈ），７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｐ１及びＰ２の立体化学は任意に割り当てられた。
実施例２９ａ．
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２９ｂ．
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム
ステップ１．
ピリジン（１．５ｍＬ）中の実施例２７の合成から得られた５－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－アミン（１５０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２４５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、３－ニトロ－Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１６５ｍｇ、７８．９％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．２７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の３－ニトロ－Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１６５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及びＦｅ（２９０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。こうして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドＰ１（２７．２ｍｇ、１７．３％）及びＰ２（３３．２ｍｇ、２１．１％）を白色固体として得た。
Ｐ１：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．７１分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）δ δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ ）， ７．７２－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５－１．４５ （ｍ， ２Ｈ ） ｐｐｍ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）δ δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ ）， ７．７２－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５－１．４５ （ｍ， ２Ｈ ） ｐｐｍ。
Ｐ２：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間１．７１分、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ ）， ７．７３－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８９－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－３．１１（ｍ， １Ｈ）， ２．２１－１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５－１．３２ （ｍ， ２Ｈ ） ｐｐｍ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ ）， ７．７３－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８９－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－３．１１（ｍ， １Ｈ）， ２．２１－１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５－１．３２ （ｍ， ２Ｈ ） ｐｐｍ。
Ｐ１及びＰ２の立体化学は任意に割り当てられた。
実施例３０ａ
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３０ｂ
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
３－アミノ－Ｎ－（５－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３０ａ及び３０ｂ（Ｐ１及びＰ２）は、１－ブロモ－３－（（１Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）ベンゼン及び２－（３－（（１Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オンから出発して、実施例２８、Ｐ１及びＰ２と実質的に同じ様式で合成した。
Ｐ１：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１６３分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．０１（ｍ， ５Ｈ）， ７．０３ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．０１（ｍ， ５Ｈ）， ７．０３ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｐ２：ＬＣＭＳ：ＬＣ保持時間２．１８４分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１０（ｍ， ５Ｈ）， ７．０３ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１０（ｍ， ５Ｈ）， ７．０３ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｐ１及びＰ２の立体化学を任意に割り当てた。
生物学的アッセイ
実施例３１：ＴＥＣＣ２４ ＡＵＣは、３μＭでＤＭＳＯ上にフォールドする。
試験薬剤のＣＦＴＲ介在経上皮性塩化物輸送への影響を、ＴＥＣＣ ２４記録分析を使用して測定した。試験薬剤を、ＤＭＳＯに可溶化した。可溶化試験薬剤を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｕｌｔｒｏｓｅｒ Ｇ（２％、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、カタログ番号６７０４２）、Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｆｅｔａｌ Ｃｌｏｎｅ ＩＩ（２％、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号ＳＨ３００６６．０２）、ウシ脳抽出物（０．２５％、Ｌｏｎｚａ、カタログ番号ＣＣ－４０９８）、インスリン（２．５μｇ／ｍＬ）、ＩＬ－１３（１０ｎｇ／ｍＬ）、ヒドロコルチゾン（２０ｎＭ）、トランスフェリン（２．５μｇ／ｍＬ）、トリヨードチロニン（５００ｎＭ）、エタノールアミン（２５０ｎＭ）、エピネフリン（１．５μＭ）、ホスホスホエタノールアミン（２５０ｎＭ）、及びレチノイン酸（１０ｎＭ）を含むインキュベーション培地と混合した。トランスウェルＨＴＳ ２４ウェル細胞培養インサート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３３７８）上で増殖させた、ΔＦ５０８ホモ接合ＣＦドナー（ＣＦ－ＨＢＥ細胞、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｔｉｓｓｕｅ Ｐｒｏｃｕｒｅｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒから）からの初代ヒト気管支上皮細胞を、インキュベーション培地に溶解させた試験剤または対照に曝露した。ＣＦ－ＨＢＥ細胞を３６．５℃で４８時間培養した後、ＴＥＣＣ２４記録を、試験薬剤、陽性対照またはビヒクル（ＤＭＳＯ）の存在下または非存在下で行った。
実施例３１：ＴＥＣＣ２４ ＡＵＣは、３μＭでＤＭＳＯ上にフォールドする。
試験薬剤のＣＦＴＲ介在経上皮性塩化物輸送への影響を、ＴＥＣＣ ２４記録分析を使用して測定した。試験薬剤を、ＤＭＳＯに可溶化した。可溶化試験薬剤を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｕｌｔｒｏｓｅｒ Ｇ（２％、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、カタログ番号６７０４２）、Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｆｅｔａｌ Ｃｌｏｎｅ ＩＩ（２％、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号ＳＨ３００６６．０２）、ウシ脳抽出物（０．２５％、Ｌｏｎｚａ、カタログ番号ＣＣ－４０９８）、インスリン（２．５μｇ／ｍＬ）、ＩＬ－１３（１０ｎｇ／ｍＬ）、ヒドロコルチゾン（２０ｎＭ）、トランスフェリン（２．５μｇ／ｍＬ）、トリヨードチロニン（５００ｎＭ）、エタノールアミン（２５０ｎＭ）、エピネフリン（１．５μＭ）、ホスホスホエタノールアミン（２５０ｎＭ）、及びレチノイン酸（１０ｎＭ）を含むインキュベーション培地と混合した。トランスウェルＨＴＳ ２４ウェル細胞培養インサート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３３７８）上で増殖させた、ΔＦ５０８ホモ接合ＣＦドナー（ＣＦ－ＨＢＥ細胞、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｔｉｓｓｕｅ Ｐｒｏｃｕｒｅｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒから）からの初代ヒト気管支上皮細胞を、インキュベーション培地に溶解させた試験剤または対照に曝露した。ＣＦ－ＨＢＥ細胞を３６．５℃で４８時間培養した後、ＴＥＣＣ２４記録を、試験薬剤、陽性対照またはビヒクル（ＤＭＳＯ）の存在下または非存在下で行った。
インキュベーション後、試験薬剤または対照処理されたＣＦ－ＨＢＥ細胞を含有するトランスウェル細胞培養インサートをＴＥＣＣ２４装置（ＴＥＣＣ ｖ７またはＭＴＥＣＣ ｖ２、ＥＰ Ｄｅｓｉｇｎ）に装填し、電流クランプモードで構成されたウェルごとに４個のＡｇＣｌ電極を使用して経上皮電圧（ＶＴ）及び抵抗（ＴＥＥＲ）を記録した。頂端側及び基底側の浴液は、両方とも（ｍＭで）１４０ＮａＣｌ、５ＫＣｌ、２ＣａＣｌ２、１ＭｇＣｌ２、１０Ｈｅｐｅｓ、及び１０グルコース（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）を含有した。基底Ｎａ＋吸収を阻害するために、ＥＮａＣ阻害剤ベンザミル（１０μＭ）を浴に添加した。次に、アデニル酸シクラーゼ活性化剤であるフォルスコリン（１０μＭ）を浴に添加して、ＣＦＴＲを活性化した。フォルスコリン刺激のＣｌ－輸送は、検出されたシグナルが塩化物依存性であることを確認するために、基底外側塩化物共輸送体ＮＫＣＣ１の阻害剤であるブメタニド（２０μＭ）を浴に添加することによって停止させた。ＶＴ及びＴＥＥＲの記録は、ＴＥＣＣまたはＭＴＥＣＣソフトウェア（ＥＰ Ｄｅｓｉｇｎ）を使用して定期的にデジタルで取得した。ＶＴとＴＥＥＲを等価な経上皮Ｃｌ－電流（ＩＥＱ）に変換し、フォルスコリンとブメタニドの添加の間のＩＥＱ時間経過の曲線下面積（ＡＵＣ）をＥｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して生成した。有効性は、試験薬剤ＡＵＣをビヒクルＡＵＣで割った比率をとして表す。ＡＵＣに基づくＥＣ５０は、Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ固定＝１のＰｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）における非線形回帰ｌｏｇ（アゴニスト）対応答関数を用いて生成される。
試験薬剤がＣＦ－ＨＢＥ細胞中のビヒクルと比較してフォルスコリン刺激されたＩＥＱのＡＵＣを増加させ、この増加がブメタニドによって阻害された場合、試験薬剤はＣＦＴＲコレクターと見なされた。
実施例１～３０のデータが、以下の表１に提示される。
ＮＤ＝未検、
「Ａ」は、ＡＵＣ＞５を意味し、「Ｂ」は、２～５のＡＵＣを意味し、「Ｃ」は、ＡＵＣ＜２を意味する。
「Ａ」は、ＡＵＣ＞５を意味し、「Ｂ」は、２～５のＡＵＣを意味し、「Ｃ」は、ＡＵＣ＜２を意味する。
参照による組み込み
本明細書で述べられる全ての刊行物及び特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されるかのように、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書におけるいかなる定義をも含め、本出願が優先する。
本明細書で述べられる全ての刊行物及び特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されるかのように、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書におけるいかなる定義をも含め、本出願が優先する。
均等物
対象発明の特定の実施形態が論じられたが、上記明細書は例証的であって制限的ではない。本発明の多くの変型は、本明細書及び下記特許請求の範囲を考慮すれば当業者に明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの同等物の全範囲とともに、及び明細書をそのような変型とともに参照することによって決定されるべきである。
対象発明の特定の実施形態が論じられたが、上記明細書は例証的であって制限的ではない。本発明の多くの変型は、本明細書及び下記特許請求の範囲を考慮すれば当業者に明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの同等物の全範囲とともに、及び明細書をそのような変型とともに参照することによって決定されるべきである。
Claims (56)
- 式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ３が、ＣＨまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｒ１が、水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換されたアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ２が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＮＲａＲｂ、または０～３個出現するＲ５で置換された３～８員のヘテロシクリルであり、
Ａｒ２が、０～３個出現するＲ３で置換されたアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ３が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、０～３個出現するＲ５で置換されたＣ３－８シクロアルキル、または０～３個出現するＲ５で置換された３～８員ヘテロシクリルであり、
Ａｒ３が、０～３個出現するＲ４で置換されたアリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６ハロアルコキシであり、
Ｒａが、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたは０～３個出現するＲ５で置換された３～８員ヘテロシクリルであり、かつ
各Ｒ５は独立して、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４ハロアルコキシである、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２及びＸ３がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
- Ｘ１及びＸ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
- Ｘ１及びＸ３が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が、水素である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
- Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換されたアリール（例えば、フェニル）である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
- Ａｒ１が、非置換フェニルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
- Ａｒ１が、１個出現するＲ２で置換されたフェニルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２が、－ＮＲａＲｂである、請求項８に記載の化合物。
- Ｒａが、水素であり、Ｒｂが水素である、請求項９に記載の化合物。
- Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル（例えば、－ＳＯ２－Ｍｅ）である、請求項９に記載の化合物。
- Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、０～３個出現するＲ５で置換されたＣ３－８シクロアルキルである、請求項９に記載の化合物。
- Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、２個出現するＲ５で置換されたシクロブチルである、請求項１２に記載の化合物。
- 一方の出現するＲ５が、ヒドロキシルであり、他方の出現するＲ５が、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）である、請求項１３に記載の化合物。
- Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換された５～６員ヘテロアリールである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
- Ａｒ１が、ピラゾリル（例えば、４ーピラゾリル）である、請求項１５に記載の化合物。
- Ａｒ１が、２個出現するＲ２で置換された４－ピラゾリルである、請求項１６に記載の化合物。
- 両方のＲ２が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である、請求項１７に記載の化合物。
- Ａｒ１が、０～３個出現するＲ２で置換された６員ヘテロアリールである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
- Ａｒ１が、ピリジニル（例えば、２－ピリジニルまたは３－ピリジニル）である、請求項１９に記載の化合物。
- Ａｒ１が、０または１個出現するＲ２で置換された２－ピリジニルである、請求項２０に記載の化合物。
- Ｒ２が、ハロ（例えば、クロロ）または－ＮＲａＲｂ（例えば、－ＮＨ２）である、請求項２１に記載の化合物。
- Ｒ２が、０～３個出現するＲ５で置換された３～８員ヘテロシクリルである、請求項２１に記載の化合物。
- Ｒ２が、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル）である、請求項２３に記載の化合物。
- Ｒ２が、２個出現するＲ５で置換された１－ピペリジニルである、請求項２４に記載の化合物。
- 一方の出現するＲ５が、ヒドロキシルであり、他方の出現するＲ５が、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）である、請求項２５に記載の化合物。
- Ａｒ２が、０～３個出現するＲ３で置換されたアリール（例えば、フェニル）である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
- Ａｒ２が、０または１個出現するＲ３で置換されたフェニルである、請求項２７に記載の化合物。
- Ｒ３が、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６ハロアルコキシである、請求項２８に記載の化合物。
- Ｒ３が、２，２－ジメチルプロポキシまたは３，３－ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ、及び２，２－ジメチル－３，３，３－トリフルオロプロポキシから選択される、請求項２８に記載の化合物。
- Ｒ３が、０～３個出現するＲ５で置換されたＣ３～８シクロアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
- Ｒ３が、１個出現するＲ５で置換されたシクロペンチルであり、Ｒ５が、Ｃ１－４ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）である、請求項３１に記載の化合物。
- Ａｒ２が、２個出現するＲ３で置換されたフェニルである、請求項２７に記載の化合物。
- 一方の出現するＲ３が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方の出現するＲ３が、Ｃ１－６アルコキシ（例えば、２，２－ジメチルプロポキシ）である、請求項３３に記載の化合物。
- 一方の出現するＲ３が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方の出現するＲ３が、Ｃ１－６ハロアルコキシ（例えば、２，２－ジメチル－３，３，３－トリフルオロプロポキシ）である、請求項３３に記載の化合物。
- Ａｒ２が、０～３個出現するＲ３で置換された５～６員ヘテロアリール（例えば、１－ピラゾリル）である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
- Ａｒ２が、１個出現するＲ３で置換された１－ピラゾリルである、請求項３６に記載の化合物。
- Ｒ３が、Ｃ１－６ハロアルコキシ（例えば、２，２－ジフルオロ－２，２－ジメチルブトキシ）である、請求項３７に記載の化合物。
- Ａｒ３が、０～３個出現するＲ４で置換されたアリール（例えば、フェニル）である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
- Ａｒ３が、０または１個出現するＲ４で置換されたフェニルである、請求項３９に記載の化合物。
- Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル（例えば、イソプロピルまたはエチル）またはＣ１－６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である、請求項４０に記載の化合物。
- Ａｒ３が、２個出現するＲ４で置換されたフェニルである、請求項３９に記載の化合物。
- 一方の出現するＲ４が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方の出現するＲ４が、Ｃ１－６アルキル（例えば、イソプロピル）である、請求項４２に記載の化合物。
- 両方の出現するＲ４が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である、請求項４２に記載の化合物。
-
から選択される化合物。
- ＣＦＴＲコレクターである、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物。
- 請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
- １つ以上のＣＦＴＲ治療剤をさらに含む、請求項４６に記載の薬学的組成物。
- 細胞におけるＣＦＴＲ活性の欠損を治療する方法であって、前記細胞を請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
- 前記細胞を接触させることが、それを必要とする対象において起こり、それによってＣＦＴＲが介在する状態及び／または疾患を治療する、請求項４８に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側輸精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊症、軽度肺疾患、先天性肺炎、腸管吸収不良、セリアック病、鼻ポリポーシス、非結核性抗酸菌症、膵臓性脂肪便、腸閉鎖症、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固－線維素溶解欠損症、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理欠損症、家族性高コレステロール血症、１型乳糜血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、Ｉ細胞病／偽性ハーラー症、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャー病ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、腎原性（ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ）・メルツバッハー病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、ハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、筋強直性ジストロフィー、海綿状脳症、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ症、シェーグレン症候群、骨粗しょう症、骨減少症、骨の治癒と骨の成長、骨修復、骨再生、骨吸収の減少、骨沈着の増加、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋強直症、バーター症候群ＩＩＩ型、デント症候群、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）、内臓逆位を伴うＰＣＤ、内臓逆位を伴わないＰＣＤ、ならびに線毛無形成（ｃｉｌｉａｒｙ ａｐｌａｓｉａ）から選択される、請求項４９に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、嚢胞性線維症、先天性両側輸精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性、または慢性膵炎、播種性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、ドライアイ症、プロテインＣ欠乏症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、１型乳糜血症、軽度肺疾患、先天性肺炎、腸管吸収不良、セリアック病、鼻ポリポーシス、非結核性抗酸菌症、膵臓性脂肪便、腸閉鎖症、脂質処理欠損症、１型遺伝性血管性浮腫、凝固－線維素溶解、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、及びシェーグレン症候群から選択される、請求項４９または５０に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、嚢胞性線維症である、請求項４９～５１のいずれか１項に記載の方法。
- 対象における嚢胞性線維症またはその症状を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項５３に記載の方法。
- 前記対象が嚢胞性線維症を発症するリスクがあり、前記投与ステップが前記対象における嚢胞性線維症の症状の発症前に実施される、請求項５３または５４に記載の方法。
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