KR20140127226A - 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 저해제로서 사이클릭 아마이드 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 11-β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형(11β-HSD-1)을 저해하는 능력을 가지며 따라서 이 효소의 저해에 의해 예방되거나 또는 치료될 수 있는 특정 장애의 치료에 유용한 특정 아마이드 유도체에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 화합물, 그것의 제조방법, 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 특정 장애의 치료에서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 질환, 예컨대 비인슐린 의존성 2형 진성 당뇨병(NIDDM), 인슐린 저항성, 비만, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 지질 장애, 예컨대 이상지질혈증, 고혈압뿐만 아니라 다른 질병 및 질환의 치료에서 적용을 찾을 것으로 예상된다.

Description

11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 저해제로서 사이클릭 아마이드 유도체 및 이의 용도{CYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF 11 - BETA - HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE AND USES THEREOF}
본 발명은 11-β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형(11β-HSD-1)을 저해하는 능력을 가지며 따라서 이 효소의 저해에 의해 예방되거나 또는 치료될 수 있는 특정 장애의 치료에 유용한 바이사이클릭 헤테로사이클릭 아마이드 유도체에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 화합물, 그것의 제조방법, 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 특정 장애의 치료에서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 질환, 예컨대 비인슐린 의존성 2형 진성 당뇨병(NIDDM), 인슐린 저항성, 비만, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 지질 장애, 예컨대 이상지질혈증, 고혈압뿐만 아니라 다른 질병 및 질환의 치료에서 적용을 찾을 것으로 예상된다.
글루코콜티코이드는 탄수화물, 단백질 및 지질 대사에 대해 조절 효과를 지니는 스트레스 호르몬이다. 코티솔(또는 설치류에서 하이드로코티손)은 가장 중요한 인간 글루코콜티코이드이다. 11-베타 하이드록실 스테로이드 탈수소효소 또는 11 베타-HSD1(11β-HSD-1)은 기능적으로 비활성 코티손을 국소적으로 활성인 코티솔로 전환시키는 효소의 단쇄 탈수소효소 슈퍼 패밀리의 구성원이다. 지방질, 근육 및 간과 같은 대사적으로 중요한 조직에서 흔히 발현되는, 2형 당뇨병에서 인슐린 작용에 저항성이 있는 효소가 주어지며, 11β-HSD-1의 저해는 중추 HPA에 영향을 미치지 않고 이들 조직 내 인슐린의 작용을 저하시키는 글루코스를 회수할 잠재력을 제공한다. 다른 중요한 11-베타 하이드록실 스테로이드 탈수소효소, 즉 코티솔을 코티손으로 전환시키는 2형 11-베타-HSD(11β-HSD-2)는 신장에 주로 위치된 단일 방향성 탈수소효소이며, 글루코콜티코이드에 의해 활성화가 일어나는 것으로부터 무기질콜티코이드 수용체를 보호한다.
다수 계통의 증거는 11β-HSD-1-매개 세포내 코티솔 생성이 비만, 2형 당뇨병 및 그것의 동반 질환들에서 병원성 역할을 가질 수 있다는 것을 나타낸다.
인간에서, 비특이적 저해제 카베녹솔론에 의한 치료는 마른 건강한 지원자 및 2형 당뇨병을 지니는 사람에서 인슐린 민감성을 개선시킨다(Walker B R et al (1995)). 마찬가지로, 11β-HSD-1 활성은 간에서 감소되었고, 비만 개체의 지방질 조직에서 증가되었다. 유사하게, 11β-HSD-1 mRNA는 비만 환자의 내장과 피하 지방질 조직 둘 다에서 증가된 것이 발견되었고(Desbriere R et al (2006)), 피마 인디언, 코카시안 및 중국인 젊은이에서 BMI 및 중심성 비만에 양성으로 관련되었다(Lindsay RS et al (2003), Lee ZS et al (1999)). 지방질 조직 11β-HSD-1 및 헥소스-6-포스페이트 탈수소효소 유전자 발현은 또한 2 진성 당뇨병을 지니는 환자에서 증가된 것으로 나타났다(Uckaya G et al (2008)). 인간에서 골근육 11β-HSD-1 발현은 인슐린 저항성과 양으로 관련되는 것으로 발견되었다(Whorwood CB et al (2002)). 증가된 11β-HSD-1 발현은 또한 당뇨병 근관에서 보였다(Abdallah BM et al (2005)).
당뇨병 및 비만에서 11β-HSD-1의 역할을 입증하는 설치류 모델에서 다양한 연구가 수행되었다. 예를 들어, 지방질 조직에서 특이적으로 11β-HSD-1의 과발현은 마우스에서 대사 증후군(당 불내성, 비만, 이상지질혈증 및 고혈압)의 발생을 야기한다(Masuzaki H et al (2001)). 대조적으로, 11β-HSD-1 유전자가 녹아웃되었을 때, 얻어진 마우스는 식이요법 유발 비만에 대한 저항성, 및 글루코스 및 지질 대사의 수반되는 조절장애의 개선을 나타내었다(Kotelevtsev Y et al (1997), Morton NM et al (2001), Morton NM et al (2004)). 추가로, 11β-HSD-1의 특이적 저해제에 의한 당뇨병 마우스 모델의 치료는 간으로부터 글루코스 생산물의 감소 및 인슐린 감수성에서 전반적인 증가를 야기하였다(Alberts P et al (2003)).
임상전 및 조기 임상 연구의 결과는 11β-HSD-1의 선택적이고 강력한 저해제에 의한 치료가 2형 당뇨병, 비만 및 대사 증후군에 대한 효율적인 치료일 것이라는 것을 시사한다.
간 글루코콜티코이드 수준의 중요한 조절제로서 11β-HSD-1의 역할 및 그에 따른 간 글루코스 생성은 잘 입증된다. 비특이적 11β-HSD-1 저해제 카베녹솔론에 의해 치료되는 건강한 인간 지원자에서 간 인슐린 감수성은 개선되었다(Walker BR (1995)). 다수의 시험관내 및 생체내(동물 모델) 연구는 글루코스신생합성 및 글라이코겐분해에서 2가지 중요한 효소(PEPCK 및 G6PC)의 mRNA 수준 및 활성이 11β-HSD-1 활성을 감소시킴으로써 감소되었다는 것을 나타내었다. 이들 모델로부터의 데이터는 또한 11β-HSD-1의 저해가 저혈당증을 야기하지 않을 것이라는 것을 확인하는데, PEPCK 및 G6Pase의 기본 수준이 독립적으로 글루코콜티코이드를 조절하는 것으로 예측되었기 때문이다(Kotelevtsev Y (1997)).
췌장 코티솔에서 글루코스 유발 인슐린 분비를 저해할 뿐만 아니라 스트레스 유발 베타 세포 아포토시스를 증가시키는 것으로 나타났다. 단리된 뮤린 췌장 베타-세포 내 카베녹솔론에 의한 11β-HSD-1의 저해는 글루코스-자극 인슐린 분비를 개선시킨다(Davani B et al (2000)). 최근에, 알파 세포 내에서 11β-HSD-1은 글루카곤 분비를 조절하고, 추가로 베타 세포로부터 인슐린 분비를 제한시키는 근거리분비(paracrine) 방식에서 작용할 수 있는 것으로 나타났다(Swali A et al (2008)). ob/ob 마우스로부터의 섬 내 11β-HSD-1의 수준은 글루코콜티코이드에 의해 양으로 조절되는 것으로 나타났고, 선택적 11β-HSD-1 저해제 및 글루코콜티코이드 수용체 길항물질에 의해 저해되었다. 11β-HSD-1의 증가된 수준은 손상된 GSIS와 관련되었다(
Figure pct00001
). 주커(Zuker) 당뇨병 래트에서, 트로글리타존 치료는 섬에서 11β-HSD-1의 발현의 40% 감소와 함께 대사 이상을 개선시켰다(Duplomb L et al (2004)). 코티솔 저해는 인슐린 유전자 전사에서 증가 및 제1 상 인슐린 분비의 정상화를 유발할 수 있다(Shinozuka Y et al (2001)).
인간에서 골근육 11β-HSD-1 발현은 양으로 관련된 인슐린 저항성이며, 11β-HSD-1의 증가된 발현이 또한 2형 당뇨병 근관에서 보고되었다(Abdallah BM et al (2005)). 최근에, 근육 병리학에서 코티솔의 기여는 그것의 작용을 조절하기 위해 고려된다. 매우 최근에, 주요 인간 골근육에서 11β-HSD-1의 표적화된 감소 또는 약리학적 저해는 글루코스 대사 및 팔미테이트 산화에 대한 코티손의 효과를 방지하는 것으로 입증되었다(Salehzadeh F et al (2009)). 근육 내 코티솔의 과도한 활성은 근육 위축, 섬유 유형 전환 및 인슐린 저항성에 기인하는 글루코스의 불량한 이용을 야기한다. 코티솔은 근육 글루코스 섭취를 감소시키는데 직접적 역할을 가질 수 있다.
비만은 대사 증후군에서뿐만 아니라 대다수의(>80%) 2형 당뇨병에서 중요한 인자이고, 망(omental)(내장) 지방은 가장 중요한 것으로 나타난다. 11β-HSD-1 활성은 비만 개체의 내장과 피하 지방질 조직 둘 다에서 증가된다(Lindsay R S et al (2003)). 지방질 내 코티솔 활성은 지방세포화(adipogenic) 프로그램을 증가시키는 것을 알려져 있다. 지방선구세포에서 11β-HSD-1의 저해는 지방세포로 분화 속도를 감소시키는 것으로 나타났다(Bader T et al (2002)). 이는 망 지방 데포의 감소된 확장(가능하게는 감소), 즉, 감소된 중심성 비만을 야기하는 것으로 예측된다(Bujalska IJ et al (1997) 및 (2006)). 내부-지방질 코티솔 수준은 비만과 독립적으로 지방질 비대와 관련되었다(Michailidou Z et al (2006)).
아드레날린 신호처리와 공동으로 코티솔은 또한 혈장 유리 지방산 농도를 증가시키고, 결국 비만의 다수의 해로운 효과의 주된 원인이 되는 지방분해를 증가시키는 것으로 알려져 있다(Tomlinson JW et al (2007)).
부신절제술은 식사 섭취량과 시상하부 신경펩타이드 Y 발현을 둘 다 증가시키도록 금식 효과를 약화시킨다. 이는 식사 섭취량의 촉진에서 글루코콜티코이드의 역할을 뒷받침하며, 뇌에서 11β-HSD-1의 저해가 포만감을 증가시키고, 따라서 식사 섭취량을 감소시킨다는 것을 시사한다(Woods SC (1998)). 소분자 저해제에 의한 11β-HSD-1의 저해는 또한 식이요법 유발 비만 마우스에서 식사 섭취량 및 체중 증가를 감소시켰다(Wang SJY et al (2006)).
따라서 상기 논의한 효과는 효과적인 11β-HSD-1 저해제는 항비만제로서 활성을 가진다는 것을 시사한다.
과량의 코티솔은 또한 간에서 트라이글라이세라이드 형성 및 VLDL 분비를 촉발할 수 있는데, 이는 고지혈증 및 관련된 이상지질혈증에 기여할 수 있다. 11β-HSD-1 -/- 유전자이식 마우스는 현저하게 더 낮은 혈장 트라이글라이세라이드 수준 및 증가된 HDL 콜레스테롤 수준을 나타내었는데, 이는 잠재적인 동맥경화예방(atheroprotective) 표현형을 나타낸다(Morton NM et al (2001)). 식이요법-유발 비만 마우스 모델에서, 11β-HSD-1의 비선택적 저해제는 혈장 유리 지방산뿐만 아니라 트라이아실글라이세롤을 감소시켰다(Wang SJ et al (2006)). 간에서 11β-HSD-1의 과발현은 간 지방생성 유전자의 상향 조절과 함께 간 트라이글라이세라이드 및 혈청 유리 지방산을 증가시켰다(Paterson JM et al (2004). 11β-HSD-1의 저해는 산화 조직에 대해 TG-유래 지방산 흡수 패턴에서의 이동과 함께 간 VLDL-TG 분비를 감소시킴으로써 고트라이글라이세라이드혈증을 개선시키며, 이때 지질 축적은 증가된 지질 산화에 의해 제공된다(Berthiaume M et al (2007)).
고지방 식이요법이 공급될 때 죽종에 민감한 아테롬성 동맥 경화증 마우스 모델(APOE -/-)은 11β-HSD-1 저해제로 처리될 때 아테롬성 동맥 경화증의 발생에 대해 보호된다(Hermanowski-Vostaka A et al, (2005)).
성숙 지방세포 내 11β-HSD-1의 저해는 플라스미노겐 활성제 저해제 1(PAI-1)--독립적 심혈관 질환 위험인자의 분비를 약화시키는 것으로 예상된다(Halleux CM et al (1999)). 더 나아가, 글루코콜티코이드 활성과 심혈관 질환 위험인자 간에 명확한 상관관계가 있는데, 이는 글루코콜티코이드 효과의 감소가 유리하다는 것을 시사한다(Walker BR et al (1998), Fraser R et al (1999)).
고혈압과 인슐린 저항성 사이의 관계는 코티솔의 증가된 활성에 의해 설명될 수 있다. 최근의 데이터는 글루코콜티코이드의 국소 적용 후 진피 혈관수축의 강도가 본태성 고혈압을 지니는 환자에서 증가된다는 것을 나타낸다(Walker BR et al (1998)). 글루코콜티코이드는 혈관 세포 내 앤지오텐신 수용체 발현을 증가시키며, 따라서 레닌-앤지오텐신 경로를 강력하게 하는 것으로 나타났다(Ullian ME et al (1996)), (Sato A et al (1994)). 신호처리 없음에서 코티솔의 역할 및 그에 따른 혈관수축은 최근에 최근에 증명되었다(Liu Y et al (2009)). 이들 발견점은 고혈압을 제어하고, 표적 조직 내 혈류를 개선시키기 위한 잠재적 표적에 11β-HSD-1을 제공한다.
과거 십 년에, 글루코콜티코이드-유발 골다공증에 대한 걱정은 외인성 글루코콜티코이드(exogenous glucocorticoid: GC)의 광범위한 사용과 함께 증가되었다. GC-유발 골다공증은 GC를 받는 환자에 대해 가장 흔하고 심각한 부작용이다. 골밀도(bone mineral density: BMD)의 손실은 처음 몇 개월의 GC 사용에서 가장 크다. 성숙 뼈-형성 세포(조골세포)는 뼈대에서 GC 작용의 원칙적 부위가 되는 것으로 고려된다. 조골세포 계통에 대해 간충직 줄기 세포의 전체 분화는 GC뿐만 아니라 콜라겐 합성에 대해 민감한 것으로 증명되었다(Kim CH et al (1999)). 이 과정에 대한 GC의 효과는 뼈 세포 전구체 분해 단계에 따라 상이하다. 무결함 GC 신호처리의 존재는 고용량 노출의 해로운 효과와 반대로 정상 뼈 발생 및 생리학에 대해 결정적이다(Pierotti S et al (2008), Cooper MS et al (2000)). 다른 데이터는 파골세포에서 충분하게 고수준의 활성 글루코콜티코이드를 제공하는 것에서, 그리고 그에 따라 뼈 흡수를 증대시키는 것에서 11β-HSD-1의 역할을 제시한다(Cooper M S et al (2000)). 뼈 결절 형성에 대한 부정적 효과는 글루코콜티코이드 효과에서 11β-HSD-1의 중요한 역할을 시사하는 비특이적 저해제 카베녹솔론에 의해 차단될 수 있었다(Bellows C G et al (1998)).
스트레스 및 글루코콜티코이드는 인지 기능에 영향을 미친다(de Quervain DJ et al (1998)). 효소 11β-HSD-1은 또한 신경독성에 기여하는 것으로 알려진 뇌 내의 글루코콜티코이드 작용 수준을 제어한다(Rajan V et al (1996)). 뇌에서 11β-HSD-1을 저해하는 것은 감소된 불안을 야기할 수 있다는 것을 시사하였다(Tranche F et al (1999)). 따라서, 함께 취하는 가설은 인간 뇌에서 11β-HSD-1의 저해는 코티손의 코티솔로 재활성화를 방지하고, 신경 생존 및 인지 장애, 우울 및 증가된 식욕을 포함하는 신경 기능의 다른 양태에 대한 해로운 글루코콜티코이드-매개 효과에 대해 보호한다는 것이다.
최근의 데이터는 글루코콜티코이드 표적 수용체 및 11β-HSD-1 효소의 수준이 녹내장에 대한 민감성을 결정한다는 것을 시사한다(Stokes, J. et al. (2000)). 11β-HSD-1의 비특이적 저해제인 카베녹솔론의 섭취는 정상 피험체에서 20%만틈 안압을 감소시키는 것으로 나타났다. 11β-HSD-1 아이소자임이 NPE를 가로지르는 스테로이드-조절 나트륨 수송을 조절함으로써, 안압(intra ocular pressure: IOP)에 영향을 미칠 수 있다는 증거가 있다. 11β-HSD-1은 배액보다는 수성액 생성에서 어떤 역할을 하는 것으로 시사되지만, 이것이 글루코콜티코이드 또는 무기질콜티코이드 수용체, 또는 둘 다의 활성화에 의해 방해되는지 여부는 현재 알려져 있지 않다(Rauz S et al (2001 ; 2003)).
다수의 글루코콜티코이드 작용은 "쿠싱 증후군"으로 불리는 혈장 글루코콜티코이드 내 연장된 증가를 지니는 환자에서 예시된다. 이들 환자는 혈장 글루코콜티코이드에서 연장된 증가를 가지며, 내당능 장애, 2형 당뇨병, 중심성 비만, 및 골다공증을 나타낸다. 이들 환자는 또한 손상된 상처 치유 및 약화된 피부를 가진다. 쿠싱 증후군 환자에서 글루코콜티코이드 수용체 작용물질(RU38486)의 투여는 대사 증후군의 특징을 반전시킨다(Neiman LK et al (1985)).
글루코콜티코이드는 감염 위험을 증가시키며, 개방창의 치유를 지연시켰다. 글루코콜티코이드로 처리한 환자는 수술을 받을 때 합병증의 위험이 2 내지 5배 증가되었다. 글루코콜티코이드는 IGF, TGF-베타, EGF, KGF 및 PDGF와 같은 성장 인자 및 사이토카인의 생성 또는 작용을 방해함으로써 상처 치유에 영향을 미친다(Beer HD et al (2000)). TGF-베타는 대식세포에서 PDGF 조절에 의한 래트 내 글루코콜티코이드-유발 상처 치유 결손을 반전시킨다(Pierce GF et al (1989)). 또한 글루코콜티코이드는 생체내 래트 및 마우스에서 및 래트 및 인간 섬유아세포에서 콜라겐 합성을 감소시키는 것으로 나타났다(Oishi Y et al, 2002).
글루코콜티코이드는 또한 다낭 난소 증후군, 불임, 기억장애, 수면장애, 근육병(Endocrinology. 2011 Jan; 152(1):93-102. Epub 2010 Nov 24.PMID: 21106871) 및 근위축증처럼 다양한 질환에 연루되었다. 이와 같이 글루코콜티코이드 수준에 영향을 미친 표적 효소에 대한 능력은 이들 질환의 치료에 대한 전망을 제공하는 것으로 예상된다:
특허문헌 및 회사 프레스 릴리스에 기반하여, 상이한 단계의 약물 발견 관로에서 11β-HSD-1 저해에 대해 시험한 다수의 화합물이 있다.
인사이트 코포레이션(Incyte Corporation)의 INCB13739는 임상 시험의 IIb 상 단계에 대해 가장 멀리 진행되었다. 2형 당뇨병에 대해 IIa 상 시험의 결과(28일, 위약 대조군, 2단계 고인슐린혈증 클램프 연구)는 그것이 어떤 심각한 부작용 및 저혈당증 없이 안전하고 잘 용인된다는 것을 나타내었다.
이 분자가 간 인슐린 감수성을 유의하게 개선시켰지만, 혈장 글루코스 수준에서 주목할 만한 개선은 없었다. 상기 분자는 LDL, 전체 콜레스테롤 및 트라이글라이세라이드의 감소뿐만 아니라 HDL에서 더 적당한 증가를 포함하는, 심혈관계 질병에 대한 위험 인자에 대한 긍적적 효과를 가지는 것으로 나타났다. INCB13739는 글루코스 수준이 메트포민 단일치료에 의해 제어되지 않는 T2D 환자에서 IIb 상 시험의 범위에 있는 용량에서 현재 연구 중에 있다.
임상전 단계에서, 인사이트의 선두적 저해제 INCB13739는 레서스 원숭이에서 시험되었고, 지방질 11β-HSD-1을 저해하는 것으로 나타났으며, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형(11βHSD1)의 선택적 저해제인 INCB013739는 2형 진성 당뇨병을 지니는 환자에서 28일에 걸쳐 인슐린 감수성을 개선시키고, 혈장 콜레스테롤을 저하시킨다.
따라서 증거는 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 저해제인 화합물은 이 효소의 발현과 관련된 다수의 임상적 질환의 치료에서 유용하다는 것을 강하게 시사한다. 추가로, 저해제가 신체 내 보호 효과를 제공하는 것으로 알려진 11β-HSD-2와 같은 밀접하게 관련된 효과의 기능을 방해하지 않도록 하는 선택적 저해제라면, 바람직하다.
본 발명의 주된 목적은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 저해제인 화합물을 제공하는 것이다. 이들 화합물은 상기 논의한 바와 같은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 관련 질환의 치료에서 유용한 것으로 예상된다.
추가 목적은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 저해제인 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
추가 목적은 포유류에서 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 프로드러그를 제공한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00002
상기 식에서:
각각의 R1 및 R1a는 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C1-C12할로알킬 선택적으로 치환된 C2-C12알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12알키닐, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-C12알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C2-C12알키닐옥시, 선택적으로 치환된 C2-C10헤테로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-C12 헤테로사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴옥시, 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬아미노, SR2, SO3H, SO2NR2R3, SO2R2, SONR2R3, SOR2, COR2, COOH, COOR2, CONR2R3, NR2COR3, NR2COOR3, NR2SO2R3, NR2C0NR2R3, NR2R3 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 R1은 결합되어 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있거나, 또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R1은 함께 취해질 때 화학식 =O 또는 =NR5의 기를 형성할 수 있고, 2개의 R1a는 결합되어 이중 결합을 형성할 수 있으며;
Ar은 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴기이고;
A는 S, SO, SO2, O 및 -CRaRb-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
B는 화학식 -(CRcRd)n-의 기이고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C12할로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴:SR2, SO3H, SO2NR2R3, SO2R2, SONR2R3, SOR2, COR2, COOH, COOR2, CONR2R3, NR2COR3, NR2COOR3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2R3 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 동일 탄소 원소 상의 임의의 2개의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 함께 취해질 때, 사이클로알킬 기 또는 하기 화학식의 치환체를 형성할 수 있으며:
Figure pct00003
각각의 R2 및 R3은 H, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C12할로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 및 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 H, OR6, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C1-C12할로알킬 선택적으로 치환된 C2-C12알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬옥시, 선택적으로 치환된 C1-C12할로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-C10헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 및 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R6은 H, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 및 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
또는 임의의 2 이상의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 함께 결합되어 이중 또는 삼중 결합과 같은 인접한 탄소 원자 사이에 다중 결합 또는 그것들이 부착된 탄소 원자를 연결하는 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
W1 및 W2는 하나는 N이며, 나머지는 (CR1 2)가 되도록 선택되고,
카보닐 탄소로부터의 결합은 W1 또는 W2 중 N인 쪽에 결합되며;
D는 O 또는 (CR1 2)이고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
a는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며,
c는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
특정 이용성을 가지는 구조적으로 관련된 화합물의 임의의 기에 관하여, 화학식 (I)의 화합물의 변수의 특정 실시형태는 그것의 최종 용도 적용에서 특히 유용하다.
일부 실시형태에서, A는 S이다. 일부 실시형태에서, A는 SO이다. 일부 실시형태에서, A는 SO2이다. 일부 실시형태에서, A는 O이다. 일부 실시형태에서, A는 CRaRb이다.
일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, Cl, Br, F, I, OH, NO2, NH2, CN, SO3H, OCH3, 0CH2CH2CH3, CF3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 H이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 상이하므로, 탄소는 카이랄 탄소이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 H이고, 나머지는 선택적으로 치환된 알킬이다.
B는 화학식 -(CRcRd)n-의 기이다. 일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다.
일부 실시형태에서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, Cl, Br, F, I, OH, NO2, NH2, CN, SO3H, OCH3, OCH2CH2CH3, CF3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Rc와 Rd는 둘 다 H이므로, B는 CH2이다.
일부 실시형태에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 임의의 2 이상은 함께 결합되어 이중 또는 삼중 결합과 같은 인접한 탄소 원자 사이의 다중 결합, 또는 그것들이 부착된 탄소 원자를 연ㄴ결하는 사이클릭 모이어티를 형성한다.
일부 실시형태에서, 인접한 탄소 원자 상의 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 2개는 결합되어 이중 결합을 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 인접한 탄소 원자 상의 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 4개는 결합되어 삼중 결합을 형성한다.
일부 실시형태에서, Ra 및 Rb 중 하나와 Rc 및 Rd 중 하나는 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해질 때, 사이클릭 모이어티를 형성한다. 형성될 수 있는 사이클릭 모이어티의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
일부 실시형태에서, n = 2이고 2개의 탄소 원자가 제거된 탄소 원자 상에서(베타 탄소 상에서) Ra 및 Rb 중 하나 및 Rc 및 Rd 중 하나는 그것들이 부착된 탄소 원자 및 알파 탄소 원자와 함께 취해질 때 사이클릭 모이어티를 형성한다. 형성될 수 있는 사이클릭 모이어티의 예는 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
일부 실시형태에서, A는 CRaRb이고 B는 CH2이며, 이는 하기 화학식 (II)의 화합물을 제공한다:
[화학식 (II)]
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R1a, Ra, Rb, Ar, W1, W2, D, a, b 및 c는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, D는 O이다. 일부 실시형태에서, D는 (CR1 2)이다.
일부 실시형태에서, A는 CRaRb이고, B는 CH2이며, D는 O이고, 이는 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다:
[화학식 (IIIa)]
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R1a, Ra, Rb, Ar, W1, W2, a, b 및 c는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, A는 CRaRb이고, B는 CH2이며, D는 (CR1 2)이고, 이는 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다:
[화학식 (IIIb)]
Figure pct00006
상기 식에서, R1, R1a, Ra, Rb, Ar, W1, W2, a, b 및 c는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, c는 0이고, W1 및 W2를 함유하는 고리는 5원 고리이다. 일부 실시형태에서, c는 1이고, W1 및 W2를 함유하는 고리는 6원 고리이다. 일부 실시형태에서, c는 2이고, W1 및 W2를 함유하는 고리는 7원 고리이다.
일부 실시형태에서, A는 CRaRb이고, B는 CH2이며, D는 O이고 c는 1이며, 이는 화학식 (IVa)의 화합물을 제공한다:
[화학식 (IVa)]
Figure pct00007
상기 식에서, R1, R1a, Ra, Rb, Ar, W1, W2, a 및 b는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, A는 CRaRb이고, B는 CH2이며, D는 (CR1 2)이고, c는 1이며, 이는 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다:
[화학식 (IVb)]
Figure pct00008
상기 식에서, R1, R1a, Ra, Rb, Ar, W1, W2, a 및 b는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, W1은 N이고, W2는 (CR1 2)이다. 일부 실시형태에서, W1은 (CR1 2)이고, W2는 N이다.
일부 실시형태에서, A는 CRaRb이고, B는 CH2이며, D는 O이고, c는 1이며, W1은 N이고, W2는 (CR1 2)이다. 이는 화학식 (Va)의 화합물을 제공한다:
[화학식 (Va)]
Figure pct00009
상기 식에서, R1, R1a, Ra, Rb, Ar, a 및 b는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, A는 CRaRb이고, B는 CH2이며, D는 (CR1 2)이고, c는 1이며, W1은 N이고 W2는 (CR1 2)이며, 이는 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다.
[화학식 (Vb)]
Figure pct00010
상기 식에서, R1, R1a, Ra, Rb, Ar, a 및 b는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, A는 CRaRb이고, B는 CH2이며, D는 O이고, c는 1이고, W1은 (CR1 2)이고, W2는 N이며, 이는 화학식 (Vc)의 화합물을 제공한다:
[화학식 (Vc)]
Figure pct00011
상기 식에서, R1, R1a, Ra, Rb, Ar, a 및 b는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, A는 CRaRb이고, B는 CH2이며, D는 (CR1 2)이고, c는 1이며, W1은 N이고, W2는 (CR1 2)이며, 이는 화학식 (Vd)의 화합물을 제공한다.
[화학식 (Vd)]
Figure pct00012
상기 식에서, R1, R1a, Ra, Rb, Ar, a 및 b는 상기 정의한 바와 같다.
Ar 기는 임의의 선택적으로 치환된 C1-C18 헤테로아릴 모이어티일 수 있다. 적합한 헤테로아릴 기는 티오펜, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈아이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 퓨란, 아이소인돌리진, 잔톨렌, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 테트라졸, 인돌, 아이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 신놀린, 카바졸, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 아이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 아이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진, 피리딜, 퀴놀릴, 아이소퀴놀리닐, 인돌릴, 및 티에닐을 포함한다. 각 예에서, 헤테로아릴 고리 상에서 다수의 치환 부위의 가능성이 있는 경우, 모든 가능한 부착점이 고려된다. 단지 예로서, 헤테로아릴이 피리딜 모이어티라면, 2-피리딜, 3- 피리딜 또는 4 피리딜일 수 있다.
일부 실시형태에서, Ar은 화학식 VI의 기이다:
[화학식 (VI)]
Figure pct00013
상기 식에서, 각각의 V1, V2, V3, V4, V5 및 V6은 N 및 CR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
U는 NR8, O, S 및 CR8 2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
각각의 R7은 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 R3은 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C1-C12할로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12알키닐, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-C12알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C2-C12알키닐옥시, 선택적으로 치환된 C2-C10헤테로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴옥시, 선택적으로 치환된 C1-C1 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬아미노, SR9, SO3H, SO2NR9R10, SO2R9, SONR9R10, SOR9, COR9, COOH, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9COOR10, NR9SO2R10, NR9CONR9R10, NR9R10 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 H, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12알키닐, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴, SO3H, SO2NR9R10, SO2R9, SONR9R10, SOR9, COR9, COOH, COOR9, 및 CONR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9 및 R10은 H, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C12할로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 및 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, Ar은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00014
상기 식에서 R7은 상기 정의한 바와 같고;
e는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
f는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.
일부 실시형태에서, A는 CRaRb이고, B는 CH2이며, D는 (CR1 2)이고, c는 1이며, W1은 N이고, W2는 (CR1 2)이며 Ar은 화학식 VIa의 기이고, 이는 화학식 (VIIa)의 화합물을 제공한다:
[화학식 (VIIa)]
Figure pct00015
상기 식에서, R1, R1a, Ra, Rb, R7, R 8, a, b 및 e는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, A는 CRaRb이고, B는 CH2이며, D는 (CR1 2)이고, c는 1이며, W1은 N이고, W2는 (CR1 2)이며 Ar은 화학식 VIb의 기이고, 이는 화학식 (VIIb)의 화합물을 제공한다:
[화학식 (VIIb)]
Figure pct00016
상기 식에서 R1, R1a, Ra, Rb, R7, R 8, a, b 및 f는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, A는 CRaRb이고, B는 CH2이며, D는 (CR1 2)이고, c는 1이며, W1은 N이고, W2는 (CR1 2)이며, Ar은 화학식 VIc의 기이고, 이는 화학식 (VIIc)의 화합물을 제공한다:
[화학식 (VIIc)]
Figure pct00017
상기 식에서 R1, R1a, Ra, Rb, R7, R 8, a, b 및 e는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, A는 CRaRb이고, B는 CH2이며, D는 (CR1 2)이고, c는 1이며, W1은 N이고, W2는 (CR1 2)이며, Ar은 화학식 VId의 기이고, 이는 화학식 (VIId)의 화합물을 제공한다:
[화학식 (VIId)]
Figure pct00018
상기 식에서 R1, R1a, Ra, Rb, R7, a, b 및 e는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, A는 CRaRb이고, B는 CH2이며, D는 (CR1 2)이고, c는 1이며, W1은 N이고, W2는 (CR1 2)이며, Ar은 화학식 VIe의 기이고, 이는 화학식 (VIIe)의 화합물을 제공한다:
[화학식 (VIIe)]
Figure pct00019
상기 식에서, R1, R1a, Ra, Rb, R7, a, b 및 e는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, A는 CRaRb이고, B는 CH2이며, D는 (CR1 2)이고, c는 1이며, W1은 N이고, W2는 (CR1 2)이며, Ar은 화학식 VIf의 기이고, 이는 화학식 (VIIf)의 화합물을 제공한다:
[화학식 (VIIf)]
Figure pct00020
상기 식에서, R1, R1a, Ra, Rb, R7, R8, a, b 및 e는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, A는 CRaRb이고, B는 CH2이며, D는 (CR1 2)이고, c는 1이며, W1은 N이고, W2는 (CR1 2)이며, Ar은 화학식 VIg의 기이고, 이는 화학식 (VIIg)의 화합물을 제공한다:
[화학식 (VIIg)]
Figure pct00021
상기 식에서, R1, R1a, Ra, Rb, R7, a, b 및 e는 상기 정의한 바와 같다.
알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 다수의 화합물은 이하에 나타내는 바와 같은 퀴놀린 또는 아이소퀴놀린을 함유한다. 이들 모이어티에 대한 치환 형태를 결정하는 것에서 독자를 돕기 위해서, 허용되는 고리 원자 넘버링을 이하에 나타낸다.
Figure pct00022
기재한 화합물의 일부 실시형태에서, 상기 R1은 H, 메틸, CONHC(CH3)3, OH, CO2H, CO2CH3, CO2CH2CH3, 페닐, CH2OH, CH2C02H, CN 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 CO2H이다.
일부 실시형태에서, a는 0이다. 일부 실시형태에서, a는 1이다. 일부 실시형태에서, a는 2이다. 일부 실시형태에서, a는 3이다.
일부 실시형태에서, b는 0이다. 일부 실시형태에서, b는 1이다. 일부 실시형태에서, b는 2이다. 일부 실시형태에서, b는 3이다. 일부 실시형태에서, b는 4이다. 일부 실시형태에서, b는 5이다. 일부 실시형태에서, b는 6이다. 일부 실시형태에서, b는 7이다. 일부 실시형태에서, b는 8이다.
본 발명의 화합물에서, R1에 대한 H 값이 없는 경우, 치환체는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치환체는 아이소퀴놀린 또는 퀴놀린 고리의 4 위치에 위치된다. 일부 실시형태에서, 치환체는 아이소퀴놀린 또는 퀴놀린 고리의 5 위치에 위치된다. 기재된 화합물의 일부 실시형태에서, 상기 R1a는 H, 메틸, CONHC(CH3)3, OH, CO2H, CO2CH3, CO2CH2CH3, 페닐, CH2OH, CN 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R2 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 일부 실시형태에서, R2 기는 H 및 C1-C12알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 H이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이다.
R3 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 일부 실시형태에서, R3 기는 H 및 C1-C12 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 H이다. 일부 실시형태에서, R3은 메틸이다.
R4 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 일부 실시형태에서, R4 기는 O 및 S로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R4는 O이다. 일부 실시형태에서, R4는 S이다.
R5 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 일부 실시형태에서, R5 기는 H 및 C1-C12알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 H이다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸이다.
일부 실시형태에서, e는 1이다. 일부 실시형태에서, e는 2이다. 일부 실시형태에서, e는 3이다. 일부 실시형태에서, e는 4이다. e가 1인 상황에서, R7 기는 6원 고리 상의 4, 5, 6 또는 7 위치 중 하나에 위치될 수 있다. 일부 실시형태에서, e가 1인 경우 R7 치환체는 고리 상의 4 위치에 위치된다. 일부 실시형태에서, e가 1인 경우, R7 치환체는 고리 상의 5 위치에 위치된다. 일부 실시형태에서, e가 1인 경우, R7 치환체는 고리 상의 6 위치에 위치된다. 일부 실시형태에서, e가 1인 경우, R7 치환체는 고리 상의 7 위치에 위치된다.
일부 실시형태에서, f는 1이다. 일부 실시형태에서, f는 2이다. 일부 실시형태에서, f는 3이다. 일부 실시형태에서, f가 1인 경우, R7 치환체는 고리 상의 4 위치에 위치된다. 일부 실시형태에서, f가 1인 경우, R7 치환체는 고리 상의 5 위치에 위치된다. 일부 실시형태에서, f가 1인 경우, R7 치환체는 고리 상의 6 위치에 위치된다. 일부 실시형태에서, f가 1인 경우, R7 치환체는 고리 상의 7 위치에 위치된다.
R7은 상기 논의한 바와 같은 가능한 치환체의 넓은 범위로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 R7은 H, 할로겐, OH, NO2, CN, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬 C1-C12할로알킬, 선택적으로 치환된, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬옥시, C12알콕실, 및 C1-C12할로알콕실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 R7 치환체는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, 사이클로프로필, 아이소프로폭시, I, Br, F, Cl, OH, NO2, NH2, CN, SO3H, OCH3, OCH2CH2CH3, CF3, OCF3, 티오펜-2-일, 5-플루오로-티오펜-2-일, 퓨란-2-일, 5-메틸-퓨란-2-일, 피리딘-2-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 3-메틸-아이속사졸-5-일, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 1-메틸피롤-2-일, 5-플루오로-퓨란-2-일, 5-사이아노-퓨란-2-일, 및 5-카복시-퓨란-2-일을 포함한다.
R8은 상기 논의한 바와 같은 가능한 치환체의 넓은 범위로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 R8은 H, 할로겐, OH, NO2, CN, C1-C12할로알킬, C1-C12알콕실, 및 C1-C12할로알콕실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 R8 치환체는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, I, Br, F, I, OH, NO2, NH2, CN, SO3H, OCH3, OCH2CH2CH3, CF3 및 OCF3을 포함한다.
상기 논의한 변수의 모두는 아닐지라도 다수가 선택적으로 치환될 수 있다. 변수가 선택적으로 치환된다면, 일부 실시형태에서, 각각의 선택적 치환체는 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클로알킬알케닐, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시사이클로알킬, 알킬옥시헤테로사이클로알킬, 알킬옥시아릴, 알킬옥시헤테로아릴, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 아미노설피닐아미노알킬, -C(=O)OH, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, C(=O)NReRf, C(=NOH)Re, C(=NRe)NRfRg, NReRf, NReC(=O)Rf, NReC(=O)ORf, NReC(=O)NR'R9, NReC(=NRf)NRgRh, NReSO2Rf, -SRe, SO2NReRf, -ORe. OC(=O)NReRf, OC(=O)Re 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
Re, Rf, Rg 및 Rh는 H, C1-C12알킬, C1-C12할로알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C1-C10 헤테로알킬, C3-C12사이클로알킬, C3-C12사이클로알케닐, C1-C12헤테로사이클로알킬, C1-C12헤테로사이클로알케닐, C6-C18아릴, C1-C18헤테로아릴, 및 아실로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Ra, Rb, Rc 및 Rd, 중 임의의 2 이상은 그것이 부착된 원자와 함께 취해질 때, 3 내지 12개의 고리 원자를 지니는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 각각의 선택적 치환체는 F, Cl, Br, =O, =S, -CN, -NO2, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, alk옥시, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 페녹시, 알콕시알킬, 벤질옥시, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, -C(0)ORa, COOH, SH 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 선택적 치환체는 F, Br, Cl, =O, =S, -CN 메틸, 트라이플루오로-메틸, 에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 아이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-다이메틸-프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3,3-다이메틸-뷰틸, 2-에틸-뷰틸, 펜틸, 2-메틸-펜틸, 펜트-4-에닐, 헥실, 헵틸, 옥틸, 페닐, NH2, -NO2, 페녹시, 하이드록시, 메톡시, 트라이플루오로-메톡시, 에톡시, 및 메틸렌다이옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
대안적으로, 함께 취해질 때 동일 모이어티 상의 2개의 선택적 치환체는 결합되어 선택적으로 치환된 모이어티에 부착된 융합된 사이클릭 치환체를 형성할 수 있다. 따라서, 용어 선택적으로 치환된은 융합된 고리, 예컨대 사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알킬 고리, 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 포함한다.
화학식 I의 화합물에 추가로, 개시된 실시형태는 또한 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 프로드러그, 및 이러한 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물, 및 이러한 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용가능한 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유류에서 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 질환은 11β-HSD1의 저해에 의해 치료될 수 있는 질환이다.
본 발명의 또 다른 추가 양태에서, 포유류에서 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일 실시형태에서, 질환은 11β-HSD1의 저해에 의해 치료될 수 있는 질환이다.
또한 추가 양태에서, 본 발명은 포유류에서 질환의 치료에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일 실시형태에서, 질환은 11β-HSD1의 저해에 의해 치료될 수 있는 질환이다.
일부 실시형태에서, 질환은 당뇨병, 고혈당증, 저 내당능, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만, 복부 비만, 녹내장, 고혈압, 아테롬성 동맥 경화증 및 그것의 후유증, 망막병증 및 다른 안 장애, 신장병, 신경병증, 근육병, 골다공증, 골관절염, 치매, 우울증, 신경퇴행성 질병, 정신 질환, 다낭 난소 증후군, 불임, 쿠싱병, 쿠싱 증후군, 바이러스 질병 및 염증성 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 질환은 당뇨병이다. 일부 실시형태에서, 질환은 II형 당뇨병이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 애주번트(adjuvant)와 조합되어 투여된다. 일부 실시형태에서, 애주번트는 다이펩티딜펩티다제-IV(DP-IV) 저해제; (b) 인슐린 감작제; (c) 인슐린 및 인슐린 모방체; (d) 설포닐유레아 및 다른 인슐린 분비 촉진제; (e) 알파-글루코시다제 저해제; (f) GLP-1, GLP-1 유사체 및 GLP-1 수용체 작용물질; 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 다른 실시형태에서, 화합물은 다이펩티딜펩티다제-IV(DP-IV) 저해제; (b) 인슐린 감작제; (c) 인슐린 및 인슐린 모방체; (d) 설포닐유레아 및 기타 인슐린 분비 촉진제; (e) 알파-글루코시다제 저해제; (f) GLP-1, GLP-1 유사체 및 GLP-1 수용체 작용물질; 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제에 의한 치료 실패의 사건에서, 단일치료 또는 조합치료를 위한 치환체로서 투여된다.
일 실시형태에서, 인슐린 감작제는 (i) PPAR-감마-작용물질, (ii) PPAR-알파-작용물질, (iii) PPAR-알파/감마-이중 작용물질, (iv) 바이구아나이드, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 이들 및 다른 교시는 본 명세서에 제시된다.
본 명세서에서, 당업자에게 잘 공지된 다수의 용어가 사용된다. 명확함의 목적을 위함에도 불구하고 다수의 용어가 정의될 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "비치환"은 치환체가 없거나 또는 단지 치환체가 수소인 것을 의미한다.
본 명세서 전체를 통해서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된"은 기가 (축합된 폴리사이클릭 시스템을 형성하기 위해) 하나 이상의 비수소 치환체 기로 추가로 치환되거나 또는 융합될 수도 있거나 또는 그렇지 않을 수도 있다는 것을 의미한다. 특정 실시형태에서, 치환체 기는 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클로알킬알케닐, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시사이클로알킬, 알킬옥시헤테로사이클로알킬, 알킬옥시아릴, 알킬옥시헤테로아릴, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 아미노설피닐아미노알킬, -C(=O)OH, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, C(=O)NReRf, C(=NOH)Re, C(=NRe)NRfRg, NReRf, NReC(=O)Rf, NReC(=O)ORf, NReC(=O)NRfRg, NReC(=NRf)NRgRh, NReSO2Rf, -SRe, SO2NReRf, -OReOC(=O)NReRf, OC(=O)Re 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이며,
Re, Rf, Rg 및 Rh는 H, C1-C12알킬, C1-C12할로알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C1-C10헤테로알킬, C3-C12사이클로알킬, C3-C12사이클로알케닐, C1-C12헤테로사이클로알킬, C1-C12헤테로사이클로알케닐, C6-C18아릴, C1-C18헤테로아릴 및 아실로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 임의의 2 이상은 그것이 부착된 원자와 함께 취해질 때 3 내지 12개의 고리 원자를 지니는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성한다.
일부 실시형태에서, 각각의 선택적 치환체는 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시아릴, 알킬옥시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, -COOH, -SH 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특히 적합한 선택적 치환체의 예는 F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, OH, OCH3, CF3, OCF3, NO2, NH2 및 CN를 포함한다.
이하의 다수의 치환체의 정의에서, "기는 말단기 또는 브릿징 기일 수 있다"는 것으로 언급된다. 이는 기가 분자의 2개의 다른 부분 사이의 링커인 경우뿐만 아니라 말단 모이어티인 경우를 포함하는 것으로 의도되는 것을 표시하는 것으로 의도된다. 예로서 용어 알킬을 사용하여, 일부 간행물은 브릿징 기에 대한 용어 "알킬렌"을 사용하며, 따라서 이들 다른 간행물에서 용어 "알킬"(말단기)와 "알킬렌"(브릿징기) 간의 구별이 있다. 본 출원에서, 이러한 구별은 만들어지지 않으며, 대부분의 기는 브릿징 기 또는 말단기 중 하나일 수 있다.
"아실"은 R-C(=O)- 기를 의미하며, 이때 R기는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 아실의 예는 아세틸 및 벤조일을 포함한다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 카보닐 탄소를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"아실아미노"는 R-C(=O)-NH- 기를 의미하며, 이때 R 기는 본 명세서에 정의한 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
기로서 또는 기의 부분으로서 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 정상 쇄에서 2 내지 12개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 기는 정상 쇄에서 다수의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 각각에 대한 배향은 독립적으로 E 또는 Z이다. 알케닐기는 바람직하게는 1-알케닐기이다. 예시적인 알케닐기는, 에테닐, 프로페닐, 뷰테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐 및 노네닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다.
"알케닐옥시"는 알케닐-O- 기를 지칭하며, 이때 알케닐은 본 명세서에 정의한 바와 같다. 바람직한 알케닐옥시기는 C1-C6알케닐옥시기이다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
기로서 또는 기의 부분으로서 "알킬"은 달리 언급되지 않는다면, 직선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기, 바람직하게는 C1-C12알킬, 더 바람직하게는 C1-C10알킬, 가장 바람직하게는 C1-C6를 지칭한다. 적합한 직선형 및 분지형 C1-C6알킬 치환체의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, t-뷰틸, 헥실 등을 포함한다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다.
"알킬아미노"는 달리 특정되지 않는다면, 모노알킬아미노와 다이알킬아미노를 둘 다 포함한다. "모노-알킬아미노"는 알킬-NH- 기를 의미하며, 이때 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. "다이알킬아미노"는 (알킬)2N- 기를 의미하며, 이때 각각의 알킬은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 알킬에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다. 알킬기는 바람직하게는 C1-C6알킬기이다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 그것은 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"알킬아미노카보닐"은 화학식 (알킬)x(H)yNC(=O)-의 기를 지칭하며, 이때 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같고, x는 1 또는 2이며, 합 X+Y =2이다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 카보닐 탄소를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"알킬옥시"는 알킬-O- 기를 지칭하며, 이때 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 알킬옥시는 C1-C6알킬옥시이다. 예는 메톡시 및 에톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다.
"알킬옥시알킬"은 알킬옥시-알킬- 기를 지칭하며, 이때 알킬옥시 및 알킬 모이어티는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 알킬기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"알킬옥시아릴"은 알킬옥시-아릴- 기를 지칭하며, 이때 알킬옥시 및 아릴 모이어티는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 아릴기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"알킬옥시카보닐"은 알킬-0-C(=O)-기를 지칭하며, 이때 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 알킬기는 바람직하게는 C1-C6알킬기이다. 예는, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 카보닐 탄소를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"알킬옥시사이클로알킬"은 알킬옥시-사이클로알킬- 기를 지칭하며, 이때 알킬옥시 및 사이클로알킬 모이어티는 본 명세서에 정의한 바와 같다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 사이클로알킬기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"알킬옥시헤테로아릴"은 알킬옥시-헤테로아릴- 기를 지칭하며, 이때 알킬옥시 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에 정의한 바와 같다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 헤테로아릴기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"알킬옥시헤테로사이클로알킬"은 알킬옥시-헤테로사이클로알킬- 기를 지칭하며, 이때 알킬옥시 및 헤테로사이클로알킬 모이어티는 본 명세서에 정의한 바와 같다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 헤테로사이클로알킬기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"알킬설피닐"은 알킬-S-(=O)-기를 의미하며, 이때 알킬은 본 명세서에 정의한 바와 같다. 알킬기는 바람직하게는 C1-C6알킬기이다. 예시적인 알킬설피닐기는 메틸설피닐 및 에틸설피닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(=O)2-기를 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 알킬기은 바람직하게는 C1-C6알킬기이다. 예는 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
기로서 또는 기의 부분으로서 "알키닐" 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 정상 쇄에서 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2개 내지 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 예시적인 구조는 에티닐 및 프로피닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다.
"알키닐옥시"는 알키닐-O-기를 지칭하며, 이때 알키닐은 본 명세서에 정의한 바와 같다. 바람직한 알키닐옥시 기는 C1-C6알키닐옥시기이다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 산소원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"아미노알킬"은 NH2-알킬-기를 의미하며, 이때 알킬기 본 명세서에 정의한 바와 같다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 알킬기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"아미노설포닐"은 NH2-S(=O)2- 기를 의미한다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
기로서 또는 기의 부분으로서 "아릴"은 고리 당 5 내지 12개의 원자를 바람직하게 갖는 (i) 선택적으로 치환된 모노사이클릭, 또는 융합된 폴리사이클릭, 방향족 카보사이클(모두 탄소인 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 의미한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 등; (ii) 선택적으로 치환된 부분적으로 포화된 바이사이클릭 방향족 카보사이클릭 모이어티를 포함하며, 이때 페닐 및 C5 - 7사이클로알킬 또는 C5 -7 사이클로알케닐기는 함께 융합되어 사이클릭 구조, 예컨대 테트라하이드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐을 형성한다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 전형적으로, 아릴기는 C6-C18아릴기이다.
"아릴알케닐"은 아릴-알케닐-기를 의미하며, 이때 아릴 및 알케닐은 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 예시적인 아릴알케닐기는 페닐알릴을 포함한다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 알케닐기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"아릴알킬"은 아릴-알킬-기를 의미하며, 이때 아릴 및 알킬 모이어티는 본 명세서에 정의한 바와 같다. 바람직한 아릴알킬기는 C1 - 5알킬 모이어티를 함유한다. 예시적인 아릴알킬기는 벤질, 펜에틸, 1-나프탈렌메틸 및 2-나프탈렌메틸을 포함한다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 알킬기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"아릴알킬옥시"는 아릴-알킬-O-기를 지칭하며, 이때 알킬 및 아릴은 본 명세서에 정의한 바와 같다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"아릴아미노"는 달리 특정되지 않는다면, 모노-아릴아미노와 다이-아릴아미노를 둘 다 포함한다. 모노-아릴아미노는 화학식 아릴NH-의 기를 의미하며, 이때 아릴은 본 명세서에 정의한 바와 같다. 다이-아릴아미노는 화학식 (아릴)2N-의 기를 의미하며, 여기서 각각의 아릴은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 아릴에 대해 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"아릴헤테로알킬"은 아릴-헤테로알킬- 기를 의미하며, 이때 아릴 및 헤테로알킬 모이어티는 본 명세서에 정의한 바와 같다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 헤테로알킬기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 기를 지칭하며, 이때 아릴은 본 명세서에 정의한 바와 같다. 바람직하게는 아릴옥시는 C6-C18아릴옥시, 더 바람직하게는 C6-C10아릴옥시이다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(=O)2- 기를 의미하며, 이때 아릴 기는 본 명세서에 정의한 바와 같다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"결합"은 화합물 또는 분자 내 원자 간의 결합이다. 결합은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합일 수 있다.
"사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 바람직하게는 고리 당 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알케닐 고리는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐을 포함한다. 사이클로알케닐기는 하나 이상의 치환체 기에 의해 치환될 수 있다. 사이클로알케닐기는 전형적으로 C3-C12알케닐기이다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다.
"사이클로알킬"은 달리 특정되지 않는다면, 포화된 모노사이클릭 또는 융합 또는 스피로 폴리사이클릭, 바람직하게는 고리 당 3 내지 9개의 탄소를 함유하는 카보사이클, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 지칭한다. 이는 모노사이클릭 시스템, 예컨대 사이클로프로필 및 사이클로헥실, 바이사이클릭 시스템, 예컨대 데칼린, 및 폴리사이클릭 시스템, 예컨대 아다만탄을 포함한다. 사이클로알킬기는 전형적으로 C3-C12알킬기이다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬-알킬- 기를 의미하며, 이때 사이클로알킬 및 알킬 모이어티는 본 명세서에 정의한 바와 같다. 예시적인 모노사이클로알킬알킬기는 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헵틸메틸을 포함한다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 알킬기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"사이클로알킬알케닐"은 사이클로알킬-알케닐- 기를 의미하며, 이때 사이클로알킬 및 알케닐 모이어티는 본 명세서에 정의한 바와 같다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 알케닐기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"사이클로알킬헤테로알킬"은 사이클로알킬-헤테로알킬- 기를 의미하며, 이때 사이클로알킬 및 헤테로알킬 모이어티는 본 명세서에 정의한 바와 같다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 헤테로알킬기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬-O- 기를 지칭하며, 이때 사이클로알킬 본 명세서에 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 사이클로알킬옥시는 C1-C6사이클로알킬옥시이다. 예는 사이클로프로파녹시 및 사이클로뷰타녹시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"사이클로알케닐옥시"는 사이클로알케닐-O- 기를 지칭하며, 이때 사이클로알케닐 본 명세서에 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 사이클로알케닐옥시는 C1-C6사이클로알케닐옥시이다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
치료의 실패는 추천 용량으로 작용제의 투여 후 비공복혈당 수준 200㎎/㎗ 미만 및 공복 동안(적어도 8시간 동안 식품을 박탈)의 혈당 수준 126㎎/㎗ 미만이 유지되는 상태로서 정의된다.
"할로알킬"은 수소 원자의 하나 이상은 플루오린, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐 원자로 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기는 전형적으로 화학식 CnH(2n+1-m)Xm을 가지며, 각각의 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이 유형의 군에서, n은 전형적으로 1 내지 10, 더 바람직하게는 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 3이다. m은 전형적으로 1 내지 6, 더 바람직하게는 1 내지 3이다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸을 포함한다.
"할로알케닐"은 수소 원자의 하나 이상은 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 할로겐 원자로 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알케닐기를 지칭한다.
"할로알키닐"은 수소 원자의 하나 이상이 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 할로겐 원자로 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알키닐기를 지칭한다.
"할로겐"은 염소, 플루오린, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
"헤테로알킬"은 쇄에서 바람직하게는 2 내지 12개 탄소, 더 바람직하게는 2 내지 6개 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭하며, 이때 탄소 원자(및 임의의 관련된 수소 원자) 중 하나 이상은 S, O, P 및 NR'로부터 선택된 헤테로원자기에 의해 각각 독립적으로 대체되며, 여기서 R'은 H, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 및 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 헤테로알킬은 알킬 에터, 2차 및 3차 알킬 아민, 아마이드, 알킬 설파이드 등을 포함한다. 헤테로알킬의 예는 또한 하이드록시C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬, 및 다이(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬을 포함한다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다.
"헤테로알킬옥시"는 헤테로알킬-O- 기를 지칭하며, 이때 헤테로알킬은 본 명세서에 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로알킬옥시는 C2-C6헤테로알킬옥시이다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다.
"헤테로아릴"은 단독으로 또는 기의 부분으로, 방향족 고리 내 고리 원자로서 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 고리(바람직하게는 5 또는 6원 방향족 고리)를 함유하는 기를 지칭하며, 고리 원자의 나머지는 탄소 원자이다. 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 헤테로아릴의 예는 티오펜, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈아이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 퓨란, 아이소인돌리진, 잔톨렌, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 테트라졸, 인돌, 아이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 신놀린, 카바졸, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 아이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 아이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진, 2-, 3- 또는 4- 피리딜, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8- 퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5- 아이소퀴놀리닐 1-, 2- 또는 3- 인돌릴, 및 2- 또는 3-티에닐을 포함한다. 헤테로아릴기는 전형적으로 C1-C18헤테로아릴기이다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴-알킬기를 의미하며, 이때 헤테로아릴 및 알킬 모이어티는 본 명세서에 정의한 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴알킬기는 저급 알킬 모이어티를 함유한다. 예시적인 헤테로아릴알킬기는 피리딜메틸을 포함한다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 알킬기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"헤테로아릴알케닐"은 헤테로아릴-알케닐- 기를 의미하며, 이때 헤테로아릴 및 알케닐 모이어티는 본 명세서에 정의한 바와 같다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 알케닐기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"헤테로아릴헤테로알킬"은 헤테로아릴-헤테로알킬- 기를 의미하며, 이때 헤테로아릴 및 헤테로알킬 모이어티는 본 명세서에 정의한 바와 같다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 헤테로알킬기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O- 기를 지칭하며, 이때 헤테로아릴은 본 명세서에 정의한 바와 같다. 바람직하게는 헤테로아릴옥시는 C1-C18헤테로아릴옥시이다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"헤테로사이클릭"은 고리 원자로서 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분적으로 불포화 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클릭 모이어티의 예는 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴을 포함한다.
"헤테로사이클로알케닐"은 본 명세서에 정의된 바와 같지만, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 헤테로사이클로알킬기를 지칭한다. 헤테로사이클로알케닐기는 전형적으로 C2-C12헤테로사이클로알케닐기이다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 질소, 황, 산소로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 적어도 하나의 고리에서 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 지칭한다. 각각의 고리는 바람직하게는 3 내지 10원, 더 바람직하게는 4 내지 7원이다. 적합한 헤테로사이클로알킬 치환체의 예는 피롤리딜, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오퓨란일, 피페리딜, 피페라질, 테트라하이드로피라닐, 모필리노, 1,3-다이아자판, 1,4-다이아자판, 1,4-옥사제판, 및 1,4-옥사티아판을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기는 전형적으로 C2-C12헤테로사이클로알킬기이다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬-알킬- 기를 지칭하며, 이때 헤테로사이클로알킬 및 알킬 모이어티는 본 명세서에 정의한 바와 같다. 예시적인 헤테로사이클로알킬알킬기는 (2-테트라하이드로푸릴)메틸, (2-테트라하이드로티오퓨란일) 메틸을 포함한다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 알킬기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"헤테로사이클로알킬알케닐"은 헤테로사이클로알킬-알케닐-기를 지칭하며, 이때 헤테로사이클로알킬 및 알케닐 모이어티는 본 명세서에 정의한 바와 같다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 알케닐기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"헤테로사이클로알킬헤테로알킬"은 헤테로사이클로알킬-헤테로알킬- 기를 의미하며, 이때 헤테로사이클로알킬 및 헤테로알킬 모이어티는 본 명세서에 정의한 바와 같다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 헤테로알킬기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"헤테로사이클로알킬옥시"는 헤테로사이클로알킬-O- 기를 지칭하며, 이때 헤테로사이클로알킬은 본 명세서에 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬옥시는 C1-C6헤테로사이클로알킬옥시이다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"헤테로사이클로알케닐옥시"는 헤테로사이클로알케닐-O- 기를 지칭하며, 이때 헤테로사이클로알케닐은 본 명세서에 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로사이클로알케닐옥시는 C1-C6헤테로사이클로알케닐옥시이다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"하이드록시알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 OH 기로 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 하이드록시알킬기는 전형적으로 화학식 CnH(2n+1-x)(OH)x를 가진다. 이 유형의 그룹에서, n은 전형적으로 1 내지 10, 더 바람직하게는 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 3이다. x는 전형적으로 1 내지 6, 더 바람직하게는 1 내지 3이다.
"설피닐"은 R-S(=O)- 기를 의미하며, 이때 R 기는 본 명세서에 정의된 바와 같은 OH, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"설피닐아미노"는 R-S(=O)-NH- 기를 의미하며, 이때 R 기는 본 명세서에 정의된 바와 같은 OH, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"설포닐"은 R-S(=O)2- 기를 의미하며, 이때 R기는 본 명세서에 정의된 바와 같은 OH, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"설포닐아미노"는 R-S(=O)2-NH- 기를 의미한다. 기는 말단기 또는 브릿징기일 수 있다. 기가 말단기라면, 이는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
화학식 (I)의 화합물의 패밀리에 "E" 또는 "Z" 배치 이성질체 또는 E 및 Z 이성질체의 혼합물에서 부분입체이성질체, 거울상체, 호변체 및 기하학적 이성질체를 포함하는 이성질체 형태가 포함되는 것으로 이해된다. 또한 일부 이성질체 형태, 예컨대 부분입체이성질체, 거울상체 및 기하학적 이성질체는 물리적 및/또는 화학적 방법에 의해 및 당업자에 의해 분리될 수 있는 것으로 이해된다. 해당 화합물에 대해, 기하학적 이성질 현상의 가능성이 있는 경우, 출원인은 다른 이성질체가 옳바른 구조적 배치일 수 있다는 것을 인식한다고 해도, 화합물로 생각되는 이성질체를 도시하였다.
개시된 실시형태의 화합물의 일부는 단일 입체이성질체, 라세미체 및/또는 거울상체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 단일 입체이성질체, 이의 라세미체 및 혼합물은 설명되거나 특허청구된 대상의 범주 내인 것으로 의도된다.
추가적으로, 화학식 (I)은 적용가능한 경우, 화합물의 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 각각의 화학식은 수화형태뿐만 아니라 비수화 형태를 포함하는, 표시된 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 상기 확인한 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하는 염을 지칭하며, 약제학적으로 허용가능한 산부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 산부가 염은 무기산으로부터 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 헤테로사이클릭 카복실 및 유기산의 설폰 분류로부터 선택될 수 있으며, 이것의 예는 포름산, 아세트산, 프로파논산, 숙신산, 글라이콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 알킬 설폰산, 아릴설폰산이다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 추가적인 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995]에서 찾을 수 있다. 고체인 작용제의 경우에, 본 발명의 화합물, 작용제 및 염은 상이한 결정질 또는 다형체 형태로 존재할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되며, 이것 모두는 본 발명의 범주 내이며 구체화된 화학식인 것으로 의도된다.
"프로드러그"는 보통 대사적 수단에 의해(예를 들어, 가수분해, 환원 또는 산화에 의해) 생물학적 시스템 내에서 화학식 (I)의 화합물로 전환을 겪는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 하이드록실기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스터 프로드러그는 모 분자에 대해 생체내 가수분해에 의해 전환될 수 있다. 하이드록실기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 적합한 에스터는, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 게스티세이트, 이제티오네이트, 다이-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트이다. 다른 예로서, 카복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스터 프로드러그는 생체내 가수분해에 의해 모분자로 전환될 수 있다. (에스터 프로드러그의 예는 문헌[F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987]에 의해 기재된 것임). 유사하게, 아미노기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 아실 프로드러그는 생체내 가수분해에 의해 모분자로 전환될 수 있다(아민을 포함하는 이들 및 다른 작용기에 대한 프로드러그의 다수의 예는 문헌[Prodrugs: Challenges and Rewards (Parts 1 and 2); Ed V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag and J Tilley; Springer, 2007]에 기재됨).
용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 유리한 또는 원하는 임상적 결과를 달성하는데 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 투여에 투여될 수 있다. 유효량은 질병 상태의 진행을 완화시키거나, 개선시키거나, 안정화시키거나, 반전시키거나, 늦추거나 또는 지연시킨다.
본 발명의 구체적 화합물은 다음 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그를 포함한다:
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본 화합물은 11β-HSD1을 저해하는 능력을 가진다. 11β-HSD1을 저해하는 능력은 생물학적 활성을 조절하고/강력하게 하기 위해 11β-HSD1에 대해 직접적이고 단독으로 작용하는 화합물의 결과일 수 있다. 그러나, 화합물은 또한 11β-HSD1 활성과 관련된 다른 인자에 대해 적어도 부분적으로 작용할 수 있는 것으로 이해된다.
11β-HSD1의 저해는 당업계에 공지된 다수의 방법 중 어떤 것에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 시험관내 11β-HSD1의 저해가 요망된다면, 적절한 양의 화합물이 11β-HSD1을 함유하는 용액에 첨가될 수 있다. 포유류에서 11β-HSD1을 저해하는 것으로 요망되는 상황에서, 11β-HSD1의 저해는 전형적으로 11β-HSD1을 함유하는 포유류에 화합물을 투여하는 단계를 수반한다.
따라서, 화합물은 다수의 적용을 발견할 수 있고, 이때 그것의 상기 언급한 유형의 11β-HSD1 효소를 저해하는 능력이 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 고혈당증, 저 내당능, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만, 복부 비만, 녹내장, 고혈압, 아테롬성 동맥 경화증 및 그것의 후유증, 망막병증 및 다른 안 장애, 신장병, 신경병증, 근육병, 골다공증, 골관절염, 치매, 우울증, 신경퇴행성 질병, 정신 질환, 다낭 난소 증후군, 불임, 쿠싱병, 쿠싱 증후군, 바이러스 질병 및 염증성 질병과 특히 관련된 유용한 치료적 특성을 가지는 것으로 예상된다.
인간에 화학식 (I) 내의 화합물의 투여는 장용 투여, 예컨대 경구 또는 직장, 또는 비경구 투여에 의해, 예컨대 피하, 근육내, 정맥내 및 진피내 경로를 위해 허용되는 방식 중 어떤 것에 의할 수 있다. 주사는 볼루스이거나 또는 지속적 또는 간헐적 주입을 통할 수 있다. 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에 및 치료적 유효량을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 전형적으로 포함된다. 다양한 실시형태에서, 활성제 화합물은 정상 세포보다는 빠르게 증식되는 세포, 예를 들어 암성 종양에 선택적으로 독성 또는 더 많은 독성이 있을 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하여, 그것들은 화합물을 생체이용가능하게 만드는 임의의 형태 또는 방식으로 투여될 수 있다. 제형을 제조하는 당업자는 선택되는 화합물의 특정 특징, 치료되는 질환, 치료되는 질환의 단계 및 다른 적절한 상황에 의존하여 적절한 투여 형태 및 방식을 용이하게 선택할 수 있다. 본 발명자들은 추가 정보를 위해 문헌[Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19th edition, Mack Publishing Co. (1995)]에 대한 독자를 언급한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합으로 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그 자체는 유효하지만, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 전형적으로 제형화되고 투여되는데, 이들 형태는 전형적으로 더 안정하고, 더 용이하게 결정질화되며, 증가된 용해도를 가지기 때문이다.
그러나, 화합물은 원하는 투여 방식에 의존하여 제형화되는 약제학적 조성물의 형태로 전형적으로 사용된다. 이와 같이, 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 조성물은 당업계에 잘 공지된 방식으로 제조된다.
다른 실시형태에서 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물의 성분 중 하나 이상으로 채운 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 포장 또는 키트를 제공한다. 이러한 포장 또는 키트에서 작용제(들)의 단위 투약량을 갖는 용기가 발견될 수 있다. 키트는 사용전 추가로 희석될 수 있는 농축물(동결건조된 조성물을 포함)로서 유효한 작용제를 포함하는 조성물을 포함할 수 있거나 또는 그것들은 또는 바이알이 1회 이상의 투약량을 포함할 수 있는 경우 사용 농도에서 제공될 수 있다. 편리하게는, 키트에서, 1회 투약량이 멸균 바이알 내에 제공될 수 있고, 따라서 의사는 바이알이 작용제(들)의 원하는 양 및 농도를 가지는 경우 직접 바이알을 사용할 수 있다. 이러한 용기(들)는 다양한 기재된 재료, 예컨대 사용을 위한 설명서 또는 제조를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 주의문, 주의문이 제조 기관에 의한 승인을 반영하는 약제 또는 생물학적 제품의 용도 또는 판매, 인간 투여를 위한 용도 또는 판매와 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은 언급된 장애/질병의 치료를 위한 하나 이상의 추가적인 약물(들)과 조합으로 사용되거나 또는 투여될 수 있다. 화합물은 동일 제형에서 또는 별개의 제형에서 투여될 수 있다. 별개의 제형에서 투여된다면, 본 발명의 화합물은 다른 약물(들)과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
하나 이상의 추가적인 약물과 조합하여 투여될 수 있는 것에 추가로, 본 발명의 화합물은 조합치료에서 사용될 수 있다. 이것이 행해질 때, 화합물은 전형적으로 서로 조합되어 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물 중 하나 이상은 원하는 효과를 달성하기 위해서 동시에(조합 제제로서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이는 각 화합물의 치료적 프로파일이 상이하므로 두 약물의 조합 효과가 개선된 치료적 결과를 제공하는 경우 특히 바람직하다.
비경구 주사를 위한 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀전뿐만 아니라 사용 바로 전 멸균의 주사가능한 용액 또는 분산물로 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜 등) 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스터, 예컨대 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 재료의 사용에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 애주번트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물유기체의 작용의 방지는 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀 솔브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 이는 또한 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 작용제의 포함에 의해 초래될 수 있다.
원한다면, 더 효과적인 분포를 위해, 화합물은 서방출로 포함될 수 있거나 또는 중합체 매트릭스, 리포좀 및 마이크로스피어와 같은 시스템을 지연시키도록 표적화될 수 있다.
주사가능한 제형은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 바로전 멸균수 또는 다른 멸균 주사 매질에서 용해되거나 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균 작용제를 포함시킴으로써 멸균될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 비활성, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 제2인산칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 녹말, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아, c) 습윤제, 예컨대 글라이세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액 완염제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 사차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글라이세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글라이콜, 라우릴황산나트륨 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당으로서 이러한 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜 등을 사용하는 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 드라제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투약 형태는 장용 코팅 및 약제학적 제형 분야에서 잘 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 껍질과 함께 제조될 수 있다. 그것들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 그것들이 장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로 단지 또는 우선적으로 활성 성분(들)을 방출시키는 조성물을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 함입 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한 적절하다면 상기 언급한 부형제 중 하나 이상과 함께 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 추가로, 액체 투약 형태는 당업계에서 흔히 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 다이메틸 포름아마이드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자 기름 및 참깨 오일), 글라이세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜 및 솔비탄의 지방산 에스터, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
비활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 애주번트를 포함할 수 있다.
활성 화합물에 추가로 현탁액은, 예를 들어, 에톡실화된 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물로서 현탁제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 적합한 비자극 부형제 또는 담체, 예컨대 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되며 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 좌약 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 투약 형태는 분말, 패치, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제, 완충제, 또는 필요할 수 있는 추진제와 멸균 조건 하에서 혼합된다.
투여되는 화합물의 양은 질환을 바람직하게 치료하고, 감소시키거나 또는 완화시킬 것이다. 치료적 유효량은 통상적인 기법의 사용에 의해 그리고 유사한 환경 하에서 얻어진 결과를 관찰함으로써 담당 의사에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 치료적 유효량을 결정하는데, 동물의 종, 그것의 크기, 연령 및 일반적 건강상태, 수반되는 구체적 질환, 질환의 중증도, 치료에 대한 환자의 반응, 투여되는 특정 화합물, 투여 방식, 투여되는 제제의 생체이용가능성, 선택되는 투약 요법, 다른 의약의 사용 및 다른 적절한 환경을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 인자가 고려되어야 한다.
바람직한 투약량은 1일 당 체중의 킬로그램 당 약 0.01 내지 300㎎의 범위일 것이다. 더 바람직한 투약량은 1일 당 체중의 킬로그램 당 0.1 내지 100㎎, 더 바람직하게는 1일 당 체중의 킬로그램 당 0.2 내지 80㎎, 훨씬 더 바람직하게는 1일 당 체중의 킬로그램 당 0.2 내지 50㎎의 범위에 있을 것이다. 적합한 용량은 1일당 다수의 하위 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물 성능을 증가시키기 위한 애주번트와 조합되어(또는 동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. 적합한 애주번트는 (a) 다이펩티딜펩티다제-IV(DP-IV) 저해제; (b) 인슐린 감작제; (iv) 바이구아나이드; (c) 인슐린 및 인슐린 모방체; (d) 설포닐유레아 및 다른 인슐린 분비 촉진제; (e) 알파-글루코시다제 저해제; 및 (f) GLP-1, GLP-1 유사체 및 GLP-1 수용체 작용물질을 포함할 수 있다. 애주번트는 동일한 조성물의 부분일 수 있거나, 또는 애주번트는 개별적으로(동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. 조성물 및 애주번트의 투여 순서는 관련된 의학적 실행자에게 일반적으로 공지될 것이며, 다를 수도 있다.
본 발명의 화합물의 합성
다양한 실시형태의 작용제는 이하에 기재하는 바와 같은 반응 경로 및 합성 반응식을 사용하고, 용이하게 이용가능한 출발 물질을 사용하여 당업계에서 입수가능한 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 실시형태의 특정 화합물의 제조는 다음의 실시예에서 상세하게 기재되지만, 당업자는 다양한 실시형태의 다수의 다른 작용제를 제조하는데 용이하게 적합할 수 있다. 예를 들어, 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들어 방해기를 적절하게 보호함으로써, 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 변화시킴으로써, 또는 반응 질환의 일상적인 변형을 만듦으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 유기 합성에서 적합한 보호기의 목록은 문헌[T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1991]에서 찾을 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응은 다양한 실시형태의 다른 화합물을 제조하기 위한 적용가능성을 가지는 것으로 인식될 것이다.
화합물을 합성하는데 유용한 시약은 당업계에 공지된 기법에 따라 얻어지거나 또는 제조될 수 있다.
과정, 반응식 및 실시예에서 기호, 약어 및 적용 가능성은 현대의 과학 문헌에서 사용되는 것과 일치된다. 구체적이지만 제한을 의미하지 않는, 다음의 약어는 실시예에서 그리고 본 명세서 전체적으로 사용될 수 있다.
Figure pct00055
g(그램)
Figure pct00056
ℓ(리터)
Figure pct00057
㎐(Hertz)
Figure pct00058
㏖(몰)
Figure pct00059
RT(실온)
Figure pct00060
min(분)
Figure pct00061
MeOH(메탄올)
Figure pct00062
CHCl3(클로로폼)
Figure pct00063
DCM(다이클로로메탄)
Figure pct00064
DMSO(다이메틸설폭사이드)
Figure pct00065
EtOAc(에틸 아세테이트)
Figure pct00066
㎎(밀리그램)
Figure pct00067
㎖(밀리리터)
Figure pct00068
psi(평방 인치 당 파운드)
Figure pct00069
mM(밀리몰)
Figure pct00070
M㎐(메가헤르츠)
Figure pct00071
h(시간)
Figure pct00072
TLC(박막 크로마토그래피)
Figure pct00073
EtOH(에탄올)
Figure pct00074
CDCl3(중수소화된 클로로폼)
Figure pct00075
HCl(염산)
Figure pct00076
DMF(N,N-다이메틸포름아마이드)
Figure pct00077
THF (테트라하이드로퓨란)
Figure pct00078
K2CO3(탄산칼륨)
Figure pct00079
Na2S04(황산나트륨)
Figure pct00080
RM(반응 혼합물)
달리 표시되지 않는다면, 모든 온도는 ℃(섭씨)로 표현한다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는다면 실온에서 수행하였다.
사용한 모든 용매 및 시약은 상업적으로 입수가능한 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 플루카(Fluka), 아크로스(Acros), 스펙트로켐(Spectrochem), 알파 에이사(Alfa Aesar), 아브라(Avra), 쿠알리겐스(Qualigens), 머크(Merck), 란켐(Rankem) 및 레오니드 케미컬스(Leonid Chemicals)로부터 구입한다.
1H NMR 스펙트럼을 브루커(Bruker) AV 300 상에서 기록하였다. 화학적 이동을 백만분율(ppm, δ 단위)로 표현한다. 결합 상수는 헤르츠 단위(㎐)이다. 분할 패턴은 명확한 다중도를 기재하며, s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선), 또는 br(브로드)로서 표기된다.
질량 스펙트럼은 대기 화학적 이온화(atmospheric chemical ionization: APCI) 또는 전기분무이온화(Electrospray ionization: ESI) 중 하나를 사용하거나 또는 이들 두 공급원의 조합으로 애질런트 테크놀로지(Agilent technologies)제의 단일 쿼드러플 6120 LCMS 상에서 얻었다.
모든 샘플을 LC-20 AD 펌프, SPD-M20A 다이오드 어레이 검출기, SIL-20A 오토 샘플러를 지니는 SHIMADZU 시스템 상에서 실행하였다.
합성 반응식 1
본 발명의 특정 화합물을 제조하기 위한 일 반응식을 이하의 반응식 1에 나타낸다.
합성 반응식-1
Figure pct00081
5-[1-(1 H -인돌-3-일)에틸]-2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥산 -4,6- 다이온의 합성(중간체-1):
자기 교반기를 지니는 100㎖ RB 플라스크를 75㎖의 아세토나이트릴 중에서 출발 물질 1(4.0g, 34m㏖), 출발 물질 2(4.92, 34m㏖) 및 출발 물질 3(3g, 68m㏖)으로 채웠다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 용매를 감압하에 제거하였고, 얻어진 조질의 화합물을 용리액으로서 석유 에터(60-80) 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(230 내지 400 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물(중간체 1)을 갈색 액체로서 얻었다(2.51g). LC-MS (M-H)+= 286.
에틸 3-(1 H -인돌-3-일) 뷰타노에이트 (중간체-2)의 합성:
자기 교반기를 지니는 100㎖ RB 플라스크를 50㎖의 피리딘 및 8㎖의 에탄올 중에서 중간체-1(2.5g, 8.7m㏖)로 채웠다. 이 혼합물에 구리 분말(0.4g, 5㏖%)을 첨가하였다. 그 다음에, 얻어진 반응물을 110℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 용매를 반응 질량으로부터 제거하였고, 반응물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰으며, 50㎖ 1.5N HCl(2 X 25㎖) 및 염수 용액으로 희석시켰다. 그 다음에 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였고, 얻어진 조질의 화합물을 용리액으로서 석유 에터(60-80) 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(230-400 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물(중간체 2)을 갈색 액체로서 얻었다(0.380g). LC-MS (M+H)+ = 232.
에틸 3-(1 H -인돌-3-일) 뷰타논산 (중간체-3)의 합성:
자기 교반기를 지니는 50㎖ RB 플라스크를 6㎖의 메탄올 및 2㎖의 물로 채웠다. 교반 용매에 중간체-2(0.145g, 0.62m㏖) 및 KOH(0.098g, 2.54m㏖)을 첨가하였다. 그 다음에 얻어진 반응물을 70℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후 (TLC에 의해 반응을 모니터링), 용매를 반응 질량으로부터 제거하였고, 반응물을 20㎖의 물로 희석시켰다. 얻어진 수층을 그 다음에 20㎖의 다이에틸에터로 세척하였다. 수층을 1N HCl로 pH 5.5까지 산성화시켰고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물(중간체 3)을 갈색 액체로서 얻었다(0.115g). 상기 얻어진 생성물을 어떤 정제 없이 다음 단계를 위해 직접 취하였다.
실시예 1: 화합물 (1): 3-(1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)뷰탄-1-온:
Figure pct00082
합성 반응식-2
Figure pct00083
화합물 (1)의 합성: 자기 교반기를 지니는 100㎖ RB 플라스크를 8㎖의 다이클로로메탄 중에서 중간체-3(0.115g, 0.56m㏖), 출발 물질 4(0.078g, 0.56m㏖), EDCl(0.162g, 0.84m㏖), HOBt(0.104g, 0.69m㏖)로 채웠고, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 교반 용액에 트라이에틸아민(0.301㎖, 2.0m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 반응물을 20㎖의 물로 희석시켰고, 유기층을 분리시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였고, 얻어진 조질의 화합물을 용리액으로서 석유 에터 에틸아세테이트를 사용함으로써 60 내지 120 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 최종 생성물은 연한 황색의 진득진득한 고체였다(0.110g). 1H NMR(300M㎐, CDCl3) : δ 7.89(s,1H), 7.59-7.61(m,1H), 7.27-7.30(d,1H), 7.00-7.13(m,2H), 6.94-6.95(d,1H), 4.41-4.60(m,1H), 3.49-3.61(m,2H), 2.46-2.91(m,3H), 0.98-1.71(m,16H). LC-MS (M+H)+= 325.2; HPLC 순도: 92.84%.
실시예 2: 화합물 (2): 2- 메틸 -2-(1- 메틸 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온
Figure pct00084
합성 반응식-2
Figure pct00085
메틸 1 H -인돌-3- 일아세테이트(중간체-4)의 합성:
자기 교반기를 지니는 100㎖ RB 플라스크를 15㎖의 메탄올로 채웠다. 교반 용매에 출발 물질-5(2.0g, 11.41m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0도로 냉각시키고 진한 H2SO4(0.5㎖)를 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 반응물로부터 용매를 감압하에 제거하였다. 얻어진 조질의 물질을 에틸 아세테이트 (100㎖) 중에서 취하였고, 물(50㎖), 중탄산나트륨 용액(100㎖ X 2) 포화 염수 용액(50㎖)으로 세척하였고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 그 다음에 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물을 갈색 시럽으로서 얻었다. (2.1g). LC-MS (M+H)+= 190.2.
메틸 2- 메틸 -2-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 프로파노에이트 (중간체-5)의 합성:
자기 교반기를 지니는 100㎖ 3구 RB 플라스크를 10㎖의 건조 THF로 채웠다. 교반 용매에, 다이아이소프로필 아민(401.12㎎, 3.964m㏖)을 첨가하였고, 얻어진 용액을 -78도로 냉각시켰다. 추가로 n-BuLi(2.5㎖, 3.964m㏖)를 그것에 첨가하였고, 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 일단 다시 얻어진 용액을 -78도로 냉각시켜 중간체-4(150㎎, 0.7928m㏖)를 첨가하였고, 1시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 메틸 요오드화물을 첨가하였고, 얻어진 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 반응물을 포화 염화암모늄으로 퀀칭시켰고, EtOAc(100㎖ X 3)를 사용하여 추출하였다. 염수로 세척한 합한 유기층을 건조시켰고, 용매를 감압하에 제거하였다. 얻어진 조질의 화합물을 용리액으로서 석유 에터(60-80) 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(120 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 갈색 시럽으로서 얻었다(150㎎). LC-MS (M+H)+= 232.2.
2- 메틸 -2-(1- 메틸 -1 H -인돌-3-일) 프로파논산 (중간체-6)의 합성:
자기 교반기를 지니는 100㎖ RB 플라스크를 THF 5㎖로 채웠다. 교반 용매에 중간체-5(150㎎, 0.6485m㏖)를 첨가하였고, NaOH(77.82㎎; 1.945m㏖), 및 물-메탄올 혼합물(1㎖, 1:1)을 첨가하였다. 얻어진 반응물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응물로부터 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 반응물을 물로 처리하였고, 에터로 세척하였다(50㎖ X 3). 얻어진 수용액을 1N HCl을 사용함으로써 pH = 1 내지 2로 산성화시켰고, DCM으로 추출하였다(50㎖ X 3). 합한 DCM 층을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고체로서 중간체-6을 제공하였다(85㎎). LC-MS (M+H)+= 218.2.
화합물 (2)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라 화합물 (2)를 합성하였다. 조질의 생성물을 감압 하에서 유기층을 증발시킴으로써 얻었고, 실리카겔 칼럼을 사용하여 정제하였고, 석유 에터: 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 화합물 (2)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.43-7.48(m,1H), 7.18-7.21(d,1H), 7.09-7.14(t,1H), 6.92-6.97(t,1H), 6.75-6.80(d,1H), 4.50-4.75(m,1H), 3.57-3.98(m,4H), 2.28-2.45(m,1H), 1.47-1.58(m,8H), 1.37-1.40(m,6H), 0.94-1.09(m,5H). LC-MS (M+H)+= 339.2; HPLC 순도: 98.09%.
실시예 3: 3-(5- 메틸 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (3)
Figure pct00086
합성 반응식-4
Figure pct00087
에틸 (2E)-3-(5- 메틸 -1H-인돌-3-일) 프로프 -2- 엔올에이트(중간체-7)의 합성:
트라이에틸포스페노아세테이트(9.4m㏖)를 THF(20㎖) 중에서 취하였고, 그것에 NaH(60%)를 -5℃에서 적가하였다. 이렇게 얻은 반응물을 동일 온도에서 45분 동안 유지하였다. 이것에 출발 물질-6(750㎎, 4.7m㏖)을 첨가하였고, 얻어진 반응물을 RT에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 유기층을 분리시켰으며, 분리된 유기층을 포화 NaHCO3로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조질의 생성물을 헥산을 사용함으로써 60 내지 120 실리카겔에 의해 정제하였다: 용리액으로서 EtOAc로 중간체 7을 제공하였다(490㎎). LC-MS (M+H)+= 230.
에틸 3-(5- 메틸 -1 H -인돌-3-일) 프로파노에이트 (중간체-8)의 합성:
중간체-7(1.31g, 5.6m㏖)을 MeOH(25㎖) 중에서 취하였고 10%Pd/C(150㎎)을 첨가하였다. 얻어진 반응물을 H2 분위기(25psi) 하에 10시간 동안 교반시켰다. 추가로, 이렇게 얻어진 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과시켰고, 농축시켜 중간체-8을 제공하였다(820㎎). LC-MS (M+H)+= 232.
3-(5- 메틸 -1 H -인돌-3-일) 프로파논산 (중간체-9)의 합성:
중간체-8(600㎎, 2.5m㏖)을 MeOH(8㎖) 중에서 취하였고, 이것에 KOH(500㎎, 9.0m㏖) 및 1㎖의 물을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 물로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 1N HCl로 산성화시켰고(pH = 1 내지 2), EtOAc로 추출한 다음, 농축시켜 중간체-9를 제공하였다(430㎎). LC-MS(M+H)+= 204.
(3)의 합성: 화합물 (3)을 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라 합성하였다. 조질의 생성물을 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (3)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎐, CDCl3) : δ 7.90(s,1H), 7.31-7.34(d,1H), 7.15-7.18(m,1H), 6.92-6.95(m,2H), 4.30-4.40(m,1H), 3.30-3.60(m,1H), 2.45-3.06(m,5H), 2.38-2.39(d,3H), 1.18-1.77(m,13H). LC-MS (M+H)+= 325.2; HPLC 순도: 95.93%.
실시예 4: 3-(5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 ((4)
Figure pct00088
합성 반응식-5
Figure pct00089
3-(5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일) 프로파논산의 합성(중간체-10): 중간체-9를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 4)에 따라서 중간체-10을 합성하였다.
화합물 (4)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (4)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (4)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.55(s,1H), 7.17-7.18(d,2H), 6.96(s,1H), 6.80-6.85(t,1H), 4.43-4.57(m,1H), 3.41-3.58(m,1H), 2.44-3.03(m,5H), 0.99-1.94(m,13H). LC-MS (M+H)+= 329.1; HPLC 순도: 96.44%.
실시예 5: 2-(1 H -인돌-3- 일설파닐 )-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일) 에타논 (5)
Figure pct00090
합성 반응식-6
Figure pct00091
1H-인돌-3- 티올(중간체-11)의 합성: 메탄올(50㎖)
수중에서(25㎖) 요오드(6.35g, 25.0m㏖) 및 KI(4.17g, 25.0m㏖)의 혼합물로 처리한 메탄올 (50㎖) 중의 출발물질-1(2.93g, 25.0m㏖) 및 티오유레아(1.9g, 25.0m㏖)의 교반 용액을 1시간 동안 교반시켰고, 솜마개를 통해 여과시켰으며, 진공에서 농축시켜 메탄올 및 1/3의 물을 제거하였고, 농축시킨 용액을 다시 여과시켰다. 황갈색 고체 필터 케이크를 85℃에서 30분 동안 2M NaOH(50㎖)로 가열하고, 냉각시켰으며, 여과시켰다. 여과액을 진한 HCl에 의해 pH= 1로 산성화시키고, 여과시킨다. 이 필터 케이크를 질소 스트림 하에 건조시켜 크림색 고체로서 중간체-11을 얻는다(900㎎).
메틸 (1H-인돌-3- 일설파닐 )아세테이트(중간체-12)의 합성: 무수 탄산칼륨 (2.1g, 15.9m㏖)을 아세토나이트릴(30㎖) 중의 중간체-11(0.8g, 5.3m㏖) 및 에틸 2-클로로아세테이트(0.96㎖, 5.3m㏖) 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아르곤 하에 18시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각 혼합물을 여과시켰고, 진공 하에 농축시켰다. 물을 반응물에 첨가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시켰고(MgSO4), 조질의 진득진득한 물질로 농축시켰으며, 이를 헥산: 에틸 아세테이트(1:9)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 중간체-12(300㎎)를 제공하였다.
(1H-인돌-3- 일설파닐 )아세트산(중간체-13)의 합성: (1H-중간체-12(0.30g, 1.27m㏖), 10% 수성 수산화나트륨 용액(5㎖) 및 메탄올(8㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수층을 DCM으로 2회 세척하여 유기 불순물을 제거한 다음, 진한 HCl로 산성화시켰다. 이렇게 형성된 백색 고체를 추출에 의해 단리시켰고, 용매를 고진공 하에 제거하였다. 조질의 반응물을 용리액으로서 에틸아세테이트:헥산(1:1)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체-13을 제공하였다(170㎎).
합성 반응식-7
Figure pct00092
화합물 (5)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (5)를 합성하였다. 조질의 생성물을 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (5)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.78-8.96(d,1H), 7.73-7.76(m,1H), 7.37(s,2H), 7.00-7.06(m,2H), 4.23-4.64(m,1H), 3.41-3.85(m,3H), 2.26-3.41(m,3H), 1.25-1.72(m,1H). LC-MS (M+H)+= 329.1; HPLC 순도: 98.84%.
실시예 6: 3-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)프로판-1-온 (6)
Figure pct00093
합성 반응식-8
Figure pct00094
3-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일) 프로파논산 (중간체-14)의 합성:
중간체-9를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 4)에 따라서 중간체-14를 합성하였다.
화합물 (6)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (6)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (6)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎐, CDCl3) : δ 8.05(s,1H), 7.48-7.51(m,1H), 7.17-7.21(m,1H), 7.03-7.08(m,1H), 6.99(s,1H), 4.43-4.61(m,1H), 3.45-3.59(m,1H), 2.96-3.04(m,2H), 2.45-2.93(m,3H), 1.21-1.66(m,13H). LC-MS (M+H)+= 345.2; HPLC 순도: 89.78%.
실시예 7: 3-(5- 메톡시 -1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)프로판-1-온 (7)
Figure pct00095
합성 반응식-9
Figure pct00096
3-(5- 메톡시 -1H-인돌-3-일) 프로파논산 (중간체-15)의 합성:
중간체-9를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 4)에 따라서 중간체-15를 합성하였다.
화합물 (7)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (7)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔에 의해 정제하여 화합물 (7)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.19(s,1H), 7.22-7.25(m,1H), 7.04-7.05(d,1H), 6.98(s,1H), 6.82-6.86(m,1H), 4.48-4.75(m,1H), 3.82(s,3H), 3.48-3.72(m,1H), 3.04-3.13(m,2H), 2.74-2.95(m,1H), 2.56-2.72(m,3H), 1.55-1.79(m,6H), 1.20-1.49(m,6H). LC-MS (M+H)+= 341.2; HPLC 순도: 98.01%.
실시예 8: (2E)-3-(1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일) 프로프 -2-엔-1-온 (8)
Figure pct00097
합성 반응식-10
Figure pct00098
에틸 (2E)-3-(1 H -인돌-3-일) 프로프 -2- 엔오에이트(중간체-16)의 합성: 중간체-7을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 4)에 따라서 중간체-16을 합성하였다.
(2E)-3-(1 H -인돌-3-일) 프로프 -2- 에논산(중간체-17)의 합성: 중간체-9를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 4)에 따라서 중간체-17을 합성하였다.
화합물 (8)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (8)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (8)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.50(s,1H), 7.80-7.88(m,3H), 7.34-7.38(m,2H), 6.78-6.89(m,2H), 4.55-4.76(m,1H), 3.89-4.18(m,1H), 3.05-3.48(m,1H), 2.06-2.71(m,1H), 1.29-1.81(m,12H). LC-MS (M+H)+= 309.1; HPLC 순도: 98.83%.
실시예 9: 2-(1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일) 에타논 (9)
Figure pct00099
합성 반응식-11
Figure pct00100
화합물 (9)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (9)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔에 의해 정제하여 화합물 (9)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.20(s,1H), 7.61-7.63(d,1H), 7.34-7.36(d,1H), 7.05-7.21(m,3H), 4.57-4.73(m,1H), 3.69-3.88(m,3H), 3.10-3.50(m,1H), 2.60-3.00(m,1H), 1.01-1.90(m,12H). LC-MS (M+H)+= 297.3; HPLC 순도: 98.39%.
실시예 10: 2-(5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논 (10)
Figure pct00101
화합물 (10)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (10)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (10)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.45(s,1H), 7.20-7.30(m,2H), 7.00-7.15(d,1H), 6.95(m,1H), 4.53-4.73(m,1H), 3.64-3.91(m,2H), 2.60-3.03(m,1H), 1.29-1.84(m,14H). LC-MS (M+H)+= 315.1; HPLC 순도: 89.32%.
실시예 11: 4-(1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일) 뷰탄 -1-온 (11)
Figure pct00102
합성 반응식-12
Figure pct00103
화합물 (11)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (11)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (11)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.04(s,1H), 7.59-7.62(d,1H), 7.34-7.36(d,1H), 7.07-7.20(m,2H), 7.00(s,1H), 4.48-4.75(m,1H), 3.48-3.62(m,1H), 2.88-3.15(m,1H), 2.80-2.85(m,2H), 2.31-2.52(m,2H), 2.02-2.11(m,2H), 1.51-1.80(m,7H), 1.23-1.38(m,6H). LC-MS (M+H)+= 325.2; HPLC 순도: 91.10%.
실시예 12: 3-(1 H -인돌-3-일)-1-(4- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온( HS _A_287) (12)
Figure pct00104
합성 반응식-13
Figure pct00105
4- 메틸데카하이드로퀴놀린의 합성(중간체-18): 15㎖의 아세트산 중의 출발 물질-9(1g, 6.9m㏖)의 용액에, PtO2(0.793g, 3.5m㏖)을 N2 분위기 하에 첨가하였다. N2 기체를 5분 동안 퍼지한 다음, 탈기시켰다(2회). 그 다음에 이 반응 혼합물을 60 psi에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 유지시켰다. 혼합물을 여과시켰고, 10% NaOH 용액으로 염기화시켰으며, EtOAc로 추출하였고, 농축시켜 중간체-18을 제공하였다(700㎎).
화합물 (12)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (12)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (12)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.03(s,1H), 7.61-7.63(d,1H), 7.34-7.37(d,1H), 7.09-7.21(m,2H), 7.04(s,1H), 4.00(m.1 H), 3.11-3.16(t,2H), 2.97(m,1H), 2.61-2.81(m,2H), 1.28-1.84(m,13H), 1.11-1.13(d,3H). LC-MS (M+H)+= 325.2; HPLC 순도: 99.15%.
실시예 13: 3-(1- 메틸 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (13)
Figure pct00106
합성 반응식-14
Figure pct00107
(13)의 합성: 18-크라운-6 에터(30㎎) 및 3차 뷰틸 옥사이드 칼륨(108㎎, 0.9m㏖)을 4℃에서 벤젠 중에서 취하였다. 이 혼합물에 (96)(250㎎, 0.8m㏖)을 첨가하였다. 그 다음에 반응물을 실온에서 15분 동안 교반시켰고, 추가로 0℃로 냉각시켰다. 이것에, 벤젠 중에서 용해시킨 요오드화 메틸(171㎎, 1.2m㏖)을 첨가하였다. 그 다음에 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 농축시켰다. 얻어진 조질의 재료를 헥산:EtOAc으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 정제하여 (13)을 제공하였다(56㎎). 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.48-7.52(m,1H), 6.97-7.18(m,3H), 6.78(s,1H), 4.42-4.60(m,1H), 3.60(s,3H), 3.37-3.54(m,1H), 2.99-3.05(m,2H), 2.49-2.74(m,3H), 0.99-1.52(m,13H). LC-MS(M+H)+= 325.2; HPLC 순도: 98.37%.
실시예 14: 3-(1 H -인돌-2-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (14)
Figure pct00108
합성 반응식-15
Figure pct00109
3-(1 H -인돌-2-일) 프로파논산 (중간체-19)의 합성
중간체-9를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 4)에 따라서 중간체-19를 합성하였다.
화합물 (14)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (14)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (14)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) δ 9.28(s,1H), 7.41-7.43(d,1H), 7.21-7.24(d,1H), 6.92-7.03(m,2H), 6.11 (s,1H), 4.50-4.63(m,1H), 3.43-3.63(m,1H), 2.50-3.02(m,5H), 1.16-1.67(m,13H). LC-MS (M+H)+= 31 1.2; HPLC 순도: 99.23%.
실시예 15: 3-(5- 하이드록시 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (15)
Figure pct00110
합성 반응식-16
Figure pct00111
3-(5- 메톡시 -1 H -인돌-3-일) 프로파논산의 합성(중간체-20):
중간체-9를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 4)에 따라서 중간체-20을 합성하였다.
3-(5- 메톡시 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온(중간체-21)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 중간체-21을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 중간체-21을 얻었다.
화합물 (15)의 합성: 자기 교반기를 지니는 100㎖ RB 플라스크를 5㎖의 DCM으로 채웠다. 그 다음에 중간체-21(80㎎, 0.23m㏖)을 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78℃로 냉각시켰고, 이것에 DCM 중의 BBr3(188.6㎎, 0.74m㏖)의 1M 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 반응물을 10㎖의 물로 희석시켰고, DCM으로 추출하였다(2X1O㎖). DCM 층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 헥산: EtOAc으로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질의 물질을 정제하여 화합물 (15)를 제공하였다(55㎎). 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.79(s,1H), 7.11-7.15(m,1H), 6.93-6.97(m,2H), 6.68-6.73(m,1H), 5.21 (s,1H), 4.44-4.62(m,1H), 3.45-3.59(m,1H), 2.94-3.03(m,2H), 2.66-2.91(m,1H), 2.53-2.63(m,2H), 1.63-1.76(m,6H), 1.25-1.35(m,7H). LC-MS (M+H)+= 327.2; HPLC 순도: 87.98%.
실시예 16: 3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (16)
Figure pct00112
3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-3-일) 프로파논산의 합성(중간체-22):
중간체-9를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 4)에 따라서 중간체-22를 합성하였다.
화합물 (16)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (16)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (16)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.81 (s,1H), 7.10-7.18(m,2H), 6.81-6.88(m,1H), 4.49-4.68(m,1H), 3.47-3.53(m,1H), 2.94-3.11(m,2H), 2.48-3.11(m,3H), 2.37(s,3H), 1.30-1.78(m,13H). LC-MS (M+H)+= 343.2; HPLC 순도: 90.88%.
실시예 17: 3-(2- 메틸 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (17)
Figure pct00113
3-(2- 메틸 -1 H -인돌-3-일) 프로파논산 (중간체-23)의 합성: 중간체-9를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 4)에 따라서 중간체-23을 합성하였다.
화합물 (17)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (17)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (17)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.89(s,1H), 7.40-7.44(m,1H), 7.17-7.19(t,1H), 6.98-7.05(m,2H), 4.43-4.62(m,1H),3.38-3.47(m,1H), 2.94-3.04(m,2H), 2.68-2.86(m,1H), 2.51-2.66(m,2H), 2.29(s,3H), 1.52-1.70(m,6H), 1.21-1.34(m,7H). LC-MS (M+H)+= 325.2; HPLC 순도: 94.48%.
실시예 18: 3-(1H-인돌-1-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)프로판-1-온 (18)
Figure pct00114
3-(1 H -인돌-1-일) 프로파논산 (중간체-25)의 합성: 자기 교반기를 지니는 100㎖ RB 플라스크를 10㎖의 DMF로 채웠다. 교반 용매에 출발 물질-1(1.0g, 8.53m㏖) 다음에 수소화나트륨(400㎎, 10.24m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 용액에 메틸-3-브로모-프로피오네이트(2.13g, 12.79m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 반응물을 30㎖의 얼음물로 희석시켰고, 에터로 세척하였다. 수성 부분을 1N HCl로 산성화시켰고(pH = 2), 그 다음에 EtOAc로 추출하였으며, 농축시켜, 중간체-24를 제공하였다(900㎎).
화합물 (18)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차에 따라서 화합물(18)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (18)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.38-7.43(t,1H), 7.16-7.28(m,1H), 7.01-7.10(m,1H), 6.84-6.90(m,2H), 6.43-6.52(m,1H), 4.40-4.77(m,1H), 4.30-4.35(t,2H), 3.14-3.35(m,3H), 2.42-2.78(m,2H), 1.57-1.61 (t,4H), 1.28-1.49(m,3H), 1.06-1.16(m,5H). LC-MS (M+H)+ = 311.1; HPLC 순도: 98.08%.
실시예 19: 1-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)프로판-1,3- 다이온 (19)
Figure pct00115
에틸 3-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3- 옥소프로파노에이트(중간체-25)의 합성: 50㎖ 2구 RB에 10㎖의 다이클로로메탄을 첨가하였다. 이 용매에, 에틸말로닐클로라이드(1.0㎖, 8.24m㏖)를 첨가하였고, 이렇게 얻은 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물에, TiCl4(0.9㎖, 8.24m㏖)를 서서히 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 한번 0℃로 냉각시켰고, 냉각시킨 혼합물에 2㎖의 다이클로로에탄 중에서 용해시킨 출발 물질-11(0.5g, 3.29m㏖)을 첨가하였고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1N HCl 용액으로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 헥산: EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체-25을 제공하였다(566㎎).
에틸 3-(5- 클로로 -1 H -인돌-3-일)-3- 옥소프로파논산(중간체-26)의 합성:
중간체-3 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 1)에 따라서 중간체를 합성하였다.
화합물 (19)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (19)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터:에틸 아세테이트(1:4)를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (19)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 10.58(s,1H), 8.22(s,1H), 7.96(s,1H), 7.10(m,2H), 4.00-4.58(m,1H), 3.31-3.84(m,3H), 2.50-3.10(m,1H), 1.16-1.82(m,13H). LC-MS (M+H)+= 359.1; HPLC 순도: 90.09%.
실시예 20: 3-(4- 메틸 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판 (20)
Figure pct00116
4- 메틸 -1 H - 인돌(중간체-27)의 합성: 마그네틱 교반기 및 환류 컨덴서를 지니는 100㎖ RB 플라스크를 60㎖의 DMF로 채웠다. 교반 용매에 출발 물질-12(5g, 33m㏖)를 첨가한 후 다이메틸 포름아마이드 다이메틸 아세탈(13.1㎖, 99.2m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 피롤리딘(3.2㎖, 39.6m㏖)을 첨가하였고, 이것을 120℃에서 질소 분위기 하에 21시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 용매를 감압하에 제거하였다. 얻어진 조질의 물질을 에터(250㎖) 중에서 취하였고, 물(50㎖ x 3) 및 포화 염수 용액(50㎖)으로 세척하였으며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰고, 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 에틸 아세테이트(50㎖) 중에서 취하였다. 이것에 10%Pd/C(1.0g, 10% w/w)를 첨가하였고, 파르 진탕기에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였고, 이를 용리액으로서 석유 에터(60-80) 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(120 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체-27를 제공하였다(1.2g).
3-(4- 메틸 -1 H -인돌-3-일) 프로파논산 (중간체-28)의 합성: 자기 교반기를 지니는 100㎖ RB 플라스크를 2.5㎖의 아세트산으로 채웠다. 교반 용매에 아세트산 무수물 2.0㎖을 첨가한 후 아크릴산을 첨가하였다(1.8㎖, 27.4m㏖). 이 교반 혼합물에, 중간체-27(1.2g, 9.15m㏖)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 1주일 동안 추가로 교반시켰다. 반응의 완료 후(반응을 TLC에 의해 모니터링함), 반응물을 5N NaOH(5㎖)를 사용하여 염기화시켰고, 에틸 아세테이트로 세척하였다(100㎖ X 2). 수층을 진한 HCl(3ML)로 산성화시켰고, 에틸 아세테이트(100㎖ X 3)를 사용하여 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 염수 용액으로 세척하였고, 농축시켜 중간체-28을 제공하였다(350㎎).
화합물 (20)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (20)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (20)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎐, CDCl3) : δ 8.23(s,1H), 7.08-7.11 (t,1H), 6.93-6.99(m,1H), 6.88-6.89(d,1H), 6.73-6.77(t,1H), 4.46-4.50(m,1H), 3.53-3.60(m,1H), 3.46-3.51(m,2H), 2.71-2.92(m,1H), 2.45-2.87(m,6H), 1.71-1.77(m,5H), 1.29-1.39(m,7H). LC-MS (M+H)+= 325.2; HPLC 순도: 96.28%.
실시예 21: 3-(1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로아이소퀴놀린 -2(1 H )-일)프로판-1-온 (21)
Figure pct00117
화합물 (21)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (21)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (21)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.59(s,1H), 7.49-7.52(d,1H), 7.24-7.26(d,1H), 6.98-7.10(m,2H), 6.90(s,1H), 4.44-4.66(m,1H), 3.40-3.70(m,1H), 3.01-3.06(m,2H), 1.99-2.81(m,4H), 0.44-1.63(m,12H). LC-MS (M+H)+= 311.0; HPLC 순도: 96.03%.
실시예 22: 1-( 옥타하이드로 -4 H -1,4- 벤족사진 -4-일)-3-(1 H - 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 뷰탄 -1-온 (22)
Figure pct00118
합성 반응식-22
Figure pct00119
3,4- 다이하이드로 -2 H -1,4- 벤족사진(중간체-29)의 합성: 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중의 출발 물질-13(5g, 33.5m㏖)의 용액을 N2 분위기 하에 0℃에서 수소화알루미늄리튬(3.18g, 83.8m㏖)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰고, 15% 수성 수산화나트륨 용액으로 0℃에서 퀀칭시켰고, 에터로 추출하였으며, 농축시켜 중간체-29를 갈색 액체로서 농축시켰다(4.3g).
옥타하이드로 -2 H -1,4- 벤족사진(중간체-30)의 합성: 20㎖의 아세트산 중의 중간체-29(1.5g, 11.1m㏖)의 용액에, 10% PtO2(252㎎)를 첨가하였고, 60 psi에서 5시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과시켰고, 10% NaOH 용액으로 염기화시켰으며, 다이에틸 에터로 추출하였고, 황산나트륨으로 건조시켰으며, 농축시켜 중간체-30을 갈색 액체를 제공하였다(520㎎).
3-(1 H - 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 뷰타논산 (중간체-31)의 합성: 중간체-3을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 1)에 따라서 중간체-31을 합성시켰다.
화합물 (22)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (22)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (22)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐,DMSO-d6) : δ 11.31 (8, 1H), 8.15-8.17(m,1H), 7.95-7.99(m,1H), 7.25-7.29(d,1H), 6.98-7.04(m,1H), 3.99-4.10(m,1H), 3.43-3.74(m,4H), 2.63-3.10(m,3H), 1.15-1.99(m,12H). LC-MS (M+H)+= 328.2; HPLC 순도: 95.42%.
실시예 23: N- tert - 뷰틸 -2-[3-(1 H -인돌-3-일) 프로파노일 ] 데카하이드로아이소퀴놀린 -3- 카복사마이드 (23)
Figure pct00120
화합물 (23)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (23)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터:에틸 아세테이트(1:4)를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (23)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.99(s,1H), 7.48-7.55(m,1H), 7.28-7.30(d,1H), 7.03-7.15(m,2H), 6.97(s,1H), 5.57-5.72(d,1H), 4.95(s,1H), 3.24-4.33(m,3H), 3.05-3.37(m,1H), 2.09-2.86(m,3H), 1.15-1.56(m,20H). LC-MS (M-H)+= 408.2; HPLC 순도: 98.47%.
실시예 24: 3-(5- 하이드록시 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)프로판-1-온 (24)
Figure pct00121
화합물 (24)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (24)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (24)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) δ 6.95-7.02(m,2H), 6.76-6.79(d,1H), 6.70-6.79(d,1H), 4.44-4.62(m,1H), 3.56-3.57(d,3H), 3.41-3.50(m,1H), 2.91-3.06(m,2H), 2.67-2.84(m,1H), 2.48-2.65(m,2H), 1.57-1.71(m,4H), 1.46-1.47(d,2H), 1.18-1.34(m,7H). LC-MS (M+H)+= 341.2; HPLC 순도: 97.31%.
실시예 25: 2-(1H-인돌-3- 일옥시 )-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)프로판-1-온 (25)
Figure pct00122
Figure pct00123
2-[( 카복시메틸 )아미노]벤조산(중간체-32)의 합성: 마이크로 교반기를 지니는 500㎖ 2구 RB 플라스크에, 출발 물질-16(20g, 145m㏖)을 수중에서(140㎖) K2CO3(83g, 602m㏖)의 교반 용액에 적가한 다음, 약 30분 동안 N2 분위기 하에 실온에서 클로로아세트산(13.7g, 145m㏖)을 적가하였다. 그 다음에 반응물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 시트르산을 사용하여 반응물 pH를 4 내지 5로 조절하였다. 그 다음에 고체 물질을 여과시켰고, 진공 오븐 하에 70℃에서 12시간 동안 건조시켜 중간체-32(23g)를 갈색을 띠는 고체로서 제공하였다.
1-아세틸-1 H -인돌-3-일 아세테이트(중간체-33)의 합성:
자기 교반기를 지니는 500㎖ 2구 RB 플라스크에, 아세트산 무수물(110㎖, 1200m㏖)을 0℃에서 트라이에틸아민(170㎖, 1242m㏖) 및 중간체-32(23g, 117m㏖)의 교반 용액에 N2 분위기 하에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰고, 80℃에서 16시간 동안 추가로 가열하였다. 그 다음에, 반응물을 O℃로 냉각시켰고, 에틸 아세테이트(4 x 150㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰으며, 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산:EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 중간체-33(5.5g)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1-(3- 하이드록시 -1 H -인돌-1-일) 에타논 (중간체-34)의 합성:
자기 교반기를 지니는 50㎖ 2구 RB 플라스크에, 에탄올 및 물을 첨가하였다. 용매에, 중간체-33(5g, 23m㏖), Na2SO3(11.6g, 426m㏖)의 교반 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 반응물을 물로 퀀칭하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100㎖). 유기층을 포화 염수 용액(15㎖)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산: EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 핑크색 고체로서 중간체-34(1.5g)를 제공하였다.
2- 클로로 -1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온(중간체-35)의 합성:
0℃에서 DCM 중에서 출발 물질-4(0.7g, 5m㏖), EDCl(1.17g, 6.3m㏖) 및 1-하이드록시 벤조티오아졸(0.762g, 5.6m㏖)의 반응 혼합물을 함유하는 자기 교반기를 지니는 50㎖ 2구 RB 플라스크에, 트라이에틸아민(1.3㎖, 9.9m㏖)을 첨가한 후 2-클로로프로파논산(0.543g, 5m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 반응물을 물로 퀀칭시켰고, DCM으로 추출하였다(3 x 25㎖). 유기층을 포화 염수 용액(15㎖)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산:EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 액체 물질로서 중간체-35(0.5g)를 제공하였다.
2-[(1-아세틸-1 H -인돌-3-일) 옥시 ]-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온(중간체-36)의 합성:
자기 교반기를 지니는 50㎖ 2구 RB 플라스크에 중간체-34 (0.05g, 0.28m㏖) 및 DMSO(3㎖)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이것에 t-뷰톡사이드 칼륨(0.05g, 0.46m㏖)을 첨가하였고, 1시간 동안 교반시킨 다음, 중간체-35 (0.065g, 0.28m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 물로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x10㎖). 유기층을 포화 염수 용액(10㎖)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 농축시켜 중간체-36(100㎎)을 제공하였다.
화합물 (25)의 합성: 메탄올 및 수중에서 중간체-36(0.1g, 0.27m㏖)의 교반 용액에 K2CO3(0.15g, 1.0m㏖)을 첨가하였고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 물로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x10㎖). 유기층을 포화 염수 용액(15㎖)으로 세척하였고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산: EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물(25)(6㎎)을 끈적한 고체로서 제공하였다. 1H NMR(300M㎐, CDCl3) : δ 7.55-7.58(d,2H), 7.19-7.22(d,1H), 7.08-7.013(t,1H), 6.98-7.02(t,1H), 6.67-6.68(d,1H), 4.75-4.85(m,1H), 4.10-4.56(m,2H), 2.52-2.96(m,1H), 1.18-1.60(m,16H). LC-MS (M+H)+= 327.2; HPLC 순도: 99.99%.
실시예 26: 1-[3-(1 H -인돌-3-일) 프로파노일 ] 옥타하이드로퀴놀린 -4(1 H )-온 (26)
Figure pct00124
합성 반응식-25
Figure pct00125
1-( 사이클로헥스 -1-엔-1-일)-3-( 다이메틸아미노 )프로판-1-온(중간체-37)의 합성:
출발 물질-17(5g, 40.3m㏖), 다이메틸 아민 하이드로클로라이드(3.62g, 44.3m㏖), 파라폼알데하이드(2.42g, 80.5m㏖), 37% 수성 HCl(0.2㎖, 40.3m㏖)을 에탄올(5㎖) 중에서 합하였다. 얻어진 혼합물을 밀봉시킨 관에서 20시간 동안 환류로 가열하였다. 그 다음에 반응물을 농축시켰고, 수성 NaOH로 염기화시켰으며, CHCl3로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켰고, 농축시켜 약간 오렌지색의 유성 물질로서 중간체-37(4.78g)을 제공하였다.
tert - 뷰틸 4- 옥소옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )- 카복실레이트(중간체-38)의 합성: 중간체-37(4.2g, 23.2m㏖)을 1,4-다이옥산(3㎖) 중에서 취하였고, 밀봉 관에서 NH4OH(5㎖)로 농축시켰다. 용기를 밀봉한 다음, 120℃에서 18시간 동안 오일욕에서 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 농축시켰다. 잔사를 CHCl3 중에서 취하였고, Na2SO4로 건조시켰으며, 농축시켜 조질의 물질을 제공하였다(3.35g). 이 조질의 물질을 실온에서 16시간 동안 THF(10㎖) 중에서 TEA(9㎖, 64.5m㏖)의 존재에서 Boc2O(4.8g, 29.8m㏖)로 처리하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시켰고, EtOAc로 추출하였으며, 농축시켜 조질의 물질을 제공하였으며, 이를 헥산:EtOAc으로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체-38을 제공하였다(1.34g).
옥타하이드로퀴놀린 -4(1 H )-온 트라이플루오로아세트산 염(중간체-39)의 합성:
0℃에서, 트라이플루오로 아세트산(0.162g, 1.42m㏖)을 질소 분위기 하에서 DCM(3㎖) 중의 중간체-38(0.3g, 1.18m㏖)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 중간체-39(352㎎)를 제공하였다.
화합물 (26)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (26)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (26)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.05(s,1H), 7.53-7.58(t,1H), 7.27-7.29(d,1H), 7.02-7.19(m,2H), 6.98(s,1H), 4.60-4.92(m,1H), 3.69-3.83(m,1H), 306-3.37(m,3H), 2.63-2.92(m,2H), 1.35-2.25(m,1 1 H). LC-MS (M+H)+= 325.2; HPLC 순도: 93.87%.
실시예 27: 3-(1,4- 다이메틸 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (27)
Figure pct00126
화합물 (27)의 합성: N2 분위기 하에 5㎖의 건조 THF 중에서 (20) (70㎎ 0.2157m㏖)의 교반 용액에, 수소화나트륨(22㎎, 0.5394m㏖)을 첨가하였고, 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 요오드화메틸(77㎎, 0.5394m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 파쇄한 얼음으로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 헥산: EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(27)을 제공하였다(55㎎). 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 6.98-7.03(m,2H), 6.76-6.78(m,2H), 3.47-4.63(m,1H), 3.62-3.63(d,3H), 3.15-3.20(m,2H), 2.63-2.92(m,4H), 2.46-2.60(m,2H), 1.23-1.93(m,14H). LC-MS (M+H)+= 339.2; HPLC 순도: 99.79%.
실시예 28: 3-(1- 사이클로프로필 -4- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀 린-1 (2H)-일)프로판-1-온 (28)
Figure pct00127
화합물 (28)의 합성: 화합물 (27)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 26)에 따라서 화합물 (28)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (28)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 6.96-7.04(m,2H), 6.80-6.81(m,1H), 6.64-6.67(m,1H), 5.34-5.41(m,1H), 4.49-4.63(m,1H), 3.49-3.63(m,1H), 3.18-3.22(m,2H), 2.64-2.74(m,4H), 2.46-2.60(m,2H), 1.23-1.80(m,17H). LC-MS (M+H)+= 365.3; HPLC 순도: 98.79%.
실시예 29: 3-[1-( 사이클로프로필메틸 )-4- 메틸 -1 H -인돌-3-일]-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (29)
Figure pct00128
화합물 (29)의 합성: 화합물 (27)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 26)에 따라서 화합물 (29)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (29)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.08-7.10(d,1H), 6.97-7.02(m,1H), 6.91-6.93(d,1H), 6.75(m,1H), 4.45-4.63(m,1H), 3.81-3.83(d,2H), 3.45-3.58(m,1H), 3.16-3.21(m,2H), 2.49-2.77(m,6H), 1.23-1.97(m,14H), 0.51-0.54(m,2H), 0.26-0.27(m,2H). LC-MS (M+H)+= 379.3; HPLC 순도: 99.43%.
실시예 30: 1-(4- 메틸 -1 H -인돌-3-일)-3-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1,3- 다이온 (30)
Figure pct00129
화합물 (30)의 합성: 화합물 (19)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 20)에 따라서 화합물 (30)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (30)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 9.25-9.31(d,1H), 8.26-8.30(m,H), 7.06-7.15(m,2H), 6.95-6.97(d,1H), 4.12-4.60(m,1H), 3.90(s,2H), 3.59-4.16(m,1H), 2.52-3.06(m,1H), 2.75-2.76(d,3H), 1.93-2.30(m,1H), 1.26-1.98(m,12H). LC-MS (M+H)+= 339.2; HPLC 순도: 98.52%.
실시예 31: (2E)-3-(1H-인돌-3-일)-2-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )- 일카보닐 )프로프-2- 엔나이트릴 (31)
Figure pct00130
tert - 뷰틸 3-[(1Z)-2- 사이아노 -3- 에톡시 -3- 옥소프로프 -1-엔-1-일]-1H-인돌-1-카 복실레이트 의 합성(중간체-40): 자기 교반기를 지니는 50㎖ RB 플라스크를 아이소프로판올(10㎖) 및출발 물질-18로 채웠다. 이것에 에틸 사이아노 아세테이트(0.255g, 2.2m㏖) 및 수산화칼륨(0.12g, 2.2m㏖)을 0℃에서 첨가하였고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 반응 혼합물을 얼음물 350㎖로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며 농축시켜 중간체-40을 제공하였다(600㎎).
(2Z)-2- 사이아노 -3-(1H-인돌-3-일) 프로프 -2- 에논산(중간체-41)의 합성:
자기 교반기를 지니는 100㎖ RB 플라스크를 5㎖의 에탄올 및 중간체-40(0.6g, 1.7m㏖)로 채웠다. 이것에 0.5㎖의 수중에서 NaOH(0.20g, 2.4m㏖)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 반응 혼합물을 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 1N HCl로 산성화시켰고(pH 1 내지 2), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하였고, 무수 황산나트륨에 의해 건조시켰으며, 농축시켜 중간체-41을 제공하였다(400㎎).
화합물 (31)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (31)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (31)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.94(8, 1H), 8.44(8, 1H), 8.13(s,1H), 7.68-7.71(d,1H), 7.37-7.40(d,1H), 7.21-7.26(m,2H), 4.30-4.48(m,1H), 3.90-4.08(m,1H), 2.75-3.18(m,1H), 1.30-1.86(m,13H). LC-MS (M+H)+= 334.2; HPLC 순도: 94.91%.
실시예 32: 1-[3-(4- 메틸 -1H-인돌-3-일) 프로파노일 ] 옥타하이드로퀴놀린 -4(1 H )-온 (32)
Figure pct00131
화합물 (32)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (32)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (32)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.92(s,1H), 7.11-7.14(d,1H), 6.95-6.99(m,2H), 6.79(s,1H), 4.62-4.94(m,1H), 4.04-4.06(d,3H), 3.57-3.87(m,1H), 3.25-3.39(m,2H), 2.57-2.66(m,4H), 1.43-2.26(m,10H). LC-MS (M+H)+= 339.2; HPLC 순도: 92.86%.
실시예 33: 3-(1-에틸-4- 메틸 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (33)
Figure pct00132
화합물 (33)의 합성: 화합물 (27)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 26)에 따라서 화합물 (33)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (33)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 6.98-7.08(m,2H), 6.83-6.84(d,1H), 6.75-6.77(m,1H), 4.45-4.63(m,1H), 3.98-4.05(m,2H), 3.47-3.57(m,1H), 3.16-3.20(t,2H), 2.50-2.92(m,6H), 1.23-1.76(m,16H). LC-MS (M+H)+= 353.3
실시예 34: 1-(4- 하이드록시 -4- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)-3-(1 H -인돌-3-일)프로판-1-온 (34)
Figure pct00133
tert - 뷰틸 4- 하이드록시 -4- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )- 카복실레이트(중간체-42)의 합성: 자기 교반기를 구비한 50㎖-2구-RB 플라스크에서, 에터(1.45㎖, 4.4m㏖) 중의 요오드화 메틸 마그네슘의 3.0M 용액을 N2 분위기 하에 5㎖의 건조 THF 중에서 -20℃에서 중간체-38(0.55g, 2.2m㏖)의 교반 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링), 반응 혼합물을 얼음물로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트(3 x 15㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰으며, 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산: EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체-42(82㎎)를 진득진득한 고체로서 제공하였다. LC-MS (M+H)+= 270.1.
- 메틸데카하이드로퀴놀린 -4-올 트라이플루오로아세트산 염(중간체-43)의 합성: 중간체-39를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 25)에 따라서 중간체-43을 합성하였다.
화합물 (34)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (34)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (34)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.95(s,1H), 7.54-7.56(d,1H), 7.27-7.29(d,1H), 7.02-7.14(m,2H), 6.97(s,1H), 4.38-4.53(m,1H), 3.39-3.42(m,1H), 3.06-3.08(m,2H), 2.51-2.77(m,2H), 0.86-2.10(m,16H). LC-MS (M+H)+= 341.2; HPLC 순도: 80.53%.
실시예 35: 3-(4- 메틸 -1 H -인돌-3-일)-1-(2- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1 (2H)-일)프로판-1-온 (35)
Figure pct00134
화합물 (35)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (35)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (35)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.90(s,1H), 7.10-7.13(d,1H), 6.92-7.01(m,2H), 6.79(m,1H), 4.48-4.71(m,1H), 3.48-3.94(m,1H), 3.19-3.24(t,2H), 2.48-2.79(m,6H), 1.09-1 77(m,15H). LC-MS (M+H)+= 339.3; HPLC 순도: 98.23%.
실시예 36: 3-(1 H -인돌-3-일)-1-[(4E)-4-( 메톡시이미노 ) 데카하이드로나프탈렌 -1-일]프로판-1-온 (36)
Figure pct00135
tert - 뷰틸 (4E)-4-( 메톡시이미노 ) 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )- 카복실레이트(중간체-44)의 합성: 자기 교반기를 구비한 50㎖-2구-RB 플라스크에서, 피리딘 (0.45㎖, 3 용적)을 에탄올 (1.5㎖, 8 용적) 중의 중간체-38(150㎎, 0.596m㏖)의 교반 용액에 첨가하였다. 이것에 O-메톡실아민 하이드로클로라이드(250㎎, 2.96m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응물을 90℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링), 용매를 진공 하에서 반응물로부터 완전히 제거하였다. 조질의 물질을 물과 에틸 아세테이트로 나누었다. 유기층을 분리시켰으며, 이렇게 얻어진 수층을 에틸 아세테이트로 세척하였으며, 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 헥산: EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 녹색을 띠는 액체 물질로서 중간체-44(150㎎)를 제공하였다.
(4E)-N- 메톡시옥타하이드로퀴놀린 -4(1 H )-이민 트라이플루오로아세트산 염(중간체-45)의 합성: 중간체-39를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 25)에 따라서 중간체-45를 합성하였다.
화합물 (36)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (36)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (36)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.95(s,1H), 7.52-7.54(m,1H), 7.27-7.30(m,1H), 7.02-7.15(m,2H), 6.97(s,1H), 4.10-4.67(m,1H), 3.76(d,3H), 3.18-3.59(m,1H), 3.04-3.17(m,2H), 2.54-2.86(m,3H), 1.35-2.26(m,H). LC-MS (M+H)+= 354.2; HPLC 순도: 88.00%.
실시예 37: 3-(1 H -인돌-3-일)-1-(3- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (37)
Figure pct00136
화합물 (37)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (37)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (37)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, DMSO-d6) : δ 10.76(s,1H), 7.49-7.52(d,1H), 7.30-7.33(d,1H), 7.02-7.12(m,2H), 6.94-6.99(1, 1H), 4.00-4.60(m,1H), 3.37-3.66(m,1H), 3.01-3.19(m,1H), 2.87-2.95(m,2H), 2.54-2.78(m,2H), 0.30-1.98(m,15H). LC-MS (M+H)+= 325.2; HPLC 순도: 97.66%.
실시예 38: 3-(1H-인돌-3-일)-1-(2- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)프로판-1-온 (38)
Figure pct00137
화합물 (38)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (38)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (38)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.05(s,1H), 7.54-7.57(m,1H), 7.27-7.30(d,1H), 7.04-7.18(m,2H), 6.96(s,1H), 4.48-4.87(m,1H), 3.26-4.09(m,1H), 3.05-3.10(m,2H), 2.50-2.81(m,2H), 0.90-1.80(m,16H). LC-MS (M+H)+= 325.2; HPLC 순도: 98.14%.
실시예 39: 3-(6- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (39)
Figure pct00138
화합물 (39)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (39)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트(1:4)를 사용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (39)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.92(s,1H), 7.41-7.47(171, 1H), 6.94-6.98(m,2H), 6.78-6.84(m,1H), 4.30-4.60(m,1H), 3.30-3.60(m,1H), 3.10-3.30(m,3H), 2.49-2.68(m,2H), 1.16-1.66(m,13H). LC-MS (M+H)+= 329.2
실시예 40: 3-(6- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1-(2- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)프로판-1-온 (40)
Figure pct00139
화합물 (40)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (40)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (40)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.98(s,1H), 7.41-7.47(m,1H), 6.94-6.98(d,2H), 6.78-6.84(m,1H), 4.47-4.71(m,1H), 3.37-3.90(m,1H), 3.02-3.07(t,2H), 2.46-2.77(m,2H), 0.91-1.82(m,16H). LC-MS (M+H)+= 343.22; HPLC 순도: 97.64%.
실시예 41: 3-(1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로 -1 H -인돌-1-일)프로판-1-온 (41)
Figure pct00140
옥타하이드로 -1 H - 인돌(중간체-46)의 합성: 중간체-8을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 13)에 따라서 중간체-46을 합성하였다.
화합물 (41)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차에 따라서 (반응식 2)에 따라서 화합물 (41)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (41)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.02(s,1H), 7.53-7.56(d,1H), 7.27-7.30(d,1H), 7.02-7.14(m,2H), 6.96(s,1H), 3.29-4.03(m,3H), 3.03-3.23(m,2H), 2.49-2.70(m,2H), 0.88-2.07(m,11H). LC-MS (M+H)+= 297.22; HPLC 순도: 99.0%.
실시예 42: 3-(1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로 -2H-아이소인돌-2-일)프로판-1-온 (42):
Figure pct00141
화합물 (42)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (42)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (42)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.98(8, 1H), 7.53-7.56(d,1H), 7.27-7.30(d,1H), 6.99-7.13(m,3H), 3.28(s,2H), 3.13(m,3H), 2.94(s,1H), 2.63-2.68(t,2H), 2.24(s,3H), 2.02(s,2H), 1.31(m,5H). LC-MS (M+H)+= 297.2; HPLC 순도: 97.66%.
실시예 43: 1-[3-(6- 플루오로 -1 H -인돌-3-일) 프로파노일 ] 옥타하이드로퀴놀린 -4(1H)-온 (43)
Figure pct00142
화합물 (43)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (43)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트(1:4)를 사용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (43)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.14(s,1H), 7.42-7.43(m,1H), 6.95(s,1H), 6.67-6.84(m,2H), 4.62-4.91(m,1H), 3.71-3.81(m,1H), 2.78-3.42(m,4H), 2.69(m,2H), 1.28-2.47(m,10H). LC-MS (M+H)+= 343.2; HPLC 순도: 96.03%.
실시예 44: 3-(4- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (44)
Figure pct00143
화합물 (44)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (44)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (44)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, DMSO-d6) : δ 11.07(s,1H), 7.14-7.17(m,2H), 6.99-7.01(m,1H), 6.66-6.75(m,1H), 4.29-4.48(m,1H), 3.63-3.76(m,1H), 2.95-2.97(m,2H), 2.56-2.76(m,3H), 1.66-1.75(m,5H), 1.52-1.61(m,2H), 1.28-1.45(m,6H). LC-MS (M+H)+= 329.3; HPLC 순도: 97.26%.
실시예 45: 3-(1 H -인돌-3-일)-1-(2- 메틸옥타하이드로 -1 H -인돌-1-일)프로판-1-온 (45)
Figure pct00144
화합물 (45)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (45)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (45)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.00(s,1H), 7.54-7.56(d,1H), 7.28-7.30(d,1H), 7.02-7.14(m,2H), 6.97 (s,1H), 3.86-4.10(m,1H), 3.29-3.65(m,1H), 3.01-3.20(m,2H), 2.57-2.72(m,2H), 2.04(s,3H), 1.72-1.86(m,2H), 1.55-1.66(m,3H), 1.03-1.35(m,6H). LC-MS (M+H)+= 311.2; HPLC 순도: 99.27%.
실시예 46: {3-[3-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)-3- 옥소프로필 ]-1H-인돌-1-일}아세트산 (46)
Figure pct00145
Figure pct00146
에틸 {3-[3-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)-3- 옥소프로필 ]-1 H -인돌-1-일}아세테이트( 중간체-47)의 합성: 중간체-24를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 19)에 따라서 중간체-47을 합성하였다.
화합물 (46)의 합성: 중간체-3을 만들기 위한 절차(반응식 1)에 따라서 화합물 (46)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (46)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.46-7.50(t,1H), 7.02-7.18(m,3H), 6.80(s,1H), 4.66(s,2H), 4.39-4.58(m,1H), 3.47-3.60(m,1H), 2.93-3.01(m,2H), 2.44-2.85(m,4H), 1.25-1.65(m,13H). LC-MS (M+H)+= 369.22; HPLC 순도: 93.09%.
실시예 47: 3-(4- 플루오로 -1- 메틸 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (47)
Figure pct00147
화합물 (47)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (47)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (47)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.20-7.23(d,1H), 7.14(s,1H), 7.05-7.11(m,1H), 6.71-6.79(,.1 H), 4.29-4.48(m,1H), 3.62-3.79(m,4H), 2.92-2.98(m,2H), 2.61-2.72(m,3H), .35-1.75(m,13H). LC-MS (M+H)+= 343.3; HPLC 순도: 98.84%.
실시예 48: 1-(3,4,5,6,7,8- 헥사하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)-3-(1 H -인돌-3-일)프로판-1-온 (48)
Figure pct00148
화합물 (48)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 의해 화합물 (48)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (48)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.00(s,1H), 7.51-7.54(d,1H), 7.26-7.29(d,1H), 7.01-7.18(m,2H), 6.94(s,1H), 3.37(s,2H), 3.03-3.08(t,2H), 2.65-2.70(t,2H), 2.30-2.39(m,1H), 1.87(s,3H), 1.79(s,2H), 1.53-1.59(m,6H). LC-MS (M+H)+= 309.25; HPLC 순도: 85.06%.
실시예 49: 메틸 1-[3-(1 H -인돌-3-일) 프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복 실레이트 (49)
Figure pct00149
데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산(중간체-48)의 합성: 중간체-18을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 13)에 따라서 중간체-18을 합성하였다.
메틸 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실레이트(중간체-49)의 합성: 메탄올(30㎖) 중의 중간체-48(800㎎ g, 4.3656m㏖)의 교반 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 염화티오닐(0.48㎖, 6.5483m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켜 중간체-49를 제공하였다(775㎎).
화합물 (49)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (49)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (49)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎐, CDCl3) : δ 7.97(s,1H), 7.54-7.56(d,1H), 7.27-7.30(d,1H), 7.02-7.14(m,2H), 6.97(s,1H), 3.73-4.08(m,1H), 3.59(s,3H), 3.28-3.53(m,1H), 3.04-3.09(t,2H), 2.46-2.74(m,3H), 0.91-2.03(m,12H). LC-MS (M+H)+= 369.2; HPLC 순도: 96.44%.
실시예 50: 1-[3-(1 H -인돌-3-일) 프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (50)
Figure pct00150
화합물 (50)의 합성: 중간체-3을 만들기 위한 절차(반응식 1)에 따라서 화합물 (50)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (50)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐,DMSO-d6) : δ 12.26(s,1H), 10.77(s,1H), 7.50-7.52(d,1H), 7.30-7.33(d,1H), 7.13(s,1H), 6.94-7.07(m,2H), 3.69-4.53(m,1H), 2.89-2.94(t,2H), 2.42-2.74(m,3H), 1.27-1.91(m,13H). LC-MS (M+H)+= 355.2.
실시예 51: 1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)-3-[1-( 페닐설포닐 )-1 H -인돌-3-일]프로판-1-온 (51)
Figure pct00151
화합물 (51)의 합성: 자기 교반기를 지니느 100㎖ RB 플라스크를 60% NaH(77.26㎎, 1.932m㏖)로 채웠다. 이것에 10㎖의 THF를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 그 다음에 THF 중의 (96)(200㎎, 0.644m㏖)를 용매에 첨가하였고, 이 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 페닐 설포닐 클로라이드(170.61㎎, 0.966m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 반응물 파쇄한 얼음으로 퀀칭시켰고, 에터로 추출하였다(100㎖ X 3). 합한 에터층을 물(100㎖ X 3), 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산:EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 끈적이는 고체로서 제공하였다(170㎎). 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.89-7.92(d,1H), 7.77-7.81(m,2H), 7.42-7.46(m,2H), 7.13-7.36(m,5H), 4.42-4.60(m,1H), 3.45-3.57(m,1H), 2.22-2.43(m,. 5H), 1.54-1.76(m,6H), 1.49(s,2H), 1.27-1.34(m,5H). LC-MS (M+H)+= 451.2; HPLC 순도: 93.06%.
실시예 52: 3-(1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (피크-1) (52)
Figure pct00152
화합물 (52)(피크-1)의 합성: 화합물 (96) 이성질체의 혼합물을 역상 칼럼에 의해 분리하여 화합물 (52)를 제공하였다(피크-1). 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.13(s,1H), 7.52-7.55(d,1H), 7.26-7.28(d,1H), 7.01-7.12(m,2H), 6.92-6.93(d,1H) m, 3.66-3.68(m,1H), 2.73-3.09(m,5H), 1.94(s,2H), 1.21-1.66(m,12H). LC-MS (M+H)+= 311.2; HPLC 순도: 99.86% (칼럼: 조박스 이클립스(Zorbax eclipse) XDB-C18, RT = 16.83분, 이동상: H2O:MeCN = 55:45).
실시예 53: 3-(1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (피크-2) (53)
Figure pct00153
화합물 (53)의 합성(피크 2): 이화합물 (96) 이성질체의 혼합물을 역상 칼럼에 의해 분리하여 화합물, 화합물 (53)을 제공하였다(피크 2). 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.89(s,1H), 7.53-7.58(t,1H), 7.26-7.31 (t,1H), 7.02-7.14(m,2H), 6.98(s,1H), 4.45-4.62(m,1H), 3.47-3.58(m,1H), 3.01-3.09(m,2H), 2.50-2.91(m,3H), 1.27-1.67(m,13H). LC-MS (M+H)+= 311.1; HPLC 순도: 99.80% (칼럼: 조박스 이클립스 XDB-C18, RT = 17.87분, 이동상: H2O:MeCN = 55:45).
실시예 54: 1-( 데카하이드로 -1 H -1- 벤즈아제핀 -1-일)-3-(1 H -인돌-3-일)프로판-1-온 (54)
Figure pct00154
화합물 (54)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (54)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (54)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.93(s,1H), 7.53-7.57(t,1H), 7.27-7.30(d,1H), 7.02-7.14(m,2H), 6.97(s,1H), 4.13-4.70(m,1H), 3.35-3.62(m,1H), 3.05-3.17(m,2H), 2.53-2.81(m,3H), 1.29-1.81(m,15H). LC-MS (M+H)+= 325.2; HPLC 순도: 98.41%.
실시예 55: 3-(1H-인돌-3-일)-1-(4a- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1 (2H)-일)프로판-1-온 피크-1 (55)
Figure pct00155
화합물 (55)의 합성(피크 1): 헥산:EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이성질체의 혼합물을 분리하여 화합물 (55)를 제공하였다(피크 1). 1H NMR (300M㎐, CDCl3): δ 7.92(s,1H), 7.53-7.55(d,1H), 7.28-7.31(d,1H), 7.04-7.15(m,2H), 6.97(s,1H), 4.25-4.54(m,H), 3.24-3.52(m,1H), 3.03-3.08(m,2H), 2.58-2.76(m,3H), 0.83-1.94(m,15H). LC-MS (M+H)+= 325.2; HPLC 순도: 91.22%; 칼럼: 조박스 이클립스 XDB-C18, RT = 17.43분, 이동상: H2O:MeCN:TFA(0.01%) 구배.
실시예 56: 3-(1 H -인돌-3-일)-1-(4a- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 피크-2 (56)
Figure pct00156
화합물 (56)의 합성(피크 2): 이성질체의 혼합물을 헥산:EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 (56)을 제공하였다(피크-2). 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.93(s,1H), 7.53-7.55(d,1H), 7.27-7.30(d,1H), 7.01-7.14(m,2H), 6.96(s,1H), 3.80-4.61(m,1H), 3.25-3.60(m,1H), 2.99-3.05(m,2H), 2.59-2.78(m,4H), 0.83-1.93(m,14H). LC-MS (M+H)+= 325.2; HPLC 순도: 97.45%; 조박스 이클립스 XDB-C18, RT = 18.36분, 이동상: H2O:MeCN:TFA(0.01%) 구배.
실시예 57: 2-(1H-인돌-3- 일설포닐 )-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 에타논 (57)
Figure pct00157
화합물 (57)의 합성: DCM(5㎖) 중의 (5)(100㎎, 0.30m㏖)의 교반 용액에 m-CPBA(78㎎, 0.45m㏖)를 첨가하였고, rt에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭시켰고, DCM으로 추출하였으며, 농축시켰다. 조질의 생성물을 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 황색 고체로서 화합물 (57)(50㎎)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 9.95(s,1H), 7.81-7.84(d,1H), 7.49(s,1H), 7.10-7.15(m,3H), 3.85-4.43(m,3H), 2.56-3.28(m,1H), 1.16-1.86(m,14H). LC-MS (M+H)+= 361.1; HPLC 순도: 98.60%.
실시예 58: 3- 메틸 -3-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 뷰탄 -1-온 (58)
Figure pct00158
2- 메틸 -2-(1- 메틸 -1 H -인돌-3-일)프로판-1-올(중간체-50)의 합성:
자기 교반기를 지니는 250㎖ RB 플라스크를 수소화 알루미늄 리튬(0.983g, 25.951m㏖)으로 채웠고, 그것에 0℃에서 THF(20㎖)를 첨가하였다. 이것에 THF(20㎖) 중에서 얻어진 현탁액 중간체-5(2.0g, 8.65m㏖)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시켰고, Na2SO4(5g)로 퀀칭시켰으며, 얻어진 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반시켰고, 셀라이트를 통해 여과시켰으며, 에틸 아세테이트로 세척하였다.
얻어진 여과액을 농축시켜 중간체-50을 제공하였다(0.9g). 1H NMR (300M㎐, DMSO-d6) : δ 7.65-7.68(d,1H), 7.34-7.36(d,1H), 7.07-7.12(t,1H), 7.03(s,1H), 6.94-6.99(t,1H), 4.53-4.57(t,1H), 3.71 (s,3H), 3.54-3.56(d,2H), 1.31 (s,6H).
2- 메틸 -2-(1- 메틸 -1 H -인돌-3-일) 프로판알의 합성(중간체-51):
자기 교반기를 지니는 100㎖ RB 플라스크를 30㎖로 채웠다. DCM 및 피리디늄 클로로 크로메이트(2.466g, 11.4419m㏖)를 첨가한 후 10㎖의 DCM 중에서 중간체-50(1.55 g,7.627m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응물로부터 용매를 감압하에 제거하여 조질의 화합물을 수득하였다. 조질의 반응물을 용리액으로서 60 내지 120 실리카겔 및 9:1 석유 에터/에틸 아세테이트를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체-51(0.79g)을 제공하였다. 1H NMR (300M㎐,DMSO-d6) : δ 9.39(s,1H), 7.40-7.44(t,1H), 7.32(s,1H), 7.13-7.18(t,1H), 6.98-7.03(1, 1H), 3.77(s,3H), 1.46(s,H).
3-[(3E)-4- 메톡시 -2- 메틸뷰트 -3-엔-2-일]-1- 메틸 -1 H - 인돌(중간체-52)의 합성:
자기 교반기를 지니는 100㎖ RB 플라스크를 20㎖의 건조 THF로 채웠고, 메톡시 메틸 트라이페닐 포스포늄 클로라이드(2.566g, 7.487m㏖)를 첨가한 후, Pot tert 뷰톡사이드(2.295g, 20.451m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 10㎖의 THF 중에서 중간체-51(1.37g, 6.807m㏖)를 상기 반응물에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해) 반응물을 10㎖의 물로 희석시켰고, 에틸 아세테이트(100㎖ X 3)로 추출하였으며, 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨을 거쳐서 건조시켰고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 60-120 실리카겔 및 용리액으로서 석유 에터 중의 6%의 에틸 아세테이트를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체-52를 제공하였다. 수율: 1.12g(71.8%). 1H NMR (300M㎐, CDCl3): δ 7.73-7.80(m1 H), 7.33(s,1H), 7.16-7.21 (t,1H), 7.03-7.08(t,1H), 6.81 (s,1H), 5.79-6.34(m,1H), 4.58-5.15(m,1H), 3.73-3.74(d,3H), 3.49-3.53(d,3H), 1.55(s,6H).
3- 메틸 -3-(1- 메틸 -1 H -인돌-3-일) 뷰탄알 (중간체-53)의 합성:
자기 교반기를 구비한 100㎖ RB 플라스크를 50.4㎖의 1,4 다이옥산 및 12.76㎖의 물로 채웠다. 이것에 중간체-52(1.12g, 4.884m㏖) 다음에 p-톨루엔 설폰산(0.0424g, 0.2232m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 10㎖의 물로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트(100㎖ X 3)로 추출하였으며, 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 다음에 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨을 거쳐서 건조시켰고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 60-120 실리카겔 및 용리액으로서 석유 에터 중의 8%의 에틸 아세테이트를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체-53을 제공하였다. 1H NMR (300M㎐,DMSO-d6) : δ 9.47-9.49(t,1H), 7.73-7.76(d,1H), 7.37-7.40(d,1H), 7.11-7.16(t,1H), 7.10(s,1H), 6.99-7.04(t,1H) 3.72(s,3H), 2.78(s,2H), 1.49(s,6H).
3- 메틸 -3-(1- 메틸 -1 H -인돌-3-일) 뷰타논산 (중간체-54)의 합성:
자기 교반기를 구비한 50㎖ RB 플라스크를 10㎖의 THF로 채웠고, -78℃로 냉각시켰으며, 이것에 2-메틸 2 뷰텐(3㎖)을 첨가하였고, 15분 동안 교반시켰다. 자기 교반기를 지니는 다른 100㎖ RB 플라스크를 중간체-53(557㎎, 2.59m㏖)로 채웠고, tert 뷰탄올(15㎖)을 실온에서 교반시켰으려, 상기 제조한 THF 용액을 그것에 첨가하였다. 그 다음에 얻어진 반응물을 0℃로 냉각시켰고, 이것에 수중에서 NaH2PO4(1.42g)를 첨가한 후 수중에서 NaClO2(0.35g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시켰으며, 물로 퀀칭시켰고, 1N HCl을 사용하여 pH를 1 내지 2로 조절하였고, 농축시켜 중간체-54(480㎎)를 제공하였다. 1H NMR (300M㎐,DMSO-d6) : δ 11.82(s,1H), 7.69-7.71(d,1H), 7.35-7.38(d,1H), 7.09-7.14(t,1H), 7.05(s,1H), 6.96-7.01(t,1H), 3.71(s,3H), 2.66(s,2H), 1.48(s,6H).
화합물 (58)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (58)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (58)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.72-7.74(d,1H), 7.20-7.23(d,1H), 7.11-7.16(t,1H), 7.03(s,1H), 6.76(s,1H), 4.34-4.53(m,1H), 3.65(s,1H), 3.07-3.29(,.2H), 2.75-2.84(m,2H), 2.75-2.84(m,2H), 2.27-2.39(m,4H), 1.54-1.56(d,6H), 1.38-1.43(m,3H), 1.07(m,2H), 0.09(m,2H), 0.37-0.65(m,2H). LC-MS (M+H)+= 353.3; HPLC 순도: 92.52%.
실시예 59: 3- 메틸 -3-(1- 메틸 -1 H -인돌-3-일)-1-(4a- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 뷰탄 -1-온 (59)
Figure pct00159
Figure pct00160
3-(1- 메틸 -2- 옥소사이클로헥실 ) 프로판나이트릴 (중간체-55)의 합성: 15㎖의 DMF 중의 출발 물질-20(5g, 44.6m㏖)의 교반 용액에, Triton-B(빈질 트라이메틸암모늄 하이드록사이드의 40% 용액)(20.5㎖, 49.0m㏖)을 0℃에서 질소 분위기 하에 10㎖의 DMF 중에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반시켰다. 이것에 15㎖의 DMF 중의 아크릴로나이트릴(2.6g, 49.0m㏖)을 첨가하였고, 16시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 반응 혼합물을 수 중에 부었고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 농축시켰다. 조질의 물질을 용리액으로서 헥산: 에틸 아세테이트를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체-55를 제공하였다(975㎎).
4a- 메틸데카하이드로퀴놀린(중간체-56)의 합성: 25㎖의 메탄올 중의 중간체-55(500㎎, 3.0261m㏖)의 용액을 N2 분위기 하에서 10%의 Pd/C(100㎎, 20% W/W)에 첨가하였다. N2 기체를 5분 동안 퍼지시킨 다음, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 60 psi에서 16시간 동안 유지시켰다. 반응 후, 촉매를 여과시켰고, 용매를 농축시켜 중간체-56을 제공하였다(287㎎).
화합물 (59)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (59)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (59)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.70-7.73(m,1H), 7.18-7.21(m,1H), 7.02-7.14(m,1H), 7.00-7.02(m,1H), 6.75-6.76(m,1H), 4.10-4.40(m,1H), 3.63-3.64(d,3H), 2.62-3.00(m,5H), 1.64-1.66(m,3H), 1.52-1.55(m,6H), 0.62-1.46(m,11H). LC-MS (M+H)+= 367.3; HPLC 순도: 96.39%.
실시예 60: 3-(1,4- 다이메틸 -1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로 -4H-1,4- 벤족사 진-4-일)프로판-1-온 (60)
Figure pct00161
화합물 (60)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (60)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (60)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 6.99-7.05(m,2H), 6.76-6.78(m,2H), 4.16-4.34(m,1H), 3.70-3.88(m,1H), 3.63-3.64(d,3H), 3.16-3.43(m,5H), 2.83-2.97(m,1H), 2.47-2.73(m,4H), 0.90-1.90(m,9H). LC-MS (M+H)+= 341.2; HPLC 순도: 98.03%.
실시예 61: 3-(1 H -인돌-3-일)-1-[(트랜스-4a,8a)- 옥타하이드로 -4H-1,4- 벤족사진 -4-일]프로판-1-온 (61)
Figure pct00162
2- 클로로 -N-[트랜스-(1,2)-2- 하이드록시사이클로헥실 ] 아세트아마이드 (중간체-57)의 합성: 출발 물질(1g, 6.6m㏖)을 DCM(10㎖) 중에서 현탁시켰고, 트라이에틸아민(1.94㎖, 13.9m㏖)을 -10℃에서 첨가하였다. 이것에 클로로아세틸 클로라이드(0.53㎖, 6.6m㏖)를 서서히 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응을 완료시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 희석시켰고, 에틸 아세테이트 중에서 5% IPA로 추출하였으며, 농축시켜 중간체-57을 갈색 오일로서 제공하였다(570㎎).
(트랜스-4a,8a)- 헥사하이드로 -2H-1,4- 벤족사진 -3(4H)-온(중간체-58)의 합성: 0℃에서 N2 분위기 하에 THF(10㎖) 중의 중간체-57(570㎎, 2.974m㏖)의 교반 용액에, 수소화나트륨(무기염 오일 중에서 60%)(131㎎, 3.2714m㏖)을 주의해서 첨가하였고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 퀀칭시켰고, DCM으로 추출하였으며, 농축시켰다. 조질의 물질을 DCM:MeOH로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체-58을 얻었다(300㎎).
(트랜스-4a,8a)- 옥타하이드로 -2H-1,4- 벤족사진의 합성(중간체-59):
테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 중간체-58(250㎎, 1.6114m㏖)을 0℃에서 수소화 알루미늄 리튬(153㎎, 4.0286m㏖)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 15% 수산화나트륨 용액으로 퀀칭시켰고, 불용성 고체를 여과에 의해 제거하였다. 수층을 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기층 황산나트륨에 의해 건조시켰고, 농축시켜 중간체-59(170㎎)를 연한 갈색 오일로서 제공하였다.
화합물 (61)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (61)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (61)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.00(s,1H), 7.52-7.55(d,1H), 7.27-7.30(d,1H), 7.02-7.14(m,2H), 6.95(s,1H), 3.67-3.73(m,3H), 3.32-3.44(m,3H), 3.05-3.10(m,2H), 2.87-2.90(m,1H), 2.45-2.66(m,4H), 2.15(s,1H), 1.81-1.84(m,2H), 1.60-1.64(m,2H). LC-MS (M+H)+= 313.2; HPLC 순도: 94.77%.
실시예 62: 3-(1,4- 다이메틸 -1H-인돌-3-일)-1-[(트랜스-4a,8a)- 옥타하이드로 -4H-1,4-벤족사진-4-일]프로판-1-온 (62)
Figure pct00163
(62)의 합성: 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (62)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 6.99-7.06(m,2H), 6.75-6.77(d,2H), 3.68-3.86(m,3H), 3.63(s,3H), 3.35-3.48(m,2H), 3.12-3.29(m,3H), 2.64(s,3H), 2.50-2.61(m,2H), 1.05-2.14(m,8H). LC-MS (M+H)+= 341.2; HPLC 순도: 94.06%.
실시예 63: 3-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1-[(트랜스-4a,8a)- 옥타하이드로 -4H-1,4-벤 족 사진-4-일]프로판-1-온 (63)
Figure pct00164
화합물 (63)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (63)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (63)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.51-7.53(d,1H), 7..12-7.23(m,2H), 7.01-7.06(t,1H), 6.81 (s,1H), 3.68-3.76(m,3H), 3.67(s,3H), 3.22-3.48(m,4H), 3.03-3.08(t,2H), 2.51-2.69(m,2H), 1.05-2.12(m,7H). LC-MS (M+H)+= 327.2; HPLC 순도: 96.13%.
실시예 64: 3-(4- 메틸 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로 -4 H -1,4- 벤족사진 -4-일)프로판-1-온 (64)
Figure pct00165
화합물 (64)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (64)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (64)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.94(s,1H), 7.10-7.14(m,1H), 6.90-7.02(m,2H), 6.76-6.80(t,1H), 4.11-4.35(m,H), 3.66-3.87(m,1H), 3.13-3.49(m,5H), 2.47-2.99(m,6H), 0.91-1.97(m,8H). LC-MS (M+H)+= 327.2; HPLC 순도: 98.86%.
실시예 65: 3-(1,4- 다이메틸 -1 H -인돌-3-일)-1-[트랜스-(4a,8a)- 옥타하이드로 -4 H -1,4- 벤족사진 -4-일]프로판-1-온 (피크-1) (65)
Figure pct00166
화합물 (65)(피크-1)의 합성: 화합물 (60)의 이성질체의 혼합물을 역상 칼럼크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 (65)를 제공하였다(피크-1). 1H NMR (300M㎐, CDCl3): δ 6.99-7.06(m,2H), 6.75-6.77(d,2H), 3.68-3.76(m,3H), 3.63(s,3H), 3.40-3.48(m,2H), 3.08-3.35(m,3H), 2.64(s,3H), 2.45-2.61(m,2H), 1.05-2.14(m,8H). LC-MS (M+H)+= 341.2; HPLC 순도: 97.63%% (칼럼: 조박스 이클립스 XDB-C18, RT = 15.84분, 이동상: 0.01% TFA:MeCN 구배).
실시예 66: 3-(1,4- 다이메틸 -1H-인돌-3-일)-1-[ 시스 -(4a,8a)- 옥타하이드로 -4H-1,4-벤족사진-4-일]프로판-1-온 피크-2 (66)
Figure pct00167
화합물 (66)(피크-2)의 합성: 화합물 (60)의 이성질체의 혼합물을 역상 칼럼에 의해 분리하여 크로마토그래피 화합물 (66)(피크-2)를 제공하였다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3): δ 6.98-7.06(m,2H), 6.76-6.78(m,2H), 4.16-4.34(m,1H), 3.69-3.87(m,1H), 3.63(d,3H), 3.07-3.43(m,5H), 2.81-2.97(m,1H), 2.43-2.73(m,5H), 0.91-1.94(m,8H). LC-MS (M+H)+= 341.2; HPLC 순도: 96.84%(칼럼: 조박스 이클립스 XDB-C18, RT = 16.19분, 이동상: 0.01% TFA:MeCN 구배).
실시예 67: 3-(1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로 -4H-1,4- 벤족사진 -4-일)프로판-1-온 (67)
Figure pct00168
화합물 (67)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (67)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (66)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.02(s,1H), 7.53-7.56(m,1H), 7.27-7.30(m,1H), 7.02-7.15(m,2H), 6.96(s,1H), 4.13-4.32(m,1H), 3.61-3.84(m,1H), 3.03-3.47(m,5H), 2.47-2.93(m,3H), 0.94-2.12(m,8). LC-MS (M+H)+= 313.2; HPLC 순도: 98.01%.
실시예 68: 1-(2,2- 다이메틸옥타하이드로 -4 H -1,4- 벤족사진 -4-일)-3-(4- 메틸 -1H-인돌-3-일)프로판-1-온 (68)
Figure pct00169
2- 브로모 -N-(2- 하이드록시페닐 )-2- 메틸프로판아마이드(중간체-60)의 합성: 중간체-57을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 38)에 따라서 중간체-60을 합성하였다.
2,2- 다이메틸 -2H-1,4- 벤족사진 -3(4H)-온(중간체-61)의 합성:
중간체-58을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 38)에 따라서 중간체-61을 합성하였다.
2,2- 다이메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-1,4- 벤족사진(중간체-62)의 합성:
중간체-29를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 22)에 따라서 중간체-62를 합성하였다.
2,2- 다이메틸옥타하이드로 -2H-1,4- 벤족사진(중간체-63)의 합성:
중간체-30을 만들기 위한 절차(반응식 22)에 따라서 중간체-63을 합성하였다.
화합물 (68)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (68)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (68)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.93(s,1H), 7.10-7.13(d,1H), 6.91-7.02(m,2H), 6.76-6.81(m,1H), 4.04-4.40(m,1H), 3.39-3.80(m,1H), 2.96-3.31(m,4H),2.51-2.81(m,6H), 1.65-1.93(m,3H), 1.04-1.41(m,10H). LC-MS (M+H)+= 355.22; HPLC 순도: 94.97%.
실시예 69: 3-(1,4- 다이메틸 -1H-인돌-3-일)-1-(2- 메틸옥타하이드로 -4H-1,4-벤족사진-4-온 (69)
Figure pct00170
중간체-64(2- 메틸옥타하이드로 -2 H -1,4- 벤족사진 )의 합성:
중간체-63을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 39)에 따라서 중간체-64를 합성하였다.
화합물 (69)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (69)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (69)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 6.99-7.06(m,2H), 6.77-6.77(d,2H), 3.86-4.31(m,1H), 3.63(s,3H), 3.29-3.44(m,2H), 3.16-3.13(m,3H), 3.04-3.12(m,1H), 2.68-2.75(m,1H), 2.64(s,3H), 2.42-2.61(m,2H), 1.80-2.24(m,1H), 1.63-1.76(m,3H), 1.29-1.43(m,2H), 1.11-1.13(d,1H), 1.01-1.07(m,2H), 0.92-0.98(m,1H). LC-MS (M+H)+= 355.2; HPLC 순도: 95.0%.
실시예 70: 3-(1,4- 다이메틸 -1 H -인돌-3-일)-1-(2,2- 다이메틸옥타하이드로 -4 H -1,4-벤족사진-4-일)프로판-1-온 (70)
Figure pct00171
화합물 (70)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (70)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (70)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 6.99-7.06(m,2H), 6.76-6.78(m,2H), 4.03-4.39(m,1H), 3.62-3.63(d,3H), 3.41(m,1H), 2.95-3.29(m,4H), 2.47-2.80(m,5H), 0.99-1.93(m,14H). LC-MS (M+H)+= 369.2; HPLC 순도: 98.90%.
실시예 71: 3- 메틸 -3-(1- 메틸 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로 -4 H -1,4- 벤족사진 -4-일) 뷰탄 -1-온 (71)
Figure pct00172
화합물 (71)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (71)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (71)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) δ 7.70-7.79(m,1H), 7.35-7.40(t,1H), 7.03-7.11(m,3H), 4.04-4.11(m,1H), 3.70(m,3H), 3.50(m,3H), 2.00-3.40(m,5H), 0.83-1.70(m,14H). LC-MS (M+H)+= 355.3; HPLC 순도: 88.82%.
실시예 72: 3-(4- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로 -4 H -1,4- 벤족사진 -4-일)프로판-1-온 (72)
Figure pct00173
3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일) 프로파논산 (중간체-65)의 합성: 중간체-28을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 21)에 따라서 중간체-65를 합성하였다.
화합물 (72)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (72)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (72)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : 8.12(s,1H), 6.99-7.08(m,2H), 6.95(s,1H), 6.64-6.74(m,1H), 4.15-4.20(m,1H), 3.66-3.85(m,1H), 3.12-3.43(m,4H), 2.65-2.97(m,3H), 1.18-2.10(m,9H). LC-MS (M+H)+= 331.2; HPLC 순도: 97.15%.
실시예 73: 2-(1,3- 벤조티아졸 -2- 일설파닐 )-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 에타논 (73)
Figure pct00174
에틸(1,3-벤조티아졸-2-일설파닐)아세테이트(중간체-66)의 합성: 자기 교반기를 지니는 100㎖ RB 플라스크에 10㎖의 다이메틸포름아마이드를 채웠다. 이것에 출발 물질-25(1.0g, 5.979m㏖) 다음에 탄산칼륨(2.477g, 17.925m㏖)을 첨가하였고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 다음에 에틸브로모아세테이트(1.997g, 1 1.958m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 반응 혼합물을 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 에틸 아세테이트(100㎖) 중에서 취하였고, 물(100㎖ X 3), 염수(100㎖)로 세척하였으며 농축시켜 중간체-66를 제공하였다(2.6g).
(1,3- 벤조티아졸 -2- 일설파닐 )아세트산(중간체-67)의 합성: 자기 교반기를 지니는 100㎖ RB 플라스크에 15㎖의 테트라하이드로퓨란, 0.5㎖ 물, 0.5㎖ 메탄올을 채웠다. 이것에 중간체-66(2.6g, 10.262m㏖), 다음에 수산화리튬(738.9㎎, 30.788m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 반응물을 10㎖의 물로 희석시켰고, 20㎖ 다이클로로 메탄 DCM으로 세척하였다(2 X 10㎖). 그 다음에 수층을 1N HCl로 산성화시켰고(pH = 2), 얻어진 고체를 여과시켰으며, 건조시켜 중간체-67(1.17g)을 제공하였다.
화합물 (73)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (73)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (73)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎐, CDCl3) : δ 7.69-7.73(m,1H), 7.58-7.60(d,1H), 7.21-7.28(m,1H), 7.11-7.16(t,1H), 4.33-4.40(m,1H), 4.19-4.29(m,2H), 3.78-3.82(m,1H), 2.47-3.05(m,1H), 1.56-1.77(m,5H), 1.42(s,2H), 1.14-1.33(m,6H). LC-MS (M+H)+= 347.1; HPLC 순도: 97.01%.
실시예 74: 2-(1,3- 벤조티아졸 -2- 일설파닐 )-2- 메틸 -1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1 (2H)-일)프로판-1-온 (74)
Figure pct00175
2-(1,3- 벤조티아졸 -2- 일설파닐 )-2- 메틸프로파논산(중간체-68)의 합성: 중간체-67을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 42)에 따라서 중간체-68을 합성하였다.
화합물 (74)의 합성: 1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (74)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (77)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.86-7.89(d,1H), 7.68-7.71(m,1H), 7.33-7.38(m,1H), 7.23-7.29(m,1H), 4.58-4.62(m,2H), 2.69-3.05(m,1H), 1.63-1.72(m,12H), 1.42-1.45(m,1H), 1.22-1.40(m,6H). LC-MS (M+H)+= 375.1; HPLC 순도: 91.48%.
실시예 75: 3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)프로판-1-온 (75)
Figure pct00176
3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일) 프로파논산 (중간체-69)의 합성:
벤젠 중의 출발물질-27(3.97m㏖)에 벤젠 중의 출발물질-26(3.97m㏖)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 2 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰고, 10% 수산화나트륨 용액으로 추출하였다. 수층을 진한 HCl(3㎖)을 사용하여 0℃에서 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과시켰으며, 건조시켜 실온에서 중간체-69를 얻었다(660㎎).
화합물 (75)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (75)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (75)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.93-7.97(m,1H), 7.81-7.84(d,1H), 7.41-7.46(m,1H), 7.31-7.36(m,1H), 4.49-4.67(m,1H), 3.65-3.83(m,1H), 3.44-3.51(m,2H), 2.61-3.10(m,3H), 1.71-1.78(m,6H), 1.30-1.42(m,7H). LC-MS (M+H)+= 329.1; HPLC 순도: 98.13%.
실시예 76: 3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-1-(2- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (76)
Figure pct00177
화합물 (76)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (76)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (76)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.86-7.89(d,1H), 7.75-7.77(d,1H), 7.34-7.39(t,1H),7.24-7.29(t,1H), 4.45-4.70(m,1H), 3.67-4.08(m,1H), 3.40-3.45(t,2H), 2.94-3.05(m,1H), 2.77-2.85(m,1H), 1.58-1.76(m,9H), 1.20-1.23(d,7H). LC-MS (M+H)+= 343.1; HPLC 순도: 95.24%.
실시예 77: 메틸 1-[3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일) 프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실레이트 (80)
Figure pct00178
화합물 (77)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (77)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (77)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.86-7.89(d,1H), 7.75-7.77(d,1H), 7.35-7.39(t,1H), 7.25-7.30(t,1H), 3.86-4.32(m,1H), 3.61(d,3H), 3.39-3.44(t,2H), 2.55-3.01(m,2H), 0.90-2.24(m,14H). LC-MS (M+H)+= 387.2; HPLC 순도: 95.28%.
실시예 78: 3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-1-(4a- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (78)
Figure pct00179
화합물 (78)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (78)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (78)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.85-7.89(m,1H), 7.74-7.77(d,1H), 7.34-7.39(t,1H), 7.24-7.29(t,1H), 4.23-4.50(m,1H), 3.31-3.64(m,3H), 2.54-3.09(m,3H), 0.84-1.96(m,15H). LC-MS (M+H)+= 343.2; HPLC 순도: 97.13%.
실시예 79: 3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-1-[트랜스-(4a,8a)- 옥타하이드로 -4 H -1,4-벤 족 사진-4-일]프로판-1-온 (79)
Figure pct00180
화합물 (79)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (79)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (79)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.86-7.89(d,1H), 7.75-7.77(d,1H), 7.35-7.39(t,1H), 7.25-7.30(t,1H), 3.80-3.93(m,2H), 3.39-3.55(m,5H), 2.78-2.96(m,2H), 1.8-2.22(m,9H). LC-MS (M+H)+= 331.22; HPLC 순도: 96.52%.
실시예 80: 3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-1-( 옥타하이드로 -4 H -1,4- 벤족사진 -4-일)프로판-1-온 (80)
Figure pct00181
화합물 (80)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (80)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (80)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.85-7.89(m,1H), 7.75-7.77(d,1H), 7.34-7.40(m,1H), 7.25-7.30(m,1H), 4.11-4.31(m,1H), 3.80-3.91(m,1H), 3.31-3.57(m,5H), 2.68-3.04(m,2H), 1.66-2.24(m,6H), 1.32-1.44(m,3H). LC-MS (M+H)+= 331.2; HPLC 순도: 94.03%.
실시예 81: 3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-1-( 옥타하이드로 -1 H -인돌-1-일)프로판-1-온 (81)
Figure pct00182
화합물 (81)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (81)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (81)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.89-7.91(d,1H), 7.75-7.77(d,1H), 7.36-7.41 (t,1H), 7.26-7.31 (t,1H), 3.64-4.03(m,1H), 3.32-3.52(m,3H), 2.71-2.97(m,2H), 0.95-2.24(m,12H). LC-MS (M+H)+= 315.1; HPLC 순도: 95.99%.
실시예 82: 3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-1-( 옥타하이드로 -2 H - 아이소인돌 -2-일)프로판-1-온 (82)
Figure pct00183
화합물 (82)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (82)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (82)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.91-7.94(d,1H), 7.75-7.78(d,1H), 7.37-7.42(t,1H), 7.27-7.32(t,1H), 3.22-3.47(m,6H), 2.81-2.91(m,2H), 2.10-2.21(m,2H), 1.89(s,1H), 1.30-1.40(m,7H). LC-MS (M+H)+= 315.2; HPLC 순도: 98.47%.
실시예 83: 3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-1-(2- 메틸옥타하이드로 -1 H -인돌-1-일)프로판-1-온 (83)
Figure pct00184
화합물 (83)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (83)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (83)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.87-7.90(d,1H), 7.75-7.77(d,1H), 7.35-7.40(t,1H), 7.25-7.30(t,1H), 3.86-4.13(m,1H), 3.62-3.69(m,1H), 3.34-3.52(m,2H), 2.68-2.97(m,2H), 1.80-2.14(m,4H), 1.00-1.67(m,10H). LC-MS (M+H)+= 329.2; HPLC 순도: 97.23%.
실시예 84: 1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)-3-(1 H - 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)프로판-1-온 (84)
Figure pct00185
3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 프로파논산 (중간체-70)의 합성:
중간체-9를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 4)에 따라서 중간체-70을 합성하였다.
화합물 (84)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (84)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (84)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎐, CDCl3) : δ 9.77-9.80(d,1H), 8.29-8.30(d,1H), 7.93-7.96(m,1H), 7.16-7.18(d,1H), 7.05-7.11(m,1H), 4.50-4.68(m,1H), 3.57-3.65(m,1H), 3.07-3.15(m,2H), 2.56-2.95(m,4H), 1.25-1.87(m,12H). LC-MS (M+H)+= 312.3; HPLC 순도: 95.95%.
실시예 85: 1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)-3-[1-( 페닐설포닐 )-1 H - 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일]프로판-1-온 (85)
Figure pct00186
화합물 (85)의 합성: (51)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 34)에 따라서 화합물 (85)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (85)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.34-8.36(t,1H), 8.09-8.13(t,2H), 7.78-7.81(d,1H), 7.37-7.49(m,4H), 7.08-7.14(m,1H), 4.42-4.59(m,1H), 3.48-3.60(m,1H), 2.89-2.97(m,2H), 2.47-2.75(m,3H), 1.25-1.74(m,13H). LC-MS (M+H)+= 452.2; HPLC 순도: 99.87%.
실시예 86: 1-(2- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)-3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)프로판-1-온 (86)
Figure pct00187
화합물 (86)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (86)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (86)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎐, CDCl3) : δ 9.48(3, 1H), 8.21-8.23(d,1H), 7.86-7.90(m,1H), 6.98-7.09(m,2H), 4.46-4.70(m,1H), 3.47-3.90(m,1H), 3.03-3.08(m,2H), 2.49-2.77(m,2H), 1.07-1.86(m,16H). LC-MS (M+H)+= 326.2; HPLC 순도: 97.13%.
실시예 87: 3-(1- 메틸 -1 H - 피롤로 [2,3-b)]피리딘-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)프로판-1-온 (87)
Figure pct00188
화합물 (87)의 합성: 화합물 (27)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 26)에 따라서 화합물 (87)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (87)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.25(s,1H), 7.82-7.84(m,1H), 6.94-7.00(m,2H), 4.43-4.61(m,1H), 3.77(s,1H), 3.38-3.62(m,1H), 2.98-3.05(m,2H), 2.45-2.92(m,4H), 1.18-1.66(m,14H). LC-MS (M+H)+= 326.3; HPLC 순도: 98.68%.
실시예 88: 3-(1 H - 인다졸 -3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (88)
Figure pct00189
3- 요오도 -1 H - 인다졸(중간체-71)의 합성:
DMF(50㎖) 중의 출발 물질-28(42m㏖)을 0℃로 냉각시켰고. 그 다음에 수산화칼륨(84.6m㏖)을 첨가한 다음 요오드(42m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 유지하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 빙냉시킨 물로 희석시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰고, 증발시켜 중간체-71을 제공하였다(8g, 연한 황색의 고체).
tert - 뷰틸 3- 요오도 -1 H - 인다졸 -1- 카복실레이트(중간체-72)의 합성:
DMAP(16.37m㏖)를 아세토나이트릴(50㎖) 중의 중간체-71(39m㏖)에 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. BOC 무수물(39.9m㏖)을 냉각시킨 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 수행하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰고, 증발시켜 중간체-72를 얻었다(7g, 연한 황색의 고체).
tert - 뷰틸 3-[(1E)-3- 에톡시 -3- 옥소프로프 -1-엔-1-일]-1H- 인다졸 -1- 카복실레 이트( 중간체-73)의 합성:
트라이에틸아민(3㎖)에, 중간체-72(5.8m㏖)를 첨가하였고, 이것에 메틸 아크릴레이트(5.8m㏖)를 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼지하였다. Pd(II) 아세테이트(0.5m㏖) 및 트라이-o-톨릴 포스핀(0.5m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 16시간 동안 실온에서 수행하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 여과액을 에틸 아세테이트(250㎖)로 희석시켰으며, NaHCO3(50㎖) 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰고, 감압하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었다. 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 칼럼을 사용하여 조질의 생성물을 정제하여, 중간체-73을 얻었다(500㎎, 연한 황색의 액체). 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d 6): δ 8.24-8.27(d,1H), 8.13-8.16(d,1H), 7.85-7.90(d,1H), 7.65-7.71 (t,1H), 7.45-7.50(t,1H), 6.96-7.02(d,1H), 3.80(s,3H), 1.67(s,9H).
tert - 뷰틸 3-(3- 에톡시 -3- 옥소프로필 )-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트(중간체-74) 의 합성:
EtOAc(10㎖) 중에 용해시킨 중간체-73(1.58m㏖)을 파르 진탕 플라스크에서 취하였다. 이 반응 혼합물에 10% Pd-C(20% W7W)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 수소 분위기 하에(50 psi) 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 추가로 농축시켜 중간체-74를 제공하였다(200㎎, 연한 황색의 액체). 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 7.99-8.02(d,1H), 7.62-7.65(d,1H), 7.44-7.47 (t,1H), 7.21-7.26(t,1H), 3.63 (s,3H), 3.21-3.26(t,2H), 2.84-2.89(t,2H), 1.65(s,9H).
3-(1 H - 인다졸 -3-일) 프로파논산의 합성(중간체-75):
중간체 74(0.6m㏖)를 용매(동일한 비의 용매 THF(2㎖) 및 MeOH(2㎖))에 첨가하였고, 이것에 1㎖ 수중에서 LiOH(3.4m㏖) 용액을 추가로 첨가하였다. 16시간 동안 실온에서 반응시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시켜, 1N HCl로 산성화시켰다(pH = 2). 그 다음에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰고, 증발시켜 중간체-75를 얻었다(100㎎, 연한 황색의 액체).
화합물 (88)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (88)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (88)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.72-7.74(d,1H), 7.36-7.47(m,2H), 7.11-7.16(m,1H), 4.42-4.61(m,1H), 3.57-3.74(m,1H), 3.10-3.35(m,3H), 2.22-3.00(m,3H), 1.56-1.67(m,12H). LC-MS (M+H)+= 312.2; HPLC 순도: 90.23%.
실시예 89: 3-(1- 메틸 -1 H - 인다졸 -3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (89)
Figure pct00190
에틸 3-(1H- 인다졸 -3-일) 프로파노에이트 (중간체-76)의 합성:
DCM(5㎖) 중의 중간체-74(1.7m㏖)를 0℃로 냉각시킨 후, TFA(5.1m㏖)를 첨가하였다. 3 시간동안 실온에서 반응시켰다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축시켰으며, 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시켰다. NaHCO3 용액(20㎖)으로 추가로 세척하였고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰으며, 증발시켜 중간체-76을 얻었다(250㎎, 연한 황색의 액체).
3-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -3-일) 프로파논산의 합성(중간체-77):
중간체-76(1.2m㏖)을 건조 THF(5㎖)에 첨가하였고, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 반응 혼합물에, NaH(2.4m㏖)을 첨가하였다. 15분 후, MeI(1.8m㏖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 3 시간동안 실온에서 반응시켰다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰고, 증발시켜 중간체-77을 얻었다(100㎎, 연한 황색의 액체).
화합물 (89)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (89)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (89)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.64-7.67(d,1H), 7.24-7.33(m,2H), 7.03-7.11(m,1H), 4.44-4.62(m,1H), 3.93-3.95(d,3H), 3.57-3.70(m,1H), 3.21-3.26(m,2H), 2.42-2.93(m,3H), 1.21-1.68(m,13H). LC-MS (M+H)+= 326.3; HPLC 순도: 96.80%.
실시예 90: 3-(1 H - 벤조트라이아졸 -1-일)-1-(4a- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1 (2 H )-일)프로판-1-온 (90)
Figure pct00191
에틸 3-(1H- 벤조트라이아졸 -1-일) 프로파노에이트의 합성(중간체-78):
건조 THF(5㎖) 중의 출발물질-29(4.1m㏖)를 0℃로 냉각시킨 다음, NaH(6.0m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온시켰고, 20분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시킨 후, THF(2.5㎖) 중의 에틸 3-브로모프로파노에이트 (4.6m㏖)를 적가하였다. 12 시간동안 실온에서 반응시켰다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 빙냉시킨 물로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰으며, 농축시켜 중간체-78을 얻었다(70㎎). 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.98-8.01(1H,d), 7.55-7.58(d,1H), 7.41-7.46(t,1H), 7.28-7.33(t,1H), 4.82-4.87 (t,2H), 4.00-4.07(t,2H), 3.00-3.05(t,2H), 1.08-1.1 (t,3H).
3-(1H- 벤조트라이아졸 -1-일) 프로파논산 (중간체-79)의 합성:
0℃에서, 수중의(1㎖) LiOH(1.5m㏖)를 용매 THF: MeOH(1:1, 각각 3㎖) 중의 중간체-78에 첨가하였다. 12시간 동안 실온에서 반응시켰다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 농축시켰고, 1N HCl로 추가로 산성화시켰다(pH = 2). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰고, 감압하에 증발시켜 중간체-79를 얻었다(60㎎). 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.29-8.00(4H,m), 4.82-4.87(t,2H), 3.09-3.14(t,2H).
화합물 (90)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (90)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (90)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.96-7.99(m,1H), 7.60-7.62(m,1H), 7.42-7.47(m,1H), 7.28-7.33(m,1H), 4.88-4.94(m,2H), 4.10-4.50(m,1H), 3.20-3.30(m,1H), 2.40-3.20(m,3H), 0.70-1.94(m,15H). LC-MS (M+H)+= 327.2; HPLC 순도: 99.10%.
실시예 91: 3-(1 H - 벤조트라이아졸 -1-일)-1-( 옥타하이드로 -4 H -1,4- 벤족사진 -4-일)프로판-1-온 (91)
Figure pct00192
화합물 (91)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (91)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (91)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.96-7.99(m,1H), 7.57-7.61(m,1H), 7.41-7.46(t,1H), 7.27-7.33(t,1H), 4.89-4.94(m,2H), 3.77-4.11(m,2H), 2.90-3.31(m,5H), 1.18-1.88(m,9H). LC-MS (M+H)+= 315.2; HPLC 순도: 92.32%.
실시예 92: 3-(5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1-(2- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일) 뷰탄 -1-온 (92)
Figure pct00193
화합물 (92)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (92)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (92)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.00(s,1H), 7.29(m,2H), 6.98(s,1H), 6.82(t,1H), 4.40-4.70(m,1H), 2.61-3.58(m,5H), 1.59(m,9H), 1.35-1.43(t,6H), 1.02(m,3H). LC-MS (M+H)+= 357.2; HPLC 순도: 82.80%.
실시예 93: 3-(1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로 -1(2 H )-일)프로판-1-온 (93)
Figure pct00194
화합물 (93)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (93)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (93)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐,DMSO-d6) : δ 10.75(s,1H), 7.48-7.52(t,1H), 7.30-7.33(m,1H), 7.12(s,1H), 6.93-7.07(m,2H), 4.29-4.48(m,1H), 3.60-3.71(m,1H), 2.43-2.96(m,5H), 1.23-1.70(m,13H). LC-MS (M+H)+= 311.1; HPLC 순도: 97.67%.
실시예 94: 3-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 뷰탄 -1-온 (94)
Figure pct00195
화합물 (94)의 합성: 화합물 (27)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 26)에 따라서 화합물 (94)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (94)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.57(m,1H), 7.10-7.28(m,2H), 6.98-7.03(m,1H), 6.78-6.80(d,1H), 4.43-4.60(m,1H), 3.65(m,3H), 3.51-3.59(m,2H), 2.37-2.87(m,3H), 0.90-1.63(m,16H). LC-MS (M+H)+= 339.2; HPLC 순도: 91.90%.
실시예 95: 3-(1H-인돌-3-일)-4- 메틸 -1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)펜탄-1-온 (95)
Figure pct00196
화합물 (95)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (95)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (95)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.51-8.55(d,1H), 7.53-7.61(m,1H), 7.22-7.25(d,1H), 6.94-7.06(m,2H), 6.84(d,1H), 4.32-4.47(m,1H), 3.35-3.65(m,1H), 3.02-3.20(m,1H), 2.28-2.92(m,3H), 0.78-1.99(m,20H). LC-MS (M+H)+= 353.3; HPLC 순도: 88.81%.
실시예 96: N-[3-(1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)-1- 옥소프로판 -2-일] 아세트아마이드 (96)
Figure pct00197
화합물 (96)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 1)에 따라서 화합물 (96)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (96)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐,DMSO-d6) : δ 10.78-10.85(m,1H), 8.19-8.22(m,1H), 7.52-7.58(m,1H), 7.30-7.33(m,1H), 6.97-7.11(m,3H), 5.06(m,1H), 4.20(m,1H), 2.86-3.07(m,3H), 0.96-1.83(m,17H). LC-MS (M+H)+= 368.1; HPLC 순도: 94.46%.
실시예 97: [2-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 사이클로프로필 ] ( 옥타하이드로퀴놀린 -1 (2H)-일) 메타논 (97)
Figure pct00198
1-벤질-1H-인돌-3- 카브알데하이드(중간체-80)의 합성: 250㎖ 3구 RBF에 40㎖의 THF를 채웠다. 교반 용액에 NaH(1.24g,31.0m㏖)를 첨가한 후 출발 물질-30 (3g,20.6m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 다음에 벤질 브로마이드(2.7㎖, 22.6m㏖)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 얼음으로 퀀칭시켰고, 에틸아세테이트로 추출하였으며, 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산: EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체-80을 제공하였다(4.25g).
에틸 (2E)-3-(1-벤질-1H-인돌-3-일) 프로프 -2- 에노에이트(중간체-81)의 합성:
중간체-7을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 4)에 따라서 중간체-81을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 중간체-81을 얻었다(3.85g).
에틸 2-(1-벤질-1H-인돌-3-일) 사이클로프로판카복실레이트의 합성 중간체-82): 250㎖ 3구 RB에 40㎖의 DMSO를 채웠다. 이것에 중간체-81(3.5g, 11.4m㏖), TMSOI(2.7g, 12.6m㏖), 및 그 다음에 KOH(55㎎, 0.98m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응을 완료시킨 후, (TLC에 의해 모니터링) 반응 혼합물을 물로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산:EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체-82를 제공하였다(655㎎).
2-(1-벤질-1H-인돌-3-일) 사이클로프로판카복실산 (중간체-83)의 합성: 중간체-79을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 49)에 따라서 중간체-83을 합성하였다.
[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일) 사이클로프로필 ]( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 메 타논( 중간체-84)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 중간체-84를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 중간체-84를 얻었다(275㎎).
[2-(1H-인돌-3-일) 사이클로프로필 ]( 옥타하이드로퀴놀린 -1 (2H)-일) 메타논 (중간체-85)의 합성: 5㎖의 DMSO를 25㎖ 단일구 RB에서 취하였다. 이것에 THF 중에서 중간체-84(275㎎, 0.66m㏖) 다음에 칼륨-t-뷰톡사이드(525㎎, 4.66m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. NH4Cl 용액으로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 DM 수 및 염수 용액으로 세척하였고 농축시켰다. 조질의 생성물을 얻었고 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 중간체-85를 얻었다(18㎎).
화합물(97)의 합성: 중간체-77을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 48)에 따라서 화합물 (97)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (97)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.52-7.58(m,1H), 7.13-7.22(m,2H), 7.01-7.06(m,1H), 6.65-6.78(m,1H), 4.41-4.66(m,1H), 3.84-4.06(m,1H), 3.70(s,3H), 2.98-3.33(m,1H), 2.42-2.76(m,2H), 1.52-1.86(m,9H), 1.26-1.45(m,6H). LC-MS (M+H)+= 337.2; HPLC 순도: 96.48%.
실시예 98: 2-(1H-인돌-3- 일메틸 )-3-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)-3- 옥소프로판나이트릴 (98)
Figure pct00199
화합물 (98)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (98)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (98)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.11 (s,1H), 7.48-7.55(m,1H), 7.31-7.34(d,1H), 7.09-7.13(m,3H), 4.36-4.59(m,1H), 3.82-4.03(m,1H), 3.26-3.48(m,3H), 2.51-2.85(m,1H), 2.15-2.30(m,1H), 1.93-2.01(m,1H), 1.52-1.64(m,11H). LC-MS (M+H)+= 336.2; HPLC 순도: 92.84%.
실시예 99: 2-(1H-인돌-3- 일옥시 )-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 에타논 (99)
Figure pct00200
화합물 (99)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (99)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (99)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.53-7.58(t,1H), 7.50(s,1H), 7.20-7.23(d,1H), 7.09-7.14(t,1H), 6.98-7.03(t,1H), 6.76-6.77(t,1H), 4.57-4.72(m,2H), 4.35-4.52(m,1H), 3.82-4.02(m,1H), 2.54-3.07(m,1H), 1.26-1.78(m,13H). LC-MS (M+H)+= 313.2; HPLC 순도: 96.80%.
실시예 100: 2-[(1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 옥시 ]-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1 (2H)-일)프로판-1-온 (100)
Figure pct00201
화합물 (100)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (100)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (100)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.53-7.55(m,1H), 7.14-7.18(m,2H), 6.97-6.99(m,1H), 6.53-6.55(t,1H), 4.71-4.79(m,1H), 4.08-4.58(m,2H), 3.58(d,3H), 2.47-2.95(m,1H), 1.18-1.68(m,16H). LC-MS (M+H)+= 341.2; HPLC 순도: 98.96%.
실시예 101: 메틸 1-[3-(1H-인돌-3-일)-4- 메틸펜타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4-카 복실레이 트 (101)
Figure pct00202
화합물 (101)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물(101)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (101)을 얻는다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.02(s,1H), 7.56-7.59(d,1H), 7.23-7.26(m,1H), 7.06-7.11 (t,1H), 6.97-7.04(t,1H), 6.91-6.92(d,1H), 4.00-4.09(m,1H), 3.66-3.67(d,1H), 3.56(s,3H), 3.45-3.49(d,1H), 3.17-3.24(m,1H), 2.66-2.81(m,2H), 2.24-2.28(m,1H), 1.97-2.15(m,1H), 1.07-1.78(m,11H), 0.93-0.96(d,3H), 0.77-0.80(d,3H). LC-MS (M+H)+= 411.3; HPLC 순도: 94.17%.
실시예 102: 메틸 1-[3-(1 H -인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복 실레이트 (102)
Figure pct00203
화합물 (102)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (102)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (102)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.99(s,1H), 7.59-7.65(m,1H), 7.25-7.28(d,1H), 6.97-7.12(m,2H), 6.94-6.95(d,1H), 4.00-4.23(m,1H), 3.52-3.65(m,4H), 2.69-2.79(m,1H), 2.43-2.57(m,1H), 2.37 (s,1H), 0.95-2.01(m,16H). LC-MS (M+H)+= 383.3; HPLC 순도: 95.38%.
실시예 103: 1-[3-(1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 옥타하이드로퀴놀린 -4(1H)-온 (103)
Figure pct00204
화합물 (103)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (103)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (103)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.08(s,1H), 7.57-7.67(m,1H), 7.24-7.30(m,1H), 6.97-7.11(m,3H), 4.45-4.85(m,1H), 3.62-3.67(m,3H), 1.11-3.31(m,16H). LC-MS (M+H)+= 339.2; HPLC 순도: 81.37%.
실시예 104: 1-[3-(1 H -인돌-3-일)-4- 메틸펜타노일 ] 옥타하이드로퀴놀린 -4(1 H )-온 (104)
Figure pct00205
화합물 (104)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (104)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (104)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.94(s,1H), 7.55-7.61(m,1H), 7.23-7.25(m,1H), 6.95-7.09(m,3H), 4.44-4.84(m,1H), 3.63-3.70(m,1H), 3.14-3.24(m,1H), 1.94-2.98(m,15H), 1.06-1.08(d,3H), 1.00-1.01(d,3H). LC-MS (M+H)+= 367.3; HPLC 순도: 96.24%.
실시예 105: 1-[3-(1 H -인돌-3-일)-4- 메틸펜타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (105)
Figure pct00206
메틸 1-[3-(1 H -인돌-3-일)-4- 메틸펜타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실레이트(중간체-86)의 합성: (49)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 32)에 따라 중간체-86을 합성하였다.
화합물 (105)의 합성: 중간체-3을 만들기 위한 절차(반응식 1)에 따라 화합물 (105)를 합성하였다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.97-8.00(d,1H), 7.56-7.59(d,1H), 7.23-7.25(d,1H), 6.97-7.11(m,2H), 6.92-6.93(d,1H), 4.04-4.21(m,1H), 3.37-3.64(m,1H), 3.07-3.19(m,1H), 2.63-2.90(m,2H), 1.34-2.28(m,14H), 0.94-0.96(,3H), 0.75-0.80(d,3H) LC-MS (M+H)+= 397.2; HPLC 순도: 97.21%.
실시예 106: 1-(4- 하이드록시옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)-3-(1 H -인돌-3-일) 뷰탄 -1-온 (106)
Figure pct00207
화합물 (106)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (106)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (106)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.91 (s,1H), 7.60-7.62(d,1H), 7.27(m,1H), 7.01-7.13(m,2H), 6.95(s,1H), 3.89-4.51(m,1H), 3.56-3.61(m,2H), 3.12-3.29(m,2H), 1.53-2.76(m,13H), 1.36-1.40(m,3H). LC-MS (M+H)+= 341.3; HPLC 순도: 89.75%.
실시예 107: 1-[3-(1 H -인돌-3-일)-4- 메틸펜타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 나트륨염 (107)
Figure pct00208
Figure pct00209
화합물 (107)의 합성: THF 중의 화합물 (105)(25㎎, 0.063m㏖)의 교반 용액에, MeOH 및 물, NaHCO3(0.063m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 에터와 함께 분쇄하여 화합물 (107)(24㎎)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300M㎐, DMSO-d6) : δ 10.90(s,1H), 7.44-7.52(m,1H), 7.28-7.31(d,1H), 6.92-7.05(m,3H), 4.17(m,1H), 3.70-3.90(m,H), 3.65-3.21(m,4H), 2.64-2.67(m,2H), 1.40-2.31(m,11H), 0.80-0.90(m,6H). LC-MS (M+H)+= 397.2; HPLC 순도: 89.15%.
실시예 108: 4,4,4- 트라이플루오로 -3- 하이드록시 -3-(1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일) 뷰탄 -1-온 (108)
Figure pct00210
화합물 (108)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (108)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (108)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.15(s,1H), 7.70(m,1H), 7.29-7.37(m,3H), 7.08-7.12(m,1H), 4.25-4.43(m,1H), 3.51-3.62(m,1H), 3.29-3.37(m,1H), 2.76-3.05(m,1H), 1.30-1.82(m,14H). LC-MS (M+H)+= 395.1; HPLC 순도: 97.32%.
실시예 109: 2-(1 H -인돌-3-일)-4-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)-4- 옥소뷰탄나이트릴 (109)
Figure pct00211
화합물 (109)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 109)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (109)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.15(s,1H), 7.61-7.66(t,1H), 7.32-7.36(m,1H), 7.20-7.25(m,2H), 7.08-7.17(m,1H), 4.66-4.72(m,1H), 4.40-4.62(m,1H), 3.37-3.48(m,1H), 2.48-3.13(m,3H), 1.30-1.84(m,13H). LC-MS (M+H)+= 336.1; HPLC 순도: 98.95%.
실시예 110: 3-(1 H -인돌-3-일)-3- 메틸 -2-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )- 일카보닐 ) 뷰탄나이트릴 (110)
Figure pct00212
화합물 (110)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (110)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (110)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.08(s,1H), 7.61-7.72(m,1H), 7.30-7.33(m,1H), 7.01-7.16(m,3H), 4.35-4.40(m,1H), 3.00-3.20(m,1H), 2.25-2.41(m,2H), 1.07-1.78(m,19H). LC-MS (M-H)+= 362.4; HPLC 순도: 95.88%.
실시예 111: 3-(4- 플루오로 -1 H 인돌-3-일)-4- 메틸 -1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1 (2 H )-일)펜탄-1-온 (111)
Figure pct00213
화합물 (111)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (111)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (111)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.19-8.23(d,1H), 7.09-7.12(d,1H), 7.05(m,1H), 6.97(m,1H), 6.73-6.81(m,1H), 4.36-4.50(m,1H), 3.59-3.79(m,1H), 3.00-3.30(m,1H), 2.60-2.96(m,2H), 2.10-2.45(m,1H), 1.00-1.48(m,14H), 0.75-0.88(m,6H). LC-MS (M+H)+= 371.2; HPLC 순도: 99.54%.
실시예 112: 3-(4- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-4- 메틸 -1-(4a- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)펜탄-1-온 (112)
Figure pct00214
화합물 (112)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (112)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (112)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.28-8.34(d,1H), 7.07-7.12(m,1H), 6.95-7.04(m,2H), 6.68-6.76(m,1H), 4.12-4.43(m,1H), 3.58-3.67(m,1H), 3.25-3.39(m,1H), 2.92-3.00(m,1H), 2.68-2.87(m,2H), 2.43-2.56(m,1H), 1.21-2.03(m,12H), 0.77-1.04(m,9H). LC-MS (M+H)+= 385.3; HPLC 순도: 98.01%.
실시예 113: 3-(1- 메틸 -1 H -인돌-3-일)-1-(4a- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1 (2 H )-일) 뷰탄 -1-온 (113)
Figure pct00215
화합물 (113)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (113)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (113)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.56-7.60(m,1H), 7.20-7.22(m,1H), 7.11-7.16(t,1H), 6.99-7.04(t,1H), 6.80-6.82(d,1H), 3.80-3.83(m,1H), 3.66-3.73(m,3H), 3.53-3.62(m,1H), 2.64-2.82(m,4H), 2.49-2.59(m,2H), 1.52-2.15(m,1 OH), 1.34-1.42(m,6H). LC-MS (M+H)+= 353.3; HPLC 순도: 88.48%.
실시예 114: 3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-1-(4a- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 뷰탄 -1-온 (114)
Figure pct00216
화합물 (114)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (114)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 (114)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.13(s,1H), 6.96-7.07(m,2H), 6.92-6.93(m,1H), 6.65-6.73(m,1H), 4.20-4.48(m,1H), 3.38-3.65(m,2H), 2.80-2.97(m,1H), 2.37-2.59(m,1H), 1.14-1.97(m,16H), 0.76-0.79(m,3H). LC-MS (M+H)+= 357.3; HPLC 순도: 98.46%.
실시예 115: 3-(4- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-4- 메틸 -1-(4a- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)펜탄-1-온 (피크-1) (115)
Figure pct00217
화합물 (115)(피크-1)의 합성: 화합물 (112)의 이성질체의 혼합물을 역상 HPLC에 의해 분리시켜 화합물(115)을 제공하였다(피크 1). 1H NMR (300M㎐, CDCl3): δ 8.31(d,1H), 7.02-7.05(d,1H), 6.92-6.99(m,1H), 6.85(s,1H), 6.62-6.68(t,1H), 4.05-4.36(m,1H), 3.17-3.57(m,2H), 2.85-2.95(m,2H), 2.66-2.68(m,1H), 1.58-2.63(m,13H), 0.69-0.96(m,9H). LC-MS (M+H)+= 385.3; HPLC 순도: 99.62%. 칼럼: 조박스 이클립스 XDB-C18, 4.6X150㎜, 5μM; RT = 16.97분; 이동상: MeCN:H2O (6:4).
실시예 116: 3-(4- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-4- 메틸 -1-(4a- 메틸옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)펜탄-1-온 (피크-2) (116)
Figure pct00218
화합물 (116)(피크-2)의 합성: 화합물 (112)의 이성질체의 혼합물을 역상 HPLC에 의해 분리하여 화합물 (116)을 제공하였다(피크-2). 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.47(s,1H), 7.02-7.05(d,1H), 6.87-6.98^,2[Eta]), 6.85(s,1H), 6.60-6.88(t,1H), 4.04-4.37(m,1H), 3.24-3.60(m,1H), 2.85-2.95(m,1H), 2.65-2.76(m,2H), 1.58-2.46(m,13H), 0.69-0.96(m,9H). LC-MS (M+H)+= 385.3; HPLC 순도: 98.53%. 칼럼: 조박스 이클립스 XDB-C18, 4.6X150㎜, 5μM; RT = 17.70분; 이동상: MeCN:H2O (6:4).
실시예 117: 3-(1 H -인돌-3-일)-4- 메틸 -1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)펜탄-1-온 (120)
Figure pct00219
화합물 (117)(피크-1)의 합성: 화합물 (95)의 이성질체의 혼합물을 역상 분취 HPLC를 사용하여 분리시켜 화합물 (117)을 제공하였다(피크-1). 1H NMR (300M㎐, CDCl3): δ 7.92(s,1H), 7.55-7.63(m,1H), 7.25-7.28(d,1H), 7.00-7.10(m,2H), 6.91-6.93(m,1H), 4.31-4.47(m,1H), 3.34-3.49(m,1H), 3.04-3.22(m,1H), 2.52-2.86(m,1H), 2.33-2.37(m,2H), 1.08-2.28(m,14H), 0.90-1.00(m,6H). LC-MS (M+H)+= 353.3; HPLC 순도: 97.76%. 칼럼: 조박스 이클립스 XDB-C18, 4.6X150㎜, 5μM; RT = 18.77분; 이동상: MeCN:H2O 중의 0.01% TFA, 실행시간: 30분.
실시예 118: 3-(1 H -인돌-3-일)-4- 메틸 -1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)펜탄-1-온(피크-2) (118)
Figure pct00220
화합물 (118)(피크-2)의 합성: 화합물 (95)의 이성질체의 혼합물을 역상 분취 HPLC를 사용하여 분리시켜 화합물 (118)을 제공하였다(피크-2). 1H NMR (300M㎐, CDCl3): δ 7.91 (s,1H), 7.56-7.59(m,1H), 7.24-7.27(d,1H), 6.97-7.09(m,2H), 6.92-6.94(m,1H), 4.31-4.46(m,1H), 3.34-3.64(m,1H), 3.17-3.26(m,1H), 2.67-2.87(m,2H), 2.03-2.41(m,1H), 1.08-2.28(m,14H), 0.91-0.94(m,6H). LC-MS (M+H)+= 353.3; HPLC 순도: 97.40%. 칼럼: 조박스 이클립스 XDB-C18, 4.6X150㎜, 5μM; RT = 19.07분; 이동상: MeCN:H2O 중의 0.01% TFA, 실행시간: 30분.
실시예 119: 3-(1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 뷰탄 -1-온 (피크-1) (119)
Figure pct00221
화합물 (119)(피크-1)의 합성: 화합물 (1)의 이성질체의 혼합물을 역상 분취 HPLC를 사용함으로써 분리시켜 화합물 (119)를 제공하였다(피크-1). δ 7.92(s,1H), 7.58-7.65(m,1H), 7.27-7.30(d,1H), 7.00-7.13(m,2H), 6.93-6.96(m,1H), 4.30-4.60(m,1H), 3.50-3.58(m,1H), 2.60-2.90(m,1H), 2.30-2.55(m,2H), 0.78-1.67(m,17H). LC-MS (M+H)+= 325.3; HPLC 순도: 99.59%. 칼럼: 조박스 이클립스 XDB-C18, 4.6X150㎜, 5μM; RT = 13.37분; 이동상: MeCN:H2O (50:50).
실시예 120: 3-(1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 뷰탄 -1-온 (피크-2) (120)
Figure pct00222
화합물 (120)(피크-2)의 합성: 화합물 (1)의 이성질체의 혼합물을 역상 분취 HPLC를 사용함으로써 분리시켜 화합물 (120)를 제공하였다(피크-2). 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.90(s,1H), 7.59-7.63(m,1H), 7.26-7.30(d,1H), 7.00-7.13(m,2H), 6.94-6.95(m,H), 4.30-4.60(m,1H), 3.56-3.65(m,1H), 2.43-2.89(m,3H), 0.79-1.64(m,17H). LC-MS (M+H)+= 325.2; HPLC 순도: 98.57%. 칼럼: 조박스 이클립스 XDB-C18, 4.6X150㎜, 5μM; RT = 14.37분; 이동상: MeCN:H2O (50:50).
실시예 121: 3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)뷰탄-1-온 (121)
Figure pct00223
화합물 (121)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (121)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (121)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.85-8.88(d,1H), 6.98-7.08(m,1H), 6.92-6.97(m,1H), 6.85(s,1H), 6.62-6.72(m,1H), 4.41-4.59(m,1H), 3.54-3.79(m,2H), 2.37-3.04(m,3H), 1.52-1.63(m,6H), 1.46-1.47(m,2H), 1.37(s,5H), 1.32-1.34(m,3H). LC-MS (M+H)+= 343.2; HPLC 순도: 96.57%.
실시예 122: 3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)뷰탄-1-온 (피크-1) (122)
Figure pct00224
화합물 (122)(피크-1)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (122)(피크-1)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (122)를 얻었다(피크-1). 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.10(s,1H), 6.96-7.07(m,2H), 6.93(d,1H), 6.67-6.75(m,1H), 4.45-4.59(m,1H), 3.55-3.69(m,2H), 2.41-2.96(m,3H), 0.76-1.60(m,16H). LC-MS (M+H)+= 343.2; HPLC 순도: 97.18%.
실시예 123: 3-(4- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 뷰탄 -1-온 (피크-2) (123)
Figure pct00225
화합물 (123)(피크-2)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (123)(피크-2)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (123)(피크-2)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3): δ 8.08(s,1H), 6.96-7.07(m,2H), 6.93-6.94(d,1H), 6.65-6.75(m, 1H), 4.40-4.59(m,1H), 3.55-3.69(m,2H), 2.41-2.96(m,3H), 0.76-1.60(m,16H). LC-MS (M+H)+= 343.2; HPLC 순도: 95.41%.
실시예 124: 3-(1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일) 뷰탄 -1-온 (피크-1) (124)
Figure pct00226
화합물 (124)(피크-1)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (124)(피크-1)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (124)(피크-1)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.93(s,1H), 7.59-7.65(m,1H), 7.27-7.30(d,1H), 7.00-7.13(m,2H), 6.95(s,1H), 4.40-4.61(m,1H), 3.46-3.65(m,2H), 2.37-2.92(m,4H), 1.61-1.64(m,6H), 1.36-1.47(m,5H), 1.26-1.29(m,4H). LC-MS (M+H)+= 325.2; HPLC 순도: 93.69%.
실시예 125: 3-(1 H -인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일) 뷰탄 -1-온 (피크-2) (125)
Figure pct00227
(125)(피크-2)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (125)(피크-2)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (125)(피크-2)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3): δ 7.94(s,1H), 7.59-7.65(m,1H), 7.27-7.30(d,1H), 7.02-7.13(m,2H), 7.00(s,1H), 4.40-4.61(m,1H), 3.46-3.64(m,2H), 2.42-2.97(m,4H), 1.64-1.91(m,6H), 1.41-1.47(m,5H), 1.36(m,4H). LC-MS (M+H)+= 325.2; HPLC 순도: 94.79%.
실시예 126: 3-(4- 클로로 -1 H -인돌-3-일)-1-[트랜스-(4a,8a)- 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일] 뷰탄 -1-온 (126)
Figure pct00228
화합물 (126)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (126)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (126)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.32(s,1H), 7.12(s,1H), 6.99-7.04(m,3H), 3.68-4.16(m,1H), 2.98-3.22(m,2H), 2.25-2.85(m,1H), 0.65-1.85(m,18H). LC-MS (M+H)+= 359.2; HPLC 순도: 84.27%.
실시예 127: 에틸 1-[3-(4- 클로로 -1 H -인돌-3-일) 뷰타노일 ] 옥타하이드로퀴놀 린-4a(2 H )- 카복실레이트 (127)
Figure pct00229
화합물 (127)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (127)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (127)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.06(s,1H), 6.99-7.02(m,4H), 3.99-4.10(m,5H), 2.66-3.08(m,2H), 1.74-2.50(m,13H), 1.33-1.36(m,6H). LC-MS (M+H)+= 431.2; HPLC 순도: 94.82%.
실시예 128: 3-(4- 클로로 -1 H -인돌-3-일)-1-(4a- 페닐옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 뷰탄 -1-온 (128)
Figure pct00230
(128)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (128)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (128)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.01 (s,1H), 7.60-7.62(d,2H), 7.11-7.19(m,3H), 7.02(m,1H), 6.98(d,3H), 3.80-4.21(m,2H), 3.17-3.23(m,1H), 2.80-2.92(m,2H), 2.41-2.49(m,2H), 0.78-2.15(m,14H). LC-MS (M+H)+= 435.2; HPLC 순도: 88.09%.
실시예 129: 1-[3-(4- 클로로 -1 H -인돌-3-일) 뷰타노일 ] 옥타하이드로퀴놀린 -4a(2 H )-카복실산 (129)
Figure pct00231
(129)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (129)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (129)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐,DMSO-d6) : δ 12.24(s,1H), 11.15(s,1H), 7.24-7.31(m,2H), 6.97-7.01(m,2H), 3.92-3.95(m,1H), 3.26(m,2H), 2.72-2.76(m,2H), 1.21-2.40(m,16H). LC-MS (M+H)+= 403.2; HPLC 순도: 99.09%.
실시예 130: 3-(4- 클로로 -1 H -인돌-3-일)-1-[4a-( 하이드록시메틸 ) 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일] 뷰탄 -1-온 (130)
Figure pct00232
(130)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (130)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (130)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.10(s,1H), 7.16(m,1H), 7.02-7.03(d,1H), 6.98-7.00(m,2H), 3.87-4.00(m,1H), 3.46-3.71(m,1H), 2.79-2.98(m,3H), 2.44-2.52(m,1H), 1.37-1.81(m,17H). LC-MS (M+H)+= 389.2; HPLC 순도: 93.28%.
실시예 131: 1-[4a-( 하이드록시메틸 ) 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일]-3-(1 H -인돌-3-일) 뷰탄 -1-온 (131)
Figure pct00233
(131)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (131)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (131)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.94(s,1H), 7.60-7.63(d,1H), 7.27-7.30(d,1H), 7.01-7.13(m,2H), 6.96-6.97(m,1H), 3.32-3.76(m,3H), 2.79-2.84(m,3H), 2.44-2.62(m,2H), 1.62-1.96(m,12H), 1.36-1.38(d,3H). LC-MS (M+H)+= 355.2; HPLC 순도: 97.69%.
실시예 132: 1-(4a- 하이드록시옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)-3-(4- 메틸 -1H-인돌-3-일) 뷰탄 -1-온 (132)
Figure pct00234
화합물 (132)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (132)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (132)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.96(s,1H), 7.10-7.13(m,1H), 6.94-7.01(m,2H), 6.76-6.78(d,1H), 4.40-4.53(m,1H), 3.86-3.95(m,1H), 3.41-3.66(m,1H), 2.71-3.01(m,2H), 2.66-2.68(m,3H), 2.28-2.60(m,2H), 1.31-1.99(m,14H). LC-MS (M+H)+= 355.2; HPLC 순도: 91.85%.
실시예 133: 3-(1 H -인돌-3-일)-4- 메틸 -1-( 옥타하이드로 -4H-1,4- 벤족사진 -4-일)펜탄-1-온 (133)
Figure pct00235
화합물 (133)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (133)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (133)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.98(s,1H), 7.56-7.58(d,1H), 7.26-7.28(d,1H), 6.97-7.11(m,2H), 6.92-6.93(d,1H), 4.01-4.22(m,1H), 3.29-3.57(m,3H), 3.10-3.25(m,2H), 2.64-2.94(m,2H), 1.99-2.39(m,1H), 1.67-1.84(m,1H), 1.15-1.21(m,5H), 0.95-0.99(m,4H), 0.76-0.83(m,5H). LC-MS (M+H)+= 355.2; HPLC 순도: 98.87%.
실시예 134: 4- 메틸 -3-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로 -4H-1,4- 벤족사진 -4-일)펜탄-1-온 (134)
Figure pct00236
화합물 (134)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (134)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (134)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.53-7.56(d,1H), 7.19-7.21(d,1H), 7.08-7.13(t,1H), 6.95-7.02(m,1H), 6.77(s,1H), 3.76-4.16(m,1H), 3.66(s,3H), 3.47-3.55(m,1H), 3.27-3.42(m,2H), 3.09-3.20(m,2H), 2.62-2.92(m,3H), 2.24-2.35(m,1H), 1.94-2.17(m,2H), 1.51-1.80(m,6H), 0.93-0.97(m,3H), 0.76-0.80(m,3H). LC-MS (M+H)+= 369.3; HPLC 순도: 91.33%.
실시예 135: 3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-4- 메틸 -1-( 옥타하이드로 -4H-1,4-벤족사진-4-일)펜탄-1-온 (135)
Figure pct00237
화합물 (135)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (135)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (135)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.22(s,1H), 6.98-7.13(m,3H), 6.70-6.76(m,H), 4.07-4.22(m,1H), 3.10-3.83(m,3H), 2.70-2.88(m,2H), 2.04-2.13(m,1H), 1.66-1.86(m,3H), 0.77-1.33(m,14H). LC-MS (M+H)+= 373.2; HPLC 순도: 94.76%.
실시예 136: 3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로 -4H-1,4- 벤족사진 -4-일) 뷰탄 -1-온 (136)
Figure pct00238
화합물 (136)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (136)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (136)을 합성하였다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.08(s,1H), 6.96-7. 2(m,3H), 6.68-6.77(m,1H), 3.87-4.28(m,1H), 3.24-3.87(m,2H), 2.64-2.96(m,2H), 2.42-2.56(m,1H), 2.21-2.30(m,1H), 1.32-2.02(m,13H). LC-MS (M+H)+= 345.2; HPLC 순도: 94.02%.
실시예 137: 3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로 -4H-1,4- 벤족사진 -4-일) 뷰탄 -1-온 (피크-1) (137)
Figure pct00239
화합물 (137)(피크-1)의 합성: 화합물 (136)의 이성질체의 혼합물을 분취 역상 HPLC 칼럼을 사용함으로써 분리시켜 화합물 (137)(피크-1)을 제공하였다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.26-8.33(d,1H), 6.91-7.10(m,3H), 6.65-6.76(m,1H), 4.11-4.29(m,1H), 3.58-3.78(m,1H), 3.54-3.58(m,1H), 3.29-3.42(m,2H), 3.08-3.15(m,1H), 2.77-3.03(m,2H), 2.34-2.55(m,2H), 1.78-1.91(m,1H), 1.52-1.67(m,3H), 1.32-1.41(m,6H). LC-MS (M+H)+= 345.2; HPLC 순도: 97.60%; 칼럼: 조박스 이클립스 XDB-C18, 이동상: MeCN:H2O, 40:60, RT = 14.93분.
실시예 138: 3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-1-( 옥타하이드로 -4 H -1,4- 벤족사진 -4-일) 뷰탄 -1-온 (피크-2) (138)
Figure pct00240
화합물 (138)(피크-2)의 합성: 화합물 (136)의 이성질체의 혼합물을 분취 역상 HPLC 칼럼을 사용함으로써 분리시켜 화합물 (138)(피크-2)를 제공하였다. 1H NMR (300MHZ.CDCl3) : δ 8.14(s,1H), 6.93-7.12(m,3H), 6.65-6.74(m,1H), 4.13-4.28(m,1H), 3.44-3.86(m,2H), 3.18-3.38(m,2H), 2.57-2.88(m,2H), 2.43-2.52(m,1H), 1.84-2.33(m,2H), 1.56-1.88(m,4H), 1.33-1.40(m,6H). LC-MS (M+H)+= 345.2; HPLC 순도: 96.43%; 칼럼: 조박스 이클립스 XDB-C18, 이동상: MeCN:H2O, 40:60, RT = 15.46분.
실시예 139: 3-(4- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1-[ 시스 -(4a,8a)- 옥타하이드로 -4 H -1,4-벤족사진-4-일] 뷰탄 -1-온 (피크-1) (139)
Figure pct00241
화합물 (139)(피크-1)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (139)(피크-1)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여, 화합물 (139)(피크-1)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.03(s,1H), 6.92-7.10(m,3H), 6.72-6.77(m,1H), 4.10-4.30(m,1H), 3.54-3.76(m,2H), 2.46-3.27(m,7H), 1.67-1.79(m,4H), 1.33-1.41(m,6H). LC-MS (M+H)+= 345.2; HPLC 순도: 96.25%.
실시예 140: 3-(4- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-1-[ 시스 -(4a,8a)- 옥타하이드로 -4 H -1,4-벤족사진-4-일] 뷰탄 -1-온 (피크-2) (140)
Figure pct00242
화합물 (140)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (140)(피크-2)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (140)(피크-2)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 8.03(s,1H), 6.92-7.07(m,3H), 6.7-6.77(m,1H), 4.10-4.30(m,1H), 3.54-3.76(m,2H), 2.-3.27(m,7H), 1.67-1.83(m,4H), 1.33-1.41(m,6H). LC-MS (M+H)+= 345.2; HPLC 순도: 97.10%.
실시예 141: 에틸 1-[3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일) 뷰타노일 ] 옥타하이드로퀴놀린 -4a(2H)-카 복실 레이트 (141)
Figure pct00243
화합물 (141)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (141)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (141)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.75-7.89(m,2H), 7.23-7.38(m,2H), 3.81-4.13(m,3H), 2.99-3.09(m,1H), 2.53-2.87(m,1H), 2.01-2.19(m,3H), 1.22-1.78(m,18H). LC-MS (M+H)+= 415.2; HPLC 순도: 93.99%.
실시예 142: 3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-1-( 옥타하이드로 -1 H -인돌-1-일) 뷰탄 -1-온 (142)
Figure pct00244
화합물 (142)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (142)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (142)를 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 7.88-7.91(d,1H), 7.75-7.78(d,1H), 7.35-7.40(t,1H), 7.25-7.30(t,1H), 3.86-4.10(m,2H), 3.38-3.50(m,2H), 2.91(m,1H), 2.56(m,1H), 1.05-2.06(m,14H). LC-MS (M+H)+= 329.2; HPLC 순도: 97.29%.
실시예 143: 1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)-3-(1 H - 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 뷰탄 -1-온 (143)
Figure pct00245
화합물 (143)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (143)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (143)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 9.63(s,1H), 7.94-8.14(m,2H), 6.97-7.07(m,2H), 4.40-4.60(m,1H), 3.40-3.65(m,2H), 2.41-2.88(m,5H), 1.18-1.48(m,14H). LC-MS (M+H)+= 326.1; HPLC 순도: 94.48%.
실시예 144: 1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)-3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 뷰탄 -1-온 (피크-1) (144)
Figure pct00246
화합물 (144)(피크-1)의 합성: 화합물 (143)의 이성질체의 혼합물을 분취 역상 HPLC 칼럼을 사용함으로써 분리시켜 화합물 (144)(피크-1)를 제공하였다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 12.04(s,1H), 8.55-8.57(d,1H), 8.14-8.16(d,1H), 7.30-7.34(m,2H), 4.32-4.67(m,1H), 3.47-3.85(m,2H), 2.51-2.98(m,5H), 1.32-1.73(m,14H). LC-MS (M+H)+= 326.2; HPLC 순도: 99.85%; 칼럼: 조박스 이클립스 XDB-C-18, 이동상: MeCN:H2O 50:50, RT = 4.77분.
실시예 145: 1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)-3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 뷰탄 -1-온 (피크-2) (145)
Figure pct00247
화합물 (145)(피크-2)의 합성: 화합물 (143)의 이성질체의 혼합물을 분취 역상 HPLC 칼럼을 사용함으로써 분리시켜 화합물 (145)(피크-2)를 제공하였다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 11.84(s,1H), 8.51-8.54(d,1H), 8.16(d,1H), 7.30(m,2H), 4.32-4.67(m,1H), 3.45-3.76(m,2H), 2.51-2.98(m,5H), 1.32-1.73(m,14H). LC-MS (M+H)+= 326.2; HPLC 순도: 98.76%; 칼럼: 조박스 이클립스 XDB-C-18, 이동상: MeCN:H2O 50:50, RT = 5.24분.
실시예 146: 1-[4a-( 하이드록시메틸 ) 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일]-3-(1H- 피롤로 [2,3-b)]피리딘-3-일) 뷰탄 -1-온 (146)
Figure pct00248
화합물 (146)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (146)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (146)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐,DMSO-d6) : δ 11.28(s,1H), 8.15-8.17(d,1H), 7.93-7.96(d,1H), 6.99-7.25(m,2H), 3.90-4.25(m,1H), 3.39-3.70(m,3H), 2.84-2.93(m,2H), 2.58-2.75(m,4H), 1.24-2.03(m,14H). LC-MS (M+H)+= 356.2; HPLC 순도: 96.35%.
실시예 147: 3-(4- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-1-[4a-( 하이드록시 메틸) 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일] 뷰탄 -1-온 (147)
Figure pct00249
화합물 (147)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (147)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (147)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 9.07(s,1H), 8.05-8.07(d,1H), 6.99-7.10(m,2H), 3.51-3.92(m,4H), 2.78-2.94(m,4H), 2.14-2.32(m,2H), 1.35-1.96(m,13H). LC-MS (M+H)+= 390.2; HPLC 순도: 91.09%.
실시예 148: 1-(4a- 하이드록시옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)-3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 뷰탄 -1-온 (148)
Figure pct00250
화합물 (148)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (148)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (148)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐,DMSO-d6) : δ 11.28(s,1H), 8.16(d,1H), 7.95-7.99(m,1H), 7.20-7.24(m,1H), 6.99-7.03(m,1H), 4.35(s,1H), 4.15-4.29(m,1H), 3.63-3.72(m,1H), 3.42-3.51(m,2H), 2.62-2.83(m,3H), 1.20-1.98(m,14H). LC-MS (M+H)+= 342.2; HPLC 순도: 98.98%.
실시예 149: 1-[3-(4- 메틸 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 옥타하이드로퀴놀린 -4a(2H)-카 보나 이트릴 (149)
Figure pct00251
화합물 (149)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (149)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (149)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 6.98-7.05(m,2H), 6.75-6.78(m,2H), 4.82(s,1H), 3.93(s,1H), 3.63(s,3H), 3.16-3.22(m,2H), 2.64(s,3H), 2.55-2.61(m,2H), 1.97-2.01(m,2H), 1.75-1.79(m,2H), 1.70-1.72(m,3H), 1.59-1.65(m,7H). LC-MS (M+H)+= 364.2; HPLC 순도: 93.73%.
실시예 150: 1-[3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (150)
Figure pct00252
화합물 (150)의 합성: 화합물 (105)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (150)을 합성하였다. 1H NMR (300M㎐, DMSO-d6) : δ 12.23(s,1H), 11.17(s,1H), 7.34-7.36(d,1H), 7.18-7.27(m,4H), 7.09-7.15(m,2H), 6.93-7.00(m,1H), 6.58-6.64(m,1H), 4.83(m,1H), 3.91-4.06(m,1H), 3.00-3.18(m,3H), 1.09-1.88(m,13H). LC-MS (M+H)+= 449.2; HPLC 순도: 96.20%.
실시예 151: 1-[3-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4-카 복실산 (151)
Figure pct00253
화합물 (151)의 합성: 화합물 (105)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (151)을 합성하였다. 1H NMR (300 ㎐,DMSO-d6) : δ 12.21 (s,1H), 10.94(s,1H), 7.27-7.30(m,4H), 7.19-7.24(t,2H), 7.05-7.13(m,2H), 6.69-6.75(m,1H), 4.63-4.65(m,1H), 3.90-3.98(m,2H), 2.98-3.26(m,3H), 2.27-2.43(m,2H), 1.10-1.84(m,10H). LC-MS (M+H)+= 449.22; HPLC 순도: 96.21%.
실시예 152: 1-[3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (152)
Figure pct00254
화합물 (152)의 합성: 화합물 (105)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (152)를 합성하였다. 1H NMR (300M㎐,DMSO-d6) : δ 12.26(s,1H), 7.92-8.00(m,2H), 7.24-7.49(m,7H), 4.96-4.98(m,1H), 3.50-4.23(m,3H), 2.90-3.21(m,1H), 1.47-2.27(m,13H). LC-MS (M+H)+= 449.1; HPLC 순도: 99.48%.
실시예 153: 1-(4a- 메톡시옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)-3-(1H-피롤로[2,3--5]피리딘-3-일) 뷰탄 -1-온 (153)
Figure pct00255
화합물 (153)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (153)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (153)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CDCl3) : δ 9.14(s,1H), 8.20-8.21(d,1H), 7.93-7.96(m,1H), 6.96-7.08(m,2H)3.44-3.64(m,3H), 303-3.06(m,3H), 2.42-2.75(m,2H), 1.27-1.83(m,16H). LC-MS (M+H)+= 356.2; HPLC 순도: 94.26%.
실시예 154: 1-[3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (154)
Figure pct00256
화합물 (154)의 합성: 화합물 (105)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (154)을 합성하였다. 1H NMR (300M㎐, CD3OD) : δ 7.88-7.94(m,2H), 7.44-7.50(m,1H), 7.35-7.41(m,1H), 4.17(s,1H), 3.79-3.97(m,2H), 3.52-3.63(m,1H), 3.07-3.22(m,1H), 2.69-2.86(m,1H), 2.56(m,1H)2.04-2.11(m,2H), 1.88-1.92(m,2H), 1.61(m,4H), 1.45-1.51(m,3H), 1.35-1.38(m,4H). LC-MS (M+H)+= 387.2; HPLC 순도: 93.02%.
실시예 155: 1-[3-(4- 클로로 -1 H -인돌-3-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (155):
Figure pct00257
(155)의 합성: 화합물 (105)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (155)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.19 (brs, 1H), 11.31 (s,1H), 7.49, brs, 1H), 7.20-7.31(m,5H), 7.09-7.11(m,1H), 6.96-7.01 (t,1H), 6.85-6.87(d,1H), 5.27-5.30(m,1H), 3.81-3.91 (2H, m), 2.60-2.95(m,3H), 2.25 (brs, 1H), 1.39-1.95(m,11H). LC-MS (M+H)+= 465.2; HPLC 순도: 99.0%.
실시예 156: 1-[3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3-(티오펜-2-일) 프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (160)
Figure pct00258
(156)의 합성: 화합물 (105)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (156)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 8.28 (brs, 1H), 6.98-7.06(m,4H), 6.80-6.82(m,2H), 6.62-6.68(m,1H), 5.06-5.20(m,1H), 4.46-4.59(m,1H), 3.94-4.06(m,1H)3.54-3.64 (1H), 3.30-3.42(m,1H), 3.04-3.16(m,2H), 2.27-2.55(m,1H), 1.59-1.87(m,6H), 1.35-1.40(m,4H). LC-MS (M+H)+= 455.2; HPLC 순도: 98.58%.
실시예 157: 1-[3-(4- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 플루오로페닐 ) 프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (157)
Figure pct00259
(157)의 합성: 화합물 (105)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (157)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.23 (brs, 1H), 11.19 (brs, 1H), 7.24-7.53(m,3H), 7.12-7.15(d,1H), 6.94-7.06(m,3H), 6.61-6.65(m,1H), 4.83 (brs, 1H), 3.87-4.06(m,1H), 2.92-3.20(4H), 2.45-2.60(m,2H), 1.47-1.86(m,10H). LC-MS (M+H)+= 467.2; HPLC 순도: 97.74%.
실시예 158: 1-[3-(4- 클로로 -1 H -인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4-카복실산 (158):
Figure pct00260
(158)의 합성: 화합물 (105)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (158)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.25 (brs, 1H), 11.19(brs, 1H), 7.28-7.32(m,2H), 6.96-7.04(m,2H), 3.96-4.01(m,2H), 3.45-3.50(m,1H), 2.63-2.79(, 4H), 1.91-1.95(m,1H), 1.23-1.70(m,13H). LC-MS (M+H)+= 403.2; HPLC 순도: 93.16%.
실시예 159: 1-[3-(6- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (피크-1) (159)
Figure pct00261
3-(6- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-N-[(1R)-2- 하이드록시 -1- 페닐에틸 ]-3-페닐프로판아마이드( 중간체-88, 피크-1 및 중간체-89 피크-2)의 합성:
0℃에서, THF:DMF(10㎖:0.5㎖) 중의 중간체-87(0.800g, 2.8m㏖) 및 출발 물질-31(0.387g, 2.8m㏖)의 교반 용액에, HBTU(1.28g,3.3m㏖)를 첨가한 후 아이소프로필 에틸아민(1.09g, 8.4m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후 (TLC에 의해 반응을 모니터링), 반응물을 물로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x50㎖). 유기층을 포화 염수 용액(50㎖)으로 세척하였고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산:EtOAc(1:1)로 용리하는 콤비 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 핑크색 고체로서 중간체-88(200㎎) 및 중간체-89(280㎎)를 제공하였다.
중간체-88, 피크-1: LC-MS (M+H)+= 403.2; HPLC 순도: 91.08%; 칼럼: 조박스 이클립스 XDB-C18, 4.6X50㎜, 5㎛; RT = 13.58분, 이동상: MeCN:0.01% TFA 구배.
중간체-89, 피크-2: LC-MS (M+H)+= 403.2; HPLC 순도: 91.62%; 칼럼: 조박스 이클립스 XDB-C18, 4.6X50㎜, 5㎛; RT = 13.82분, 이동상: MeCN:0.01% TFA 구배.
Figure pct00262
3-(6- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-3- 페닐프로파논산(중간체-90, 피크-1)의 합성:
1,4 다이옥산:H2O(2㎖: 2㎖) 중의 중간체-88, 피크-1(0.200g, 0.49m㏖)의 교반 용액에 진한 H2SO4(0.6㎖)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 반응물을 얼음으로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50㎖). 유기층을 포화 염수 용액(50㎖)로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 농축시켜 중간체-90(130㎎)을 핑크색 유성 물질로서 제공하였다.
메틸 1-[3-(6- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실레이트(중간체-91, 피크-1)의 합성:
화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차 (반응식 2)에 따라서 중간체-91, 피크-1을 합성하였다.
Figure pct00263
화합물 (159)(피크-1)의 합성: 화합물 (105)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (159)(피크-1)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6): δ 12.21 (brs, 1H), 10.93 (brs, 1H), 7.22-7.29(m,3H), 7.05-7.13(m,3H), 6.93-6.97(m,2H), 6.75-6.80(m,1H), 4.56-4.64(m,1H), 3.50-3.60(m,2H), 2.99-3.1(m,3H), 2.27-2.32(m,1H), 1.15-1.83(m,11H). LC-MS (M+H)+= 449.2; HPLC 순도: 96.66%.
실시예 160: 1-[3-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (피크-2) (160)
Figure pct00264
3-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3- 페닐프로파논산(중간체-92, 피크-2)의 합성: 중간체-90(피크-1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 54)에 따라서 중간체-92(피크-2)를 합성하였다.
메틸 1-[3-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실레이트의 합성(중간체-93, 피크-2):
화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 중간체-93(피크-2)를 합성하였다.
화합물 (160)(피크-2)의 합성: 화합물 (105)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (160)(피크-2)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.22 (brs, 1H), 10.94 (brs, 1H), 7.19-7.31(m,3H), 7.05-7.13(m,3H), 7.05-7.11(m,2H), 6.69-6.75(m,1H), 4.62-4.65(m,1H), 3.78-3.93(m,1H), 2.97-3.18(m,4H), 2.41-2.45(m,1H), 1.46-1.90(m,11H). LC-MS (M+H)+= 449.2; HPLC 순도: 97.44%.
실시예 161: 1-[3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (피크-1) (161):
Figure pct00265
화합물 (161)(피크-1)의 합성: 화합물 (159)(피크-2)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 53 및 54)에 따라서 화합물 (161)(피크-1)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 8.38 (brs, 1H), 6.90-7.35(m,8H), 6.55-6.61(m,1H), 4.86-4.93(m,1H), 3.73-3.93(m,1H), 3.31-3.36(m,1H), 2.98-3.08(m,3H), 2.22-2.35(m,H), 1.31-1.69(m,11H). LC-MS (M+H)+= 449.2; HPLC 순도: 97.90%.
실시예 162: 1-[3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (피크-2) (162):
Figure pct00266
화합물 (162) (피크-2)의 합성: 화합물 (160)(피크-2)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 55)에 따라서 화합물 (162)(피크-2)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.23 (brs, 1H), 11.18 (brs, 1H), 7.35-7.36(m,1H), 7.07-7.27(m,6H), 6.93-7.00(m,1H), 6.51-6.71(dd, 1H), 4.83 (brs, 1H), 3.91-3.99(m,1H), 2.92-3.20(m,2.41-2.45(m,2H), 1.45-1.88(m,11H). LC-MS (M+H)+= 449.2; HPLC 순도: 98.50%.
실시예 163: 1-[4- 메틸 -3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 펜타노일 ] 데카하이드로 퀴놀린-4- 카복실산 (163)
Figure pct00267
화합물 (163)의 합성: 화합물 (105)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (163)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.22 (brs, 1H), 11.30(brs, 1H), 8.13-8.14(d,H), 7.94-7.96(d,1H), 7.19-7.20(m, 1H), 6.97-7.01(m,1H), 3.82-4.04(m,1H), 3.16-3.21(m,2H), 2.71-2.84(m,5H), 2.20-2.25(m,1H), 1.40-2.03(m,6H), 1.17-1.23(4H), 0.90-0.92(d,3H), 0.56-0.58(d,3H). LC-MS (M+H)+= 396.2; HPLC 순도: 95.12%.
실시예 164: 4- 메틸 -1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)-3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)펜탄-1-온 (164):
Figure pct00268
화합물 (164)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (164)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (164)을 얻었다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 9.46 (brs, 1H), 8.17-8.21(m,1H), 7.89-7.95(m,1H), 6.95-7.05(m,2H), 4.29-4.45(m,1H), 3.35-3.65(m,2H), 3.09-3.25(m,1H), 2.69-2.89(m,3H), 2.29-2.37(m,1H), 1.95-2.12(m,3H0, 1.55-1.70(m,3H), 1.37-1.49(m,6H), 0.90-0.92(d,3H), 0.76-0.78(d,3H). LC-MS (M+H)+= 354.3; HPLC 순도: 96.20%.
실시예 165: 1-[3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4-카 복실산 (165):
Figure pct00269
화합물 (165)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (165)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.22(brs, 1H), 11.31 1H), 8.15-8.16(m,H), 7.95-7.98(d,1H), 7.25-7.26(m, 1H), 6.98-7.02(m,1H), 4.05-4.06(m,1H), 3.74-3.87(m,1H), 3.48-3.52(m,2H), 2.63-2.81(m,3H), 2.27-2.34(m,1[Eta]), 1.60-1.98(m,8H), 1.45-1.49(m,2H), 1.25-1.28, m, 3H). LC-MS (M+H)+= 370.2; HPLC 순도: 91.67%.
실시예 166: 3-(4- 클로로-1H-벤조트라이아졸 -1-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1 (2H)-일) 뷰탄 -1-온 (166):
Figure pct00270
화합물 (166)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (166)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (166)을 얻었다. 1H NMR (300M㎐, CD3OD) 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.49-7.54(t,1H), 7.26-7.35(m,2H), 5.40-5.44(m,1H), 4.23-4.38(m,1H), 3.30-3.76(m,2H0, 2.71-3.02(m,1.5H), 2.41-2.51(m,0.5H), 1.18-1.75(m,16H).: LC-MS: (M+H)+ = 361.1; HPLC 순도 = 89.09%.
실시예 167: 3-(4- 클로로 -2H- 벤조트라이아졸 -2-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 뷰탄 -1-온 (167):
Figure pct00271
화합물 (167)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (167)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (167)을 얻었다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.67-7.71(m,1H), 7.28-7.31(m,1H), 7.19-7.24(m,1H), 5.55-5.64(m,1H), 4.38-4.55(m,1H), 3.50-3.62(m,1H), 3.20-3.45(m,1H), 2.75-3.05(m,2H), 2.46-2.50(m,1H), 1.70(d,3H), 1.17-1.68(m,12H). LC-MS: (M+H)+ = 361.2; HPLC 순도 = 95.89%.
실시예 168: 1-[3-(4- 메틸 -1H- 벤조트라이아졸 -1-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (168):
Figure pct00272
화합물 (168)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (168)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 7.66-7.69(d,1H), 7.37-7.42(t,1H), 7.14-7.16(d,1H), 5.41(brs, 1H), 3.70-3.86(m,3H), 2.66 s,3H), 2.45-2.51(m,2H), 2.27(brs, 1H), 1.19-1.83(m,14H). LC-MS: (M+H)+ = 385.2; HPLC 순도 = 83.84%.
실시예 169: 1-[3-(4- 메틸 -2W- 벤조트라이아졸 -2-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (169):
Figure pct00273
화합물 (169)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (169)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.26(brs, 1H), 7.65-7.70(1H, m), 7.37-7.42(t,1H), 7.14-7.16(d,1H), 5.41-5.43(m,1H), 3.88-3.96(m,2H), 2.85-3.12(m,3H0, 2.69(s,3H), 2.27(brs, 1H),1.70-2.0(m,11H), 1.61(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 385.2; HPLC 순도 = 84.25%.
실시예 170: 1-[3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3-(티오펜-2-일) 프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -2- 카복실산 (170):
Figure pct00274
화합물 (170)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (170)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 1 1.18 (brs, 1H), 7.35-7.40(m,1H), 7.13-7.28(m,2H), 6.98-7.02(m,1H), 6.80-6.88(m,2H), 6.65-6.71(m,1H), 5.00-5.12(m,1H), 4.59-4.66(m,0.5H), (4.26-4.34(m,0.5H), 3.80-3.86(m,1H), 2.92-3.05(m,2H), 2.20-2.22(m,1H), 1.33-1.75(m,10 H). LC-MS: (M+H)+ = 455.1; HPLC 순도 = 97.36%.
실시예 171: 1-[3-(4- 클로로-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 ( 171):
Figure pct00275
(171)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (171)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.26(brs, 1H), 11.77(s,1H), 8.09-8.11(d,1H), 7.42 (s,1H), 7.10-7.12(d,1H), 4.05(brs, 1H), 3.85-3.87(m,2H), 3.45-3.51(m,2H), 2.66-2.76 m, 2H), 1.62-1.97(m,11H), 1.40-1.43(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 404.2; HPLC 순도 = 90.05%
실시예 172: 4- 메틸 -3-(4- 메틸-1H-벤조트라이아졸 -1-일)-1-( 옥타하이드로퀴 놀린-1(2H)-일)펜탄-1-온 (172):
Figure pct00276
화합물 (172)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (172)를 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (172)를 얻었다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.34-7.39(m,1H), 7.25-7.30(m,1H), 7.00-7.02(m,1H), 5.00-5.03(m,1H), 4.61 (brs, 0.5H), 4.15-4.30(m,0.5H), 3.41-3.61(m,2H), 2.78-3.01(m,1H), 2.70 (s,3H), 2.15-2.42(m,1H), 1.32-1.95(m,14H), 0.70-0.81(m,6H). LC-MS: (M+H)+ = 369.3; HPLC 순도 = 82.9%
실시예 173: 3-(4- 클로로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)-1-( 옥타하이드로퀴놀린 -1 (2H)-일) 뷰탄 -1-온 (173):
Figure pct00277
화합물 (173)의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 화합물 (173)을 합성하였다. 감압 하에 유기층을 증발시킴으로써 조질의 생성물을 얻었고, 용리액으로서 석유 에터: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 (173)을 얻었다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.64-7.67(d,1H), 7.36-7.39(d,1H), 7.16-7.21(m,1H), 4.39-4.56(m,1H), 3.64-3.94(m,2H), 3.01-3.23(m,2H), 2.48-2.65(m,2H), 1.52-1.78(m,8H), 1.46(d,3H), 1.31-142(m,6H). LC-MS: (M+H)+ = 377.1; HPLC 순도 = 98.83%
실시예 174: 1-[3-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -2- 카복실산 (174):
Figure pct00278
화합물 (174)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (174)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 8.06 (brs, 0.5H), 7.98 (brs, 0.5H), 7.22-7.24(m,2H), 6.91-6.98(m,5H), 6.60-6.75(m,2H), 4.85-4.87(m,1H), 4.78-4.83(m,2H), 3.54-3.66(m,2H), 3.24-3.32(dd, 1H), 3.03-3.10(dd, 1H), 2.12-2.30(m,2H), 1.85-2.00(m,5H), 1.41-1.58(m,4H). LC-MS: (M+H)+ = 449.2; HPLC 순도 = 93.61%.
실시예 175: 1-[3-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -3- 카복실산 (175):
Figure pct00279
화합물 (175)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (175)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.35 (brs, 1H), 10.99 (brs, 1H), 7.20-7.31(m,6H), 7.05-7.12(m,2H), 6.69-6.75 (t,1H), 4.62-4.66(m,1H), 4.30-4.45(m,0.5H), 3.81-4.10(m,0.5H), 2.93-3.22(m,2H), 2.45-2.51(m,2H), 2.24-2.30(m,1H), 1.17-1.75(m,11H). LC-MS: (M+H)+ = 449.2.
실시예 176: 1-[3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -3- 카복실산 (176):
Figure pct00280
화합물 (176)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (176)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 8.19 (brs, 1H), 7.19-7.23(m,1H), 6.92-7.12(m,7H), 6.54-6.65(m,1H), 4.88-4.90(m,1H), 4.51-4.64(m,1H), 3.66-3.79(m,1H), 2.94-3.09(m,2H), 2.48-2.74(m,2H), 2.12-2.30(m,1H), 1.95-2.02(m,1H), 1.31-1.85(m,10H). LC-MS: (M+H)+ = 449.2; HPLC 순도 = 99.50%.
실시예 177: 1-[3-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-4- 메틸펜타노일 ] 데카하이드로 퀴놀린-4-카 복실산 (피크-1) (177)
Figure pct00281
화합물 (177)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (177)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 10.87 (brs, 1H), 7.48-7.53(dd, 1H), 7.04-7.07(m,2H), 6.75-6.82(m,1H), 3.75-3.96(m,2H), 3.17-3.24 (q, 2H), 2.67-2.69(d,2H), 2.23-2.30(m,1H), 1.94-2.02(m,2H), 1.01-1.84(m,10H), 0.86-0.88(d,3H), 0.76-0.78(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 415.2; HPLC 순도 = 99.75%.
실시예 178: 1-[3-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-4- 메틸펜타노일 ] 데카하이드로 퀴놀린-4-카 복실산 (피크-2) (178)
Figure pct00282
화합물 (178)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (178)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 8.81 (brs, 0.5H), 8.45 (brs, 0.5H), 7.43-7.47(dd, 1H), 6.84-6.90(m,1H), 6.79 (brs, 1H), 6.70-6.76(m,1H), 4.35-4.50(m,1H), 3.45-3.53(m,1H), 3.02-3.15(m,2H), 2.63-2.77(m,2H), 2.00-2.10(m,1H), 1.75-1.95(m,2H), 1.23-1.65(m,10H), 0.94-0.96(d, 3H), 0.78-0.80(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 415.2; HPLC 순도 = 88.97%.
실시예 179: 1-[3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-4- 메틸펜타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (179):
Figure pct00283
화합물 (179)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (179)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 8.44 (brs, 0.5H), 8.37 (brs, 1H), 6.88-7.05(m,3H), 6.62-6.70(m,1H), 4.37-4.50(m,1H), 3.61 (t,1H), 3.51-3.58(m,1H), 3.10-3.20(m,1H), 2.60-2.80(m,2H), 2.34-2.45(m,1H), 1.99-2.04(m,1H), 1.79-1.87(m,1H), 1.15-1.80(m,10H), 0.93-0.95(d,3H), 0.70-0.72(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 415.3; HPLC 순도 = 96.54%.
실시예 180: 1-[4- 메틸 -3-(4- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 펜타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (180):
Figure pct00284
화합물 (180)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (180)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 11.71 (brs, 0.5H), 11.32 (brs, 0.5H), 7.88-8.01(m,1H), 7.07 (s,1H), 6.81-6.84(m,1H), 3.92-3.94(m,1H), 3.73-3.75(m,1H), 3.45-3.50(m,1H), 2.86 (s,2H), 2.84 (s,1H), 2.45-2.70(m,4H), 1.95-2.10(m,2H), 1.12-1.75(m,10H), 0.95-1.05(m,6H). LC-MS: (M+H)+ = 412.3; HPLC 순도 = 97.39%.
실시예 181: 1-[3-(1H- 벤조트라이아졸 -1-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4-카 복실산 (피크-1) (181)
Figure pct00285
화합물 (181)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (181)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 7.67-7.73(m,3H), 7.45-7.50(m,1H), 7.37-7.42(m,4H), 7.21-7.28(dd, 1H), 7.08-7.13(d,1H), 4.55-4.65(m,1H), 4.25-4.41(m,1H), 4.00-4.13(m,1H)< 3.02-3.09(m,1H), 3.02-3.09(m,1H), 2.72-2.79(m,1H), 2.27-2.32(m,1H), 1.30-2.15(m,10H) . LC-MS: (M+H)+ = 433.2; HPLC 순도 = 98.45%.
실시예 182: 1-[3-(1H- 벤조트라이아졸 -1-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로 퀴놀린-4-카 복실산 (피크-2) (182)
Figure pct00286
화합물 (182)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (182)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.36 (brs, 1H), 7.69-7.71(d,2H), 7.36-7.48(m,7H), 7.19-7.24(d,1H), 4.26-4.30(m,1H), 4.11-4.15(m,1H), 3.52-3.59(m,2H), 2.39-2.45(m,2H), 2.25-2.28(m,1H), 1.35-2.16(m,10H). LC-MS: (M+H)+ = 433.2; HPLC 순도 = 97.16%.
실시예 183: 1-[4- 메틸 -3-(4- 메틸 -1H- 벤조트라이아졸 -1-일) 펜타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 ( 183)
Figure pct00287
화합물 (183)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (183)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.38-7.41(d,1H), 7.25-7.30 (t,1H), 7.00-7.03(d,1H), 5.02-5.05(m,1H), 3.95-4.10(m,1H), 3.46-3.68(m,2H), 2.84-2.90(m,1H), 2.75 (s,3H), 2.21-2.39(m,4H), 1.25-1.95(m,10H), 0.96-0.98(d,3H), 0.75-0.77(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 413.2; HPLC 순도 = 95.52%.
실시예 184: 1-[3-(4- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3-(티오펜-2-일) 프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (184)
Figure pct00288
화합물 (184)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (184)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 8.36 (br s, 1H), 7.16-7.21(m,2H), 7.11-7.14(d,1H), 7.06-7.09(m,1H), 6.95-6.97(m,1H), 6.83-6.78(m,2H), 5.58-5.64(m,1H), 4.40-4.60(m,1H), 3.60-3.65(m,1H), 3.34-3.42(m,1H), 2.99-3.19(m,1H), 2.43-2.71(m,1H), 2.12-2.15(m,1H), 1.23-1.84(m,11H). LC-MS: (M+H)+ = 471.2; HPLC 순도 = 98.02%.
실시예 185: 1-[3-(6- 클로로 -1H-인돌-3-일)-4- 메틸펜타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (185):
Figure pct00289
화합물 (185)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (185)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 10.94 (br s, 1H), 7.52-7.55(d,1H), 7.33 (s,1H), 7.13 (s,1H), 6.93-6.96(d,1H), 3.78-3.97(m,1H), 3.34-3.41(m,1H), 3.16-3.22(m,2H), 2.68-2.70(m,2H), 2.29-2.33(m,1H), 1.06-2.02(m,12H), 0.86-0.88(d,3H), 0.75-0.77(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 431.3; HPLC 순도 = 96.39%.
실시예 186: 1-[3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -6- 카복실산 ( 186):
Figure pct00290
화합물 (186)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (186)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.07 (br s, 1H), 11.18 (brs, 1H), 7.33-7.38(m,1H), 7.18-7.29(m,4H), 7.08-7.15(m,2H), 6.93-7.00(m,1H), 6.55-6.64(m,1H), 4.78-4.85(m,1H), 4.18-4.35(m,1H), 3.74-4.00(m,1H), 2.93-3.19(m,2H), 2.20-2.25(m,2H), 1.25-1.82(m,11H). LC-MS: (M+H)+ = 449.3; HPLC 순도 = 98.98%.
실시예 187: 1-[3-(4- 클로로 -1H-인돌-3-일) 펜타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4-카복실산 (187):
Figure pct00291
화합물 (187)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (187)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 8.31 (brs 1 H), 7.16-7.18(m,1H), 6.97-7.01(m,3H), 3.65-3.87(m,2H), 3.39-3.53(m,1H), 2.44-2.73(m,4H0, 1.23-1.85(m,13H), 0.81-0.86 (t, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 417.2; HPLC 순도 = 90.53%.
실시예 188: 1-[3-(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3- 페닐프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (188):
Figure pct00292
화합물 (188)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (188)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.26 (br s, 1H), 11.18 (br s, 1H), 7.32-7.35(m,1H), 7.09-7.27(m,6H), 6.93-7.00(m,1H), 6.58-6.64(m,1H), 4.79-4.86(m,1H), 4.04-4.41(m,1H), 3.93-4.05(m,1H), 3.75-3.79(m,1H), 2.95-3.17(m,2H), 2.71-2.75(m,1H), 1.25-1.89(m,11H). LC-MS: (M+H)+ = 449.2; HPLC 순도 = 94.73%.
실시예 189: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4-일]아세트산 (189):
Figure pct00293
화합물 (189)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (189)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.99 (br s, 1H), 7.09-7.12(d,1H), 6.97-7.01(m,2H), 6.66-6.68(d,1H), 4.45-4.53(m,0.5H), 4.10-4.15(m,1H), 3.50-3.64(m,1H), 3.05-3.07(m,0.5H), 2.67-2.83(m,2H), 2.19-2.50(m,4H), 1.40-1.96(m,12H), 1.36-1.38(d,3H), 0.89-0.93(m,2H), 0.82-0.85(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 423.2; HPLC 순도 =95.52%.
실시예 190: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (190):
Figure pct00294
Figure pct00295
에틸 3-(4- 브로모 -1H-인돌-3-일) 뷰타노에이트 (중간체-94)의 합성:
중간체-2를 만들기 위해 사용한 절차(반응식-1)에 따라서 중간체-94를 합성하였다.
에틸 3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타노에이트 (중간체-95)의 합성:
자기 교반기를 지니는 250㎖ RB 플라스크를 다이옥산과 물의 혼합물(100㎖: 20ML) 중의 중간체-94(15.95g, 51.47m㏖), 사이클로프로필보론산(8.8g, 102.9m㏖), 탄산세슘(33.45g, 102.9m㏖)으로 채웠다. 그 다음에 N2 기체로 퍼지하였고, PdCl2(dppf)(4.2g, 5.1m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 100℃에서 13시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 반응을 모니터링), 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 물로 희석시켰고, EtOAc로 추출하였으며, 농축시켜 조질의 물질을 제공하였으며, 이를 용리액으로서 석유 에터 (60-80) 및 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물(중간체-95) 갈색 액체로서 얻었다(12.5g).
3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타논산 (중간체-96)의 합성:
중간체-3을 만들기 위한 절차(반응식-1)에 따라서 중간체-96을 합성하였다.
Figure pct00296
메틸 퀴놀린-5- 카복실레이트(중간체-97)의 합성:
자기 교반기를 지니는 500㎖ RB 플라스크를 90㎖의 진한 H2SO4 중의 출발 물질-32(60g, 435m㏖), 출발 물질-33(168g, 1824m㏖), 3-나이트로벤조산(30g, 179m㏖)로 채웠다. 그 다음에 반응 혼합물을 150℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시킨 후, MeOH(600㎖)를 첨가하였고, 12시간 동안 환류시켰다. 그 다음에 0℃로 냉각시켰고 얼음으로 퀀칭시켰으며, 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 NaHCO3로 염기화시켰고, DCM으로 추출하였으며, 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 용리액으로서 석유 에터(60-80), 에틸 아세테이트 및 0.5%의 트라이에틸아민으로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물(중간체-97)을 갈색 액체로서 얻었다(21g).
퀴놀린-5- 카복실산(중간체-98)의 합성:
THF:MeOH(25㎖: 200㎖)의 혼합물 중에서 중간체-97 (21g, 112m㏖)의 교반 용액에 수중에서(25㎖) 0℃에서 LiOH(10.75g, 448m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 후(TLC에 의해 모니터링), 그것을 농축시켰고, 1N HCl로 산성화시켰다(PH = 5). 남아있는 침전물을 여과시켰고, 건조시켜 중간체-98을 제공하였다(19g).
데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산(중간체-99)의 합성:
중간체-18을 만들기 위해 사용한 절차(반응식-13)에 따라서 중간체-99를 합성하였다.
메틸 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실레이트(중간체-100)의 합성:
자기 교반기를 지니는 250㎖ RB 플라스크를 50㎖ MeOH 중의 중간체-99 (5.4g, 29.5m㏖)로 채웠다. 이것에 염화티오닐(10㎖)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 후(LC-MS에 의해 모니터링), 그것을 농축시킨 다음 톨루엔과 공비혼합시켜 생성물-100을 백색 고체로서 제공하였다(4.4g).
화합물 (190)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물(190)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.94 (br s, 1H), 7.10-7.12(m,1H), 6.96-7.00(m,2H), 6.65-6.69(m,1H), 4.68-4.70(m,0.5H), 4.44-4.48(m,0.5H), 4.14-4.17(m,1H), 3.57-3.63(m,1H), 2.70-2.94(m,2H), 2.41-2.55(m,3H), 2.12-2.15(m,1H), 1.44-1.77(m,8H), 1.35-1.37(d,3H), 1.30-1.35(m,2H), 0.91-0.93(m,2H), 0.77-0.80(m,2H).. LC-MS: (M+H)+ = 409.2; HPLC 순도 = 97.56%.
실시예 191: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -6- 카복실산 (191):
Figure pct00297
화합물 (191)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물(191)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.11 (br s, 1H), 10.80 (br s, 1H), 7.16-7.19(m,1H), 7.12-7.14(d,1H), 6.88-6.93 (t,1H), 6.55-6.58(d,1H), 4.05-4.10(m,1H), 3.70-3.73(m,1H), 2.90-3.01(m,1H), 2.61-2.70(m,2H), 2.30-2.39(m,2H), 2.25-2.28(m,1H), 1.31-2.06(m,11H), 1.27-1.29(d,3H), 0.89-0.91(m,2H), 0.72-0.73(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 409.2; HPLC 순도 = 93.25%.
실시예 192: 1-{3-[4-(티오펜-2-일)-1H-인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5-카 복실산 ( 192):
Figure pct00298
화합물 (192)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물(192)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 8.30 (br s, 1H), 7.37-7.40(d,1H), 7.29-7.32(m,1H), 7.18-7.20(d,1H), 7.08-7.15(m,4H), 3.22-3.46(m,2H), 2.71-2.93(m,1H), 2.39-2.57(m,2H), 2.10-2.25(m,2H), 1.42-1.94(m,11H), 0.85-0.88(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 451.1; HPLC 순도 = 99.67%.
실시예 193: 1-[3-(4- 클로로 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5-카복실산( HS _A_643) (193):
Figure pct00299
화합물 (193)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물(193)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.15 (br s, 1H), 11.18 (brs, 1H), 7.28-7.31(m,2H), 7.01-6.98(m,2H), 4.47-4.49(m,0.5H), 4.29-4.33(m,0.5H), 3.72-3.95(m,2H), 2.62-3.02(m,4H), 1.30-1.94(m,11H), 1.25-1.27(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 403.1; HPLC 순도 = 98.12%.
실시예 194: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (194):
Figure pct00300
화합물 (194)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물(194)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.95 (br s, 1H), 7.10-7.13(d,1H), 6.96-7.02(m,2H), 6.66-6.68(d,1H), 4.17-4.20(m,2H), 3.46-3.49(m,1H), 2.80-2.88(m,1H), 2.53-2.60(m,2H), 2.41-2.48(m,2H), 1.45-1.98(m,11H), 1.36-1.38(d,3H), 0.92-0.95(m,2H), 0.74-0.81(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 409.2; HPLC 순도 = 92.83%.
실시예 195: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5-카 복실산 (피크-1) (195)
Figure pct00301
3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타논산 (중간체-101, 피크-1)의 합성:
중간체-90, 피크-1을 만들기 위해 사용한 절차(반응식-54)에 따라서 중간체-101, 피크-1을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.01 (br s, 1H), 10.83 (br s, 1H), 7.12-7.15 (m,2H)m 6.89-6.94 (t,1H), 6.58-6.61(d,1H), 3.99-4.03 (m,1H), 2.71-2.78(dd, 1H), 2.34-2.42 (m,2H), 1.30-1.32(d,3H), 0.92-0.94 (m,2H), 0.72-0.74 (m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 244.1; HPLC 순도 = 96.90%; 카이랄 RT = 7.91분[카이랄 팩 IA, 이동상 헥산:i-PrOH:DCM(8.5:1.0:0.5)]; [α]D 23= +10.62°(c 0.032, MeOH).
메틸 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5-카복실레이트( 중간체-102, 피크-1)의 합성:
화합물-1을 만들기 위해 사용한 절차(반응식-2)에 따라서 중간체-102, 피크-1을 합성하였다.
화합물 (195)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물(195)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 8.04 (br s, 1H), 7.08-7.11 (d,1H), 6.95-6.98 (m,2H), 6.68 (s,1H), 4.44-4.68 (m,1H), 4.16 (br s, 1H), 3.39-3.59 (m,1H), 2.66-2.93 (m,2H), 2.14-2.51 (m,3H), 1.38-1.85 (m,11H), 1.30-.132 (d,3H), 0.91-0.93 (m,2H), 0.70-0.72 (m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 409.2; HPLC 순도 = 96.52%.
실시예 196: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (196):
Figure pct00302
3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타논산 (중간체-103, 피크-2)의 합성:
중간체-90, 피크-1을 만들기 위해 사용한 절차(반응식-54)에 따라서 중간체-103, 피크-2를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.01 (br s, 1H), 10.83 (br s, 1H), 7.12-7.15 (m,2H)m 6.89-6.94 (t,1H), 6.58-6.61 (d,1H), 3.99-4.03 (m,H), 2.71-2.78 (dd, 1H), 2.34-2.42 (m,2H), 1.30-1.32 (d,3H), 0.92-0.94 (m,2H), 0.72-0.74 (m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 244.1; HPLC 순도 = 89.91%; 카이랄 RT = 9.15분[카이랄 팩 IA, 이동상 헥산:i-PrOH:DCM (8.5:1.0:0.5)]; [α]D 23=-6.04°(c 0.033, MeOH)
메틸 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5-카복실레이트( 중간체-104, 피크-2)의 합성:
화합물-1을 만들기 위해 사용한 절차(반응식-2)에 따라서 중간체-104, 피크-2를 합성하였다.
화합물 (196)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물(196)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 8.08 (br s, 1H), 7.08-7.10 (d,1H), 6.94-7.00 (m,2H), 6.65-6.67 (m,1H), 4.44-4.68 (m,1H), 4.15 (br s, 1H), 3.38-3.64 (m,1H), 2.71-2.92 (m,2H), 2.13-2.54 (m,3H), 1.45-1.78 (m,11H), 1.40-1.43 (d,3H), 0.90-0.93 (m,2H), 0.74-0.77 (m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 409.2; HPLC 순도 = 96.11%.
실시예 197: 1-[3-(4- 사이아노 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5-카 복실 산 (197):
Figure pct00303
화합물 (197)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물(197)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.13 (br s, 1H), 11.48 (br s, 1H), 7.67-7.70 (d,1H), 7.46-7.48 (m,2H), 7.17-7.22 (t,1H), 4.45-4.49 (m,0.5H), 4.25-4.30 (0.5 H), 3.74-3.85 (m,3H), 2.91-3.00 (m,1H), 2.69-2.86 (m,2H), 1.30-1.98 (m,14H). LC-MS: (M+H)+ = 394.2; HPLC 순도 = 99.0%.
실시예 198: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 ( HS _A_648, 피크-1a) (198)
Figure pct00304
화합물 (198)의 합성: 카이랄 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 이성질체의 혼합물 195를 분리시켜 화합물 198을 제공하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : 57.92 (br s, 1H), 7.10-7.13 (d,1H), 6.97-7.02 (m,2H), 6.67-6.69 (m,1H), 4.67-4.72 (m,0.5H), 4.45-4.48 (m,0.5H), 4.16-4.18 (m,1H), 3.00-3.62 (m,1H), 2.69-2.96 (m,2H), 2.37-2.48 (m,2H), 2.13-2.24 (m,1H), 1.37-1.92 (m,11H), 1.33-1.35 (d,3H), 0.92-0.95 (m,2H), 0.83-0.88 (m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 409.2; HPLC 순도 = 99.39%; 카이랄 RT = 12.44분[칼럼: 카이랄 팩 IC; 이동상: 헥산:IPA:DCM (8:1:1)].
실시예 199: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (피크-1b) (199):
Figure pct00305
화합물 (199)의 합성: 카이랄 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 이성질체의 혼합물 195을 분리시켜 화합물 199를 제공하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.11 (br s, 1H), 10.80 (br s, 1H), 7.12-7.18 (m,2H), 6.88-6.93 (t,1H), 6.55-6.58 (d,1H), 4.49-4.52 (m,0.5H), 4.31-4.35 (m,0.5H), 3.91-4.04 (m,2H), 3.70-3.74 (m,1H), 2.86-2.98 (m,1H), 2.67-2.74 (m,2H), 2.37-2.39 (m,1H), 1.47-2.00 (m,11H), 1.27-1.30 (d,3H), 0.85-0.91 (m,2H), 0.68-0.74 (m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 409.2; HPLC 순도 = 99.31%; 카이랄 RT = 14.93분[칼럼: 카이랄 팩 IC; 이동상: 헥산:IPA:DCM (8:1:1)]. [α]D 24= +111.84°(c 0.001, MeOH).
실시예 200: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (피크-1c) (200):
Figure pct00306
화합물 (200)의 합성: 카이랄 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 이성질체의 혼합물 195을 분리시켜 화합물 200을 제공하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.23 (br s, 1H), 10.80 (br s, 1H), 7.11-7.16 (m,2H), 6.88-6.93 (t,1H), 6.55-6.57 (d,1H), 4.54-4.56 (m,0.5H), 4.30-4.34 (m,0.5H), 3.89-4.06 (m,2H), 3.70-3.73 (m,1H), 2.92-3.00 (m,1H), 2.66-2.72 (m,2H), 2.26-2.29 (m,1H), 1.35-1.98 (m,11 H), 1.28-1.31 (d,3H), 0.87-0.91 (m,2H), 0.70-0.74 (m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 409.2; HPLC 순도 = 94.22%; 카이랄 RT = 14.61분[칼럼: 카이랄 팩 IC; 이동상: 헥산:IPA:DCM (8:1:1)].
실시예 201: 1-{3-[4-(프로판-2- 일옥시 )-1H-인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (201):
Figure pct00307
화합물 (201)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물(201)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.0 (br s, 1H), 10.67 (br s, 1H), 6.83-6.92 (m,3H), 6.40-6.43 (d,1H), 4.69-4.72 (m,1H), 4.53-4.55 (m,0.5H), 4.06-4.09 (m,0.5H), 3.58-3.75 (m,3H), 2.63-2.98 (m,2H), 2.18-2.22 (m,1H), 1.45-1.98 (m,11H), 1.27-1.31 (m,9H). LC-MS: (M+H)+ = 427.2; HPLC 순도 = 95.46%.
실시예 202: 1-{3-[4-( 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)-4- 옥소뷰탄 -2-일]-1 H -인돌-4-일}피페리딘-4- 카복실산 (202):
Figure pct00308
중간체-105의 합성: 화합물 (1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식2)에 따라서 중간체-105를 합성하였다.
중간체-106의 합성: 건조 THF(4㎖) 중의 중간체-105(0.35g, 1.09m㏖)의 교반 용액에, NaH(0.052g, 2.1m㏖)를 0℃에서 첨가하였고, 10분 동안 교반시켰다. 이 교반 용액에, 염화토실(0.27g, 1.4m㏖)을 첨가하였고, 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 H2O로 퀀칭시켰고, EtOAc로 추출하여 조질의 물질을 제공하였고, 헥산:EtOAc의 혼합물로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 정제하여 중간체-106를 제공하였다(260㎎).
중간체-107의 합성: 다이옥산(4㎖) 중의 중간체-106 (0.26g, 0.46m㏖)의 교반 용액에, 메틸 아이소니페코테이트(0.10㎖, 0.69m㏖) 및 탄산세슘(0.46g, 1.39m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 아르곤 기체로 퍼지하였고, Pd2(dba)3(0.085g, 0.009m㏖), BINAP(0.015g, 0.023m㏖)을 첨가한 다음, 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰으며, 농축시켜 조질의 물질을 제공하였고, 이것을 헥산:EtOAc의 혼합물로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체-107을 제공하였다(150㎎).
중간체-108의 합성: MeOH(18㎖) 중의 마그네슘(0.3g, 12.3m㏖)의 교반 용액에, 중간체-107(0.15g, 0.29㏖) 및 염화 암모늄(0.12g, 2.1m㏖)을 첨가하였고, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭시켰고, EtOAc로 추출하였으며, 농축시켜 조질의 물질을 제공하였고, 이것을 헥산:EtOAc의 혼합물로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 정제하여 중간체-108을 제공하였다(50㎎).
화합물 (202)의 합성: THF:MeOH(2㎖, 1:1) 중의 중간체-108(0.05g, 0.10m㏖)의 교반 용액에, 수성 NaOH(0.021g, 0.53m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였고, 이것을 H2O 중에서 취하였으며, 10% 수성 KHSO4로 산성화시켰고(PH=5), EtOAc로 추출하였으며, 농축시켰고, 헥산:EtOAc의 혼합물로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 정제하여 갈색 고체로서 화합물-202를 제공하였다(10㎎). 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.95 (br s, 1H), 7.03-7.06 (m,2H), 6.91-6.94 (m,1H), 6.72-6.75 (m,1H), 4.46-4.61 (m,1H), 3.80-3.84 (m,0.5H), 3.58-3.60 (m,0.5H), 3.29-3.31 (m,1H), 3.15-3.18 (m,1H), 2.85-2.92 (m,2H), 2.45-2.48 (m,3H), 2.10-2.15 (m,2H), 1.30-1.94 (m,20H). LC-MS: (M+H)+ = 452.2; HPLC 순도 = 96.62%.
실시예 203: 1-[3-(4- 클로로 -5- 메틸 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (203):
Figure pct00309
화합물 (203)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물(203)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 11.10 (br s, 1H), 7.18-7.23 (m,2H), 6.97-7.00 (d,1H), 4.46-4.55 (m,1H), 4.20-4.34 (m,1H), 3.91-3.95 (m,1H), 3.75-3.79 (m,2H), 2.36 (s,3H), 2.27-2.30 (m,2H), 1.30-1.90 (m,14H). LC-MS: (M+H)+ = 417.1; HPLC 순도 = 99.1 1%.
실시예 204: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (204)
Figure pct00310
화합물 (204)의 합성: 화합물 (27)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 26)에 따라서 화합물 (204)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.10-7.12 (m,2H), 6.88-6.91 (d,1H), 6.72-6.75 (m,1H), 4.77-4.82 (m,0.5H), 4.54-4.58 (m,0.5H), 4.23-4.25 (m,1H), 3.72 (s,3H), 3.68-3.70 (m,1H), 2.74-2.92 (m,1H), 2.54-2.62 (m,1H), 2.46-2.49 (m,2H), 2.20-2.23 (m,1H), 1.30-1.90 (m,14H0, 0.98-1.01 (m,2H0, 0.83-0.86 (m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 423.2; HPLC 순도 = 98.91%.
실시예 205: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (205)
Figure pct00311
화합물 (205)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (205)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 11.01 (br s, 1H), 7.91-8.00 (m,1H), 7.04 (s,1H), 6.46-6.59 (m,1H), 4.51-4.63 (m,1H), 4.38-4.42 (m,1H), 3.98-4.06 (m,2H), 3.44-3.47 (0.5H), 3.15-3.19 (m,0.5H), 2.84-2.95 (m,1H), 2.37-2.54 (m,2H), 1.55-1.85 (m,6H), 1.45-1.47 (d,3H), 1.30-1.40 (m,5H), 0.94-0.97 (m,2H0, 0.78-0.83 (m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 410.2; HPLC 순도 = 98.14%.
실시예 206: 1-[3-(4- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3-(티오펜-2-일) 프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (206)
Figure pct00312
화합물 (206)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (206)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.13 (br s, 1H), 11.31 (br s, 1H), 7.40-7.45 (m,1H), 7.31-7.33 (d,1H), 7.20-7.22 (m,1H), 7.00-7.05 (t,1H), 6.93-6.96 (d,1H), 6.78-6.87 (m,2H), 5.54-5.56 (m,1H), 4.43-4.45 (m,0.5H), 4.19-4.26 (m,0.5H), 4.01-4.03 (m,1H), 3.78-3.82 (m,1H), 3.02-3.11 (m,2H), 2.40-2.45 (m,1H), 1.31-1.88 (m,11H). LC-MS: (M+H)+ = 471.1; HPLC 순도 = 97.94%.
실시예 207: 1-[3-(1,4- 다이메틸 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5-카 복실 산 (207):
Figure pct00313
화합물 (207)의 합성: 화합물 (27)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 26)에 따라서 화합물 (207)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.05-7.12 (m,2H), 6.80-6.89 (m,2H), 4.73-4.77 (m,0.5H), 4.52-4.56 (m,0.5H), 3.91-3.95 (m,1H), 3.71 (s,3H), 3.60-3.63 (m,1H), 2.86-3.06 (m,1H), 2.72 (s,3H), 2.41-2.57 (m,2H), 2.21-2.24 (m,1H), 1.49-1.90 (m,11H), 1.39-1.41 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 397.2; HPLC 순도 = 98.36%.
실시예 208: 1-{3-[1- 메틸 -4-(프로판-2- 일옥시 )-1 tt -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (208)
Figure pct00314
화합물 (208)의 합성: 화합물 (27)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 26)에 따라서 화합물 (208)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6 : δ 12.01 (br s, 1H), 6.84-7.02 (m,3H), 6.46-6.48 (m,1H), 4.70-4.72 (m,1H), 4.45-4.50 (m,0.5H), 4.30-4.33 (m,0.5H), 3.70-3.72 (m,1H), 3.64 (s,3H), 3.51-3.53 (m,1H), 2.66-3.05 (m,3H), 2.23-2.39 (m,1H), 1.45-1.98 (m,1 1 H), 1.30-1.42 (m,9H). LC-MS: (M+H)+ = 441.2; HPLC 순도 = 99.01%.
실시예 209: 1-[3-(4- 클로로 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (209):
Figure pct00315
화합물 (209)의 합성: 화합물 (27)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 26)에 따라서 화합물 (209)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.09-7.11 (m,1H), 6.97-7.05 (m,2H), 6.85-6.91 (m,1H), 4.664.68 (m,0.5H), 4.47-4.49 (m,0.5H), 3.66 (s,3H), 2.69-3.05 (m,2H), 2.36-2.57 (m,1H), 2.16-2.24 (m,1H), 1.45-1.90 (m,11HO, 1.33-1.35 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 417.1; HPLC 순도 = 98.82%.
실시예 210: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1-에틸-1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (210):
Figure pct00316
화합물 (210)의 합성: 화합물 (27)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 26)에 따라서 화합물 (210)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 6.98-7.09 (m,2H0, 6.87-6.91 (m,1H), 6.64-6.66 (d,1H), 4.68-4.70 (m,0.5H), 4.48-4.51 (m,0.5H), 4.14-4.16 (m,1H), 4.00-4.07 (q, 2H), 3.57-3.65 (m,1H), 2.68-2.98 (m,2H), 2.39-2.58 (m,2H), 2.15-2.27 (m,1H), 1.40-1.97 (m,11H), 1.34-1.36 (d,3H), 0.88-0.94 (m,2H), 0.75-0.81 (m,5H). LC-MS: (M+H)+ = 437.2; HPLC 순도 = 98.31%.
실시예 211: 1-{3-[4-(프로판-2-일)-1H-인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (211):
Figure pct00317
화합물 (211)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (211)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.99 (br s, 1H), 7.15-7.18 (m,2H), 7.01-7.05 (m,2H), 4.74-4.77 (m,0.5H0, 4.53-4.56 (m,0.5H0, 3.85-3.88 (m,1H), 3.62-3-66 (m,2H), 2.44-3.04 (m,3H), 2.21-2.23 (m,1H), 1.46-1.95 (m,11H), 1.41-1.43 (d,3H), 1.34-1.36 (d,6H). LC-MS: (M+H)+ = 411.2; HPLC 순도 = 93.44%.
실시예 212: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (피크-1) (212)
Figure pct00318
화합물 (212)의 합성: 화합물 (204)의 이성질체의 혼합물을 카이랄 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 분리시켜 화합물 212를 제공하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.03-7.05 (m,2H), 6.81 (s,H), 6.65-6.68 (m,1H), 4.19-4.23 (m,1H), 4.09-4.10 (m,1H), 3.66 (s,3H), 3.36-3.40 (m,1H), 3.00-3.03 (m,1H), 2.70-2.84 (m,1H), 2.38-2.45 (m,2H), 2.21-2.26 (m,1H), 1.45-1.95 (m,11H), 1.33-1.36 (d,3H), 0.92-0.95 (m,2H), 0.76-0.79 (m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 423.2; HPLC 순도 = 99.14%; 카이랄 RT = 19.99분[칼럼: 카이랄 팩 IC; 이동상: 헥산:IPA:DCM (8.5:0.5:1.0)].
실시예 213: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (피크-2) (213):
Figure pct00319
화합물 (213)의 합성: 화합물 (204)의 이성질체의 혼합물을 카이랄 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 분리시켜 화합물 213을 제공하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.03-7.05 (m,2H), 6.82-6.85 (d,1H), 6.65-6.68 (m,1H), 4.67-4.70 (m,0.5H), 4.44-4.49 (m,0.5H), 4.15-4.16 (m,1H), 3.65 (s,3H), 3.42-3.46 (m,1H), 2.79-2.95 (m,2H), 2.68-2.70 (m,1H), 2.56-2.59 (m,1H), 2.39-2.43 (m,1H), 1.38-1.82 (m,1 1 H), 1.31-1.34 (d,3H), 0.92-0.94 (m,2H), 0.76-0.80 (m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 423.2; HPLC 순도 = 94.30%; 카이랄 RT = 27.35분[칼럼: 카이랄 팩 IC; 이동상: 헥산:IPA:DCM (8.5:0.5:1.0)].
실시예 214: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (피크-3) (214)
Figure pct00320
화합물 (214)의 합성: 화합물 (204)의 이성질체의 혼합물을 카이랄 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 분리시켜 화합물 214를 제공하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.03-7.05 (m,2H), 6.82-6.85 (d,1H), 6.65-6.68 (m,1H), 4.67-4.70 (m,0.5H), 4.46-4.49 (m,0.5H), 4.11-4.14 (m,1H), 3.65 (s,3H), 3.42-3.46 (m,1H), 2.79-2.95 (m,2H), 2.68-2.70 (m,1H), 2.56-2.59 (m,1H), 2.39-2.43 (m,1H), 1.38-1.82 (m,1 1 H), 1.31-1.34 (d,3H), 0.92-0.94 (m,2H), 0.76-0.80 (m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 423.2; HPLC 순도 = 98.00%; 카이랄 RT = 30.61분[칼럼: 카이랄 팩 IC; 이동상: 헥산:IPA:DCM (8.5:0.5:1.0)].
실시예 215: 1-{3-[4-(퓨란-2-일)-1H-인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (215):
Figure pct00321
화합물 (215)의 합성: (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 215를 제공하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.14 (br s, 1H), 11.08 (brs, 1H), 7.63-7.65 (m,1H), 7.39-7.41 (d,1H), 7.25 (s,1H), 7.06-7.11 (t,1H), 6.94-7.03 (m,1H), 6.52-6.54 (m,2H), 4.45-4.47 (m,0.5H), 4.24-4.28 (m,0.5H), 3.66-3.74 (m,1H), 3.46-3.49 (m,1H), 2.82-2.90 (m,1H), 2.57-2.72 (m,1H), 2.07-.31 (m,1H), 2.07-2.10 (m,1H), 1.25-1.85 (m,11H), 1.04-1.09 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 435.2; HPLC 순도 = 93.62%.
실시예 216: 1-{3-[4-(퓨란-2-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (216):
Figure pct00322
화합물 (216)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (216)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.43-7.48 (m,1H), 7.24-7.27 (m,1H), 7.09-7.16 (m,2H), 6.91 (s,1H), 6.40-6.42 (m,2H), 4.56-4.60 (m,0.5H), 4.39-4.42 (m,0.5H), 3.70 (s,3H), 3.50-3.53 (m,1H), 3.22-3.37 (m,2H), 2.65-2.81 (m,1H), 2.37-2.46 (m,1H), 1.99-2.18 (m,1H), 1.37-1.83 (m,11H), 1.32-1.35 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 449.2; HPLC 순도 = 97.01%.
실시예 217: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -6- 카복실산 (217):
Figure pct00323
화합물 (217)의 합성: 화합물 (195)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 59)에 따라서 화합물 (217)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 7.95 (br s, 1H), 7.10-7.12 (d,1H), 6.99-7.01 (d,1H), 6.96 (s,1H), 6.65-6.68 (d,1H), 4.62-4.63 (m,0.5H), 4.44-4.46 (m,0.5H), 4.16-4.18 (m,1H), 3.56-3.58 (m,1H), 2.77-2.86 (m,1H), 2.69-2.71 (m,1H), 2.42-2.45 (m,1H), 2.18-2.24 (m,1H), 1.35-1.75 (m,11H), 1.30-1.33 (d,3H), 0.92-0.95 (m,2H), 0.78-0.81 (m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 409.2; HPLC 순도 = 96.63%.
실시예 218: 1-[3-(4- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3-(티오펜-2-일) 프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (피크-1) (218)
Figure pct00324
화합물 (218)의 합성: 화합물 (195)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 58)에 따라서 화합물 (218)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ 12.14 (br s, 1H), 11.31 (br s, 1H), 7.40-7.45 (m,1H), 7.31-7.33 (d,1H), 7.20-7.22 (m,1H), 7.00-7.05 (m,1H), 6.89-6.96 (m,1H), 6.78-6.86 (m,2H), 5.48-5.55 (m,1H), 4.42-4.44 (m,0.5H), 4.22-4.26 (m,0.5H), 4.00-4.04 (m,0.5H), 3.78-3.83 (m,0.5H), 2.95-3.16 (m,2H), 2.45-2.55 (m,2H), 1.32-1.92 (m,11H). LC-MS: (M+H)+ = 471.1; HPLC 순도 = 99.98%.
실시예 219: 1-[3-(4- 클로로 -1 H -인돌-3-일)-3-(티오펜-2-일) 프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (피크-2) (219):
Figure pct00325
화합물 (219)의 합성: 화합물 (196)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 59)에 따라서 화합물 (219)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6) : δ12.15 (brs, 1H), 11.34 (brs, 1H), 7.41-7.45 (m,1H), 7.31-7.33 (d,1H), 7.22-7.24 (m,1H), 7.00-7.05 (m,2H), 6.94-6.96 (d,1H), 6.86-6.89 (m,1H), 5.56-5.58 (m,1H), 4.41-4.51 (m,0.5H), 4.21-4.23 (m,0.5H), 4.00-4.04 (m,1H), 3.78-3.82 (m,1H), 2.95-3.11 (m,2H), 2.08-2.15 (m,1H), 1.33-1.80 (m,11H). LC-MS: (M+H)+ = 471.1; HPLC 순도 = 91.48%.
실시예 220: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (220):
Figure pct00326
화합물 (220)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (220)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 8.02 (br s, 1H), 7.08-7.11 (m,2H), 6.80-6.87 (t,1H), 4.72-4.74 (m,0.5H), 4.50-4.54 (m,0.5H), 4.18-4.20 (m,1H), 3.65-3.68 (m,1H), 2.80-3.07 (m,1H), 2.51-2.64 (m,2H), 2.01-2.05 (m,1H), 1.45-1.86 (11H), 1.39-1.42 (d,3H), 1.06-1.08 (m,2H), 0.88-0.92 (m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 427.2; HPLC 순도 = 99.0%.
실시예 221: 1-{3-[4-(퓨란-2-일)-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 ( 221):
Figure pct00327
화합물 (221)의 합성: 화합물 (195)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 58)에 따라서 화합물 (221)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 8.20 (br s, 1H), 7.51-7.55 (m,1H), 7.39-7.41 (m,1H), 7.14-7.19 (m,3H), 6.48-6.50 (m,2H), 4.66-4.69 (m,0.5H), 4.43-4.45 (m,0.5H), 4.11-4.32 (m,1H), 3.53-3.63 (m,1H), 2.80-2.85 (m,1H), 2.53-2.62 (m,1H), 2.28-2.35 (m,2H), 1.40-1.80 (m,11H), 1.28-1.31 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 435.2; HPLC 순도 = 98.74%.
실시예 222: 1-{3-[4-(퓨란-2-일)-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 ( 222):
Figure pct00328
화합물 (222)의 합성: 화합물 (196)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 59)에 따라서 화합물 (222)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3) : δ 8.27 (br s, 1H), 7.51-7.56 (m,1H)m 7.38-7.41 (m,1H), 7.23-7.28 (m,1H), 7.13-7.17 (m,3H), 6.48-6.50 (d,1H), 4.63-4.67 (m,0.5H), 4.46-4.49 (m,0.5H), 3.51-3.64 (m,1H), 3.37-3.40 (m,1H), 2.80-2.88 (m,1H), 2.49-2.62 (m,1H), 2.16-2.29 (m,2H), 1.40-1.86 (m,11H), 1.36-1.38 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 435.2; HPLC 순도 = 99.83%.
실시예 223: 1-{3-[4-(퓨란-2-일)-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 ( 223):
Figure pct00329
화합물 (223)의 합성: 화합물 (221)의 이성질체의 혼합물을 분취 카이랄 크로마토그래피에 의해 분리시켜 화합물 (223)을 제공하였다. 1H NMR (300 M㎐, CD30D): δ 7.57-7.60 (d,1H), 7.37-7.42 (t,1H), 7.17 (br s, 1H), 7.05-7.11 (m,2H), 6.52-6.53 (m,1H), 6.46-6.47 (m,1H), 4.28-4.31 (d,1H), 3.50-3.63 (m,2H), 2.48-2.54 (m,2H), 2.20-2.36 (m,1H), 2.02-2.06 (m,1H), 1.28-1.80 (m,11H), 1.21-1.23 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 435.2; HPLC 순도 = 100%. 카이랄 RT = 19.31 분[칼럼: 카이랄 팩 IC; 이동상: 헥산:IPA:DCM (8.5:1:0.5)].
실시예 224: 1-{3-[4-(퓨란-2-일)-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 ( 224):
Figure pct00330
화합물 (224)의 합성: 화합물 (221)의 이성질체의 혼합물을 분취 카이랄 크로마토그래피에 의해 분리시켜 화합물 (224)를 제공하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.14 (br s, 1H), 7.44-7.49 (d,1H), 7.32-7.34 (d,1H), 7.08-7.12 (m,3H), 6.41-6.44 (d,2H), 4.56-4.61 (m,0.5H), 4.39-4.43 (m,0.5H), 4.20 (4.25 (dd, 0.5H), 4.01-4.10 (m,0.5H), 3.47-3.59 (m,1H), 3.30-3.34 (m,1H), 2.73-2.81 (m,1H), 2.42-2.52 (m,1H), 2.28-2.30 (m,1H), 1.48-1.80 (m,11H), 1.35-1.37 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 435.2; HPLC 순도 = 96.72%. 카이랄 RT = 23.19분[칼럼: 카이랄 팩 IC; 이동상: 헥산:IPA:DCM (8.5:1:0.5)].
실시예 225: 1-[3-(4- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 플루오로페닐 ) 프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (피크-1) (225):
Figure pct00331
화합물 (225)의 합성: 화합물 (195)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 58)에 따라서 화합물 (225)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6): δ 12.23 (br s, 1H), 11.19 (br s, 1H), 7.25-7.36 (m,3H), 7.13-7.16 (d,1H), 7.03-7.06 (d,1H), 6.93-6.97 (m,2H), 6.59-6.65 (dd, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.88-3.94 (m,1H), 3.30-3.32 (m,1H), 2.94-3.21 (m,2H), 2.38-2.40 (m,1H), 1.40-1.90 (m,11H). LC-MS: (M+H)+ = 467.1; HPLC 순도 = 95.38%.
실시예 226: 1-[3-(4- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 플루오로페닐 ) 프로파노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 (피크-2) (226):
Figure pct00332
화합물 (226)의 합성: 화합물 (196)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 59)에 따라서 화합물 (226)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6): δ 12.24 (br s, 1H), 11.20 (br s, 1H), 7.36-7.37 (m,1H), 7.25-7.29 (t, 2H), 7.13-7.16 (d,1H), 7.03-7.06 (d,1H), 6.94-7.00 (m,2H), 6.59-6.66 (dd, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.88-3.90 (m,H), 3.29-3.32 (m,1H), 2.93-3.21 (m,2H), 2.38-2.42 (m,2H), 1.28-1.91 (m,11H). LC-MS: (M+H)+ = 467.1; HPLC 순도 = 100%.
실시예 227: 1-{3-[4-(퓨란-2-일)-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -4- 카복실산 ( 227):
Figure pct00333
화합물 (227)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (227)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.39 (br s, 1H), 7.51-7.53 (m,1H), 7.37-7.39 (m,1H), 7.13-7.20 (m,4H), 6.48 (s,1H), 3.55-3.58 (m,1H), 3.37-3.42 (m,1H), 2.39-2.58 (m,3H), 2.23-2.29 (m,2H), 1.45-1.87 (m,11H), 1.41-1.43 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 435.1; HPLC 순도 = 98.43%.
실시예 228: 1-[3-(4- 클로로 -1 H -인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -6- 카복실산 ( 228):
Figure pct00334
화합물 (228)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (228)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.19 (br s, H), 7.21-7.24 (m,H), 7.03-7.10 (m,3H), 4.27-4.68 (m,1H), 4.11-4.17 (m,1H), 3.68-3.71 (m,1H), 2.80-3.02 (m,1H), 2.40-2.53 (m,2H), 2.28-2.33 (m,1H), 1.50-1.89 (m,11H), 1.45-1.47 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 403.3; HPLC 순도 = 94.02%.
실시예 229: 1-{3-[4-(퓨란-2-일)-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -6- 카복실산 ( 229):
Figure pct00335
화합물 (229)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (229)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.19 (brs, 1H), 7.50-7.52 (m,1H), 7.39-7.41 (m,1H), 7.18-7.20 (m,2H), 7.14 (s,1H), 6.48-6.49 (d,2H), 4.27-4.32 (dd, 0.5H), 4.11-4.17 (d,0.5H), 3.57-3.59 (m,1H), 3.39-3.41 (m,1H), 2.75-2.79 (m,1H), 2.22-2.38 (m,3H), 1.47-1.87 (m,14H). LC-MS: (M+H)+ = 435.2; HPLC 순도 = 98.67%.
실시예 230: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1 H -인돌-3-일) 뷰타노일 ]-2- 메틸데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 ( 230):
Figure pct00336
화합물 (230)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (230)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6): δ 12.16 (brs, 1H), 10.81 (brs, 1H), 7.17 (s,1H), 7.13-7.15 (d,1H), 6.88-6.94 (t,1H), 6.55-6.58 (t,1H), 4.58-4.62 (t, 0.5H), 4.41-4.45 (m,0.5H), 3.99-4.11 (m,1H), 3.81-3.85 (m,1H), 2.58-2.93 (m,2H), 2.31-2.43 (m,2H), 1.33-1.99 (m,11H), 1.27-1.30 (d,3H), 1.06-1.08 (d,3H), 0.90-0.96 (m,2H), 0.65-0.72 (m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 423.4; HPLC 순도 = 98.0%.
실시예 231: 1-{3-[4-(퓨란-2-일)-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 }-2- 메틸데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 ( 231):
Figure pct00337
화합물 (231)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (231)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 12.11 (brs, 1H), 11.09 (brs, 1H), 7.61-7.64 (m,1H), 7.39-7.42 (d,1H), 7.23-7.26 (d,1H), 7.06-7.12 (t,1H), 7.02-7.03 (m,1H), 6.51-6.53 (m,2H), 4.49-4.51 (m,0.5H), 4.33-4.45 (m,0.5H), 3.96-3.98 (m,1H), 2.65-2.73 (m,2H), 2.16-2.28 (m,2H), 1.37-1.94 (m,11H), 1.15-1.18 (d,3H), 1.02-1.05 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 449.2; HPLC 순도 = 98.27%.
실시예 232: 2- 메틸 -1-{3-[4-(티오펜-2-일)-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 ( 232):
Figure pct00338
화합물 (232)의 합성: 화합물 (195)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 58)에 따라서 화합물 (232)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.23 (br s, 1H), 7.317.41 (m,2H), 7.12-7.22 (m,5H), 4.62-4.64 (m,0.5H), 4.47-4.51 (m,0.5H), 3.71-3.77 (m,1H), 3.42-3.54 (m,1H), 2.55-2.64 (m,1H), 2.27-2.35 (m,1H), 2.05-2.12 (m,1H), 1.25-1.75 (m,11H), 1.14-1.16 (d,3H), 1.09-1.1 1 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 465.4; HPLC 순도 = 96.26%.
실시예 233: 2- 메틸 -1-{3-[4-(티오펜-2-일)-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 ( 233):
Figure pct00339
화합물 (233)의 합성: 화합물 (196)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 59)에 따라서 화합물 (233)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.47 (br s, 1H), 7.21-7.29 (m,2H), 7.00-7.11 (m,5H), 4.56-4.57 (m,0.5H), 4.41-4.43 (m,0.5H), 3.63-3.68 (m,1H), 3.42-3.44 (m,1H), 2.51-2.59 (m,1H), 2.25-2.27 (m,1H), 2.02-2.10 (m,1H), 1.34-1.68 (m,11H), 1.00-1.03 (d,3H), 0.98-1.00 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 465.4; HPLC 순도 = 97.31%.
실시예 234: 1-[3-(4- 클로로 -1 H -인돌-3-일) 뷰타노일 ]-2- 메틸데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 ( 234):
Figure pct00340
화합물 (234)의 합성: 화합물 (105)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (234)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6): δ 12.14 (br s, 1H), 11.20 (br s, 1H), 7.25-7.32 (m,2H), 6.96-7.02 (m,2H), 4.58-4.60 (m,0.5H), 4.41-4.43 (m,0.5H), 3.99-4.01 (m,1H), 2.72-2.93 (m,2H), 2.25-2.27 (m,1H), 1.92-1.97 (m,1H), 1.30-1.72 (m,11H), 1.15-1.17 (d,3H), 1.07-1.09 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 417.1; HPLC 순도 = 97.1 1%.
실시예 235: 1-[3-(4- 클로로 -1 H -인돌-3-일) 뷰타노일 ] 옥타하이드로퀴놀린 -4(1 H)-온 (235):
Figure pct00341
화합물 (235)의 합성: 화합물 (26)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 25)에 따라서 화합물 (235)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.18 (br s, 1H), 7.16-7.18 (m,1H), 7.04-7.07 (m,1H), 7.01-7.03 (d,2H), 4.91-4.95 (m,0.5H), 4.62-4.68 (m,0.5H), 4.08-4.11 (m,1H), 3.86-3.98 (m,1H), 3.31-3.46 (m,0.5H), 2.83-2.91 (m,1H), 2.48-2.70 (m,1H), 2.11-2.23 (m,3H), 1.53-1.70 (m,8H), 1.46-1.48 (d,3H), 1.41-1.43 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 373.3; HPLC 순도 = 97.62%.
실시예 236: 1-{3-[4-(5- 메틸퓨란 -2-일)-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (236):
Figure pct00342
화합물 (236)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (236)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.19 (br s, 1H), 7.28-7.32 (m,1H), 7.05-7.16 (m,3H), 6.29-6.33 (m,1H), 5.98-6.00 (m,1H), 4.58-4.60 (m,0.5H), 4.37-4.42 (m,0.5H), 3.49-3.62 (m,1H), 3.28-3.31 (m,1H), 2.43-2.55 (m,2H), 2.30 (s,3H), 2.05-2.07 (m,1H), 1.97-2.05 (m,1H), 1.24-1.80 (m,11H), 1.18-1.20 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 449.2; HPLC 순도 = 98.32%.
실시예 237: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1 H -인돌-3-일) 뷰타노일 ]-5- 메틸데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (237)
Figure pct00343
화합물 (237)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (237)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6): δ 12.20 (br s, 1H), 10.79 (br s, 1H), 7.12-7.15 (d,2H), 6.88-6.92 (t,1H), 6.55-6.58 (d,1H), 4.01-4.03 (m,1H), 3.69-3.87 (m,1H), 2.90-2.95 (m,1H), 2.65-2.78 (m,2H), 2.35-2.41 (m,2H), 1.49-1.98 (m,10H), 1.28 (s,3H), 1.24-1.26 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 423.2; HPLC 순도 = 91.85%.
실시예 238: 1-{3-[4-(피리딘-2-일)-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (238):
Figure pct00344
화합물 (238)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (238)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6): δ 12.15 (br s, 1H), 11.06 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.82-7.87 (t,1H), 7.51-7.53 (d,1H), 7.41-7.44 (d,1H), 7.33-7.36 (m,1H), 7.23 (s,1H), 7.10-7.15 (t,1H), 6.90-6.92 (d,1H), 4.37-4.40 (m,0.5H), 4.16-4.20 (m,0.5H), 3.64-3.69 (m,1H), 3.10-3.14 (m,1H), 2.69-2.80 (m,2H), 2.30-2.35 (m,1H), 2.14-2.19 (m,1H), 1.45-2.00 (m,11H), 1.33-1.37 (d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 446.2; HPLC 순도 = 96.69%.
실시예 239: 1-{3-[4-(3- 메틸 -1,2- 옥사졸 -5-일)-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실 (239)
Figure pct00345
화합물 (239)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (239)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.28 (br s, 1H), 7.48-7.51 (d,1H), 7.13-7.16 (m,2H), 7.09 (s,1H), 6.34 (s,1H), 4.46-4.50 (m,0.5H), 4.20-4.25 (dd, 1H), 4.04-4.08 (dd, 1H), 3.84-3.86 (m,0.5H), 3.39-3.45 (m,1H), 2.52-2.60 (m,1H), 2.37 (s,3H), 2.24-2.30 (m,1H), 2,12-2.17 (m,1H), 1.35-1.90 (m,14H). LC-MS: (M+H)+ = 450.2; HPLC 순도 = 99.79%.
실시예 240: 3-(4- 사이클로프로필 -1 H -인돌-3-일)-1-[5-(1H- 테트라졸 -5-일) 옥타하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일] 뷰탄 -1-온 (240):
Figure pct00346
화합물 (240)의 합성: DMF(2㎖) 중의 중간체-109(30㎎, 0.077m㏖)의 교반 용액에, NaN3(25㎎, 0.38m㏖) 및 염화 암모늄(15㎎, 0.22m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링), 반응 혼합물을 물로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 10㎖). 합한 유기층을 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 얻어진 조질의 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제시켜 갈색의 진득진득한 물질로서 화합물 (240)을 제공하였다(2.5㎎). 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.03 (br s, 1H), 7.08-7.11 (m,1H), 6.97-7.04 (m,2H), 6.63-6.70 (m,1H), 5.20-5.27 (m,1H), 4.08-4.24 (m,2H), 3.52-3.58 (m,1H), 2.77-2.97 (m,2H), 2.21-2.30 (m,2H), 1.45-1.90 (m,11H), 1.37-1.40 (d,3H), 0.70-0.90 (m,4H). LC-MS: (M-H)+ = 431.3; HPLC 순도 = 91.69%.
실시예 241: 1-[3-(4- 사이클로프로필 -1- 메톡시 -1 H -인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (241)
Figure pct00347
화합물 (241)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (241)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 7.10 (s,1H), 7.02-7.07 (m,2H), 6.65-6.68 (d,1H), 4.20-4.25 (m,1H), 4.04-4.10 (m,2H), 3.98 (s,3H), 3.52-3.65 (m,1H), 2.61-2.82 (m,1H), 2.38-2.47 (m,2H), 2.21-2.24 (m,1H), 0.7-1.90 (m,18H). LC-MS: (M+H)+ = 439.3; HPLC 순도 = 92.8%.
실시예 242: 1-{3-[4- 사이클로프로필 -1-( 메톡시메틸 )-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (242)
Figure pct00348
화합물 (242)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (242)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 7.23 (s,1H), 7.02-7.07 (t,1H), 6.94-6.97 (d,1H), 6.70-6.72 (d,1H), 5.31 (s,2H), 4.62-4.69 (m,0.5H), 4.49-4.52 (m,0.5H), 4.17-4.25 (m,1H), 4.04-4.10 (m,1H), 3.52-3.62 (m,1H), 3.18 (s,3H), 2.75-2.81 (m,1H), 2.39-2.43 (m,2H), 2.15-2.30 (m,1H), 1.39-1.80 (m,11H), 1.32-1.35 (d,3H), 0.94-0.96 (m,2H), 0.73-0.77 (m,2H). LC-MS: (M-H)+ = 451.2; HPLC 순도 = 92.13%.
실시예 243: 1-{3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (243):
Figure pct00349
화합물 (243)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (243)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.25 (br s, 1H), 7.36-7.46 (m,3H), 7.18-7.22 (t,1H), 7.06-7.13 (m,3H), 6.90-6.93 (d,1H), 4.55-4.59 (m,0.5H), 4.36-4.39 (m,0.5H), 3.45-3.49 (m,1H), 3.11-3.15 (m,1H), 2.52-2.77 (m,2H), 2.31-2.40 (dd, 1H), 2.07-2.16 (m,2H), 1.36-1.96 (m,10H), 1.13-1.15 (d,3H). LC-MS: (M-H)+ = 463.3; HPLC 순도 = 98.0%.
실시예 244: 1-{3-[4-(1- 메틸 -1 H -피롤-2-일)-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (244)
Figure pct00350
화합물 (244)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (244)를 합성하였다. LC-MS: (M-H)+ = 448.4; HPLC 순도 = 84.68%.
실시예 245: 1-{3-[4-(5- 플루오로퓨란 -2-일)-1 H -인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (245):
Figure pct00351
중간체-110의 합성:
수중에서(5㎖) 출발 물질-34(1.0g, 5.26m㏖)의 교반 용액에, 중탄산나트륨(1.06g, 12.6m㏖)을 실온에서 첨가하였고, 30분 동안 교반시켰다. 이것에 n-헥산(5㎖) 다음에 셀렉트플루오르(2.23g, 6.31m㏖)를 10℃에서 첨가하였고, 동일 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 후, 헥산층을 분리시켰고, 무수 MgSO4로 건조시켜 조질의 중간체-110 헥산 용액을 제공하였고, 이를 임의의 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
중간체-111의 합성:
에터(5㎖) 중의 중간체-110 헥산 용액(0.863g, 5.26m㏖)의 교반 용액에 -78℃에서 2.5M n-BuLi(2.52㎖, 6.31m㏖)를 첨가하였고, 20분 동안 교반시켰다. 이것에 트라이뷰틸주석 클로라이드(1.56㎖, 5.78m㏖)를 첨가하였고, 10분 동안 -78℃에서 교반시킨 다음, rt에서 12시간 동안 교반시켰다. 수성 1N NaOH 용액으로 반응을 퀀칭시킨 후, EtOAc로 추출하였으며, 농축시켜 갈색 액체로서 조질의 물질을 중간체-111(0.95g)을 제공하였다.
중간체-112의 합성:
아르곤 기체로 15분 동안 퍼지한 톨루엔 중의 중간체-110(0.050g, 0.16m㏖), 및 중간체-111(0.060g, 0.16m㏖)의 교반 용액에, 그 다음에 PdCl2(Dppf) 촉매(0.013g, 0.016m㏖)를 첨가하였다. 그 다음에 반응을 마이크로웨이브 하에 30분 동안 130℃에서 수행하였다. 반응 후, 물로 퀀칭시켰고 EtOAc로 추출하였으며, 농축시켜 조질의 물질을 제공하였고, 이것을 헥산: EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 갈색 액체로서 0.035g의 중간체-112를 제공하였다).
중간체-113의 합성:
중간체-3을 만들기 위한 절차(반응식 1)에 따라서 중간체-113을 합성하였다.
중간체-114의 합성:
화합물-1을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 중간체-114를 합성하였다.
화합물 (245)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (245)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.24 (br s, 1H), 7.40-7.42 (m,1H), 7.15-7.21 (m,3H), 6.37-6.39 (m,1H), 5.51-5.54 (m,1H), 4.66-4.70 (m,0.5H), 4.48-4.52 (m,0.5H), 3.60-3.61 (m,1H), 3.47-3.51 (m,1H), 2.91-2.99 (m,1H), 2.59-2.76 (m,2H), 2.31-2.39 (m,1H), 2.20-2.23 (m,1H), 1.41-1.86 (m,10H), 1.31-1.34 (d,3H). LC-MS: (M-H)+ = 453.2; HPLC 순도 = 97.87%.
실시예 246: 5-{3-[4-( 옥타하이드로퀴놀린 -1 (2H)-일)-4- 옥소뷰탄 -2-일]-1H-인돌-4-일}퓨란-2- 카복실산 (246)
Figure pct00352
Figure pct00353
중간체-116의 합성: 다이옥산(5㎖) 중의 중간체-115(0.2g, 0.49m㏖)의 교반 용액에, 비스(피나콜라토)다이보론(0.25g, 0.99m㏖) 및 KOAc(0.145g, 1.48m㏖)를 첨가한 다음, 반응 용액을 아르곤 기체로 퍼지시켰다. 반응 혼합물에 PdCl2(dppf)(0.040g, 0.049m㏖)를 첨가하였고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석시켰고, EtOAc로 추출하였으며, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 헥산:EtOAc의 혼합물로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 갈색의 진득진득한 물질로서 중간체-116(100㎎)을 제공하였다.
화합물 (246)의 합성: 다이옥산 중의 중간체-116(0.1g, 0.22m㏖)의 교반 용액에: H2O(5㎖, 8:2), 2-브로모푸로산(0.084g, 0.44m㏖) 및 Cs2CO3(0.28g, 0.88m㏖)을 첨가한 다음, 반응 용액을 아르곤 기체로 퍼지시켰다. 반응 혼합물에 PdCl2(dppf)(0.018g, 0.022m㏖)를 첨가하였고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석시켰고, EtOAc로 추출하였으며, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 헥산: EtOAc의 혼합물로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 조질의 생성물을 정제하여 백색 고체로서 화합물-246(12㎎)을 제공하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.59 (br s, 1H), 7.42-7.45 (m,1H), 7.34-7.37 (m,1H), 7.19-7.25 (m,3H), 6.62-6.64 (m,1H), 4.53-4.56 (m,0.5H), 4.42-4.47 (m,0.5H), 3.61-3.65 (m,1H), 3.49-3.53 (m,1H), 2.80-2.84 (m,H), 2.61-2.63 (m,H), 2.29-2.31 (m,1H), 1.47-1.87 (m,13H), 1.41-1.44 (d,3H). LC-MS: (M-H)+ = 435.3; HPLC 순도 = 99.33%.
실시예 247: N-({1-[3-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5-일} 카보닐 )글라이신 (247):
Figure pct00354
화합물 (247)의 합성:
화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (247)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6): δ 12.30 (brs, 1H), 10.79 (br s, 1H), 8.02-8.04 (m,1H), 7.12-7.15 (m,2H), 6.88-6.93 (t,1H), 6.55-6.59 (m,1H), 4.49-4.52 (m,0.5H), 4.31-4.33 (m,0.5H), 4.02-4.05 (m,1H), 3.68-3.70 (m,2H), 3.10-3.13 (m,1H), 2.93-2.98 (m,1H), 2.62-2.78 (m,2H), 2.31-2.35 (m,2H), 1.90-1.95 (m,1H), 1.37-1.75 (m,10H), 1.31-1.34 (d,3H), 0.84-0.88 (m,2H), 0.72-0.76 (m,2H). LC-MS: (M-H)+ = 466.4; HPLC 순도 = 94.3%.
실시예 248: 1-{3-[4-(5- 플루오로퓨란 -2-일)-1H-인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (248):
Figure pct00355
합성 반응식-65
Figure pct00356
중간체-117의 합성:
DCM(250㎖) 중의 중간체-100(14.5g, 62.0m㏖)의 교반 용액에, 50㎖의 TEA (31.39g, 310m㏖)을 첨가한 후, 벤질 클로로포메이트(15.87g, 93.1m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 그 다음에, 그것을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후 반응 혼합물을 물로 퀀칭시켰고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 조질의 물질을 제공하였고, 헥산: EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 연한 갈색 액체로서 20g의 중간체-117을 제공하였다.
중간체-118의 분리:
분취 역상 HPLC를 사용함으로써 중간체 117(20g)을 분리시켜 6.4g의 중간체-118을 제공하였다: HPLC: [칼럼: 페네노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C-18, 이동상: H2O 및 MeCN(1:1) 중의 0.1% 폼산, RT = 15.40분].
중간체-121의 합성:
MeOH(70㎖) 중의 중간체-118(6.4g, 19.33m㏖)의 교반 용액을 N2 기체로 퍼지시킨 다음, 10% Pd-C(1.2g, 10%w/w)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 12시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과시켰고, 농축시켜 백색 고체로서 중간체-121(3.79g)을 제공하였다.
합성 반응식-66
Figure pct00357
중간체-122, 피크-1의 합성:
중간체-90(피크-1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 54)에 따라서 중간체-122, 피크-1을 합성하였다.
중간체-123, 피크-1의 합성:
중간체-91(피크-1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 54)에 따라서 중간체-123, 피크-1을 합성하였다.
화합물 (248)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (248)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CD30D): δ 7.33-7.37 (m,1H), 7.12-7.14 (d,1H), 7.01-7.05 (t,1H), 6.94-6.97 (m,1H), 6.30-6.33 (m,1H), 5.53-5.56 (m,1H), 4.46-4.55 (m,0.5H), 4.23-4.28 (m,0.5H), 3.43-3.57 (m,2H), 2.83-2.92 (m,1H), 2.46-2.73 (m,2H), 2.17-2.36 (m,1H), 1.97-2.06 (m,1H), 1.49-1.78 (m,10H), 1.37-1.40 (d,3H). LC-MS: (M-H)+ = 453.3; HPLC 순도 = 93.80%.
실시예 249: 1-{3-[4-(5- 플루오로퓨란 -2-일)-1H-인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (249):
Figure pct00358
합성 반응식-67
Figure pct00359
중간체-92(피크-2)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 55)에 따라서 중간체-124, 피크-2를 합성하였다.
중간체-125, 피크-2의 합성:
중간체-93 (피크-2)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 55)에 따라서 중간체-125, 피크-2를 합성하였다.
화합물 (249)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (249)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.24 (br s, H), 7.40-7.42 (m,1H), 7.13-7.21 (m,3H), 6.35-6.38 (m,1H), 5.50-5.54 (m,1H), 4.66-4.70 (m,0.5H), 4.48-4.52 (0.5H), 3.60-3.62 (m,1H), 3.47-3.51 (m,1H), 2.91-2.99 (m,1H), 2.60-2.73 (m,2H), 2.32-2.39 (m,1H), 2.25-2.28 (m,1H), 1.48-1.87 (m,10H), 1.41-1.43 (d,3H). LC-MS: (M-H)+ = 453.3; HPLC 순도 = 98.07%.
실시예 250: 1-{3-[4-(5- 플루오로퓨란 -2-일)-1H-인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (250):
Figure pct00360
화합물 (250)의 합성: 화합물 (248)의 이성질체의 혼합물을 카이랄 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 분리시켜 화합물 (250)을 제공하였다. 1H NMR (300 M㎐, CD30D): δ 7.39-7.45 (t,1H), 7.20 (s,1H), 7.01-7.15 (m,2H), 6.39-6.41 (m,1H), 5.60-5.66 (m,1H), 4.53-4.57 (d,0.5H), 4.30-4.34 (d,0.5H), 3.50-3.59 (m,2H), 2.86-2.99 (m,1H), 2.65-2.70 (m,1H), 2.52-2.60 (m,2H), 2.00-2.21 (m,1H), 1.46-1.73 (m,10H), 1.37-1.40 (d,3H). LC-MS: (M-H)+ = 453.3; HPLC 순도 = 98.29%; 카이랄 순도=94.75% [칼럼: 카이랄 팩 IC,; 이동상: 헥산:IPA:DCM (8.5:1.0:0.5); RT = 10.88분].
실시예 251: 1-{3-[4-(5- 플루오로퓨란 -2-일)-1H-인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (251):
Figure pct00361
화합물 (251)의 합성: 화합물 (248)의 이성질체의 혼합물을 카이랄 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 분리시켜 화합물 (251)을 제공하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ8.32 (br s, 1H), 7.32-7.35 (d,1H), 7.05-7.13 (m,3H), 6.29-6.32 (m,1H), 5.43-5.46 (m,1H), 4.58-4.62 (m,0.5H), 4.39-4.44 (m,0.5H), 3.52-3.56 (m,2H), 2.83-2.91 (m,1H), 2.61-2.70 m, 1H), 2.46-2.51 (m,1H), 2.25-2.34 (m,1H), 2.07-2.18 (m,1H), 1.45-1.79 (m,10H), 1.37-1.40 (d,3H). LC-MS: (M-H)+ = 453.4; HPLC 순도 = 96.81%. 카이랄 순도=99.52% [칼럼: 카이랄팩 IC; 이동상: 헥산:IPA:DCM (8.5:1.0:0.5); RT = 13.71분].
실시예 252: 1-[3-(2- 사이아노 -4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (252)
Figure pct00362
화합물 (252)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (252)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.75 (br s, 1H), 7.13-7.22 (m,2H), 6.90-6.92 (d,1H), 4.76-4.81 (m,1H), 4.67-4.71 (m,0.5H), 4.40-4.53 (m,0.5H), 3.78-4.01 (m,1H), 3.01-3.27 (m,1H), 2.85-2.97 (m,1H), 2.50-2.57 (m,2H), 2.22 (2.36 (m,1H), 2.12-2.18 (m,1H), 1.52-1.85 (m,10H), 1.46-1.49 (d,3H), 1.01-1.04 (m,2H), 0.84-0.87 (m,2H). LC-MS: (M-H)+ = 434.3; HPLC 순도 = 97.78%.
실시예 253: 1-{3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1H-인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (253):
Figure pct00363
화합물 (253)의 합성: 화합물 (159, 피크-1)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 53-54)에 따라서 화합물(253)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.27 (br s, 1H), 7.42-7.46 (m,2H), 7.36-7.39 (d,1H), 7.14-7.20 (t,1H), 7.08-7.14 (m,3H), 6.90-6.97 (m,1H), 4.55-4.59 (m,0.5H), 4.37-4.39 (m,0.5H), 3.06-3.32 (m,2H), 2.73-2.82 (m,1H), 2.59-2.64 (m,1H), 2.41-2.48 (m,1H), 2.32-2.38 (m,1H), 2.10-2.15 (m,1H), 1.39-1.93 (m,10H), 1.13-1.15 (d,3H). LC-MS: (M-H)+ = 463.3; HPLC 순도 = 95.23%.
실시예 254: 1-{3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1H-인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (254):
Figure pct00364
화합물 (254)의 합성: 화합물 (160, 피크-2)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 53 및 55)에 따라서 화합물(254)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.30 (br s, 1H), 7.42-7.46 (m,2H), 7.36-7.39 (d,1H), 7.17-7.22 (t,1H), 7.07-7.14 (m,3H), 6.90-6.97 (m,1H), 4.55-4.59 (m,0.5H), 4.37-4.39 (m,0.5H), 3.11-3.32 (m,2H), 2.69-2.82 (m,1H), 2.40-2.50 (m,2H), 2.13-2.23 (m,2H), 1.39-1.90 (m,10H), 1.13-1.15 (d,3H). LC-MS: (M-H)+ = 463.3; HPLC 순도 = 96.95%.
실시예 255: 1-{3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1H-인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (255):
Figure pct00365
화합물 (255)의 합성: (253)의 이성질체의 혼합물을 카이랄 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 분리시켜 화합물 (255)를 제공하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.21 (br s, 1H), 7.34-7.39 (m,2H), 7.29-7.32 (d,1H), 7.13-7.17 (d,1H), 7.00-7.06 (m,3H), 6.81-6.90 (m,1H), 4.48-4.52 (m,0.5H), 4.28-4.32 (m,0.5H), 3.24-3.46 (m,1H), 2.97-3.03 (m,1H), 2.33-2.67 (m,3H), 1.85-1.90 (m,2H), 1.41-1.74 (m,10H), 1.05-1.08 (d,3H). LC-MS: (M-H)+ = 463.4; HPLC 순도 = 99.7%; 카이랄 순도 = 90.74% [칼럼: 카이랄팩 IC; 이동상: 헥산:IPA:DCM (8.5:1.0:0.5); RT = 16.87분].
실시예 256: 1-{3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1H-인돌-3- yI ] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5-카 복실산 ( 256):
Figure pct00366
화합물 (256)의 합성: (253)의 이성질체의 혼합물을 카이랄 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 분리시켜 화합물 (256)을 제공하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6): δ 12.15 (br s, 1H), 11.04 (br s, 1H), 7.34-7.44 (m,3H), 7.16-7.23 (m,3H), 7.06-7.11 (t,1H), 6.73-6.75 (d,1H), 4.36-4.40 (m,0.5H), 4.17-4.21 (m,0.5H), 3.70-3.74 (m,1H), 3.45-3.48 (m,1H), 3.04-3.06 (m,1H), 2.73-2.86 (m,1H), 2.27-2.44 (m,2H), 2.11-2.19 (m,1H), 1.35-1.94 (m,10H), 1.20-1.24 (d,3H). LC-MS: (M-H) + = 463.3; HPLC 순도 = 96.51%; 카이랄 순도=89.64% [칼럼: 카이랄팩 IC; 이동상: 헥산:IPA:DCM (8.5:1.0:0.5); RT = 12.92분].
실시예 257: 1-{3-[4-(2- 플루오로페닐 )-1H-인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로 퀴놀린-5-카 복실산 ( 257):
Figure pct00367
화합물 (257)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (257)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.22 (br s, 1H), 7.25-7.35 (m,3H), 7.03-7.16 (m,4H), 6.86-6.91 (m,1H), 4.49-4.51 (m,0.5H), 4.29-4.34 (m,0.5H), 3.22-3.25 (m,1H), 2.98-3.05 (m,1H), 2.70-2.78 (m,1H), 2.36-2.50 (m,2H), 2.06-2.23 (m,2H), 1.34-1.75 (m,10H), 1.09-1.11 (d,3H). LC-MS: (M-H)+ = 463.3; HPLC 순도 = 94.78%.
실시예 258: 1-[3-(2- 사이아노 -4- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 ( 258)
Figure pct00368
화합물 (258)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (258)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 7.16-7.21 (t,1H), 7.04-7.07 (d,1H), 6.85-6.87 (d,1H), 4.70-4.75 (m,1H), 4.60-4.65 (m,.1 H), 4.37-4.45 (m,1H), 3.77 (s,3H), 2.84-3.01 (m,2H), 2.46-2.55 (m,2H), 2.09-2.27 (m,2H), 1.47-1.80 (m,10H), 1.40-1.43 (d,3H). 0.97-1.00 (m,2H), 0.76-0.79 (m,2H). LC-MS: (M-H)+ = 448.4; HPLC 순도 = 99.99%.
실시예 259: 1-{3-[4-(3- 플루오로페닐 )-1H-인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 ( 259):
Figure pct00369
화합물 (259)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (259)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.50 (br s, 1H), 7.27-7.30 (m,2H), 7.07-7.15 (m,3H), 6.97-6.99 (m,2H), 6.84-6.87 (m,1H), 4.46-4.47 (m,0.5H), 4.21-4.25 (m,0.5H), 3.12-3.14 (m,1H), 3.02-3.05 (m,1H), 2.51-2.57 (m,2H), 2.35-2.39 (m,2H), 1.37-1.72 (m,10H), 1.09-1.11 (d,3H). LC-MS: (M-H)+ = 463.3; HPLC 순도 = 95.6%.
실시예 260: 1-{[(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 설파닐 ] 아세틸) 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 ( 260):
Figure pct00370
화합물 (260)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (260)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.33 (br s, 1H), 7.26-7.36 (m,1H), 7.09-7.12 (m,1H), 7.01-7.07 (m,1H), 6.59-6.62 (d,1H), 4.57-4.61 (m,0.5H), 4.41-4.46 (m,0.5H), 3.99-4.08 (m,1H), 3.50-3.66 (m,2H), 3.19-3.26 (m,1H), 2.24-2.31 (m,1H), 2.16-2.21 (m,1H), 1.92-1.94 (m,1H), 1.35-1.74 (m,10H), 1.00-1.03 (m,2H), 0.74-0.77 (m,2H). LC-MS: (M-H)+ = 413.3; HPLC 순도 = 99.65%.
실시예 261: 1-[3-(4- 클로로 -1- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (261):
Figure pct00371
화합물 (261)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (261)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 7.36-7.38 (m,1H), 6.96-7.02 (m,3H), 4.62-4.68 (, 0.5H), 4.20-4.26 (m,0.5H), 3.95-4.10 (m,1H), 3.62-3.68 (m,1H), 3.20-3.22 (m,1H), 2.83-2.89 (m,1H), 2.51-2.58 (m,3H), 2.19-2.23 (m,1H), 1.38-1.79 (m,10H), 1.34-1.36 (d,3H), 0.98-1.00 (m,2H), 0.91-0.92 (m,2H). LC-MS: (M-H)+ = 443.3; HPLC 순도 = 97.77%.
실시예 262: 1-{3-[4-(3- 플루오로피리딘 -2-일)-1H-인돌-3-일] 뷰타노일 } 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (262):
Figure pct00372
화합물 (262)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (262)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6): δ 12.01 (br s, 1H), 11.09 (br s, 1H), 8.45 (s,1H), 7.72-7.81 (m,1H), 7.47-.50 (m,2H), 7.24 (s,1H), 7.12-7.17 (t,1H), 6.88-6.90 (d,1H), 4.14-4.38 (m,0.5H), 3.70-3.78 (m,0.5H), 3.40-3.48 (m,2H), 2.72-2.78 (m,2H), 2.30-2.35 (m,1H), 2.22-2.26 (m,1H), 1.91-2.05 (m,1H), 1.33-1.70 (m,10H), 1.13-1.17 (d,3H). LC-MS: (M-H)+ = 464.3; HPLC 순도 = 95.01%.
실시예 263: 1-{3-[4-(5- 플루오로퓨란 -2-일)-1- 메틸 -1H-인돌-3-일] 뷰타노일 }데카하이드로퀴놀린-5- 카복실산 (263):
Figure pct00373
화합물 (263)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (263)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 7.26-7.29 (m,1H), 7.12-7.15 (d,1H), 7.05-7.07 (m,1H), 6.95 (br s, 1H), 6.28-6.30 (m,1H), 5.45-5.47 (m,1H), 4.61-4.65 (m,0.5H), 4.49-4.43 (m,0.5H), 3.72 (s,3H), 3.43-3.51 (m,2H), 2.54-2.58 (m,2H), 2.27-2.30 (m,1H), 2.21-2.24 (m,1H), 2.05-2.10 (m,1H), 1.49-1.85 (m,10H), 1.33-1.36 (d,3H). LC-MS: (M-H)+ = 467.4; HPLC 순도 = 98.0%.
실시예 264: 1-[3-(4- 메톡시 -1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5-카복실산 (264):
Figure pct00374
화합물 (264)의 합성: 화합물 (105)를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (264)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6): δ 12.13 (br s, 1H), 10.76 (br s, 1H), 6.95-6.98 (m,2H), 6.92-6.93 (d,1H), 6.43-6.46 (d,1H), 4.52-4.56 (m,0.5H), 4.30-4.34 (m,0.5H), 3.82 (s,3H), 3.61-3.63 (m,2H), 2.96-3.05 (m,1H), 2.74-2.90 (m,2H), 2.16-2.39 (m,1H), 1.44-1.90 (m,10H), 1.37-1.40 (d,3H). LC-MS: (M-H)+ = 399.2; HPLC 순도 = 94.44%.
실시예 265: 1-[4,4,4- 트라이플루오로 -3- 하이드록시 -3-(1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ]- 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (265):
Figure pct00375
중간체-126의 합성: 톨루엔(50㎖) 중의 출발 물질-1(3.0g, 25.6m㏖)의 교반 용액에, 몬트모릴로나이트 K 10(15g)을 첨가하였고, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후(LC-MS), 소결깔때기를 통해 촉매를 여과시켰고, 여과액을 H2O로 희석시켰으며, EtOAc로 추출하였고, 농축시켜, 조질의 중간체 126(5g)을 제공하였으며, 이것을 임의의 정제 없이 다음 단계에 대해 취하였다.
중간체-127의 합성: 중간체-3을 만들기 위한 절차(반응식 1)에 따라서 중간체-127을 합성하였다.
중간체-128의 합성: 화합물-1을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 2)에 따라서 중간체-128을 합성하였다.
화합물 (265)의 합성: 화합물 (105)을 만들기 위해 사용한 절차(반응식 51)에 따라서 화합물 (265)를 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, CDCl3): δ 8.25 (br s, 1H), 7.70-7.80 (m,1H), 7.33-7.39 (m,2H), 7.17-7.22 (m,1H), 7.11-7.16 (m,1H), 4.54-4.58 (m,0.5H), 4.37-4.41 (m,0.5H), 3.50-3.75 (m,1H), 3.37-3.45 (d,1H), 3.04-3.13 (d,1H), 2.50-2.61 (m,2H), 2.29-2.31 (m,1H), 1.43-1.90 (m,10H). LC-MS: (M-H)+ = 439.2; HPLC 순도 = 93.26%.
실시예 266: 1-[3-(4- 클로로 -1-에틸-1H-인돌-3-일) 뷰타노일 ] 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 ( 266):
Figure pct00376
화합물 (266)의 합성: 화합물 (105)(반응식 51)을 만들기 위해 사용한 절차에 따라서 화합물 (266)을 합성하였다. 1H NMR (300 M㎐, DMSO-d6): δ 12.10 (br s, 1H), 7.39-7.42 (d,3H), 7.33-7.36 (d,3H), 7.05-7.10 (t,1H), 7.01-7.02 (m,1H), 4.46-4.48 (m,0.5H), 4.27-4.29 (m,0.5H), 4.13-4.18 (m,2H), 3.96-3.98 (m,1H), 3.70-3.72 (m,1H), 1.14-1.20 (m,2H), 2.62-2.75 (m,2H), 2.00-2.05 (m,1H), 1.45-1.80 (m,10H), 1.26-1.32 (m,6H). LC-MS: (M-H)+ = 431.3; HPLC 순도 = 95.81%.
실시예 267: 1-(2-(4- 사이클로프로필 -1H-인돌-3-일) 프로파노일 ) 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (267):
Figure pct00377
중간체 129의 합성: 에터(400㎖) 중의 출발 물질-35(40g, 206m㏖)의 교반 용액에, 염화 옥살릴(23.2㎖, 268m㏖)을 0℃에서 첨가하였고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 반응 혼합물을 여과시켰고, 에터로 세척하여 고체 물질(42g)을 얻었고, 이것을 0℃ 내지 실온에서 5시간 동안 에터(200㎖) 중의 MeOH (28㎖)로 처리하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 헥산으로 희석시켰고, 얻어진 침전물을 여과시켰으며, 건조시켜, 황색 고체로서 중간체-129(35g)를 얻었다.
중간체-130의 합성: MeOH(350㎖) 중의 중간체-129(35g, 129m㏖)의 교반 용액에, 토실 하이드라진(23.1g, 129m㏖)을 첨가하였고, 4시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 혼합물을 제공하였으며, 이를 H2O로 희석시켰고, DCM으로 추출하였으며, 농축시켜 연한 황색 고체로서 중간체-130(35g)을 제공하였다.
중간체-131의 합성: THF(140㎖) 중의 중간체-31(14g, 31m㏖)의 교반 용액에, NaBH4(1.8g, 46m㏖)를 0℃에서 첨가하였고, 실온에서 6시간 동안 계속해서 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 H2O로 퀀칭시켰고, DCM으로 추출하였으며, 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 헥산, EtOAc의 혼합물로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 정제하여 연한 황색의 액체로서 중간체-131을 제공하였다(3g).
중간체-132의 합성: 중간체-95를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 56)에 따라서 중간체-132를 합성하였다.
중간체-133의 합성: 중간체-72를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 47)에 따라서 중간체-133을 합성하였다.
중간체-134의 합성: 중간체-5를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 3)에 따라서 중간체-134를 합성하였다.
중간체-135의 합성: 중간체-3를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 1)에 따라서 중간체-135를 합성하였다.
중간체-136의 합성: 중간체-75를 만들기 위해 사용한 절차(반응식 47)에 따라서 중간체-136을 합성하였다.
화합물 (267)의 합성: 화합물 (105)(반응식 51)을 만들기 위해 사용한 절차에 따라서 화합물 (267)을 합성하였다. LC-MS: (M-H)+ = 395.3; HPLC 순도 = 94.32%.
실시예 268: 1-(3-(4- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1H- 인다졸 -3-일) 프로파노일 ) 데카하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (268):
Figure pct00378
화합물 (268)의 합성: 화합물 (88)(반응식 47)을 만들기 위해 사용한 절차에 따라서 화합물 (268)을 합성하였다. LC-MS: (M-H)+ = 410.2.
생물학적 활성
시험관내 HSD11 β1 저해 분석:
둘베코 변형 이글스 배지/5% 소태아 혈청(v/v) 및 2mM 글루타민을 함유하는 영향분 혼합물 F-12에서 CHO 세포를 유지시켰다. 세포를 37℃에서 5% CO2에서 배양시켰다. 인간 전장 HSD11β1 발현 벡터(오리진 테크놀로지즈(OriGene Technologies))의 일시적 발현을 위해, 세포를 6-웰 플레이트에서 2 x 105개 세포/웰의 밀도에서 씨딩하였다. 시약과 함께 제공한 프로토콜에 따라 터보펙틴8(Turbofectin8) 시약(오리진 테크놀로지즈)을 사용하여 형질감염을 행하였다. 24시간 형질감염 후, 세포를 트립신화시켰고, 함께 풀링시킨 후, 그것들을 40000개 세포/웰의 밀도에서 96-웰 플레이트에 재씨딩하였다. 재씨딩 후 24시간에, 세포를 200nM 코티손 + 500uM NADPH(또는 소분자 저해제와 함께)와 함께 밤새 인큐베이션시켰다. 효소 활성의 효소적 활성 또는 저해를 LC/MS-MS 방법에 의한 코티손의 코티솔로 전환을 추정함으로써 측정하였다. IC50(nM)을 농도 대 저해의 8점 로그 스케일로부터 계산하였다.
생물학적 시험 결과를 표 1에 나타낸다:
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381

Claims (30)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 프로드러그:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00382

    상기 식에서:
    각각의 R1 및 R1a는 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C1-C12할로알킬 선택적으로 치환된 C2-C12알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12알키닐, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-C12알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C2-C12알키닐옥시, 선택적으로 치환된 C2-C10헤테로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-C12 헤테로사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴옥시, 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬아미노, SR2, SO3H, SO2NR2R3, SO2R2, SONR2R3, SOR2, COR2, COOH, COOR2, CONR2R3, NR2COR3, NR2COOR3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2R3 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 R1은 결합되어 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있거나, 또는 동일 탄소 상의 임의의 2개의 R1은 함께 취해질 때 화학식 =O 또는 =NR5의 기를 형성할 수 있고, 2개의 R1a은 결합되어 이중 결합을 형성할 수 있으며;
    Ar은 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴 기이고,
    A는 S, SO, SO2, O 및 -CRaRb-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    B는 화학식 -(CRcRd)n-의 기이고;
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C12할로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴; SR2, SO3H, SO2NR2R3, SO2R2, SONR2R3, SOR2, COR2, COOH, COOR2, CONR2R3, NR2COR3, NR2COOR3, NR2SO2R3, NR2CONR2R2, NR2R3 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    또는 동일 탄소 원소 상의 임의의 2개의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 함께 취해질 때 사이클로알킬기 또는 하기 화학식의 치환체를 형성할 수 있고:
    Figure pct00383

    상기 식에서 각각의 R2 및 R3은 H, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C12할로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 및 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R4는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H, OR6, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C1-C12할로알킬 선택적으로 치환된 C2-C12알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬옥시, 선택적으로 치환된 C1-C12할로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-C10헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 헤테로사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 및 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R6은 H, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 및 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    또는 임의의 2 이상의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 함께 결합되어 이중 또는 삼중 결합과 같은 인접한 탄소 원자 사이에 다중 결합 또는 그것들이 부착된 탄소 원자를 연결하는 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있으며;
    W1 및 W2는 하나는 N이고 나머지는 (CR1 2)가 되도록 선택되고,
    카보닐 탄소로부터의 결합은 W1 또는 W2 중 N인 쪽에 결합되며;
    D는 O 또는 (CR1 2)이고;
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    a는 0, 1 및 2, 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
    b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며,
    c는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, D는 (CR1 2)인 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, B는 CH2인 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A는 CRaRb인 것인 화합물.
  5. 제5항에 있어서, Ra 및 Rb는 상이한 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00384

    상기 식에서 Ar, Ra, Rb, R1, R1a, a 및 b는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, Ra 및 Rb 중 하나는 H이고, 나머지는 선택적으로 치환된 알킬인 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 하기 화학식의 기인 것인 화합물:
    Figure pct00385

    상기 식에서, 각각의 V1, V2, V3, V4, V5 및 V6은 N 및 CR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    U는 NR8, O, S 및 CR8 2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    각각의 R7은 H, 할로겐, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C1-C12할로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12알키닐, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-C12알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C2-C12알키닐옥시, 선택적으로 치환된 C2-C10헤테로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C2-C12 헤테로사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴옥시, 선택적으로 치환된 C1-C1 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬아미노, SR9, SO3H, SO2NR9R10, SO2R9, SONR9R10, SOR9, COR9, COOH, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9COOR10, NR9SO2R10, NR9CONR9R10, NR9R10 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 식에서 R8은 H, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12알키닐, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴, SO3H, SO2NR9R10, SO2R9, SONR9R10, SOR9, COR9, COOH, COOR9, 및 CONR9R10로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 R9 및 R10은 H, 선택적으로 치환된 C1-C12알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C12할로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C18아릴, 및 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, Ar은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct00386

    상기 식에서 R7은 제8항에서 정의한 바와 같고;
    e는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    f는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 R7 치환체는 6원 고리의 4 또는 5 위치에 위치되는 것인 화합물.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, R7은 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, Cl, Br, F, I, OH, NO2, NH2, CN, SO3H, OCH3, OCH2CH2CH3, CF3 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 프로드러그:
    Figure pct00387

    Figure pct00388

    Figure pct00389

    Figure pct00390

    Figure pct00391

    Figure pct00392

    Figure pct00393

    Figure pct00394

    Figure pct00395

    Figure pct00396

    Figure pct00397

    Figure pct00398

    Figure pct00399

    Figure pct00400

    Figure pct00401

    Figure pct00402

    Figure pct00403

    Figure pct00404

    Figure pct00405

    Figure pct00406

    Figure pct00407

    Figure pct00408

    Figure pct00409

    Figure pct00410

    Figure pct00411

    Figure pct00412

    Figure pct00413

    Figure pct00414

    Figure pct00415

    Figure pct00416

    Figure pct00417

    Figure pct00418
    .
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 포유류에서 질환의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 질환은 11β-HSD1의 저해에 의해 예방되거나 또는 치료될 수 있는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 질환은 당뇨병, 고혈당증, 저 내당능, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만, 복부 비만, 녹내장, 고혈압, 아테롬성 동맥 경화증 및 그것의 후유증, 망막병증, 신장병, 신경병증, 골다공증, 골관절염, 치매, 우울증, 신경퇴행성 질병, 정신 질환, 쿠싱병, 쿠싱 증후군, 바이러스 질병 및 염증성 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 질환은 당뇨병인 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 질환은 II형 당뇨병인 것인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 화합물은 애주번트(adjuvant)와 조합되어 투여되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 애주번트는 다이펩티딜펩티다제-IV(DP-IV) 저해제; (b) 인슐린 감작제; (c) 인슐린 및 인슐린 모방체; (d) 설포닐유레아 및 기타 인슐린 분비 촉진제; (e) 알파-글루코시다제 저해제; (f) GLP-1, GLP-1 유사체 및 GLP-1 수용체 작용물질; 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 (i) PPAR-감마-작용물질, (ii) PPAR-알파-작용물질, (iii) PPAR-알파/감마-이중작용물질, (iv) 바이구아나이드, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  22. 의약의 제조에서 제1항의 화합물의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 의약은 11β-HSD1의 저해에 의해 예방되거나 또는 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것인 용도.
  24. 제23항에 있어서, 질환은 당뇨병, 고혈당증, 저 내당능, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만, 복부 비만, 녹내장, 고혈압, 아테롬성 동맥 경화증 및 그것의 후유증, 망막병증, 신장병, 신경병증, 골다공증, 골관절염, 치매, 우울증, 신경퇴행성 질병, 정신 질환, 쿠싱병, 쿠싱 증후군, 바이러스 질병 및 염증성 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  25. 제24항에 있어서, 상기 질환은 당뇨병인 것인 용도.
  26. 제25항에 있어서, 상기 질환은 II형 당뇨병인 것인 용도.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 의약은 애주번트를 함유하는 것인 용도.
  28. 제27항에 있어서, 상기 애주번트는 다이펩티딜펩티다제-IV(DP-IV) 저해제; (b) 인슐린 감작제; (c) 인슐린 및 인슐린 모방체; (d) 설포닐유레아 및 다른 인슐린 분비 촉진제; (e) 알파-글루코시다제 저해제; (f) GLP-1, GLP-1 유사체 및 GLP-1 수용체 작용물질; 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  29. 제28항에 있어서, 상기 인슐린 감작제는 (i) PPAR-감마-작용물질, (ii) PPAR-알파-작용물질, (iii) PPAR-알파/감마-이중 작용물질, (iv) 바이구아나이드, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  30. 제1항에 있어서, 실시예 중 어떤 것에 대해 실질적으로 본 명세서에서 앞서 기재된 것인 화합물.
KR1020147020455A 2011-12-22 2012-12-21 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 저해제로서 사이클릭 아마이드 유도체 및 이의 용도 KR102083040B1 (ko)

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