CN106986901A - 唾液酸‑羧酸类化合物偶联物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明唾液酸‑羧酸类化合物偶联物是通过唾液酸硫苷给体与羧酸类化合物直接糖苷化反应获得的，是唾液酸的异头位为羧酸酯的化合物；其制备方法为：⑴将唾液酸硫苷给体、新活化的分子筛、羧酸类化合物依次加入反应容器中，加入重蒸的二氯甲烷溶解，氩气保护，25℃搅拌15分钟；⑵依次快速加入活化体系三氟化硼乙醚与碘代丁二酰亚胺，在25℃搅拌反应5‑10分钟；⑶将反应体系过滤，用有机溶剂稀释，有机相用饱和的硫代硫酸钠溶液洗一次，水相用有机溶剂萃取三次，然后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，经硅胶柱层析洗脱，获得唾液酸‑羧酸类化合物偶联物。本发明的制备方法能提供高效的唾液酸‑羧酸类药物偶联物而有利于社会。

Description

唾液酸-羧酸类化合物偶联物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，涉及唾液酸-羧酸类化合物偶联物，具体的是一种具有潜在良好药效和低副作用的唾液酸-羧酸类化合物偶联物及其制备方法。
背景技术
唾液酸是一类酮酸糖化合物，主要分布于脊椎动物细胞表面糖脂和糖蛋白的末端，被形象地称为糖类化合物的“天线”。同时，它也是哺乳动物和致病性细菌中聚唾液酸的必要组成部分。由于唾液酸位于细胞表面碳水化合物的最外端并且在生理条件下具有高度官能团化的负电荷的特性，唾液酸介导了一系列生物过程，如细胞黏附、细胞信号转导、细胞分化、神经网络成熟、病原体识别、病毒感染及癌症生长和转移；因此，唾液酸具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、提高人体免疫力、提高婴儿智力及抗老年痴呆等众多生理学功能。利用药物设计中的拼合原理，将唾液酸与羧酸类药物分子连接起来，可得到唾液酸-羧酸类药物偶联物。这种偶联物一方面可能降低羧酸类药物对胃肠道粘膜的刺激性副作用，另一方面可能实现唾液酸与羧酸类药物的联合用药，增强其对相关疾病的药效。
目前，大量的研究集中在不同唾液酸给体与醇类化合物的糖苷化反应上，构建自然界存在的唾液酸糖苷及其同系物，不仅是唾液酸O-糖苷，而且唾液酸S-糖苷和唾液酸C-糖苷也被陆续合成出来，从而拓展了唾液酸化学的范围。由于唾液酸1-位碳为吸电子的羧基、3-位碳无邻基参与基团，唾液酸的结构非常具有挑战性，因此，人们发展了众多新方法和策略，包括引入2-位离去基团、3-位辅基、5-位氨基保护基、1-位邻基参与基团以及不同的促进剂和溶剂，来实现唾液酸α-选择性O-糖苷化反应。
但是，迄今人们对唾液酸与羧酸之间的立体选择性糖苷化反应的研究非常稀少。唾液酸与羧酸类化合物的传统偶联方法是在碱性条件下进行唾液酸半缩酮与羧酸或其衍生物(酸酐和酰氯)之间的缩合，得到的酯糖苷往往是α-和β-异构体，产物的立体构型无法控制，已报道的化学反应式为：
在区域选择性硅交换条件下(醋酐、醋酸、吡啶、微波)，全硅基化的唾液酸衍生物可被转换为部分乙酰化的唾液酸混合物，已报道的化学反应式为：
无保护的唾液酸3-甲氧基-吡啶苷给体往往需要大大过量的羧酸(200当量)来立体选择性合成α-唾液酸酯糖苷，已报道的化学反应式为：
唾液酸硫苷稳定且易于制备，是含有唾液酸的寡糖合成中的重要中间体，人们经常会通过两步反应来获得唾液酸酯糖苷，即：首先用NIS或NBS将其转化成唾液酸半缩酮；然后在传统偶联方法的条件下与醋酐反应，生成α,β-唾液酸酯糖苷混合物。但是，这种合成方法存在合成效率低、操作繁琐、产物立体选择性无法控制的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足，提供一种唾液酸-羧酸类化合物偶联物，它是通过唾液酸硫苷给体与羧酸类化合物的直接糖苷化反应获得的，其中的唾液酸-羧酸类药物偶联物有望降低羧酸类药物对胃肠道粘膜的刺激性，增强其对相关疾病的药效。本发明的第二目的是，提供所述唾液酸-羧酸类化合物偶联物的制备方法，它以常见的唾液酸硫苷类给体为起始原料，用三氟化硼乙醚与碘代丁二酰亚胺为促进剂，使唾液酸硫苷给体与羧酸类化合物直接糖苷化反应，能实现唾液酸-羧酸类化合物偶联物的一步合成，解决唾液酸与羧酸之间糖苷化反应在产物立体选择性上难于控制的问题，为唾液酸-羧酸类药物的制备提供一种实用可靠的方法。
为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案。
一种唾液酸-羧酸类化合物偶联物，其特征在于，所述唾液酸-羧酸类化合物偶联物是通过唾液酸硫苷给体与羧酸类化合物的直接糖苷化反应获得的，其结构为唾液酸的异头位为羧酸酯的化合物。
为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案。
一种唾液酸-羧酸类化合物偶联物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将唾液酸硫苷给体、新活化的分子筛、羧酸类化合物依次加入反应容器中，加入重蒸的二氯甲烷溶解，在氩气氛围保护下，在25℃条件下缓慢搅拌15分钟；
(2)在步骤(1)的反应体系中依次快速加入活化体系三氟化硼乙醚与碘代丁二酰亚胺，溶液的颜色将由无色浑浊变为不透明的深紫红色，在25℃下搅拌5～10分钟进行反应；
(3)步骤(2)的反应结束后，将反应体系抽滤，滤液用有机溶剂稀释，有机相用饱和的硫代硫酸钠(Na2S2O3)溶液洗一次，水相用有机溶剂萃取三次，然后合并有机相，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤旋干，经硅胶柱层析洗脱获得唾液酸-羧酸类化合物偶联物；
其制备过程的化学反应式为：
进一步，步骤(1)所述的唾液酸硫苷给体为携带任意保护基的唾液酸硫苷给体或者多聚唾液酸硫苷给体。
进一步，步骤(1)所述的羧酸类化合物为包含羧基结构的化合物，包括短链脂肪酸、长链脂肪酸、芳香酸、不饱和羧酸以及阿司匹林的羧酸类药物。
进一步，步骤(1)所述的唾液酸硫苷给体与所述羧酸类化合物的摩尔比为1︰3。
进一步，步骤(2)所述的活化体系为碘代丁二酰亚胺与路易斯酸组成的活化体系。
进一步，步骤(2)所述的三氟化硼乙醚与碘代丁二酰亚胺与唾液酸硫苷给体的摩尔比为2︰2︰1。
进一步，步骤(2)所述的快速加入为在5分钟反应时间以内。
进一步，步骤(3)所述的有机溶剂为二氯甲烷。
本发明的积极效果是：
(1)提供了唾液酸-羧酸类化合物偶联物，它是通过唾液酸硫苷给体与羧酸类化合物的直接糖苷化反应获得的，其中的唾液酸-羧酸类药物偶联物有望降低羧酸类药物对胃肠道粘膜的刺激性，增强其对相关疾病的药效。
(2)所述制备方法以常见的唾液酸硫苷类给体为起始原料，使用三氟化硼乙醚与碘代丁二酰亚胺为促进剂，通过唾液酸硫苷给体与羧酸类化合物的直接糖苷化反应，实现了唾液酸-羧酸类化合物偶联物的一步合成。
(3)制备方法实用快捷、合成效率高、操作简单，可控制产物的立体选择性合成，为唾液酸-羧酸类药物的制备提供了一种实用可靠的方法。
具体实施方式
以下通过8个实施例具体介绍本发明唾液酸-羧酸类化合物偶联物及其制备方法的具体实施方式。但是需要指出，本发明的实施不限于以下的实施方式。
实施例1
一种唾液酸-醋酸偶联物的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取134mg(0.2mmol)全乙酰基保护的唾液酸硫苷给体1及170mg新活化的MS加入到反应瓶中，加入4mL重蒸的二氯甲烷溶解，氩气氛围保护下，25℃搅拌，加入34μL(0.6mmol)醋酸2a，在25℃条件下缓慢搅拌15分钟。
(2)在步骤(1)的反应体系中依次快速加入三氟化硼乙醚50μL(0.4mmol)、碘代丁二酰亚胺90mg(0.4mmol)，溶液的颜色将由无色浑浊变为不透明的深紫红色，在25℃下搅拌5分钟进行反应。
(3)步骤(2)的反应结束后，将反应体系抽滤，滤液用有机溶剂二氯甲烷稀释，有机相用饱和的硫代硫酸钠(Na2S2O3)溶液洗一次，水相用有机溶剂二氯甲烷萃取三次，然后合并有机相，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤旋干，经硅胶柱层析洗脱(石油醚与乙酸乙酯的比例为：2︰3→1︰2)，获得唾液酸-醋酸偶联物108mg，为淡褐色的糖浆3a，收率为98％。构型为β。[α]25 D＝–31.0(c 0.66,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.46(d,J＝8.0Hz,1H,NH),5.37(d-like,J＝4.5Hz,1H,H-7),5.22(dt,J＝5.0,10.5Hz,1H),5.05(m,1H),4.45(dd,J＝1.5,12.5Hz,1H),4.26–4.19(m,2H),4.15–4.11(m,3H),2.53(dd,J＝5.0,13.5Hz,1H,H-3e),2.13(s,6H),2.08(m,1H,H-3a),2.05(s,3H),2.02(s,6H),1.88(s,3H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.1,170.7,170.4,168.4,165.8(3JC1,H3ax＝0),97.9,73.1,71.6,68.6,68.1,62.6,62.3,49.5,36.0,23.3,21.1,21.0,20.9,14.0；HRMS(ESI)m/zcalcd for C23H33O14NNa[M+Na]+570.1799,found 570.1798。
实施例1制备过程的化学反应式为：
实施例2
一种唾液酸-正己酸偶联物的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取134mg(0.2mmol)全乙酰基保护的唾液酸硫苷给体1及170mg新活化的MS加入到反应瓶中，加入4mL重蒸的二氯甲烷溶解，氩气氛围保护下，25℃搅拌，加入75μL(0.6mmol)正己酸2b，在25℃条件下缓慢搅拌15分钟。
(2)(同实施例1)。
(3)步骤(2)的反应结束后，将反应体系抽滤，滤液用有机溶剂二氯甲烷稀释，有机相用饱和的硫代硫酸钠(Na2S2O3)溶液洗一次，水相用有机溶剂二氯甲烷萃取三次，然后合并有机相，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤旋干，经硅胶柱层析洗脱(石油醚与乙酸乙酯的比例为：1︰1→1︰2)，获得唾液酸-正己酸偶联物109mg，为淡黄色的糖浆3b，收率为90％。构型为β。[α]25 D＝–25.9(c 1.11,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.43(d,J＝8.5Hz,1H,NH),5.36(d-like,J＝3.5Hz,1H,H-7),5.20(m,1H),5.03(br s,1H),4.45(d-like,J＝12.0Hz,1H),4.21(m,2H),4.15–4.08(m,3H),2.53(dd,J＝4.5,13.5Hz,1H,H-3e),2.36(m,2H),2.12(s,3H),2.07(m,1H,H-3a),2.03(s,3H),2.01(s,6H),1.87(s,3H),1.62(t,J＝6.5Hz,3H),1.31(br s,4H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H),0.88(t,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.2,171.1,170.7,170.4,165.8(3JC1,H3ax＝0),97.7,73.1,71.7,68.6,68.1,62.5,62.3,49.5,35.9,34.0,31.3,24.5,23.3,22.4,21.0,20.9,14.0；HRMS(ESI)m/z calcd forC27H41O14NNa[M+Na]+626.2425,found 626.2429。
实施例2制备过程的化学反应式为：
实施例3
一种唾液酸-5-己炔酸偶联物的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取134mg(0.2mmol)全乙酰基保护的唾液酸硫苷给体1及170mg新活化的MS加入到反应瓶中，加入4mL重蒸的二氯甲烷溶解，氩气氛围保护下，25℃搅拌，加入66μL(0.6mmol)5-己炔酸2c，在25℃条件下缓慢搅拌15分钟。
(2)(同实施例1)。
(3)步骤(2)的反应结束后，将反应体系抽滤，滤液用有机溶剂二氯甲烷稀释，有机相用饱和的硫代硫酸钠(Na2S2O3)溶液洗一次，水相用有机溶剂二氯甲烷萃取三次，然后合并有机相，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤旋干，经硅胶柱层析洗脱(石油醚与乙酸乙酯的比例为：9︰10)，获得唾液酸-5-己炔酸偶联物99mg，为无色糖浆3c，收率为83％。构型为β。[α]25 D＝–27.3(c 0.72,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.43(br s,1H,NH),5.36(d-like,J＝6.0Hz,1H,H-7),5.21(m,1H),5.05(m,1H),4.45(dd,J＝2.4,12.4Hz,1H),4.27–4.19(m,2H),4.16–4.11(m,3H),2.54(m,3H,H-3e),2.30(dt,J＝2.4,6.8Hz,2H),2.13–2.11(m,4H,H-3a),2.08–2.05(m,4H),2.02(s,6H),1.88(s,3H),1.85(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ171.1,170.7,170.6,170.4,165.7(3JC1,H3ax＝0),98.0,83.0,73.2,71.6,69.8,68.5,68.1,62.6,62.3,49.4,35.9,32.6,23.3,21.1,21.0,20.9,17.7,13.9；HRMS(ESI)m/z calcd for C27H37O14NNa[M+Na]+622.2112,found 622.2108。
实施例3制备过程的化学反应式为：
实施例4
一种唾液酸-月桂酸偶联物的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取134mg(0.2mmol)全乙酰基保护的唾液酸硫苷给体1及170mg新活化的MS加入到反应瓶中，加入4mL重蒸的二氯甲烷溶解，氩气氛围保护下，25℃搅拌，加入120mg(0.6mmol)月桂酸2d，在25℃条件下缓慢搅拌15分钟。
(2)(同实施例1)。
(3)步骤(2)的反应结束后，将反应体系抽滤，滤液用有机溶剂二氯甲烷稀释，有机相用饱和的硫代硫酸钠(Na2S2O3)溶液洗一次，水相用有机溶剂二氯甲烷萃取三次，然后合并有机相，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤旋干，经硅胶柱层析洗脱(石油醚与乙酸乙酯的比例为：2︰1→10︰7)，获得唾液酸-月桂酸偶联物116mg，为无色糖浆3d，收率为84％。构型为β:α＝5:1。3dβ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.36(m,2H),5.19(m,1H),5.04(m,1H),4.45(dd,J＝2.8,12.4Hz,1H),4.25–4.19(m,2H),4.16–4.08(m,3H),2.53(m,1H,H-3e),2.34(m,2H),2.13–2.10(m,4H,H-3a),2.04(s,3H),2.02(s,6H),1.87(s,3H),1.62(m,2H),1.26(m,19H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.2,171.1,170.7,170.3,165.8(3JC1,H3ax＝0),97.7,73.2,71.7,68.6,68.1,62.5,62.3,49.5,35.9,34.1,32.0,29.7,29.6,29.5,29.4,29.2,24.8,23.3,22.8,21.1,21.0,20.9,14.2,13.9；HRMS(ESI)m/z calcd forC33H53O14NNa[M+Na]+710.3364,found 710.3364。
实施例4制备过程的化学反应式为：
实施例5
一种唾液酸-硬脂酸偶联物的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取134mg(0.2mmol)全乙酰基保护的唾液酸硫苷给体1及170mg新活化的MS加入到反应瓶中，加入4mL重蒸的二氯甲烷溶解，氩气氛围保护下，25℃搅拌，加入171mg(0.6mmol)硬脂酸2e，在25℃条件下缓慢搅拌15分钟。
(2)(同实施例1)。
(3)步骤(2)的反应结束后，将反应体系抽滤，滤液用有机溶剂二氯甲烷稀释，有机相用饱和的硫代硫酸钠(Na2S2O3)溶液洗一次，水相用有机溶剂二氯甲烷萃取三次，然后合并有机相，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤旋干，经硅胶柱层析洗脱(石油醚与乙酸乙酯的比例为：2︰1→10︰7)，获得唾液酸-硬脂酸偶联物122mg，为无色糖浆3e，收率为79％。构型为β:α＝5:1。3eβ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.48(d,J＝8.8Hz,1H,NH),5.35(m,1H,7-H),5.19(m,1H),5.02(m,1H),4.45(dd,J＝2.4,12.4Hz,1H),4.24–4.17(m,2H),4.15–4.07(m,3H),2.52(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H,H-3e),2.35(m,2H),2.11–2.08(m,4H,H-3a),2.03(s,3H),2.01(s,6H),1.86(s,3H),1.60(m,2H),1.25(m,31H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.2,171.1,170.7,170.4,165.8(3JC1,H3ax＝0),97.7,73.1,71.7,68.6,68.1,62.5,62.3,49.4,35.9,34.0,32.0,29.8,29.6,29.5,29.4,29.2,24.8,23.2,22.8,21.0,20.9,20.8,14.2,13.9；HRMS(ESI)m/z calcd for C39H65O14NNa[M+Na]+794.4303,found 794.4313。
实施例5制备过程的化学反应式为：
实施例6
一种唾液酸-苯甲酸偶联物的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取134mg(0.2mmol)全乙酰基保护的唾液酸硫苷给体1及170mg新活化的MS加入到反应瓶中，加入4mL重蒸的二氯甲烷溶解，氩气氛围保护下，25℃搅拌，加入73mg(0.6mmol)苯甲酸2f，在25℃条件下缓慢搅拌15分钟。
(2)(同实施例1)。
(3)步骤(2)的反应结束后，将反应体系抽滤，滤液用有机溶剂二氯甲烷稀释，有机相用饱和的硫代硫酸钠(Na2S2O3)溶液洗一次，水相用有机溶剂二氯甲烷萃取三次，然后合并有机相，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤旋干，经硅胶柱层析洗脱(二氯甲烷与甲醇的比例为：140︰1)，获得唾液酸-苯甲酸偶联物100mg，为淡黄色糖浆3f，收率为82％。构型为β:α＝5:1。3fβ:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(d-like,J＝7.5Hz,2H),7.61(m,1H),7.48(m,2H),5.49(d,J＝9.5Hz,1H,NH),5.39(m,2H),5.09(m,1H),4.46(d-like,J＝12.5Hz,1H),4.27–4.22(m,3H),4.18–4.11(m,2H),2.70(dd,J＝4.0,13.0Hz,1H,H-3e),2.20–2.11(m,4H,H-3a),2.03(s,3H),2.01(s,3H),1.87(s,3H),1.81(s,3H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.1,170.7,170.5,170.4,170.0,165.8(3JC1,H3ax＝0),163.7,134.2,130.1,128.9,128.7,98.2,72.8,71.0,68.6,67.6,62.6,62.1,49.6,36.3,23.3,21.0,20.9,20.8,14.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C28H35O14NNa[M+Na]+632.1955,found632.1954。
实施例6制备过程的化学反应式为：
实施例7
一种唾液酸-肉桂酸偶联物的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取134mg(0.2mmol)全乙酰基保护的唾液酸硫苷给体1及170mg新活化的加入到反应瓶中，加入4mL重蒸的二氯甲烷溶解，氩气氛围保护下，25℃搅拌，加入89mg(0.6mmol)肉桂酸2g，在25℃条件下缓慢搅拌15分钟。
(2)(同实施例1)。
(3)步骤(2)的反应结束后，将反应体系抽滤，滤液用有机溶剂二氯甲烷稀释，有机相用饱和的硫代硫酸钠(Na2S2O3)溶液洗一次，水相用有机溶剂二氯甲烷萃取三次，然后合并有机相，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤旋干，经硅胶柱层析洗脱(石油醚与乙酸乙酯的比例为：10︰5→10︰7)，获得唾液酸-肉桂酸偶联物110mg，为淡黄色糖浆3g，收率为87％。构型为β:α＝2.5:1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(m,1.4H),7.55–7.50(m,2.8H),7.41–7.37(m,4.2H),6.42(m,1.4H),5.64(d,J＝10.0Hz,0.4H,NH),5.55(d,J＝9.2Hz,1H,NH),5.41–5.37(m,1.4H),5.33(m,1H),5.19(m,0.4H),5.08(m,1.4H),4.70(dd,J＝2.0,10.4Hz,0.4H),4.48(dd,J＝2.4,12.4Hz,1H),4.48(dd,J＝2.4,12.4Hz,0.4H),4.28–4.06(m,6.6H),2.68–2.59(m,1.4H,H-3e),2.17–1.97(m,18.2H,H-3a),1.87(m,4.2H),1.25(m,4.2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.1,171.0,170.8,170.7,170.4,170.3,170.2,168.0,165.9(3JC1,H3ax＝0),164.0,147.6,147.1,134.1,133.9,131.2,130.9,129.2,129.1,128.5,128.4,116.6,116.1,97.8,96.0,74.0,72.8,71.4,70.5,68.8,68.7,67.8,67.7,62.6,62.3,62.2,62.1,49.5,49.2,37.1,36.2,23.3,21.0,20.9,20.8,14.0,13.9；HRMS(ESI)m/zcalcd for C30H37O14NNa[M+Na]+658.2112,found 658.2110。
实施例7制备过程的化学反应式为：
实施例8
唾液酸-阿司匹林偶联物的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取134mg(0.2mmol)全乙酰基保护的唾液酸硫苷给体1及170mg新活化的MS加入到反应瓶中，加入4mL重蒸的二氯甲烷溶解，氩气氛围保护下，25℃搅拌，加入108mg(0.6mmol)阿司匹林2h，在25℃条件下缓慢搅拌15分钟。
(2)(同实施例1)。
(3)步骤(2)的反应结束后，将反应体系抽滤，滤液用有机溶剂二氯甲烷稀释，有机相用饱和的硫代硫酸钠(Na2S2O3)溶液洗一次，水相用有机溶剂二氯甲烷萃取三次，然后合并有机相，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤旋干，经硅胶柱层析洗脱(石油醚与乙酸乙酯的比例为：10︰6→10︰7)，获得唾液酸-阿司匹林偶联物87mg，为淡褐色糖浆3h，收率为65％。构型为β:α＝3:1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(d-like,J＝7.0Hz,1.31H),7.60(m,1.30H),7.35(m,1.32H),7.11(m,1.32H),5.62(d,J＝10.5Hz,0.31H,NH),5.62(d,J＝10.5Hz,0.31H,NH),5.58(d,J＝8.0Hz,1H,NH),5.40(d-like,J＝4.5Hz,1H),5.35(dd,J＝2.0,7.0Hz,0.33H),5.30(m,1H),5.14(m,1.37H),4.65(dd,J＝2.0,11.0Hz,0.32H),4.52(dd,J＝2.0,12.5Hz,1H),4.35(dd,J＝2.0,12.0Hz,0.33H),4.29–4.07(m,6.55H),2.70(dd,J＝5.0,13.5Hz,0.34H),2.70(dd,J＝5.0,13.5Hz,0.34H),2.64(dd,J＝4.5,13.0Hz,1H),2.33–1.80(m,25H),1.25(m,4H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.0,170.7,170.6,170.4,170.3,170.2,169.6,167.7,165.7(3JC1,H3ax＝0),161.9,161.7,151.2,151.0,134.9,134.8,132.1,131.4,126.3,126.2,124.1,124.0,122.3,122.1,98.2,96.6,73.9,73.1,71.6,70.4,68.8,68.6,67.9,67.6,62.7,62.4,62.3,62.1,49.2,49.1,36.8,36.2,23.3,21.0,20.9,20.8,13.9,13.8；HRMS(ESI)m/z calcd for C30H37O16NNa[M+Na]+690.2010,found690.2019。
实施例8制备过程的化学反应式为：
实施例1～8的结果说明：本发明克服了传统方法的不足，能制备具有高纯度的唾液酸-羧酸类化合物偶联物，制备方法的操作方便、快捷，产率高且具有β-立体选择性，为唾液酸-羧酸类药物的制备提供了一种实用可靠的方法。

Claims (9)

1.一种唾液酸-羧酸类化合物偶联物，其特征在于，所述唾液酸-羧酸类化合物偶联物是通过唾液酸硫苷给体与羧酸类化合物的直接糖苷化反应获得的，其结构为唾液酸的异头位为羧酸酯的化合物。
2.一种如权利要求1所述的唾液酸-羧酸类化合物偶联物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将唾液酸硫苷给体、新活化的分子筛、羧酸类化合物依次加入反应容器中，加入重蒸的二氯甲烷溶解，在氩气氛围保护下，在25℃条件下缓慢搅拌15分钟；
(2)在步骤(1)的反应体系中依次快速加入活化体系三氟化硼乙醚与碘代丁二酰亚胺，溶液的颜色将由无色浑浊变为不透明的深紫红色，在25℃下搅拌5～10分钟进行反应；
(3)步骤(2)的反应结束后，将反应体系抽滤，滤液用有机溶剂稀释，有机相用饱和的硫代硫酸钠溶液洗一次，水相用有机溶剂萃取三次，然后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，经硅胶柱层析洗脱获得唾液酸-羧酸类化合物偶联物；
其制备过程的化学反应式为：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的唾液酸硫苷给体为携带任意保护基的唾液酸硫苷给体或者多聚唾液酸硫苷给体。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的羧酸类化合物为包含羧基结构的化合物，包括短链脂肪酸、长链脂肪酸、芳香酸、不饱和羧酸以及阿司匹林的羧酸类药物。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的唾液酸硫苷给体与所述羧酸类化合物的摩尔比为1︰3。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的活化体系为碘代丁二酰亚胺与路易斯酸组成的活化体系。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的三氟化硼乙醚与碘代丁二酰亚胺与唾液酸硫苷给体的摩尔比为2︰2︰1。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的快速加入为在5分钟反应时间以内。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的有机溶剂为二氯甲烷。
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