CZ298286B6 - Způsob výroby stanol/sterol esteru - Google Patents
Způsob výroby stanol/sterol esteru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298286B6 CZ298286B6 CZ0301199A CZ301199A CZ298286B6 CZ 298286 B6 CZ298286 B6 CZ 298286B6 CZ 0301199 A CZ0301199 A CZ 0301199A CZ 301199 A CZ301199 A CZ 301199A CZ 298286 B6 CZ298286 B6 CZ 298286B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- stanol
- ester
- sterol
- formula
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims abstract description 46
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims abstract description 46
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 33
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 33
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- -1 sterol ester Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical group [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 229950009589 estetrol Drugs 0.000 claims 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N Sitostanol Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]([C@@H](CC[C@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC2)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N 0.000 description 19
- LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N stigmastanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N 0.000 description 19
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 4
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 229940000640 docosahexaenoate Drugs 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 3
- VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N (24R)-24-ethyl-5alpha-cholestane-3beta,5,6beta-triol Natural products C1C(O)C2(O)CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADHNUPOJJCKWRT-JLXBFWJWSA-N (2e,4e)-octadeca-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C(O)=O ADHNUPOJJCKWRT-JLXBFWJWSA-N 0.000 description 2
- QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N (5alpha)-cholestan-3beta-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHGNHLZPVBIIPX-UHFFFAOYSA-N tin(ii) oxide Chemical compound [Sn]=O QHGNHLZPVBIIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKJZMAHZJGSBKD-UHFFFAOYSA-N (10E,12E)-Octadeca-9,11-dienoic acid Natural products CCCCCC=CC=CCCCCCCCCC(O)=O GKJZMAHZJGSBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKJZMAHZJGSBKD-BLHCBFLLSA-N (10e,12e)-octadeca-10,12-dienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C=C\CCCCCCCCC(O)=O GKJZMAHZJGSBKD-BLHCBFLLSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- GKJZMAHZJGSBKD-ANYPYVPJSA-N 10-trans-12-cis-linoleic acid Natural products CCCCCC=C\C=C\CCCCCCCCC(O)=O GKJZMAHZJGSBKD-ANYPYVPJSA-N 0.000 description 1
- ARYTXMNEANMLMU-UHFFFAOYSA-N 24alpha-methylcholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C)C(C)C)C1(C)CC2 ARYTXMNEANMLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 9-cis,11-trans-octadecadienoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-CWFQSGEHSA-N Lupenol Natural products C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@H](C(=C)C)[C@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C MQYXUWHLBZFQQO-CWFQSGEHSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OKCXVZHLTRBBOQ-CCTBPIBKSA-N [(3S,5S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-17-[(2R,5R)-5-ethyl-6-methylheptan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@]21C OKCXVZHLTRBBOQ-CCTBPIBKSA-N 0.000 description 1
- PRLUQOOFPFWUKQ-KKTNLPSRSA-N [(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@]21C PRLUQOOFPFWUKQ-KKTNLPSRSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- FSLPMRQHCOLESF-SFMCKYFRSA-N alpha-amyrin Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C FSLPMRQHCOLESF-SFMCKYFRSA-N 0.000 description 1
- SJMCNAVDHDBMLL-UHFFFAOYSA-N alpha-amyrin Natural products CC1CCC2(C)CCC3(C)C(=CCC4C5(C)CCC(O)CC5CCC34C)C2C1C SJMCNAVDHDBMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- ARYTXMNEANMLMU-ATEDBJNTSA-N campestanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 ARYTXMNEANMLMU-ATEDBJNTSA-N 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229940108924 conjugated linoleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001877 deodorizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000033227 intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-QGTGJCAVSA-N lupeol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C MQYXUWHLBZFQQO-QGTGJCAVSA-N 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006454 non catalyzed reaction Methods 0.000 description 1
- GJJXGJLRVYJXHL-UHFFFAOYSA-N octadeca-7,9-diene Chemical group CCCCCCCCC=CC=CCCCCCC GJJXGJLRVYJXHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000014438 salad dressings Nutrition 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob výroby stanol/sterol esteru obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. představuje uhlíkatý řetězec obsahující 6 až 23 atomů uhlíku a R.sub.2.n. představuje uhlíkatý řetězec obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, v podstatě v oddělené formě, takže ester vzorce I tvoří alespoň90 % hmotnostních reakčního produktu, při němž se stanol/sterol obecného vzorce II, kde R.sub.2.n. má výše uvedený význam, nechá postupem v substanci za sníženého tlaku reagovat s příslušnou mastnou kyselinou ve formě taveniny, sloužící jako rozpouštědlo, za přítomnosti zpotravinářského hlediska přijatelného kyselého katalyzátoru.
Description
Způsob výroby stanol/sterol esteru obecného vzorce I, kde R[ představuje uhlíkatý řetězec obsahující 6 až 23 atomů uhlíku a R2 představuje uhlíkatý řetězec obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, v podstatě v oddělené formě, takže ester vzorce I tvoří alespoň 90 % hmotnostních reakčního produktu, při němž se stanol/sterol obecného vzorce II, kde R2 má výše uvedený význam, nechá postupem v substanci za sníženého tlaku reagovat s příslušnou mastnou kyselinou ve formě tavení ny. sloužící jako rozpouštědlo, za přítomnosti z potravinářského hlediska přijatelného kyselého katalyzátoru.
(I)
(II)
Způsob výroby stanol/sterol esteru
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby odděleného stanol/sterol esteru velmi účinným kysele katalyzovaným postupem.
Dosavadní .stav techniky
Zjistilo se, že přídavek rostlinných sterolů, jako je β-sitosterol, k potravě bude snižovat hladiny cholesterolu v séru. Steroly snižují hladinu cholesterolu v séru přerušením intestinální absorpce cholesterolu z potravy pomocí jeho odstranění z micel žlučových kyselin. Nedávno se zjistilo, že nasycený derivát β-sitosterolu, β-sitostanol, je účinnější při snižování intestinální absorpce cholesterolu. Sitostanol samotný se ve skutečnosti neabsorbuje, takže celkem nepřispívá k in vivo koncentraci sterolu v séru za trávení. Naneštěstí typické steroly a stanoly jsou nerozpustné v micelámí fázi zažívací trubice a mají jenom omezenou rozpustnost v olejích a/nebo tucích nebo vodě. Proto volné steroly nebo stanoly samy o sobě nejsou vhodnými kandidáty na použití v typických farmaceutických nebo dietních dávkovačích formách jako činidla snižující hladinu cholesterolu.
Patent US 5 502 045 zveřejňuje reesterifikaci stanolů s esterem mastné kyseliny z jedlého oleje za účelem výroby voskové směsi esterů sterolů se zlepšenými charakteristikami rozpustnosti v tucích. Přesněji tento patent zveřejňuje reakci sitostanolu reesterifikovaného s mastnými kyselinami z methy lesterů jedlého oleje, jako je řepkový olej, zvláště pomocí transe ster i fikační reakce katalyzované zásadou. To je proces, který je velmi používaný v potravinářském průmyslu. Z farmaceutického hlediska však reesterifikační procesy jako tento mají několik jasných nevýhod. Zejména je obtížné regulovat profil složení esterů sterolů, protože tento profil je závislý na skupině mastných kyselin přítomných v jedlém oleji použitém v reakci. Navíc methanol, vedlejší produkt této reakce, se musí opatrně odstraňovat a použití methylesterů vyžaduje velké nadbytky, aby se překonaly potíže s recirkulací materiálu.
V odlišném přístupu zveřejňuje německý patent 2035069 esterifíkaci esterů sterolů s mastnými kyselinami postupem, který nemá potravinářskou kvalitu. Jako reaktant se používá zejména thionylchlorid, který při reakci vytváří plynný HC1 jako vedlejší produkt. Takové techniky nejsou vhodné pro výrobu materiálů potravinářské kvality a jsou obecně nežádoucí.
Japonský patent 76-11113 zveřejňuje esterifíkaci esterů vyšších mastných kyselin a sterolů nebo příbuzných vitamínů, prováděnou bez katalyzátoru. Avšak tento proces využívá významný molámí přebytek mastné kyseliny, minimálně 25% až 50%, který naopak vyžaduje použití alkalické rafinace, aby se získal esterový produkt. Výsledkem stechiometrického přebytku mastné kyseliny a izolačních technik jsou produkty, které jsou odbarveny.
Z farmaceutického hlediska existuje nesplněná potřeba způsobu syntézy oddělených esterů stanolů/sterolů pomocí procesu potravinářské kvality ve velkém rozsahu. Oddělené sloučeniny jsou vhodnější než směsi ze tří hlavních důvodů: 1) specifikace složení a provedení se může lépe kontrolovat; 2) studie struktury/aktivity jsou lépe proveditelné; a 3) fyzikálně-chemické a chemické vlastnosti se mohou regulovat. Tyto výhody oddělených esterů stanolů/sterolů se podrobně rozvedou později.
Navíc existuje potřeba esterů sterolů/stanolů potravinářské kvality, které jsou světlé, při přípravě barevných potravin žádoucích pro potravinářské výrobky. Také jsou potřebné procesy, které snižují výrobní ztráty a náklady na vybavení.
-1 CZ 298286 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby stanol/sterol esteru obecného vzorce I
kde
Rt představuje uhlíkatý řetězec obsahující 6 až 23 atomů uhlíku a
R2 představuje uhlíkatý řetězec obsahující 3 až 15 atomů uhlíku v podstatě v oddělené formě, takže ester vzorce I tvoří alespoň 90 % hmotnostních reakčního produktu, jehož podstata spočívá v tom, že se stanol/sterol obecného vzorce II
(II);
kde R2 má výše uvedený význam, nechá postupem v substanci za sníženého tlaku reagovat s příslušnou mastnou kyselinou ve formě taveniny, sloužící jako rozpouštědlo, za přítomnosti z potravinářského hlediska přijatelného kyselého katalyzátoru.
Katalyzátorem může být buď slabá kyselina v klasickém smyslu, nebo Lewisova kyselina. Způsob podle vynálezu přestavuje syntetický postup, který je přizpůsobitelný hromadné výrobě esterů stanolů s vysokým výtěžkem a čistotou pomocí procesu potravinářské kvality, kteiý je v přednostním provedení bez organických rozpouštědel nebo minerálních kyselin a produkuje omezené vedlejší produkty. Způsob poskytuje konečně vhodný proces, který umožňuje vzor oddělených esterů stanolů/sterolů s rozličnými fyzikálními a biologickými vlastnostmi.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Předložený vynález poskytuje přímou esterifikaci stanolů a sterolů reakcí stanolu/sterolu a mastné kyseliny za použití kyselého katalyzátoru. β-Sitostanol, nejvíce upřednostňovaný výchozí materiál, se komerčně vyrábí z β-sitosterolu hydrogenační reakcí a je komerčně dostupný z rozličných zdrojů včetně Raisio Corporation.
-2CZ 298286 B6
Kyseliny, které zahrnují asociované soli, reagující v předloženém vynálezu obsahují přibližně až přibližně 24 atomů uhlíku. Kyseliny zahrnují nasycené kyseliny, ale výhodnější jsou nenasycené kyseliny včetně polynenasycených kyselin.
Nasycené mastné kyseliny reagující v předloženém vynálezu mají vzorec CHs^CIDn-CCLFL kde n je celé číslo od 2 do 22, n je výhodněji přibližně 12 až přibližně 20. Termín „mastná kyselina“ je velmi dobře známý a srozumitelný pro odborníky v oboru, viz například Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. vydání. Termín zahrnuje kyseliny samotné a soli těchto kyselin. Mastné kyseliny zahrnují nasycené kyseliny, jako je stearová kyselina, máselná kyselina, laurová kyselina, palmitová kyselina apod. V předloženém vynálezu se mohou použít také nenasycené mastné kyseliny včetně polynenasycených mastných kyselin. Vhodné nenasycené mastné kyseliny zahrnují olejovou kyselinu, linolovou kyselinu, linolenovou kyselinu, dokosahexanovou kyselinu, konjugovanou linolovou kyselinu apod. Jak je zveřejněna v patentu US 5 554 646, sloupec l, řádky 44-48, konjugovaná linolová kyselina je 9,11-oktadekadienová kyselina, 10,12-oktadekadienová kyselina a jejich směsi. Předložený vynález zahrnuje kyseliny s přímým i rozvětveným řetězcem, upřednostňují se kyseliny s přímým řetězcem,
Nenasycenost u C5 poskytuje odpovídající ester sterolu. Jakýkoliv stanol nebo sterol, který má funkční hydroxyskupinu, je vhodný k esterifikaci pomocí způsobu popsaného v tomto textu.
Standy, které lze esterifikovat podle předloženého vynálezu, zahrnují bez omezení β-sitostanol (vzorce III znázorněného níže) a také jiné příbuzné sloučeniny zahrnující cholestanol, ergostanol, brassicastanol, avenastenol, alfa-amyrin, cyclartenol, lupenol apod.
(III)
Tento proces lze například přizpůsobit také sterolům, jako je β-sitostanol (nenasycený u C5, vzorec III).
Molámí změny výchozích látek pro esterifikační reakci, zejména stánolu/sterolu a mastné kyseliny, jsou na stechiometrických úrovních. Ve velmi přednostním provedení je mastná kyselina přítomná 5- až 10% přebytku, aby zreagoval všechen stanol. Jakýkoliv přebytek nezreagované mastné kyseliny se snadno odstraní při zpracování produktu.
V předloženém vynálezu se může použít jakýkoliv vhodný katalyzátor. Katalyzátorem může být slabá kyselina, Lewisova kyselina a pod. Vhodné kyselé katalyzátory se zveřejňují v patentu
US 5 892 068, tímto připojené pomocí odkazu. Vhodné kyselé katalyzátory zahrnují toluensulionovou kyselinu, methansulfonovou kyselinu, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogensíran sodný, ačkoli minerální kyseliny nejsou přednostní. Vhodné katalyzátory, které se mohou chovat jako
Lewisova kyselina, zahrnují chlorid železitý, oxid železitý, oxid horečnatý, oxid manganu, chlo-3CZ 298286 B6 rid manganu, hydroxidy sodné, chlorid nikelnatý, oxid cínatý, chlorid cínatý a také oxid zinečnatý a chlorid zinečnatý.
Katalyzátory jsou postačující, pokud se poskytnu v 1 procentu molu ve srovnání s množstvím reaktantů. Výraz „Lewisovy kyselé katalyzátory“, jak se používá v tomto textu, označuje sloučeniny, které jsou potenciálními akceptory elektronového páru. Obsah katalyzátoru se může zvyšovat nebo snižovat, aby se dosáhlo žádané reakční rychlosti, ale pokud se použije příliš velké množství katalyzátoru, výsledkem může být větší než žádoucí úroveň vedlejší reakce a produktů. Jiné vhodné Lewisovy kyselé katalyzátory zahrnují fluorid boritý, chlorid hlinitý apod. Jakákoliv vhodná Lewisova kyselina může působit jako katalyzátor, přičemž přednostním katalyzátorem je oxid zinečnatý. Katalyzátor může být ve formě pevné látky, kapaliny nebo plynu.
Jedním z nejužitečnějších aspektů předloženého vynálezu je to, že reakce se uskutečňuje bez příměsi, přičemž k reakční směsi se nepřidávají žádná rozpouštědla, protože kyselina, v přednostním provedení mastná kyselina v roztaveném stavu, působí jako reaktant a také jako rozpouštědlo.
Vhodné je zejména to, aby reakce bez příměsí probíhaly za vakua, aby se z reakční směsi odstranila voda, čímž se reakce vede k ukončení a zvyšuje se výtěžek žádoucího esteru. Když voda není rozpustná vproduktové fázi, vyžadují se mnohem nižší množství mastných kyselin pro vedení reakce k ukončení.
Reakční teplota je přibližně 75 až přibližně 225 °C. Přednostní rozsah je přibližně 100 až přibližně 220 °C a nejvýhodněji přibližně 140 až 180 °C. Reakční čas se může velmi měnit, ale pro nejlepší výsledky a hospodárnost by se mělo umožňovat, aby reakce probíhaly do ukončení, Reakční časy větší než 12 hodin jsou obvyklé, ale nejsou nezbytně potřebné. Jednou z výhod předloženého vynálezu je vysoký výtěžek esterového produktu poskytovaného způsobem. Předložený způsob poskytuje výtěžky vyšší než 90 % a výhodněji vyšší než 95 %.
Reakce podle předloženého vynálezu je dostatečně mírná, aby se připravily estery, které nebylo možno syntetizovat za použití metod dříve zveřejněných ve stavu techniky. Předložený vynález poskytuje zejména způsob přípravy esterů, které jsou reakčním produktem DHA (cis-4,7,10,13,16,19-dokosahexaenová kyselina) a CLA (oktadekadienová kyselina) a sterolu/stanolu uvedeného výše. Tyto produkty jsou obzvláště zajímavé v tom, že o DHA i CLA se uvádělo, že mají charakteristiky snižující hladinu cholesterolu. Proto by byla velmi užitečná sloučenina, která by obsahovala kombinaci stanolu nebo sterolu s doplňkovou esterovou funkčností, která když se hydrolyzuje, poskytuje jiné činidlo omezující cholesterol. Kombinace těchto funkcí by byla užitečná v tom, že se uvádí, že DHA a CLA degradují cholesterol v těle pomocí odlišných mechanizmů než sterolové a stanolové produkty.
Esterové produkty CLA a sterolu/stanolu jsou uvedeny níže:
(CH2)7-HC=CH-GH=HC-CH2’CH2-HC=CH-CH2CH3
-4CZ 298286 B6 stero 1/stanol-oktadckadienoát; 9,11-oktadekadienová forma je znázorněna výše a 10,12-izomer je také běžný.
Výhodněji:
(CH2)7HC-CH<H-HC(CH2)5eH3 β-sitosterol-oktadekadienoát
Podobně se níže uvádí esterový produkt DHA a sterolu/stanolu:
CH2CH2(CH2CH=CH)ůCH3
Sterol/stanol-dokosahexaenoát a výhodněji:
CH2(CH2CH==CH)6CH2CH3 β-sitosterol-dokosahexaenoát; a β-sitostanol-dokosahexaenoát.
Předložený vynález poskytuje také způsob snižování cholesterolu v séru účinným množstvím esterů CLA a DHA k snižování cholesterolu v séru. Typicky je hladina přibližně 1 až přibližně 20 g/den, výhodněji přibližně 3 až přibližně 15 a nejvýhodněji přibližně 6 až přibližně 9 na den.
K izolaci esterového reakčního produktu se mohou použít tři izolační techniky, které se popisují níže,
-5CZ 298286 B6
Metoda A
Pro získání esteru stanolů se může využít izolace pomocí extrakce vodným/organickým rozpouštědlem. Typická organická rozpouštědla zahrnují dichlormethan, chloroform nebo toluen. Použilo se typické vodné/organické zpracování, při kterém se ester extrahoval do organického rozpouštědla a následně izoloval po odpaření. Například reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a následoval přídavek CH2C12. Roztok se potom promyl několikrát vodným roztokem NaHCO3. Soli mastné kyseliny se rozdělily do vodné fáze a mohly se snadno odstranit. Zbývající organická fáze obsahující izolovaný ester se potom sušila bezvodým NaSO4 a odbarvila aktivním uhlím. Když byla světlá, použila se nechlorovaná organická rozpouštědla (tj. hexany) k extrakci a pozoroval se vznik nedělitelné emulze. Po odstranění rozpouštědla v rotační odparce a následném ochlazení se získaly čisté estery jako bílé pevné látky nebo oleje.
Metoda B
V přednostní izolační technice používané, když je reakce katalyzována slabou kyselinou, se přidává hydroxid sodný v množství alespoň rovnajícím se, ale ne větším než 10 % molámího přebytku použité kyseliny k esterům rozpuštěným v 10 až 15 % vody, vztaženo k reakční směsi. Po mírném míchání se mohou mádla a voda odstranit. Látka se potom odbarvuje a dezodorizuje pomocí postupů běžných v průmyslu jedlých olejů. Protože většina přebytku mastných kyselin zůstane po promytí v esterovém produktu, potom se znovu získají a recírkulují z dezodorizačního prostředku.
Metoda C
Ve více přednostní izolační technice použité pro zásadité katalyzátory a Lewisovy kyselé katalyzátory se esterový reakční produkt izoluje jenom za použití vody. Surová reakční směs se promyje 10 % vody, která se nechala oddělovat 1 až 2 hodiny a potom se odstranila. Výsledný ester se potom odbarvoval pomocí bělicí hlinky pro jedlé oleje nebo pomocných bělicích prostředků na bázi oxidu křemičitého za účelem odstranění zabarvení a stop přítomného mýdla a dezodorizoval za účelem odstranění přebytku mastných kyselin, které jsou hotové pro recirkulaci bez dalšího zpracování.
Ačkoli všechny tři metody poskytovaly estery stejné čistoty, dosažené výtěžky (větší než 96 %) byly lepší u metody C. Tato metoda je také více přizpůsobitelná syntéze ve velkém měřítku, protože poskytuje produkt o vysoké čistotě bez použití nebezpečných rozpouštědel, které nemají potravinářskou kvalitu. Tato metoda má také méně interakcí se surovými materiály, výsledkem toho je zlepšený výtěžek a snížené výrobní ztráty. Metoda B je přednostní před A, protože poskytuje zlepšené výtěžky ve srovnání s A. Metoda B a C umožňují snadnější recirkulaci přebytku mastných kyselin, a tím snižování výrobních nákladů.
Předložený vynález má několik výhod oproti předcházejícím zveřejněným způsobům. Předložený vynález poskytuje způsob syntézy v podstatě oddělených esterů stanolů spíše než směsi esterů stanolů. Termín „v podstatě oddělený“, jak se používá v tomto textu, znamená, že reakční produkt, požadovaný ester, se získává ve velmi vysokém podílu vreakčním produktu. Typicky se získává alespoň 90 % hmotnostních požadovaného esteru v reakčním produktu, výhodněji alespoň přibližně 98 % a pokud je možno, aby reakce proběhla do konce, získá se alespoň 99 % hmotnostního esteru. Předložený vynález je způsobilý poskytnout v podstatě samotný ester stanolu (sterolu) s méně než 0,2 % hmotnostního jiných esterových produktů. Dříve zveřejněné reesterifikační způsoby poskytují směs produktů esterů stanolů. Například dříve zveřejněné způsoby poskytují směsi esterů stanolů, často se širokými rozsahy přítomných esterů stanolů (například směs 4 esterů v poměru 30, 30, 20, 20 % hmotnostních). Dříve zveřejněné způsoby přímé esterifíkace ve srovnání také používají nebezpečná, škodlivá činidla.
-6CZ 298286 B6
Tato tvorba oddělených esterů stanolů/sterolů má několik důležitých výhod oproti směsím esterů stanolů/sterolů vytvářeným jinými způsoby. Za prvé pro oddělené sloučeniny jsou možné přiléhavější pracovní specifikace (tj. teplota tání, specifická hmotnost, strukturální druhová čistota). To je možné, protože vlastnosti oddělených sloučenin se mohou regulovat s větší přesností než u směsí. Proto vlastní pracovní charakteristiky a kvalita oddělených esterů se snadněji zajišťují ve srovnání se směsí esterových produktů.
Protože předložený vynález poskytuje syntézu oddělených esterů stanolů/sterolů, může se dále zjistit vzájemný vztah struktury a aktivity při rozsahu délek řetězců mastných kyselin. Zjišťování vzájemného vztahu struktury a aktivity, který je základem racionálního vývoje léků, je proveditelné, jen když se prověřují oddělené sloučeniny.
Nakonec všeobecné fyzikální a fyziologické vlastnosti esteru sterolu/stanolu se mohou regulovat, protože tyto vlastnosti závisí na tom, která mastná kyselina se používá. Například esterifikace s nenasycenými mastnými kyselinami (tj. olejovou kyselinou) může vést k pevným látkám s nízkou teplotou tání nebo dokonce ke kapalným produktům, zatímco analogy nasycených mastných kyselin (tj. stearová kyselina) mají sklon vést k pevným látkám s vyšší teplotou tání a s dobrou tekutostí. Tato schopnost tak rozsáhle manipulovat s fyzikálními vlastnostmi sterolu s vysokou teplotou tání je zcela neočekávána.
Předložený vynález umožňuje výběr esteru za účelem přizpůsobení fyzikálních vlastností, které se vyžadují. Pevný materiál s dobrou tekutostí je žádoucí pro výrobu lisovaných tablet nebo pro zavedení esteru stanolu do pekařských produktů. Tyto olejovité estery stanolů/sterolů se výhodně používají ve výrobě dávkovačích forem měkkých gelů nebo se zavádějí do zálivky do salátu nebo jogurtu.
Další výhodou předloženého vynálezu je schopnost přidávání vhodného množství odbarvovacího činidla během reakce. Typicky je množství odbarvovacího činidla přibližně 0,05 % až přibližně 1 % hmotnostní vztaženo na celkovou hmotnost reakční směsi; výhodněji přibližně 0,15 až přibližně 0,5 % a nejvýhodněji přibližně 0,25 až přibližně 0,35 % hmotnostního. Vhodná odbarvovací činidla zahrnují uhlík, aktivní uhlí a saze; jedlý olej, bělicí hlinka nebo bělicí prostředek na bázi oxidu křemičitého, jako Trisit od Grace Chemical, z kterých je přednostní aktivní uhlí nebo aktivovaný uhlík. Odbarvovací činidlo zabraňuje reakčnímu produktu, aby se stal odbarvený, tj. ne bílý, a odbarvovací činidlo se výhodně zavádí do reakční nádoby se stánolem/sterolem nebo kyselinou,
Výsledný produkt podle předloženého vynálezu je bílý, bez aromatických látek ajiných těkavých materiálů, s jemnou aromou. Výsledný produkt, ester stanolu/ester sterolu, má Gardnerovu hodnotu barvy menší než 8, typicky menší než přibližně 6, výhodněji menší než přibližně 4 a nej výhodněji menší než přibližně 3 Gardnerovy barevné škály. Gardnerova barevná škála je odborníkům v oboru známa. Produkt reakce se vytvaruje do kvádru a barevný kvádr se porovnává se vzorky předem stanovené barvy. Předcházející způsoby poskytovaly produkt s vyššími hodnotami barvy. Například estery stanolů vyrobené podle patentu US 5 892 068 měly Gardnerovu hodnotu barvy přibližně 9 až přibližně 12. Za použití postupu popsaného v japonském patentu 7611113 by měly produkty Gardnerovy hodnoty barvy přibližně 10 až přibližně 12.
Reakční produkt se může rozpustit v oleji a přidat k jakémukoliv potravinářskému výrobku, který obsahuje olejovou složku.
Jinou výhodou předloženého vynálezu je vyloučení potřeby přebytečných mýdel během promývání produktu za účelem deaktivace nebo odstranění jakéhokoliv katalyzátoru, který se může nacházet ve výsledném produktu. To zlepšuje výtěžek, snižuje ztráty a zkracuje čas pro doplnění reaktoru. Další výhodou reakce je snadnost recirkulace přebytečných mastných kyselin bez dalšího zpracování.
-7CZ 298286 B6
Jinou výhodou předloženého vynálezu je výroba méně barevného produktu. Další výhodou předloženého vynálezu je použití malého přebytku mastných kyselin. V jiných objevech jsou potřebné velké přebytky zdroje mastných kyselin k vedení reakce k ukončení (často molámí poměry dvou molů mastných kyselin kjednomu molu stánolu/sterolu). To způsobuje, že čištění nebo zpracování po reakci je obtížné a drahé. Použití velkého přebytku snižuje kvantitu produktu vyrobeného v produkčním reaktoru zvyšováním kapitálových nákladů a zvyšováním mzdových nákladů na kilogram produktu.
Ještě další výhodou předloženého vynálezu jsou kratší reakční časy poskytované katalyzovanými reakcemi ve srovnání s nekatalyzovanými reakcemi, když se provádějí při stejné reakční teplotě. Vedle kratších reakčních časů má reakční produkt také lepší barvu. Například nekatalyzované reakce prováděné při 250 °C mají reakční časy větší než 13 hodin. Ale katalyzované reakce uskutečňované za podobných podmínek, jako je množství vsázky a rozměry reaktoru, se mohou provádět při mnohem nižší teplotě, 170 °C a mají reakční časy do ukončení 13 hodin. Obecně reakční časy podle předloženého vynálezu jsou přibližně 8 až přibližně 15 hodin, výhodněji 10 až přibližně 14 a nej výhodněji přibližně 12 až přibližně 13 hodin.
Termín „kyselina“, použitý v tomto textu k popisování kyseliny použité jako reaktant, zahrnuje mastné kyseliny, nasycené včetně polynenasycených a polynasycené kyseliny, jak se uvádí v tomto textu.
Následující příklady slouží k další ilustraci nárokovaného vynálezu, ale neomezují vynález na příklady uvedené níže.
Příklady provedení vynálezu
Estery stanolů a mastných kyselin podle vynálezu se připravily následujícím způsobem kysele katalyzované esterifikační reakce: stanol (10 mmol), mastná kyselina (12 mmol) a hydrogensíran sodný (0,12 mmol) se za vakua míchaly bez příměsí 16 hodin při 150 °C. Výsledné esterové produkty stanolů se izolovaly za použití buď techniky popsané výše jako metoda A (za použiti vody i organického rozpouštědla), nebo metody B (separační postup za použití vody). Když se vytvořily sklovité produkty v metodě A, přeměnily se na pevné látky s dobrou tekutostí za ochlazení pod 0 °C. Analýza surového reakčního produktu plynovou chromatografií ukázala, že reakce probíhala k 95% ukončení. Finální zpracování se provádělo podle metody A nebo B, jak se popisuje výše.
Analytické údaje pro pět reprezentativních esterů stanolů se popisují níže. Zahrnuty jsou také analytické údaje pro ester cholesterolu jako doplňkový model.
Příklad 1 β-Sitostanol-stearát se vytvořil reakcí β-sitostanolu a stearové kyseliny. Jako katalyzátor se použil NaHSO4 a stigmastanol-stearát se izoloval za použití metody A popsané výše.
Analytické výsledky pro izolovaný stigmastanol-stearát:
'HNMR (CDC1.i): (4,60 (kvintet, 1H), 2,19 (t, 8, 2H), 1,88 (d, 12, 1H); IR (cm’1, KBr): 1739 (s, C=O), 1454 (m), 1388 (m), 1182 (s, C-O), 725 (m);
Elementární analýza pro C47H86O2:
vypočteno: C 82,55 %, H 12,59 %, zjištěno: C 82,70 %, H 12,50 %;
teplota tání (DSC): 103-105 °C.
-8CZ 298286 B6
Příklad 2 β-Sitostanol-stearát se vytvořil reakcí β-sitostanolu a stearové kyseliny. Jako katalyzátor se použil NaHSO4 a stigmastanol-stearát se izoloval za použití metody B popsané výše.
Analytické výsledky pro izolovanou sloučeninu:
‘HNMR (CDC13): (4,62, kvintet, IH), 2,18 (t, 8, 2H), 1,88 (d, 12, IH); IR (cm’1, KBr): 1739 (s, C=O), 1467 (m), 1381 (m), 1176 (s, C-O), 718 (m);
Elementární analýza pro C47H86O2:
vypočteno: C 82,55 %, H 12,59 %, zjištěno: C 82,31 %, H 12,63 %;
teplota tání (DSC): 101 až 104 °C;
% H2O (Karl Fischer) 0,73 %.
Příklad 3 β-Sitostanol-palmitát se vytvořil reakcí β-sitostanolu a palmitové kyseliny. Jako katalyzátor se použil NaHSCfj a stigmastanol-palmitát se izoloval za použití postupu popsaného výše jako metoda A.
Analytické výsledky pro izolovaný stigmastanol-palmitát:
'HNMR (CDCI3): (4,68 (kvintet, IH), 2,24 (t, 8, 2H), 1,95 (d, 12, IH); IR (cm1, KBr): 1739 (s, C=O), 1460 (m), 1394 (m), 1176 (s, C-O), 725 (m);
Elementární analýza pro C45H82O2:
vypočteno: C 82,57 %, H 12,54 %, zjištěno: C 82,59 %, H 12,53 %;
teplota tání (DSC): 102 až 104 °C.
Příklad 4 β-Sitostanol-oleát se vytvořil reakcí β-sitostanolu a olejové kyseliny. Jako katalyzátor se použil NaHSO4 a stigmastanoKoleát se izoloval za použití techniky popsané jako metoda B.
Analytické výsledky:
'HNMR (CDCI3): (5,27 (m, 2H), 4,62 (kvintet, IH), 2,23 (ζ 8, 2H); IR (cm'1, bez příměsi): 1739 (s,C=O), 1461 (m), 1387 (m), 1176 (s, C-O), 1010 (m), 718 (m);
Elementární analýza pro C47H84O2:
vypočteno: C 82,80 %, H 12,33 %, zjištěno: C 82,98 %, H 12,36 %;
teplota tání (DSC): 41 až 44 °C.
-9CZ 298286 B6
Příklad 5
Cholestcmol-oleát se vytvořil reakcí cholestanolu a olejové kyseliny. Jako katalyzátor se použil NaHSO4 a cholestanol-oleát se izoloval za použití techniky popsané jako metoda A,
Analytické výsledky:
'HNMR (CDCIs): (5,30 (m, 2H), 4,65 (kvintet, IH), 2,22 (t, 8, 2H); IR (cm’1, bez příměsi): 1725 (s,C=O), 1454(s), 1367 (m), 1168 (M.C-O), 1003 (m),711 (m);
Elementární analýza pro C45H80O2:
vypočteno: C 82,67 %, H 12,25 %, zjištěno: C 82,64 %, H 12,34 %;
teplota tání (DSC): 20 až 25 °C.
Srovnávací příklad
Reakce canolového oleje a stanolu reesterifikační metodou poskytuje směsný produkt s následujícím přibližným, nereprodukovatelným rozdělením:
stáno l-o leát stáno 1-1 ino lát stanol-linolenát stanol-palmítát % hmotn., % hmotn., % hmotn., % hmotn.
Příklad 6
Prováděla se reakce za použití olejové kyseliny s 1,05 molárním přebytkem a stanolů s 0,2 % hydrogenuhličitanu sodného jako katalyzátoru. Přídavek 0,2 % aktivovaného uhlíku se přidal před začátkem reakce. Směs se ohřála na 165 °C a v kondenzátoru se pozorovala vyloučená voda. Reakční směs se zahřívala na 170 QC, když se hladiny mastných kyselin zastavily, přidala se ubývající voda a oddělila od směsi. Potom se odečetla barva produktu jako přibližně 8 na Gardnerově škále.
Příklad 7
Příklad 6 se opakoval bez uhlíku a barva promytého produktu byla 11+.
Příklad 8
Příklad 6 se opakoval za použití 0,2% oxidu zinečnatého jako katalyzátoru. Produkt měl na Gardnerově škále barvu 9. Příklady 9 a 10 demonstrují snadnost použití odbarvovacího činidla v předloženém vynálezu. Dalších zlepšení barvy se může snadno dosáhnout modifikaci množství použitého odbarvovacího činidla a také jinými obměnami způsobu.
-10CZ 298286 B6
Příklad 9
Reakce použitá v příkladu 6 se opakovala bez katalyzátoru. Žádná reakce se neuskutečňovala, dokud nebyla teplota nad 200 °C a k ukončení reakce bylo zapotřebí více než 10 hodin při 235 °C nebo vyšších reakčních teplotách. Toto demonstruje prospěšnost katalyzátorů popsaných v tomto textu tím, že umožňují provádění reakce při nižších teplotách a s větší rychlostí.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Způsob výroby stanol/sterol esteru obecného vzorce I kde
Ri představuje uhlíkatý řetězec obsahující 6 až 23 atomů uhlíku a
R2 představuje uhlíkatý řetězec obsahující 3 až 15 atomů uhlíku v podstatě v oddělené formě, takže ester vzorce I tvoří alespoň 90 % hmotnostních reakčního produktu, vyznačující se tím, že se stanol/sterol obecného vzorce II (XI) >
kde R2 má výše uvedený význam, nechá postupem v substanci za sníženého tlaku reagovat s příslušnou mastnou kyselinou ve formě taveniny, sloužící jako rozpouštědlo, za přítomnosti z potravinářského hlediska přijatelného kyselého katalyzátoru.
2. Způsob podle nároku 1 pro výrobu stanol/esterol esteru obecného vzorce I, kde uhlíkatý řetězec Rj obsahuje 12 až 21 atomů uhlíku a R2 má význam uvedený v nároku l,vyznačuj íc í se t í m, že se použije odpovídající mastné kyseliny s 12 až21 atomy uhlíku.
-11 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu stanol/esterol esteru obecného vzorce I, kde uhlíkatý řetězec R] je polynenasycený a R2 má význam uvedený v nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že se použije odpovídající polynenasycené mastné kyseliny.
5 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro výrobu stanol/esterol esteru obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek vzorce
-CH(CH3hCH2-CH2-CH(nC6HB>CH(CH3)CH3
10 a R] má význam uvedený v kterémkoliv z nároků 1 až 3, vy z n ač u j ic í se t í m , že se použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R2 má výše uvedený význam.
5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že se použije slabě kyselého katalyzátoru, kterým je hydrogenšíran sodný.
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznač u j ící se tí m , že se reakce provádí při teplotě v rozmezí od 100 do 200 °C.
7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vy značu j ící se tí m , že stanol/sterol 20 ester obecného vzorce I tvoří alespoň 98 % hmotnostních reakčního produktu,
8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačujíci se tí m, že sc získaný stanol/sterol ester obecného vzorce 1 izoluje postupem, který celý probíhá ve vodném prostředí.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/139,460 US5892068A (en) | 1998-08-25 | 1998-08-25 | Preparation of sterol and stanol-esters |
| US09/211,978 US6147236A (en) | 1998-08-25 | 1998-12-15 | Preparation of sterol and stanol-esters |
| US09/336,773 US6184397B1 (en) | 1998-08-25 | 1999-06-21 | Preparation of sterol and stanol-esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ301199A3 CZ301199A3 (cs) | 2000-03-15 |
| CZ298286B6 true CZ298286B6 (cs) | 2007-08-15 |
Family
ID=27385342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0301199A CZ298286B6 (cs) | 1998-08-25 | 1999-08-24 | Způsob výroby stanol/sterol esteru |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0982316B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000072793A (cs) |
| KR (1) | KR20000017479A (cs) |
| CN (1) | CN1131871C (cs) |
| AT (1) | ATE376554T1 (cs) |
| AU (1) | AU767636B2 (cs) |
| BR (1) | BR9903832A (cs) |
| CZ (1) | CZ298286B6 (cs) |
| DE (1) | DE69937385T2 (cs) |
| DK (1) | DK0982316T3 (cs) |
| ES (1) | ES2296371T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9902855A3 (cs) |
| IN (1) | IN186960B (cs) |
| NZ (1) | NZ337240A (cs) |
| PL (1) | PL196265B1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6410758B2 (en) * | 1999-05-24 | 2002-06-25 | Mcneil-Ppc, Inc. | Preparation of sterol and stanol-esters |
| WO2001029060A2 (en) * | 1999-10-21 | 2001-04-26 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Sterol esters of conjugated linoleic acids and process for their production |
| FR2811984B1 (fr) | 2000-07-19 | 2004-02-06 | Pharmascience Lab | Procede de preparation d'un ester de corps gras et son utilisation dans les domaines pharmaceutique, cosmetique ou alimentaire |
| US6743509B2 (en) † | 2002-10-01 | 2004-06-01 | Dow Corning Corporation | Method of treating precipitated calcium carbonate fillers |
| CN102603845B (zh) * | 2012-01-21 | 2014-10-22 | 西安海斯夫生物科技有限公司 | 合成与分离植物甾醇饱和脂肪酸酯和不饱和脂肪酸酯的方法 |
| CN108440630A (zh) * | 2018-05-15 | 2018-08-24 | 江苏玺鑫维生素有限公司 | 植物甾醇油酸酯的制备工艺 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2647805A1 (fr) * | 1989-06-06 | 1990-12-07 | Bugat Maurice | Procede de fabrication d'esters d'acides gras, produits isoles correspondants et compositions a usage humain ou veterinaire les contenant |
| US5502045A (en) * | 1991-05-03 | 1996-03-26 | Raision Tehtaat Oy Ab | Use of a stanol fatty acid ester for reducing serum cholesterol level |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1405346A (en) * | 1922-01-31 | Method of maktiteactubing | ||
| JPS444974B1 (cs) * | 1965-08-01 | 1969-02-28 | ||
| JPS5923320B2 (ja) * | 1979-10-31 | 1984-06-01 | 花王株式会社 | 分岐脂肪酸コレステリルエステル |
| US4393044A (en) * | 1980-05-29 | 1983-07-12 | The Nisshin Oil Mills Limited | Steroid ester, and cosmetics and ointments containing the same |
| JPS56167611A (en) * | 1980-05-29 | 1981-12-23 | Nisshin Oil Mills Ltd:The | Cosmetic and external use preparation |
| JPS5745199A (en) * | 1980-09-01 | 1982-03-13 | Nisshin Oil Mills Ltd:The | Esterification product and cosmetic or external use preparation containing the same |
| CH669208A5 (fr) * | 1986-12-17 | 1989-02-28 | Nestle Sa | Procede de fractionnement en continu d'un melange d'acides gras. |
| JP3527754B2 (ja) * | 1992-04-27 | 2004-05-17 | 日本精化株式会社 | ラノリン脂肪酸類の分離法及びそれらを用いた化粧料及び外用薬 |
| US5917068A (en) * | 1995-12-29 | 1999-06-29 | Eastman Chemical Company | Polyunsaturated fatty acid and fatty acid ester mixtures free of sterols and phosphorus compounds |
| US6200624B1 (en) * | 1996-01-26 | 2001-03-13 | Abbott Laboratories | Enteral formula or nutritional supplement containing arachidonic and docosahexaenoic acids |
-
1999
- 1999-08-09 IN IN697CA1999 patent/IN186960B/en unknown
- 1999-08-13 NZ NZ337240A patent/NZ337240A/en unknown
- 1999-08-16 AU AU44505/99A patent/AU767636B2/en not_active Ceased
- 1999-08-23 JP JP11235542A patent/JP2000072793A/ja active Pending
- 1999-08-24 DE DE69937385T patent/DE69937385T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-24 ES ES99306718T patent/ES2296371T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-24 KR KR1019990035134A patent/KR20000017479A/ko not_active Abandoned
- 1999-08-24 EP EP99306718A patent/EP0982316B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-24 DK DK99306718T patent/DK0982316T3/da active
- 1999-08-24 AT AT99306718T patent/ATE376554T1/de active
- 1999-08-24 CZ CZ0301199A patent/CZ298286B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-24 PL PL335069A patent/PL196265B1/pl unknown
- 1999-08-25 HU HU9902855A patent/HUP9902855A3/hu unknown
- 1999-08-25 BR BR9903832-3A patent/BR9903832A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-25 CN CN99121644A patent/CN1131871C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2647805A1 (fr) * | 1989-06-06 | 1990-12-07 | Bugat Maurice | Procede de fabrication d'esters d'acides gras, produits isoles correspondants et compositions a usage humain ou veterinaire les contenant |
| US5502045A (en) * | 1991-05-03 | 1996-03-26 | Raision Tehtaat Oy Ab | Use of a stanol fatty acid ester for reducing serum cholesterol level |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9902855A3 (en) | 2001-04-28 |
| BR9903832A (pt) | 2000-09-19 |
| HUP9902855A2 (hu) | 2000-04-28 |
| NZ337240A (en) | 2000-02-28 |
| EP0982316A3 (en) | 2000-07-05 |
| CZ301199A3 (cs) | 2000-03-15 |
| CN1131871C (zh) | 2003-12-24 |
| CN1251837A (zh) | 2000-05-03 |
| AU767636B2 (en) | 2003-11-20 |
| PL335069A1 (en) | 2000-02-28 |
| ATE376554T1 (de) | 2007-11-15 |
| IN186960B (cs) | 2001-12-22 |
| PL196265B1 (pl) | 2007-12-31 |
| EP0982316B1 (en) | 2007-10-24 |
| DK0982316T3 (da) | 2008-01-28 |
| DE69937385D1 (de) | 2007-12-06 |
| KR20000017479A (ko) | 2000-03-25 |
| JP2000072793A (ja) | 2000-03-07 |
| AU4450599A (en) | 2000-03-09 |
| EP0982316A2 (en) | 2000-03-01 |
| DE69937385T2 (de) | 2008-07-24 |
| HU9902855D0 (en) | 1999-10-28 |
| ES2296371T3 (es) | 2008-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5892068A (en) | Preparation of sterol and stanol-esters | |
| EP1067135B1 (en) | Preparation of sterol and stanol-esters | |
| US6184397B1 (en) | Preparation of sterol and stanol-esters | |
| CZ298286B6 (cs) | Způsob výroby stanol/sterol esteru | |
| MXPA99007839A (en) | Preparation of esterolic and stanoli esters | |
| CZ301299A3 (cs) | Přípravy esterů sterolů a stanolů | |
| US3417110A (en) | Process for the production of 3-(lower) alkoxy - estra - 1,3,5(10) - trien-17beta-yloxy-(lower)alkyl carboxylic acid | |
| NZ203637A (en) | Pentanedioic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR20060098256A (ko) | 이온교환수지를 촉매로 사용하여 식물성 스테롤 또는식물성 스타놀의 에스테르 화합물을 제조하는 방법 | |
| KR20050101601A (ko) | 대두유 탈취 증류분으로부터 토코페롤을 분리하기 위한전처리 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19990824 |