JP2000072793A - ステロ―ル及びスタノ―ルエステルの製造 - Google Patents
ステロ―ル及びスタノ―ルエステルの製造Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 分離した且つ着色の少ないスタノール／ステ
ロールエステルの、収率が良く、食品グレードプロセス
も可能とする製造方法を提供する。 【解決手段】 酸性又は塩基性であることができる触媒
を使用して、カラー奪活剤の存在下にスタノール／ステ
ロールを直接エステル化してスタノール／ステロールエ
ステルを製造する方法。
ロールエステルの、収率が良く、食品グレードプロセス
も可能とする製造方法を提供する。 【解決手段】 酸性又は塩基性であることができる触媒
を使用して、カラー奪活剤の存在下にスタノール／ステ
ロールを直接エステル化してスタノール／ステロールエ
ステルを製造する方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、カラー奪活剤（ｃ
ｏｌｏｒ ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の
存在下に高度に効率よく触媒化された経路（ｃａｔａｌ
ｙｚｅｄ ｒｏｕｔｅ）による、分離した（ｄｉｓｃｒ
ｅｔｅ）ステロールエステル及びスタノールエステルの
製造に関する。
ｏｌｏｒ ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の
存在下に高度に効率よく触媒化された経路（ｃａｔａｌ
ｙｚｅｄ ｒｏｕｔｅ）による、分離した（ｄｉｓｃｒ
ｅｔｅ）ステロールエステル及びスタノールエステルの
製造に関する。
【０００２】
【従来の技術】食物へのβ−シトステロールのような植
物ステロールの添加は血清のコレステロールレベルを減
少させることが明らかにされた。これらのステロール
は、食物コレステロールを胆汁酸のミセルから追い出す
（ｄｉｓｐｌａｃｅ）ことにより食物コレステロールの
腸の吸収の中断（ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）によって血清
コレステロールを減少させる。もっと最近では、β−シ
トステロールの飽和誘導体、β−シトスタノールは腸の
コレステロール吸収の減少にもっと有効であることが明
らかにされた。シトスタノールそれ自体は実質的には吸
収されず、それ故それは消費により生体内血清ステロー
ル濃度に全然寄与しない。都合の悪いことに、典型的な
ステロール及びスタノールは消化管のミセル相に不溶性
であり、そして油及び／又は脂肪もしくは水への限られ
た溶解度しか持たない。従って遊離ステロール又はスタ
ノールそれら自体は、コレステロール減少剤として典型
的な製薬学的投与形態又は食物の投与形態で使用するた
めの最適の候補者ではない。
物ステロールの添加は血清のコレステロールレベルを減
少させることが明らかにされた。これらのステロール
は、食物コレステロールを胆汁酸のミセルから追い出す
（ｄｉｓｐｌａｃｅ）ことにより食物コレステロールの
腸の吸収の中断（ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）によって血清
コレステロールを減少させる。もっと最近では、β−シ
トステロールの飽和誘導体、β−シトスタノールは腸の
コレステロール吸収の減少にもっと有効であることが明
らかにされた。シトスタノールそれ自体は実質的には吸
収されず、それ故それは消費により生体内血清ステロー
ル濃度に全然寄与しない。都合の悪いことに、典型的な
ステロール及びスタノールは消化管のミセル相に不溶性
であり、そして油及び／又は脂肪もしくは水への限られ
た溶解度しか持たない。従って遊離ステロール又はスタ
ノールそれら自体は、コレステロール減少剤として典型
的な製薬学的投与形態又は食物の投与形態で使用するた
めの最適の候補者ではない。
【０００３】米国特許第５５０２０４５号は、改良され
た脂肪溶解度特性を有するワックス状ステロールエステ
ル混合物を製造するための、食用油からの脂肪酸エステ
ルによるスタノールのエステル交換を開示している。具
体的には、この特許は、特に塩基で促進される（ｂａｓ
ｅ ｃａｔａｌｙｚｅｄ）エステル交換反応により、菜
種油のような食用油のメチルエステルからの脂肪酸でエ
ステル交換されるシトスタノールの反応を開示してい
る。これは食品工業で広く使用されている方法である。
しかしながら、製薬学的観点から、このようなエステル
交換方法はいくつかの明白な欠点を有する。第１には、
ステロールエステル生成物の組成プロフィルを制御する
のが困難である。何故ならば、該プロフィルは反応で使
用される食用油中に存在する脂肪酸の群（ａｒｒａｙ）
に依存するからである。更に、この反応の副生物である
メタノールを注意深く除去しなければならず、そしてメ
チルエステルの使用は大過剰が使用されることを必要と
し、これは再生利用を困難にする。
た脂肪溶解度特性を有するワックス状ステロールエステ
ル混合物を製造するための、食用油からの脂肪酸エステ
ルによるスタノールのエステル交換を開示している。具
体的には、この特許は、特に塩基で促進される（ｂａｓ
ｅ ｃａｔａｌｙｚｅｄ）エステル交換反応により、菜
種油のような食用油のメチルエステルからの脂肪酸でエ
ステル交換されるシトスタノールの反応を開示してい
る。これは食品工業で広く使用されている方法である。
しかしながら、製薬学的観点から、このようなエステル
交換方法はいくつかの明白な欠点を有する。第１には、
ステロールエステル生成物の組成プロフィルを制御する
のが困難である。何故ならば、該プロフィルは反応で使
用される食用油中に存在する脂肪酸の群（ａｒｒａｙ）
に依存するからである。更に、この反応の副生物である
メタノールを注意深く除去しなければならず、そしてメ
チルエステルの使用は大過剰が使用されることを必要と
し、これは再生利用を困難にする。
【０００４】異なる方法では、ドイツ特許第２０３５０
６９号は非食品グレードプロセスを介して脂肪酸に対す
るステロールエステルのエステル化を開示している。特
に、反応体として塩化チオニルが使用され、これは反応
するとＨＣｌガスを副生物として形成する。このような
方法は食品グレード物質の製造には不適当であり、一般
に望ましくない。
６９号は非食品グレードプロセスを介して脂肪酸に対す
るステロールエステルのエステル化を開示している。特
に、反応体として塩化チオニルが使用され、これは反応
するとＨＣｌガスを副生物として形成する。このような
方法は食品グレード物質の製造には不適当であり、一般
に望ましくない。
【０００５】特開昭５１−１１１１３号はステロール又
は関連したビタミンの高級脂肪酸エステルの触媒なしの
エステル化を開示している。しかしながら、この方法は
相当なモル過剰、即ち最小２５％から５０％まで、の脂
肪酸を使用し、これはエステル生成物を回収するのにア
ルカリ精製法の使用を必要とする。この化学量論的に過
剰の脂肪酸及びこの単離技術は変色した生成物を生じさ
せる。
は関連したビタミンの高級脂肪酸エステルの触媒なしの
エステル化を開示している。しかしながら、この方法は
相当なモル過剰、即ち最小２５％から５０％まで、の脂
肪酸を使用し、これはエステル生成物を回収するのにア
ルカリ精製法の使用を必要とする。この化学量論的に過
剰の脂肪酸及びこの単離技術は変色した生成物を生じさ
せる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】製薬学的観点から、バ
ルク食品グレードプロセスを介して分離したスタノール
／ステロールエステルの合成方法に対するいまだ適えら
れていない要求がある。分離した化合物は３つの主な理
由で混合物よりも望ましい。即ち、１）組成及び性能の
規格（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）をより良好に制
御することができる。２）構造／活性の研究がより良く
実行可能である。３）物理化学的性質及び化学的性質を
制御することができる。分離したスタノール／ステロー
ルエステルの利点は後に詳しく説明する。
ルク食品グレードプロセスを介して分離したスタノール
／ステロールエステルの合成方法に対するいまだ適えら
れていない要求がある。分離した化合物は３つの主な理
由で混合物よりも望ましい。即ち、１）組成及び性能の
規格（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）をより良好に制
御することができる。２）構造／活性の研究がより良く
実行可能である。３）物理化学的性質及び化学的性質を
制御することができる。分離したスタノール／ステロー
ルエステルの利点は後に詳しく説明する。
【０００７】更に、魅力的な食品生成物（ａｐｐｅａｌ
ｉｎｇ ｆｏｏｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）のカラー食品調
製において容易な（ｌｉｇｈｔ）ステロール／スタノー
ルの食品グレードエステルに対する要求がある。加工損
失及び装置コストを減少させる方法も必要である。
ｉｎｇ ｆｏｏｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）のカラー食品調
製において容易な（ｌｉｇｈｔ）ステロール／スタノー
ルの食品グレードエステルに対する要求がある。加工損
失及び装置コストを減少させる方法も必要である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、カラー奪活剤
の存在下に触媒を使用してスタノール又はステロールを
直接エステル化して分離したスタノール／ステロールエ
ステルを生成させる方法を含んで成る。触媒は古典的意
味での弱酸又はルイス酸又は従来の塩基性物質であるこ
とができる。この方法は、好ましい態様においては有機
溶媒又は鉱酸なしで且つ限定された副生物を生成する食
品グレードプロセスにより、高い収率及び純度でスタノ
ールエステルの大規模製造が容易に可能な合成経路を与
える。この方法は、最終的に、種々の物理的性質及び生
物学的性質を有する分離したスタノール／ステロールエ
ステルを設計することを可能とする便利な方法を与え
る。
の存在下に触媒を使用してスタノール又はステロールを
直接エステル化して分離したスタノール／ステロールエ
ステルを生成させる方法を含んで成る。触媒は古典的意
味での弱酸又はルイス酸又は従来の塩基性物質であるこ
とができる。この方法は、好ましい態様においては有機
溶媒又は鉱酸なしで且つ限定された副生物を生成する食
品グレードプロセスにより、高い収率及び純度でスタノ
ールエステルの大規模製造が容易に可能な合成経路を与
える。この方法は、最終的に、種々の物理的性質及び生
物学的性質を有する分離したスタノール／ステロールエ
ステルを設計することを可能とする便利な方法を与え
る。
【０００９】本発明は、酸又は塩基性触媒を使用してス
タノール／ステロールと脂肪酸との反応によりスタノー
ル及びステロールの直接エステル化を提供する。最も好
ましい出発物質であるβ−シトスタノールは水素化反応
によりβ−シトステロールから商業的に製造することが
でき、そして又レイシオ・コーポレーション（Ｒａｉｓ
ｉｏ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を含む種々のソースか
ら商業的に入手可能である。
タノール／ステロールと脂肪酸との反応によりスタノー
ル及びステロールの直接エステル化を提供する。最も好
ましい出発物質であるβ−シトスタノールは水素化反応
によりβ−シトステロールから商業的に製造することが
でき、そして又レイシオ・コーポレーション（Ｒａｉｓ
ｉｏ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を含む種々のソースか
ら商業的に入手可能である。
【００１０】本発明で反応させる、関連した塩を包含す
る酸は、約４〜約２４個の炭素原子を含有する。酸は飽
和酸を包含するが、好ましくは不飽和酸であり、この不
飽和酸はポリ不飽和酸を包含する。
る酸は、約４〜約２４個の炭素原子を含有する。酸は飽
和酸を包含するが、好ましくは不飽和酸であり、この不
飽和酸はポリ不飽和酸を包含する。
【００１１】本発明で反応させる飽和脂肪酸は、式ＣＨ
3−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、ここでｎは２〜２２、好まし
くは約１２〜約２０の整数である、を有する。脂肪酸と
いう用語は当業者には周知されておりそして理解されて
いる。例えば、Ｈａｗｌｅｙ′ｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，Ｅｌｅｖ
ｅｎ ｅｄｉｔｉｏｎ 参照。この用語は酸それ自体及
びこれらの酸の塩も含む。脂肪酸は飽和酸、例えば、ス
テアリン酸、酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸等を包含
する。ポリ不飽和脂肪酸を包含する不飽和脂肪酸も本発
明で使用することができる。適当な不飽和脂肪酸はオレ
イン酸、リノール酸、リノレン酸、ドコソヘキサン酸
（ｄｏｃｏｓｏｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、共役リ
ノール酸等を包含する。米国特許第５５５４６４５号、
第１欄、４４〜４８行に開示されているとおり、共役リ
ノール酸は９，１１−オクタデカジエン酸及び１０，１
２−オクタデカジエン酸及びそれらの混合物である。本
発明は直鎖状酸及び分岐状酸の両方を包含するが、直鎖
酸が好ましい。
3−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、ここでｎは２〜２２、好まし
くは約１２〜約２０の整数である、を有する。脂肪酸と
いう用語は当業者には周知されておりそして理解されて
いる。例えば、Ｈａｗｌｅｙ′ｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，Ｅｌｅｖ
ｅｎ ｅｄｉｔｉｏｎ 参照。この用語は酸それ自体及
びこれらの酸の塩も含む。脂肪酸は飽和酸、例えば、ス
テアリン酸、酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸等を包含
する。ポリ不飽和脂肪酸を包含する不飽和脂肪酸も本発
明で使用することができる。適当な不飽和脂肪酸はオレ
イン酸、リノール酸、リノレン酸、ドコソヘキサン酸
（ｄｏｃｏｓｏｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、共役リ
ノール酸等を包含する。米国特許第５５５４６４５号、
第１欄、４４〜４８行に開示されているとおり、共役リ
ノール酸は９，１１−オクタデカジエン酸及び１０，１
２−オクタデカジエン酸及びそれらの混合物である。本
発明は直鎖状酸及び分岐状酸の両方を包含するが、直鎖
酸が好ましい。
【００１２】本発明では、ステロールエステル及びスタ
ノールエステルは式１として示された一般式を有する。
ノールエステルは式１として示された一般式を有する。
【００１３】
【化６】 式中、Ｒ1は約Ｃ3−Ｃ24、好ましくはＣ6−Ｃ22、最も
好ましくはＣ12−Ｃ21基の長さを有する脂肪族直鎖状又
は分岐状炭素鎖を包含すると理解され、そしてＲ2はＣ3
−Ｃ15、好ましくはＣ6−Ｃ12、最も好ましくはＣ9基の
範囲の脂肪族直鎖状又は分岐状炭素鎖を包含するものと
理解される。更に好ましくは、Ｒ2は基（Ｃ1−Ｃ12）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ8）アルケ
ニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
ルキル、ハロ（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、ハロ（Ｃ2−
Ｃ8）アルキニル、ここでハロはクロロ、フルオロ、ブ
ロモ、ヨード等を包含するものと理解される、から選ば
れる。アルキルは炭素原子の直鎖基及び分岐鎖基の両方
を包含する。典型的なアルキル基はメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペン
チル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル等を包含す
る。アルキル基は１個、２個、３個又はそれより多くの
ハロゲン原子によりハロゲン化されていてもよい。
好ましくはＣ12−Ｃ21基の長さを有する脂肪族直鎖状又
は分岐状炭素鎖を包含すると理解され、そしてＲ2はＣ3
−Ｃ15、好ましくはＣ6−Ｃ12、最も好ましくはＣ9基の
範囲の脂肪族直鎖状又は分岐状炭素鎖を包含するものと
理解される。更に好ましくは、Ｒ2は基（Ｃ1−Ｃ12）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ8）アルケ
ニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
ルキル、ハロ（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、ハロ（Ｃ2−
Ｃ8）アルキニル、ここでハロはクロロ、フルオロ、ブ
ロモ、ヨード等を包含するものと理解される、から選ば
れる。アルキルは炭素原子の直鎖基及び分岐鎖基の両方
を包含する。典型的なアルキル基はメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペン
チル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル等を包含す
る。アルキル基は１個、２個、３個又はそれより多くの
ハロゲン原子によりハロゲン化されていてもよい。
【００１４】アルケニル及びアルキニルという用語は少
なくとも１個の不飽和結合を有する分岐鎖及び直鎖炭化
水素を包含する。
なくとも１個の不飽和結合を有する分岐鎖及び直鎖炭化
水素を包含する。
【００１５】Ｃ5における不飽和は対応するステロール
エステルを与える。ヒドロキシ基により官能化されてい
るいかなるスタノール又はステロールも本発明に記載の
方法によるエステル化に適している。下記は本発明でエ
ステル化されうるスタノール／ステロールの一般式であ
る。
エステルを与える。ヒドロキシ基により官能化されてい
るいかなるスタノール又はステロールも本発明に記載の
方法によるエステル化に適している。下記は本発明でエ
ステル化されうるスタノール／ステロールの一般式であ
る。
【００１６】
【化７】 Ｒ2は上記と同じ意味を有するものと理解される。
【００１７】本発明でエステル化されうるスタノールは
β−シトスタノール（下記式ＩＩＩに示された）並びに
コレスタノール、エルゴスタノール、ブラシカスタノー
ル、アベナステノール（ａｖｅｎａｓｔｅｎｏｌ）、α
−アミリン、シクラルテノール（ｃｙｃｌａｒｔｅｎｏ
ｌ）、ルペノール等を包含する他の関連した化合物を包
含するが、それらに限定はされない。
β−シトスタノール（下記式ＩＩＩに示された）並びに
コレスタノール、エルゴスタノール、ブラシカスタノー
ル、アベナステノール（ａｖｅｎａｓｔｅｎｏｌ）、α
−アミリン、シクラルテノール（ｃｙｃｌａｒｔｅｎｏ
ｌ）、ルペノール等を包含する他の関連した化合物を包
含するが、それらに限定はされない。
【００１８】
【化８】 例えば、この方法は、□□シトステロール（上記式１Ｉ
Ｉに示されたとおりＣ 5で不飽和の）のようなステロー
ルでも容易に可能である。
Ｉに示されたとおりＣ 5で不飽和の）のようなステロー
ルでも容易に可能である。
【００１９】エステル化反応の出発物質のモル比、特に
スタノール／ステロールと脂肪酸のモル比は化学量論的
レベルで与えられる。非常に好ましい態様では、脂肪酸
はスタノールのすべてを反応させるように５〜１０％過
剰に存在する。過剰の未反応脂肪酸は生成物処理におい
て容易に除去される。
スタノール／ステロールと脂肪酸のモル比は化学量論的
レベルで与えられる。非常に好ましい態様では、脂肪酸
はスタノールのすべてを反応させるように５〜１０％過
剰に存在する。過剰の未反応脂肪酸は生成物処理におい
て容易に除去される。
【００２０】任意の適当な触媒を本発明で使用すること
ができる。触媒は弱酸、ルイス酸又は塩基性触媒である
ことができる。適当な酸触媒は米国特許第５８９２０６
８号に開示されており、これは引用することにより本明
細書に組み込まれる。適当な酸触媒はトルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、リン酸水素ナトリウム、硫酸水
素ナトリウムを包含するが、鉱酸は好ましくない。ルイ
ス酸として作用することができる適当な触媒は塩化鉄、
酸化鉄、酸化マグネシウム、酸化マンガン、塩化マンガ
ン、水酸化ナトリウム、塩化ニッケル、酸化錫、塩化
錫、並びに酸化亜鉛及び塩化亜鉛を包含する。水酸化ナ
トリウムのような或る一定の塩基性物質もこの反応の触
媒として作用する。触媒は典型的には反応体のレベルに
比べて１モル％で与えられるならば十分である。本発明
で使用されるルイス酸触媒は潜在的電子対受容体（ｐｏ
ｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｐａｉｒ ａｃｃ
ｅｐｔｏｒｓ）である化合物であると理解される。触媒
のレベルは増加又は減少させて所望の反応速度を与える
ことができるが、しかしながら、あまりにも多くの触媒
が与えられると、所望のレベルよりも高い副反応及び副
生物が生じることがある。他の適当なルイス酸触媒は三
フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等を包含する。如何な
る適当なルイス酸も触媒として機能することができる
が、酸化亜鉛が好ましい触媒である。触媒は固体、液体
又はガスの形態にあることができる。
ができる。触媒は弱酸、ルイス酸又は塩基性触媒である
ことができる。適当な酸触媒は米国特許第５８９２０６
８号に開示されており、これは引用することにより本明
細書に組み込まれる。適当な酸触媒はトルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、リン酸水素ナトリウム、硫酸水
素ナトリウムを包含するが、鉱酸は好ましくない。ルイ
ス酸として作用することができる適当な触媒は塩化鉄、
酸化鉄、酸化マグネシウム、酸化マンガン、塩化マンガ
ン、水酸化ナトリウム、塩化ニッケル、酸化錫、塩化
錫、並びに酸化亜鉛及び塩化亜鉛を包含する。水酸化ナ
トリウムのような或る一定の塩基性物質もこの反応の触
媒として作用する。触媒は典型的には反応体のレベルに
比べて１モル％で与えられるならば十分である。本発明
で使用されるルイス酸触媒は潜在的電子対受容体（ｐｏ
ｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｐａｉｒ ａｃｃ
ｅｐｔｏｒｓ）である化合物であると理解される。触媒
のレベルは増加又は減少させて所望の反応速度を与える
ことができるが、しかしながら、あまりにも多くの触媒
が与えられると、所望のレベルよりも高い副反応及び副
生物が生じることがある。他の適当なルイス酸触媒は三
フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等を包含する。如何な
る適当なルイス酸も触媒として機能することができる
が、酸化亜鉛が好ましい触媒である。触媒は固体、液体
又はガスの形態にあることができる。
【００２１】本発明の最も有効な観点の１つは反応を混
ぜ物なしで（ｎｅａｔ）行い、反応混合物に溶媒を加え
ないことである。何故ならば酸、好ましい態様では溶融
した状態の脂肪酸は、反応体及び溶媒の両方として働く
からである。
ぜ物なしで（ｎｅａｔ）行い、反応混合物に溶媒を加え
ないことである。何故ならば酸、好ましい態様では溶融
した状態の脂肪酸は、反応体及び溶媒の両方として働く
からである。
【００２２】反応混合物から水を除去し、それにより反
応を完了させそして所望のエステルの収率を増加させる
ために、混ぜ物なしの反応を真空下に行うことは特に適
切である。水は生成物相に可溶ではないので、反応を完
了させるのにはるかに低いレベルの脂肪酸が必要であ
る。
応を完了させそして所望のエステルの収率を増加させる
ために、混ぜ物なしの反応を真空下に行うことは特に適
切である。水は生成物相に可溶ではないので、反応を完
了させるのにはるかに低いレベルの脂肪酸が必要であ
る。
【００２３】反応温度は約７５℃〜約２２５℃である。
好ましい範囲は約１００〜約２２０℃、最も好ましくは
約１４０〜１８０℃である。反応期間は広く変えること
ができるが、最善の結果及び経済性のためには、反応は
完了まで行わせるべきである。１２時間より長い反応時
間が普通であるが、必ずしも必要ではない。本発明の１
つの利点は、本方法により得られたエステル生成物の高
い収率である。本方法は９０％より高い収率、好ましく
は９５％より高い収率を与える。
好ましい範囲は約１００〜約２２０℃、最も好ましくは
約１４０〜１８０℃である。反応期間は広く変えること
ができるが、最善の結果及び経済性のためには、反応は
完了まで行わせるべきである。１２時間より長い反応時
間が普通であるが、必ずしも必要ではない。本発明の１
つの利点は、本方法により得られたエステル生成物の高
い収率である。本方法は９０％より高い収率、好ましく
は９５％より高い収率を与える。
【００２４】本発明の反応は、当該技術分野で以前に開
示された方法を使用して合成することができないエステ
ルを製造するのに十分に穏やかである（ｍｉｌｄ）。特
に、本発明は、ＤＨＡ（シス−４，７，１０，１３，１
６，１９−ドコサヘキサエン酸）及びＣＬＡ（オクタデ
カジエン酸）と上記したステロール／スタノールの反応
生成物であるエステルを製造する方法を提供する。これ
らの生成物は、ＤＨＡ及びＣＬＡの両方共コレステロー
ル減少特性を有することが報告されているという点で特
に興味深い。故に、スタノール又はステロールと、加水
分解されると他のコレステロール制限剤（ｃｈｏｌｅｓ
ｔｅｒｏｌ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を与える
ペンダントエステル官能基との組み合わせを含む化合物
は非常に有利であろう。これらの機能の組み合わせは、
ＤＨＡ及びＣＬＡがステロール及びスタノール製品とは
異なる機構により身体のコレステロールを低下させるこ
とが報告されているという点で有利であろう。
示された方法を使用して合成することができないエステ
ルを製造するのに十分に穏やかである（ｍｉｌｄ）。特
に、本発明は、ＤＨＡ（シス−４，７，１０，１３，１
６，１９−ドコサヘキサエン酸）及びＣＬＡ（オクタデ
カジエン酸）と上記したステロール／スタノールの反応
生成物であるエステルを製造する方法を提供する。これ
らの生成物は、ＤＨＡ及びＣＬＡの両方共コレステロー
ル減少特性を有することが報告されているという点で特
に興味深い。故に、スタノール又はステロールと、加水
分解されると他のコレステロール制限剤（ｃｈｏｌｅｓ
ｔｅｒｏｌ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を与える
ペンダントエステル官能基との組み合わせを含む化合物
は非常に有利であろう。これらの機能の組み合わせは、
ＤＨＡ及びＣＬＡがステロール及びスタノール製品とは
異なる機構により身体のコレステロールを低下させるこ
とが報告されているという点で有利であろう。
【００２５】ＣＬＡとステロール／スタノールのエステ
ル生成物を以下に示す。
ル生成物を以下に示す。
【００２６】
【化９】 ステロール／スタノールオクタデカジエノエート、
９，１１−オクタデカジエン酸形は上に示されておりそ
して１０，１２異性体も普通である。
９，１１−オクタデカジエン酸形は上に示されておりそ
して１０，１２異性体も普通である。
【００２７】更に好ましくは、
【００２８】
【化１０】 β−シストステロールオクタデカジエノエート同様に、
ＤＨＡとステロール／スタノールのエステル生成物を以
下に示す。
ＤＨＡとステロール／スタノールのエステル生成物を以
下に示す。
【００２９】
【化１１】 ステロール／スタノールドコサヘキサエノエート（ｄｏ
ｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏａｔｅ）、更に好ましくは
ｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏａｔｅ）、更に好ましくは
【００３０】
【化１２】 β−シトステロールドコサヘキサエノエート及びβ−シ
トスタノールドコサヘキサエノエート。
トスタノールドコサヘキサエノエート。
【００３１】本発明は血清コレステロールを減少させる
のに有効量のＣＬＡ及びＤＨＡエステルによる血清コレ
ステロールを減少させる方法も提供する。典型的には、
そのレベルは約１〜約２０ｇ／日、好ましくは約３〜約
１５ｇ／日、最も好ましくは約６〜約９ｇ／日である。
のに有効量のＣＬＡ及びＤＨＡエステルによる血清コレ
ステロールを減少させる方法も提供する。典型的には、
そのレベルは約１〜約２０ｇ／日、好ましくは約３〜約
１５ｇ／日、最も好ましくは約６〜約９ｇ／日である。
【００３２】下記する３つの単離技術を使用してエステ
ル反応生成物を単離することができる。
ル反応生成物を単離することができる。
【００３３】方法Ａ： 水性／有機溶媒抽出単離を使用
してスタノールエステルを回収することができる。典型
的な有機溶媒はジクロロメタン、クロロホルム又はトル
エンを包含する。エステルを有機溶媒中に抽出し、次い
で蒸発の後単離する典型的な水性／有機処理を使用し
た。例えば、反応混合物を室温に冷却し続いてＣＨ2Ｃ
ｌ2を添加した。次いで溶液を水性ＮａＨＣＯ3で数回洗
浄した。脂肪酸塩は水性相に分配されそして容易に除去
することができる。次いで、単離されたエステルを含有
する残りの有機相を無水ＮａＳＯ4上で乾燥し活性化さ
れた木炭で脱色した。抽出のために軽い非塩素化有機溶
媒（即ちヘキサン）を使用すると、分離できないエマル
ションの形成が観察される。回転蒸発器で溶媒を除去し
次いで冷却した後純粋なエステルが白色の固体又は油と
して回収された。
してスタノールエステルを回収することができる。典型
的な有機溶媒はジクロロメタン、クロロホルム又はトル
エンを包含する。エステルを有機溶媒中に抽出し、次い
で蒸発の後単離する典型的な水性／有機処理を使用し
た。例えば、反応混合物を室温に冷却し続いてＣＨ2Ｃ
ｌ2を添加した。次いで溶液を水性ＮａＨＣＯ3で数回洗
浄した。脂肪酸塩は水性相に分配されそして容易に除去
することができる。次いで、単離されたエステルを含有
する残りの有機相を無水ＮａＳＯ4上で乾燥し活性化さ
れた木炭で脱色した。抽出のために軽い非塩素化有機溶
媒（即ちヘキサン）を使用すると、分離できないエマル
ションの形成が観察される。回転蒸発器で溶媒を除去し
次いで冷却した後純粋なエステルが白色の固体又は油と
して回収された。
【００３４】方法Ｂ： 反応を弱酸で触媒する場合に使
用される好ましい単離技術においては、使用した酸に対
して少なくとも等しいが１０モル％以下過剰の量の水酸
化ナトリウムを反応混合物を基準として１０〜１５％の
水に溶解したエステルに加える。穏やかな混合の後水及
びセッケンを排出させる。次いで物質を漂白しそして食
用油工業で普通の処理により脱臭する。過剰の脂肪酸の
大部分は洗浄後にエステル生成物中に残るので、それら
は脱臭器（ｄｅｏｄｏｒｉｚｅｒ）から回収及び再循環
されるであろう。
用される好ましい単離技術においては、使用した酸に対
して少なくとも等しいが１０モル％以下過剰の量の水酸
化ナトリウムを反応混合物を基準として１０〜１５％の
水に溶解したエステルに加える。穏やかな混合の後水及
びセッケンを排出させる。次いで物質を漂白しそして食
用油工業で普通の処理により脱臭する。過剰の脂肪酸の
大部分は洗浄後にエステル生成物中に残るので、それら
は脱臭器（ｄｅｏｄｏｒｉｚｅｒ）から回収及び再循環
されるであろう。
【００３５】方法Ｃ： 塩基性触媒及びいくらかのルイ
ス酸触媒のために使用される更に好ましい単離技術にお
いては、水のみを使用してエステル反応生成物を単離す
る。粗製反応混合物を１０％の水で洗浄し、１〜２時間
分離させ次いで排出させる。次いで得られるエステル
を、食用油漂白クレー又はシリカをベースとする漂白助
剤で漂白して色及び存在する痕跡量のセッケンを除去し
そして脱臭して過剰の脂肪酸を除去し、これは更に処理
することなく再循環の用意ができている。
ス酸触媒のために使用される更に好ましい単離技術にお
いては、水のみを使用してエステル反応生成物を単離す
る。粗製反応混合物を１０％の水で洗浄し、１〜２時間
分離させ次いで排出させる。次いで得られるエステル
を、食用油漂白クレー又はシリカをベースとする漂白助
剤で漂白して色及び存在する痕跡量のセッケンを除去し
そして脱臭して過剰の脂肪酸を除去し、これは更に処理
することなく再循環の用意ができている。
【００３６】すべての３つの方法は同じ純度のエステル
を生成したが、回収された収率（＞９６％）は方法Ｃで
最善であった。この方法は大規模合成にも容易に可能で
ある。何故ならばそれは有害な非食品グレード溶媒を使
用しないで高純度の生成物を与えるからである。この方
法は原料との相互作用も少なく、そのため改良された収
率が得られそして生成物の損失が少ない。方法ＢはＡと
比べて改良された収率を与えるのでＡより好ましい。方
法Ｂ及びＣの両方共過剰の脂肪酸のより容易な再循環を
可能とし、それにより生成物コストを減少させる。
を生成したが、回収された収率（＞９６％）は方法Ｃで
最善であった。この方法は大規模合成にも容易に可能で
ある。何故ならばそれは有害な非食品グレード溶媒を使
用しないで高純度の生成物を与えるからである。この方
法は原料との相互作用も少なく、そのため改良された収
率が得られそして生成物の損失が少ない。方法ＢはＡと
比べて改良された収率を与えるのでＡより好ましい。方
法Ｂ及びＣの両方共過剰の脂肪酸のより容易な再循環を
可能とし、それにより生成物コストを減少させる。
【００３７】本発明は従来開示された方法に対するいく
つかの利点を与える。本発明はスタノールエステルの混
合物よりはむしろ実質的に分離したスタノールエステル
を合成する方法を提供する。本発明で使用された、実質
的に分離した、とは反応生成物、即ち所望のエステルが
反応生成物の非常に高い割合で与えられることを意味す
るものと理解される。典型的には、所望のエステルは、
反応生成物において少なくとも９０重量％で、更に好ま
しくは少なくとも約９８重量％の量で、そして反応を完
了するまで行わせる場合には少なくとも９９重量％で与
えられる。本発明は０．２重量％未満の他のエステル生
成物を伴って本質的に単一のスタノール（ステロール）
エステルを与えることができる。従来開示されたエステ
ル交換方法は複数のスタノールエステル生成物の混合物
を与える。例えば、従来開示された方法は、しばしば広
い範囲のスタノールエステルが存在しているスタノール
エステルの混合物（例えば、３０、３０、２０、２０重
量％の割合の４つのエステルの混合物）を与える。比較
においても、従来開示された直接エステル化方法は有害
な不利な試薬を使用する。
つかの利点を与える。本発明はスタノールエステルの混
合物よりはむしろ実質的に分離したスタノールエステル
を合成する方法を提供する。本発明で使用された、実質
的に分離した、とは反応生成物、即ち所望のエステルが
反応生成物の非常に高い割合で与えられることを意味す
るものと理解される。典型的には、所望のエステルは、
反応生成物において少なくとも９０重量％で、更に好ま
しくは少なくとも約９８重量％の量で、そして反応を完
了するまで行わせる場合には少なくとも９９重量％で与
えられる。本発明は０．２重量％未満の他のエステル生
成物を伴って本質的に単一のスタノール（ステロール）
エステルを与えることができる。従来開示されたエステ
ル交換方法は複数のスタノールエステル生成物の混合物
を与える。例えば、従来開示された方法は、しばしば広
い範囲のスタノールエステルが存在しているスタノール
エステルの混合物（例えば、３０、３０、２０、２０重
量％の割合の４つのエステルの混合物）を与える。比較
においても、従来開示された直接エステル化方法は有害
な不利な試薬を使用する。
【００３８】分離したスタノール／ステロールエステル
のこの製造は、他の方法により製造されたスタノール／
ステロールエステル混合物に対するいくつかの重要な利
点を有する。第１に、厳密な性能規格（即ち、融点、比
重、構造的種の純度）が分離した化合物では可能であ
る。これは、分離した化合物の性質は混合物の場合より
も正確に制御することができるからである。従って、分
離したエステルの正しい性能特性及び品質はエステル生
成物の混合物に比較してより容易に保証される。
のこの製造は、他の方法により製造されたスタノール／
ステロールエステル混合物に対するいくつかの重要な利
点を有する。第１に、厳密な性能規格（即ち、融点、比
重、構造的種の純度）が分離した化合物では可能であ
る。これは、分離した化合物の性質は混合物の場合より
も正確に制御することができるからである。従って、分
離したエステルの正しい性能特性及び品質はエステル生
成物の混合物に比較してより容易に保証される。
【００３９】更に、本発明は分離したスタノール／ステ
ロールエステルの合成を与えるので、或る一定範囲の脂
肪酸鎖長にわたり構造／活性の関係を確かめることがで
きる。合理的な医薬開発に基本的な構造／活性の関係の
決定は分離した化合物をスクリーニングする場合にのみ
実行可能である。
ロールエステルの合成を与えるので、或る一定範囲の脂
肪酸鎖長にわたり構造／活性の関係を確かめることがで
きる。合理的な医薬開発に基本的な構造／活性の関係の
決定は分離した化合物をスクリーニングする場合にのみ
実行可能である。
【００４０】ステロール／スタノールエステルの全体的
な物理的性質及び生理学的性質を制御することができ
る。何故ならばこれらの性質はどの脂肪酸を使用するか
に依存するからである。例えば、不飽和脂肪酸（即ちオ
レイン酸）に対するエステル化は低融点固体又は液体生
成物を生成することができ、これに対して飽和脂肪酸類
似体（即ち、ステアリン酸）はより高い融点の自由流動
性固体を生成する傾向がある。高融点ステロールの物理
的性質をそのように広範に操作できることは全く予想外
である。
な物理的性質及び生理学的性質を制御することができ
る。何故ならばこれらの性質はどの脂肪酸を使用するか
に依存するからである。例えば、不飽和脂肪酸（即ちオ
レイン酸）に対するエステル化は低融点固体又は液体生
成物を生成することができ、これに対して飽和脂肪酸類
似体（即ち、ステアリン酸）はより高い融点の自由流動
性固体を生成する傾向がある。高融点ステロールの物理
的性質をそのように広範に操作できることは全く予想外
である。
【００４１】本発明は、所望の物理的性質に合致するエ
ステルの選択を可能とする。固体の自由流動性物質は圧
縮錠剤の製造又はスタノールエステルのベーキング製品
への混合のために望ましい。これらの油状スタノール／
ステロールエステルは軟質ゲル投与形態の製造に有利に
使用され又はサラダドレッシング又はヨーグルトに混合
される。
ステルの選択を可能とする。固体の自由流動性物質は圧
縮錠剤の製造又はスタノールエステルのベーキング製品
への混合のために望ましい。これらの油状スタノール／
ステロールエステルは軟質ゲル投与形態の製造に有利に
使用され又はサラダドレッシング又はヨーグルトに混合
される。
【００４２】本発明の更なる利点は、反応中適当な量の
カラー奪活剤を加えることができることである。典型的
にはカラー奪活剤の量は反応全重量を基準として約０．
０５重量％〜約１重量％、好ましくは約０．１５〜約
０．５重量％、最も好ましくは約０．２５〜約０．３５
重量％である。適当なカラー奪活剤は炭素、木炭及びカ
ーボンブラック；食用油漂白土（ｂｌｅａｃｈｉｎｇ
ｅａｒｔｈ）、又はＧｒａｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌから
のトリシル（Ｔｒｉｓｉｌ）のようなシリカ漂白剤を包
含し、そのうち木炭又は活性炭が好ましい。カラー奪活
剤は反応生成物が変色する、即ち白色でなくなるのを防
止し、そしてカラー奪活剤は好ましくは反応容器におい
てスタノール／ステロール及び酸のいずれかと混合され
る。
カラー奪活剤を加えることができることである。典型的
にはカラー奪活剤の量は反応全重量を基準として約０．
０５重量％〜約１重量％、好ましくは約０．１５〜約
０．５重量％、最も好ましくは約０．２５〜約０．３５
重量％である。適当なカラー奪活剤は炭素、木炭及びカ
ーボンブラック；食用油漂白土（ｂｌｅａｃｈｉｎｇ
ｅａｒｔｈ）、又はＧｒａｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌから
のトリシル（Ｔｒｉｓｉｌ）のようなシリカ漂白剤を包
含し、そのうち木炭又は活性炭が好ましい。カラー奪活
剤は反応生成物が変色する、即ち白色でなくなるのを防
止し、そしてカラー奪活剤は好ましくは反応容器におい
てスタノール／ステロール及び酸のいずれかと混合され
る。
【００４３】本発明の得られる生成物は白色で、オフフ
レーバー（ｏｆｆ ｆｌａｖｏｒｓ）を含まずそしてブ
ランドフレーバー（ｂｒａｎｄ ｆｌａｖｏｒ）を有す
る他の揮発性物質を含まない。得られるスタノールエス
テル／ステロールエステル生成物は、ガードナーカラー
スケールで８より小さい、典型的には約６より小さい、
好ましくは約４より小さい、最も好ましくは約３より小
さいガードナーカラー値（Ｇａｒｄｎｅｒ ｃｏｌｏｒ
ｖａｌｕｅ）を有する。ガードナーカラースケールは
当業者には知られている。反応の生成物はブロックに形
成されそしてカラーブロックは所定のカラーのサンプル
と比較される。以前のプロセスはより高いカラー値を有
する生成物を与えた。例えば、米国特許第５８９２０６
８号に従って製造されたスタノールエステルは約９〜約
１２のガードナーカラー値を有していた。特開昭第５１
−１１１１３号に記載の方法を使用すると、生成物は約
１０〜約１２のガードナーカラー値を有していたであろ
う。
レーバー（ｏｆｆ ｆｌａｖｏｒｓ）を含まずそしてブ
ランドフレーバー（ｂｒａｎｄ ｆｌａｖｏｒ）を有す
る他の揮発性物質を含まない。得られるスタノールエス
テル／ステロールエステル生成物は、ガードナーカラー
スケールで８より小さい、典型的には約６より小さい、
好ましくは約４より小さい、最も好ましくは約３より小
さいガードナーカラー値（Ｇａｒｄｎｅｒ ｃｏｌｏｒ
ｖａｌｕｅ）を有する。ガードナーカラースケールは
当業者には知られている。反応の生成物はブロックに形
成されそしてカラーブロックは所定のカラーのサンプル
と比較される。以前のプロセスはより高いカラー値を有
する生成物を与えた。例えば、米国特許第５８９２０６
８号に従って製造されたスタノールエステルは約９〜約
１２のガードナーカラー値を有していた。特開昭第５１
−１１１１３号に記載の方法を使用すると、生成物は約
１０〜約１２のガードナーカラー値を有していたであろ
う。
【００４４】反応生成物は油に溶解させることができ、
そして油成分を含有するいかなる食品生成物にも加える
ことができる。
そして油成分を含有するいかなる食品生成物にも加える
ことができる。
【００４５】本発明の他の利点は、得られる生成物中に
含有されているかも知れない触媒を不活性化又は除去す
るための生成物の洗浄中過剰のセッケンの必要をなくす
ることである。これは収率を改良して損失を減少させそ
して反応器の交替（ｒｅａｃｔｏｒ ｔｕｒｎ ｏｖｅ
ｒ）のための時間を速める。本反応の更なる利点は、更
に処理することなく過剰の脂肪酸の再循環の容易なこと
である。
含有されているかも知れない触媒を不活性化又は除去す
るための生成物の洗浄中過剰のセッケンの必要をなくす
ることである。これは収率を改良して損失を減少させそ
して反応器の交替（ｒｅａｃｔｏｒ ｔｕｒｎ ｏｖｅ
ｒ）のための時間を速める。本反応の更なる利点は、更
に処理することなく過剰の脂肪酸の再循環の容易なこと
である。
【００４６】本発明の他の利点は、低カラー生成物の製
造である。本発明の更なる利点は低過剰の脂肪酸の使用
である。他の開示では、反応を完了させるのに大過剰の
脂肪酸ソースが必要である（しばしば脂肪酸２対スタノ
ール／ステロール１のモル比）。これは反応後の掃除
（ｃｌｅａｎ ｕｐ）又は処理を困難且つ高価なものに
する。大過剰の使用は所定の反応器で製造される生成物
の品質を低下させ、生成物１ポンド当たりの資本コスト
を増加させそして労働コストを増加させる。
造である。本発明の更なる利点は低過剰の脂肪酸の使用
である。他の開示では、反応を完了させるのに大過剰の
脂肪酸ソースが必要である（しばしば脂肪酸２対スタノ
ール／ステロール１のモル比）。これは反応後の掃除
（ｃｌｅａｎ ｕｐ）又は処理を困難且つ高価なものに
する。大過剰の使用は所定の反応器で製造される生成物
の品質を低下させ、生成物１ポンド当たりの資本コスト
を増加させそして労働コストを増加させる。
【００４７】本発明の更に他の利点は同じ反応温度で行
われる場合に触媒されていない反応に比較して触媒され
た反応により与えられる早い反応時間である。より短い
反応時間に加えて、得られる生成物はより良好なカラー
も有する。例えば、２５０℃で行われる触媒されていな
い反応は１３時間より長い反応時間を有する。しかしな
がら、バッチサイズ及び反応器形状などの同様な条件下
に行われた触媒された反応ははるかに低い温度、１７０
℃で行うことができそして完了までの反応時間が１３時
間である。一般に本発明の反応時間は約８〜約１５時
間、好ましくは１０〜約１４時間、最も好ましくは約１
２〜約１３時間の範囲にある。
われる場合に触媒されていない反応に比較して触媒され
た反応により与えられる早い反応時間である。より短い
反応時間に加えて、得られる生成物はより良好なカラー
も有する。例えば、２５０℃で行われる触媒されていな
い反応は１３時間より長い反応時間を有する。しかしな
がら、バッチサイズ及び反応器形状などの同様な条件下
に行われた触媒された反応ははるかに低い温度、１７０
℃で行うことができそして完了までの反応時間が１３時
間である。一般に本発明の反応時間は約８〜約１５時
間、好ましくは１０〜約１４時間、最も好ましくは約１
２〜約１３時間の範囲にある。
【００４８】反応体として使用される酸を述べるのに本
発明で使用された酸という用語は、脂肪酸、即ち本発明
で説明されたとおり、飽和酸及びポリ不飽和酸を包含す
る不飽和酸を包含するものと理解される。
発明で使用された酸という用語は、脂肪酸、即ち本発明
で説明されたとおり、飽和酸及びポリ不飽和酸を包含す
る不飽和酸を包含するものと理解される。
【００４９】
【実施例】下記の実施例により特許請求の範囲に記載の
本発明を更に説明するが、本発明を下記の実施例に限定
するものではない。
本発明を更に説明するが、本発明を下記の実施例に限定
するものではない。
【００５０】実施例 本発明のスタノール脂肪酸エステルを、下記のような酸
触媒下のエステル化反応法により製造した。スタノール
（１０ミリモル）、脂肪酸（１２ミリモル））及び硫酸
水素ナトリウム（０．１２ミリモル））を真空下に１５
０℃で１６時間混ぜ物なしに（ｎｅａｔ）撹拌した。得
られるスタノールエステル生成物を方法Ａ（水と有機溶
媒の両方を使用して）又は方法Ｂ（水性分離方法）とし
て上記した技術を使用して単離した。ガラス状生成物が
方法Ａで形成されると、それらは０℃以下に冷却すると
自由流動性固体に転換された。粗製反応生成物のガスク
ロマトグラフィー分析は、反応が完了の９５％より大ま
で進行したことを示した。上記した方法Ａ又はＢに従っ
て最終処理を行った。
触媒下のエステル化反応法により製造した。スタノール
（１０ミリモル）、脂肪酸（１２ミリモル））及び硫酸
水素ナトリウム（０．１２ミリモル））を真空下に１５
０℃で１６時間混ぜ物なしに（ｎｅａｔ）撹拌した。得
られるスタノールエステル生成物を方法Ａ（水と有機溶
媒の両方を使用して）又は方法Ｂ（水性分離方法）とし
て上記した技術を使用して単離した。ガラス状生成物が
方法Ａで形成されると、それらは０℃以下に冷却すると
自由流動性固体に転換された。粗製反応生成物のガスク
ロマトグラフィー分析は、反応が完了の９５％より大ま
で進行したことを示した。上記した方法Ａ又はＢに従っ
て最終処理を行った。
【００５１】５種の代表的なスタノールエステルの分析
データを下記する。追加のモデルとしてコレスタノール
のエステルの分析データも含まれる。
データを下記する。追加のモデルとしてコレスタノール
のエステルの分析データも含まれる。
【００５２】実施例１ β−シトスタノールとステアリン酸との反応によりβ−
シトスタノールステアレートを製造した。触媒としてＮ
ａＨＳＯ4を使用しそして上記した方法Ａを使用してス
チグマスタノールステアレートを単離した。
シトスタノールステアレートを製造した。触媒としてＮ
ａＨＳＯ4を使用しそして上記した方法Ａを使用してス
チグマスタノールステアレートを単離した。
【００５３】単離されたスチグマスタノールステアレー
トの分析結果は以下のとおりであった。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（４.６０（クインテット，
１Ｈ）、２.１９（ｔ，８，２Ｈ）、１.８８（ｄ，１
２，１Ｈ）；ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：１７３９（ｓ，
Ｃ＝Ｏ）、１４５４（ｍ）、１３８８（ｍ）、１１８２
（ｓ，Ｃ−Ｏ）、７２５（ｍ）；Ｃ47Ｈ86Ｏ2の元素分
析：計算値：Ｃ ８２.５５％ Ｈ １２.５９％、実測
値：Ｃ ８２.７０％ Ｈ １２.５０％；融点（ＤＳ
Ｃ）：１０３−１０５℃。
トの分析結果は以下のとおりであった。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（４.６０（クインテット，
１Ｈ）、２.１９（ｔ，８，２Ｈ）、１.８８（ｄ，１
２，１Ｈ）；ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：１７３９（ｓ，
Ｃ＝Ｏ）、１４５４（ｍ）、１３８８（ｍ）、１１８２
（ｓ，Ｃ−Ｏ）、７２５（ｍ）；Ｃ47Ｈ86Ｏ2の元素分
析：計算値：Ｃ ８２.５５％ Ｈ １２.５９％、実測
値：Ｃ ８２.７０％ Ｈ １２.５０％；融点（ＤＳ
Ｃ）：１０３−１０５℃。
【００５４】実施例２ β−シトスタノールとステアリン酸との反応によりβ−
シトスタノールステアレートを製造した。ＮａＨＳＯ4
を触媒として使用しそして上記の方法Ｂを使用してスチ
グマスタノールステアレートを単離した。
シトスタノールステアレートを製造した。ＮａＨＳＯ4
を触媒として使用しそして上記の方法Ｂを使用してスチ
グマスタノールステアレートを単離した。
【００５５】単離された化合物の分析結果を以下に示
す。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（４.６２（クインテット，
１Ｈ）、２.１８（ｔ，８，２Ｈ）、１.８８（ｄ，１
２，１Ｈ）；ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：１７３９（ｓ，
Ｃ＝Ｏ）、１４６７（ｍ）、１３８１（ｍ）、１１７６
（ｓ，Ｃ−Ｏ）、７１８（ｍ）；Ｃ47Ｈ86Ｏ2の元素分
析：計算値：Ｃ ８２.５５％ Ｈ １２.５９％、実測
値：Ｃ ８２.３１％ Ｈ １２.６３％；融点（ＤＳ
Ｃ）：１０１−１０４℃；％Ｈ2Ｏ（カールフィッシャ
ー）０.７３％。
す。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（４.６２（クインテット，
１Ｈ）、２.１８（ｔ，８，２Ｈ）、１.８８（ｄ，１
２，１Ｈ）；ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：１７３９（ｓ，
Ｃ＝Ｏ）、１４６７（ｍ）、１３８１（ｍ）、１１７６
（ｓ，Ｃ−Ｏ）、７１８（ｍ）；Ｃ47Ｈ86Ｏ2の元素分
析：計算値：Ｃ ８２.５５％ Ｈ １２.５９％、実測
値：Ｃ ８２.３１％ Ｈ １２.６３％；融点（ＤＳ
Ｃ）：１０１−１０４℃；％Ｈ2Ｏ（カールフィッシャ
ー）０.７３％。
【００５６】実施例３ β−シトスタノールとパルミチン酸との反応によりβ−
シトスタノールパルミテートを製造した。ＮａＨＳＯ4
を触媒として使用し、そして方法Ａとして上記した方法
を使用してスチグマスタノールパルミテートを単離し
た。
シトスタノールパルミテートを製造した。ＮａＨＳＯ4
を触媒として使用し、そして方法Ａとして上記した方法
を使用してスチグマスタノールパルミテートを単離し
た。
【００５７】単離されたスチグマスタノールパルミテー
トの分析結果を以下に示す。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（４.６８（クインテット，
１Ｈ）、２.２４（ｔ，８，２Ｈ）、１.９５（ｄ，１
２，１Ｈ）；ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：１７３９（ｓ，
Ｃ＝Ｏ）、１４６０（ｍ）、１３９４（ｍ）、１１７６
（ｓ，Ｃ−Ｏ）、７２５（ｍ）；Ｃ45Ｈ82Ｏ2の元素分
析：計算値：Ｃ ８２.５７％ Ｈ １２.５４％、実測
値：Ｃ ８２.５９％ Ｈ １２.５３％；融点（ＤＳ
Ｃ）：１０２−１０４℃。
トの分析結果を以下に示す。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（４.６８（クインテット，
１Ｈ）、２.２４（ｔ，８，２Ｈ）、１.９５（ｄ，１
２，１Ｈ）；ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：１７３９（ｓ，
Ｃ＝Ｏ）、１４６０（ｍ）、１３９４（ｍ）、１１７６
（ｓ，Ｃ−Ｏ）、７２５（ｍ）；Ｃ45Ｈ82Ｏ2の元素分
析：計算値：Ｃ ８２.５７％ Ｈ １２.５４％、実測
値：Ｃ ８２.５９％ Ｈ １２.５３％；融点（ＤＳ
Ｃ）：１０２−１０４℃。
【００５８】実施例４ β−シトスタノールとオレイン酸との反応によりβ−シ
トスタノールオレエートを製造した。ＮａＨＳＯ4を触
媒として使用しそして方法Ｂとして上記した技術を使用
してスチグマスタノールオレエートを単離した。分析結
果を以下に示す。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（５.２７（ｍ，２Ｈ）、４.
６２（クインテット，１Ｈ）、２.２３（ｔ，８，２
Ｈ）；ＩＲ（ｃｍ-1，ニート）：１７３９（ｓ，Ｃ＝
Ｏ）、１４６１（ｍ）、１３８７（ｍ）、１１７６
（ｓ，Ｃ−Ｏ）、１０１０（ｍ）、７１８（ｍ）；Ｃ47
Ｈ84Ｏ2の元素分析：計算値：Ｃ ８２.８０％ Ｈ１
２.３３％、実測値：Ｃ ８２.９８％ Ｈ １２.３６
％；融点（ＤＳＣ）：４１−４４℃。
トスタノールオレエートを製造した。ＮａＨＳＯ4を触
媒として使用しそして方法Ｂとして上記した技術を使用
してスチグマスタノールオレエートを単離した。分析結
果を以下に示す。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（５.２７（ｍ，２Ｈ）、４.
６２（クインテット，１Ｈ）、２.２３（ｔ，８，２
Ｈ）；ＩＲ（ｃｍ-1，ニート）：１７３９（ｓ，Ｃ＝
Ｏ）、１４６１（ｍ）、１３８７（ｍ）、１１７６
（ｓ，Ｃ−Ｏ）、１０１０（ｍ）、７１８（ｍ）；Ｃ47
Ｈ84Ｏ2の元素分析：計算値：Ｃ ８２.８０％ Ｈ１
２.３３％、実測値：Ｃ ８２.９８％ Ｈ １２.３６
％；融点（ＤＳＣ）：４１−４４℃。
【００５９】実施例５ コレスタノールとオレイン酸との反応によりコレスタノ
ールオレエートを製造した。ＮａＨＳＯ4を触媒として
使用し、そして方法Ａとして説明した技術を使用してコ
レスタノールオレエートを単離した。分析結果を以下に
示す。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（５.３０（ｍ，２Ｈ）、４.
６５（クインテット，１Ｈ）、２.２２（ｔ，８，２
Ｈ）；ＩＲ（ｃｍ-1，ニート）：１７２５（ｓ，Ｃ＝
Ｏ）、１４５４（ｓ）、１３６７（ｍ）、１１６８
（ｍ，Ｃ−Ｏ）、１００３（ｍ）、７１１（ｍ）；Ｃ45
Ｈ80Ｏ2の元素分析：計算値：Ｃ ８２.６７％ Ｈ１
２.２５％；実測値：Ｃ ８２.６４％ Ｈ １２.３４
％；融点（ＤＳＣ）：２０−２５℃。
ールオレエートを製造した。ＮａＨＳＯ4を触媒として
使用し、そして方法Ａとして説明した技術を使用してコ
レスタノールオレエートを単離した。分析結果を以下に
示す。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（５.３０（ｍ，２Ｈ）、４.
６５（クインテット，１Ｈ）、２.２２（ｔ，８，２
Ｈ）；ＩＲ（ｃｍ-1，ニート）：１７２５（ｓ，Ｃ＝
Ｏ）、１４５４（ｓ）、１３６７（ｍ）、１１６８
（ｍ，Ｃ−Ｏ）、１００３（ｍ）、７１１（ｍ）；Ｃ45
Ｈ80Ｏ2の元素分析：計算値：Ｃ ８２.６７％ Ｈ１
２.２５％；実測値：Ｃ ８２.６４％ Ｈ １２.３４
％；融点（ＤＳＣ）：２０−２５℃。
【００６０】比較実施例 エステル交換経路によるカノラ油（ｃａｎｏｌａ ｏｉ
ｌ）とスタノールの反応は下記の近似的な非再現性の重
量分布を有する生成物混合物を与える。
ｌ）とスタノールの反応は下記の近似的な非再現性の重
量分布を有する生成物混合物を与える。
【００６１】スタノールオレエート６７％ スタノールリノレエート１９％ スタノールリノレネート９％ スタノールパルミテート３％ 実施例６ １．０５モルの過剰なオレイン酸とスタノールを使用
し、触媒として０．２％の硫酸水素ナトリウムを使用し
て反応を行った。０．２％の活性炭を反応開始前に加え
た。この物質を１６５℃に加熱しそして発生した水がコ
ンデンサーで観察された。反応を１７０℃に加熱し、脂
肪酸レベルが下がるのを停止したとき水を加えそして混
合物から分離した。次いで生成物のカラーをガードナー
スケールで約８と読み取った。
し、触媒として０．２％の硫酸水素ナトリウムを使用し
て反応を行った。０．２％の活性炭を反応開始前に加え
た。この物質を１６５℃に加熱しそして発生した水がコ
ンデンサーで観察された。反応を１７０℃に加熱し、脂
肪酸レベルが下がるのを停止したとき水を加えそして混
合物から分離した。次いで生成物のカラーをガードナー
スケールで約８と読み取った。
【００６２】実施例７ カーボンなしで実施例６を繰り返し、そして洗浄された
生成物のカラーは１１＋であった。
生成物のカラーは１１＋であった。
【００６３】実施例８ 触媒として酸化亜鉛０．２％を使用して実施例６を繰り
返した。生成物はガードナースケールで９のカラーを有
していた。実施例９及び１０は、本発明においてカラー
奪活剤の使用が容易であることを証明する。使用される
カラー奪活剤の量及び他のプロセス変数を改変すること
により更なるカラーの改良が容易に得られ得る。
返した。生成物はガードナースケールで９のカラーを有
していた。実施例９及び１０は、本発明においてカラー
奪活剤の使用が容易であることを証明する。使用される
カラー奪活剤の量及び他のプロセス変数を改変すること
により更なるカラーの改良が容易に得られ得る。
【００６４】実施例９ 触媒なしで実施例６で使用された反応を繰り返した。温
度が２００℃以上になるまで反応は起こらず、そして反
応を完了させるのに２３５℃又はそれより高い温度で１
０時間より多くの時間を要した。これは本発明に記載の
触媒の利点を証明するものであり、それによりより低い
温度及びより速い速度で反応を進行させる。
度が２００℃以上になるまで反応は起こらず、そして反
応を完了させるのに２３５℃又はそれより高い温度で１
０時間より多くの時間を要した。これは本発明に記載の
触媒の利点を証明するものであり、それによりより低い
温度及びより速い速度で反応を進行させる。
【００６５】本発明の主なる特徴及び態様は以下のとお
りである。
りである。
【００６６】１．式
【００６７】
【化１３】 のスタノール／ステロールを提供し、酸を提供し、該ス
タノール／ステロールと該酸を十分な量の触媒及び十分
な量のカラー奪活剤の存在下に反応させて、式
タノール／ステロールと該酸を十分な量の触媒及び十分
な量のカラー奪活剤の存在下に反応させて、式
【００６８】
【化１４】 式中、Ｒ1は約Ｃ5−Ｃ25の長さを有する炭素鎖であり、
Ｒ2は約Ｃ3−Ｃ15の長さを有する炭素鎖である、の実質
的に分離した対応するスタノール／ステロールエステル
を生成させることを特徴とするスタノール／ステロール
エステルの製造方法。
Ｒ2は約Ｃ3−Ｃ15の長さを有する炭素鎖である、の実質
的に分離した対応するスタノール／ステロールエステル
を生成させることを特徴とするスタノール／ステロール
エステルの製造方法。
【００６９】２．反応を混ぜ物なしで行い、該酸が溶媒
として作用する上記１の方法。
として作用する上記１の方法。
【００７０】３．触媒が水中で塩基性である上記１の方
法。
法。
【００７１】４．触媒が酸化亜鉛である上記３の方法。
【００７２】５．対応するスタノール／ステロールエス
テルが約９８重量％以上の量で与えられる上記１の方
法。
テルが約９８重量％以上の量で与えられる上記１の方
法。
【００７３】６．スタノール／ステロールエステルのＲ
1が約Ｃ12−Ｃ21の値を有する上記１の方法。
1が約Ｃ12−Ｃ21の値を有する上記１の方法。
【００７４】７．反応温度が約１００〜約２２０℃であ
る上記１の方法。
る上記１の方法。
【００７５】８．反応を真空下に行う上記１の方法。
【００７６】９．対応するスタノール／ステロールエス
テルの単離を完全に水性プロセスで行う上記１の方法。
テルの単離を完全に水性プロセスで行う上記１の方法。
【００７７】１０．カラー奪活剤が木炭又は活性炭であ
る上記１の方法。
る上記１の方法。
【００７８】１１．カラー奪活剤の量が反応の全重量を
基準として約０．０５〜約１重量％である上記１の方
法。
基準として約０．０５〜約１重量％である上記１の方
法。
【００７９】１２．式
【００８０】
【化１５】 のスタノール／ステロールを提供し、Ｃ6−Ｃ24炭素原
子の長さを有するポリ不飽和脂肪酸を提供し、十分な量
の触媒と有効量のカラー奪活剤の存在下に該スタノール
／ステロールと該脂肪酸とを反応させて、実質的に分離
した対応するスタノール／ステロールエステルを生成さ
せることを特徴とするスタノール／ステロールエステル
の製造方法。
子の長さを有するポリ不飽和脂肪酸を提供し、十分な量
の触媒と有効量のカラー奪活剤の存在下に該スタノール
／ステロールと該脂肪酸とを反応させて、実質的に分離
した対応するスタノール／ステロールエステルを生成さ
せることを特徴とするスタノール／ステロールエステル
の製造方法。
【００８１】１３．反応を混ぜ物なしで行い、該ポリ不
飽和脂肪酸が溶媒として作用する上記１２の方法。
飽和脂肪酸が溶媒として作用する上記１２の方法。
【００８２】１４．触媒がルイス酸である上記１２の方
法。
法。
【００８３】１５．ルイス酸が酸化亜鉛である上記１４
の方法。
の方法。
【００８４】１６．対応するスタノール／ステロールエ
ステルを約９８重量％以上の量で得る上記１２の方法。
ステルを約９８重量％以上の量で得る上記１２の方法。
【００８５】１７．反応温度が約１００〜約２２０℃で
ある上記１２の方法。
ある上記１２の方法。
【００８６】１８．反応を真空下に行う上記１２の方
法。
法。
【００８７】１９．対応するスタノール／ステロールエ
ステルの単離を完全に水性のプロセスで行う上記１２の
方法。
ステルの単離を完全に水性のプロセスで行う上記１２の
方法。
【００８８】２０．式
【００８９】
【化１６】 のスタノール／ステロールを提供し、酸を提供し、該ス
タノール／ステロールと該酸を十分な量のルイス酸触媒
の存在下及び場合により十分な量のカラー奪活剤の存在
下に反応させて、式
タノール／ステロールと該酸を十分な量のルイス酸触媒
の存在下及び場合により十分な量のカラー奪活剤の存在
下に反応させて、式
【００９０】
【化１７】 式中、Ｒ1は約Ｃ3−Ｃ24の長さを有する炭素鎖であり、
Ｒ2は約Ｃ3−Ｃ15の長さを有する炭素鎖である、の実質
的に分離した対応するスタノール／ステロールエステル
を生成させることを特徴とするスタノール／ステロール
エステルの製造方法。
Ｒ2は約Ｃ3−Ｃ15の長さを有する炭素鎖である、の実質
的に分離した対応するスタノール／ステロールエステル
を生成させることを特徴とするスタノール／ステロール
エステルの製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジエイムズ・エル・ウイリアムズ アメリカ合衆国オハイオ州レイノルズバー グ・モーガムドライブ8181 (72)発明者 リユーイ・ブルース アメリカ合衆国オハイオ州コロンバス・サ ンドダラードライブ2978 (72)発明者 フランク・デトレイノ アメリカ合衆国オハイオ州ランカスター・ ウエストグレンハーストドライブ856 (72)発明者 マリー・エイチ・ボヤー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19034フ オートワシントン・ウオーレースドライブ 1209 (72)発明者 ジヨン・デイ・ヒギンズ・ザサード アメリカ合衆国ペンシルベニア州19034フ オートワシントン・ペンシルベニアアベニ ユー2106
Claims (3)
- 【請求項１】 式 【化１】 のスタノール／ステロールを提供し、 酸を提供し、 該スタノール／ステロールと該酸を十分な量の触媒及び
十分な量のカラー奪活剤の存在下に反応させて、式 【化２】 式中、Ｒ1は約Ｃ5−Ｃ25の長さを有する炭素鎖であり、
Ｒ2は約Ｃ3−Ｃ15の長さを有する炭素鎖である、の実質
的に分離した対応するスタノール／ステロールエステル
を生成させることを特徴とするスタノール／ステロール
エステルの製造方法。 - 【請求項２】 式 【化３】 のスタノール／ステロールを提供し、 Ｃ6−Ｃ24炭素原子の長さを有するポリ不飽和脂肪酸を
提供し、 十分な量の触媒と有効量のカラー奪活剤の存在下に該ス
タノール／ステロールと該脂肪酸とを反応させて、実質
的に分離した対応するスタノール／ステロールエステル
を生成させることを特徴とするスタノール／ステロール
エステルの製造方法。 - 【請求項３】 式 【化４】 のスタノール／ステロールを提供し、 酸を提供し、 該スタノール／ステロールと該酸とを十分な量のルイス
酸触媒の存在下及び場合により十分な量のカラー奪活剤
の存在下に反応させて、式 【化５】 式中、Ｒ1は約Ｃ3−Ｃ24の長さを有する炭素鎖であり、
Ｒ2は約Ｃ3−Ｃ15の長さを有する炭素鎖である、の実質
的に分離した対応するスタノール／ステロールエステル
を生成させることを特徴とするスタノール／ステロール
エステルの製造方法。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/139460 | 1998-08-25 | ||
| US09/139,460 US5892068A (en) | 1998-08-25 | 1998-08-25 | Preparation of sterol and stanol-esters |
| US09/211978 | 1998-12-15 | ||
| US09/211,978 US6147236A (en) | 1998-08-25 | 1998-12-15 | Preparation of sterol and stanol-esters |
| US09/336773 | 1999-06-21 | ||
| US09/336,773 US6184397B1 (en) | 1998-08-25 | 1999-06-21 | Preparation of sterol and stanol-esters |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000072793A true JP2000072793A (ja) | 2000-03-07 |
Family
ID=27385342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11235542A Pending JP2000072793A (ja) | 1998-08-25 | 1999-08-23 | ステロ―ル及びスタノ―ルエステルの製造 |
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|---|---|
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| CZ (1) | CZ298286B6 (ja) |
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| WO2001029060A2 (en) * | 1999-10-21 | 2001-04-26 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Sterol esters of conjugated linoleic acids and process for their production |
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| CN102603845B (zh) * | 2012-01-21 | 2014-10-22 | 西安海斯夫生物科技有限公司 | 合成与分离植物甾醇饱和脂肪酸酯和不饱和脂肪酸酯的方法 |
| CN108440630A (zh) * | 2018-05-15 | 2018-08-24 | 江苏玺鑫维生素有限公司 | 植物甾醇油酸酯的制备工艺 |
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| WO1997024420A1 (en) * | 1995-12-29 | 1997-07-10 | Eastman Chemical Company | Polyunsaturated fatty acid and fatty acid ester mixtures free of sterols and phosphorous compounds |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS5923320B2 (ja) * | 1979-10-31 | 1984-06-01 | 花王株式会社 | 分岐脂肪酸コレステリルエステル |
| US4393044A (en) * | 1980-05-29 | 1983-07-12 | The Nisshin Oil Mills Limited | Steroid ester, and cosmetics and ointments containing the same |
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| FR2647805A1 (fr) * | 1989-06-06 | 1990-12-07 | Bugat Maurice | Procede de fabrication d'esters d'acides gras, produits isoles correspondants et compositions a usage humain ou veterinaire les contenant |
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| JP3527754B2 (ja) * | 1992-04-27 | 2004-05-17 | 日本精化株式会社 | ラノリン脂肪酸類の分離法及びそれらを用いた化粧料及び外用薬 |
| US6200624B1 (en) * | 1996-01-26 | 2001-03-13 | Abbott Laboratories | Enteral formula or nutritional supplement containing arachidonic and docosahexaenoic acids |
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1999
- 1999-08-09 IN IN697CA1999 patent/IN186960B/en unknown
- 1999-08-13 NZ NZ337240A patent/NZ337240A/en unknown
- 1999-08-16 AU AU44505/99A patent/AU767636B2/en not_active Ceased
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- 1999-08-24 CZ CZ0301199A patent/CZ298286B6/cs not_active IP Right Cessation
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|---|---|---|---|---|
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| WO1997024420A1 (en) * | 1995-12-29 | 1997-07-10 | Eastman Chemical Company | Polyunsaturated fatty acid and fatty acid ester mixtures free of sterols and phosphorous compounds |
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