CZ301299A3

CZ301299A3 - Přípravy esterů sterolů a stanolů

Info

Publication number: CZ301299A3
Application number: CZ19993012A
Authority: CZ
Inventors: Iii John D. Higgins
Original assignee: Mcneil-Ppc, Inc.
Priority date: 1999-08-24
Filing date: 1999-08-24
Publication date: 2000-03-15

Abstract

Způsob výroby esterů stanolů/sterolůpřímou esterifikací stanolů a sterolů s mastnými kyselinami. Způsob poskytuje syntetickou metodu, kteráje přizpůsobitelná hromadné výrobě esterů s vysokýmvýtěžkem. Přednostně se způsob provádí bez organických rozpouštědel nebo minerálních kyselin za získání produktu v potravinářské kvalitě

Description

Příprava esterů sterolií a stanolů

Oblast techniky

Vynález se týká přípravy oddělených esterů sterolů a stanolů velmi účinným kysele katalyzovaným způsobem.

Dosavadní stav techniky

Zjistilo se, že přídavek rostlinných sterolů, jako je Λ, β-sitosterol, k potravě bude snižovat hladiny'cholesterolu v séru. Steroly snižují hladinu cholesterol v séru přerušením intestinální absorpce cholesterolu z potravy pomocí jeho odstranění z micel žlučových kyselin. Nedávně^'''se zjistilo, že nasycený derivát β-sitosterolu, β-sitostanol, je účinnější při snižování intestinální absorpce cholesterolu. Sitostanol samotný se ve skutečnosti neabsorbuje, takže celkem nepřispívá k in vivo koncentraci sterolů v séru za trávení. Naneštěstí typické steroly a stanoly jsou nerozpustné v micelární fázi zažívací trubice a mají jenom omezenou rozpustnost v olejích a/nebo tucích nebo vodě. Proto volné steroly nebo stanoly samy o sobě nejsou vhodnými kandidáty na použití v typických farmaceutických nebo dietních dávkovačích formách jako činidla snižující hladinu cholesterolu.

US patent č. 5,502,045 zveřejňuje reesterifikaci stanolů s esterem mastné kyseliny z jedlého oleje za účelem výroby voskové směsi esterů sterolů se zlepšenými charakteristikami rozpustnosti v tucích. Přesněji tento patent zveřejňuje reakci sitostanolu reesterifikovaného k jedlému oleji, jako je řepkový olej, zvláště pomocí transesterifikační reakce katalyzované zásadou. To je proces, který je velmi pou• ·

9 · » · ·

9 9 • · · · · • · » · · · · » · · ·

I 9 9 · * · · · · · • 9

9 9 9 žívaný v potravinářském průmyslu. Z farmaceutického hlediska však reesterifikační procesy jako tento mají několik jasných nevýhod. Zejména je obtížné regulovat profil složení esterů sterolů, protože tento profil je závislý na skupině mastných kyselin přítomných v jedlém oleji použitém v reakci.

V odlišném přístupu zveřejňuje německý patent 2035069 esterifikaci esterů sterolů s mastnými kyselinami postupem, který nemá potravinářskou kvalitu. Jako reaktant se používá zejména thionylchlorid, který při reakci vytváří plynný HCl jako vedlejší produkt. Takové techniky nejsou vhodné pro výrobu materiálů potravinářské kvality a jsou obecně nevhodné pro reakce ve velkém měřítku.

Z farmaceutického hlediska existuje nesplněná potřeba způsobu syntézy oddělených esterů stanolů/sterolů pomocí procesu potravinářské kvality ve velkém rozsahu. Oddělené sloučeniny jsou vhodnější než směsi ze tří hlavních důvodů:

1) specifikace složení a provedení se může lépe regulovat;

2) studie struktury/aktivity jsou lépe proveditelné; a 3) fyzikálně-chemické a chemické vlastnosti se mohou regulovat. Tyto výhody oddělených esterů stanolů/sterolů se podrobně rozvedou později.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká způsobu přímé esterifikace stanolů nebo sterolů s mastnými kyselinami za účelem vytvoření oddělených esterů stanolů/sterolů. Způsob poskytuje syntetickou metodu, která je přizpůsobitelná hromadné výrobě esterů stanolů s vysokým výtěžkem a čistotou pomocí procesu potravinářské kvality, který je v přednostním provedení bez • · 4

4 4 • 4 4 4·· ·

4 4 4 4 organických rozpouštědel nebo minerálních kyselin. Způsob poskytuje konečně vhodný proces, který umožňuje racionální vzor oddělených esterů stanolů/sterolů s rozličnými fyzikálními a biologickými vlastnostmi.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Předložený vynález poskytuje přímou esterifikaci stanolů a sterolů reakcí stanolu/sterolu a mastné kyseliny za použití kyselinového katalyzátoru potravinářské kvality, βsitostanol, najvíce upřednostňovaný výchozí materiál, se komerčně vyrábí z β-sitosterolu hydrogenační reakcí a je komerčně dostupný z rozličných zdrojů včetně Henkel Corporation .

Mastné kyseliny reagující v předloženém vynálezu mají vzorec CH_?-(CH_;) _ri-CO_;H, kde n je celé číslo od 4 do 22. Termín „mastná kyselina je velmi dobře známý a srozumitelný pro odborníky v oboru, viz například Hawleyho Condensed Chemical Dictionary, 11. vydáni. Termín zahrnuje kyseliny samotné a soli těchto kyselin. Mastné kyseliny zahrnují nasycené kyseliny, jako je stearová kyselina, máselná kyselina, laurová kyselina, palmitová kyselina apod. V předloženém vynálezu se mohou použít také nenasycené mastné kyseliny včetně polynenasycených mastných kyselin. Vhodné mastné kyseliny zahrnují olejovou kyselinu, linolovou kyselinu, linolenovou kyselinu, dokosahexanovou kyselinu, konjugovanou linolovou kyselinu apod. Jak je zveřejněno v U.S. patentu 5,554,646, sloupec 1, řádky 44-48, konjugovaná linolová kyselina je 9,11-oktadekadienová kyselina, 10,12-oktadekadienová kyselina a jejich směsi. Předložený vynález zahrnuje kyseliny s přímým i roz• · 9

větveným řetězcem, upřednostňují se kyseliny s přímým řetězcem.

V předloženém vynálezu mají estery sterolů a stanolů obecný vzorec označený jako obr. I:

Obr. I kde

Ri zahrnuje alifatické skupiny s přímým nebo rozvětveným uhlíkatým řetězcem se 6 až 23 atomy uhlíku, výhodněji se 6 až 20 atomy uhlíku a nejvýhodněji s 12 až 18 atomy uhlíku a

R₂ zahrnuje alifatické skupiny s přímým nebo rozvětveným uhlíkatým řetězcem s 3 až 15 atomy uhlíku, výhodněji se 6 až 12 atomy uhlíku, nejvýhodněji s 9 atomy uhlíku; výhodněji je R₂ zvolen ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinyl s 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, halogenalkenyl se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkinyl se 2 až 8 atomy uhlíku, kde halogen zahrnuje chlor, fluor, brom jod apod. Alkyl zahrnuje skupiny uhlíkových atomů s přímým a rozvětveným ře• · • 4 · 9 · 4 · · ·· · • ··· 4 4 · · · · 494 494 · 4 4 4 4 * * ··· · - 44 94 44 44 tězcem. Typické alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, heptyl apod. Alkylové skupiny mohou být halogenované 1, 2, 3 nebo více atomy halogenů.

Termíny „alkenyl a „alkinyl zahrnují uhlovodíky s rozvětveným a přímým řetězcem s alespoň jednou násobnou vazbou.

Nenasycenost u C₅ poskytuje odpovídající ester sterolu. Jakýkoliv stanol nebo sterol, který má funkční hydroxyskupinu, je vhodný k esterifikaci pomocí způsobu popsaného v tomto textu. Níže je uveden obecný vzorec stanolů/sterolů, které se mohou esterifikovat podle předloženého vynálezu:

Obr. II

R₂ má stejný význam, jako se uvádí výše.

Stanoly, které lze esterifikovat podle předloženého vynálezu, zahrnují bez omezení β-sitostanol,

9 9 9 9 9 9 ····

9 9 · · 9 · 9 9 · · • ···· · · · · 9 9 ··· 999

9 9999 9 9 ··♦« · 99 99 99 99

Obr. III a cholestanol. Tento proces lze například přizpůsobit také sterolům, jako je β-sitosterol (nenasycený u Ch, jak znázorňuje obr. I výše).

Molární poměry výchozích látek pro esterifikační reakci, zejména stanolu/sterolu a mastné kyseliny, jsou na stechiometrických úrovních. Ve velmi přednostním provedení je mastná kyselina přítomná v 5 až 10% nadbytku, aby zreagoval všechen stanol. Jakýkoliv přebytek nezreagované mastné kyseliny se snadno odstraní při zpracování produktu.

Kyselý katalyzátor je typicky postačující, pokud se poskytuje na 1 procento molu v poměru k reaktantům. Hladina katalyzátoru se může zvyšovat nebo snižovat, aby se dosáhlo žádoucí reakční rychlosti, avšak jestliže se dodá příliš velké množství katalyzátoru, větší než je žádoucí hladina, mohou vznikat produkty vedlejší reakce. Vhodné kyselé katalyzátory zahrnují toluensulfonovu kyselinu, methansulfonovou kyselinu, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogensíran sodný apod. Jako katalyzátor může sloužit jakýkoliv zdroj kyselého vodíku, i když silné minerální kyseliny nejsou přednostní, protože jejich použití může vést k určitému rozkladu nenasy• · ·· 99 99 99 • 9 9 9 9 · · · • 9 9 9 9 9 9 9 • ···· 9 9 « · 9 9 ··« «·· • 9 9999 9 9 η »999 9 ·· «» 99 99 cených mastných kyselin během esterifikačního procesu. Přednostním katalyzátorem je hydrogensíran sodný. Katalyzátor může být ve formě pevné látky, kapaliny nebo plynu. Ve vodě rozpustné katalyzátory se velmi preferují, protože se mohou snadno z produktu odstranit pomocí vody.

Jedním z nejužitečnějších aspektů předloženého vynálezu je to, že reakce se uskutečňuje bez příměsí, přičmež k reakční směsi se nepřidávají žádná rozpouštědla, protože roztavená mastná kyselina působí jako reaktant a také jako rozpouštědlo.

Vhodné je zejména to, že reakce bez příměsí probíhají za vakua, aby se z reakční směsi odstranila voda, čímž se reakce vede k ukončení a zvyšuje se výtěžek žádoucího produktu .

Reakční teplota je přibližně 75 až přibližně 200 °C. Přednostní rozsah je přibližně 100 až přibližně 175 °C a nejvýhodněji přibližně 140 až 150 °C. Reakční čas se může velmi měnit, ale pro nejlepší výsledky a hospodárnost by se mělo umožňovat, aby reakce probíhaly do ukončení. Reakční časy větší než 12 hodin jsou obvyklé, ale nejsou nezbytně potřebné. Jednou z výhod předloženého vynálezu je vysoký výtěžek esterového produktu poskytovaného způsobem. Předložený způsob poskytuje výtěžky vyšší než 90 % a výhodněji vyšší než 95 %.

Reakce podle předloženého vynálezu je dostatečně mírná, aby se připravily estery, které nebylo možno syntetizovat za použití metod dříve zveřejněných ve stavu techniky. Předložený vynález poskytuje zejména způsob přípravy esterů, které • ·

9 9 9« 99 «9 • ♦ 9 9999 9 • · · 9 9 99 9 • 9 «999 9 9

9999 9 99 90 99 99 jsou reakčním produktem DHA (cis-4,7,10,13,16,19-dokosahexaenová kyselina) a CLA (oktadekadienová kyselina) a sterolu/stanolu uvedeného výše. Tyto produkty jsou obzvláště zajímavé v tom, že o DHA i CLA se hlásilo, že mají charakteristiky snižující hladinu cholesterolu. Proto by byla velmi užitečná sloučenina, která by obsahovala kombinaci stanolů nebo sterolu s doplňkovou esterovou funkčností, která když se hydrolyzuje, poskytuje jiné činidlo omezující cholesterol. Kombinace těchto funkcí by byla užitečná v tom, že se ohlašuje, že DHA a CLA degradují cholesterol v těle pomocí odlišných mechanizmů než sterolové- a stanolové produkty.

Esterové produkty CLA a sterolu/stanolu jsou uvedeny níže

(CH₂)7-HC-CH-CH=HC-CH2-CH2-CH2-CH2-CH₂CH3 sterol/stanol-oktadekadienoát; 9,11-oktadekadienová forma je znázorněna výše a 10,12-isomer je také běžný.

Výhodněji

99

9 9 9

999 999

9

99 ·· · • · · • · · • ·· ·· ·

···· · ·»

9 9

99

9 9

9 99

(CH₂)₇HC=CH^H-=HC(CH₂)_sCH₃ β-sitosterol-oktadekadienoát

Podobně se níže uvádí esterový produkt DHA a sterolu/stanolu:

CH₂CH2(CH₂CH=CH)₆CH3

Sterol/stanol-dokosahexaenoát a výhodněji

CH₂(CH₂CH=CH)₆CH₂CH₃ β-sitosterol-dokosahexaenoát; a β-sitostanol-dokosahexaenoát.

9 ·· ··

9 9 · · · • 99 9 9 99

9999 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9999 9 9· ·· • ·

99

9 9 9

999 999

9

99

Předložený vynález poskytuje také způsob snižování cholesterolu v séru účinným množstvím esterů CLA a DHA k snižování cholesterolu v séru. Typicky je hladina přibližně 1 až přibližně 20 g/den, výhodněji přibližně 3 až přibližně 15 a nejvýhodněji přibližně 6 až přibližně 9 na den.

K izolaci esterového reakčního produktu se mohou použít dvě izolační techniky, které se popisují níže.

Metoda A

Pro získáni esteru stanolu se může využít izolace pomoci extrakce vodným/organickým rozpouštědlem. Typická organická rozpouštědla zahrnují dichlormethan, chloroform nebo toluen. Použilo se typické vodné/organické zpracování, při kterém se ester extrahoval do organického rozpouštědla a následně izoloval po odpaření. Například reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a následoval přídavek CH^CL·. Roztok se potom promyl několikrát vodným roztokem NaHCO?.

Soli mastné kyseliny se rozdělily do vodné fáze a mohly se snadno odstranit. Zbývající organická fáze obsahující izolovaný ester se potom sušila bezvodým NaSO, a odbarvila aktivním uhlím. Když zjasnila, použila se nechlorovaná organická rozpouštědla (tj. hexany) k extrakci a pozoroval se vznik neoddělitelné emulze. Po odstranění rozpouštědla v rotační odparce a následném ochlazení se získaly čisté estery jako bílé pevné látky nebo oleje.

Metoda B

Ve více upřednostňované izolační technice se esterový reakční produkt izoloval jenom za použití vody. Surová reak11 φφ φ • φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ

Μ ΦΦ

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ ΦΦ

Φ Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ Φ

Φ· ΦΦ

ΦΦ

Φ Φ Φ

ΦΦΦ Φ

ΦΦ

ΦΦΦ

Φ

Φ Φ ční směs se zředila 1% vodným roztokem NaHCO₃ a výsledná suspenze se rychle míchala 1 hodinu. Čistý ester (dosažený výtěžek větší než 95 %) se filtroval a sušil za vakua přes noc. Kolorimetrická zkouška na síranové anionty se provedla na malém vzorku esteru a ukázala, že v produktu nezůstalo žádné množství katalyzátoru.

Ačkoli obě metody poskytovaly estery stejné čistoty, dosažené výtěžky (větší než 96 %) byly lepší u metody B.

Tato metoda je také více přizpůsobitelná syntéze ve velkém měřítku, protože poskytuje' produkt o vysoké čistotě bez použití nebezpečných rozpouštědel, které nemají potravinářskou kvalitu.

Předložený vynález má několik výhod oproti předcházejícím zveřejněným způsobům. Předložený vynález poskytuje způsob syntézy v podstatě diskrétních esterů stanolů spíše než směsi esterů stanolů. Termín „v podstatě diskrétní, jak se používá v tomto textu, znamená, že reakční produkt, požadovaný ester, se získává ve velmi vysokém podílu v reakčním produktu. Typicky se získává alespoň 90 % hmotnostních požadovaného esteru v reakčním produktu, výhodněji alespoň 98 % a pokud je možno, aby reakce proběhla dokonale, získá se alespoň 99 % hmotnostních esteru. Předložený vynález je způsobilý poskytnout v podstatě samotný ester stanolů (sterolu) s méně než 0,2 % hmotnostního jiných esterových produktů. Dříve zveřejněné reesterifikační způsoby poskytují směs produktů esterů stanolů. Například dříve zveřejněné způsoby poskytují směsi esterů stanolů, často se širokými rozsahy přítomných esterů stanolů (například směs 4 esterů v poměru 30, 30, 20, 20 % hmotnostních). Dříve zveřejněné způsoby přímé

9

9 9 • 9 9

9999

9

9999 9

9

9 9

9 ’

99

9 9 9

999 999

9

99 esterifikace ve srovnání také používají nebezpečná, škodlivá činidla.

Tato tvorba oddělených esterů stanolů/sterolů má několik důležitých výhod oproti směsím esterů stanolů/sterolů vytvářeným jinými způsoby. Za prvé pro diskrétní sloučeniny jsou možné přiléhavější pracovní specifikace (tj. teplota tání, specifická hmotnost, strukturální druhová čistota). To je možné, protože vlastnosti diskrétních sloučenin se mohou regulovat s větší přesností než u směsí. Proto vlastní pracovní charakteristiky a kvalita diskrétních esterů se snadněji zajišťují ve srovnání se směsí esterových produktů.

Protože předložený vynález poskytuje syntézu diskrétních esterů stanolů/sterolů, může se dále zjistit vzájemný vztah struktury a aktivity při rozsahu délek řetězců mastných kyselin. Zjišťování vzájemného vztahu struktury a aktivity, který je základem racionálního vývoje léků, je proveditelné, jen když se prověřují diskrétní sloučeniny.

Nakonec všeobecné fyzikální a fyziologické vlastnosti esteru sterolu/stanolu se mohou regulovat, protože tyto vlastnosti závisí na tom, která mastná kyselina se používá. Například esterifikace s nenasycenými mastnými kyselinami (tj. olejovou kyselinou) může vést k pevným látkám s nízkou teplotou tání nebo dokonce ke kapalným produktům, kdežto analogy nasycených mastných kyselin (tj. stearová kyselina) mají sklon vést k pevným látkám s vyšší teplotou tání s dobrou tekutostí. Tato schopnost, tak rozsáhle manipulovat s fyzikálními vlastnostmi sterolu s vysokou teplotou tání je zcela neočekávána.

4 4 4

• 4444 4 4 • 4 4

4444 4 • 4 4 • 44

4 4 » 4 4

♦ 4 «4

Předložený vynález umožňuje výběr esteru za účelem přizpůsobení fyzikálních vlastností, které se vyžadují. Pevný materiál s dobrou tekutostí je žádoucí pro výrobu lisovaných tablet nebo pro zavedení esteru stanolů do pekařských produktů. Tyto olejovité estery stanolů/sterolů se výhodně používají ve výrobě dávkovačích forem měkkých gelů nebo zavádějí do zálivky do salátu nebo jogurtu.

Následující příklady slouží k další ilustraci nárokovaného vynálezu, ale neomezují vynález na příklady uvedené níže.

Příklady provedeni vynálezu

Estery stanolů a mastných kyselin podle vynálezu se připravily následujícím způsobem kysele katalyzované esterifikační reakce: stanol (10 mmol), mastná kyselina (12 mmol) a hydrogensíran sodný (0,12 mmol) se za vakua míchaly bez příměsí 16 hodin při 150 °C. Výsledné esterové produkty stanolů se izolovaly za použití buď techniky popsané výše jako metoda A (za použití vody i organického rozpouštědla) nebo metody B (separační postup za použití vody) . Když se vytvořily sklovité produkty v metodě A, přeměnily se na pevné látky s dobrou tekutostí za ochlazení pod 0 °C. Analýza plynovou chromatografií surového reakčního produktu ukázala, že reakce probíhala k 95% ukončení. Finální zpracování se provádělo podle metody A nebo B, jak se popisuje výše.

Analytické údaje pro pět reprezentativních esterů stanolů se popisují níže. Zahrnuty jsou také analytické údaje pro ester cholestanolu jako doplňkový model.

·

9 9

9999 • 9

9999 9

9

9 9

99

9 9

99

9 9

999

9

Příklad 1 β-Sitostanol-stearát se vytvořil reakcí β-sitostanolu a stearové kyseliny. Jako katalyzátor se použil NaHSO._} a stigmastanol-stearát se izoloval za použití metody A popsané výše.

Analytické výsledky pro izolovaný stigmastanol-stearát:

^XHNMR (CDC1₃) : (4, 60 (kvintet, 1H) , 2,19(t, 8, 2H) , l,88(d, 12,

1H); IR (cm'¹, KBr): 1739 (s, C=O), 1454 (m), 1388(m), 1182 (s, C-O), 725(m);

Elementární analýza pro C_Ť?H_G5O₂:

vypočteno: C 82,55 %, H 12,59 %, zjištěno: C 82,70 %, H 12,50 %;

teplota tání (DSC): 103-105 °C.

Příklad 2 β-Sitostanol-stearát se vytvořil reakcí β-sitostanolu a stearové 'kyseliny. Jako katalyzátor se použil NaHSOx a stigmastanol-stearát se izoloval za použití metody B popsané výše.

Analytické výsledky pro izolovanou sloučeninu:

^XHNMR (CDC1J : (4,62, kvintet, 1H) , 2,18(t, 8, 2H) , l,88(d, 12, 1H); IR (cm^-1, KBr): 1739 (s, C=O), 1467 (m), 1381 (m), 1176(s, C-0), 718(m);

Elementární analýza pro Cv7H₀₆O₂:

vypočteno: C 82,55 %, H 12,59 %, zjištěno: C 82,31 %, H 12,63 %;

teplota tání (DSC): 101-104 °C;

% H₂O (Karl Fischer) 0,73 %.

·· · ·* ·« ·4 *·

9 9 9 9 9 9 ···* • · · · · ·« · · · ·

9999 9 9 9 9 9 9 999 999

9 9 9 9 9 · 9

9999 9 99 99 99 99

Příklad 3 β-Sitostanol-palmitát se vytvořil reakcí β-sitostanolu a palmitové kyseliny. Jako katalyzátor se použil NaHSO._} a stigmastanol-palmitát se izoloval za použití postupu popsaného výše jako metoda A.

Analytické výsledky pro izolovaný stigmastanol-palmitát: ^XHNMR (CDClj) : (4, 68 (kvintet, 1H) , 2,24(t, 8, 2H) , l,95(d,

12, 1H) ; IR (cm“¹, KBr): 1739 (s, C=0) , 1460 (m), 1394 (m) , 1176(s, C-0), 725(m);

Elementární analýza pro C^H^O;:

vypočteno: C 82,57 %, H 12,54 %, zjištěno: C 82,59 %, H 12,53 %;

teplota tání (DSC): 102-104 °C.

Příklad 4 β-Sitostanol-oleát se vytvořil reakcí β-sitostanolu a olejové kyseliny. Jako katalyzátor se použil NaHSCu a stigmastanol-oleát se izoloval za použití techniky popsané jako metoda B.

Analytické výsledky:

^XHNMR (CDClj): (5,27(m, 2H) , 4, 62 (kvintet, 1H) , 2,23(t, 8, 2H) ; IR (cm^-1, bez příměsi): 1739 (s, C=0), 1461 (m), 1387 (m), 1176 (s, C-0), 1010(m), 718(m);

Elementární analýza pro C47H04.O2:

vypočteno: C 82,80 %, H 12,33 %, zjištěno: C 82,98 %, H 12,36 %;

teplota tání (DSC): 41-44 ’C.

ΦΦ · ·« φφ φφ φφ φφφ φφφφ φ φφ φ • · φ φ φφφ φ φφ φ • ♦··· φ φ · φ φ φ φφφ φφφ • φ φφφφ φ φ ···· * φφφφ φφ φφ

Příklad 5

Cholestanol-oleát se vytvořil reakcí cholestanolu a olejové kyseliny. Jako katalyzátor se použil NaHSO.j a cholestanol-oleát se izoloval za použití techniky popsané jako metoda A.

Analytické výsledky:

¹HNMR (CDCls) : (5,30(m, 2H) , 4, 65 (kvintet, 1H) , 2,22(t, 8, 2H); IR (cm^-1, bez příměsí) : 1725(s, C=0), 1454(s), 1367 (m), 1168(M, C-0), 1003(m), 711(m);

Elementární analýza pro C45H90O2:

vypočteno: C 82,67 %, H 12,25 %, zjištěno: C 82,64 %, H 12,34 %;

teplota tání (DSC): 20-25 °C.

Srovnávací příklad

Reakce kanolového oleje a stanolu reesterifikační metodou poskytuje směsný produkt s následujícím přibližným, nereprodukovatelným rozdělením:

stanol-oleát stanol-linolát stanol-linolenát stanol-palmitát % hmotn., 19 % hmotn., % hmotn., 3 % hmotn.

Příklad 6 β-Sitostanol-dokosahexaenoát se vytvořil reakcí β-sitostanolu a DHA. Jako katalyzátor se použil NaHSO_t a stigma17 ♦ 9 9 * 9 9 • 9 · • 9999 • 9

9999 9

99

9 9 9

9 99

9 9 9 9 • 9 9 9

99

99 * 9 9 9

9 9 9

999 999

9

99 stanol-dokosahexaenoát se izoloval za použití techniky popsané jako metoda A.

Příklad 7 β-Sitostanol-dokosahexaenoát se vytvořil reakcí β-sitostanolu a DHA. Jako katalyzátor se použil NaHS0₄ a stigmastanol-dokosahexaenoát se izoloval za použití techniky popsané jako metoda B.

Příklad 8 β-Sitostanol-oktadekadienoát se vytvořil reakcí β-sitostanolu a CLA. Jako katalyzátor se použil NaHSO₄ a stigmastanol-oktadekadienoát se izoloval za použití techniky popsané jako metoda A.

Příklad 9 β-Sitostanol-dokosahexaenoát se vytvořil reakcí β-sitostanolu a DHA. Jako katalyzátor se použil NaHSCb a stigmastanol-dokosahexaenoát se izoloval za použití techniky popsané jako metoda B.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob vytváření· esterů stanolů/sterolů zahrnující rteiía pe-skytnutT stanolu/sterolu vzorce

HO —poskytnut!—kyseliny; reakci—uvedeného s Larrerlu/sterolu a 'ř kyseliny za přítomnosti slabé kyseliny a katalyzátoru za vzniku v podstatě odděleného příslušného esteru stanolu/sterolu vzorce kde Ri je uhlíkatý řetězec se 6 až 23 atomy uhlíku a R? je uhlíkatý řetězec se 3 až 15 atomy uhlíku.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce probíhá bez příměsí s roztavenou mastnou kyselinou působící jako rozpouštědlo.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že slabě kyselým katalyzátorem je NaHSO.i.

4 4 4444 44

4444 4 44 «4 44 44

CH2CH₂(CH₂CH=CH)6CH3 jejich isomery a směsi; kde R; je uhlíkatý řetězec se 3 až 15 atomy uhlíku.

4 4444 44 44 44 444 444

4 4 4 4 · 44 4444

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že příslušný ester sterolu/stanolu se poskytuje v množství, které není menší než přibližně 98 % hmotnostních.

4« 44

4 44 4

444 444 • 4

5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že Ri esteru stanolu/sterolu má přibližně 12 až 21 atomů uhlíku.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakční teplota je přibližně 100 až přibližně 200

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce probíhá za vakua.

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že izolace příslušného esteru stanolu/sterolu se provádí postupem za použití jenom vody.

9. Způsob výroby esterů stanolů/sterolů zahrnující: poskytnutí stanolu/sterolu vzorce

HO

AA · ·*·· * A A *«·· · A • A A A

A A

A AA A

A

AA A poskytnutí polynenasycené mastné kyseliny se 6 až 24 atomy uhlíku v řetězci;

reakci uvedeného stanolu/sterolu a mastné kyseliny za přítomnosti slabě kyselého katalyzátoru za vzniku v podstatě odděleného příslušného esteru stanolu/sterolu.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že reakce se provádí bez příměsí s roztavenou mastnou kyselinou působící jako rozpouštědlo.

11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že slabě kyselým katalyzátorem je NaHSOi.

12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že příslušný ester stanolu/sterolu se poskytuje v množství, které není menši než přibližně 98 % hmotnostních.

13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakční teplota je přibližně 100 až přibližně 200 °C.

14. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že reakce probíhá za vakua.

15. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že izolace příslušného esteru stanolu/sterolu se provádí postupem za použití jenom vody.

16. Sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující (CH₂)₇.HC=CH-CH=HC-CH2-CH2-CH2-CH2-CH₂CH₃ ·· * ·α ** ·· «· «44 4 4 4 4 4 4 4 4

17.. Sloučenina podle nároku 16, vyznačuj ící se t i m , že R₂ je řetězec se 6 až 12 atomy uhlíku.

18. Způsob snižování hladiny cholesterolu v séru u lidí dodáním účinného množství sloučeniny podle nároku 16.

19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že účinné množství je přibližně 1 až přibližně 20 mg/den.