KR20000017479A

KR20000017479A - 스테롤 및 스타놀-에스테르의 제조방법

Info

Publication number: KR20000017479A
Application number: KR1019990035134A
Authority: KR
Inventors: 로든알란; 윌리암스제임스엘.; 브루스루이; 데트레이노프랭크; 보이어마리에이치.; 히긴스3세존디.
Original assignee: 플란츠 버나드 에프; 맥네일-피피씨, 인코포레이티드
Priority date: 1998-08-25
Filing date: 1999-08-24
Publication date: 2000-03-25
Also published as: ES2296371T3; CZ298286B6; ATE376554T1; DE69937385D1; PL335069A1; HUP9902855A2; EP0982316A2; PL196265B1; BR9903832A; DK0982316T3; AU4450599A; HU9902855D0; EP0982316A3; EP0982316B1; JP2000072793A; HUP9902855A3; IN186960B; AU767636B2; CN1251837A; DE69937385T2

Abstract

본 발명은 스타놀 및 스테롤을 탈색제의 존재하에 산성 또는 염기성일 수 있는 촉매를 사용하여 직접 에스테르화시켜 스타놀/스테롤-에스테르를 형성시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 에스테르를 고수율로 대량 생산할 수 있는 합성 경로를 제공한다. 바람직한 양태는 유기 용매 또는 무기산을 포함하지 않는 식품 등급 공정을 사용한다.

Description

스테롤 및 스타놀-에스테르의 제조방법{Preparation of sterol and stanol-esters}

본 발명은 매우 효율적인 촉매화 경로를 통하여 이산성(discrete) 스테롤 및 스타놀-에스테르를 탈색제(color deactivating agent)의 존재하에 제조하는 방법에 관한 것이다.

β-시토스테롤과 같은 식물 스테롤을 식이(diet)에 첨가하는 경우, 혈청 콜레스테롤 수준이 저하되는 것으로 밝혀져 있다. 스테롤은 답즙산 미셀로부터 식이 콜레스테롤을 대체시킴으로써 이의 장 흡수의 중단을 통해 혈청 콜레스테롤을 감소시킨다. 보다 최근에, β-시토스테롤의 포화 유도체인 β-시토스타놀이 장의 콜레스테롤 흡수를 저하시키는 데 보다 효과적인 것으로 밝혀졌다. 시토스타놀 자체는 실질적으로 흡수되지 않으므로, 소비시 생체내 혈청 스테롤 농도에 전혀 영향을 미치지 않는다. 불행하게도, 전형적인 스테롤 및 스타놀은 소화관의 미셀 상(micelli phase)에서 불용성이고 오일 및/또는 지방 또는 물에서 한정된 용해도만을 갖는다. 따라서, 유리 스테롤 또는 스타놀 자체는 콜레스테롤 저하제로서의 전형적인 약제 또는 식이 투여 형태에 사용하기에 가장 적합한 후보가 아니다.

미국 특허 제5,502,045호에는, 스타놀을 식용유로부터의 지방산 에스테르로 에스테르 교환반응시켜 지방 용해 특성이 향상된 왁스상 스테롤-에스테르 혼합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 특히, 당해 특허에는, 특정적으로 염기성 촉매화 에스테르 교환반응을 통해 식용유[예:종유(種油)]의 메틸 에스테르로부터 지방산을 사용하여 에스테르 교환된 시토스타놀의 반응이 기재되어 있다. 이는 식품 산업에서 널리 사용되고 있는 방법이다. 그러나, 약제학적 관점으로부터, 이러한 에스테르 교환방법은 몇가지 명백한 단점을 갖는다. 본질적으로, 스테롤-에스테르 생성물의 조성 프로파일은 반응에서 사용하는 식용유에 존재하는 지방산의 배열에 의존하기 때문에, 조절하기가 어렵다. 또한, 당해 반응의 부산물인 메탄올을 조심스럽게 제거해야만 하고, 다량의 메틸 에스테르를 사용하므로, 재순환이 어려워진다.

다른 해결방안으로서, 독일 특허 제2035069호에는, 비식품 등급 공정에 의한 스테롤-에스테르의 지방산으로의 에스테르화가 기재되어 있다. 특히, 반응하는 경우, 부산물로서 HCl 기체를 형성시키는 티오닐 클로라이드를 반응물로서 사용한다. 이러한 기술은 식품 등급 물질의 제조에 적합하지 않고, 이는 일반적으로 바람직하지 않다.

일본 특허 제76-11113호에는, 스테롤 또는 관련된 비타민의 고급 지방산 에스테르의 무촉매 에스테르화가 기재되어 있다. 그러나, 이러한 공정은 상당히 몰 과량, 최소 25% 내지 50%의 지방산이 사용되는데, 이는 에스테르 생성물을 회수하기 위해 알칼리 정제 공정을 사용하는 것이 필요하다. 화학양론적 과량의 지방산과 분리 기술의 결과, 생성물이 탈색된다.

약제학적 관점으로부터, 벌크 식품 등급 공정을 통한 이산성 스타놀/스테롤-에스테르의 합성 방법이 절실히 필요하다. 주요한 세 가지 이유로 인해 이산성 화합물이 혼합물보다 바람직하다: 1) 조성 규격과 성능 규격을 보다 잘 조절할 수 있고, 2) 구조/활성 연구가 보다 실행 가능하며, 3) 물리화학적 특성과 화학적 특성을 조절할 수 있다. 이산성 스타놀/스테롤-에스테르의 이러한 이점은 이후에 보다 상세히 설명한다.

또한, 흥미로운 식품의 착색 식품 제형에서, 경미한 식품 등급의 스테롤/스타놀 에스테르가 필요하다. 또한, 가공 손실과 장치 비용을 저하시키는 공정이 필요하다.

본 발명은 스타놀 또는 스테롤을 탈색제의 존재하에 촉매를 사용하여 직접 에스테르화시켜 이산성 스타놀/스테롤-에스테르를 형성시키는 방법을 포함한다. 촉매는 고전적 의미에서의 약산 또는 루이스 산, 또는 전통적인 염기성 물질일 수 있다. 당해 방법은 식품 등급 공정으로 바람직한 양태에서 유기 용매 또는 무기산을 함유하지 않는 스타놀-에스테르를 고수율 및 고순도로 대량 생산할 수 있는 합성 경로를 제공하고, 한계 부산물을 생성한다. 궁극적으로, 당해 방법은 다양한 물리적 특성과 생물학적 특성을 갖는 이산성 스타놀/스테롤-에스테르를 디자인할 수 있는 편리한 방법을 제공한다.

본 발명은 산 촉매 또는 염기성 촉매를 사용하는 스타놀/스테롤과 지방산과의 반응을 통한 스타놀 및 스테롤의 직접 에스테르화를 제공한다. 가장 바람직한 출발 물질인 β-시토스타놀은 수소화 반응에 의해 β-시토스테롤로부터 상업적으로 제조되며, 라이시오 코포레이션(Raisio Corporation)을 포함하는 다양한 공급원으로부터 상업적으로 구입할 수 있다.

관련된 염을 포함하고 본 발명에서 반응하는 산은 약 4개 내지 약 24개의 탄소원자를 포함한다. 산은 포화 산을 포함하지만, 다불포화 산을 포함하는 불포화산이 바람직하다.

본 발명에서 반응하는 포화 지방산은 화학식 CH₃-(CH₂)_n-CO₂H의 포화 지방산(여기서, n은 2 내지 22의 정수이고, 바람직하게는 약 12 내지 약 20이다)이다. 지방산이란 용어는 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있고 충분히 이해되어 있다[참조:Hawley's Condensed Chemical Dictionary, Eleventh edition]. 이러한 용어는 산 자체와 이들 산의 염을 포함한다. 지방산은 스테아르산, 부티르산, 라우르산, 팔미트산 등의 포화 산을 포함한다. 또한, 다불포화 지방산을 포함하는 불포화 지방산을 본 발명에서 사용할 수 있다. 적절한 불포화 지방산은 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 도코소헥산산, 공액 리놀레산 등을 포함한다. 미국 특허 제5,554,646호의 컬럼 1, 제44행 내지 제48행에 기재되어 있는 바와 같이, 공액 리놀레산은 9,11-옥타데카디엔산, 10,12-옥타데카디엔산 및 이들의 혼합물이다. 본 발명은 직쇄 산과 측쇄 산을 둘 다 포함하고, 직쇄 산이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 스테롤 및 스타놀-에스테르는 다음 화학식 1의 스테롤 및 스타놀-에스테르이다:

위의 화학식 1에서,

R₁은 길이가 약 C₃-C₂₄, 바람직하게는 C₆-C₂₂, 가장 바람직하게는 C₁₂-C₂₁그룹인 지방족 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄이고,

R₂는 길이가 C₃-C₁₅, 바람직하게는 C₆-C₁₂, 가장 바람직하게는 C₉그룹인 지방족 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄이다.

보다 바람직하게는, R₂는 그룹 (C₁-C₁₂)알킬, (C₁-C₈)알콕시, (C₂-C₈)알케닐, (C₂-C₈)알키닐, (C₃-C₈)사이클로알킬, 할로(C₂-C₈)알케닐 및 할로(C₂-C₈)알키닐(여기서, 할로는 클로로, 플루오로, 브로모, 요오드 등을 포함한다)로부터 선택된다. 알킬은 탄소원자의 직쇄 그룹과 측쇄 그룹을 둘 다 포함한다. 전형적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸 등을 포함한다. 알킬 그룹은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 할로겐 원자로 할로겐화시킬 수 있다.

용어 알케닐 및 알키닐은 하나 이상의 불포화 결합을 갖는 측쇄 및 직쇄 탄화수소를 포함한다.

C₅에서의 불포화는 상응하는 스테롤-에스테르를 제공한다. 하이드록시 그룹으로 작용화된 스타놀 또는 스테롤은 본 명세서에 기재되어 있는 방법에 의한 에스테르화에 적합하다. 본 발명에서 에스테르화시킬 수 있는 스타놀/스테롤은 다음 화학식 2의 스타놀/스테롤이다.

위의 화학식 2에서,

R₂는 위에서 정의한 바와 같은 동일한 의미를 갖는다.

본 발명에서 에스테르화시킬 수 있는 스타놀은 β-시토스타놀(아래의 화학식 3으로 나타냄) 뿐만 아니라 콜레스타놀, 에르고스타놀, 브라시카스타놀, 아베나스테놀, α-아미린, 사이클라르테놀, 루페놀 등을 포함하는 기타의 관련 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

예를 들면, 본 방법은 β-시토스테롤(위의 화학식 3에 나타난 바와 같이 C₅에서 불포화됨)과 같은 스테롤로도 수행가능하다.

에스테르화 반응에 대한 출발 물질, 특히 스타놀/스테롤 및 지방산의 몰 비는 화학량론적 수준으로 제공한다. 매우 바람직한 양태에 있어서, 지방산은 모든 스타놀을 반응시킬 수 있도록 5 내지 10% 과량으로 존재한다. 반응하지 않은 과잉의 지방산은 생성물 후처리에서 용이하게 제거한다.

적절한 촉매를 본 발명에서 사용할 수 있다. 촉매는 약산, 루이스 산 또는 염기성 촉매일 수 있다. 적절한 산 촉매는 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제5,892,068호에 기재되어 있다. 적절한 산 촉매는, 무기산은 바람직하지 않지만, 톨루엔 설폰산, 메탄 설폰산, 인산수소나트륨 및 중황산나트륨을 포함한다. 루이스 산으로서 작용할 수 있는 적절한 촉매는 염화철, 산화철, 산화마그네슘, 산화망간, 염화망간, 수산화나트륨, 염화니켈, 산화주석, 염화주석 뿐만 아니라 산화아연 및 염화아연을 포함한다. 수산화나트륨 등의 염기성 물질은 당해 반응에서 촉매로서 작용한다. 촉매는 전형적으로 반응물과 비교하여 1몰%로 제공되는 경우에 충분하다. 본 발명에서 사용하는 루이스 산 촉매는 포텐셜 전자쌍 수용체인 화합물로 이해된다. 촉매의 수준은 목적하는 반응 속도를 제공하기 위해 증가시키거나 감소시킬 수 있지만, 바람직한 수준보다 너무 많은 촉매가 제공되는 경우, 부반응과 부산물이 생성될 수 있다. 기타의 적절한 루이스 산 촉매는 삼불화붕소, 염화알루미늄 등을 포함한다. 특정의 적절한 루이스 산은 촉매로서 작용할 수 있으며, 산화아연이 바람직한 촉매이다. 촉매는 고체, 액체 또는 기체의 형태일 수 있다.

본 발명의 가장 효과적인 양태 중의 하나는, 산(바람직한 양태에 있어서, 용융된 상태의 지방산)이 반응물과 용매 둘 다로서 작용하기 때문에, 용매를 반응 혼합물에 전혀 가하지 않고 순수하게 반응을 수행한다는 점이다.

순수한 반응을 진공하에 수행함으로써, 반응 혼합물로부터 물을 제거하여 반응을 종결시키고 목적하는 에스테르의 수율을 증가시키는 것이 특히 적합하다. 물이 생성물 상(phase)에서 용해되지 않기 때문에, 반응을 완결시키는 데 훨씬 낮은 수준의 지방산이 필요하다.

반응 온도는 약 75 내지 약 225℃의 온도에서 수행한다. 바람직한 범위는 약 100 내지 약 220℃이고, 가장 바람직하게는 약 140 내지 180℃이다. 반응 기간은 광범위하게 변할 수 있지만, 최상의 결과와 경제성을 위해서, 반응이 완결되도록 하여야 한다. 12시간 이상의 반응시간이 통상적이지만, 반드시 요구되는 것은 아니다. 본 발명의 하나의 이점은 본 방법에 의해 제공되는 에스테르 생성물의 높은 수율이다. 본 방법은 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상의 수율을 제공한다.

본 발명의 반응은 당해 기술분야에 이미 기재되어 있는 방법을 사용하여 합성할 수 없었던 에스테르를 제조하기에 충분히 온화하다. 특히, 본 발명은 DHA(시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산) 및 CLA(옥타데카디엔산)와 상기한 바와 같은 스테롤/스타놀과의 반응 생성물인 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다. 이들 생성물은 DHA와 CLA가 둘 다 콜레스테롤 저하 특성을 갖는 것으로 보고되어 있는 점에서 특히 중요하다. 따라서, 가수분해하는 경우, 또 다른 콜레스테롤 저하제를 제공하는 펜던트 에스테르 작용기와 함께 스타놀 또는 스테롤 둘 다의 조합물을 함유하는 화합물이 매우 유리하다. 이들 작용기의 조합물은, DHA와 CLA가 스테롤 및 스타놀 생성물과는 상이한 메카니즘으로 체내에서 콜레스테롤을 저하시키는 것으로 보고되어 있는 점에서 유리하다.

CLA와 스테롤/스타놀과의 에스테르 생성물은 다음과 같다:

스테롤/스타놀 옥타데카디에노에이트; 9,11-옥타데카디엔산 형태가 위에 도시되어 있고, 10,12 이성체도 통상적이다.

다음 화합물이 보다 바람직하다:

β-시스토스테롤 옥타데카디에노에이트

유사하게는, DHA와 스테롤/스타놀과의 에스테르 생성물은 다음과 같다:

스테롤/스타놀 도코사헥사에노에이트, 보다 바람직하게는

β-시토스테롤 도코사헥사에노에이트 및 β-시토스타놀 도코사헥사에노에이트이다.

또한, 본 발명은 혈청 콜레스테롤을 저하시키기에 유효한 양의 CLA 및 DHA 에스테르로 혈청 콜레스테롤을 저하시키는 방법을 제공한다. 전형적으로, 용량은 약 1 내지 약 20g/일, 바람직하게는 약 3 내지 약 15g/일, 가장 바람직하게는 약 6 내지 약 9g/일이다.

아래에 기재되어 있는 세 가지 분리 기술을 사용하여 에스테르 반응 생성물을 분리시킬 수 있다.

방법 A:

수성/유기 용매 추출 분리법을 사용하여 스타놀-에스테르를 회수할 수 있다. 전형적인 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름 또는 톨루엔을 포함한다. 에스테르를 유기 용매 속으로 추출한 다음, 증발시킨 후에 분리시키는 전형적인 수성/유기 후처리를 사용한다. 예를 들면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, CH₂Cl₂를 가한다. 이어서, 용액을 수성 NaHCO₃로 수 회 세척한다. 지방산 염을 수성 상으로 분배하여 용이하게 제거할 수 있다. 이어서, 분리된 에스테르를 함유하는 잔류 유기 상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 활성탄을 사용하여 탈색시킨다. 염소화되지 않은 경질 유기 용매(즉, 헥산)를 추출에 사용하는 경우, 분리할 수 없는 유액이 형성되는 것으로 관찰된다. 회전식 증발기에서 제거하고, 냉각시킨 다음, 순수한 에스테르를 백색 고체 또는 오일로서 회수한다.

방법 B:

약산을 사용하여 반응을 촉매화시키는 경우에 사용하는 바람직한 분리 기술에 있어서, 사용되는 산과 적어도 동일하지만 10몰%를 초과하지 않는 양의 수산화나트륨을 반응 혼합물을 기준으로 하여 10 내지 15%의 물에 용해된 에스테르에 첨가한다. 온화하게 혼합한 후, 물과 염을 건조시킨다. 이어서, 물질을 식용유 산업에서 통상적인 과정으로 표백시키고, 탈취(脫臭)시킨다. 세척 후, 과량의 지방산 대부분이 에스테르 생성물에 잔류할 것이고, 이들을 탈취제로부터 회수하고 재순환시킨다.

방법 C:

염기성 촉매와 몇몇 루이스 산 촉매에 대하여 사용하는 보다 바람직한 분리 기술에 있어서, 물만을 사용하여 에스테르 반응 생성물을 분리시킨다. 1 내지 2시간 동안 분리시킨 조악한 반응 혼합물을 10% 물을 사용하여 세척한 다음, 건조시킨다. 이어서, 식용유 표백 점토 또는 실리카계 표백 보조제를 사용하여, 생성된 에스테르를 표백시켜 색상과 존재하는 흔적량의 염을 제거하고, 탈취시켜 추가의 공정 없이 재순환이 되는 과량의 지방산을 제거한다.

모든 세 가지 방법으로 순도가 동일한 에스테르가 생성되었지만, 방법 C를 사용하는 것이 회수율(〉96%)이 더 우수하다. 또한, 당해 방법은, 위험한 비식품 등급 용매를 사용하지 않고 고순도의 생성물을 제공하기 때문에, 대규모 합성에 보다 적합하다. 또한, 당해 방법은 원료와 거의 상호작용을 하지 않으며, 그 결과, 수율이 향상되고 생성물 손실이 감소된다. 방법 B는, 방법 A와 비교하는 경우, 향상된 수율을 제공하기 때문에, 방법 A에 비해 바람직하다. 방법 B와 방법 C는 둘 다 과량의 지방산을 용이하게 재순환시키므로, 생성물 비용을 감소시킨다.

본 발명은 이전에 기재된 방법보다 우수한 여러 가지 이점을 제공한다. 본 발명은 스타놀-에스테르의 혼합물보다는 실질적으로 이산성인 스타놀-에스테르를 합성하는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용하는 바와 같이, 용어 '실질적으로 이산성'이란 반응 생성물인 목적하는 에스테르를 매우 높은 비율로 제공함을 의미한다. 전형적으로, 목적하는 에스테르는 90중량% 이상, 보다 바람직하게는 약 98중량% 이상의 양으로 반응 생성물에 제공되고, 반응이 완전히 수행되는 경우, 99중량% 이상의 양으로 제공된다. 본 발명은 다른 에스테르 생성물을 0.2중량% 미만으로 함유하는 단일 스타놀(스테놀)-에스테르를 본질적으로 제공할 수 있다. 이전에 기재된 에스테르 교환 공정은 스타놀-에스테르 생성물의 혼합물을 제공한다. 예를 들면, 이전에 기술된 방법은 종종 광범위한 스타놀-에스테르(예를 들면, 30중량%, 30중량%, 20중량%, 20중량% 비율의 네 가지 에스테르의 혼합물)가 존재하는 스타놀-에스테르의 혼합물을 제공한다. 또한, 비교하여, 이전에 기재된 직접 에스테르화 방법은 위험하고 유해한 시약을 사용한다.

이산성 스타놀/스테롤-에스테르의 이러한 제조방법은 다른 방법으로 제조한 스타놀/스테롤-에스테르보다 중요한 몇몇 이점을 갖는다. 우선, 보다 엄격한 성능 규격(즉, 융점, 비중, 구조적 종의 순도)이 이산성 화합물에 대해 가능하다. 이는, 이산성 화합물의 특성을 혼합물의 경우보다 정밀하게 조절할 수 있기 때문이다. 따라서, 이산성 에스테르의 적절한 성능 특성과 품질을 에스테르 생성물의 혼합물과 비교하여 보다 용이하게 확보할 수 있다.

또한, 본 발명은 이산성 스타놀/스테롤-에스테르의 합성을 제공하기 때문에, 지방산 쇄 길이의 범위와 관련하여 구조/활성 관계를 확인할 수 있다. 합리적인 약물 개발에 기초가 되는 구조/활성 관계의 측정은 이산성 화합물을 스크리닝하는 경우에만 가능하다.

스테롤/스타놀-에스테르의 전체적인 물리적 특성과 생리학적 특성은 어떤 지방산을 사용하느냐에 따라 다르기 때문에 조절 가능하다. 예를 들면, 불포화 지방산(즉, 올레산)으로의 에스테르화는 저융점 고체 또는 액체 생성물까지도 유도시킬 수 있는 반면, 포화 지방산 동족체(즉, 스테아르산)는 융점이 보다 높은 자유 유동성 고체를 유도하는 경향이 있다. 고융점 스테롤의 물리적 특성을 매우 광범위하게 조작할 수 있는 이러한 능력은 전혀 예상 밖이다.

본 발명은 목적하는 물리적 특성에 부합하는 에스테르의 선택을 가능하게 한다. 고체인 자유 유동성 물질은 압축 정제의 제조 또는 스타놀-에스테르의 베이킹(baking) 생성물로의 혼입에 바람직하다. 이들 유성 스타놀/스테롤-에스테르는 유리하게는 연질 겔 투여 형태의 제조에 사용하거나 샐러드 드레싱 또는 요구르트에 혼입된다.

본 발명의 추가의 이점은 반응 동안 적정량의 탈색제를 첨가하는 능력이다. 통상적으로, 탈색제의 양은, 반응물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.05 내지 약 1중량%, 바람직하게는 약 0.15 내지 약 0.5중량%, 가장 바람직하게는 약 0.25 내지 약 0.35중량%이다. 적절한 탈색제는 카본, 목탄 및 카본 블랙; 식용유, 표백토 또는 실리카 표백제[예: 그레이스 케미칼(Grace Chemical)의 트리실(Trisil)]를 포함하는데, 목탄 또는 활성탄이 바람직하다. 탈색제는 반응 생성물이 탈색되는 것, 즉 백화되는 것을 예방하고, 탈색제는 반응 용기 속의 스타놀/스테롤 및 산과 함께 혼입하는 것이 바람직하다.

본 발명의 생성물은 온화한 향을 갖는 기타의 휘발성 물질과 풍미(flavor)가 없는 백색 생성물이다. 생성된 스타놀 에스테르/스테롤-에스테르 생성물은 가드너 색상 스케일(Gardner color scale)에서 가드너 색상치(Gardner color value)가 8이고, 통상적으로 약 6 미만이며, 바람직하게는 약 4 미만이고, 가장 바람직하게는 약 3 미만이다. 가드너 색상 스케일은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 당해 반응의 생성물은 블록으로 형성되고, 색상 블록은 소정 색상의 샘플과 비교한다. 이전의 공정은 색상치가 높은 생성물을 제공한다. 예를 들면, 미국 특허 제5,892,068호에 따라 생성된 스타놀 에스테르는 가드너 색상치가 약 9 내지 약 12이다. 일본 특허 제76-11113호에 기재되어 있는 방법을 사용하면, 생성물의 가드너 색상치는 약 10 내지 약 12이다.

반응 생성물은 오일에 용해될 수 있고 오일 성분을 함유하는 특정 식품에 첨가할 수 있다.

본 발명의 또 다른 이점은 생성물을 세척하는 동안 생성된 생성물에 함유될 수 있는 촉매를 제거하거나 불활성화하기 위해 과량의 염을 사용할 필요가 없다는 점이다. 이는 수율을 향상시키고, 반응 손실을 저하시키며, 반응기에 대하여 반응시간을 빠르게 한다. 당해 반응의 추가의 이점은 추가의 가공 없이 과량의 지방산을 재순환시키기가 용이하는 점이다.

본 발명의 기타 이점은 색상치가 낮은 생성물을 제조한다는 점이다. 본 발명의 추가의 이점은 지방산을 소과량 사용한다는 점이다. 기타의 문헌에서는, 반응을 완결(종종 1몰의 스타놀/스테롤에 대해 2몰의 지방산의 몰 비)시키기 위해, 지방산 공급원을 대량 사용하는 것이 필요하다. 이는, 반응 후, 청소하거나 가공하는 것을 어렵게 하고 비용이 들게 한다. 과량을 사용하면, 소정의 반응기에서 생성물의 양이 감소되고 비용이 증가하며 생성물 1파운드당 노동 비용이 증가한다.

본 발명의 또 다른 이점은, 동일한 반응 온도에서 수행하는 경우, 촉매화되지 않은 반응에 비하여 촉매화된 반응으로 제공되는 반응시간이 더 빠르다는 점이다. 더 짧은 반응시간 이외에, 생성된 생성물은 색상도 더 우수하다. 예를 들면, 250℃에서 수행한 촉매화되지 않은 반응은 반응시간이 13시간 이상 더 길다. 그러나, 뱃치 크기와 반응기 구조 등의 유사한 조건하에 수행되는 촉매화된 반응은 매우 낮은 온도인 170℃에서 수행될 수 있고, 반응시간은 13시간으로 완결된다. 일반적으로, 본 발명의 반응시간의 범위는 약 8 내지 15시간, 바람직하게는 10 내지 약 14, 가장 바람직하게는 약 12 내지 약 13시간이다.

반응물로서 사용하는 산을 설명하기 위해 본 명세서에서 사용하는 산이란 용어는, 앞에서 정의한 바와 같이, 지방산, 다불포화를 포함하는 포화 산 및 다불포화 산을 포함하는 것으로 이해된다. 다음 실시예는 청구된 발명을 추가로 예시하고자 하는 것이지 본 발명을 다음의 실시예로 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예

본 발명의 스타놀-지방산-에스테르는 다음과 같은 산 촉매화된 에스테르화 반응법으로 제조한다: 스타놀(10mmol), 지방산(12mmol) 및 중황산나트륨(0.12mmol)을 150℃에서 16시간 동안 진공하에 순수하게 교반한다. 생성된 스타놀-에스테르 생성물은 방법 A(물과 유기 용매를 둘 다 사용함) 또는 방법 B(수성 분리방법)와 같은 위에 기재되어 있는 기술을 사용하여 분리시킨다. 유리상 생성물이 방법 A에서 형성되는 경우, 이들은 0℃ 미만에서 냉각될 때 자유 유동성 고체로 전환된다. 조악한 반응 생성물을 기체 크로마토그래피로 분석한 결과, 반응이 95% 이상으로 진행되었다. 최종적인 후처리는 위에 기재되어 있는 바와 같은 방법 A 또는 방법 B에 따라 수행한다.

5개의 대표적인 스타놀-에스테르에 대한 분석 데이터를 아래에 기재한다. 추가의 모델로서의 콜레스타놀의 에스테르에 대한 분석 데이타도 포함된다.

실시예 1

β-시토스타놀과 스테아르산을 반응시켜 β-시토스타놀 스테아레이트를 제조한다. NaHSO₄를 촉매로서 사용하고, 위에 기재되어 있는 방법 A를 사용하여 스티그마스타놀 스테아레이트를 분리시킨다. 분리된 스티그마스타놀 스테아레이트에 대한 분석 결과를 아래에 나타낸다:

¹H NMR(CDCl₃): 4.60(5중선, 1H), 2.19(t, 8, 2H), 1.88(d, 12, 1H);

IR(㎝^-1, KBr): 1739(s, C=O), 1454(m), 1388(m), 1182(s, C-O), 725(m);

C₄₇H₈₆O₂에 대한 원소 분석:

계산치: C 82.55%, H 12.59%,

실측치: C 82.70%, H 12.50%;

융점(DSC): 103 내지 105℃.

실시예 2

β-시토스타놀과 스테아르산을 반응시켜 β-시토스타놀 스테아레이트를 제조한다. NaHSO₄를 촉매로서 사용하고, 위에 기재되어 있는 방법 B를 사용하여 스티그마스타놀 스테아레이트를 분리시킨다. 분리된 화합물의 분석 결과를 아래에 나타낸다:

¹H NMR(CDCl₃): 4.62(5중선, 1H), 2.18(t, 8, 2H), 1.88(d, 12, 1H);

IR(㎝^-1, KBr): 1739(s, C=O), 1467(m), 1381(m), 1176(s, C-O), 718(m);

C₄₇H₈₆O₂에 대한 원소 분석:

계산치: C 82.55%, H 12.59%,

실측치: C 82.31%, H 12.63%;

융점(DSC): 101 내지 104℃;

%H₂O(칼 피셔: Karl Fischer) 0.73%.

실시예 3

β-시토스타놀과 팔미트산을 반응시켜 β-시토스타놀 팔미테이트를 제조한다. NaHSO₄를 촉매로서 사용하고, 위의 방법 A에 기재되어 있는 과정을 사용하여 스티그마스타놀 팔미테이트를 분리시킨다. 분리된 스티그마스타놀 팔미테이트의 분석 결과를 아래에 나타낸다:

¹H NMR(CDCl₃): 4.68(5중선, 1H), 2.24(t, 8, 2H), 1.95(d, 12, 1H);

IR(㎝^-1, KBr): 1739(s, C=O), 1460(m), 1394(m), 1176(s, C-O), 725(m);

C₄₅H₈₂O₂에 대한 원소 분석:

계산치: C 82.57%, H 12.54%,

실측치: C 82.59%, H 12.53%;

융점(DSC): 102 내지 104℃.

실시예 4

β-시토스타놀과 올레산을 반응시켜 β-시토스타놀 올레에이트를 제조한다. NaHSO₄를 촉매로서 사용하고, 방법 B에 기재되어 있는 기술을 사용하여 스티그마스타놀 올레에이트를 분리시킨다. 분석 결과를 아래에 나타낸다:

¹H NMR(CDCl₃): 5.27(m, 2H), 4.62(5중선, 1H), 2.23(t, 8, 2H);

IR(㎝^-1, 순수): 1739(s, C=O), 1461(m), 1387(m), 1176(s, C-O), 1010(m), 718(m);

C₄₇H₈₄O₂에 대한 원소 분석:

계산치: C 82.80%, H 12.33%,

실측치: C 82.98%, H 12.36%;

융점(DSC): 41 내지 44℃.

실시예 5

콜레스타놀과 올레산을 반응시켜 콜레스타놀 올레에이트를 제조한다. NaHSO₄를 촉매로서 사용하고, 방법 A에 기재되어 있는 기술을 사용하여 콜레스타놀 올레에이트를 분리시킨다. 분석 결과를 아래에 나타낸다:

¹H NMR(CDCl₃): 5.30(m, 2H), 4.65(5중선, 1H), 2.22(t, 8, 2H);

IR(㎝^-1, 순수): 1725(s, C=O), 1454(s), 1367(m), 1168(m, C-O), 1003(m), 711(m);

C₄₅H₈₀O₂에 대한 원소 분석:

계산치: C 82.67%, H 12.25%,

실측치: C 82.64%, H 12.34%;

융점(DSC): 20 내지 25℃.

비교실시예

에스테르 교환반응 경로에 의한 카놀라유와 스타놀과의 반응은 다음의 근사한 비재현성 분포를 갖는 생성 혼합물을 제공한다:

스타놀-올레에이트 67중량%

스타놀-리놀레에이트 19중량%

스타놀-리놀레네이트 9중량%

스타놀-팔미테이트 3중량%

실시예 6

1.05몰 과량의 올레산 및 스타놀과 촉매로서의 0.2% 중탄산나트륨을 사용하여 반응을 수행한다. 반응이 시작하기 전에, 0.2% 활성탄을 첨가한다. 물질을 165℃로 가열하고, 출발시킨 물을 콘덴서에서 관찰한다. 반응물을 170℃로 가열하고, 지방산 수준의 저하가 정지되는 경우, 물을 첨가한 다음, 혼합물로부터 분리시킨다. 생성물의 색상은 가드너 스케일에서 약 8로 판독된다.

실시예 7

탄소의 부재하에 실시예 6을 반복하면 세척된 생성물의 색상은 11+이다.

실시예 8

촉매로서 0.2% 산화아연을 사용하여 실시예 6을 반복한다. 생성물은 가드너 스케일에서 색상치가 9이다. 실시예 9와 실시예 10은 본 발명에서 탈색제를 용이하게 사용할 수 있음을 나타낸다. 추가로, 색상 향상은 사용하는 탈색제의 양 뿐만 아니라 기타 공정 변수를 변화시켜 용이하게 수득할 수 있다.

실시예 9

실시예 6에서 사용한 반응물을 촉매 없이 반복한다. 온도가 200℃ 이상으로 될 때까지 반응이 이루어지지 않고, 반응을 완결시키기 위해서는 235℃ 이상의 반응 온도에서 10시간 이상이 필요하다. 이는, 본 명세서에 기재되어 있는 촉매의 이점을 나타내고, 이로써 반응이 더 낮은 온도와 더 빠른 속도에서 진행될 수 있다.

본 발명의 스타놀 또는 스테롤과 지방산과의 직접 에스테르화에 의한 이산성 스타놀/스테롤-에스테르의 제조방법은 유기 용매 또는 무기산을 함유하지 않는 식품 등급 공정으로 스타놀-에스테르를 고수율 및 고순도로 대량 생산하기에 적절한 합성 경로를 제공한다.

Claims

화학식 2의 스타놀/스테롤을 제공하고, 산을 제공한 다음, 스타놀/스테롤과 산을 충분한 양의 촉매와 충분한 양의 탈색제의 존재하에 반응시켜 실질적으로 이산성(discrete)인 상응하는 화학식 1의 스타놀/스테롤 에스테르를 생성시킴을 포함하는, 스타놀/스테롤-에스테르의 제조방법.

화학식 1

화학식 2

위의 화학식 1 및 화학식 2에서,

R₁은 길이가 약 C₅-C₂₅인 탄소 쇄이고,

R₂는 길이가 약 C₃-C₁₅인 탄소 쇄이다.
제1항에 있어서, 산이 용매로서 작용하여, 반응이 순수하게 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 촉매가 물 속에서 염기성인 방법.
제3항에 있어서, 촉매가 산화아연인 방법.
제1항에 있어서, 상응하는 스테롤/스타놀-에스테르가 약 98중량% 이상의 양으로 제공되는 방법.
제1항에 있어서, 스타놀/스테롤-에스테르의 R₁이 약 C₁₂내지 C₂₁의 값인 방법.
제1항에 있어서, 반응 온도가 약 100 내지 약 220℃인 방법.
제1항에 있어서, 반응이 진공하에 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 상응하는 스타놀/스테롤-에스테르의 분리가 완전한 수성 공정에서 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 탈색제가 목탄 또는 활성탄(activated carbon)인 방법.
제1항에 있어서, 탈색제의 양이, 반응물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.05 내지 1중량%인 방법.
화학식 3의 스타놀/스테롤을 제공하고, 탄소원자 길이가 C₆내지 C₂₄인 다불포화 지방산을 제공한 다음, 스타놀/스테롤과 지방산을 충분한 양의 촉매와 충분한 양의 탈색제의 존재하에 반응시켜 실질적으로 이산성인 상응하는 스타놀/스테롤-에스테르를 생성시킴을 포함하는, 스타놀/스테롤-에스테르의 제조방법.

화학식 3
제12항에 있어서, 다불포화 지방산이 용매로서 작용하여, 반응이 순수하게 수행되는 방법.
제12항에 있어서, 촉매가 루이스 산인 방법.
제14항에 있어서, 루이스 산이 산화아연인 방법.
제12항에 있어서, 상응하는 스타놀/스테롤-에스테르가 약 98중량% 이상의 양으로 제공되는 방법.
제12항에 있어서, 반응 온도가 약 100 내지 약 220℃인 방법.
제12항에 있어서, 반응이 진공하에 수행되는 방법.
제12항에 있어서, 상응하는 스타놀/스테롤-에스테르의 분리가 완전한 수성 공정으로 수행되는 방법.
화학식 2의 스타놀/스테롤을 제공하고, 산을 제공한 다음, 스타놀/스테롤과 산을 충분한 양의 촉매와 충분한 양의 탈색제의 존재하에 반응시켜 실질적으로 이산성(discrete)인 상응하는 화학식 1의 스타놀/스테롤 에스테르를 생성시킴을 포함하는, 스타놀/스테롤-에스테르의 제조방법.

화학식 1

화학식 2

위의 화학식 1 및 화학식 2에서,

R₁은 길이가 약 C₃-C₂₄인 탄소 쇄이고,

R₂는 길이가 약 C₃-C₁₅인 탄소 쇄이다.