JP2009543774A - メラノコルチン受容体のアゴニスト - Google Patents

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Abstract

本発明は、メラノコルチン受容体のアゴニストとして有効な下記一般式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体、及びこれを有効成分として含有するメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物に関するものである。

Description

本発明は、メラノコルチン受容体のアゴニストとして有効な下記一般式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体に関するものである：
Figure 2009543774
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は下記定義と同義である。
本発明は、また、前記一般式（１）の化合物を製造する方法に関するものである。
本発明は、また、前記一般式（１）の化合物を有効成分として含有するメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物、特に肥満、糖尿病、炎症または勃起不全の予防及び治療用組成物に関するものである。
メラノコルチン（melanocortin）ファミリ中、５つのサブタイプ受容体がクローン化され、特徴化された。このようなＧ蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲ：G-protein coupled receptors）は、多様な組織内のｃＡＭＰ信号伝達経路を刺激し、広範囲な生理学的機能を調節する。メラノコルチン１受容体（ＭＣ１Ｒ）は、メラニン細胞、単核細胞及び肥満細胞で主に発現され、毛髪及び皮膚の色素形成を調節し、炎症を抑制する。ＭＣ２Ｒは、脂肪細胞及び副腎細胞で発現され、副腎でのステロイド生成（steroidogenesis）を調節する。ＭＣ３Ｒは、脳、視床下部、心臓、腸及び胎盤に存在して、エネルギー恒常性（homeostasis）及び炎症と関連している。ＭＣ４Ｒは脳で特異に発現され、食餌習慣、エネルギー恒常性及び勃起機能を調節する。ＭＣ４Ｒノックアウトマウスは過食症及び肥満の表現型を示した。ＭＣ５Ｒは広範囲な組織で発見され、外分泌線系のための役割を担当するものと知られている。
メラノコルチン受容体の多様な生理学的機能を基に、効力のあるアゴニスト及びアンタゴニストに対する探索過程で多数の化合物が設計及び合成された．初期の例としては、ＭＳＨのような内因性アゴニストに基づいて同定された合成ペプチド及びペプチド類似体がある。このようなペプチドアゴニストは上記受容体の機能を特徴化するのに用いられた。ＮＤＰ―ＭＳＨはＭＣ１Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ及びＭＣ５Ｒに対する非選択的な非常に効力のあるアゴニストであり、ラットモデルで飲食摂取及び体重増加を抑制するものと報告された。環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩは、類似の非選択的プロファイルを有するアゴニストであり、その治療学的用途は勃起不全治療のための臨床実験で立証されたことがある。
メラノコルチン受容体の小分子アゴニストは、肥満、性機能不全または炎症の治療のための薬物実験で相当な活性を有することが報告された。例えば、一連の効力のある選択的ＭＣ４Ｒアゴニストが同定されており、この中の一つはマウスで勃起反応を増大させることに相当な効果を示した（非特許文献１）。また、多数のＭＣ４Ｒアゴニストが同定されており、これらはラットモデルで食欲阻害（hyphophasic）活性及び抗−肥満効能があることが報告された（非特許文献２、３、４）。非常に効力のある選択的ＭＣ１Ｒアゴニストが発見されており、これは急性炎症マウスモデルで効能を示した（非特許文献５）。この他にも、ＭＣＲアゴニストとして様々な小分子が特許出願されている（特許文献１〜３１）。
国際公開第０１／５５１０９号 国際公開第０１／７０３３７号 国際公開第０１／７０７０８号 国際公開第０２／０１８３２７号 国際公開第０２／０５９０９５号 国際公開第０２／０５９１０７号 国際公開第０２／０５９１１７号 国際公開第０２／０５９１０８号 国際公開第０２／０８１４４３号 国際公開第０２／０８５９２５号 国際公開第０２／１５９０９号 国際公開第０２／０６７８６９号 国際公開第０２／０６８３８７号 国際公開第０２／０６８３８８号 国際公開第０３／００９８４７号 国際公開第０３／００９８５０号 国際公開第２００４／０８７１５９号 国際公開第２００４／０７８７１６号 国際公開第２００４／０７８７１７号 国際公開第２００５／０４０１０９号 国際公開第２００５／０４７２５１号 国際公開第２００５／０７７９３５号 国際公開第２００５／０７７９３５号 国際公開第２００６／０１９７８７号 国際公開第２００６／０２０２７７号 国際公開第２００７／０４１０５２号 国際公開第２００７／０４１０６１号 国際公開第２００７／０４７４９６号 国際公開第２００６／０７２３９３号 国際公開第２００７／０１５１５７号 国際公開第２００７／０１５１６２号
J. Med. Chem. 2002, 45, 4849 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 171 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3430 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3501 J. Med. Chem. 2003, 46, 1123
上述した様々な薬剤学的化合物等の解決されない欠陥により、当業界には小分子ＭＣＲアゴニスト及び改善された薬理学的プロファイルを有する薬理学的組成物に対する要求が持続的にあった。従って、本発明の目的は肥満、糖尿病、性機能障害及び炎症の治療に有用な新規化合物を提供することにある。
本発明は、ＭＣＲらに対する亢進作用（agonistic effect）、特に、ＭＣ４Ｒに対する選択的亢進作用に優れた一般式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体を提供する。
本発明の別の目的は、前記一般式（１）の化合物を製造する方法を提供することにある。
本発明の別の目的は、薬剤学的に許容される担体と共に有効成分として一般式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または異性体を含有するメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物を提供することにある。
特に、本発明に係る組成物は肥満、糖尿病、炎症または勃起不全の予防及び治療に優れた効果を有する。
本発明は、下記一般式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体に関する：
Figure 2009543774
式中、Ｒ1は水素、アミジノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミジノ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルアミジノ、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）または−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）を表し、
ここで、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはＣ3−Ｃ7−シクロアルキルを表し、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ及びオキソよりなる群から独立して選択された一つ以上の置換基で置換され、
Ｒ2は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1―Ｃ4―アルコキシ、シアノ及びアミノよりなる群から選択された置換基で一置換または二置換されるＣ6−Ｃ10−アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ3は水素、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、単環式複素環、単環式ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ8または−Ｃ（Ｓ）−Ｒ8を表し、
ここで、Ｒ8はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシまたはＮ（Ｒ9）（Ｒ10）を表し、
Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ、フェニルまたはヘテロアリールを表すか、または
Ｒ9及びＲ10は、互いに結合して、１つまたは２つの環を形成していてもよく、又は酸素原子または硫黄原子をさらに含んでいてもよく、
ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニルまたはヘテロアリールは非置換であるか、またはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、アミノ、アセチルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ及び（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノよりなる群から選択された置換基で置換され、
Ｒ4はＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール、ヘテロアリールまたは複素環を表し、
ここで、Ｃ6−Ｃ10−アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ及びアミノよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは多置換され、
シクロアルキルまたは複素環は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ及びオキソよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは多置換され、
Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ6−Ｃ10−アリールスルホニル、−（ＣＨ2）p−Ｃ6−Ｃ10−アリール、−（ＣＨ2）p−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ2）p−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルを表し、
ここで、ｐは１または２を表し、
Ｒ11はＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルケニル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｃ6−Ｃ10−アリール、ヘテロアリール、または複素環を表し、
ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキルカルボキシ、アミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシイミノ及びオキソよりなる群から独立して選択された一つ以上の置換基で置換され、
アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ及びアミノよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは二置換され、
シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ及びオキソよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは二置換される。
本発明に係る一般式（１）の化合物の基の定義で、用語“アルキル”は単独に、または“アルキルオキシ”と共に組み合わせて使われるときに、それぞれ直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。用語“シクロアルキル”はシクロヘキシルを含む不飽和脂肪族環を意味する。
用語“アリール”はフェニル、ナフチルなどを含む６−１０員環の芳香族基を意味する。
用語“ヘテロアリール”は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子よりなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含み、ベンゾまたはＣ3−Ｃ8−シクロアルキルと融合できる芳香族３〜６員環を意味する。単環式ヘテロアリールの例としては、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びそれと類似な基が挙げられるが、これらに制限されるものではない。二環式ヘテロアリールの例としては、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズトリアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フロピリジン及びそれと類似な基が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
用語“複素環”は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子よりなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含み、ベンゾまたはＣ3−Ｃ8−シクロアルキルと融合でき、飽和であるか、１または２個の二重結合を含む４〜８員環を表す。その例には、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン及びそれと類似な基が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
前記一般式（１）の化合物の中で好ましい化合物は、
ｉ）Ｒ1が水素、アミジノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミジノ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルアミジノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、フェニル、単環式複素環、単環式ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニル、トリフルオロアセチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、カルバモイル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオカルバモイルまたは（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）チオカルバモイルを表し、
より好ましくは、Ｒ1が水素、アミジノ、メチルアミジノ、エチルアミジノ、アセチルアミジノ、メチル、エチル、トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、チオカルバモイル、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイルまたはメチルエチルカルバモイルを表し、
ｉｉ）Ｒ2が非置換であるか、またはフッ素、塩素及びメチルよりなる群から選択された置換基により一置換若しくは二置換されたフェニルを表し、
より好ましくは、Ｒ2がフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表し、
ｉｉｉ）Ｒ3は水素、シアノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、オキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）カルバモイル、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）（Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ）カルバモイル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオカルバモイルまたは（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）チオカルバモイル、フェニルカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、アゼチジンカルボニル、ピロリジンカルボニル、ピペリジンカルボニルまたはモルホリンカルボニル［ここで、アルキルは非置換されるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ及び（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノよりなる群から選択された置換基で置換される。］を表し、
より好ましくは、Ｒ3が水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、アリル、−ＣＨＮＯＨ、ヒドロキシメチル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、カルボキシ、アセチル、プロパノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、エチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル、メチルメトキシカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、フェニルカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＨ2、アゼチジンカルボニル、ピロリジンカルボニル、ピペリジンカルボニルまたはモルホリンカルボニルを表し、
ｉｖ）Ｒ4がＣ4−Ｃ7−シクロアルキル、または非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ及びオキソよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは多置換された単環式複素環；または非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ及びアミノよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは置換されたフェニルまたは単環式ヘテロアリールを表し、
より好ましくは、Ｒ4がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル、３，４−テトラメチルシクロペンチル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、Ｎ−メチルピリジニルまたはフェニル［ここで、フェニルは非置換であるか、またはフッ素、塩素、メチル及びメトキシよりなる群から選択された置換基により一置換若しくは二置換される。］を表し、
ｖ）Ｒ5が水素、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニル、トリフルオロアセチル、アクリロイル、メタクリロイル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルカルボニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルケニルカルボニル、カルバモイル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）カルバモイル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ベンゾイル、ヒドロキシベンゾイル、アミノベンゾイル、単環式ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、ベンジル、−ＣＨ2−単環式ヘテロアリールまたは−ＣＨ2−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルを表し、
より好ましくは、Ｒ5が水素、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、アミノエチル、アセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、プロピオニル、エトキシプロピオニル、イソブチリル、シアノイソブチリル、ヒドロキシイソブチリル、カルバモイルイソブチリル、３，３−ジメチルブタノイル、ピバロイル、フルオロピバロイル、ジフルオロピバロイル、ヒドロキシピバロイル、メルカプトピバロイル、ジヒドロキシピバロイル、メトキシピバロイル、エトキシピバロイル、アミノピバロイル、ジメチルアミノピバロイル、ヒドロキシイミノピバロイル、アセチルイソブチリル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、アクリロイル、メタクリロイル、シクロペンタンカルボニル、シクロへキシレンカルボニル、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、メタンスルホニルカルボニル、ベンゾイル、チオフェンカルボニル、フロイル、オキサゾールカルボニル、チアゾールカルボニル、イミダゾールカルボニル、ピラゾールカルボニル、テトラヒドロフロイル、ジヒドロフロイル、テトラヒドロピランカルボニル、モルホリンカルボニル、メタンスルホニル、ベンジル、フランメチル、チアゾールメチルまたはイミダゾールメチルを表す
化合物である。
本発明に係る化合物は薬剤学的に許容される塩を形成することもできる。このような薬剤学的に許容される塩には、薬剤学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩（acid-addition salts）を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのスルホン酸などにより形成された酸付加塩、特に好ましくは、硫酸、メタンスルホン酸またはハロゲン化水素酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。本発明に係る一般式（１）の化合物は、通常的な方法によってその塩に転換され得る。
一方、本発明に係る化合物らは、不斉炭素中心を有することができるので、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在でき、これら全ての異性体及び混合物は本発明の範囲に含まれる。
一方、本発明は、一般式（２）の化合物を一般式（３）の化合物とアミドカップリングさせ、一般式（１）の化合物を製造する方法に関するものである：
Figure 2009543774
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記定義と同義である。
また、本発明は一般式（２’）の化合物を一般式（３）の化合物とアミドカップリングさせ、一般式（１’）の化合物を形成し、形成された一般式（１’）の化合物を脱保護させる工程を含む一般式（１）の化合物を製造する方法に関するものである：
Figure 2009543774
式中、Ｒ1は水素を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記定義と同義であり、
Ｐはアミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を表す。
また、本発明は前記方法で、一般式（１’）の化合物を脱保護した後、（ｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＣＯ2Ｈとアミドカップリングするか、（ｉｉ）イソシアネート、Ｃ1−Ｃ4−アルキルイソシアネート、イソチオシアネートまたはＣ1−Ｃ4−アルキルイソチオシアネートと反応させる工程を含む一般式（１）の化合物を製造する方法に関するものである：
Figure 2009543774
式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルキルカルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルバモイルまたはＣ1−Ｃ4−チオカルバモイルを表し、
ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ及びオキソよりなる群から選択された置換基で置換され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記定義と同義である。
前記方法の各工程は、反応に悪影響を及ぼさない通常的な溶媒中で遂行することが好ましく、特に好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド及びクロロホルムよりなる群から選択された１種以上の溶媒が用いられるが、これらに制限されるものではない。
アミノ基の脱保護反応は、塩酸（ＨＣｌ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの強酸の存在下で行うか、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などのアミン塩基の存在下で行うか、または水素化反応を使用して遂行することができる。具体的な反応条件は、T. W. Green & G. M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, pp. 309-405 に開示されている。
カップリング反応に使われる公知のカップリング剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−ジカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのカルボジイミド類と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）とを混合して使用するか；ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰ―Ｃｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ−［ジメチルアミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）などを用いることができるが、これらに制限されるものではない。
本発明の方法によって製造された一般式（１）の化合物は通常的な方法によってその塩に転換できる。
本発明の方法による反応が完結された後、生成物は通常的な後処理（work-up）方法、例えば、クロマトグラフィー、再結晶化などの方法で分離及び精製することができる。
本発明の化合物は、メラノコルチン受容体に対して優れた亢進作用を示すので、本発明は薬剤学的に許容される担体と共に有効成分として一般式（１）の化合物を含有するメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物を提供する。特に、本発明に係る組成物は肥満、勃起不全、糖尿病及び炎症の予防及び治療に優れた効果を示すが、これらの疾患に制限されるものではない。
本発明の化合物を臨床的な目的で投与する時に、単一投与または分割投与での一日投与量は体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの範囲が好ましいが、個々患者に対する特異的な投与量レベルは、使用される特定化合物、患者の体重、性、健康状態、食餌、薬剤の投与時間、投与方法、排泄率、薬剤混合及び疾患の重症度などによって変わり得る。
本発明の化合物は目的に応じてどんな経路でも投与することができる。注射、経口及び鼻腔投与が好ましいが、皮膚、腹腔、後腹膜腔（retroperitoneal）及び直腸経路を介して投与することができる。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、公知方法によって適した分散剤、湿潤剤または懸濁剤を用いて製造できる。そのために用いられる溶媒としては、水、リンガー液及び等張性ＮａＣｌ溶液があり、滅菌固定油も通例的に溶媒または懸濁媒体として使用する。モノ−、ジ−グリセリドを含むいかなる無刺激性固定油もこのような目的で用いることができ、またオレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤に使用することができる。
経口投与用固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤があり、特にカプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶性コーティングで製造することが好ましい。固体投与形態は本発明に係る一般式（１）の化合物をスクロース、ラクトース、でんぷんなどの一つ以上の不活性希釈剤、及びステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤などの担体と混合して製造することができる。
本発明に係る一般式（１）の代表的な化合物には、下記リストの化合物が含まれる：
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−エチルメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）ピロリジン−３−アミン
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−チエニルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（イソブチリル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−イソプロピル−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，５−ジヒドロフラン−３−イルカルボニル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−フロイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−フロイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−エチル−４−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−｛スピロ［２，５］オクト−６−イル［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−フェニル−Ｌ−プロリンアミド
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−３−フリルピロリジン−３−アミン
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（ジメチルアミノ）カルボノチオニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−メチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−メチルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノエチル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−シアノピロリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−アセチル−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（１−ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
（４Ｓ）−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノエチル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリンアミド
メチル（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリネート
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノカルボチオニル−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（ジメチルアミノ）カルボノチオニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−プロピオニルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−プロピオニルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルマロンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
（３Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−（ヒドロキシイミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−３−オキソブタンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチルブタンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−フルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−４−［（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルマロンアミド
Ｓ−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）エタンチオアート
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−メルカプト−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−エトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（４−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（２，２−ジメチルプロパノイル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（４−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）３−フルアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボキサミド
（４Ｓ）−Ｎ−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｄ−プロリンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（１−ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキサミド
（４Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（エチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝カルボニル）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−［（エチルアミノ）カルボノチオニル］ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−４−（｛（３Ｓ）−３−［イソブチリル（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド
（４Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−イソブチリルピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−イソブチリルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソブチリルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソブチリルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（ジメチルアミノ）カルボノチオ］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）（２−メチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
メチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アミノ（イミノ）メチル］−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−［（エチルアミノ）（イミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝カルボニル｝ピロリジン−３−イル）２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（アセチルアミノ）（イミノ）メチル］−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−フェニルピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−プロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド。
本発明は、下記実施例で例示する化合物によって、より具体的に説明されるが、これらに限定されるものではない。
下記製造例及び実施例で使用される略語は下記の通りである：
Ａｃ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
Ｂｎ：ベンジル
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
ＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ）トリス（ジメチルアミノ−）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｂｕ：ブチル
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル
ｃ−Ｂｕ：シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ：シクロペンチル
ｃ−Ｐｒ：シクロプロピル
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファートリフルオライド
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ｄｉＭｅ：ジメチル
ｄｉＦ：ジフルオロ
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：エチルアセテート
Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｈｅｘ：ｎ−ヘキサン
ＨＡＴＵ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチレンメタンアンモニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
ＫＯＣＮ：シアン酸カリウム
Ｋ2ＣＯ3：炭酸カリウム
ＬｉＢＨ4：水素化ホウ素リチウム
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル
ＭｇＳＯ4：硫酸マグネシウム
ＮａＢＨ4：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔ−ブトキシド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＮ3：ナトリウムアジド
ＮａＨ：水素化ナトリウム
Ｐｙｒ：ピリジン
Ｐｈ：フェニル
Ｐｒ：プロピル
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
本発明の化合物らは、下記合成法（図式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅなど）で製造できる。
Figure 2009543774
中間体Ａ１化合物は下記のように製造することができる：
製造例Ａ１−１：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａ：（４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
１Ｎ ＮａＯＨ４０ｍＬ及び１，４−ジオキサン４０ｍＬ中の（４Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５．０８ｇ、３８．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、真空濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（８．８ｇ、９９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３２（Ｍ＋１）
工程Ｂ：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート
ＤＭＦ中、工程Ａで得られた（４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（８ｇ、３４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（２．６ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、真空濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（８．０ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４６（Ｍ＋１）
工程Ｃ：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート
ＤＣＭ中、工程Ｂで得られたメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（８ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１１．９９ｍＬ、８１．５６ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロライド（３．７７ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（９．４ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２４（Ｍ＋１）
工程Ｄ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アジドピロリジン−２−カルボキシレート
ＤＭＦ中、工程Ｃで得られたメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート（９ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ3（２．７ｇ、４１．７９ｍｍｏｌ）を入れ、９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（６ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７１（Ｍ＋１）
工程Ｅ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート
ジオキサン（１０ｍＬ）中、工程Ｄで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アジドピロリジン−２−カルボキシレート（６ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素条件下で２４時間撹拌し、セライト（Celite）でろ過し、真空下で濃縮して油状の表題化合物（５．３４ｇ、９８．５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４５（Ｍ＋１）
製造例Ａ１−２：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート
（４Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを用いて、製造例Ａ１−１と同様にして表題化合物を製造した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４５（Ｍ＋１）
製造例Ａ１−３：メチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート
（４Ｒ）−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンを用いて、製造例Ａ１−１と同様にして表題化合物を製造した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４５（Ｍ＋１）
製造例Ａ１−４：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−アリル−４−アミノピロリジン
工程Ａ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−アリル−４−ヒドロキシピロリジン
（３Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（１ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル５０ｍＬに溶かした後、窒素充填した。反応混合物を−７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（６２０ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を入れ、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．４Ｍ シクロヘキサン溶液４．４５ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温度で３０分間撹拌した後、ジメチルスルフェート（１．４４ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル１０ｍＬに溶かした。反応溶液を室温にゆっくり加熱し、水１２ｍＬで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（８４０ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２８（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−アリル−４−アジドピロリジン
工程Ａで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−アリル−４−ヒドロキシピロリジンを用いて、製造例Ａ１−１の工程Ｃ〜Ｄと同様にして表題化合物を製造した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５３（Ｍ＋１）
工程Ｃ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−アリル−４−アミノピロリジン
ＴＨＦ中、工程Ｂで得られた（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−アリル−４−アジドピロリジン（４５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルホスフィン（１３５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、水（０．０３ｍＬ）を入れ、２０分間さらに撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水と塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣ををカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９）で精製して表題化合物（２８０ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２７（Ｍ＋１）
製造例Ａ１−５：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−プロピル−４−アミノピロリジン
ジオキサン（５ｍＬ）中、製造例Ａ１−４で製造された（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−アリル−４−アミノピロリジン（４５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素条件下で２４時間撹拌し、セライトでろ過し、真空下で濃縮して油状の表題化合物（３９０ｍｇ、９８．５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２９（Ｍ＋１）
製造例Ａ１−６：（２Ｒ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−プロピル−４−アミノピロリジン
（２Ｒ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−アリル−４−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、製造例Ａ１−５と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２９（Ｍ＋１）
中間体Ａ２化合物は下記のように製造することができる：
製造例Ａ２−１：４，４−ジメチル−シクロヘキサノン
４，４−ジメチル−シクロヘキセン−１−オン（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）とｎ−ペンタン（１５ｍＬ）を水素反応容器に入れ、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。水素反応容器を水素で加圧（２５ｐｓｉ）し、３０分間反応させた。反応終結後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮して表題化合物（５ｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１２７（Ｍ＋１）
製造例Ａ２−２：４−トリフルオロメチルシクロヘキサノン
工程Ａ：４−トリフルオロメチル−シクロヘキサノール
４−ヒドロキシベンゾトリフルオライド（５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を水素反応容器に入れ、酢酸（１５ｍＬ）に溶かし、Ｐｔ2Ｏ（５００ｍｇ）を添加した。水素反応容器を水素で加圧（５０ｐｓｉ）し、１６時間反応させた。反応終結後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液に１Ｎ ＮａＯＨを入れ、ジエチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、室温・真空下で濃縮して表題化合物（４．５ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１６９（Ｍ＋１）
工程Ｂ：４−トリフルオロメチルシクロヘキサノン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中４−トリフルオロメチルシクロヘキサノール（４．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１３．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終結後、反応混合物を真空下で濃縮し、チオ硫酸ナトリウム水溶液とジエチルエーテルを入れ、室温で３０分間撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、室温・真空下で濃縮して表題化合物（４．２ｇ、９４．６％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１６７（Ｍ＋１）
製造例Ａ２−３：４，４−ジフルオロシクロヘキサノン
工程Ａ：８，８−ジフルオロ−１，４−ジオキソスピロ［４．５］デカン
ＤＣＭ５００ｍＬ中、商業的に購入した１，４−シクロヘキサンジオン−モノエチレンケタール（２５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温にゆっくり加熱し、反応が終結されるまで撹拌した。反応混合物が全て消えたことを確認した後、反応溶液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液７００ｍＬに添加して反応を終結させ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液と塩水とで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣はさらに精製することなく、次ぎの反応で用いた。
工程Ｂ：４，４−ジフルオロシクロヘキサノン
工程Ａで得られた８，８−ジフルオロ−１，４−ジオキソスピロ［４．５］デカンをアセトン９０ｍＬと３Ｎ ＨＣｌ９００ｍＬとに溶かし、反応が終結されるまで撹拌した。次ぎに、反応混合物をＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣はさらに精製することなく、次ぎの反応で用いた。
製造例Ａ２−４：スピロ［２，５］オクタン−６−オン
工程Ａ：４，４−メチレン−１，１−エチレンケタール−４−スピロ［２，５］オクタン
窒素が充填されたＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、０．４２ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を入れ、５０〜６０℃で２時間撹拌し、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（ＭｅＰ（Ｐｈ）3Ｂｒ）（３．７６ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、氷水を加え、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／５）で精製して表題化合物（０．７４ｇ、７４．９５％）を得た。
工程Ｂ：スピロ［２，５］オクタン−６−オン
工程Ａで得られた４，４−メチレン−１，１−エチレンケタール−４−スピロ［２，５］オクタン（０．７４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）とジヨードメタン（１．９３ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）をＥｔ2Ｏ（４５ｍＬ）に入れ、Ｚｎ−Ｃｕ（１．９６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を入れ、１２時間還流した。反応液を室温に冷却し、ジヨードメタン（１．９３ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）とＺｎ−Ｃｕ（１．９６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を再び入れ、２０時間還流した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。ろ液に１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を入れ、室温で１時間反応し、Ｅｔ2Ｏで４回抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した（０．２８ｇ、４６．９９％）。
中間体Ａ４化合物は下記のように製造することができる：
製造例Ａ４−１：２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオニルクロライド
工程Ａ：２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオン酸
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸（１１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）に溶かし、反応溶液を０℃に冷却した。塩化アセチル（１１．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、温度を室温に加熱し、反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応終結後、１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）を入れ、ｐＨを３〜４に調節し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を１Ｎ塩酸で４〜５回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物（１５．２ｇ、９５．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１６１（Ｍ＋１）
工程Ｂ：２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオニルクロライド
工程Ａで得られた２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオン酸（１１．７６ｇ、８０ｍｍｏｌ）をベンゼン（１００ｍＬ）に溶かし、反応溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（１５．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。３時間後、溶媒を真空下で除去し、真空下で蒸留して表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１７９（Ｍ＋１）
製造例Ａ４−２：２，５−ジヒドロフラン−３−カルボキシルクロライド
工程Ａ：ｔ−ブチル ４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸
水素化ナトリウム（鉱油中の５５％懸濁液、０．５ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ2Ｏ（８ｍＬ）に入れ、撹拌し、エチルグリコレート（０．９ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応溶液を１時間撹拌し、真空下で濃縮し、無水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中ｔ−ブチルアクリレート（１．６８ｍＬ、１１．４６ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。反応液を０〜５℃で１５分間撹拌し、室温でさらに１時間撹拌し、ろ過した。０〜５℃で硫酸溶液（５％、５．６ｍＬ）にろ液を入れ、Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／５）で精製して表題化合物（０．９５ｇ、５３．１１％）を得た。
工程Ｂ：ｔ−ブチル ４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート
工程Ａで得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート（０．９５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を０〜５℃でイソプロピルアルコール（１４ｍＬ）に入れ、ＮａＢＨ4（７７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。ＮａＢＨ4（７７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を再び添加し、室温で１時間撹拌し、ＮａＢＨ4（３９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔ2Ｏで処理して希釈し、塩水で洗浄し、Ｅｔ2Ｏで２回抽出した。有機層を回収し、ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／３）で精製して表題化合物（０．８３ｇ、８６．５６％）を得た。
工程Ｃ：ｔ−ブチル ２，５−ジヒドロフラン−３−カルボキシレート
工程Ｂで得られたｔ−ブチル ４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート（０．８３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）とＰＰｈ3（１．７４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、０〜５℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１．１３ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１２時間反応後、反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４溶液で洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／７）で精製して表題化合物（０．３９ｇ、５１．３４％）を得た。
工程Ｄ：２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、工程Ｃで得られたｔ−ブチル ２，５−ジヒドロフラン−３−カルボキシレート（０．３９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を入れ、室温で１２時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで処理し、室温で３０分間撹拌し、ろ過して表題化合物（０．１９ｇ、７２．３％）を得た。
工程Ｅ：２，５−ジヒドロフラン−３−カルボキシルクロライド
工程Ｄで得られた２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸（０．１９．ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をベンゼン（３ｍＬ）に溶かし、反応溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（０．４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。３時間後、溶媒を真空下で除去し、真空下で蒸留して表題化合物を得た。
製造例Ａ４−３：２−シアノ−２−メチルプロパノイルクロライド
メタノール（１０ｍＬ）中、商業的に購入したエチル−２−シアノ−２−メチルプロパノエート（３．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９００ｍｇ、３７．２ｍｍｏｌ）と水（０．５ｍＬ）を入れ、室温で１時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して２−シアノ−２−メチルプロピオン酸（２．６７ｇ、９５％）を得た。この化合物（２．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶かし、製造例Ａ４−１の工程Ｂと同様にして、表題化合物（２．５ｇ、８６．３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１３２（Ｍ＋１）
製造例Ａ４−４〜９
商業的に購入可能なカルボン酸を用いて製造例Ａ４−１またはＡ４−３と同様にして、下記表のアシルクロライドを製造した。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
製造例Ａ９−１：（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
ＷＯ２００４／０９１２６に記述された方法と同様にして、表題化合物を製造した。
製造例Ａ９−２〜７
商業的に購入したα−ハロケトン化合物を用いて製造例Ａ９−１と同様にして、下記表の化合物を製造した。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
製造例Ａ９−８：（３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：（４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中、ＷＯ２００４／０９１２６記述の過程に従って製造した（４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル（４ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（２．４５ｍＬ、２２．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応溶液を７０℃に加熱し、この温度を保持し、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（４．８７ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）を２時間で滴下した。反応終結後、メタノール（１０ｍＬ）を入れ、温度を保持しながら、反応混合物をさらに１時間撹拌し、真空下で濃縮し、さらに精製することなく、次ぎの反応で用いた。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２０９（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、工程Ａで得られた（４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル、ＤＭＡＰ（１．８ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．５６ｍＬ、１５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４．９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌと塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／６）で精製して表題化合物（３．３ｇ、工程Ａ及びＢ全体：７２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０９（Ｍ＋１）
工程Ｃ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
エタノール（１０ｍＬ）中、工程Ｂで得られた（４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル（３．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ ＮａＯＨ溶液５ｍＬを入れ、４時間７０℃で撹拌した。反応終結後、溶媒を除去し、反応混合物をエーテルで希釈し、有機溶液を６Ｎ塩酸で十分に酸性化し、洗浄した。この有機溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物（３．４３ｇ、９９．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝３２８（Ｍ＋１）
製造例Ａ９−９〜１１
製造例Ａ９−２〜４で得られたフェニルピロリジン−３−カルボニトリル中間体を用いて製造例Ａ９−８と同様にして、下記表の化合物を製造した。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
上記図式Ａの方法で合成された実施例は下記の通りである。
実施例Ａ１：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：メチル−（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート（１．０７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及びジメチルシクロヘキサノン（０．６６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．３９ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）とＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（１．１６ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５５（Ｍ＋１）
工程Ｂ：１−Ｂｏｃ−２−メチル−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
ＤＣＥ（５ｍＬ）中、工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ―４―［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５ｍＬ）とＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、商業的に購入可能な塩化ピバロイル（１．０１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を９０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（１．０２ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３９（Ｍ＋１）
工程Ｃ：（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン
メタノール（７ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中、工程Ｂで得られた１−Ｂｏｃ ２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３時撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物（０．９３ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２５（Ｍ＋１）
工程Ｄ：Ｂｏｃ（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、工程Ｃで得られた（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン（０．９３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでジメチルアミン−ＨＣｌ塩（０．２１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（０．８３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とを滴下した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び１Ｎ塩酸で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝２／１）で精製して表題化合物（０．９２ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５２（Ｍ＋１）
工程Ｅ：（４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル −Ｌ−プロリンアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、工程Ｄで得られたＢｏｃ（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン（０．９２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を真空下で濃縮して表題化合物（７０５ｍｇ、９９．９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５２（Ｍ＋１）
工程Ｆ：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド・ＴＦＡ塩
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、工程Ｅで得られた（４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（０．７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、製造例Ａ−９−１で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．５７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（０．７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とを順次滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物（ＴＦＡ塩、１．０４ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１７（Ｍ＋１）
工程Ｇ：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｆで得られた化合物のＴＦＡ塩を１Ｎ ＮａＯＨで塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで処理し、室温で１時間撹拌した。この反応溶液をさらに精製することなく、真空下で濃縮してＨＣｌ塩を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０−８．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
実施例Ａ２：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−エチルメチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：１−Ｂｏｃ−２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝ピロリジン２−カルボキシレート
ＤＣＥ（５ｍＬ）中、実施例Ａ１の工程Ａで得られたメチル−（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５ｍＬ）とＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、製造例Ａ４−５で得られた（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニルクロライド（１．１４ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を９０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で除去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（１．０５ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５３（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン
工程Ａで得られた１−Ｂｏｃ−２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝ピロリジン２−カルボキシレート（１．０５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ１の工程Ｃと同様にして、表題化合物（０．９６ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３９（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン
工程Ｂで得られた（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン（０．９６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と商業的に購入可能なＮ−メチルエチルアミンを用いて、実施例Ａ１の工程Ｄと同様にして、表題化合物（０．９２ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８０（Ｍ＋１）
工程Ｄ：（４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、工程Ｃで得られたＢｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン（０．９２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を真空下で濃縮して表題化合物（７５０ｍｇ、９９．９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８０（Ｍ＋１）
工程Ｅ：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−エチルメチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、工程Ｄで得られた（４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド（０．７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（０．７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とを順次滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製してＴＦＡ塩化合物（１．０９ｇ、８５％）を得た。この化合物を実施例Ａ１の工程Ｇと同様に処理して表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４３（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５１（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ），４．４８（ｔ，１Ｈ），４．４０−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄ，３Ｈ），２．８６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）
実施例Ａ３：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（エチルアミノ）カルボニル］ピロリジン
実施例Ａ２の工程Ｂで得られた（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン（０．９６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と商業的に購入可能なエチルアミンを用いて、実施例Ａ１の工程Ｄと同様にして、表題化合物（０．９５ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６６（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、工程Ａで得られた１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（エチルアミノ）カルボニル］ピロリジン（０．９５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を真空下で濃縮して表題化合物（７３０ｍｇ、９９．９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３６６（Ｍ＋１）
工程Ｃ：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、工程Ｂで得られた（４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド（０．７３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ―ブチル−４−（４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（０．７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とを順次滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製してＴＦＡ塩化合物（１．０６ｇ、８５％）を得た。この化合物を実施例Ａ１の工程Ｇと同様にして、表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２９（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔ，１Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．５６（ｍ，７Ｈ），３．４９−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．１５（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
実施例Ａ４：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：１−Ｂｏｃ−２−メチル−（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［３−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート
ＤＣＥ（５ｍＬ）中、実施例Ａ１の工程Ａで得られたメチル−（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５ｍＬ）とＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、製造例Ａ４−１で得られた２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオニルクロライド（１．０１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を９０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で除去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（０．８８ｇ、６３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９７（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン
メタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中、工程Ａで得られた１−Ｂｏｃ−２−メチル−（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［３−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２４６ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を入れ、１２時間撹拌した。反応終結後、反応溶液を真空下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物（０．８５ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４１（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン
工程Ｂで得られた（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン（０．８５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と商業的に購入可能なＮ―メチルエチルアミンを用いて、実施例Ａ１の工程Ｄと同様にして、表題化合物（０．８６ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８２（Ｍ＋１）
工程Ｄ：（４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
工程Ｃで得られたＢｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン（０．８６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（０．６８ｇ、９９．９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８２（Ｍ＋１）
工程Ｅ：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｄで得られた（４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド（０．６８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ１の工程Ｇと同様にして、ＴＦＡ塩化合物（１ｇ、８９％）を得た。この化合物を実施例Ａ１の工程Ｇと同様に処理して、表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４５（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ），４．３６−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．０８（ｍ，６Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．３６（ｍ，１４Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，９Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
実施例Ａ５：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：２−メチル−（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−カルボキシレート
ＤＣＥ中、製造例Ａ２−３で得られた４，４−ジフルオロシクロヘキサノンと製造例Ａ１−１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート（２９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３７ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で６時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、ＮａＨＣＯ3水溶液を入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製し、２−メチル−（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）アミノ］ピロリジン−カルボキシレート化合物を分離して、表題化合物（２３ｇ、５５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３６３（Ｍ＋１）
工程Ｂ：１−Ｂｏｃ ２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａで得られた２−メチル−（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−カルボキシレート（１．０３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｂと同様にして、表題化合物（１．０２ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４７（Ｍ＋１）
工程Ｃ：（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン
工程Ｂで得られた１−Ｂｏｃ ２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｃと同様にして、表題化合物（０．９５ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３３（Ｍ＋１）
工程Ｄ：Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン
工程Ｃで得られた（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン（０．９５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｄと同様にして、表題化合物（０．９３ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６０（Ｍ＋１）
工程Ｅ：（４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
工程Ｄで得られたＢｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン（０．９３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（７１０ｍｇ、９９．９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３６０（Ｍ＋１）
工程Ｆ：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｅで得られた（４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（０．７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆ〜Ｇと同様にして、表題化合物（１．０６ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２３（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ），４．３３−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．００−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．３７−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｄ，６Ｈ），２．４５−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）
実施例Ａ６：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（エチルアミノ）カルボニル］ピロリジン
実施例Ａ５の工程Ｃで得られた（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン（０．９５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と商業的に購入可能なエチルアミンを用いて実施例Ａ１の工程Ｄと同様にして、表題化合物（０．９３ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６０（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド
工程Ａで得られたＢｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（エチルアミノ）カルボニル］ピロリジン（０．９３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（７１０ｍｇ、９９．９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３６０（Ｍ＋１）
工程Ｃ：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｂで得られた（４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド（０．７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆ〜Ｇと同様にして、表題化合物（１．０６ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２３（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５６（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｔ，１Ｈ），４．０４−３．５７（ｍ，６Ｈ），３．５７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．２２（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）
実施例Ａ７：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：１−Ｂｏｃ ２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中、製造例Ａ１−１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート（１．０７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）と４−メチルシクロヘキサノンの溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．３９ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）とＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製してｃｉｓとｔｒａｎｓ化合物を分離して表題化合物（０．８４ｇ、５７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４１（Ｍ＋１）
工程Ｂ：１−Ｂｏｃ ２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａで得られた１−Ｂｏｃ ２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（０．８４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｂと同様にして、表題化合物（０．９２ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２５（Ｍ＋１）
工程Ｃ：（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｌ−プロリン
工程Ｂで得られた１−Ｂｏｃ ２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（０．９２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｃと同様にして、表題化合物（０．８４ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１１（Ｍ＋１）
工程Ｄ：Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−２（アミノカルボニル）−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
ＴＨＦ中、工程Ｃで得られた（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｌ−プロリン（０．８３ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、エチルクロロホルメート（０．２４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下し、反応溶液を同温度で１時間撹拌した。２８％アンモニア水（１当量）を０℃でゆっくり滴下し、同温度でさらに１時間撹拌した。反応終結後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝２／１）で精製して表題化合物（０．６２ｇ、７４％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１０（Ｍ＋１）
工程Ｅ：（４Ｓ）−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］Ｌ−プロリンアミド
工程Ｄで得られたＢｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−２（アミノカルボニル）−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン（０．６２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（０．４５ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１０（Ｍ＋１）
工程Ｆ：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｅで得られた（４Ｓ）−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド（０．４５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−６で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−メチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆ〜Ｇと同様にして、表題化合物（０．６７ｇ、８８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５３１（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５１（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．３１−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ）
実施例Ａ８：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中４，４−ジメチルシクロヘキサノン（３．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、商業的に購入した（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（５．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１２．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で６時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、ＮａＨＣＯ3水溶液を入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝２／１）で精製して表題化合物（８．４ｇ、９４．５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９７（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン
無水ＴＨＦ中、工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．０３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（８１８ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、製造例Ａ４−１で得られた２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオニルクロライド（３．６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を８０℃で１４時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨと１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／３）で精製して（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−｛［３−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝ピロリジン（２．３ｇ、７８％）を得た。この化合物をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１８７ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）と水（０．３ｍＬ）を入れ、室温で３時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物（１．９５ｇ、９４．５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９７（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド
工程Ｂで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン（４８４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（５００ｍｇ、９９．９％）を得た。
工程Ｄ：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｂで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆ〜Ｇと同様にして、表題化合物（６７２ｍｇ、９１．９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６０（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．２０（ｍ，１２Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，０．５Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，０．５Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，０．５Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，０．５Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．３２−１．１４（ｍ，８Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
実施例Ａ９：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン
実施例Ａ８の工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｂと同様にして、表題化合物（２．４ｇ、９４．５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８１（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド
工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン（４６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（０．３３ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２８１（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｂで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆ〜Ｇと同様にして、表題化合物（５１０ｍｇ、９０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４４（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５８−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．４８（ｍ，７Ｈ），３．４７−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，１０Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，１０Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
実施例Ａ１０：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（メチルスルホニル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、実施例Ａ１の工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（２．３７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．３６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で塩化メタンスルホニル（１０４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／１）で精製して表題化合物（２．０８ｇ、７２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３３（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｌ−プロリン
工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（メチルスルホニル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｃと同様にして、表題化合物（４７０ｍｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１９（Ｍ＋１）
工程Ｃ：１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ジメチルアミノカルボニル）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（メチルスルホニル）アミノ］ピロリジン
工程Ｂで得られた（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｌ−プロリン（４７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｄと同様にして、表題化合物（４０２ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４６（Ｍ＋１）
工程Ｄ：（４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
工程Ｃで得られた１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ジメチルアミノカルボニル）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（メチルスルホニル）アミノ］ピロリジン（４０２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（３１０ｍｇ、９７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４６（Ｍ＋１）
工程Ｅ：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｄで得られた（４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｆ〜Ｇと同様にして、表題化合物（３７０ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１１（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８５−７．７６（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），４．２１−４．００（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．１８（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）
実施例Ａ１１：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピロリジン
ＴＨＦ中、実施例Ａ８の工程Ｂで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン（２１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中、２．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃で３時間間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製して表題化合物（１４０ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８２（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール・ＨＣｌ塩
工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピロリジン（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅ〜Ｇと同様にして、表題化合物（１５６ｍｇ、７８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４６（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．１５（ｍ，１１Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．５３（ｍ，７Ｈ），１．５３−１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．３２−１．１４（ｍ，８Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
実施例Ａ１２：（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）ピロリジン−３−アミン・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［イソブチル（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
商業的に購入した（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（５．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を実施例Ａ７の工程Ａと同様に反応させ、（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ｃｉｓ−（４’−メチルシクロヘキシル）アミノピロリジンを得た。この化合物とイソブチルアルデヒドから、実施例Ａ１の工程Ａと同様の還元アミノ化反応を介して表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３９（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）ピロリジン−３−アミン・ＨＣｌ塩
工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［イソブチル（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅ、Ｆ、Ｇと同様にして、表題化合物（１１５ｍｇ、７８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０２（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．４７（ｍ，７Ｈ），３．４７−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，１１Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，７Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）
実施例Ａ１３〜１７２
製造例Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ９中の適切な化合物と商業的に購入可能なアミンを用いて、実施例Ａ１〜Ａ７、Ａ９記載の過程に従って、下記の実施例を得た。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
（Ａ４４）（ＴＦＡ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｔ，１Ｈ），４．２３−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．１４（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄｄ，６Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
（Ａ５０）（ＴＦＡ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），４．２５−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．１３（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ）
（Ａ５２）（ＨＣｌ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０−８．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
（Ａ５３）（ＨＣｌ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０−８．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
（Ａ５４）（ＨＣｌ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０−８．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．１５（ｍ，１０Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
（Ａ５５）（ＨＣｌ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０−８．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
（Ａ６０）（ＨＣｌ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１４−８．００（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．８９−４．６６（ｍ，５Ｈ），４．３０−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．１６（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）
（Ａ６２）（ＨＣｌ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），４．３６−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．３６（ｍ，１４Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
（Ａ６３）（ＨＣｌ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ），４．４８（ｔ，１Ｈ），４．４０−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．８６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）
（Ａ６７）（ＨＣｌ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．１０−８．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ），４．３８−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．０８（ｍ，６Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．３６（ｍ，１４Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，９Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
（Ａ６８）（ＨＣｌ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．１３−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，３Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．０６（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）
（Ａ７２）（ＨＣｌ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．４１−３．１４（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．１４（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）
（Ａ７３）（ＨＣｌ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ），４．４８（ｔ，１Ｈ），４．４０−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄ，３Ｈ），２．８６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）
（Ａ７５）（ＨＣｌ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），４．３３−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．００−３．５１（ｍ，５Ｈ），３．３７−３．０８（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｄ，３Ｈ），２．４５−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）
（Ａ８３）（ＴＦＡ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．２７（ｍ，８Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，３Ｈ），２．８５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．１１（ｍ，１１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）
（Ａ９０）（ＨＣｌ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ），４．４８（ｔ，１Ｈ），４．４０−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄ，３Ｈ），２．８６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．１１（ｍ，４Ｈ）
（Ａ９６）（ＴＦＡ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．５３（ｍ，９Ｈ），３．５１−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１８（Ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．３８（ｍ，１５Ｈ），１．３２−１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）
（Ａ９７）（ＴＦＡ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），４．２６−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．６５−３．２１（ｍ，７Ｈ），２．９４（ｄ，３Ｈ），２．８８−２．２７（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），２．１９−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．１２（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
（Ａ９８）（ＴＦＡ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３７（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．１２（ｍ，１１Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．１４（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
（Ａ９９）（ＴＦＡ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６６（ｄ，２Ｈ），７．３９−７．２２（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．１７（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）
（Ａ１５８）（ＴＦＡ塩）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５７−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．７２（ｍ，９Ｈ），３．７２−３．３６（ｍ，６Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．２３（ｍ，７Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
実施例Ａ１７３〜１７７
製造例Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ９中の適切な化合物と商業的に購入可能なアミンを用いて、実施例Ａ１０記載の過程に従って、下記の実施例を得た。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
実施例Ａ１７８〜１８８
製造例Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ９中の適切な化合物と商業的に購入可能なアミンを用いて、実施例Ａ１１及びＡ１２記載の過程に従って、下記の実施例を得た。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
中間体Ｂ１化合物の製造法と図式Ｂの手順によって合成された実施例は下記の通りである。
実施例Ｂ１：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−４−［ジメチルプロパノイル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
実施例Ａ１の工程Ｃで得られた（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン（４１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とヒドロキシエチルアミンを用いて実施例Ａ１の工程Ｄと同様にして、表題化合物（２７３ｍｇ、６５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６８（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［ジメチルプロパノイル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
工程Ａで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−４−［ジメチルプロパノイル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン（４１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＡＰ（７０．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）と共にトルエン（３ｍＬ）に溶かし、ホスゲン（トルエン中２０％、０．３１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を３０〜４０℃で４８時間撹拌した後、溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び１Ｎ塩酸で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（１６０ｍｇ、６２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５０（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｂで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［ジメチルプロパノイル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅ〜Ｇと同様にして、表題化合物（９５ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１３（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｂ２：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（ジメチルアミノ）カルボノチオニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４―ジメチルシクロヘキシル）−２−メチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：１−ＢＯＣ−２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
実施例Ａ１□工程Ａの工程Ａで得られたメチル−（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）と塩化イソブチリルを用いて、実施例Ａ１の工程Ｂと同様にして、表題化合物（１．１ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２５（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（イソブチリル）アミノ］−Ｌ−プロリン
工程Ａで得られた１−Ｂｏｃ−２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｃと同様にして、表題化合物（１．０ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１１（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（イソブチリル）アミノ］ピロリジン
工程Ｂで得られた（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（イソブチリル）アミノ］−Ｌ−プロリン（１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｄと同様にして、表題化合物（０．９７ｇ、９２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３８（Ｍ＋１）
工程Ｄ：Ｂｏｃ（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボノチオニル］−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（イソブチリル）アミノ］ピロリジン
ベンゼン（３ｍＬ）中、工程Ｃで得られたＢｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（イソブチリル）アミノ］ピロリジン（６１５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（５７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応終結後、溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（４０９ｍｇ、６４％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５４（Ｍ＋１）
工程Ｅ：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボノチオニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−メチルプロパンアミド
工程Ｄで得られたＢｏｃ（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボノチオニル］−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（イソブチリル）アミノ］ピロリジン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（３８ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５４（Ｍ＋１）
工程Ｆ：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（ジメチルアミノ）カルボノチオニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−メチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｅで得られたＮ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボノチオニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−メチルプロパンアミド（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆと同様にして、表題化合物（５５ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１７（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７５（ｍ，１Ｈ）， ５．０２−４．９５（ｔ，１Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．２６（ｍ，５Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１５−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ． １Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄｄ，６Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｂ３：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：Ｂｏｃ（２Ｒ，４Ｓ）−２−（アミノカルボノチオニル）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノピロリジン
製造例Ａ１−３で得られたメチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレートを出発物質として用いて、実施例Ａ１の工程Ａ〜Ｃと実施例Ｂ２の工程Ｄと同様にして、表題化合物（８８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４０（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｂｏｃ（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン
ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中、工程Ａで得られたＢｏｃ（２Ｒ，４Ｓ）−２−（アミノカルボノチオニル）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノピロリジン（８８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、５０ｗｔ％クロロアセトアルデヒド（０．３８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（５０４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応終結後、反応溶液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機抽出物を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１／１）で精製した。この化合物（５１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をピリジン（０．９ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）に溶かし、ＴＦＡＡ（１．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で溶液を１．５時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を０．５Ｎ塩酸溶液と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝２／１）で精製して表題化合物（２４９ｍｇ、５１．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６４（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２―ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］プロパンアミド
工程Ｂで得られたＢｏｃ（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（６０ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３６４（Ｍ＋１）
工程Ｄ：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｃで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］プロパンアミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｆ、Ｇと同様にして、表題化合物（５５ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２９（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｔ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｂ４：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：Ｂｏｃ（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、実施例Ａ１の工程Ｂで得られた１−Ｂｏｃ−２−メチル−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．１８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ4（１７７ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を７０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物（０．８８ｇ、８１％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１１（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｎ−（４，４―ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程Ａで得られたＢｏｃ（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（８９ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１１（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｂで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ―ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆと同様にして、表題化合物（１４４ｍｇ、９０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７４（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４９−７．２１（ｍ，４Ｈ），４．２８−３．２１（ｍ，１２Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．０４（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｂ５：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−メチルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：Ｂｏｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン
製造例Ａ１−３で得られたメチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレートを出発物質として用いて、実施例Ａ１の工程Ａ〜Ｃ及び実施例Ｂ４の工程Ａと同様にして、表題化合物（１．１１ｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１１（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｂｏｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン
工程Ａで得られたＢｏｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（１．１１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を用いて製造例Ａ１−１の工程Ｃと同様にして、表題化合物（１．１ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８９（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｂｏｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２メチルピロリジン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、工程Ｂで得られたＢｏｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン（５８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ4（７７ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を７０℃で滴下した。溶液を７０℃で５時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（２５８ｍｇ、５３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９５（Ｍ＋１）
工程Ｄ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル］プロパンアミド
工程Ｃで得られたＢｏｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−メチルピロリジン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（３６ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９５（Ｍ＋１）
工程Ｅ：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−メチルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｄで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル］プロパンアミド（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆと同様にして、表題化合物（１４４ｍｇ、９０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５８（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４８−７．２０（ｍ，４Ｈ），４．２８−３．２５（ｍ，１０Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．０４（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｂ６：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−ホルミルピロリジン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、実施例Ｂ４の工程Ａで得られたＢｏｃ（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（６０２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１５ｗｔ％デス・マーチン／ＤＣＭ試薬（２．２ｍｍｏｌ）を７０℃で滴下した。溶液を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機抽出物を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（３１２ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２３（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｂｏｃ（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピロリジン
メタノール（５ｍＬ）及びＴＥＡ（０．６４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）中、工程Ａで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−ホルミルピロリジン（３１２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３０５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応終結後、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機抽出物を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（２０８ｍｇ、６７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２４（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程Ｂで得られたＢｏｃ（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピロリジン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（１５０ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２４（Ｍ＋１）
工程Ｄ：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｃで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆ、Ｇと同様にして、表題化合物（１４４ｍｇ、９０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８９（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｂ７：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノエチル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−２−（アミノメチル）４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン
実施例Ｂ４□工程Ａの工程Ａで得られたＢＯＣ（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を用いて製造例Ａ１−１の工程Ｃ〜Ｅと同様にして、表題化合物（１．６９ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１０（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］メチル｝４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、工程Ａで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−（アミノメチル）４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン（４１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルクロロホルメート（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下し、室温で３時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／１）で精製して表題化合物（３１０ｇ、７２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４４（Ｍ＋１）
工程Ｃ：ベンジル（｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−２−イル｝メチル）カルバメート
工程Ｂで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（１２０ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４４（Ｍ＋１）
工程Ｄ：ベンジル（｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−２−イル｝メチル）カルバメート
工程Ｃで得られたベンジル（｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−２−イル｝メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｆと同様にして、表題化合物（１７０ｍｇ、９０％）を得た。さらに精製することなく、次ぎの工程で用いており、工程Ｅで、精製のためにＨＰＬＣを用いた。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７０９（Ｍ＋１）
工程Ｅ：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノエチル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｄで得られたベンジル（｛（２Ｓ，４Ｓ）―１―｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−２−イル｝メチル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて製造例Ａ１−１の工程Ｅと同様にして、ＨＰＬＣを介して精製して表題化合物（１０８ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７５（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｂ８：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−［（アセチルアミノ）メチル］４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン
ＤＭＦ中、実施例Ｂ７の工程Ａで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−（アミノメチル）４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を順次に滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び１Ｎ塩酸で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（５０８ｍｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５２（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程Ａで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−［（アセチルアミノ）メチル］４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（７５ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５２（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｂで得られたＮ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆと同様にして、表題化合物（１１３ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１５（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），４．３４−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｂ９：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−３−イル］−］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン
実施例Ｂ７の工程Ａで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−（アミノメチル）４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン（４４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒドを用いて、還元アミノ化反応を介して、実施例Ａ１の工程Ａ記載の過程に従って、表題化合物（３００ｍｇ，７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３８（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程Ａで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（７５ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３８（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−３−イル］−］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｂで得られたＮ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｆ、Ｇと同様にして、表題化合物（１１３ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６０３（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０５−７．９０（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｂ１０：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−シアノピロリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：１−Ｂｏｃ（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、実施例Ａ７の工程Ｄで得られたＢｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−２（アミノカルボニル）−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン（５７６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（０．２ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応終結後、溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（５１４ｍｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９２（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−シアノピロリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド
工程Ａで得られた１−Ｂｏｃ（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（３７ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９２（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−シアノピロリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｂで得られたＮ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−シアノピロリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｆ、Ｇと同様にして、表題化合物（５８ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５７（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０−８．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｔ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｄ，３Ｈ）
実施例Ｂ１１：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−アセチル−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｄ−プロリン
製造例Ａ１−３を出発物質として用いて、実施例Ａ１の工程Ａ〜Ｃと同様にして、表題化合物を得た。
工程Ｂ：Ｂｏｃ（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、工程Ａで得られた（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｄ―プロリン（１．０８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ，６．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２９２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）とを順次滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び１Ｎ塩酸で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝３／１）で精製して表題化合物（６００ｍｇ、５０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６８（Ｍ＋１）
工程Ｃ：１−Ｂｏｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−アセチル−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、工程Ｂで得られたＢｏｃ（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン（６７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロマイド３Ｍのエーテル溶液（１．２ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を３時間撹拌した。反応終結後、溶液を真空下で濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝３／１）で精製して表題化合物（２８０ｍｇ、４６％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２３（Ｍ＋１）
工程Ｄ：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−アセチルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程Ｃで得られた１−Ｂｏｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−アセチル−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（１４９ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２３（Ｍ＋１）
工程Ｅ：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−アセチル−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｄで得られたＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−アセチルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１４９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆと同様にして、表題化合物（２３０ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８７（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．２６（ｍ，１０Ｈ），２．８１−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．１３（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｂ１２：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（１−ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：１−Ｂｏｃ−（４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−（１−ヒドロキシメチル）ピロリジン
メタノール（５ｍＬ）中、実施例Ｂ１１の工程Ｃで得られた１−Ｂｏｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−アセチル−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン（２７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（４９．９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物（２２５ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２５（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｎ−（４，４―ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程Ａで得られた１−Ｂｏｃ−（４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−（１−ヒドロキシメチル）ピロリジン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（７５ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２５（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（１−ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｂで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて実施例Ａ１の工程Ｆと同様にして、表題化合物（１１３ｍｇ、８８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８８（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４９−７．２１（ｍ，４Ｈ），４．３０−３．２４（ｍ，１１Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．０４（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｂ１３：（４Ｓ）−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノエチル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：１−Ｂｏｃ（２Ｓ，４Ｓ）−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−｛［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン
実施例Ａ１の工程Ａで得られたメチル−（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．７７ｇ、５ｍｍｏｌ）と塩化アセチルを実施例Ａ１の工程Ｂ〜Ｃと同様に反応した後、ＣＢＺ−エチルアミンを用いて実施例Ａ１の工程Ｄと同様に反応させて、表題化合物（１．５ｇ、５５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５９（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（４Ｓ）−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリンアミド
工程Ａで得られた１−Ｂｏｃ（２Ｓ，４Ｓ）−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−｛［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン（５６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅ〜Ｆと同様にして、表題化合物（０．５６ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７２４（Ｍ＋１）
工程Ｃ：（４Ｓ）−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノエチル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｂで得られた（４Ｓ）−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリンアミド（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて製造例Ａ１−１の工程Ｅと同様にし、ＨＰＬＣで精製して表題化合物（６５ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９０（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７１−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．００（ｍ，１１Ｈ），２．５９−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，３Ｈ），１．６９−１．１７（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｂ１４：メチル（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリネート・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
実施例Ａ１の工程Ｂで得られた１−Ｂｏｃ−２−メチル−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅ〜Ｇと同様にして、表題化合物（２３０ｍｇ、８７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６０２（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５７（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），４．０５−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｂ１５：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
実施例Ｂ１４で得られたメチル（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリネート・ＴＦＡ塩を用いて実施例Ａ１の工程Ｃと同様にして、表題化合物（２３０ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８８（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｔ，１Ｈ），４．１０−３．５６（ｍ，８Ｈ），３．３６−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３７（ｍ，５Ｈ）， １．５０（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｂ１６〜４１
製造例Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ９中の適切な化合物と適切なアミンとの反応によって実施例Ａシリーズの方法で得られた中間体を用いて実施例Ｂ１〜１５と同様にして、下記の実施例を得た。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
実施例Ｃ１：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルマロンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［（２―シアノ−２−メチルプロパノイル）（４，４−７ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
実施例Ａ８の工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）と製造例Ａ４−３で得られた２−シアノ−２−メチルプロパノイルクロライド（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ１の工程Ｂと同様にして、表題化合物（１．５ｇ、７６．６％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９２（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
メタノール（１０ｍＬ）中、工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［（２−シアノ−２−メチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン（９００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を入れ、溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝３／１）で精製して表題化合物（８２８ｍｇ、８８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１０（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］マロンアミド
工程Ｂで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（３―アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン（１９２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（１４２ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１０（Ｍ＋１）
工程Ｄ：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルマロンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｃで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］マロンアミド（１４２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆと同様にして、表題化合物（２３４ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７３（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．２９−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．５８−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｃ２：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−｛［３−（メトキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝ピロリジン
ＴＨＦ中、実施例Ａ８の工程Ｂで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（７３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）とヨードメタン（４３０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。反応終結後、溶液を真空下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（７８４ｍｇ、９４．６％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１１（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−メトキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド
工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−｛［３―（メトキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝ピロリジン（１９３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（１４１ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１１（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｂで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−メトキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド（１４１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆと同様にして、表題化合物（２３２ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７４（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．３７−７．３３（ｄ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｄ，２Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，０．３Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，０．７Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３２（ｍ，１２Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，９Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，６Ｈ）
実施例Ｃ３：（３Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−（ヒドロキシイミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチル−３−オキソプロパノイル）アミノ］ピロリジン
ＤＣＭ中、実施例Ａ８の工程Ｂで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン（１．０５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．３５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、チオ硫酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃを入れ、室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、室温・真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／３）で精製して表題化合物（９６０ｍｇ、９０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９５（Ｍ＋１）
工程Ｂ：１−Ｂｏｃ−（３Ｓ）−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチル−３−オキソプロパノイル）アミノ］ピロリジン
メタノール（５ｍＬ）中、工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチル−３−オキソプロパノイル）アミノ］ピロリジン（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシアンモニウムクロライド（４９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（２０６ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１０（Ｍ＋１）
工程Ｃ：（３Ｅ）−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−（ヒドロキシイミノ）−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド
工程Ｂで得られた１−Ｂｏｃ−（３Ｓ）−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチル−３−オキソプロパノイル）アミノ］ピロリジン（１９２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（１４２ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１０（Ｍ＋１）
工程Ｄ：（３Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−（ヒドロキシイミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｃで得られた（３Ｅ）−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−（ヒドロキシイミノ）−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド（１４２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆ、Ｇと同様にして、表題化合物（２３４ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７３（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．１２−３．５２（ｍ，７Ｈ），３．４０−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，７Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｃ４：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタノイル）アミノ］ピロリジン
ＴＨＦ中、実施例Ｃ３の工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチル−３−オキソプロパノイル）アミノ］ピロリジン（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中、３．０Ｍ、０．２５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下し、室温で２時間撹拌した。反応終結後、溶液に１Ｎ ＨＣｌを０℃で加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（２３８ｍｇ、９２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２５（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ブタンアミド
工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタノイル）アミノ］ピロリジン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（７３ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２５（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｂで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ブタンアミド（７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆ、Ｇと同様にして、表題化合物（２３２ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７４（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．４８（ｍ，７Ｈ），３．４７−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，１０Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，１０Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｃ５：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−３−オキソブタンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチル−３−オキソブタノイル）アミノ］ピロリジン
ＤＣＭ中、実施例Ｃ４の工程Ａで得られた化合物（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタノイル）アミノ］ピロリジン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、チオ硫酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃを入れ、室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、室温・真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／３）で精製して表題化合物（１３２ｍｇ、９０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０９（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ブタンアミド
工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチル−３−オキソブタノイル）アミノ］ピロリジン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（３６ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０９（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−３−オキソブタンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｂで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ブタンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆ、Ｇと同様にして、表題化合物（５６ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７２（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．６０−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．４８（ｍ，７Ｈ），３．４７−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．３７（ｍ，１０Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，７Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｃ６：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチルブタンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチルブタノイル）アミノ］ピロリジン
ＴＨＦ中、実施例Ｃ５の工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチル−３−オキソブタノイル）アミノ］ピロリジン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中、３．０Ｍ、０．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下し、室温で２時間撹拌した。反応終結後、溶液に１Ｎ ＨＣｌを０℃で加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／３）で精製して表題化合物（９７ｍｇ、９２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２５（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ブタンアミド
工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチルブタノイル）アミノ］ピロリジン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（６０．５ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２５（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチルブタンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｂで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ブタンアミド（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆ、Ｇと同様にして、表題化合物（９９ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８８（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．４８（ｍ，７Ｈ），３．４７−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，１０Ｈ），１．３４−１．２１（ｍ，１３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｃ７：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−フルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン
ＤＣＭ中、実施例Ａ８の工程Ｂで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を入れ、０℃でメタンスルホニルクロライド（１０４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、溶液を室温に加熱し、１時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、水とＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）｛２，２−ジメチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロパノイル｝アミノ］ピロリジン（２５０ｍｇ、７５％）を得た。ＴＨＦ中のこの化合物（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）に滴下し、溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（１４７ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９９（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−フルオロ−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド
工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン（１４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（１０８ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９９（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−フルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｂで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−フルオロ−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆ、Ｇと同様にして、表題化合物（２３０ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６２（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５８−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．４８（ｍ，７Ｈ），３．４７−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，１０Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，７Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｃ８：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
実施例Ｃ３の工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチル−３−オキソプロパノイル）アミノ］ピロリジン（１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（２０ｍＬ）を入れ、７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０．６７ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温で１０時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、水とＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／１）で精製して表題化合物（６３０ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１７（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル）プロパンアミド
工程Ａで得られた（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（７３ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１７（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｂで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド（７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆ、Ｇと同様にして、表題化合物（１１８ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８０（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．４８（ｍ，７Ｈ），３．４７−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，１０Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，７Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｃ９：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：２−メチル−（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−｛［３−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ｝ピロリジン−カルボキシレート
ＤＣＥ（５ｍＬ）中、実施例Ａ５の工程Ａで得られた２−メチル−（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−カルボキシレート（１．０１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５ｍＬ）とＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、製造例Ａ４−１で得られた２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオニルクロライド（１．０１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を９０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で除去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（０．８９ｇ、６２．９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０５（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン
１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）中、工程Ａで得られた２−メチル−（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−｛［３−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ｝ピロリジン−カルボキシレート（０．８９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応が終結するまで撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物（１．１ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４９（Ｍ＋１）
工程Ｃ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（ジメチルエチルアミノ）カルボニル］ピロリジン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、工程Ｂで得られた（４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、２Ｍジメチルアミン−ＴＨＦ溶液（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を順次に滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び１Ｎ塩酸で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（１．１ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９０（Ｍ＋１）
工程Ｄ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（ジメチルエチルアミノ）カルボニル］ピロリジン
ＴＨＦ中、工程Ｃで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（８３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）とヨードメタン（４９０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。反応終結後、真空下で濃縮し、１Ｎ−ＨＣｌとＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（１．０６ｍｇ、９４．６％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０４（Ｍ＋１）
工程Ｅ：（４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
工程Ｄで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（ジメチルエチルアミノ）カルボニル］ピロリジン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（７９ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０４（Ｍ＋１）
工程Ｆ：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｅで得られた（４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド（７９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆと同様にして、表題化合物（１１２ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６７（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），４．６５−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０２（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．９６（ｄ，３Ｈ），２．８６−２．６３（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．１４（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）
実施例Ｃ１０：（４Ｓ）−４−［（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（２−シアノ−２−メチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン
実施例Ａ１の工程Ａで得られたメチル−（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．４６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）と製造例Ａ４−３で作られた２−シアノ−２−メチルプロパノイルクロライドを出発物質として用いて、実施例Ａ１の工程Ｂ〜Ｄと同様にして、表題化合物（１．０７ｇ、５６％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６３（Ｍ＋１）
工程Ｂ：１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン
メタノール中、工程Ａで得られた１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（２−シアノ−２−メチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン（１．０７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ）を入れ、水素反応を室温で１０時間遂行した。反応終結後、反応混合物をセライトで除去し、ろ液を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．８４ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６７（Ｍ＋１）
工程Ｃ：１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン
工程Ａで得られた１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ｂ７の工程Ｅと同様にして、表題化合物（２０１ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６０１（Ｍ＋１）
工程Ｄ：（４Ｓ）−４−［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
工程Ｃで得られた１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（１６２ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０１（Ｍ＋１）
工程Ｅ：（４Ｓ）−４−［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
工程Ｄで得られた（４Ｓ）−４−［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（１６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆと同様にして、表題化合物（２１７ｍｇ、８９％）を得た。さらに精製することなく次ぎの工程で反応を進めており、工程Ｆで精製のためにＨＰＬＣを用いた。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７６６（Ｍ＋１）
工程Ｆ：（４Ｓ）−４−［（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｅで得られた（４Ｓ）−４−［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（２１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて、ＨＰＬＣで精製して製造例Ａ１−１の工程Ｅと同様にし、表題化合物（１６０ｍｇ、９１％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６３２（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０−８．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｃ１１：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：１−Ｂｏｃ（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝ピロリジン
実施例Ｃ１０の工程Ｂで得られた１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン（１４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒドを用いて実施例Ａ１の工程Ａと同様にして、表題化合物（１０５ｍｇ、７１％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９５（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（４Ｓ）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
工程Ａで得られた１−Ｂｏｃ（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝ピロリジン（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（８２ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９５（Ｍ＋１）
工程Ｃ：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
工程Ｂで得られた（４Ｓ）−４−（［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆ、Ｇと同様にして、表題化合物（１０５ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５８（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．０１（ｍ，７Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｃ１２：Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルマロンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（２−シアノ−２−メチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン
実施例Ａ１の工程Ａで得られたメチル−（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．７７ｇ、５ｍｍｏｌ）と製造例Ａ４−３で作られた２−シアノ−２−メチルプロパノイルクロライドを出発物質として用いて、実施例Ａ１の工程Ｂ〜Ｄと同様にして、表題化合物（１．３ｇ、５６％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６３（Ｍ＋１）
工程Ｂ：１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン
メタノール（１０ｍＬ）中、工程Ａで得られた１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（２−シアノ−２−メチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン（１．０６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を入れ、８０℃で２時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝３／１）で精製して表題化合物（９７０ｍｇ、８８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８１（Ｍ＋１）
工程Ｃ：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルマロンアミド
工程Ｂで得られた１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン（２２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様にして、表題化合物（１６６ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８１（Ｍ＋１）
工程Ｄ：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルマロンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｃで得られたＮ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛（ジメチルアミノ）カルボニル｝ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルマロンアミド（１６６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−２で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、実施例Ａ１のＦ（２７３ｍｇ、８９％）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４４（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．２７（ｍ，６Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，３Ｈ），２．９４（ｄ，３Ｈ），２．８５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．１１（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｃ１３：Ｓ−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）エタンチオアート・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［３−（アセチルチオ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝−２−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン
実施例Ａ４の工程Ｃで得られたＢｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を製造例Ａ１−１の工程Ｃと同様に反応させて、１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）｛２，２−ジメチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロパノイル｝アミノ］−２−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン（０．７２ｇ、６１％）を得た。この化合物（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とチオ酢酸カリウム（４１１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をメタノール（３．６ｍＬ）に溶かし、溶液を８時間撹拌した。反応終結後、溶液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物（０．１４ｇ、７６％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４０（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｓ−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）エタンチオアート・ＨＣｌ塩
工程Ａで得られた１−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［３−（アセチルチオ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝−２−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ａ１の工程Ｅ〜Ｇと同様にして、表題化合物（６０ｍｇ、４４％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７０５（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０−８．０３（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｃ１４：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−メルカプト−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
メタノール／水（５：１、１ｍＬ）中、実施例Ｃ１３で得られたＳ−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）エタンチオアート（３２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムカーボネート（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５時間撹拌した。反応溶液中のメタノールを真空下で濃縮し、更なる工程無しに、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製し、実施例Ａ１の工程Ｇと同様に処理して、表題化合物（７ｍｇ、２３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６３（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０−８．０３（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｃ１５〜２５
製造例Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ９中の適切な化合物と適切なアミンとの反応で実施例Ａシリーズの方法で得られた中間体を用いて実施例Ｃ１〜１４と同様にして、下記の実施例を得た。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
中間体Ｄ１化合物の製造法と、図式Ｄによって合成された実施例は下記の通りである。
実施例Ｄ１：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アジドピロリジン−２−カルボン酸
メタノール（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中、製造例Ａ１−１の工程Ｄで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アジドピロリジン−２−カルボキシレート（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物（９．５ｇ，９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５７（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アジド［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、工程Ａで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アジドピロリジン−２−カルボン酸（９．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、２Ｍジメチルアミン−ＴＨＦ溶液（２６．３ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１０．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を順次滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び１Ｎ塩酸で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（９．１ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２８４（Ｍ＋１）
工程Ｃ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノ［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン
ジオキサン（３０ｍＬ）中、工程Ｂで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アジド［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン（９ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ）を滴下した。反応混合物を水素条件下で２４時間撹拌し、セライトでろ過し、真空下で濃縮して油状の表題化合物（８．１ｇ、９８．５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５８（Ｍ＋１）
工程Ｄ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン
トルエン（１００ｍＬ）中、工程Ｃで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノ［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン（８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（３．４６ｇ、３６ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（８００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（６．９４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を１１０℃で１０時間撹拌した。反応終結後、溶液をセライトでろ過し、水とＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（１．５ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７０（Ｍ＋１）
工程Ｅ：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｄで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］―２［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン（０．５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例Ａ１の工程Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｇと同様にして、表題化合物（０．４６ｇ、５５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１７（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．４９（ｍ，５Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，３Ｈ），２．９３（ｄ，３Ｈ），２．５９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）
実施例Ｄ２〜３９
製造例Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ９中の適切な化合物と適切なアミンとの反応で実施例Ａシリーズの方法で得られた中間体を用いて実施例Ｄ１と同様にして、下記の実施例を得た。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
実施例Ｅ１−１：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
Figure 2009543774
工程Ａ：１−Ｂｏｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン―１−イル｝カルボニル）ピロリジン
実施例Ａ１の工程Ｅで得られた（４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−９で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例Ａ１の工程Ｆと同様にして、表題化合物（５９３ｍｇ、９０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５９（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
工程Ａで得られた１−Ｂｏｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４―（｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例Ａ１の工程Ｅと同様に処理し、ＨＰＬＣで精製した。この化合物のＴＦＡ塩を１Ｎ ＮａＯＨで塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物（７５ｍｇ、９０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５９（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），４．２９−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６０（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），３．４５−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．０４（ｍ，８Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｅ１−２〜５８
製造例Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ９中の適切な化合物と適切なアミンとの反応で実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄシリーズの方法で得られた中間体を用いて、実施例Ｅ１−１と同様にして、下記の実施例を得た。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
実施例Ｅ２−１：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
Figure 2009543774
ＤＭＦ中、実施例Ｅ１−１で得られた（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＣＮ（２４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と触媒量の酢酸を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、過剰量の水と塩水で洗浄し、有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６０２（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），４．２９−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．０４（ｍ，８Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｅ２−２〜２５
製造例Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ９中の適切な化合物と適切なアミンとの反応で実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄシリーズの方法で得られた中間体を用いて実施例Ｅ２−１と同様にして、下記の実施例を得た。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
実施例Ｅ３−１：（４Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（エチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝カルボニル）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
Figure 2009543774
ＤＣＭ中、実施例Ｅ１−１で得られた（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルイソシアネート（１６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、過剰量の水と塩水で洗浄し、有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６３０（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２８（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），４．２６−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．６２（ｍ，ｂｒ，３Ｈ），３．５８−３．３７（ｍ，ｂｒ，３Ｈ），３．３７−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．０４（ｍ，８Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｅ３−２：Ｎ―［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）―４―［４−クロロフェニル）−１―［（エチルアミノ）カルボノチオイル］ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４―ジフルオロシクロヘキシル）−３―ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
Figure 2009543774
ＤＣＭ中、実施例Ｅ１−５７で得られたＮ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルイソシアネート（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、過剰量の水と塩水で洗浄し、有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物（７４．４ｍｇ、８４％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９１（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．２０（ｍ，１２Ｈ）， ３．１２−２．８９（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．１４（ｍ，９Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）
実施例Ｅ３−３〜３７
製造例Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ９中の適切な化合物と適切なアミンとの反応で実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄシリーズの方法で得られた中間体を用いて、実施例Ｅ３−１、２と同様にして、下記の実施例を得た。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
Figure 2009543774
実施例Ｅ４−１：（４Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
Figure 2009543774
実施例Ｅ１−１で得られた（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨを用いて、実施例Ａ１の工程Ｆと同様にアミドカップリング反応を行って表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６０１（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），４．２９−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．７９（ｍ，ｂｒ，３Ｈ），３．７８−３．６０（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．６９（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）， ２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．０４（ｍ，８Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｅ４−２〜１４
製造例Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ９中の適切な化合物と適切なアミンとの反応で実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄシリーズの方法で得られた中間体を用いて、実施例Ｅ４−１と同様にして、下記の実施例を得た。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
実施例Ｅ５−１：（４Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
ＤＣＥ（５ｍＬ）中、実施例Ｅ１−１で得られた（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エトキシシクロプロポキシトリメチルシラン（４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を入れ、触媒量の酢酸を加え、溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製した。この化合物のＴＦＡ塩を実施例Ａ１の工程Ｇと同様に処理して表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９９（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５７（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．８２−０．６５（ｍ，４Ｈ）
実施例Ｅ５−２：（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド・ＨＣｌ塩
Figure 2009543774
実施例Ａ２の工程Ｄで得られた（４Ｓ）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と製造例Ａ９−９で作られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例Ａ１の工程Ｆと同様に反応させ、続いて実施例Ａ１の工程Ｅと同様に反応した。この化合物を実施例Ａ１の工程Ａと同様にテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンと還元アミノ化反応を介して反応させ、ＨＰＬＣで精製した。この化合物のＴＦＡ塩を実施例Ａ１の工程Ｇと同様に処理して表題化合物（１３９ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７１（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．６９（ｍ，ｂｒ，１０Ｈ），３．５９−３．１２（ｍ，ｂｒ，１０Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．８０（ｍ，ｂｒ，８Ｈ），１．６５−１．０４（ｍ，１１Ｈ），０．９８−０．８６（ｍ，６Ｈ）
実施例Ｅ５−３〜２１
製造例Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ９中の適切な化合物と適切なアミンとの反応で実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄシリーズの方法で得られた中間体を用いて、実施例Ｅ５−１，２と同様にして、下記の実施例を得た。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
実施例Ｅ６：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド
Figure 2009543774
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、実施例Ｅ１−２で得られたＮ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−２−メチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩（１２４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃でメタンスルホニルクロライド（２７．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物を（８２．８ｍｇ、７７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５３８（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．４０−７．１０（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．４７−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．２１（ｍ，９Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）
実施例Ｅ７−１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）（２−メチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
Figure 2009543774
ＤＣＭ（５ｍＬ）中ホスゲン（１４８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例Ｅ１−２で得られたＮ−［（３Ｓ）−１−｛｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−２−メチルプロパンアミドＴＦＡ塩（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮してホスゲンを除去した。残渣にＤＣＭ（５ｍＬ）とＴＥＡ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物（５３．４ｍｇ、６７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８５（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．７０−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．４４−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０３（ｄ，６Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，３Ｈ）
実施例Ｅ７−２〜３
製造例Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ９中の適切な化合物と適切なアミンとの反応で実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄシリーズの方法で得られた中間体を用いて実施例Ｅ７−１と同様にして、下記の実施例を得た。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
実施例Ｅ８−１：メチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2009543774
ＤＣＭ中、実施例Ｅ１−５７で得られたＮ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）］−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルクロロホルメート（２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、過剰量の水と塩水で洗浄し、有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物（７６ｍｇ、９０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６２（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．３０−７．１５（ｍ，４Ｈ），４．００−３．３３（ｍ，１３Ｈ）， ３．３２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，０．６Ｈ）， ２．６１−２．５１（ｍ，０．６Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，０．４Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，０．４Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．３５（ｍ，７Ｈ），１．３２−１．１４（ｍ，８Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）
実施例Ｅ８−２〜５
製造例Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ９中の適切な化合物と適切なアミンとの反応で実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄシリーズの方法で得られた中間体を用いて、実施例Ｅ８−１と同様にして、下記の実施例を得た。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
実施例Ｅ９：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アミノ（イミノ）メチル］−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、実施例Ｅ１−２で得られたＮ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−２−メチルプロパンアミド（２４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−１−グアニルピラゾール（１８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１２時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ＤＣＭ（３ｍＬ）を入れ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、４０℃で１０時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物（１９０ｍｇ、７７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０２（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．６９−３．１２（ｍ，７Ｈ），２．８６−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０３（ｍ，６Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，３Ｈ）
実施例Ｅ１０：Ｎ−［（３Ｓ）−１−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−［（エチルアミノ）（イミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
工程Ａ：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シアノピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド
エタノール（５ｍＬ）中、実施例Ｅ１−２で得られたＮ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−２−メチルプロパンアミド（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シアン（３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（８８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、水とＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。有機溶液を濃縮して表題化合物を得て、さらに精製することなく、次の工程で用いた。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８５（Ｍ＋１）
工程Ｂ：Ｎ−［（３Ｓ）−１−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−［（エチルアミノ）（イミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド・ＴＦＡ塩
ヘキサフルオロイソプロパノール（２ｍＬ）中、工程Ａで得られた化合物の溶液に、ＴＥＡ（１ｍＬ）と過剰量のエチルアミン塩酸塩を入れ、７０℃に加熱した。反応溶液を５時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物（９８．７ｍｇ、７３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５３０（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．７０−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．８６−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．０３（ｍ，６Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，３Ｈ）
実施例Ｅ１１：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（アセチルアミノ）（イミノ）メチル］−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド
Figure 2009543774
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、実施例Ｅ９で得られたＮ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アミノ（イミノ）メチル］−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド・ＴＦＡ塩（１８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸無水物（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（７１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、水とＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。有機溶液を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物（１３９ｍｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４４（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．３８−７．１０（ｍ，４Ｈ），４．２１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１３−０．９０（ｍ，１１Ｈ）
実施例Ｅ１２−１：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−フェニルピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−プロパンアミド
Figure 2009543774
トルエン（５ｍＬ）中、実施例Ｅ１−５７で得られたＮ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（１２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモベンゼン（３１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、実施例Ｄ１の工程Ｄと同様にして、表題化合物（９０ｍｇ、７８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８０（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１１（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．２０（ｍ，１２Ｈ）， ３．０１−２．９３（ｍ，０．４Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，０．６Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，０．６Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，０．４Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．３５（ｍ，７Ｈ），１．３２−１．１４（ｍ，８Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
実施例Ｅ１２−２〜６
製造例Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ９中の適切な化合物と適切なアミンとの反応で実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄシリーズの方法で得られた中間体を用いて実施例Ｅ１２−１と同様にして、下記の実施例を得た。
Figure 2009543774
Figure 2009543774
実施例Ｅ１３−１：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
アセトニトリル中、実施例Ｅ１−５７で得られたＮ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（１２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールヒドロブロマイド（７３．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れ、９０℃で５時間撹拌した。反応終結後、溶媒を真空下で濃縮し、水とＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物（１１４ｍｇ、８３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７２（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．３３−７．１５（ｍ，４Ｈ），４．０１−３．１２（ｍ，１２Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，０．６Ｈ）， ２．６１−２．５３（ｍ，０．６Ｈ），２．５３−２．４３（ｍ，０．４Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，０．４Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．３２（ｍ，７Ｈ），１．３２−１．１４（ｍ，８Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）
実施例Ｅ１３−２：Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2009543774
実施例Ｅ１−２で得られたＮ−［（３Ｓ）−１―｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−２―メチルプロパンアミドを用いて実施例Ｅ１３−１と同様にして、表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２８（Ｍ＋１）
機能検定
本発明の化合物の生理活性は下記検定によってメラノコルチン受容体に対する亢進活性（agonistic activity）及び結合活性を測定して評価した。
１．ルシフェラーゼ（Luciferase）検定
Ｃａ++とＭｇ++を含有しないＤＰＢＳで組織培養皿を洗い流し、それからヒト・メラノコルチン受容体４（ＭＣ４Ｒ）を発現する細胞株を分離した後、１×トリプシン／ＥＤＴＡ溶液で、３７℃で１分間処理し、１０％ＦＢＳを含有したＤＭＥＭ（GIBCO-BRL）を使用して再懸濁させた。１０％ＦＢＳ及び２００ｕｇ／ｍＬのジェネティシン（Geneticin）を含有したＤＭＥＭを用いて、５×１０5細胞数／ｍＬになるまで細胞数を数え、希釈した。細胞懸濁液９０ｕＬを９６−ウェル・ブラック・クリア・ボトム・培養プレート（96-well black and clear bottom culture plates）（Costar）の各ウェルに添加した。６％ＣＯ2雰囲気中３７℃で２４時間恒温培養した後、ＤＭＳＯ中に希釈されたＮＤＰ−ＭＳＨ及び供試化合物１０ｕＬを各ウェルに添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。６％ＣＯ2雰囲気中３７℃で４時間恒温培養した後、５０ｕＬのBright-Glo（Promega）を各ウェルに添加した。Ｌ―Ｍａｘ照度計（Molecular Device）を使用して、ルシフェラーゼ活性を測定した。ＮＤＰ−ＭＳＨ処理で誘導されたルシフェラーゼ活性の量を１００％とし、供試化合物の相対的な効能を測定した。ＥＣ0.5MSHはＮＤＰ−ＭＳＨの最大活性の半分を誘導させる供試化合物の濃度として定義した。ＥＣ50は自分の最大活性の半分を誘導させる供試化合物の濃度として定義した。
２．ｃＡＭＰ蓄積検定
ヒトメラノコルチン受容体４（ＭＣ４Ｒ）を発現する細胞株を６％ＣＯ2雰囲気中３７℃で１０％ＦＢＳ、２００ｕｇ／ｍＬのジェネティシン（GIBCO-BRL）及び抗生剤（ペニシリン及びストレプトマイシン、GIBCO-BRL）を含有したＤＭＥＭ（GIBCO-BRL）中のＦ１５０ｍｍ培養皿で培養した。細胞が完全に育った時、細胞をＣａ++とＭｇ++を含有しない１０ｍＬのＤＰＢＳで１回洗浄した。細胞がピペットで粉砕され、容易に分離されるまで、細胞をＣａ++とＭｇ++を含有しない８ｍＬのＤＰＢＳで３７℃で１５〜３０分間恒温培養した。細胞を５０ｍＬの円錐管に採取し、１５００ｒｐｍで５分間スピンした。上澄液を捨て、細胞をＣａ++とＭｇ++を含有しない８ｍＬのＤＰＢＳ中に再懸濁させ、１５００ｒｐｍで５分間スピンした。上澄液を捨て、ペレットを３ｍＬの膜製造緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４；０．３２Ｍスクロース；４ｕｇ／ｍＬロイペプチン；１０ｕＭホスホラミドン；４０ｕｇ／ｍＬバシトラシン；５ｕｇ／ｍＬアプロチニン）中に再懸濁させた。ペレットをダウンス（dounce）ホモジナイザ（タイプ「Ｂ」ガラスプレート付き Bellco）で２０ストロークを利用して均質化した。均質な懸濁液を４℃で、１３００Ｘｇで１０分間遠心分離した。上澄液を回収し、ペレットを膜製造緩衝液に再懸濁させ、均質化及び遠心分離を繰り返した。全ての上澄液を回収し、４℃で４０，０００ｒｐｍ（Beckman XL-100K Ultracentrifuge，Rotor 45 Ti，５０ｍＬ遠心分離管）で１５分間遠心分離した。ペレットを膜製造緩衝液に再懸濁させ、ＢＣＡアッセイキット（PIERCE）でタンパク質を測定した。分取物を管に入れ、−８０℃で貯蔵した。
ＤＭＳＯ中に希釈されたＮＤＰ−ＭＳＨまたは供試化合物２０ｕＬを９６ウェルＶ−プレートの各ウェルに添加した。ＭＰ緩衝液中の５０ｕｇ／ｍＬ膜画分の２０ｕＬを各ウェルに添加した。室温で１５分間反応を行った後、ｃＡＭＰ（3Ｈ）アッセイキット（Amersham, cat. No. TRK 432）を使用してｃＡＭＰを測定した。ＮＤＰ−ＭＳＨに反応し、生成されるｃＡＭＰの量を１００％アゴニストとし、供試化合物の処理で生成されるｃＡＭＰの量を、これと比較した。ＥＣ50は自分の最大活性の半分を誘導させる供試化合物の濃度として定義した。
上記結果から分かるように、本発明に係る化合物は各ＭＣＲに対して、亢進活性を示した。特に、本発明に係る化合物は下記表に表されるようにＭＣ４Ｒに対し、優れた亢進活性を示した。
Figure 2009543774

Claims (19)

  1. 下記一般式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体：
    Figure 2009543774
     ［式中、Ｒ1は水素、アミジノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミジノ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルアミジノ、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）または−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）を表し、
    ここで、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはＣ3−Ｃ7−シクロアルキルを表し、
    アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ及びオキソよりなる群から独立して選択された一つ以上の置換基で置換されるか、または非置換であり、
    Ｒ2は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1―Ｃ4―アルコキシ、シアノ及びアミノよりなる群から選択された置換基で一置換または二置換されるＣ6−Ｃ10−アリールまたはヘテロアリールを表し、
    Ｒ3は水素、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、単環式複素環、単環式ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ8または−Ｃ（Ｓ）−Ｒ8を表し、
    ここで、Ｒ8はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシまたはＮ（Ｒ9）（Ｒ10）を表し、
    Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
    Ｒ9及びＲ10は、互いに結合して、１つまたは２つの環を形成していてもよく、又は酸素原子または硫黄原子を、さらに含んでいてもよく、
    ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニルまたはヘテロアリールはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、アミノ、アセチルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ及び（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノよりなる群から選択された置換基で置換されるか、または非置換であり、
    Ｒ4はＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール、ヘテロアリールまたは複素環を表し、
    ここで、Ｃ6−Ｃ10−アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ及びアミノよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは多置換され、
    シクロアルキルまたは複素環は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ及びオキソよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは多置換され、
    Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ6−Ｃ10−アリールスルホニル、−（ＣＨ2）p−Ｃ6−Ｃ10−アリール、−（ＣＨ2）p−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ2）p−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルを表し、
    ここで、ｐは１または２を表し、
    Ｒ11はＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルケニル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｃ6−Ｃ10−アリール、ヘテロアリール、または複素環を表し、
    ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキルカルボキシ、アミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシイミノ及びオキソよりなる群から独立して選択された一つ以上の置換基で置換され、
    アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ及びアミノよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは二置換され、
    シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、及びオキソよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは二置換される。］
  2. Ｒ1が水素、アミジノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミジノ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルアミジノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、フェニル、単環式複素環、単環式ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニル、トリフルオロアセチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、カルバモイル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオカルバモイルまたは（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）チオカルバモイルを表し、ここで、アルキルはトリフルオロメチルで置換されるか、または非置換である請求項１に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体。
  3. Ｒ1が水素、アミジノ、メチルアミジノ、エチルアミジノ、アセチルアミジノ、メチル、エチル、トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、チオカルバモイル、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイルまたはメチルエチルカルバモイルを表す請求項２に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体。
  4. Ｒ2が非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ及びメチルよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは二置換されたフェニルを表す請求項１に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体。
  5. Ｒ2がフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表す請求項４に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体。
  6. Ｒ3は水素、シアノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、オキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）カルバモイル、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）（Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ）カルバモイル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオカルバモイルまたは（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）チオカルバモイル、フェニルカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、アゼチジンカルボニル、ピロリジンカルボニル、ピペリジンカルボニルまたはモルホリンカルボニルを表し、
    ここで、アルキルはヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ及び（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノよりなる群から選択された置換基で置換されるか、または非置換である請求項１に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体。
  7. Ｒ3は水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、アリル、−ＣＨＮＯＨ、ヒドロキシメチル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、カルボキシ、アセチル、プロパノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、エチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル、メチルメトキシカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、フェニルカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＨ2、アゼチジンカルボニル，ピロリジンカルボニル，ピペリジンカルボニルまたはモルホリンカルボニルを表す請求項６に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体。
  8. Ｒ4がＣ4−Ｃ7−シクロアルキル、または非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ及びオキソよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは多置換された単環式複素環；または非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ及びアミノよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは二置換されたフェニルまたは単環式ヘテロアリールを表す請求項１に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体。
  9. Ｒ4がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル、３，４−テトラメチルシクロペンチル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、Ｎ−メチルピリジニルまたはフェニル（ここで、フェニルは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、メチル及びメトキシよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは二置換される。）を表す請求項８に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体。
  10. Ｒ5が水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＯ−Ｒ11、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、−ＣＨ2−Ｃ6−Ｃ10−アリール、−ＣＨ2−ヘテロアリールまたは−ＣＨ2−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルを表し、
    ここで、Ｒ11はＣ1−Ｃ6−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルケニル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミノまたは（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環を表し、
    アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、アセトキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシイミノ及びオキソよりなる群から独立して選択された一つ以上の置換基で置換されるか、または非置換であり、
    フェニルまたはヘテロアリールは非置換であるか、またはＦ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びアミノよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは二置換され、
    シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は非置換であるか、またはＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ及びオキソよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは二置換される請求項１に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体。
  11. Ｒ5が水素、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニル、トリフルオロアセチル、アクリロイル、メタクリロイル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルカルボニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルケニルカルボニル、カルバモイル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）カルバモイル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ベンゾイル、ヒドロキシベンゾイル、アミノベンゾイル、単環式ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、ベンジル、−ＣＨ2−単環式ヘテロアリールまたは−ＣＨ2−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルを表し、
    ここで、Ｃ1−Ｃ5−アルキルまたはＣ1−Ｃ6−アルキルカルボニルは非置換であるか、またはＦ、ヒドロキシ、メルカプト、メトキシ、エトキシ、アセトキシ，アミノ，メチルカルボニルアミノ、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシイミノ及びオキソよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは二置換される請求項１０に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体。
  12. Ｒ5が水素、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、アミノエチル、アセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、プロピオニル、エトキシプロピオニル、イソブチリル、シアノイソブチリル、ヒドロキシイソブチリル、カルバモイルイソブチリル、３，３−ジメチルブタノイル、ピバロイル、フルオロピバロイル、ジフルオロピバロイル、ヒドロキシピバロイル、メルカプトピバロイル、ジヒドロキシピバロイル、メトキシピバロイル、エトキシピバロイル、アミノピバロイル、ジメチルアミノピバロイル、ヒドロキシイミノピバロイル、アセチルイソブチリル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、アクリロイル、メタクリロイル、シクロペンタンカルボニル、シクロへキシレンカルボニル、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、メタンスルホニルカルボニル、ベンゾイル、チオフェンカルボニル、フロイル、オキサゾールカルボニル、チアゾールカルボニル、イミダゾールカルボニル、ピラゾールカルボニル、テトラヒドロフロイル、ジヒドロフロイル、テトラヒドロピランカルボニル、モルホリンカルボニル、メタンスルホニル、ベンジル、フランメチル、チアゾールメチルまたはイミダゾールメチルを表す請求項１１に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体。
  13. Ｒ1が水素、アミジノ、メチルアミジノ、エチルアミジノ、アセチルアミジノ、メチル、エチル、トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、チオカルバモイル、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイルまたはメチルエチルカルバモイルを表し、
    Ｒ2がフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表し、
    Ｒ3は水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、アリル、−ＣＨＮＯＨ、ヒドロキシメチル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、カルボキシ、アセチル、プロパノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、エチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル、メチルメトキシカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、フェニルカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＨ2、アゼチジンカルボニル、ピロリジンカルボニル、ピペリジンカルボニルまたはモルホリンカルボニルを表し、
    Ｒ4がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル、３，４−テトラメチルシクロペンチル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、Ｎ−メチルピリジニルまたはフェニル（ここで、フェニルは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、メチル及びメトキシよりなる群から選択された置換基で一置換若しくは二置換される。）を表し、
    Ｒ5が水素、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、アミノエチル、アセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、プロピオニル、エトキシプロピオニル、イソブチリル、シアノイソブチリル、ヒドロキシイソブチリル、カルバモイルイソブチリル、３，３−ジメチルブタノイル、ピバロイル、フルオロピバロイル、ジフルオロピバロイル、ヒドロキシピバロイル、メルカプトピバロイル、ジヒドロキシピバロイル、メトキシピバロイル、エトキシピバロイル、アミノピバロイル、ジメチルアミノピバロイル、ヒドロキシイミノピバロイル、アセチルイソブチリル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、アクリロイル、メタクリロイル、シクロペンタンカルボニル、シクロへキシレンカルボニル、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、メタンスルホニルカルボニル、ベンゾイル、チオフェンカルボニル、フロイル、オキサゾールカルボニル、チアゾールカルボニル、イミダゾールカルボニル、ピラゾールカルボニル、テトラヒドロフロイル、ジヒドロフロイル、テトラヒドロピランカルボニル、モルホリンカルボニル、メタンスルホニル、ベンジル、フランメチル、チアゾールメチルまたはイミダゾールメチルを表す請求項１に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体。
  14. 下記群から選択される請求項１３に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体：
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−エチルメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
    （３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）ピロリジン−３−アミン
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−チエニルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（イソブチリル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−イソプロピル−Ｌ−プロリンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，５−ジヒドロフラン−３−イルカルボニル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−フロイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−フロイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−エチル−４−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−｛スピロ［２，５］オクト−６−イル［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−フェニル−Ｌ−プロリンアミド
    （２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド
    （２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
    （３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−３−フリルピロリジン−３−アミン
    Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（ジメチルアミノ）カルボノチオニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−メチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−メチルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノエチル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−シアノピロリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−アセチル−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（１−ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    （４Ｓ）−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノエチル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリンアミド
    メチル（４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリネート
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン
    Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノカルボチオニル−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（ジメチルアミノ）カルボノチオニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−プロピオニルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−プロピオニルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルマロンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
    （３Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−（ヒドロキシイミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−３−オキソブタンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチルブタンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−フルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−４−［（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルマロンアミド
    Ｓ−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）エタンチオアート
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−メルカプト−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−エトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（４−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（２，２−ジメチルプロパノイル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（４−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）３−フルアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボキサミド
    （４Ｓ）−Ｎ−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｄ−プロリンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（１−ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
    （３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキサミド
    （４Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（エチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝カルボニル）−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−［（エチルアミノ）カルボノチオニル］ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
    （３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミド
    （３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミド
    （３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミド
    （３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−４−（｛（３Ｓ）−３−［イソブチリル（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド
    （４Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−イソブチリルピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−イソブチリルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソブチリルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    （４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
    Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソブチリルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（ジメチルアミノ）カルボノチオ］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド
    （３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）（２−メチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
    （３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
    メチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛（３Ｓ）−３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アミノ（イミノ）メチル］−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−［（エチルアミノ）（イミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝カルボニル｝ピロリジン−３−イル）２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（アセチルアミノ）（イミノ）メチル］−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−フェニルピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−プロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド。
  15. 薬剤学的に許容される担体と共に、請求項１に定義された一般式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体を有効成分として含有することを特徴とするメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物。
  16. 肥満の予防及び治療用である請求項１５に記載の組成物。
  17. 糖尿病の予防及び治療用である請求項１５に記載の組成物。
  18. 炎症の予防及び治療用である請求項１５に記載の組成物。
  19. 勃起不全の予防及び治療用である請求項１５に記載の組成物。
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