MXPA05000326A - Derivados de pirrolidina como antagonistas de oxitocina. - Google Patents

Derivados de pirrolidina como antagonistas de oxitocina.

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados novedosos de pirrolidina de formula (1), sus isomeros geometricos, su forma opticamente activa como enantiomeros, diaestereomeros, mezclas de estos y sus formas racematos, asi como las sales de los mismos, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que comprende o que consiste de H y alquilo de Cl-C6, para la prevencion y/o tratamiento de labor pretermino, nacimiento prematuro o dismenorrea.

Description

i DERIVADOS DE PIRROÜDINA COMO ANTAGONISTAS DE OXITOCINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se dirige a derivados novedosos de pirrolidina, en particular para uso como medicamentos, así como formulaciones farmacéuticas que contienen dichos derivados de pirrolidina. Dichos derivados de pirrolidina son útiles en el tratamiento y/o prevención de la labor pretérmino, nacimiento prematuro, dismenorrea. Preferiblemente, los derivados de pirrolidina exhiben una actividad moduladora, notablemente una actividad antagonista del receptor a oxitocina. Más preferiblemente, dichos compuestos son útiles en el tratamiento y/o prevención de estados de enfermedad mediados por oxitocina, incluyendo labor pretérmino, nacimiento prematuro y dismenorrea.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La oxitocina (OT) es un nonapéptido cíclico cuyas acciones son mediadas por la activación de receptores específicos acoplados a la proteína G actualmente clasificados dentro de los receptores OT (OT-R) (1 ). La oxitocina (OT) ocasiona la contracción del útero de mamíferos durante la labor. El receptor de oxitocina correspondiente pertenece a la familia de receptores acoplados a la proteína G y es similar a los receptores de vasopresina Vi y V2. Los receptores OT se incrementan dramáticamente durante el curso de la preñez. Se ha mostrado que la concentración de receptores OT correlaciona con la actividad uterina espontánea (2-3). Las contracciones del útero inducidas por OT durante la labor producen la dilatación del cervix y eventualmente producen el movimiento del feto a través del canal vaginal. En ciertos casos, estas contracciones se presentan antes de que el feto sea completamente viable, produciendo una labor prematura. La labor prematura y el nacimiento prematuro no son deseables puesto que pueden ser la causa principal de mortalidad perinatal. Por lo tanto, el manejo de la labor pretérmino representa un problema significativo en el campo de la obstetricia. En años recientes, se ha acumulado una fuerte evidencia que indica que la hormona oxitocina desempeña un papel principal en el inicio de la labor en los mamíferos, en particular en humanos. Por lo tanto, se asume que la oxitocina ejerce dicho efecto en una forma directa así como en una forma indirecta, mediante la contracción del miometrio uterino y mediante mejoría en la síntesis y liberación de las prostaglandinas contráctiles a partir del endometrio uterino/decidua. Estas prostaglandinas puede adicionalmente desempeñar un papel en el proceso de preparación cervical. Esta "sobre-regulación" de los receptores de oxitocina y sensibilidad uterina incrementada parecen deberse a los efectos tróficos de elevación de los niveles plasmáticos del estrógeno hacia la etapa de término. Por sub-regulación de oxitocina, se espera que ambos efectos de la oxitocina en el útero, el directo (contráctil) y el indirecto (síntesis incrementada de prostaglandina) puedan ser bloqueados. Un modulador de oxitocina, por ejemplo bloqueador o antagonista probablemente podría ser eficaz para tratar la labor pretérmino. Una condición adicional relacionada con la oxitocina es la dismenorrea, la cual se caracteriza por dolor o molestia asociada con la menstruación. Se cree que el dolor se produce a partir de las contracciones uterinas e isquemia, probablemente mediada por el efecto de las prostaglandinas producidas en el endometrio secretorio. Al bloquear tanto los efectos indirectos como directos de la oxitocina en el útero, un antagonista de la oxitocina podría ser un candidato probable para tratar la dismenorrea. Ciertos agentes que contrarrestan la acción de la oxitocina se utilizan habitualmente en los estudios clínicos (4). Dichos agentes tocolíticos (por ejemplo agentes relajantes uterinos) incluyen agonistas beta-2-adrenérgicos, sulfato de magnesio y etanol. El agonista beta-2-adrenérgico principal es la Ritodrina, la cual ocasiona numerosos efectos laterales cardiovasculares y metabólicos, incluyendo taquicardia, secreción incrementada de renina, hiperglicemia e hipoglicemia reactiva en el infante. Los agonistas beta-2-adrenérgicos adicionales, incluyendo terbutalina y albuterol tienen efectos laterales similares a aquellos de la ritodrina. El sulfato de magnesio a concentraciones plasmáticas por arriba del intervalo terapéutico de 4 a 8 mg/dL puede ocasionar inhibición de la conducción cardiaca y transmisión neuromuscular, depresión respiratoria y paro cardiaco, por lo tanto haciendo a este agente no adecuado cuando la función renal está alterada. El etanol es tan efectivo como la ritodrina en la prevención de la labor prematura, pero no produce una reducción correspondiente en la incidencia de dificultad fetal respiratoria que produce la administración de ritodrina. El atosiban, un péptido antagonista de la OT, padece el problema de la mayoría de los péptidos: baja biodisponibilidad oral que se produce a partir de la degradación intestinal. Dichos compuestos se deben administrar parenteralmente. Se espera que el desarrollo de ligandos no peptídicos para receptores de hormona peptídica supere este problema. Los antagonistas de oxitocina selectivos de molécula pequeña se han reportado por Merck. Además de los hexapéptidos cíclicos, Merck sugirió a las indanilpiperidinas y tolilpiperazinas como antagonistas de la OT oralmente administrables (5). En el documento WO 96/22775 y US-5,756,497, Merck reportó benzoxazinilpiperidinas o benzoxazinonas como antagonistas del receptor de OT. Se ha reportado que las sulfonamidas específicas antagonizan a la oxitocina y al receptor de la oxotocina. Los documentos EP-A-0469984 y EP-A-0526348 de Elf Sanofi reportan N-sulfon¡l indolinas que actúan como antagonistas de los receptores de la vasopresina y de la oxitocina. El documento US 5,889,001 de American Cyanamid's reclama derivados de pirazol benzodiacepina como antagonistas de la vasopresina y de la oxitocina. Derivados recientes de pirrolidina, tales como las pirrolidina amidas y pirrolidinas sustituidas con heteroarilo fusionado se desarrollaron como antagonistas del receptor de oxitocina (WO 01/72705).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un primer aspecto, la invención provee derivados novedosos de pirrolidina de fórmula I: R1 en la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido. Preferiblemente R1 es H o metilo. R2 en la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-C6 sustituido o no sustituido, arilalquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, arilalquenilo de C2-Ce sustituido o no sustituido, heteroarilalquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, arilalquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilalquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquiio de C1-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilalquiio de C1-C6 sustituido o no sustituido, carboxialquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido, acilo, acilalquilo de C-i-C6 sustituido o no sustituido, aciloxialquilo de Ci-Cs sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C-|-C6 sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, acilaminoalquilo de C-i-C6 sustituido o no sustituido, ureidoalquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, aminoalquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido, sulfoniloxialquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, sulfonilo, sulfonilalquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido, sulfinilo, sulfinilalquilo de C-i-C6 sustituido o no sustituido, sulfanilalquilo de C C6 sustituido o no sustituido y sulfonilaminoalquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido. R3 en la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. X en la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste de O ó NR4. Por lo tanto, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de C1-C-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido. Preferiblemente, R4 es H o alquilo de CrC6, como un grupo metilo o etilo.
Alternativamente, R2 y R4 en la fórmula (1) pueden formar junto con el átomo de N al cual están unidos un anillo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5-8 miembros saturado o insaturado, por ejemplo una porción piperidinilo o piperazinilo, el cual puede estar opcionalmente fusionado con un arilo, heteroarilo, cicloalquilo o anillo heterocicloalquilo. n en la fórmula (I) es un entero de 1 a 3, más preferible es 1 ó 2. En un segundo aspecto, la presente invención provee derivados novedosos de pirrolidina de fórmula I para uso como un medicamento. En un tercer aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En un cuarto aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula I, para la preparación de una composición farmacéutica útil en el tratamiento y/o prevención de la labor pretérmino, nacimiento prematuro, dismenorrea. En un quinto aspecto, la invención provee un compuesto de conformidad con la fórmula I para la modulación de la función del receptor de OT. En un sexto aspecto, la invención provee un uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento de una enfermedad asociada con el receptor de OT tal como labor pretérmino, nacimiento prematuro, dismenorrea. En un séptimo aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con el receptor de OT tal como labor pretérmino, nacimiento prematuro, dismenorrea, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. En un octavo aspecto, la invención provee un método de síntesis de un compuesto de conformidad con la fórmula I.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Es un objetivo de la presente invención el proveer sustancias las cuales son adecuadas para el tratamiento y/o prevención de la labor pretérmino, nacimiento prematuro y dismenorrea. Es notablemente un objetivo de la presente invención el proveer compuestos químicos los cuales son capaces de sub-regular, incluyendo antagonizar, la función de la OT en estados de enfermedad en mamíferos, especialmente en humanos. También es un objetivo de la presente invención el proveer compuestos químicos de molécula pequeña para la modulación, preferiblemente la subregulación o antagonismo del receptor de oxitocina. Además, es un objetivo de la presente invención el proveer métodos para preparar dichos compuestos químicos de molécula pequeña. Es además un objetivo de la presente invención el proveer una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de labor pretérmino y dismenorrea, y/o enfermedades mediadas por el receptor de oxitocina. Es finalmente un objetivo de la presente invención el proveer un método para el tratamiento y/o prevención de trastornos mediados por el receptor de oxitocina, semejantes a labor pretérmino con antagonistas de oxitocina, actuando por ejemplo al antagonizar la unión de la oxitocina a su receptor. Los siguiente párrafos proveen definiciones de las diversas porciones químicas que elaboran los compuestos de conformidad con la invención y se pretende que se apliquen uniformemente a lo largo de la especificación y de las reivindicaciones a menos que la definición expresada de otra manera provea una definición más amplia. "Alquilo de C-i-C6" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por los grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-hexilo y los similares. "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo particular (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo). El arilo preferido incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y los similares. "Arilalquilo de C1-C-6" se refiere a grupos alquilo de C1-C6 que tienen un sustituyente arilo, incluyendo bencilo, fenetilo y los similares. "Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico, o a un grupo de anillo heteroaromático fusionado bicíclico o tricíclico. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo opcionalmente sustituido, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, p¡r¡do[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo. "Heteroarilalquilo de C C6" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tiene un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1 H-indol-3-il)etilo y los similares. "Alquenilo de C2-C6" se refiere a grupos alquenilo preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 ó 2 sitios de insaturación alquenilo. Los grupos alquenilo preferible incluyen etenilo (-CH=CH2), ?-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) y los similares. "Arilalquenilo de C2-C6" se refiere a grupos alquenilo de C2-C-6 que tienen un sustituyente arilo, incluyendo 2-fenilvinilo y los similares. "Heteroarilalquenilo de C2-C6" se refiere a grupos alquenilo de C2-C6 que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-(3-piridinil)vinilo y los similares. "Alquinilo de C2-C6" se refiere a grupos alquinilo preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1-2 sitios de insaturación alquinilo, los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH), y los similares. "Arilalquinilo de C2-C6" se refiere a grupos alquinilo de C2-C6 que tienen un sustituyente arilo, incluyendo feniletinilo y los similares. "Heteroarilalquinilo de C2-C6" se refiere a grupos alquinilo de C2-C6 que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-tieniletinilo y los similares. "Cicloalquilo de C3-C8" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un anillo particular (por ejemplo, ciclohexilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, norbornilo). El cicloalquilo preferido incluye ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y los similares. "Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo de C3-C8 de conformidad con la definición anteriormente mencionada, en la cual hasta 3 átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos elegidos a partir del grupo que consiste de O, S, NR, R siendo definidos como hidrógeno o metilo. El heterocicloalquilo preferido incluye pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, y los similares. "Cicloalquilalquilo de C C6" se refiere a grupos alquilo de C1-C-6 que tienen un sustituyente cicloalquilo, incluyendo ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo, y los similares. "Heterocicloalquilalquilo de C C6" se refiere a grupos alquilo de C1-C6 que tienen un sustituyente heterocicloalquilo, incluyendo 2-(1-pirrolidinil) etilo, 4-morfolinilmetilo, (1-met¡l-4-piperidinil)metilo y los similares. "Carboxi" se refiere al grupo -C(0)OH. "Carboxialquilo de C1-C6" se refiere a grupos alquilo de C C5 que tienen un sustituyente carboxi, incluyendo 2-carboxietilo y los similares. "Acilo" se refiere al grupo -C(0)R en donde R incluye "alquilo de Ci-C6", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de C Ce" o "heteroarilalquilo de C C6". "Acilalquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetiletilo y los similares. "Aciloxi" se refiere al grupo -OC(0)R en donde R incluye "alquilo de Ci-C6", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de C^-C6" o "heteroarilalquilo de C C6". "Aciloxialquilo de C1-C6" se refiere a grupos alquilo de C1-C6 que tienen un sustituyente aciloxi, incluyendo 2-(acetilox¡)etilo y los similares. "Alcoxi" se refiere al grupo -O-R en donde R incluye "alquilo de CrCs" o "arilo" o "heteroarilo" o "arilalquilo de C C6" o "heteroarilalquilo de C1-C6". Los grupos alcoxi preferidos incluyen a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y los similares. "Alcoxialquilo de C-i-Cs ' se refiere a grupos alquilo de C1-C5 que tienen un sustituyente alcoxi, incluyendo 2-etoxiet¡Io y los similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O) o en donde R incluye H, "alquilo de Ci-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquilo de Ci-C6" o "heteroarilalquilo de Ci-C6". "Alcoxicarbonilalquilo de ?-?-?ß" se refiere a grupos alquilo de C C6 que tienen un sustituyente alcoxicarbonilo, incluyendo 2-(benciloxicarbonil)etilo y los similares. "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR' en donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno o alquilo de C-i-C6 o arilo o heteroarilo o "arilalquilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de C1-C6". "Aminocarbonilalquilo de C1-C6" se refiere a grupos alquilo de C-i-C6 que tienen un sustituyente aminocarbonilo, incluyendo 2-(dimetilaminocarbonil)etilo y los similares. "Acilamino" se refiere al grupo -NRC(0)R' en donde cada R, R' es independientemente hidrógeno o "alquilo de Ci-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "arilalquilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de Ci-C6". "Acilaminoalquilo de C Ce" se refiere a grupos alquilo de C C6 que tienen un sustituyente acilamino, incluyendo 2-(propionilamino)etilo y los similares. "Ureido" se refiere al grupo -NRC(0)NR'R" en donde cada R, R\ R" es independientemente hidrógeno, "alquilo de C1-C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de Ci-C6" o "heteroarilalquilo de C Ce", "arilalquenilo de C2-C6", "heteroarilalquenilo de C2-C6", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-C6", "cicloalquilalquilo de CrC6", "heterocicloalquilalquilo de Ci-C6", y en donde R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicioalquilo de 3-8 miembros . "Ureidoalquilo de C-i-Ce" se refiere a grupos alquilo de C-1-C6 que tienen un sustituyente ureido, incluyendo 2-(N'-metilureido)etilo y los similares. "Carbamato" se refiere al grupo -NRC(0)OR' en donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo de Ci-C3", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicioalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de C1-C6" o "heteroarilalquilo de Ci-C6", "arilalquenilo de C2-Cs", "heteroarilalquenilo de C2-C6", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-C6n, "cicloalquilalquilo de C-i-Ce", "heterocicloalquilalquilo de CrC6". "Amino" se refiere al grupo -NRR' en donde cada R, R' es independientemente hidrógeno o "alquilo de C1-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "arilalquilo de ?-?-?ß" o "heteroarilalquilo de Ci-C6", o "cicloalquilo", o "heterocicioalquilo", y en donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicioalquilo de 3-8 miembros . "Aminoalquilo de Ci-Ce" se refiere a grupos alquilo de C1-C5 que tienen un amino, incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo y los similares. "Amonio" se refiere a un grupo -N+RR'R" positivamente cargado, en donde cada R, R', R" es independientemente "alquilo de Ci-C6" o "arilalquilo de Ci-C6" o "heteroarilalquilo de CrC6", o "cicloalquilo", o "heterocicloalquilo", y en donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionaimente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Halógeno" se refiere a átomos de fluoro, cloro, bromo y iodo. "Sulfoniloxi" se refiere a un grupo -OS02-R en donde R se selecciona a partir de H, "alquilo de C-i-Ce", "alquilo de C-i-C-e" substituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -OSO2-CF3, "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de C-i-C6" o "heteroarilalquilo de C C6". "Sulfoniloxialquilo de C-i-Ce" se refiere a grupos alquilo de C-rCe que tienen un sustituyente sulfoniloxi, incluyendo 2-(metilsulfoniloxi)etilo y los similares. "Sulfonilo" se refiere al grupo "-S02-R" en donde R se selecciona a partir de H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo de C^C6", "alquilo de CrC6" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO2-CF3, "arilalquilo de C-r C6" o "heteroarilalquilo de Ci-C6". "Sulfonilalquilo de Ci-C6" se refiere a grupos alquilo de d-C6 que tienen un sustituyente sulfonilo, incluyendo 2-(metilsulfonil)etilo y los similares. "Sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(0)-R" en donde R se selecciona a partir de H, "alquilo de ?-?-?ß", "alquilo de C1-C6" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO-CF3, "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de C C6". "Sulfinilalquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente sulfinilo, incluyendo 2-(metilsulfinil)et¡lo y los similares. "Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R en donde R incluye "alquilo de C1-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "arilalquilo de C1-C6" o "heteroarilalquilo de C1-C6". Los grupos sulfanilo preferidos incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo, y los similares. "Sulfanilalquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente sulfanilo, incluyendo 2-(etilsulfan¡l)etilo y los similares. "Sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRS02-R' en donde cada R, R' es independientemente hidrógeno o "alquilo de C1-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "arilalquilo de d-Ce" o "heteroarilalquilo de CrC6". "Sulfonilaminoalquilo de C1-C-6" se refiere a grupos alquilo C C6 que tienen un sustituyente sulfonilamino, incluyendo 2-(etilsulfonilamino)etilo y los similares. "Sustituido o no sustituido": a menos que se limite de otra manera por la definición del sustituyente individual, los grupos anteriormente establecidos, tales como "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo" y "heteroarilo" etc. Los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de "alquilo de d-C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C5", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilalquilo de C1-C-6", "heteroarilalquilo de Ci-C6", "cicloalquilalquilo de C1-C6", "heterocicloalquilalquilo de C^Ce", "amino", "amonio", "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido", "carbamato", "arilo", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo"," halógeno", "carboxi", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro, y los similares. Alternativamente dicha sustitución también puede comprender situaciones en donde los sustituyentes vecinos han llevado a cabo cierre del anillo, de manera señalada cuando participan sustituyentes vecinos funcionales, formando por lo tanto, por ejemplo, lactamos, lactonas, anhídridos cíclicos, pero también acétales, tioacetales, aminales formados mediante el cierre del anillo por ejemplo en un esfuerzo por obtener un grupo protector. "Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales o complejos de los compuestos especificados a continuación de fórmula (I). Los ejemplos de dichas sales incluyen, pero no se restringen a, sales de adición básicas formadas mediante la reacción de compuestos de fórmula (I) con bases orgánicas o inorgánicas tales como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico tales como aquellos seleccionados en el grupo que consiste de metales alcalinos (sodio, potasio o litio), metales férreos alcalinos (por ejemplo calcio o magnesio), o con una alquilamina primaria, secundaria o terciaria. Las sales de amina derivadas a partir de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N,N'-bis(fenilometil)-1 ,2-etandiamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilmorfolina, procaina, piperidina, piperazina y los similares se contemplan dentro del alcance de la presente invención. También se comprenden las sales que se forman a partir de las sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y los similares), así como sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalensulfónico, ácido naftalendisulfónico, y ácido poligalacturónico. "Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que después de la administración al recipiente, es capaz de proveer directamente o indirectamente, la actividad descrita en la presente invención. "Exceso enantiomérico" (ee) se refiere a los productos que se obtienen mediante una síntesis asimétrica, por ejemplo una síntesis que implica materias primas no racémicas y/o reactivos o una síntesis que comprende al menos un paso enantioselectivo. "ee" es el porcentaje de exceso del enantiómero mayor contra el enantiómero menor [% ee = % mayor - % menor]. En la ausencia de una síntesis asimétrica, los productos racémicos se obtienen usualmente de manera que también tienen una actividad como antagonistas del R-OT. El término "labor pretérmino" o el término "labor prematura" debe significar la expulsión del útero de un infante antes del término normal de la gestación, o más particularmente, inicio de la labor con destrucción y dilatación del cervix antes de la 37a semana de gestación. Puede o no estar asociado con sangrado vaginal o ruptura de las membranas. El término "dismenorrea" debe significar menstruación dolorosa. El término "parto por cesárea" debe significar incisión a través de las paredes abdominal y uterina para el alumbramiento de un feto. La presente invención también incluye los isómeros geométricos, las formas ópticamente activas, enantiómeros, diaestereómeros de compuestos de conformidad con la fórmula I, mezclas de éstos, racematos y también sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de conformidad con la presente invención son aquellos de fórmula I. (l) R1 en la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste de H y alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido. Preferiblemente R' es H o metilo. R2 en la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-C6 sustituido o no sustituido, arilalquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, arilalquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilalquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, arilalquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilalquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilalquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido, carboxialquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, acilo, acilaiquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, aciloxialquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C-i-C6 sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, acilaminoalquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido, ureidoalquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, aminoalquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, sulfoniloxialquilo de C Ce sustituido o no sustituido, sulfonilo, sulfonilalquilo de C Cs sustituido o no sustituido, sulfinilo, sulfinilalquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, sulfanilalquilo de C-i-Ce sustituido o no sustituido, sulfonilaminoalquilo de C C6 sustituido y no sustituido. R3 en la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. X en la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste de O ó NR4, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de C-1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo de C C6 sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo de C-i-C6 sustituido o no sustituido.
Preferiblemente, 4 es H o alquilo de C-i-C3, semejante a un grupo metilo o etilo. Alternativamente, R2 y R4 en la fórmula (I) pueden formar junto con el átomo de N al cual están unidos un anillo heterocicloalquilo de 5-8 miembros saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, por ejemplo una porción piperidinilo o piperazinilo, la cual puede estar opcionalmente fusionada con un arilo, heteroarilo, cicloalquilo o un anillo heterocicloalquilo. n en la fórmula (I) es un entero de 1 a 3, más preferible es 1 ó 2. Los compuestos R2 preferidos de conformidad con la fórmula I son aquellos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de H, acilo, preferiblemente una porción acetilo, un arilo, opcionalmente sustituido por un alcoxi de C1-C6 sustituido o no sustituido, por ejemplo un grupo metiloxifenilo, un alquilo de CrC3 semejante a metilo o etilo, opcionalmente sustituido por un grupo acilo sustituido o no sustituido o un grupo éster, preferiblemente ácido fórmico o ácido acético t-butil éster, N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-acetamida, y opcionalmente sustituido por un heteroarilo sustituido o no sustituido, preferiblemente N-pirazol. Los R3 preferidos en los compuestos de conformidad con la fórmula I son aquellos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de un grupo arilo opcionalmente sustituido por un grupo arilo sustituido o no sustituido. El R3 particularmente preferido es una porción bifenilo o 2-bifenilmetilo. Una modalidad particularmente preferida de la presente invención es un derivado de pirrolidina de conformidad con la fórmula I en donde X es O ó NH y n es 1 ó 2. Otra modalidad preferida de la presente invención es un derivado de pirrolidina de conformidad con la fórmula I en donde X es NR4 y en donde R4 y R2 forman un anillo heterocíclico fusionado o no fusionado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, con el átomo de N al cual están unidos, preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente una piperidina, una metilpiperazina o una isoindol-1 ,3-diona. Los compuestos de fórmula I también se pueden utilizar para el tratamiento de una enfermedad. Específicamente, los compuestos de fórmula I son adecuados para uso en el tratamiento de trastornos tales como labor pretérmino, nacimiento prematuro, dismenorrea y para detener la labor antes del parto por cesárea. Los compuestos de la presente invención son en particular útiles para el tratamiento de la labor pretérmino, nacimiento prematuro y dismenorrea. Preferiblemente, los compuestos de conformidad con la fórmula I solos o en una forma de una composición farmacéutica son adecuados para la modulación de la función(es) de la oxitocina, por lo tanto específicamente permitiendo el tratamiento y/o la prevención de trastornos los cuales son mediados por el receptor de oxitocina. Dicha modulación preferiblemente implica la inhibición de la función(es) del R-OT, de manera notable mediante el antagonismo del receptor de oxitocina en mamíferos, y en particular en humanos. La actividad anormal o hiperactividad del receptor de oxitocina frecuentemente participa en diversos trastornos incluyendo los trastornos y estados de enfermedad enumerados. Por lo tanto, los compuestos de conformidad con la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos mediante la modulación de la función o rutas del R-OT. La modulación de la función o rutas del R-OT puede implicar la subregulación y/o inhibición del receptor de oxitocina. Los compuestos de la invención se pueden emplear solos o en combinación con agentes farmacéuticos adicionales, por ejemplo con un modulador adicional del R-OT. Cuando se emplean como elementos farmacéuticos, los derivados de pirrolidina de la presente invención típicamente se administran en la forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable también están dentro de la presente invención. Una persona experta en la técnica está consciente de una gran variedad de dichos vehículos, diluyentes o excipientes adecuados para formular una composición farmacéutica. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente convencionalmente empleado se pueden formular como composiciones farmacéuticas y unidades de dosis de las mismas, y en dicha forma se pueden emplear como sólidos, tales como tabletas o cápsulas llenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, o cápsulas llenas con el mismo, todas para uso oral, o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción con el intervalo de dosis diaria pretendida a ser empleada. Cuando se emplean como elementos farmacéuticos, los derivados de pirrolidina de esta invención típicamente se administran en la forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprende al menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto realmente administrado se determinará típicamente por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la ruta de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y los similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar mediante una variedad de rutas incluyendo oral, rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Dependiendo de la ruta de administración pretendida, preferiblemente los compuestos se formulan ya sea como composiciones inyectables u orales. Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones líquidas en masa o suspensiones, o polvos en masa. No obstante, más comúnmente, las composiciones se presentan en formas de dosis unitarias para facilitar la dosificación precisa. El término "formas de dosis unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas típicas de dosis unitarias incluyen ampolletas prellenas, premedidas o jeringas de las composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o los similares en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto de pirrolidina usualmente es un componente menor (de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) con el remanente siendo diversos vehículos o portadores y procesando auxilio útil para formar la forma de dosis deseada. Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo o reguladores de pH acuosos o no acuosos adecuados, agentes para suspensión y para dispersión, colorantes, saborizantes y los similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualesquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como una celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tales como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizador tal como dióxido de silicón coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tales como saborizante de menta, salicilato de metilo, o naranja. Las composiciones inyectables se basan típicamente en vehículos salinos estériles inyectables o vehículos salinos con pH regulado con fosfato u otros inyectables conocidos en la técnica. Como se mencionó anteriormente, los derivados de pirrolidina de fórmula I en dichas composiciones son típicamente un componente menor, frecuentemente teniendo un intervalo de entre 0.05 a 10% en peso con el remanente siendo el vehículo inyectable y los similares. Los componentes anteriormente descritos para administración oral o composiciones inyectables son meramente representativos. Los materiales adicionales así como técnicas de procesamiento y los similares se establecen en la parte 8 de (6). Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración del fármaco de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativos también se puede encontrar en (6). Incluso un objetivo adicional de la presente invención es un procedimiento para preparar derivados de pirrolidina de conformidad con la fórmula I. Los derivados de pirrolidina ejemplificados en esta invención se pueden preparar a partir de materias primas ya disponibles o previamente descritas utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que en donde se otorgan condiciones experimentales típicas o preferidas (por ejemplo temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.), también se pueden utilizar otras condiciones experimentales a menos que se establezca de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o solventes utilizados, pero dichas condiciones se pueden determinar por un experto en la técnica mediante procedimientos rutinarios de optimización.
Síntesis de compuestos de la invención: A continuación se describirán los ejemplos de las rutas sintéticas para compuestos de la fórmula I. Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones a continuación: ACN (Acetonitrilo) Boc (t-butoxicarbonilo) CDCI3 (cloroformo deuterado) cHex (ciclohexano) DCM (Diclorometano) DECP (Dietilcianofosfonato) DIC (Diisopropilcarbodümida) DIEA (disopropiletilamina) DMAP (4-Dimetilaminopiridina) DMF (Dimetilformamida) DMSO (Dimetilsulfóxido) DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado) EDC (1 -(3-Dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodiimida) EtOAc (acetato de etilo) Et20 (Dietiléter) HATU (0-(7-azabenzotriazol-1-il-N N\N'-tetrametiluronio hexaflurofosfonato) K2CO3 (carbonato de potasio) MEK (metiletilcetona) MgS04 (sulfato de magnesio) NaH (hidruro de sodio) NaHCC«3 (bicarbonato de sodio) nBuLi (n Butil-litio) NMO (monohidrato de N-metilmorfolin N-óxido) PetEter (éter de petróleo) OMs (O-mesilato = O-metilsulfonato) OTs (O-tosilato = O-toluensulfonato) TBAF(fluoruro de t-butilamonio) TBDMS (t-butildimetilsililo) TBTU (0-Benzotriazolil-N,N,N\N'-tetrametiluronio- tetrafluoroborato) TEA (Trietilamina) TFA (Acido trifluoroacético) THF (Tetrahidrofurano) TPAP (tetrapropilamonioperrutenato) rt (temperatura ambiente). a) Alcoxipirrolidinas: Introducción de la porción R2 Derivados de alcoxipirrolidina de conformidad con la fórmula general la (fórmula l en donde X es O), en donde R1, R2, R3 y n son como se definieron para la fórmula I, se pueden preparar a partir de los derivados correspondientes de pirrolidina de fórmula II, en donde R1, R3 y n son como se definieron anteriormente. Los derivados de alcohol de fórmula II se someten a una O-alquilatación directa mediante el uso de un reactivo adecuado para alquilatación R2-LG, en donde LG es un grupo residual adecuado incluyendo Cl, Br, I u OMs, OTs. Alternativamente, los compuestos la se pueden obtener mediante una reacción tipo Mitsunobu como se ilustra en el esquema 1.
ESQUEMA 1 Ha Una ruta alternativa para la síntesis de derivados de alcoxipirrolidina de conformidad con la fórmula general la (fórmula I en donde X es O), puede ser la preparación de un intermediario de fórmula general lia en donde R1, R3, n y LG son como se definieron anteriormente mediante la reacción de un alcohol de fórmula II con MsCI, TsCI o un agente halogenante semejante a PPh3Br2. El grupo residual LG se desplaza entonces mediante R2OM según el cual R2 es como se definió anteriormente y M es H o un metal semejante a Na para llevar al compuesto de fórmula la.
Introducción de la porción oxima El compuesto de fórmula general II - según la cual R1, R3 y n son como se definieron anteriormente - se puede preparar a partir de compuestos de fórmula general IV en donde R3 y n son como se definieron anteriormente y en donde PGi es un grupo protector de alcohol adecuado, preferiblemente un TBDMS. La cetona de fórmula general IV se hace reaccionar con un derivado de hidroxilamina de fórmula general V en donde R1 es como se definió anteriormente. PG1 se removió mediante una vía de desprotección utilizando técnicas sintéticas estándares como se muestra en el esquema 2.
ESQUEMA 2 IV La hidroxilamina V, si no está comercialmente disponible puede, por ejemplo, sintetizarse mediante la reacción de N-Boc-hidroxilamina con el agente alquilatante correspondiente de fórmula VI según el cual R1 es como se definió anteriormente y Xa = Cl, Br, I utilizando condiciones estándares como se ilustra en el esquema 3.
ESQUEMA 3 Formación de cetopirrolidinas: Las cetopirrolidinas de fórmula general IV en donde R3, n y PGi son como se definió anteriormente se pueden obtener a partir de los hidroxiderivados correspondientes de pirrolidina de fórmula VII en donde R3, n y PGi son como se definió anteriormente mediante el tratamiento con un agente oxidante apropiado por ejemplo DMSO/(COCI)2/TEA (condiciones de Swern) o TPAP en la presencia de NMO como se ilustra en el esquema 4.
Paso de reducción Los derivados de hidroxipirrolidina de fórmula general VII - en donde R3 y n son como se describió anteriormente y PGi es un grupo protector - se pueden obtener mediante la reducción de los derivados pirrolidincarboxílicos correspondientes de fórmula VIII - en donde R3 y n son como se definió anteriormente, R7 es H o un alquilo grupo y PG2 es un grupo protector adecuado - después de los pasos apropiados de protección/desprotección como se describen en el esquema 5. Un agente reductor preferido es LiBH4 cuando R7 es un grupo alquilo o LAH o BH3. DMS cuando R7 es H.
ESQUEMA 5 Paso de acoplamiento Los derivados pirrolidincarboxílicos protegidos de fórmula general VIII en donde R3, n, R7 y PG2 que son como se definió anteriormente se preparan mediante la reacción de un compuesto de fórmula general IX - en donde n, R7 y PG2 son como se definieron anteriormente y PG3 es H o un grupo N-protector adecuado, preferiblemente Boc - con un agente acilatante de fórmula general R3-CO-Y- en donde R3 es como se definió anteriormente e Y es cualquier grupo residual apropiado - como se ilustra en el esquema 6.
ESQUEMA 6 ? L R7 IX Y « OH acoplamiento VIII Los agentes acilatantes preferidos son cloruros ácidos (Y = Cl) o ácidos carboxílicos (Y = OH) utilizados en conjunción con un agente para acoplamiento peptídico apropiado tal como por ejemplo DIC, EDC, HATU, DECP u otros. Generalmente, las materias primas son compuestos de fórmula IX los cuales se pueden obtener a partir de fuentes comerciales (por ejemplo 3-hidroxiprolina protegida, homo-3-hidroxiprolina, ácido 3-hidroxipirrolidin 5-propiónico). Otras materias primas (tales como los compuestos de fórmula XV, XVI, XIX y XX) se pueden obtener a partir de compuestos comercial mente disponibles de fórmula IX mediante intermediarios de fórmula XII. En este caso, los primeros derivados carboxílicos de fórmula general IX se pueden reducir hacia derivados de fórmula general XII según los cuales PG2, PG3, R7 son como se definieron anteriormente y n = 2 ó 3 como se describió en el esquema 7.
ESQUEMA 7 Posteriormente, los compuestos de fórmula XII se someten a transformaciones clásicas de protección/desprotección y de grupo funcional, especialmente a procedimientos de homologación de uno o dos carbonos bien conocidos por el experto en la técnica (7, 8). Un procedimiento preferido consiste en la homologación por un carbono de los compuestos de fórmula general XII en donde PG2 y PG3 son como se definieron anteriormente y n es 2 ó 3 mediante el desplazamiento de un grupo residual mediante un cianuro seguido ya sea por una hidrólisis para producir ácidos carboxílicos de fórmula general XV según los cuales PG2, PG3 y n son como se definió anteriormente o una reducción para producir compuestos amino de fórmula general XVI según los cuales PG2, PG3; y n son como se definieron anteriormente como se describió en el esquema 8.
ESQUEMA 8 XII XIII XIV En caso de una homologación de dos carbonos, un procedimiento preferido consiste en hacer reaccionar un aldehido de fórmula general XVIII obtenido mediante la oxidación del compuesto de fórmula general XII según los cuales PG2, PG3 y n son como se definió anteriormente con un reactivo de Wittig-Horner como se describió en el esquema 9. El compuesto así obtenido se redujo entonces a compuestos de fórmula general XIX según los cuales PG2, PG3, n y R7 son como se definió anteriormente.
ESQUEMA 9 COOR Las cuatro transformaciones químicas principales descritas anteriormente, por ejemplo el paso de acoplamiento, el paso de reducción, la formación de oxima y la introducción del grupo R2 se puede llevar a cabo en un orden diferente. La elección más apropiada de la secuencia sintética dependerá de la naturaleza de los sustituyentes R1-R4, n, X, y otros parámetros que se pueden apreciar por aquellos expertos en la técnica. b) Aminopirrolidinas: Introducción del grupo R2: Los derivados de aminoalquilpirrolidina de conformidad con la fórmula general Ib (fórmula I en donde X es NR4), según los cuales R1-R4 y n que son como se definieron en la fórmula I, se pueden preparar a partir de los derivados correspondientes de pirrolidina lia obtenidos en a) a partir de los compuestos de fórmula II de conformidad con el esquema 1), en donde Ri, R3, n y LG son como se definieron anteriormente mediante desplazamiento del grupo LG con la amina correspondiente HNR2R4, como se describe en el esquema 10.
ESQUEMA 10 R1~ lia Ib Una ruta alternativa para la preparación de derivados de aminoalquilpirrolidina de conformidad con la fórmula general Ib (fórmula I en donde X es NR4) en donde R1-R4 y n que son como se definieron anteriormente se describen en el esquema 11. De conformidad con dicho procedimiento, la porción hidroxi en los derivados de pirrolidina de la fórmula general II (que se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula IV; véase el esquema 2) en donde R1, R3 y n que son como se definieron anteriormente se oxidan hacia el aldehido correspondiente utilizando condiciones bien conocidas para dicha transformación, por ejemplo DMSO/(COCI)2, TEA (condiciones de Swern) o reactivo de Dess Martin. Posteriormente el aldehido se hace reaccionar con aminas HNR2R4 según los cuales R2 y R4 son como se definieron anteriormente bajo condiciones reductoras.
ESQUEMA 11 II Ib caso de derivados de aminoalquilpirrolidina de conformidad con la fórmula general Ib en donde R4 es H y R , R2, R3 y n son como se definieron anteriormente, se puede adoptar un método sintético alternativo. Los derivados de aminoalquilopirrolidina de conformidad con la fórmula general Ib (fórmula I en donde X es NH) se pueden obtener entonces a partir de los derivados correspondientes de aminoalquilpirrolidina de fórmula III en donde R1, R3 y n son como se definieron anteriormente mediante alquilatación directa con R2-LG en donde R y LG son como se definieron anteriormente o alquilatación reductora con aldehido de la fórmula R2CHO - en donde R2 es como se definió anteriormente - y utilizando un agente reductor apropiado como se ilustra en el esquema 12.
ESQUEMA 12 R1 III reductor relacionado le Los derivados de aminoalquilo de fórmula III en donde R1, R3 y n son como se definieron anteriormente se pueden obtener a partir de la hidroxialquilpirrolidina de fórmula II (la cual se puede obtener a partir de los compuestos de fórmula IV; véase el esquema 2) en donde R1, R3 y n son como se definieron anteriormente o derivados de la fórmula general lia (los cuales se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula II de conformidad con el esquema 1 ) en donde R1, R3, n y LG son como se definieron anteriormente mediante procedimientos bien conocidos para dichas transformaciones del grupo funcional. Dos ejemplos de dichas transformaciones se ilustran en el esquema 13.
ESQUEMA 13 Ha Para los compuestos de fórmula Ib (fórmula I en donde X es N 4) en donde R2 es COR5, S02R5, COOR5, CONR5R6, S02NR5R6 según los cuales R5 y R5 son un grupo alquilo o arilo sustituido o no sustituido y R4 es H o son un grupo alquilo o arilo sustituido o no sustituido, los métodos descritos anteriormente en el esquema 10, 11 y 12 no son aplicables. En este caso estos compuestos de fórmula Ib se pueden obtener entonces mediante tratamiento del compuesto de fórmula general le (compuesto de fórmula Ib en donde R2 es H obtenido de conformidad con métodos establecidos en los esquemas 10, 11 ó 12 con un agente acilatante adecuado, incluyendo cloruro de acilo o un ácido carboxílico en conjunción con un agente acoplador del péptido, por ejemplo DIC o EDC, un agente para sulfonación y otros agentes como se ilustra en el esquema 14.
ESQUEMA 14 R1" ic Ib Los otros pasos, por ejemplo la introducción de la porción oxima, formación de cetopirrolidinas, paso de reducción y paso de acoplamiento, ya se han descrito en el párrafo anteriormente mencionado a). No obstante, de manera similar a la síntesis de alcoxipirrolidinas, las cuatro transformaciones químicas principales descritas anteriormente, se pueden llevar a cabo en un orden diferente. La elección más apropiada de la secuencia sintética dependerá de la naturaleza de los sustituyentes R -R4, n, X, y otros parámetros que se pueden apreciar por aquellos expertos en la técnica. Como un ejemplo, los compuestos de la fórmula general I según los cuales R1-R4, n y X son como se definieron anteriormente se pueden obtener a partir de la cetopirrolidina de fórmula general X según la cual R2, R3, n y X son como se definieron anteriormente mediante la reacción con una hidroxilamina V según la cual Ri es como se definió anteriormente como se describió en el esquema 15, el cual lleva a la introducción de la porción oxima.
La cetopirrolidina de fórmula X se puede obtener mediante la oxidación de un alcohol de fórmula general XI según la cual R2, R3, n y X son como se definieron anteriormente y PG2 es H o un grupo O-protector adecuado bajo condiciones similares tal como la transformación de compuestos de fórmula general VII en compuestos de fórmula general IV como se describe en el esquema 16.
ESQUEMA 16 XI X Los compuestos de fórmula general XI en donde R j2 D R33, n, PG2 y X son como se definieron anteriormente se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula general VII, en donde R3, n y PG-? son como se definieron anteriormente mediante la introducción del grupo R2 siguiendo uno de los procedimientos descritos en los esquemas 1, 10, 11 , 12, 13 ó 14. La elección del procedimiento dependerá de la naturaleza de R3, R2, n y X y se apreciará por aquellos expertos en la técnica así como la elección y secuencia de pasos apropiados de protección/desprotección como se describe en el esquema 17.
ESQUEMA 17 La obtención de los compuestos de fórmula VII, de manera semejante al paso de reducción ya se ha descrito anteriormente. Las secuencias de reacción descritas en los esquemas anteriores proveen compuestos enantioméricamente puros de fórmula I, si se utilizan materias primas enantioméricamente puras. (R)- así como los (S)-enantiómeros se pueden obtener dependiendo de si se utilizan las formas (R)-o (S) comercialmente disponibles de los compuestos de fórmula IX como las materias primas. Las secuencias de reacción descritas en los esquemas de reacción anteriormente descritos proveen usualmente mezclas de isómeros (E) y (Z) con respecto a los sustituyentes en el enlace exocíclico doble del anillo pirrolidina. Los isómeros (E)/(Z) se pueden separar mediante técnicas cromatográficas estándares bien conocidas por la persona experta en la técnica, tales como mediante la cromatografía líquida a alta presión de fase reversa (CLAR) o cromatografía en gel de sílice (FC). Alternativamente, cualesquiera de los isómeros (E)/(Z) se pueden enriquecer sucesivamente mediante cristalización selectiva en solventes apropiados o mezclas de solventes. La asignación de la configuración absoluta del enlace exocíclico doble se llevó a cabo utilizando técnicas de RMN bien descritas en la literatura como se conocerá por el practicante experto en la técnica (para la configuración de asignaciones de por ejemplo funcionalidades de oxima (9). Con el objeto de incrementar los rendimientos generales de un isómero (usualmente el isómero-(Z)), el otro isómero (usualmente el isómero-(E)) se puede reciclar mediante la re-isomerización deliberada en solventes orgánicos que contienen cantidades traza de ácido, tales como los HCI, seguido de nuevo por la separación de (E)/(Z) a través de cromatografía y/o cristalización. De conformidad con un procedimiento general adicional (el esquema 18), los compuestos de fórmula I se pueden convertir hacia compuestos alternativos de fórmula 1 , empleando técnicas de interconversión adecuadas tales como las descritas en la presente invención en los ejemplos.
ESQUEMA 18 CromatografÍa J -l R2 crista ización U „ 8 HBZ) HE) HZ) solvente orgánico, HCI (traza) Si los métodos sintéticos generales establecidos anteriormente no son aplicables para obtener los compuestos de conformidad con la fórmula I y/o son intermediarios necesarios para la síntesis de compuestos de fórmula I, se pueden utilizar métodos adecuados de preparación conocidos por una persona experta en la técnica. En general, las rutas de síntesis para cualquier compuesto individual de fórmula I dependerán de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la fácil disponibilidad de intermediarios necesarios; en contra de dichos factores que se aprecian por aquellos expertos en la técnica. Para todos los métodos de protección, métodos de desprotección, véase (7, 10).
EJEMPLOS La invención se ilustrará por medio de los siguientes ejemplos los cuales no se consideran limitantes del alcance de la invención. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar de conformidad con las diferentes rutas de síntesis provistas anteriormente. Los siguientes ejemplos ¡lustran métodos preferidos para sintetizar los compuestos de conformidad con la fórmula I, y para determinar sus actividades biológicas.
EJEMPLO 1 (3EZ, 5S -5-(h¡droximetil)-1-r(2'-metil-1,1'-b¡fenil-4 incarbonillp¡rrolid¡n-3- ona O-metiloxima (1) (compuesto de fórmula II o fórmula la en donde R2 es H) INTERMEDIARIO (1a) 1-(ter-butox¡carbonil)-4-oxo-L-prolina Formación de cetopirrolidina: El ácido comercial (2S,4R)-1-(ter-butoxicarbon¡l)-4-hidroxi-2-pirrolidincarboxílico (30 g, 0.13 milimoles) se disolvió en acetona (1500 mi). Un agitador mecánico se colocó en la botella y la solución se agitó vigorosamente. Una solución recientemente preparada de ácido crómino 8N se preparó mediante la disolución del trióxido de cromo (66.7g, 0.667 moles) en agua (40 mi), añadiendo ácido sulfúrico concentrado (53.3 mi) y añadiendo suficiente agua para llevar el volúmen de la solución a 115 mi. La solución de ácido crómico 8N (115 mi) se añadió entonces gota a gota durante un periodo de 30 minutos con agitación vigorosa continua, la exoterma de la reacción se mantuvo a la temperatura óptima de 25°C mediante el uso de un baño con hielo. Después de la adición completa del ácido crómico, la mezcla de reacción se agitó por 15 minutos adicionales - manteniendo la temperatura óptima de 25°C. Posteriormente la mezcla de reacción se detuvo mediante la adición de metanol (20 mi). La exoterma se controló mediante el uso de un baño de hielo y, si era necesaria, la adición directa de una pequeña cantidad de hielo picado a la misma mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y luego se concentró ¡n vacuo. La solución ácida resultante se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 300 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mi), luego se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. El producto sin purificar se recristalizó a partir del acetato de etilo para producir un producto cristalino blanco, ácido (2S)-1-(ter-butox¡carbonil)-4-oxo-2-pirrolidincarboxílico (22.55 g, 76%) (la). (1H RMN (360 MHz, CDCI3): 1.4 (m, 9H), 2.5-3.0 (m, 2H), 3.7-3.9(m, 2H), 4.75 (dd, 1 H)).
INTERMEDIARIO 1b (4EZM -(ter-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-L-prolina Introducción de la porción oxima: Se realizó una solución que contenía ácido (2S)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pilrolidin-carboxílico (Intermediario la, 5.0 g, 21 milimoles) y clorhidrato de O-metilhidroxilamina (2.7 g, 32.8 milimoles) en cloroformo (100 mi) que contiene trietilamina (5.5 g, 55 milimoles). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante toda la noche, antes de la remoción del solvente. La mezcla de reacción sin purificar resultante se disolvió en acetato de etilo (150 mi) y se lavó rápidamente con HCI 1N (40 mi). La capa ácida se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 20 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera antes de secarlas sobre sulfato de magnesio, filtrarlas y remover el solvente in vacuo. El producto deseado (Ib) (5.3 g, 94%) se aisló como un aceite amarillo claro. 1 H RMN (400 Hz, CDCI3); 1.45 (m, 9H), 2.8-3.2 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 1H).
INTERMEDIARIO 1c 1 -ter-butil-2-metil (2S.4EZ)-4-(metoxiimino)pirrolidina-1 ,2-dicarboxilato Se realizó una solución del ácido oximéter (2S,4EZ)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxíl¡co (Intermediario Ib, 0.648 g, 2.5 milimoles), en una mezcla 1:1 de metanol y tolueno (35 mi). Posteriormente se añadió gota a gota trimetilsilil diazometano (3.8 mi de una solución 2M en hexanos, 7.5 milimoles) a la solución en agitación a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de completar la evolución del gas nitrógeno, la solución amarilla resultante se evaporó in vacuo, y el residuo se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo. La remoción del solvente a partir del filtrado produjo el producto metiléster (le) como un aceite amarillo (0.646 g, rendimiento del 95%).
INTERMEDIARIO 1d Metil (2S. 4EZ)-4-(metoxiimino)-1 -K2'-met¡iri ,1 '-bifenin-4-il)carbon¡ll-2- pirrolidincarboxilato (Id) Acoplamiento de la porción R3: Se realizó una solución que contenía 1-ter-butil-2-metil (2S.4EZ)-4-(metox¡imino)-1,2-pirrolidin-dicarboxilato (Intermediario le, 0.892 g, 3.28 milimoles) en DCM anhidro (28 mi). Se añadió gota a gota TFA (20%, 7 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. Los solventes se evaporaron y el producto deseado, (0.564 g, cuantificados) se aisló como un aceite amarillo. Este se disolvió directamente en una mezcla 7:3 de DCM y DMF (30 mi) y se trató con ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxilico (0.765 g, 3.60 milimoles) y 4-dimetilaminopiridina (0.880 g, 7.21 milimoles). EDC (0.691 mg, 3.60 milimoles) se añadió lentamente a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Esta se lavó con agua (dos veces con 20 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó in vacuo.
INTERMEDIARIO 1e Acido (2S.4EZ)-4-(metoxiimino)-1 -r(2'-metiin .1 '-bifen¡n-4-¡ncarbonin-2- pírrolidincarboxílico Introducción de la porción Rg: Metil (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,r-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxilato (intermediario Id, 391 mg, 1.06 milimoles) se agitó a temperatura ambiente por 4 horas en una solución que contenía dioxano (9 mi), agua (3 mi) y NaOH (1.13 mi de una solución 1.6 N). El dibxano se removió in vacuo y la solución se hizo ácida mediante el tratamiento con HCI 0.1 N. Esta se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir el producto deseado (le) (342 mg, rendimiento = 91 %). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 2.23 (s, 1.5H), 2.25 (s, 1.5H), 3.10 (m, 2H), 3.83 (s, 1.5H), 3.85 (s, 1.5H), 4.10 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.57 (m, 2H). EM (APCI+): 353 (M+1 ) (APCI-): 351 (M+1 ).
El ácido (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2,-metil)1 ,1,-b¡fenilo]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxílico (Intermediario le, 50 mg, 0.14 milimoles) se disolvió en THF (1 mi) y se trató con cloroformato de etilo (163 µ?, 0.17 milimoles) y TEA (29 µ?, 0.76 milimoles) a -15°C. La. mezcla de reacción se agitó a esta temperatura y bajo atmósfera de nitrógeno por 30 minutos antes de la adición de borohidruro de sodio (13.4 mg en 0.65 mi de agua, 0.35 milimoles). Posteriormente ésta se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se detuvo con 2.5 mi de una solución de HCI 1 N, y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de HCI 0.1 N (tres veces), agua (tres veces), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto (1 ). Rendimiento: 2% (6 mg) Apariencia: aceite amarillo EM (APCI+): 339 (M+1) Pureza CLAR: 90.1% EJEMPLO 11 (3EZ, 5SM- (1,1'-bifenil-4-¡lcarbonil)-5 (hidroximetmpirrolidin-3-ona O- metiloxima (2). (3Z, 5S -1-f1.1'-bifenilo-4-Hcarbonil -5 (hidroximetll) pirrolidin-3-ona O-metiloxima (3), (3E,5S)-1-M,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-(hidroximeti pirrolidin-3-ona O-metiloxima (4) (compuestos de fórmula II o la en donde R2 es H): INTERMEDIARIO 2a Met¡l(4R)-1 -f 1.1 '-bifenil-4-ilcarbon¡n-4-hidroxi-L-prolinato (compuesto de fórmula VIII) A una solución de ácido 4-bifenilcarboxílico (17.5 g, 88.3 milimoles) en DMF (100 mi) se le añadieron EDC (16.9 g, 88.3 milimoles), HOBt (11.9 g, 88.3 milimoles) y DIEA (27.9 mi, 183.9 milimoles). Posteriormente la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos antes de la adición de clorhidrato de trans-hidroxi-L-prolina metiléster (10.7 g, 73.6 milimoles) y se dejó por otras 48 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Posteriormente ésta se concentró bajo alto vacío y se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, en solución de ácido clorhídrico, solución saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera. Esta finalmente se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto sin purificar así obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea con ciclohexano/acetato de etilo 90:10 (compuesto 2a). Rendimiento: 53% (12.6 g) Apariencia: sólido café 1 H RMN (CDCI3): 2.1 (m, 1 H), 2.36 (m, 1H), 3.58 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 3.4 y 11.1 Hz, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.86 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.33-7.62 (m, 9H). EM (APCI +): 651 (2M+1).
INTERMEDIARIO 2b (3R,5S)-1 - (1.1 '-bifenilo-4-ilcarbonil)-5-(hidroximet¡n-pirrolidin-3-ol (2b) El borohidruro de litio (600 mg, 25.8 milimoles) se añadió lentamente a una solución de metiléster (2a) (5.6 g, 17.2 milimoles) en THF (80 mL) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y el borohidruro se neutralizó con agua. El precipitado blanco que contiene el compuesto (2b) se filtró y se lavó con éter. Rendimiento: 82% (4.2 g) Apariencia: sólido blanco 1H RMN (DMSO): 1.90-2.02 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.80 (brs, 1 H), 7.39-7.74 (m, 9H). APCI (+): 299 (M+1) INTERMEDIARIO 2c (3R.5SM -f 1 ,1 '-b!fenil-4-Hcarbonil)-5-((rter- butil(dimetil)siliHoxi>metil)p¡rrolidin-3-ol (compuesto de fórmula VID Una solución de diol (2b) (4.2 g, 14.1 milimoles) y TBDMS-CI (1.9 g, 12.6 milimoles) en DMF (40 mi) se diluyó con DCM (150 mi) y se trató con DBU (421 µ?, 2.81 milimoles) y TEA (1.96 mi, 14.1 milimoles). Posteriormente la mezcla de reacción se dejó agitar por 16 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la dilución con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro de amonio y con salmuera tres veces antes de que se secara sobre sulfato de magnesio, se filtraran y se concentraran. Los productos sin purificar así obtenidos se purificaron mediante cromatografía instantánea con DCM/MeOH 95:5 (compuesto 2c). Rendimiento: 75% (4.39 g) Apariencia: polvo blanco 1H RMN (D SO): 0.03 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.92-2.04 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.72 (brd, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.30 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 7.37-7.56 (m, 5H), 7.77 (m, 4H). LC/EM (ESI, +): 412 (M+1).
INTERMEDIARIO 2d (5S)-1-(1.1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-({rter- butil(dimetil)silinoxi metil)pirrolidin-3-ona (compuesto de fórmula IV) Una solución de DMíSO seco (2.04 mi, 28.8 milimoles) en DCM (15 mi) se añadió lentamente a una solución de cloruro de oxalilo (1.34 mi, 15.7 milimoles) en DCM (5 mL) a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó agitar por 30 minutos antes de la adición lenta de alcohol (2c) (5.38 g, 13.1 milimoles) en DCM (50 mi). La mezcla de reacción se agitó por 3 horas a -78°C, se trató gota a gota con TEA (9.06 mi, 65.3 milimoles) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Posteriormente ésta se lavó con salmuera, solución de HCI 1N, con salmuera de nuevo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró el compuesto 2d. Rendimiento: 91 % (4.88 g) Apariencia: aceite café 1 H RMN (CDCI3): 0.06 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 2.49-2.70 (m, 2H), 3.69 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.98 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 7.37-7.65 (m, 9H). LC/EM (ESI, +): 410 (M+1).
INTERMEDIARIO 2e (3EZ.5SH -(1 ,1 '-bifenil-4-¡»carbonin-5-f(rter- butil(d¡metil)sililloxi}metil)pirrolidin-3-ona O-metiloxima Una mezcla de la cetona 2d (4.78 g, 11.7 milimoles), clorhidrato de metilhidroxilamina (2.44 g, 29.2 milimoles) y TEA (4.05 mi, 29.2 milimoles) en cloroformo (80 mi) se calentó a 65°C por 16 horas. Posteriormente la mezcla se lavó con salmuera, solución de HCI 1N, salmuera de nuevo y secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir compuesto 2e. Rendimiento: 86% (4.41 g) Apariencia: aceite café 1 H RMN (CDCI3): 0.06 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 2.68-2.90 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.78 (s, 1.5H), 3.83 (s, 1.5H), 4.1 (m, 2H), 4.31 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 7.34-7.64 (m, 9H). LC/EM: ESI (+): 439 (M+1) COMPUESTOS FINALES (3EZ, 5S)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5 (hidroximetil)pirrolidin- 3-ona O- metiloxima (2). (3Z, 5S)-1-(1.1'-bifenil-4-ilcarbonin-5 (hidroxi- metil)pirrolidin-3-ona O-metiloxima (3), (3E. 5S)-1-(1.1'-b¡fenil-4- ilcarbonil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-ona O-metiloxima (4) (compuestos de fórmula II o de fórmula la en donde R2 es H): Una solución de TBAF (14.1 mi de una solución 1M en THF, 14.1 milimoles) se añadió a una solución de oxima (2e) (4.13 g, 9.41 d? milimoles) en THF (100 mi). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. Posteriormente ésta se concentró y diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, solución de HCI 1H y salmuera antes de que se secara sobre sulfato de magnesio, se filtrara y se concentrara. Rendimiento: cuantitativo de la mezcla EZ (2) Apariencia: espuma blanca LC/EM: ESI (+): 325 (M+1) Los dos isómeros E y Z se separaron mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/ciciohexano 80:20 como eluyente.
Fracción menos polar: (3E,5S)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3 ona O-metiloxima (3) Rf: 0.36 (AcOEt/cicIohexano 80:20) Rendimiento: 25% (765 mg) Apariencia: espuma blanca 1H RMN (DMSO): 2.64 (brs, 2H), 3.20-3.7 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.8-4.6 (m, 2H), 5.00 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.37-7.60 (m, 9H). IR (película): 3292, 1604, 1417, 1040 EM (APCI, +): 325 (M+1) Análisis elemental: (C19H2o 203; 0.2 H20): calculado: C: 69.58; H: 6.27; N: 8.54; esperado: C: 69.53; H: 6.32; N: 8.36 Pureza CLAR: 98.6% Fracción más polar: (3Z,5S)-1-(1 ,1'-bifenil-4-¡lcarbonil)-5-(hidroximet¡l)pirrolidin-3-ona O-metiloxima (4) Rf: 0.22 (AcOEt cicIohexano 80:20) Rendimiento: 33% (1013 mg) Apariencia: polvo blanco Punto de fusión: 189°C 1H RMN (DMSO): 2.64-2.82 (m, 2H), 3.20-3.57 (m, 3H), 3.70-3.80 (m, 3H), 3.98-4.60 (m, 2H), 5.0 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.76 (m, 9H). IR (película): 3373, 606, 1417, 1045 EM (APCI, +): 649 (2M+1), 325 (M+1) Análisis elemental: (C19H20N2O3): calculado: C: 70.35; H: 6.21; N: .64; esperado: C: 70.22; H: 6.27; N: 8.56 Pureza CLAR: 99.9% Nota: También se aisló una fracción de la mezcla E/Z (470 mg).
EJEMPLO III Ter-butiKr(2S.4EZH-(1.1^bifenil^ illmetoxiiacetato (5) (compuesto de fórmula la) A una solución en agitación de alcohol (2) (mezcla EZ, 58 mg, 0.18 milimoles) y bromoacetato de ter-butilo (530 µ?, 3.6 milimoles) en diclorometano (0.2 mi) se le añadieron 50% de NaOH acuoso (0.8 mi) y cloruro de tetrabutilamonio (50 mg, 0.18 milimoles) a temperatura ambiente, y la mezcla total se agitó por 1 hora. Después de la dilución con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El producto (compuesto 5) se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando DCM:MeOH, 95:5 como eluyente. Rendimiento: 99% (85 mg) LC/EM (ESI, -): 381 (M-tBu-H) 1H RMN (CDCI3): 1.45 (s, 9H), 2.94 (m, 2H), 3.60-4.20 (m, 8H), 4.36 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 7.30-7.70 (m, 9H). Pureza CLAR: 92% EJEMPLO IV Acido (Í(2S,4EZ)-1 -(1 ,1 '-bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolid¡n-2-in acético (6) (compuesto de fórmula la) A una solución de ter-butil éster (5) (45 mg, 0.1 milimoles) en diclorometano (0.5 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (0.1 mi) a temperatura ambiente. Una vez que la reacción se completó, la mezcla se concentró in vacuo. El producto sin purificar se disolvió en diclorometano y se lavó con HCI 1M. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. Rendimiento: 40% (20 mg) LC/EM (ESI-): 381 (M-H) (ESI+): 383 (M+H) Pureza CLAR: 74% EJEMPLO V inmetoxi>-N-(2-pirrolidin-1-iletil)acetamida (7) (compuesto de fórmula la) Una solución de ácido (6) (15 mg, 0.04 milimoles), 1-(2-aminoetil)-pirrol¡dina (6 µ?, 0.05 milimoles), DIC (7.2 µ?, 0.05 milimoles) y DMAP (1 mg, 0.01 milimoles) en diclorometano (1 mi) se agitó bajo argón a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se concentró in vacuo y se purificó en cromatografía preparativa de gel de sílice utilizando DCM:MeOH, 50:50 como eluyente. Rendimiento: 80% (17 mg) 1 H RMN (CDCI3): 1.71 (s, 4H), 2.30-4.00 (m, 8H), 3.37 (m, 2H), 3.50-4.40 (m, 9H), 4.96 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.30-7.70 (m, 9H) LC/EM (ESI-): 477 (M-H) (ESI+): 479 (M+H) Pureza CLAR: 88% EJEMPLO VI (3EZ. 5S)-1 -(1.1 '-bifenil-4-ilcarbonin-5-(metoximetinpirrolidin-3-ona O- metiloxima (8 (compuesto de fórmula la) m A una solución de alcohol (2) (mezcla EZ, 20 mg, 0.06 milimoles) e hidruro de sodio (3 mg, 0.12 milimoles) en tetrah id rofu ra no (1 mi) bajo argón, se le añadió yoduro de metilo (7.7 µ?, 0.12 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y se detuvo con agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto sin purificar se purificó en cromatografía preparativa de gel de sílice utilizando DCM:MeOH 100:0 luego 95:5. Rendimiento: 94% (21 mg) 1H RMN (CDCI3): 2.80 (m, 2H), 3.35 (m, 3H), 3.46 (m,1 H), 3.67 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.27 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 7.30-7.70 (m, 9H). LC/EM (ESI+): 339 (M+1) Pureza CLAR: 93% EJEMPLO VII (3EZ,5S)-1-(1.r-b¡fenil-4-¡lcarbonin-5-r(4-metilD¡perazin-1¡nmetill pirrolidin-3-ona O-metiloxima (9) (compuesto de fórmula Ib) i») INTERMEDIARIO 9a T(2S, 4EZ)-1 -(1 ,1 '-bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiim¡no)pirrol¡din-2 illmetilmetansulfonato (compuesto de fórmula Ha) El cloruro de mesilo (48 µ1, 0.62 milimoles) se añadió a una solución de alcohol (2) (mezcla EZ, 80 mg, 0.25 milimoles) en DCM (8 mi) enfriado a 0°C y se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno. Posteriormente la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se monitoreó mediante cromatografía en capa fina. Se logró completar después de 1 hora 30 minutos. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Rendimiento: cuantificado (115 mg) Pureza CLAR: 87% EJEMPLO Vil El mesilato (9a) (60 mg, 0.15 milimoles) se disolvió en MEK ACN (1:1, 10 mi) y se trató con bromuro de litio (16 mg, 0.18 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 85°C antes de la adición de N-metilpiperazina (22 mg, 0.22 milimoles) y TEA (31 µ?, 0.22 milimoles) y se agitó a esta temperatura durante toda la noche. Posteriormente ésta se concentró, se redisolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de NaHCC<3, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto sin purificar (48 mg) se purificó finalmente mediante cromatografía instantánea con DCM/MeOH/NH4OH 92:8:1 para producir el compuesto 9a. Rf: 0.17 (DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1) Rendimiento: 36% (22 mg) Apariencia: aceite café 1H RMN (CDCI3): 2.31 (s, 3H), 2.45-2.86 (m, 14H), 3.85 (brs, 3H), 4.13 (m, 1H), 7.34-7.64 (m, 9H). LC/EM (ESI, +): 407 (M+1) Pureza CLAR: 97.1% EJEMPLO VIII (3EZ.5SM - (1 ,1 '-bifenil-4-ilcarbon¡n-5-(r(4- metoxifenilo)amino1metil)pirrolidin-3-ona O-metiloxima (10) (compuesto de fórmula Ib) (10) Una solución de mesilato (9a) (32 mg, 0.08 milimoles), p-metoxi anilina (20 mg, 0.16 milimoles) y trietilamina (22 µ?, 0.16 milimoles) en metiletilcetona/acetonitrilo (2 mi, 1 :1 ) se agitó por 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NH4CI saturado. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El producto sin purificar así obtenido se purificó por CLAR mediante el uso del sistema PARALLEXFLEX®. Rendimiento: 21% (10 mg) Pureza CLAR: 72% LC/EM (ESI+): 430 (M+1) EJEMPLO IX (3EZ. 5S)-1 -M .1 ^bifenil-4-ilcarbonil)-5-W2-(1 H-pirazol-1 - il)etilamino)metil)pirrolidin-3-ona O-metiloxima (11) (compuesto de fórmula Ib) (11) Una solución de mesilato (9a) (60 mg, 0.15 milimoles), 1-(2'-aminoetil)pirazol (58 mg, 0.53 milimoles), carbonato de potasio (41 mg, 0.30 milimoles) y yoduro de sodio (225 mg, 1.50 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mi) se agitó por 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCI 1N, luego con salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El producto sin purificar se purificó mediante el uso de un cartucho C8 SPE. Rendimiento: 5% (3 mg). LC/EM (ESI+): 418 ( +H) Pureza CLAR: 79%.
EJEMPLO X 2-W2S. 4EZ)-1-f1.1'-bifeniM-ilcarbonii)-4-fmetoxilmino)pirrolidin-2- ¡nmetilHH-isoindol-1,3 (2H)-diona (12) (compuesto de fórmula Ib) (12) Una solución de alcohol (2) (mezcla EZ, 51 mg, 0.16 milimoles), ftalimida (70 mg, 0.48 milimoles), trifenilfosfina unida a polímero (158 mg, 0.48 milimoles) y azodicarboxilato de dietilo (40% en tolueno, 205 µ?, 0.48 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mi) se agitó por 2 días. La resina se filtró y la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El producto sin purificar se purificó en cromatografía preparativa de gel de sílice utilizando DCM como eluyente. Rendimiento: 59% (50 mg). 1 H RMN (CDCI3): 2.76 (m, 2H), 3.60-4.50 (m, 7H), 5.32 (m, 1H), 7.20-8.00 (m, 13H). LC/EM (ESI+): 454 (M+1) Pureza CLAR: 85% EJEMPLO XI (3EZ.5S)-5-(aminometiO-1 -(1,1 '-bifenil-4-ilcarbonil)pirrolidin-3-ona O- metiloxima (13) (compuesto de fórmula III) (13) Una solución de ftalimida (12) (42 mg, 0.09 milimoles), monohidrato de hidrazina (45 µ?, 0.93 milimoles) en etanol.tetrahidrofurano (1 :1 , 1 mi) se agitó durante toda la noche. El precipitado blanco se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para producir la amina esperada. Rendimiento: 76% (26 mg) LC/EM (ESI-): 422 (M-1) (ESI+): 424 (M+1) 1 H RMN (CDCI3): 2.29 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.64 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.17 (m, 1H), 6.90 (m, NH2), 7.20-8.00 (m, 9H). Pureza CLAR: 88%.
EJEMPLO XII N-fí(4EZ, 2S)-1 -(1 ,1 '-bifenilo-4-ilcarbon¡n-4-fmetox¡ p¡rrolid¡n-2- ¡nmetiDacetamida (14) (compuesto de fórmula Ib) 04) Una solución de amina (13) (16 mg, 0.05 milimoles), anhídrido acético (5.6 µ?, 0.06 millmoles) y trietilamina (7.9 µ?, 0.06 milimoles) en diclorometano se agitó 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto sin purificar se purificó en cromatografía preparativa de gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. Rendimiento: 42% (8 mg). LC/EM (ESI-): 364 (M-1) (ESI+): 366 (M+1) 1 H RMN (CDCI3): 2.10 (s, 3H), 2.40-3.00 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.24 (m, 2H), 4.81 (m, 1 H), 7.20-8.00 (m, 9H). Pureza CLAR: 95%.
EJEMPLO XIII (3EZ,5S)-1 -(1,1'-bifenM-4-ilcarbonil)-5-(piperidín-1 -¡lmetiQpirrolidin-3-ona O-metiloxima (15) (compuesto de fórmula Ib) (15) INTERMEDIARIO 15a Metilo (4R -1-(1 ^bifeniM-Hcarbonil)-4- rter-butil(dimetil)sHinoxi -L- prolinato (compuesto de fórmula VIII) Metil (4R)-1 -(1 ,1 '-bifenil-4-ilcarbonil)-4-hidroxi-L-prolinato (Intermediario 2a, 2.07 g, 6.35 milimoles) se disolvió en DCM (30 mi) y se trató con 4-DMAP (776 mg, 6.35 milimoles), TEA (2.21 mi, 15.88 milimoles) y TBDMS-CI (1.91 g, 12.7 milimoles). La reacción se monitoreó mediante LC/EM. Después de 24 horas, puesto que la reacción no se había completado, se le añadieron TBDMS-CI (300 mg, 2 milimoles) y TEA (1 mi).
Después de 48 horas, la reacción se completó. La mezcla se lavó con NH4CI saturado y salmuera (dos veces), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto sin purificar (2.85 g) se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/cHex 50:50 como eluyente. Rendimiento: 93% (2.61 g) 1H RMN (CDCI3): -0.05 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 2.04 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 3.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.80 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.33-7.46 (m, 3H), 7.62 (m, 6H).
INTERMEDIARIO 15b ((2S, 4RH -f 1 ,1 '-bifenil-4-ilcarbonil)-4- rter-butiUdimetil)sililloxi}pirrolidin- 2-il)metanol (15b) Una solución de metil (4R)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-L-prolinato (Intermediario 15a, 2.61 g, 5.94 milimoles) en THF (60 mi) se enfrió a 0°C y se trató con borohidruro de litio (95%, 206 mg, 8.9 milimoles). La mezcla de reacción se agitó por 3 horas y se detuvo lentamente con agua. El THF se removió bajo presión reducida, el producto sin purificar se redisolvió en AcOEt, se lavó con NH4CI saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Rendimiento: 92% (2.268 g) LC/EM (ESI+): 412 (M+1) INTERMEDIARIO 15c 1 -í( Í2S.4RH - (1.1 '-bifenil-4-ilcarbonil)-4- rter- butil(dimetil)silinoxi)pirrolidin-2-il)metillpiperidina (compuesto de fórmula XI) (15c> A una solución de alcohol (15b) (200 mg, 0.49 milimoles) en diclorometano (5 mi) bajo argón, se le añadió el reactivo de Dess Martin (227 mg, 053 milimoles). La mezcla de reacción se agitó por 24 horas, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron (MgS04) y se concentraron. El aldehido obtenido se comprometió directamente en el siguiente paso. A una solución de aldehido (184 mg, 0.45 milimoles) en 1 ,2-dicIoroetano se le añadieron piperidina (49 µ?, 0.50 milimoles), ácido acético (28 µ?, 0.50 milimoles) y luego triacetoxiborohidruro de sodio (143 mg, 0.68 milimoles). La reacción se agitó durante toda la noche y luego se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado, luego con salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para obtener la amina terciaria esperada. Rendimiento: 95% (230 mg). LC/EM (ESI-): 513 (M+CI) (ESI+): 479 (M+1) 1 H RMN (CDCI3): -0.09 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.20-1.60 (m, 6H), 2.08 (m, 4H), 2.40-2.90 (m, 4H), 3.35 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 4.34 (m, H), 4.59 (m, 1 H), 7.20-7.60 (m, 9H). Pureza CLAR: 90%.
INTERMEDIARIO 15d (3R,5S)-1 -(1,1 '-bifenil-4-ilcarbonil)-5-(piperidin-1 -ilmetíl)pirrolidin-3-ol (compuesto de fórmula XI) <15d) Una solución de alcohol protegido (15c) (200 mg, 0.42 milimoles) y TBAF (0.63 mi, 1 M en THF) en tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y luego se diluyó en acetona-acetato de etilo (1-2) y se lavó con una solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para obtener el alcohol esperado. Rendimiento: 51% (90 mg). LC/EM (ESI+): 365 ( +1) 1H RMN (CDCI3): 1.20-1.60 (m, 6H), 2.19 (m, 4H), 2.25-2.90 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 4.43 (m, 1 H), 4.62 (m, 1H), 7.30-7.70 (m, 9H). Pureza CLAR: 86%.
INTERMEDIARIO 15e (5S)-1 -(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-(piperidin-1-ilmetil)-pirrolidin-3-ona (compuesto de fórmula X) (ISe) Una solución de DMSO (46.8 µ?, 0.66 milimoles) en diclorometano (1 mi) se añadió gota a gota A una solución de cloruro de oxalilo (28.2 µ?, 0.33 milimoles) en diclorometano (2 mi) a -78°C bajo argón. Después de 15 minutos a -78°C, una solución de alcohol (15d) (80 mg, 0.22 milimoles) en diclorometano (1 mi) se le añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 1 hora, se trató con trietilamina (0.152 mi, 1.1 milimoles) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua luego con salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para obtener la cetona esperada. Rendimiento: 84% (78 mg). LC/E (ESI-): 361 (M-1) (ESI+): 363 (M+1) Pureza CLAR: 86%.
EJEMPLO XIII Una solución de la cetona (15e) (70 mg, 0.19 milimoles), clorhidrato de hidroxilaminametiléter (48 mg, 0.58 milimoles) y trietilamina (80 µ?, 0.58 milimoles) en cloroformo (3 mi) se agitó a 70°C por 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con HC1 1N. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para obtener el éter de oxima. Rendimiento: 90% (73 mg). LC/EM (ESI+): 392 (M+1) 1H RMN (CDCI3): 1.39 (m, 2H), 1.50-1.90 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.50-3.10 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.79 (m, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.86 (m, 1 H), 7.20-8.00 (m, 9H). Pureza CLAR: 94%.
EJEMPLO XIV (3EZ.5S -Í1 ,1 '-bifenil-4-ilcarbonin-5-r2-hidroxietinpirrolidin-3- metiloxima (16) (compuesto de fórmula II) (1F INTERMEDIARIO 16a: Acido IY2S, 4R)-1-(1,1'-bifenilo-4-Hcarbonin-4-hidroxipirrolid¡n-2-inacétíco (compuesto de fórmula VIH) (16a) A una solución de clorhidrato de L-beta-homohidroxiprolina comercial (245 mg, 1.35 milimoles), trietilamina (1.13 mi, 8.09 milimoles) en agua (0.8 mi) y tetrahidrofurano (2 mi) a 0°C bajo argón, se le añadió gota a gota una solución de cloruro de 4-fenilbenzoilo (438 mg, 2.02 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. Posteriormente ésta se diluyó con acetona-acetato de etilo (1-2) y se lavó con HCI 1N. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para obtener una mezcla del producto deseado y ácido 4-fenilbenzoilo. Una cantidad pequeña del ácido se puede obtener mediante precipitación con acetato de etilo. 1H RMN (DMSO): 1.82 (m, 1 H), 2.11 (m, 1H), 2.5 (m, 1 H), 2.81 (dd, J = 15.6 Hz, J = 3.2, 1 H), 3.3 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 11.7 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 7.30-8.00 (m, 9H). LC/EM: (ESI-): 280 (M-1-C02), 324 (M-1) (ESI+): 326 (M+1) Pureza CLAR: 84% INTERMEDIARIO 16b Metiir(2S, 4RH-Í1.1 '-bifenil-4-ilcarbonil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-inacetato (compuesto de fórmula VIII) (16b) A una solución previamente obtenida de la mezcla del ácido (Intermediario 16a) en tolueno-meta nol (10 mi, 1-1) se le añadió diazometiltrimetilsilano (2.76 mi, 2 en hexano). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. Rendimiento: 40% (para los dos pasos, 256 mg). 1 H RMN (DMSO): 1.82 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 2.6 (dd, J = 15.4 Hz, J = 8.3 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 15.3 Hz, J = 3.4 Hz, 1 H), 3.25 (d, J = 1 1.4 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 11.4 Hz, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.86 (d, J = 3.4 Hz, OH) 7.30-8.00 (m, 9H). LC/EM (ESI+): 340 (M+1 ) Pureza CLAR: 98%.
INTERMEDIARIO 16c (3R.5R)-1-(1.1,-b¡fen¡l-4-ilcarbonin-5-(2-hidroxietil)-pirrolidin-3-ol (compuesto de fórmula VID (16c) A una solución de metiléster (16b) (310 mg, 0.91 milimoles) en tetrahidrofurano a 0°C bajo argón, se le añadió borohidruro de litio (30 mg, 1.37 milimoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 12 horas. El L¡BH4 se detuvo con agua y el tetrahidrofurano se evaporó in vacuo. Se le añadió acetonitrilo y el precipitado blanco se filtró, se lavó con acetonitrilo luego con éter y finalmente se secó. Rendimiento: 97% (280 mg) 1 H RMN (DMSO): 1.69 (m, 1H), 1.87 (m, ??), 2.15 (m, 2H), 3.35 (m, 1 H), 3.57 (m, 2H), 3.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.40 (m, 1 H), 4.56 (m, OH), 4.87 (m, OH) 7.30-8.00 (m, 9H). LC/EM (ESI+): 294 (M-H2O+1), 312 (M+1)+, 334 (M+Na) Pureza CLAR: 98.5%.
INTERMEDIARIO 16d (3R.SR)-1-f1,1'-b¡fenil-4-llcarbonil)-5-(2-(rter- butil(dimetíl)sMilloxi}etil)p¡rrolidin-3-ol (compuesto de fórmula Vil) A una solución de diol (16c) (270 mg, 0.87 milimoles) en dimetilformamida (10 mi) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de ter-butildimetilsililo (131 mg, 0.87 milimoles) y trietilamina (120 µ?, 0.87 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 días. Se le añadió acetato de etilo y la mezcla de reacción se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron (MgSC ) y se concentraron in vacuo. El producto sin purificar se purificó en cromatografía preparativa de gel de sílice utilizando acetato de etilo:ciclohexano, 50:50 como eluyente. Rendimiento: 7% (63 mg). LC/E (ESI+): 426 ( +1 ) Pureza CLAR: 100%.
INTERMEDIARIO 16e (5R)-1 -M .1 '-bifen¡l-4-ilcarboníl)-5-(2-irter- butil(dimet¡l)sil¡noxi}etil)pirrolídin-3-ona (compuesto de fórmula IV) Una solución de DMSO (31.4 µ?, 0.44 milimoles) en diclorometano (1 mi) se añadió gota a gota a una solución de cloruro de oxalilo (19 µ?, 0.22 milimoles) en diclorometano (2 mi) a -78°C bajo argón. Después de 15 minutos a -78°C, se le añadió gota a gota una solución de alcohol (16d) (63 mg, 0.15 milimoles) en diclorometano (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 1 hora y se le añadió trietilamina (0.102 mi, 0.74 milimoles) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua luego con salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para obtener la cetona esperada. Rendimiento: 100% (64 mg). LC/EM (ESI-): 422 ( -1) (ESI+): 424 (M+1) Pureza CLAR: 99%.
INTERMEDIARIO 16f (3Z.5SM -M ,1 '-b¡fenilo-4-ilcarbon¡l)-5-(2-irter- butil(dimetil)sil¡noxi}etil)pirrolidin-3-ona O-metiloxima (161) Una solución de la cetona (16e) (64 mg, 0.15 milimoles), clorhidrato de hidroxilaminametiléter (38 mg, 0.45 milimoles) y trietilamina (62 µ?, 0.45 milimoles) en cloroformo (4 mi) se agitó a 70°C por 5 días. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con HCI 1N. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para obtener el éter de oxima esperado. Rendimiento: 96% (68 mg). 1H RMN (CDCI3): 0.01 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.5-2.0 (m, 2H), 2.66 (m, 1 H), 2.81 (m, 1H). 3.67 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.88 (m, 1 H), 7.20-8.00 (m, 9H). Pureza CLAR: 95%. LC/EM (ESI+): 453 (M+1 ) EJEMPLO XIV Una solución de alcohol protegido (16f) (68 mg, 0.15 milimoles) y TBAF (0.225 mi, 1M en THF) en tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y luego se diluyó en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó ( gS04) y se concentró. Rendimiento: 85%. 1H RMN (CDCI3): 1.60 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.92 (m, H), 3.67 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 7.20-8.00 (m, 9H). LC/EM (ESI+): 339 (M+1) Pureza CLAR: 96%.
EJEMPLO XV Preparación de una formulación farmacéutica Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas que son representativas de conformidad con la presente invención.
Formulación 1 - tabletas Un compuesto de pirrolidina de fórmula I se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1:2. Una cantidad menor del estearato de magnesio se añade como un lubricante. La mezcla se forma hacia tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto de pirrolidina activa por tableta) en una prensa para tabletas.
Formulación 2 - cápsulas Un compuesto de pirrolidina de fórmula I se mezcla como un polvo seco con un almidón diluyente en una relación en peso de aproximadamente 1 :1. La mezcla se utiliza para llenar cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto de pirrolidina activa por cápsula).
Formulación 3 - liquido Un compuesto de pirrolidina de fórmula I (1250 mg), sacarosa (1.75 g) y goma xantán (4 mg) se mezclan, se pasan a través de un tamiz E.U.A. de número de malla 10, y luego se mezclan con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11 :89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg), saborizante, y color se diluyen con agua y se añaden con agitación. Posteriormente se añade suficiente agua para producir un volumen total de 5 mL.
Formulación 4 - tabletas Un compuesto de pirrolidina de fórmula I se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximado de 1 :2. Una cantidad menor del estearato de magnesio se añade como un lubricante. La mezcla se forma hacia tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto de pirrolidina activa) en una prensa para tabletas.
Formulación 5 - Invección Un compuesto de pirrolidina de fórmula I se disolvió en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril con pH regulado a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
EJEMPLO XVI Ensayos biológicos Los compuestos de conformidad con la fórmula I se pueden someter a los siguientes ensayos: a) Ensayo de unión competitiva in vitro sobre el receptor de OT de humano con ensayo de centelleo por proximidad (11). Este ensayo permite determinar la afinidad de los compuestos prueba para el receptor de la oxitocina de humano (hOT). Las membranas a partir de los HEK293EBNA (células que expresan el receptor de OT de humano) se suspendieron en regulador de pH que contiene Tris-HCI 50 mM, pH 7.4, MgCI2 5 mM y BSA al 0.1% (p/v). Las membranas (2-4 g) se mezclaron con 0.1 mg de SPA para revestimiento de sustrato con aglutinina de gérmen de trigo (sustrato WGA-PVT-Polietilenimina a partir de Amersham) y 0.2 nM de la [125I]-OVTA radiomarcada (OVTA siendo el vasoactivo ornitina, un análogo del OT para los experimentos de unión competitiva). La unión no específica se determinó en la presencia de oxitocina 1M. El volumen total del ensayo fue de 100 µ?. Las placas (placa Corning® NBS) se incubaron a temperatura ambiente por 30 minutos y se contaron en un contador de centelleo de placa microbeta®. La unión competitiva se llevó a cabo en la presencia de compuestos de fórmula (I) a las siguientes concentraciones: 30 (µ?, 10 µ?, 1 µ?, 300 nM, 100 nM, 10 nM,1 nM, 100 pM, 10 pM. Los datos de unión competitiva se analizaron utilizando el programa iterativo, nolinear, de ajuste de curva, "Prism" (GrafPad Software, Inc). La capacidad de los derivados de pirrolidina de fórmula (I) para inhibir la unión de 125l-OVTA al receptor de OT se evaluó utilizando el ensayo biológico in vitro anteriormente descrito. Los valores representativos para ciertos compuestos ejemplo se proporcionan en el cuadro I en donde la afinidad de unión de los compuestos prueba a partir de los ejemplos anteriores se expresa mediante la constante de inhibición (Ki; nM). A partir de estos valores, se puede derivar que dichos compuestos prueba de conformidad con la fórmula I muestran una unión significativa con el receptor de oxitocina.
CUADRO I b) Ensayo funcional No.1 : Inhibición de la movilización de Ca mediada poroxitocina mediante FLIPR® (Fluorimetric Imaging Píate Reader). La acción de OT sobre el receptor de OT activa una cascada compleja de eventos en la célula la cual lleva a un incremento en la concentración intracitoplásmica de Ca2+. Este incremento en la concentración de Ca2+ se produce tanto a partir la liberación de calcio a partir del retículo sarcoplásmico (almacenamiento de calcio) hacia el citoplasma como a partir del influjo de calcio a partir del espacio extracelular a través de los canales de Ca2+. Esta movilización de Ca2+ hacia el citoplasma activa la maquinaria contráctil de las células miometriales la cual lleva a contracciones uterinas (1 y 3). Este ensayo permite la medición de la inhibición de la movilización de calcio mediada por OT/OT-R mediante los compuestos prueba de fórmula (I). FLIPR® es un dispositivo de formación de imagen fluorométrica mediante el uso de un láser (láser de ion de Argón) para la iluminación y lectura simultáneas (cámara CCD enfriada) de cada pozo de una placa de 96 pozos, por lo tanto permitiendo mediciones rápidas de un gran número de muestras. Preparación de las placas: Las placas FLIPR se pre-cubrieron con PLL (Poli-L-Lisina) 10 µg/ml + 0.1% de gelatina para unir a las células HEK293EBNA (células de riñon embrionario de humano que expresan el receptor de OT de humano) y se incubaron por 30 minutos por hasta 2 días a 37°C. Las células se sembraron sobre placas de 96 pozos (60000 células/pozo). Marcado con fluo-4: 50 µg de fluo-4 (colorante fluorescente sensible a Ca2+) se disolvieron en 20 µ? de ácido plurónico (20% en DMSO). Posteriormente el fluo-4 disuelto se diluyó en 10 mi de DMEM (Medio Esencial Mínimo de Dulbecco)-medio de cultivo F12. Las placas se lavaron una vez con medio DMEM-F12. Se añadieron 100 µ? del fluo-4 que contiene medio DMEM-F12 a las células HEK las cuales se incubaron por 1.5-2 horas en este medio fluorescente. Fluo-4 se toma por el citoplasma de las células. Regulador de pH: NaCI 145 mM, KCI 5 mM, MgCI2 1 mM, Hepes 10 mM, Glucosa 10 mM, EGTA (tetraácido etilen-bisoxietilen nitrilo acético). El pH se ajustó a 7.4. Desempeño del ensayo: Se preparó un mínimo de 80 pozos del compuesto de fórmula (I) (5x) en el regulador de pH anteriormente mencionado (1x) (placas de 96 pozos). Los compuestos de fórmula (I) se añadieron a las placas de 96 pozos a diferentes concentraciones (30 µ?, 10 µ?, 1 µ?, 300 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM). Se añadió OT a una concentración de 40 nM. La fluorescencia relativa de Fluo-4 (?ß? = 488 nm, em = 590 nm) se mide entonces mediante la FLIPR en presencia o ausencia de compuestos de fórmula (I). La fluorescencia del marcador siendo sensible a la cantidad de Ca2+, los movimientos de Ca2+ se pueden detectar. Por lo tanto, se puede determinar la capacidad de los compuestos de fórmula (I) para antagonizar la movilización intracelular del Ca inducida por oxitocina mediada por el receptor de oxitocina. Las actividades de los derivados de pirrolidina de conformidad con la fórmula I se evaluaron utilizando el ensayo biológico in vitro anteriormente descrito. Los valores representativos de ciertos compuestos ejemplo se proporcionan en el cuadro II. Los valores se refieren a la concentración de los compuestos prueba de conformidad con la fórmula I necesaria para antagonizar en un 50% la movilización intracelular de Ca2+-mediada por OT/OTR. A partir de los valores, se puede derivar que dichos compuestos ejemplo de conformidad con la fórmula I exhiben una actividad significante como antagonistas del receptor de oxitocina.
CUADRO II c) Ensayo funcional No. 2: inhibición de IP3 (Inositol Tri-fosfatoV Síntesis en células HEK/EBNA-OTR. La interacción de OT sobre el receptor de OT lleva a la síntesis de IP3, segundo mensajero para la liberación de Ca2+ a partir del retículo sarcoplásmico, implicado en el proceso que activa la contracción uterina (3). Este ensayo se puede utilizar para mostrar la inhibición de la síntesis de IP3 mediada por OT/OT-R mediante el uso de los compuestos prueba de fórmula (I). Estimulación de las células: Las células HEK/EBNA OTR (de rata o de humano) se siembran en placas costar de 12 pozos, y se equilibran por 15-24 horas con 4 µ??/?t?? de [3H]-lnositol radiomarcado con 1% de FCS (0.5 ml/pozo) y sin inositol suplementario. El medio que contiene la marca se aspira. El medio DMEM (sin FCS, inositol), Hepes 20 m (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etano-sulfónico), 1 mg/ml de BSA que contienelO mM de LiCI (recientemente preparado), se añaden e incuban por 10-15 minutos a 37°C. El agonista (por ejemplo oxitocina utilizada a una concentración de 10 nM) y los antagonistas (por ejemplo los compuestos prueba de fórmula (I) se pueden utilizar a una concentración de 10 µ?, 1 µ?, 300 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM, 3 pM) se pueden añadir al tiempo requerido (15-45 minutos), seguido por aspiración del medio. En la presencia de OT, el inositol radiomarcado se convierte a IP3 radiomarcado. El antagonismo de OT en el receptor OT inhibe la formación de IP3. La cantidad del IP3 radiomarcado se puede determinar a través del siguiente trabajo. La reacción de detiene con 1 mi de solución de PARO (por ejemplo ácido perclórico 0.4 ), y se deja asentar por 5-10 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se transfieren 0.8 mi dentro de tubos que contienen 0.4 mi de solución neutralizante (KOH 0.72 M/KHCO3 0.6 M), y los tubos se agitan en vórtex y se mantienen en frío por al menos 2 horas. Separación de IP's: Las muestras se centrifugan en una centrífuga de mesa a 3000-4000 rpm por 15 minutos. 1 mi del sobrenadante se transfiere a tubos nuevos que contienen 2.5 mi de H2O. La resina empaquetada (Dowex AG1X8) se equilibró con 20 mi de H2O, y las muestras totales se vertieron sobre las columnas para cromatografía, por lo tanto separando la mezcla. Para remover el inositol libre, se llevaron a cabo dos lavados con 10 mi de H2O. Elución de los IP's totales: La elución se logró utilizando 3 mi de formato de amonio 1M/ácido fórmico 0.1 M. El eluyente se recolectó en tubos para conteo por centelleo, después de la adición de 7 mi de líquido de centelleo. La cantidad de [3H]-IP3 se determinó mediante un contador de centelleo. La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para antagonizar efectivamente la síntesis de IP3 inducida por oxitocina mediada por el receptor de oxitocina, se puede evaluar utilizando el ensayo biológico in vitro anteriormente descrito. d) Modelo in vivo para la inhibición de contracciones uterinas El ensayo evalúa el efecto biológico de los compuestos probados en un modelo in vivo de labor pretérmino, nacimiento prematuro. Ratas Charles River CD (SD) BR no preñadas (9-10 semanas de edad, 200-250 g) se trataron a 18 y 24 horas antes del experimento con 250 µg/kg, i. p. dietilestilbestrol (DES). Para el ensayo, el animal se anestesió con uretano (1.75 g/kg, i. p.) y se colocó sobre una mesa homeotérmica para operación. La traquea se aisló y se canuló con un tubo de polietileno (PE) adecuado. Se realizó una incisión en la línea media al nivel de hipogastrio y se expuso un cuerno uterino, su extremo cefálico se canuló con un tubo PE240 y, después de llenar la cavidad interna con 0.2 mi de solución salina fisiológica estéril, se conectó a un sistema amplificador/de grabación "Gemini" mediante un transductor de presión P23ID Gould Statham. Se aisló una vena yugular, se canuló con un tubo PE60 y se conectó a un sistema de aguja en mariposa para proveer una ruta i. v. de administración de los compuestos prueba vía una jeringa para administración. En el caso de administración intraduodenal de los compuestos prueba, el duodeno se puede aislar y de manera similar se cánula a través de una pequeña incisión en su pared. También se aisló una arteria carótida y se canuló con el catéter PE60 y se conectó a un sistema adecuado de jeringa para recolección de muestra de sangre. Después de un periodo de estabilización y a lo largo del experimento, la misma dosis de oxitocina se inyectó repetidamente de manera intravenosa a intervalos de 30 minutos. Cuando se obtuvieron respuestas contráctiles reproducibles del útero al mismo estímulo OT (dosis seleccionada de oxitocina), se administró la dosis de la prueba o de la referencia (vehículo). Los ciclos de inyección adicionales de la misma dosis de oxitocina, se continuaron (Inyecciones del OT a intervalos de 30 minutos) por un tiempo adecuado después del tratamiento para evaluar los efectos inhibidores y la reversibilidad de estos efectos. La respuesta contráctil del útero a la oxitocina se cuantificó mediante la medición de la presión intrauterina y el número de contracciones. El efecto de los compuestos de referencia y de prueba se evaluó mediante la comparación de los valores de la presión pre y postratamiento. Además, las contracciones del útero se midieron a los 5, 40, 75, 110, 145 y 180 minutos después de la administración del compuesto prueba. Las actividades de los derivados de pirrolidina réclamados en la fórmula I se pueden evaluar utilizando el ensayo biológico in vivo anteriormente descrito. Los valores representativos para un compuesto ejemplo se proporcionan en el cuadro III. Los valores se refieren a la capacidad del compuesto ejemplo de conformidad con la fórmula I para antagonizar efectivamente las contracciones uterinas inducidas por la oxitocina en la rata cuando se administran ya sea por la ruta intravenosa u oral a 40 minutos. Después de la administración del compuesto prueba. A partir de los valores que se muestran en el cuadro III, se puede derivar que dicho compuesto prueba ejemplo de conformidad con la fórmula I exhibe una actividad significante como tocolítico, por ejemplo agente relajante uterino. CUADRO III No. de Nombre IUPAC % de reducción de la Dosis compuesto contracción unterina [mg/kgl 2 (3Z,5S)-1-(1,1 '-bifenil-4- iIcarbonil)-5- 39.8 + 10.0 10 (per i.v.) (hidroximetil)pirrol¡din-3-ona O-metiloxima 2 (3Z,5S)-1-(1,r-bifen¡!-4- iicarbonil)-5- 50.9 + 8.6 30 (per os) (hidroximetiQpirroiidin-3-ona O-metiloxima Referencias: 1. Gimpl G. y Fahrenholz, F. Physiological Reviews 2001, 81 , 629-683 2. Maggi, . et al. J. Clin. Endocrinols Metabol. 1990, 70, 42-1154. 3. Mitchell, B. F. y Schmid, B. J. Soc. Gynecol. Invest. 2001, 8, 122-33. 4. Thorton, S. et al., Experimental Physiology 2001 ; 86, 297-302. 5. Evans B. E. et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 3919-3927. 6. Gennaro, A. R. et al., Remington's Pharmaceutical Sciences.18a edición. Easton: The Mack Publishing Company, 1995. 7. T. W. Greene et al. John Wiley & Sons Inc, tercera Ed. 1999. 8. R. C. Larock, Wiley VCH 1999. 9. E. Breitmaier, W. Voelter Carbon-13 NMR Spectroscopy, 3a Ed, p. 240, VCH, 1987. 10. Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994. 11. Cook, N. D. et al. Pharmaceutical Manufacturlng International 1992; p. 49-53

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un derivado de pirrolidina de fórmula I: R1 (i) sus isómeros geométricos, su forma ópticamente activa como enantiomeros, diaestereómeros, mezclas de éstos y sus formas racematos, así como las sales de los mismos, en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que comprende o que consiste de H y alquilo de Ci-C6; R2 se selecciona a partir del grupo que comprende o que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, arilalquilo de CrC6, heteroarilo, heteroarilalquilo de CrC5, alquenilo de C2-C6, arilalquenilo de C2-C6, heteroarilalquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilalquinilo de C2-C6, heteroarilalquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8> heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo de C-i-C-6, heterocicloalquilalquilo de Ci-C6> carboxialquilo de Ci-C6l acilo, acilalquilo de C^-C6, aciloxialquilo de Ci-C6, alcoxialquilo de C1-C6, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo de Ci-C6, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo de C-i-C-6, acilaminoalquilo de CrC6, ureidoalquilo de C1-C6, amino, aminoalquilo de C1-C6, sulfoniloxi, sulfoniloxialquilo de Ci-C6, sulfonilo, sulfonilalquilo de Ci-C6, sulfinilo, sulfinilalquilo de Ci-C6, sulfanilalquilo de Ci-C6 y sulfonilaminoalquilo de C C6; R3 se selecciona a partir del grupo que comprende o que consiste de arilo y heteroarilo; X se selecciona a partir del grupo que consiste de O ó NR4; R4 se selecciona a partir del grupo que comprende o que consiste de H, alquilo de Ci-C6, arilalquilo de C1-C6, heteroarilalquilo de Ci-C6, arilo, heteroarilo; o R2 y R4 pueden formar junto con el átomo de N al cual están unidos, un anillo heterocicloalquilo de 5-8 miembros saturado o insaturado; y n es un entero de 1 a 3.
2. - El derivado de pirrolidina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es metilo.
3. - El derivado de pirrolidina de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R3 es un fenilo.
4.- El derivado de pirrolidina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque n es un entero 1 Ó 2.
5. - El derivado de pirrolidina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R2 y R4 forman junto con el átomo de N al cual están unidos, un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros.
6. - El derivado de pirrolidina de conformidad con la reivindicación 1 a 4, caracterizado además porque X es O ó NH.
7. - El derivado de pirrolidina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado a partir del siguiente grupo: (3 EZ,5S)-5-(hidroximetil)-1 -[(2'-metil-1 , 1 '-bifen'il-4-il)carbonil]pirrol'idin-3-ona O-metiloxima; (3EZ, 5S)-1 -(1 , 1 '-bifenil-4-ilcarbonil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-ona O-metiloxima; (SE.SSJ-l-íl .l'-bifenil^-ilcarbonilJ-S^hidroximetilJpirrolidin-S-ona O-metiloxima; (3Z,5S)-1-(1 ,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]pirrolidin-3-ona O-metiloxima; ter-butil {[(2S,4EZ)-1-(1 ,1*-bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidin-2-il]metoxi}acetato; ácido {[(2S,4EZ)-1 -(1 ,1'-bifenil-4-¡lcarbonil)-4-(metoxi¡m¡no)pirrolidin-2-il]-metoxi} acético; 2-[(2S,4EZ)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidin-2-il]-metoxi}-N-(2-pirrolidin-1-¡letil)acetamida; (3EZ, 5S)-1-(1 ,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-(metoximetil)pirrol¡din-3-ona O-metiloxima; (3EZ,5S)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-pirrolidin-3-ona O-metiloxima; (3EZ, 5S)-1-(1, -bifenil-4-ilcarbon¡l)-5-{[(4-metox¡fenil)amino]metil}-pirrolidin-3-ona O-metiloxima; (3EZ,5S)-1-(1,r-bifenil-4-ilcarbonil)-5-({[2-(1H-pirazol-1-il)etil] amino}-metil)-pirrolidin-3-ona O-metiloxima; 2- {[(2S, 4EZ)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidin-2-il]-metil}-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona; (3EZ, 5S)-5-(aminometil)-1-(1 ,1'-bifenil-4-ilcarbonil)pirrolidin-3-ona O-metiloxima; N-[(2S,4EZ)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidin-2-il]metil}acetamida; (3EZ,5S)-1 -(1 , 1 '-bifenil-4-ilcarbonil)-5-(piperidin-1 -ilmetil)pirrolidin-3-ona O-metiloxima; (3EZ,SS)-1-(1 ,1 '-bifenil-4-ilcarbonil)-5-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-ona O-metiloxima.
8. - La pirrolidina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso como un medicamento.
9. - El uso de un derivado de pirrolidina de cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7 así como los isómeros, formas ópticalmente activas como enantiomeros, diaestereomeros y mezclas de éstos, así como las sales de los mismos para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de labor pretérmino, nacimiento prematuro o dismenorrea.
10. - El uso de una pirrolidina de cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos que requieren la modulación del receptor de oxitocina.
11. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, para el tratamiento o prevención de trastornos asociados con la actividad del receptor de oxitocina.
12. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10 u 11, en donde dicha modulación consiste del bloqueo del receptor de oxitocina o en el antagonismo de la unión de la oxitocina a su receptor.
13. - Una composición farmacéutica que contiene un derivado de pirrolidina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
14.- Un procedimiento para la preparación de un derivado de pirrolidina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde X es O, que comprende el paso de una O-alquilatación de los derivados de alcohol de fórmula (II) con un agente alquilatante R2-LG en donde LG es un grupo residual, con R1, R2, R3 y n siendo como se definieron anteriormente.
15.- El procedimiento para la preparación de un derivado de pirrolidina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde X es NR4, que comprende el paso de una aminación reductora de un derivado de aldehido de fórmula (XI) con una amina HNR2R4 en donde R1, R2, R3, R4 y n son como se definieron anteriormente. R1
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