CN1330633C - 作为催产素拮抗剂的吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的式(I)吡咯烷衍生物、其几何异构体、其对映体、非对映体、它们的混合物外消旋体的光学异构体形式、以及其盐，其中R1选自H、C1-C6-烷基，用于预防和/或治疗流产、早产和痛经。

Description

作为催产素拮抗剂的吡咯烷衍生物
发明领域
本发明涉及新颖的吡咯烷衍生物，特别是用作药物的吡咯烷衍生物，以及含有该吡咯烷衍生物的药物制剂。所述的吡咯烷衍生物可用于治疗和/或预防流产、早产、痛经。优选的是，所述的吡咯烷衍生物表现出对催产素受体的调节活性，更主要是拮抗活性。更优选的是，所述化合物可用于治疗和/或预防由催产素介导的疾病状态，包括流产、早产和痛经。
发明背景
催产素(OT)是一种环状九肽，通过特异性G蛋白-偶合的受体(目前归类为OT受体(OT-R))的激活来介导它的作用(1)。
催产素(OT)引起分娩过程中的哺乳动物的子宫收缩。相应的催产素受体属于G-蛋白-偶合的受体家族，并且与V1和V2加压素受体相类似。在妊娠期内OT受体急剧增加。业已显示，OT受体的浓度与自发性子宫活动相关联(2-3)。在分娩过程中OT-诱导的子宫收缩导致子宫颈扩张，最终导致胎儿通过阴道腔。有时，这些收缩在胎儿可完全存活之前发生，导致流产。流产和早产是产期发病的主要原因，因而不希望它发生。因此，在产科领域流产的控制是一个很重要的问题。
近年来，已经积累了有力的证据，表明催产素激素在引起哺乳动物特别是人的分娩中起主要的作用。因此，认为催产素通过收缩子宫肌和通过促进在子宫内膜/蜕膜中合成和释放收缩前列腺素而直接和间接地发挥所述的作用。这些前列腺素在子宫颈的成熟过程中也可能进一步发挥作用。这种催产素受体的“上调”和子宫敏感性的增加似乎是升高的雌激素血浆水平对它们的营养作用所致。通过“下调”催产素，预期可阻断催产素对子宫的直接(收缩)和间接(增加前列腺素合成)作用。催产素调节剂(如阻断剂或拮抗剂)对于治疗流产可能是有效的。
另一种和催产素有关的状况是痛经，其特征为月经期的疼痛和不适。该疼痛据信是由子宫收缩和局部缺血引起的，可能由在分泌内膜中产生的前列腺素的作用介导。通过阻断催产素对子宫的间接和直接作用，催产素拮抗剂可能是治疗痛经的侯选药物。
一些对抗催产素作用的药物目前已经在临床研究中使用(4)。这类安宫保胎药(tocolytic agent)(即子宫松弛剂)包括β-2-肾上腺素激动剂、硫酸镁和乙醇。先导的β-2-肾上腺素激动剂是利托君(ritodrine)，它引起许多心血管和代谢副作用，包括婴儿的心动过速、肾素分泌增加、高血糖症和反应性低血糖症。后来的β-2-肾上腺素激动剂包括特布他林(terbutaline)和沙丁胺醇(albuterol)，具有和利托君类似的副作用。硫酸镁在高于治疗范围4-8mg/dL的血浆浓度时，会引起心脏传导和神经肌肉传导的抑制、呼吸阻滞和心脏停跳，因此在肾功能受损时该药物是不合适的。乙醇在预防流产中和利托君同样有效，但它不能相应地降低胎儿呼吸窘迫症的发病率，而利托君能做到这一点。
Atosiban是OT的一种肽拮抗剂，与大多数肽一样遇到以下问题的困扰：由于肠道降解二导致口服生物利用度低。这些化合物必须肠胃外给药。
开发用于肽激素受体的非肽配体可望克服这个问题。Merck已经报道了选择性的小分子催生素拮抗剂。除了环状六肽之外，Merck提出2，3-二氢化茚基哌啶类和甲苯基哌嗪类作为可口服给药的OT拮抗剂(5)。在WO 96/22775和US-5756497中，Merck报道了苯并噁嗪基哌啶或苯并噁嗪酮作为OT受体拮抗剂。
业已报道，特定的磺酰胺能拮抗在催产素受体上的催产素。ElfSanofi的EP-A-0469984和EP-A-0526348报道了N-磺酰基吲哚类能起后叶加压素和催产素受体拮抗剂的作用。
美国氰胺公司的US5889001要求保护作为加压素和催产素拮抗剂的吡唑苯并二氮杂衍生物。
吡咯烷衍生物，如吡咯烷酰胺类和以稠合杂芳基取代的吡咯烷现在已经开发作为催产素受体拮抗剂(WO 01/72705)。
发明概述
本发明第一方面提供式I所示的新颖吡咯烷衍生物：
Figure C0382040100071
式(I)中的R1选自氢、取代的或未取代的C1-C6-烷基。优选R1是氢或甲基。
式(I)中的R2选自氢、取代的或未取代的C1-C6-烷基、取代的或未取代的C1-C6-烷基芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的C1-C6-烷基杂芳基、取代的或未取代的C2-C6-烯基、取代的或未取代的C2-C6-烯基芳基、取代的或未取代的C2-C6-烯基杂芳基、取代的或未取代的C2-C6-炔基、取代的或未取代的C2-C6-炔基芳基、取代的或未取代的C2-C6-炔基杂芳基、取代的或未取代的C3-C8-环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的C1-C6-烷基环烷基、取代的或未取代的C1-C6-烷基杂环烷基、取代的或未取代的C1-C6-烷基羧基、酰基、取代的或未取代的C1-C6-烷基酰基、取代的或未取代的C1-C6-烷基酰氧基、取代的或未取代的C1-C6-烷基烷氧基、烷氧基羰基、取代的或未取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、取代的或未取代的C1-C6-烷基氨基羰基、取代的或未取代的C1-C6-烷基酰基氨基、取代的或未取代的C1-C6-烷基脲基、取代的或未取代的C1-C6-烷基氨基、取代的或未取代的C1-C6-烷基磺酰氧基、磺酰基、取代的或未取代的C1-C6-烷基磺酰基、亚磺酰基、取代的或未取代的C1-C6-烷基亚磺酰基、取代的或未取代的C1-C6-烷基硫烷基和取代的或未取代的C1-C6-烷基磺酰基氨基。
式(I)中的R3选自取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
式(I)中的X选自O或NR4，其中，R4选自氢、取代的或未取代的C1-C6-烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的C1-C6-烷基芳基、取代的或未取代的C1-C6-烷基杂芳基。优选R4是氢或C1-C6-烷基，如甲基或乙基。
或者，式(I)中的R2和R4可与和它们连接的N原子一起形成取代的或未取代的5-8元饱和的或不饱和的杂环烷基环，如，哌啶基或哌嗪基，它们可任选地与芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环稠合。
式(I)的n是1-3的整数，优选是1或2。
本发明第二方面提供式I的新颖吡咯烷衍生物作为药物的用途。
本发明第三方面提供包含式I化合物及药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
本发明第四方面提供式I化合物，用来制备可用于治疗或预防流产、早产或痛经的药物组合物。
本发明第五方面提供式I化合物，用于调节OT受体的功能。
本发明第六方面提供式I化合物在治疗与OT受体有关的疾病(如流产、早产、痛经)中的应用。
本发明第七方面提供治疗与OT受体有关的疾病如流产、早产、痛经的方法，所述方法包括向需要此种治疗的患者给予有效量的式I化合物。
本发明第八方面提供式I化合物的合成方法。
发明详述
本发明的一个目的是提供适用于治疗和/或预防流产、早产和痛经的物质。
本发明的一个值得注意的目的是提供一些化合物，它们能够下调，包括拮抗，哺乳动物特别是人在疾病状态中的OT的功能。
本发明的另一个目的是提供小分子化合物，用于催产素受体的调节，优选下调或拮抗。
而且，本发明还有一个目的是提供所述小分子化合物的制备方法。本发明的再一个目的是提供一类新的药物制剂，用于治疗流产和痛经，和/或由催产素受体介导的疾病。
本发明的最后一个目的是提供用催产素拮抗剂通过例如拮抗催产素与其受体的结合来治疗和/或预防由催产素受体介导的失调(如流产)的方法。
以下各段提供构成本发明化合物的各化学基团的定义，除非另行表述的提供更为广泛的定义，以上定义要统一地应用于本说明书和权利要求书中。
“C1-C6-烷基”指具有1-6个碳原子的单价烷基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。
“芳基”指具有单环(如苯基)或稠合多环(如萘基)的含有6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基、菲基等。
“C1-C6-烷基芳基”指带有芳基取代基的C1-C6-烷基，包括苄基、苯乙基等。
“杂芳基”指单环杂芳族，或双环或三环稠环杂芳族基团。杂芳族基团的具体例子包括任选地取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮杂萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基。
“C1-C6-烷基杂芳基”指带有杂芳基取代基的C1-C6-烷基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等。
“C2-C6-烯基”指优选具有2-6个碳原子并且有至少1个或2个烯基不饱和位的烯基基团。优选的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、n-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等。
“C2-C6-烯基芳基”指具有芳基取代基的C2-C6-烯基，包括2-苯基乙烯基等。
“C2-C6-烯基杂芳基”指具有杂芳基取代基的C2-C6-烯基，包括2-(3-吡啶基)乙烯基等。
“C2-C6-炔基”指优选具有2-6个碳原子并有至少1-2个炔基不饱和位的炔基基团，优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“C2-C6-炔基芳基”指具有芳基取代基的C2-C6-炔基，包括苯基乙炔基等。
“C2-C6-炔基杂芳基”指具有杂芳基取代基的C2-C6-炔基，包括2-噻吩基乙炔基等。
“C3-C8-环烷基”指具有单环(如环己基)或多稠环(如降冰片基)的3-8个碳原子的饱和碳环基团。优选的环烷基包括环戊基、环己基、降冰片基等。
“杂环烷基”指如上定义的C3-C8-环烷基，其中最多3个碳原子由选自O、S、NR(R定义为氢或甲基)的杂原子取代。优选的杂环烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉等。
“C1-C6-烷基环烷基”指有环烷基取代基的C1-C6-烷基，包括环己基甲基、环戊基丙基等。
“C1-C6-烷基杂环烷基”指有杂环烷基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基、4-吗啉基甲基、(1-甲基-4-哌啶基)甲基，等。
“羧基”指基团-C(O)OH。
“C1-C6-烷基羧基”指有羧基取代基的C1-C6-烷基，包括2-羧基乙基等。
“酰基”指基团-C(O)R，其中R包括“C1-C6-烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“C1-C6-烷基酰基”指有酰基取代基的C1-C6-烷基，包括2-乙酰基乙基等。
“酰氧基”指基团-OC(O)R，其中R包括“C1-C6-烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“C1-C6-烷基酰氧基”指有酰氧基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(乙酰氧基乙基)等。
“烷氧基”指基团-O-R，其中R包括“C1-C6-烷基”、或“芳基”、或“杂芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。优选的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。
“C1-C6-烷基烷氧基”指有烷氧基取代基的C1-C6-烷基，包括2-乙氧基乙基等。
“烷氧基羰基”指基团-C(O)OR，其中R包括H、“C1-C6-烷基”、或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“C1-C6-烷基烷氧基羰基”指有烷氧基羰基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(苄氧基羰基)乙基等。
“氨基羰基”指基团-C(O)NRR’，其中R、R’各自独立地包括氢或“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“C1-C6-烷基氨基羰基”指有氨基羰基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基等。
“酰基氨基”指基团-NRC(O)R’，其中R，、R’各自独立地为氢或“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“C1-C6-烷基酰基氨基”指有酰基氨基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(丙酰基氨基)乙基等。
“脲基”指基团-NRC(O)NR’R”，其中R、R’、R”各自独立地为氢、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”、“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”，其中R’和R”与和它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
“C1-C6-烷基脲基”指有脲基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(N’-甲基脲基)乙基等。
“氨基甲酸酯”指基团-NRC(O)OR’，其中R，R’独立地是氢、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”、“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“氨基”指基团-NRR’，其中R，R’各独立地是氢或“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”或“环烷基”或“杂环烷基”，其中R和R’与和它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
“C1-C6-烷基氨基”指有氨基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
“铵”指带正电荷的基团-N+RR’R”，其中R，R’，R”独立地是“C1-C6-烷基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”或“环烷基”或“杂环烷基”，其中R和R’与和它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
“卤素”指氟、氯、溴、碘原子。
“磺酰氧基”指基团-OSO2-R，其中R选自H、“C1-C6-烷基”、卤素取代的“C1-C6烷基”如-OSO2-CF3基团、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”、或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“C1-C6-烷基磺酰氧基”指有磺酰氧基取代基的C1-C6烷基，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。
“磺酰基”指基团-SO2-R，其中R选自H、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基”、卤素取代的“C1-C6-烷基”如-SO2-CF3基团，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“C1-C6-烷基磺酰基”指有磺酰基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(甲基磺酰基)乙基等。
“亚磺酰基”指基团-S(O)-R，其中R选自H、“C1-C6-烷基”、卤素取代的“C1-C6-烷基”如-SO-CF3基团，“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“C1-C6-烷基亚磺酰基”指有亚磺酰基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(甲基亚磺酰基)乙基等。
“硫烷基”指基团-S-R，其中R包括“C1-C6-烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。优选的硫烷基包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。
“C1-C6-烷基硫烷基”指有硫烷基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(乙基硫烷基)乙基等。
“磺酰基氨基”指基团-NRSO2-R’，其中各R，R’独立地是氢或“C1-C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“C1-C6-烷基磺酰基氨基”指有磺酰基氨基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(乙基磺酰基氨基)乙基等。
“取代的”或“未取代的”：除非由个别的取代基的定义所限定，否则上述的基团，如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”和“杂芳基”等等可任选地被1-5个取代基取代，取代基选自“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6-烷基芳基”、“C1-C6-烷基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”、“氨基”、“铵”、“酰基”、“酰氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“脲基”、“氨基甲酸酯”、“芳基”、“杂芳基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“烷氧基”、“硫烷基”、“卤素”、“羧基”、三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基等。或者所述的取代还可以包括这样的情况：相邻的取代基发生闭环，尤其当涉及邻位官能取代基时，因此形成如内酰胺、内酯、环状酸酐，还包括为了得到保护基团而闭环形成的缩醛、硫缩醛、缩醛胺。
“药学上可接受的盐或复合物”指下面指出的式(I)化合物的盐或复合物。这些盐的例子包括(但不限于)由式(I)化合物和有机或无机碱反应形成的碱加成盐，所述的碱为例如选自碱金属(钠、钾、锂)、碱土金属(如钙或镁)的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或有机伯、仲、叔烷基胺。从甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吗啉、N-Me-D-葡糖胺、N，N’-二(苯基甲基)-1，2-乙二胺、丁三醇胺(tromethamine)、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基吗啉、普鲁卡因、哌啶、哌嗪、等衍生得到的胺盐也属于本发明范围。
还包括与无机酸和有机酸形成的酸加成盐。无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸(pamoic acid)、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、和聚半乳糖醛酸。
“药学活性衍生物”指在给予病人后能够直接或间接提供本说明书所述活性的任何化合物。
“对映体过量”(ee)指通过不对称合成(即涉及非外消旋的起始材料和/或试剂的合成)或包含至少一个对映选择性步骤的合成所得到的产物。“ee”是主要对映体对次要对映体的过量的百分数[％ee＝％主要-％次要]。当不存在不对称合成时，通常得到外消旋产物，但它们也具有作为OT-R拮抗剂的活性。
术语“流产”或术语“早产”应指妊娠的正常结束之前胎儿从子宫的娩出，或更具体地，在妊娠的第37周之前发生分娩伴随子宫颈管的消失和扩张。这可伴随有或可不伴随有阴道出血或膜破裂。
术语“痛经”应指月经疼痛。
术语“剖腹产”应指腹部和子宫壁切开以便娩出胎儿。
本发明还包括式I化合物的几何异构体、光学活性形式、对映体、非对映体、它们的混合物、外消旋体以及药学上可接受的盐。
本发明化合物是式I所示的化合物。
Figure C0382040100141
式(I)中R1选自氢、取代的或未取代的C1-C6烷基，较佳为R1是氢或甲基。
式(I)中R2选自氢、取代的或未取代的C1-C6-烷基、取代的或未取代的C1-C6-烷基芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的C1-C6-烷基杂芳基、取代的或未取代的C2-C6烯基、取代的或未取代的C2-C6-烯基芳基、取代的或未取代的C2-C6-烯基杂芳基、取代的或未取代的C2-C6炔基、取代的或未取代的C2-C6-炔基芳基、取代的或未取代的C2-C6-炔基杂芳基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的C1-C6-烷基环烷基、取代的或未取代的C1-C6-烷基杂环烷基、取代的或未取代的C1-C6-烷基羰基、酰基、取代的或未取代的C1-C6-烷基酰基、取代的或未取代的C1-C6-烷基酰氧基、取代的或未取代的C1-C6-烷氧基、烷氧基羰基、取代的或未取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、取代的或未取代的C1-C6-烷基氨基羰基、取代的或未取代的C1-C6-烷基酰基氨基、取代的或未取代的C1-C6-烷基脲基、取代的或未取代的C1-C6-烷基氨基、取代的或未取代的C1-C6-烷基磺酰氧基、磺酰基、取代的或未取代的C1-C6-烷基磺酰基、亚磺酰基、取代的或未取代的C1-C6-烷基亚磺酰基、取代的或未取代的C1-C6-烷基硫烷基、取代的或未取代的C1-C6-烷基磺酰基氨基。
式(I)中的R3选自取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
式(I)中的X选自O或NR4，其中R4选自H、取代的或未取代的C1-C6-烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的C1-C6-烷基芳基和取代的或未取代的C1-C6-烷基杂芳基。优选R4是H或C1-C6烷基，如甲基或乙基。
或者，式(I)中的R2和R4可与和它们连接的N原子一起形成取代的或未取代的5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环，如哌啶基或哌嗪基，它们可任选地与芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环稠合。
式(I)中的n是1-3的整数，优选是1或2。
式I化合物中优选的R2选自H，酰基(优选乙酰基)，任选地被取代的或未取代的C1-C6烷氧基取代的芳基，如甲氧基苯基，C1-C3烷基如甲基或乙基，任选地被取代的或未取代的酰基或酯基取代，优选甲酸或乙酸叔丁酯、N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺，和任选地被取代的或未取代的杂芳基取代，优选N-吡唑。
式I化合物中优选的R3选自芳基，任选地被取代的或未取代的芳基所取代。特别优选的R3是联苯基或2-甲基联苯基。
本发明的一个特别优选的实施方案是式I的吡咯烷衍生物，其中X是O或NH，n是1或2。
本发明的另一个优选的实施方案是式I的吡咯烷衍生物，其中X是NR4，其中R4和R2形成饱和的或不饱和的、取代的或未取代的、稠合的或未稠合的带有N原子的杂环，它们优选与5或6元环连接，更优选与哌啶、甲基哌嗪或异吲哚-1，3-二酮连接。
式I的化合物可用来治疗疾病。
特别是，式I化合物适用于治疗以下的失调：如流产、早产、痛经，或用于在剖腹产前停止分娩。本发明的化合物对治疗流产、早产和痛经特别有用。
优选的是，式I的化合物单独或以药物组合物的形式适用于调节催产素的功能，因此特别可以治疗和/或预防由催产素受体介导的失调。这样的调节优选涉及OT-R功能的抑制，主要是通过对哺乳动物特别是人的催产素受体的拮抗作用来实现。
催产素受体的异常活性或超活性常常与各种失调有关，包括上述的失调或疾病状态。因此，本发明化合物可通过调节OT-R功能或通路来治疗各种失调。OT-R功能或通路的调节可包括下调和/或抑制催产素受体。本发明的化合物可单独使用或与其它药剂(如其它OT-R调节剂)联合使用。
当用作药物时，本发明的吡咯烷衍生物通常以药物组合物的形式给药。因此，包含式I的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物也在本发明的范围之内。本领域技术人员知道适用于配制药物组合物的各种载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的化合物与常规使用的助剂、载体、稀释剂或赋形剂一起，可被配制成药物组合物及其单位剂型，这样的剂型可以固体(如片剂或填充的胶囊)、液体(如溶液、悬浮液、乳液、酏剂)或填充这些物质的胶囊，它们都用来口服，或者以灭菌可注射溶液的形式肠胃外(包括皮下)使用。这样的药物组合物或其单位剂型可按常规的比例包含各种成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，这样的单位剂型可含与要使用的日剂量范围相当的有任何合适的有效量的活性成分。
当用作药物时，本发明的吡咯烷衍生物通常以药物组合物的形式给予。这样的组合物可按制药行业已知的方法制备，并且包含至少一种活性化合物。一般，本发明化合物以药学上的有效量给予。实际上给予的化合物的量通常由医师决定，要加以考虑的因素包括要治疗的病况、所选择的给药途径、给予的实际化合物、年龄、体重、和病人个体的反应、病人症状的严重程度，等等。
本发明的药物组合物可通过多种途径给药，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内。取决于所选的给药途径，化合物优选配制为可注射的或口服的组合物。用于口服给药的组合物可采取大液体溶液或悬浮液或散装粉末剂的形式。但是更为普通的是，组合物作成单位剂型，以便精确给药。术语“单位剂型”指适用于人或其它哺乳动物的单次剂量的物理上分开的单位，每个单位含有计算好可以产生所需治疗效果预定量的活性物质，与合适的药物赋形剂合在一起。典型的单位剂型包括预充填的、预测量的液体组合物的安瓿或注射剂，或固体组合物形式的药丸、药片、胶囊等。在这些组合物中，吡咯烷化合物通常是少量成分(约0.1-50％重量，优选约1-40％重量)，剩余的是有助于形成所需剂型的各种赋形剂或载体和加工助剂。
适合于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水性赋形剂，含有缓冲剂、悬浮剂和分配剂、色料、调味剂等。固体形式可包括例如以下成分或类似性质的化合物的任何一种：粘合剂(如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶)、赋形剂(如淀粉或乳糖)、崩解剂(如海藻酸、Primogel或玉米淀粉)、润滑剂(如硬脂酸镁)、助流剂(如胶体二氧化硅)、甜味剂(如蔗糖或糖精)、或调味剂(如薄荷、水杨酸甲酯或橙味香料)。
可注射组合物通常基于可注射的灭菌盐水或磷酸缓冲的盐水或本领域已知的其它可注射的载体。如上所述，式I的吡咯烷衍生物在这种组合物中通常是少量成分，常常是在0.05-10％重量的范围，剩余的是可注射的载体等。
上述用于口服给药的组分或可注射的组合物仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等等见文献(6)的第8部分。
本发明的化合物也可以持续释放的形式或从持续释放给药系统给药。代表性的持续释放材料的叙述见文献(6)。
本发明的还有一个目的是制备式I所示吡咯烷衍生物的方法。
在本发明中举例说明的吡咯烷衍生物可从容易得到的或先前叙述过的起始材料用以下的一般方法和程序进行制备。应该认识，在此给出了通用的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等等)，但其它的实验条件也可以使用，除非有另外的说明。最优反应条件可随着所用的具体反应物或溶剂而变化，但这样的条件可通过常规的优化程序由本领域技术人员确定。
本发明化合物的合成：
式I化合物的合成路线的例子叙述如下。
以下的缩写分别指如下的定义：
ACN(乙腈)
Boc(叔丁氧羰基)
CDCl3(氘化氯仿)
cHex(环己烷)
DCM(二氯甲烷)
DECP(氰基膦酸二乙酯)
DIC(二异丙基碳二亚胺)
DIEA(二异丙基乙基胺)
DMAP(4-二甲基氨基吡啶)
DMF(二甲基甲酰胺)
DMSO(二甲基亚砜)
DMSO-d6(氘化二甲基亚砜)
EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)
EtOAc(乙酸乙酯)
Et2O(乙醚)
HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟膦酸盐))
K2CO3(碳酸钾)
MEK(甲基乙基酮)
MgSO4(硫酸镁)
NaH(氢化钠)
NaHCO3(碳酸氢钠)
nBuLi(正丁基锂)
NMO(单水合N-甲基吗啉N-氧化物)
PetEther(石油醚)
OMs(O-甲基磺酸酯)
OTs(O-甲苯磺酸酯)
TBAF(氟化叔丁基铵)
TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基)
TBTU(O-苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)
TEA(三乙胺)
TFA(三氟乙酸)
THF(四氢呋喃)
TPAP(过钌酸四丙基铵)
rt(室温)
a)烷氧基吡咯烷：
R2部分的引入
通式Ia(式I中X是O)的烷氧基吡咯烷衍生物(其中R1、R2、R3和n如式I所定义的)可从相应的式II(其中R1、R3和n如上定义)的吡咯烷衍生物制备。使用合适的烷基化剂R2-LG(其中LG是合适的离去基团，包括Cl、Br、I、OMs、OTs)使式II的醇衍生物发生直接O-烷基化。或者，化合物Ia可通过Mitsunobu型反应得到，如流程1所示。
流程1
Figure C0382040100191
合成式Ia(式I中X是O)烷氧基吡咯烷衍生物的另一个途径可以是制备通式IIa的中间体(其中R1、R3、n和LG如上定义)，方法是将式II所示醇与MsCl、TsCl或PPh3Br2之类卤化剂反应。然后用R2OM(其中R2如上定义，M是H或金属，如Na)取代离去基团LG，产生式Ia所示化合物。
肟部分的引入
通式II的化合物(其中R1、R3和n如上定义)可从通式IV的化合物(其中R3和n如上定义，PG1是合适的醇保护基，优选TBDMD)制得。将通式IV的酮与通式V的羟基胺衍生物(其中R1如上定义)反应。经过脱保护步骤用标准的合成技术除去PG1，如流程2所示。
流程2
Figure C0382040100201
羟基胺V，如果不能购得，可例如通过N-Boc-羟基胺与相应的式VI烷基化剂(其中R1如上定义，Xa＝Cl、Br、I)在标准条件下反应进行合成，如流程3所示。
流程3
酮基吡咯烷的形成
通式IV的酮基吡咯烷(其中R3、n、PG1如上定义)可通过用合适的氧化剂(如DMSO/(COCl)2/TEA(Swern条件))或TPAP在NMO存在下处理相应的式VII羟基吡咯烷衍生物(其中R3、n、PG1如上定义)得到，如流程4所示。
流程4
还原步骤
通式VII的羟基吡咯烷衍生物(其中R3和n如上定义，PG1是保护基)可通过还原相应的式VIII所示吡咯烷羧酸衍生物(其中R3和n如上定义，R7是H或烷基，PG2是合适的保护基)，在合适的保护/脱保护步骤之后得到，如流程5所示。优选的还原剂是：当R7是烷基时为LiBH4或LAH或当R7是H时为BH3.DMS。
流程5
偶合步骤
通式VIII的保护的吡咯烷羧酸衍生物(其中R3、n、R7和PG2如上定义)可通过通式IX所示化合物(其中n、R7和PG2如上定义，PG3是H或适当的N-保护基，优选Boc)与通式R3-CO-Y(其中R3如上定义，Y是合适的离去基团)表示的酰化剂反应而加以制备，如流程6所示。
流程6
Figure C0382040100221
优选的酰化剂是酰氯(Y＝Cl)或羧酸(Y＝OH)与合适的肽偶合剂(如DIC、EDC、HATU、DECP等)联用。
一般，起始材料是式IX化合物，它可从商业来源得到(如保护的3-羟基脯氨酸、高-3-羟基脯氨酸、3-羟基吡咯烷5-丙酸)。
其它起始材料(如式XV、XVI、XIX和XX)可从市售的式IX化合物经式XII中间体而得到。
在这种情况下，通式IX的第一羧酸衍生物可被还原为通式XII的衍生物，其中PG2、PG3、R7如上定义，n＝2或3，如流程7所示。
流程7
Figure C0382040100222
然后，将式XII所示化合物进行经典的保护/脱保护和官能团转化，特别是一或二碳同系化(homologation)程序，这是本领域技术人员所熟知的(7，8)。
一个优选的方法包括通式XII(其中PG2、PG3如上定义，n＝2或3)的化合物的一碳同系化，方法是通过用氰化物取代离去基团，接着水解产生通式XV的羧酸(其中PG2、PG3和n如上定义)或者还原产生通式XVI的氨基化合物(其中PG2、PG3、n如上定义)，如流程8所示。
流程8
在二碳同系化的情况下，一个优选的程序包括使通式XVIII的醛(通过通式XII的化合物的氧化得到)，其中PG2、PG3、n如上定义，与Wittig-Horner试剂反应，如流程9所示。然后将这样得到的化合物还原为通式XIX的化合物(其中PG2、PG3、R7如上定义)。
流程9
上述四个主要的化学转化，即偶合步骤、还原步骤、肟形成和R2基团的引入可以按照不同的次序进行。合成顺序的最佳选择依赖于取代基R1-R4、n、X的性质和其它参数，这是本领域技术人员能够理解的。
b)氨基吡咯烷：
R2基团的引入
通式Ib(通式I中X是NR4)的氨基烷基吡咯烷衍生物(其中R1-R4和n如通式I所定义)可从a)中按照流程1由式II化合物得到的相应吡咯烷衍生物IIa(其中R1、R3、n、LG如上定义)通过用相应的胺HNR2R4取代LG基团而制得，如流程10所示。
流程10
制备通式Ib(通式I中X是NR4)的氨基烷基吡咯烷衍生物(其中R1-R4和n如上定义)的另一个方法如流程11所示。按照这个方法，通式II所示吡咯烷衍生物(其中R1、R3和n如上定义)(可从式IV化合物得到，见流程2)的羟基部分用已知的条件如DMSO/(COCl)2，TEA(Swem条件)或Dess Martin试剂转化为相应的醛。该醛然后与胺HNR2R4(其中R2和R4如上定义)在还原条件下反应。
流程11
Figure C0382040100251
在通式Ib(其中R4是H，R1、R2、R3和n如上定义)的氨基烷基吡咯烷衍生物的情况下，可以采用另一个合成方法。通式Ib的氨基烷基吡咯烷衍生物(式I中X是NH)可以从式III所示相应的氨基烷基吡咯烷衍生物(其中R1、R3和n如上定义)通过与R2-LG(其中R2和LG如上定义)直接烷基化得到，或者与式R2-CHO的醛(其中R2如上定义)和合适的还原剂还原烷基化而得到，如流程12所示。
流程12
式III的氨基烷基衍生物(其中R1、R3和n如上定义)可从式II的羟基烷基吡咯烷(其中R1、R3和n如上定义)(它可从式IV化合物得到，见流程2)或从通式IIa的衍生物(其中R1、R3、n和LG如上定义)(它可从式II化合物按流程1得到)通过已知的官能团转化程序得到。这种转化的两个例子见流程13。
流程13
Figure C0382040100261
对于式Ib化合物(式I中X是NR4)，其中R2是COR5、SO2R5、COOR5、CONR5R6、SO2NR5R6，其中R5和R6是取代的或未取代的烷基或芳基，R4是H或取代的或未取代的烷基或芳基，上述流程10、11和12的方法是不适用的。
在这种情况下，式Ib的这些化合物可通过将通式Ic(通式Ib的化合物，其中R2是H)(按照流程10、11或12的方法得到)，用适当的酰化剂(包括酰氯或羧酸)与肽偶联剂(如DIC或EDC)、磺化剂和其它处理联用而得到，如流程14所示。
流程14
Figure C0382040100262
其它步骤，即肟部分的引入、酮基吡咯烷的形成、还原步骤和偶联步骤已经在上面的a)项叙述。
然而，如烷氧基吡咯烷的合成那样，上述四个主要的化学转化可用不同的顺序进行。合成顺序的最合适选择取决于取代基R1-R4、n、X的性质和其它参数，这是本领域技术人员能够理解的。
作为例子，通式I的化合物(其中R1-R4、n和X如上定义)可从通式X的酮基吡咯烷(其中R2、R3、n和X如上定义)与羟基胺V(其中R1如上定义)的反应而得到，如流程15所示，这样就引入了肟部分。
流程15
式X的酮基吡咯烷可通过通式XI的醇(其中R2、R3、n和X如上定义，PG2是H或适当的O-保护基)的氧化得到，反应条件与通式VII的化合物转化为通式IV的化合物类似，如流程16所示。
流程16
通式XI的化合物(其中R2、R3、n、PG2和X如上定义)可将R2基团引入通式VII的化合物(其中R3、n和PG1如上定义)而得到，方法按照在流程1、10、11、12、13或14中叙述的其中一种方法。方法的选择取决于R3、R2、n和X的性质，是本领域技术人员可以理解的，以及合适的保护/脱保护步骤的选择和顺序，如流程17所示。
流程17
式VII化合物的获得类似还原步骤，见上面叙述。
如果使用对映体纯的起始物质，上述诸流程中所列的反应顺序可提供对映体纯的式I化合物。取决于使用的是市售的式IX化合物的(R)-还是(S)-对映体作为起始物质，可得到(R)-以及(S)-对映体。
上述诸流程中所列的反应顺序通常提供(E)-和(Z)-异构体的混合物，相对于在吡咯烷环的环外双键上的取代基。(E)/(Z)异构体可通过业内熟知的标准色谱技术加以分离，如反相高压液体色谱(HPLC)或硅胶快速色谱(FC)。或者，通过在合适的溶剂或溶剂混合物中选择性结晶可依次富集(E)/(Z)异构体中任何一个。环外双键的绝对构型的指认用NMR技术进行，这在文献中有详细的记述，也是本领域技术人员所熟知的(对例如肟官能团的构型指认，见(9))。为了增加一个异构体的总得率(通常是Z-异构体)，可通过在含微量酸(如HCl)的有机溶剂中再循环来小心地重新异构化另一个异构体(通常是E-异构体)，然后再通过色谱和/或结晶来进行(E)/(Z)分离。
按照另一个的一般方法(流程18)，采用诸如以下实施例中描述的合适的相互转化技术，可将式I化合物转变为其他式I化合物。
流程18
Figure C0382040100282
如果上述的一般合成方法不适合得到式I化合物和/或不是合成式I化合物的必需中间体，应使用本领域技术人员已知的适当的制备方法。一般，任何一个式I化合物的合成路线取决于每一分子的特定的取代基，还取决于所需的中间体是否容易得到；这样的因素是本领域普通技术人员应该理解的。所有的保护和脱保护的方法见(7，10)。
实施例
本发明通过以下实施例加以说明，但它们不构成对本发明范围的限制。
本发明化合物可通过以上所提供的不同的合成路线来合成。以下实施例说明合成式I化合物及测定其生物活性的优选方法。
实施例1：(3EZ，5S)-5-(羟基甲基)-1-[(2’-甲基-1，1’-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟(1)(式II或式Ia化合物，其中R2为H)
中间体(1a)：1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-L-脯氨酸
酮基吡咯烷的形成：
将购得的(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-吡咯烷羧酸(30g，0.13mol)溶解在丙酮(1500ml)中。将机械搅拌器放在烧瓶中剧烈搅拌溶液。将三氧化铬(66.7g，0.667mol)溶解在水(40.ml)中，加入浓硫酸(53.3ml)和足够的水，使溶液体积达到115ml，制成新鲜的8N铬酸溶液。然后在继续剧烈搅拌下经30分钟滴加此8N铬酸溶液，用冰浴使反应的放热维持在最佳的温度25℃。加完铬酸后，再搅拌反应混合物15分钟，维持最佳温度25℃。然后加入甲醇(20ml)淬灭反应混合物。用冰浴控制放热，如果需要，直接向反应混合物加入少量碎冰。通过Celite垫过滤反应混合物，然后真空浓缩。得到的酸性溶液用乙酸乙酯(3×300ml)提取，用盐水(2×100ml)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶产物(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-2-吡咯烷羧酸(22.55g，76％)(1a)。
1H NMR(360MHZ，CDCl3)：1.4(m，9H)，2.5-3.0(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，4.75(dd，1H)。
中间体1b：(4EZ)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-L-脯氨酸
Figure C0382040100301
肟部分的引入：
在含三乙胺(5.5g，55mmol)的氯仿(100ml)中制备含(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氧代-2-吡咯烷羧酸(中间体1a，5.0g，21mmol)和O-甲基羟基胺盐酸盐(2.7g，32.8mmol)的溶液。将反应混合物室温搅拌过夜，然后除去溶剂。得到的粗反应混合物溶解在乙酸乙酯(150ml)中，用1N HCl(40ml)快速洗涤。酸性层用乙酸乙酯(3×20ml)提取，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。分离出所需的产物(1b)(5.3g，94％)，为淡黄色油。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)；1.45(m，9H)，2.8-3.2(m，2H)，3.9(s，3H)，4.2(m，2H)，4.5-4.7(m，1H)。
中间体1c：(2S，4EZ)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基-2-甲酯
Figure C0382040100311
制备肟醚(2S，4EZ)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷羧酸(中间体1b，0.648g，2.5mmol)在1∶1甲醇和甲苯混合物(35ml)中的溶液。在室温、氮气、搅拌下，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(3.8ml 2M的己烷溶液，7.5mmol)滴加到该溶液中。在氮气释放完成后，将得到的黄色溶液真空蒸发，残留物经硅胶垫过滤，用乙酸乙酯洗脱。滤液除去溶剂后得到甲酯产物(1c)，为黄色油(0.646g，95％得率)。
中间体1d：(2S，4EZ)-4-(甲氧基亚氨基)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-2-吡咯烷羧酸甲酯
R3部分的偶合
制备含(2S，4EZ)-4-(甲氧基亚氨基)-1，2-吡咯烷二羧酸1-叔丁基-2-甲酯(中间体1c，0.892g，3.28mmol)在无水DCM(28ml)中的溶液。滴加TFA(20％，7ml)。混合物室温搅拌20分钟。蒸发溶剂，分离所需的产物(0.564g，定量)，为黄色油。将它直接溶解在DCM和DMF7∶3混合物(30ml)中，用2’-甲基[1，1’-联苯]-4-羧酸(0.765g，3.60mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.880g，7.21mmol)处理。在0C缓慢加入EDC(0.691g，3.60mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。用水(2×20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发a
中间体1e：(2S，4EZ)-4-(甲氧基亚氨基)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-2-吡咯烷羧酸
Figure C0382040100321
R2部分的引入
(2S，4EZ)-4-(甲氧基亚氨基)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-2-吡咯烷羧酸甲酯(中间体1d，391mg，1.06mmol)在含二噁烷(9ml)、水(3ml)和NaOH(1.13ml，1.6N溶液)的溶液中室温搅拌4h。真空除去二噁烷，用0.1N HCl将溶液处理成酸性。用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到所需产物(1e)(342mg，得率＝91％)。
1H NMR(300MNz，CDCl3)：2.23(s，1.5H)，2.25(s，1.5H)，3.10(m，2H)，3.83(s，1.5H)，3.85(s，1.5H)，4.10(m，2H)，5.18(m，1H)，7.18(m，4H)，7.37(m，2H)，7.57(m，2H)。
实施例I：将(2S，4EZ)-4-(甲氧基亚氨基)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-2-吡咯烷羧酸(中间体1e，50mg，0.14mmol)溶解在THF(1ml)中，用氯甲酸乙酯(163μl，0.17mmol)和TEA(29μl，0.76mmol)于-15℃处理。在此温度和在氮气氛下搅拌反应混合物30分钟，然后加入硼氢化钠(13.4mg在0.65ml水中，0.35mmol)。然后温热到室温。3h后，用2.5ml 1N HCl溶液淬灭反应，用EtOAc提取3次。合并的有机层用0.1N HCl溶液洗涤(3次)，水洗涤(3次)，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到化合物(1)。
得率12％(6mg)
外观：黄色油
MS(APCI+)：339(M+1)
HPLC纯度：90.1％
实施例II：(3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟(2)，(3Z，5S)-1-(1.1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟(3)，(3E，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟(4)(式II或Ia化合物，其中R2是H)：
中间体2a：(4R)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(式VIII化合物)
Figure C0382040100331
向4-联苯基羧酸(17.5g，88.3mmol)在DMF(100ml)中的溶液加入EDC(16.9g，88.3mmol)、HOBt(11.9g，88.3mmol)和DIEA(27.9ml，183.9mmol)。混合物室温搅拌10分钟，然后加入反式-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐(10.7g，73.6mmol)，室温、氮气氛下放置48h。然后在高真空下浓缩，溶解于乙酸乙酯中，用水、1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。得到的粗产物用快速色谱法纯化，洗脱液为环己烷/乙酸乙酯90∶10(化合物2a)。
得率53％(12.6g)
外观：棕色固体
1H NMR(CDCl3)：2.11(m，1H)，2.36(m，1H)，3.58(d，J＝11.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.86(dd，J＝3.4以及11.1Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.86(t，J＝8.3Hz，1H)，7.33-7.62(m，9H)。
中间体2b：(3R，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)-吡咯烷-3-醇
在0℃、氮气氛中，将硼氢化锂(600mg，25.8mmol)缓慢加入甲酯(2a)(5.6g，17.2mmol)在THF(80ml)的溶液中。混合物在室温搅拌2h，然后用水中和硼氢化物。过滤含化合物(2b)的白色沉淀，用乙醚洗涤。
得率：82％(4.2g)
外观：白色固体
1H NMR(DMSO)：1.90-2.02(m，2H)，3.24-3.30(m，2H)，3.57(m，2H)，3.67(m，1H)，4.18(m，1H)，4.28(m，1H)，4.80(brs，1H)，7.39-7.74(m，9H)。APCI(+)：299(M+1)。
中间体2c：(3R，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吡咯烷-3-醇(式VII化合物)
Figure C0382040100351
将二醇(2b)(4.2g，14.1mmol)和TBDMS-Cl(1.9g，12.6mmol)在DMF(40ml)中的溶液用DCM(150ml)稀释，用DBU(421μl，2.81mmol)和TEA(1.96ml，14.1mmol)处理。在氮气氛下室温搅拌反应混合物16h。用乙酸乙酯稀释后，用水洗涤有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并的有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，并用盐水洗涤3次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。得到的粗产物用快速色谱法提纯，洗脱液为DCM/MeOH 95∶5(化合物2c)。
得率：75％(4.39g)
外观：白色粉末
1H NMR(DMSO)：0.03(s，6H)，0.88(s，9H)，1.92-2.04(m，2H)，3.30(m，1H)，3.54(m，1H)，3.72(brd，J＝9.0Hz，1H)，3.92(m，1H)，4.20(m，1H)，4.30(m，1H)，4.83(m，1H)，7.37-7.56(m，5H)，7.77(m，4H)。
LC/MS(ESI，+)：412(M+1)
中间体2d：(5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吡咯烷-3酮(式IV化合物)
于-78C，氮气氛下将干DMSO(2.04ml，28.8mmol)在DCM(15ml)中的溶液缓慢加入草酰氯(1.34ml，15.7mmol)在DCM(5ml)中的溶液中。混合物搅拌30分钟，然后缓慢加入醇(2c)(5.35g，l3.1mmol)在DCM(50ml)中的溶液。在-78C搅拌混合物3h，逐滴用TEA(9.06ml，65.3mmol)处理，温热到室温。用盐水、1N HCl溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到化合物2d。
得率：91％(4.88g)
外观：棕色油
1H NMR(CDCl3)：0.06(s，6H)，0.86(s，9H)，2.49-2.70(m，2H)，3.69(m，1H)，3.84(m，1H)，3.98(m，1H)，4.20(m，1H)，5.07(m，1H)，7.37-7.65(m，9H)。
LC/MS(ESI，+)：410(M+1)
中间体2e：(3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟
将酮2d(4.78g，11.7mmol)、甲基羟基胺盐酸盐(2.44g，29.2mmol)和TEA(4.05ml，29.2mmol)在氯仿(80ml)中的混合物于65C加热16小时，用盐水、1N HCl、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到化合物2e。
得率：86％(4.41g)
外观：棕色油
1H NMR(CDCl3)：0.06(s，6H)，0.88(s，9H)，2.68-2.90(m，2H)，3.42(m，1H)，3.78(s，1.5H)，3.83(s，1.5H)，4.1(m，2H)，4.31(m，1H)，4.83(m，1H)，7.34-7.64(m，9H)。
LC/MS：ESI(+)：439(M+1)
最终化合物：(3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟(2)；(3Z，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟(3)；(3E，5S)-1-( 1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟(4)(式II或式Ia化合物，R2＝H)
Figure C0382040100371
将TBAF(14.1ml的1M THF溶液，14.1mmol)加入到肟(2e)(4.13g，9.41mmol)在THF(100ml)的溶液中。反应混合物室温搅拌过夜，浓缩，用乙酸乙酯稀释。有机相用水、1N HCl溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。
得率：定量的EZ混合物(2)
外观：白色泡沫
LC/MS：ESI(+)：325(M+1)
E和Z两个异构体用快速色谱法分离，洗脱液为乙酸乙酯/环己烷80∶20。
低极性馏分：(3E，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲 基肟(3)
Rf：0.36(AcOEt/环己烷80∶20)
得率：25％(765mg)
外观：白色泡沫
1H NMR(DMSO)：2.64(brs，2H)，3.20-3.7(m，3H)，3.80(s，3H)，3.8-4.6(m，2H)，5.00(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.60(m，9H)。
IR(film)：3292，1604，1417，1040
MS(APCI，+)：325(M+1)
元素分析：(C19H20N2O3；0.2H2O)：计算值：C：69.58；H：6.27；N：8.54；实测值：C：69.53；H：6.32；N：8.36
HPLC纯度：98.6％
高极性馏分：(3Z，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲 基肟(4)
Rf：0.22(AcOEt/环己烷80∶20)
得率：33％(1013mg)
外观：白色粉末
熔点：189℃
1H NMR(DMSO)：2.64-2.82(m，2H)，3.20-3.57(m，3H)，3.70-3.80(m，3H)，3.98-4.60(m，2H)，5.0(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.76(m，9H)。
IR(film)：3373，1606，1417，1045
MS(APCI，+)：649(2M+1)，325(M+1)
元素分析：(C19H20N2O3)：计算值：C：70.35；H：6.21；N：8.64；实测值：C：70.22；H：6.27；N：8.56
HPLC纯度：99.9％
注：还分离得到E/Z混合物(470mg)的馏分。
实施例III：{[(2S，4EZ)-1-(1，1’-联苯-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氧基)吡咯烷-2-基] 甲氧基}乙酸叔丁酯(5)(式Ia化合物)
Figure C0382040100381
室温搅拌下，向醇(2)(EZ混合物，58mg，0.18mmol)和溴乙酸叔丁酯(530μl，3.6mmol)在DCM(0.2ml)中的溶液加入50％NaOH水溶液(0.8ml)和氯化四丁铵(50mg，0.18mmol)，反应混合物搅拌1h。用水稀释后，混合物用乙酸乙酯提取，有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。产物(化合物5)用硅胶柱色谱提纯，洗脱液为DCM∶MeOH，95∶5。
得率：99％(85mg)。
LC/MS(ESI，-)：3.81(M-tBu-H)
1H NMR(CDCl3)：1.45(s，9H)，2.94(m，2H)，3.60-4.20(m，8H)，4.36(m，1H)，4.90(m，H)，7.30-7.70(m，9H)。
HPLC纯度：92％
实施例IV：{[(2S，4EZ)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氧基)吡咯烷-2- 基]甲氧基}乙酸(6)(式Ia化合物)
室温下，向叔丁酯(5)(45mg，0.1mmol)在DCM(0.5ml)的溶液中加入TFA(0.1ml)。反应一完成，即将混合物真空浓缩。将粗产物溶解于DCM，用1M HCl洗涤。有机相用硫酸镁干燥，浓缩。
得率：40％(20mg)。
LC/MS(ESI-)：381(M-H)
     (ESI+)：383(M+H)
HPLC纯度：74％
实施例V：2-{[(2S，4EZ)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-2- 基]甲氧基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)乙酰胺(7)(式Ia化合物)
将酸(6)(15mg，0.04mmol)、1-(2-氨基乙基)-吡咯烷(6μl，0.05mmol)、DIC(7.2μl，0.05mmol)和DMAP(1mg，0.01mmol)在DCM(1ml)中的溶液在室温、氩气氛下搅拌18h。混合物真空浓缩，用硅胶制备性色谱提纯，洗脱液为DCM∶MeOH，50∶50。
得率：80％(17mg)。
1H NMR(CDCl3)：1.71(s，4H)，2.30-4.00(m，8H)，3.37(m，2H)，3.50-4.40(m，9H)，4.96(m，1H)，6.87(m，1H)，7.30-7.70(m，9H)
LC/MS(ESI-)：477(M-H)
     (ESI+)：479(M+H)
HPLC纯度：88％
实施例VI：(3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-酮O- 甲基肟(8)(式Ia化合物)
Figure C0382040100402
在氩气氛中，向醇(2)(EZ混合物，20mg，0.06mmol)和氢化钠(3mg，0.12mmol)在THF(1ml)中的溶液加入碘甲烷(7.7μl，0.12ml)。反应混合物搅拌过夜，用水淬灭。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产物用硅胶制备性色谱提纯，洗脱液为DCM∶MeOH，100∶0、然后95∶5。
得率：94％(21mg)。
1H NMR(CDCl3)：2.80(m，2H)，3.35(m，3H)，3.46(m，1H)，3.67(m，1H)，3.84(s，3H)，4.27(m，2H)，4.91(m，1H)，7.30-7.70(m，9H)。
LC/MS(ESI+)：339(M+1)
HPLC纯度：93％
实施例VII：(3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡 咯烷-3-酮O-甲基肟(9)(式Ib合物)
中间体9a：[(2S，4EZ)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-2-基]甲基甲磺酸酯(式IIa化合物)
Figure C0382040100412
在0℃氮气氛下，将甲磺酰氯(48μl，0.62mmol)加入醇(2)(EZ混合物，80mg，0.25mmol)的DCM(8ml)溶液中。然后将反应混合物温热到室温，用TLC监测。1小时30分钟后反应完成。有机相用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。
得率：定量(155mg)
HPLC纯度：87％
实施例VII：甲磺酸酯(9a)(60mg，0.15mmol)溶解在MEK/ACN(1∶1，10ml)中，用溴化锂(16mg，0.18mmol)处理。反应混合物于85℃加热，然后加入N-甲基哌嗪(22mg，0.22mmol)和TEA(31μl，0.22mmol)，并在同一温度下搅拌过夜，浓缩，再溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物(48mg)最后用快速色谱法提纯，洗脱液为DCM/MeOH/NH4OH 92∶8∶1，得到化合物9。
Rf：0.17(DCM/MeOH/NH4OH 90∶10∶1)
得率：36％(22mg)
外观：棕色油
1H NMR(CDCl3)：2.31(s，3H)，2.45-2.86(m，14H)，3.85(brs，3H)，4.13(m，1H)，7.34-7.64(m，9H)。
LC/MS(ESI，+)：407(M+1)
HPLC纯度：97.1％
实施例VIII：(3EZ，5S)-1-(1，1，-联苯基-4-基羰基)-5-{[(4-甲氧基苯基)氨基]甲基} 吡咯烷-3-酮O-甲基肟(10)(式Ib化合物)
将甲磺酸酯(9a)(32mg，0.08mmol)、对甲氧基苯胺(20mg，0.16mmol)和三乙胺(22μl，0.16mmol)在甲基乙基酮/乙腈(2ml，1∶1)中的溶液搅拌2天。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl洗涤。有机相用硫酸镁干燥，浓缩。得到的粗产物用PARALLEX FLEX系统通过HPLC提纯。
得率：21％(10mg)
HPLC纯度：72％
LC/MS(ESI+)：430(M+1)
实施例IX：(3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-({[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]氨 基}甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟(11)(式Ib化合物)
将甲磺酸酯(9a)(60mg，0.15mmol)、1-(2’-氨基乙基)吡唑(58mg，0.53mmol)、碳酸钾(41mg，0.30mmol)和碘化钠(225mg，1.50mmol)在THF(5ml)中的溶液搅拌2天。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。粗产物用C8 SPE柱体提纯。
得率：5％(3mg)
LC/MS(ESI+)：418(M+H)
HPLC纯度：79％
实施例X：2-{[(2S，4EZ)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-2- 基]-甲基}-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮(12)(式Ib化合物)
将醇(2)(EZ混合物，51mg，0.16mmol)、邻苯二甲酰亚胺(70mg，0.48mmol)、聚合物结合的三苯基膦(158mg，0.48mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(40％的甲苯溶液，205μl，0.48mmol)在THF(5ml)中的溶液搅拌2天。滤去树脂，反应混合物真空浓缩。粗产物用硅胶制备色谱提纯，洗脱液为DCM。
得率：59％(50mg)
1H NMR(CDCl3)：2.76(m，2H)，3.60-4.50(m，7H)，5.32(m，1H)，7.20-8.00(m，13H)。
LC/MS(ES I+)：454(M+1)
HPLC纯度：85％
实施例XI：(3EZ，5S)-5-(氨基甲基)-1-(1，1’-联苯-4-基羰基)吡咯烷-3-酮O-甲基 肟(13)(式III化合物)
将邻苯二甲酰亚胺(12)(42mg，0.09mmol)、一水合肼(45μl，0.93mmol)在乙醇∶THF(1∶1，1ml)中的溶液搅拌过夜。滤去白色沉淀，滤液真空浓缩，得到所需的胺。
得率：76％(26mg)
LC/MS(ESI-)：422(M-1)
     (ESI+)：424(M+1)
1H NMR(CDCl3)：2.29(m，1H)，2.70(m，1H)，3.43(m，1H)，3.64(m，3H)，3.83(s，3H)，4.17(m，1H)，6.90(m，NH2)，7.20-8.00(m，9H)。
HPLC纯度：88％
实施例XII：N-{[(4EZ，2S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷- 2-基]-甲基}乙酰胺(14)(式Ib化合物)
Figure C0382040100451
将胺(13)(16mg，0.05mmol)、乙酐(5.6μl，0.06mmol)和三乙胺(7.9μl，0.06mmol)在DCM中的溶液搅拌30分钟。反应混合物用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产物用硅胶制备色谱提纯，洗脱液为乙酸乙酯。
得率：42％(8mg)
LC/MS(ESI-)：3 64(M-1)
     (ESI+)：366(M+1)
1H NMR(CDCl3)：2.10(s，3H)，2.40-3.00(m，2H)，3.54(m，2H)，3.87(s，3H)，4.24(m，2H)，4.81(m，1H)，7.20-8.00(m，9H)。
HPLC纯度：95％
实施例XIII：(3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(哌啶-1基甲基)吡咯烷-3- 酮O-甲基肟(15)(式Ib化合物)
Figure C0382040100461
中间体15a：(4R)-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-L-脯氨酸甲酯(式VIII化合物)
Figure C0382040100462
将(4R)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(中间体2a，2.07g，6.35mmol)溶解在DCM(30ml)中，用4-DMAP(776mg，6.35mmol)、TEA(2.21ml，15.88mmol)和TBDMS-Cl(1.91g，12.7mmol)处理。用LC/MS监测反应。24h后，反应还没有完成。加入TBDMS-Cl(300mg，2mmol)和TEA(1ml)。48h后，反应完成。混合物用饱和NH4Cl和盐水(2次)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物(2.85g)用快速色谱提纯，洗脱液为EtOAc/cHex 50∶50。
得率：93％(2.61g)
1H NMR(CDCl3)：-0.05(s，3H)，0.02(s，3H)，0.81(s，9H)，2.04(m，1H)，2.27(m，1H)，3.45(d，J＝9.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.81(m，1H)，4.43(m，1H)，4.80(t，J＝8.1Hz，1H)，7.33-7.46(m，3H)，7.62(m，6H)。
中间体15b：((2S，4R)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}吡咯烷2-基)甲醇
将(4R)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧-L-脯氨酸甲酯(中间体5a，2.61g，5.94mmol)在THF(60ml)中的溶液冷却到0℃，用硼氢化锂(95％，206mg，8.9mmol)处理。反应混合物搅拌3h，缓慢用水淬灭。减压下除去THF，粗产物再溶解在AcOET中，用饱和NH4Cl、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。
得率：92％(2.268g)
LC/MS(ESI+)：412(M+1)
中间体15c：1-[((2S，4R)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}吡咯烷2-基)甲基]哌啶(式XI化合物)
氩气氛下，向醇(15b)(200mg，0.49mmol)在DCM(5ml)中的溶液加入DessMartin试剂(227mg，0.53mmol)。将反应混合物搅拌24小时，然后用DCM稀释，饱和NaHCO3洗涤。水层用DCM提取，有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。得到的醛直接用于下一步反应。向醛(184mg，0.45mmol)在1，2-二氯乙烷中的溶液中加入哌啶(49μl，0.50mmol)、乙酸(28μl，0.50mmol)，然后加入三乙氧基硼氢化钠(143mg，0.68mmol)。反应搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到所需的叔胺。
得率：95％(230mg)
LC/MS(ESI-)：513(M+Cl)
     (ESI+)：479(M+1)
1H NMR(CDCl3)：-0.09(s，3H)，0.00(s，3H)，0.79(s，9H)，1.20-1.60(m，6H)，2.08(m，4H)，2.40-2.90(m，4H)，3.35(m，1H)，3.56(m，1H)，4.34(m，1H)，4.59(m，1H)，7.20-7.60(m，9H)。
HPLC纯度：90％
中间体15d：(3R，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-3-醇(式XI化合物)
将受保护的醇(15c)(200mg，0.42mmol)和TBAF(0.63mml，1M的THF溶液)在THF中的溶液室温搅拌1h。浓缩反应混合物，用丙酮-乙酸乙酯(1-2)稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，浓缩，得到所需的醇。
得率：50％
LC/MS(ESI+)：365(M+1)
1H NMR(CDCl3)：1.20-1.60(m，6H)，2.19(m，4H)，2.25-2.90(m，4H)，3.50(m，2H)，4.43(m，1H)，4.62(m，1H)，7.30-7.70(m，9H)。
HPLC纯度：86％
中间体15e：(5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-3-酮(式X化合物)
Figure C0382040100491
在-78℃氩气氛下，将DMSO(46.8μl，0.66mmol)在DCM(1ml)中的溶液滴加到草酰氯(28.2μl，0.33mmol)在DCM(2ml)的溶液中。于-78C15分钟后，滴加醇(15d)(80mg，0.22mmol)在DCM(1ml)中的溶液。反应混合物于-78℃搅拌1小时，用三乙胺(0.152ml，1.1mmol)处理，并使其温热到室温。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水、然后用盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，浓缩，得到预期的酮。
得率：84％(78mg)
LC/MS(ESI-)：361(M-1)
     (ESI+)：363(M+1)
HPLC纯度：86％
实施例XIII：将酮(15e)(70mg，0.19mmol)、羟基胺甲醚盐酸盐(48mg，0.58mmol)和三乙胺(80μl，0.58mmol)在氯仿(3ml)中的溶液于70℃搅拌2天。反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N HCl洗涤。有机相用硫酸镁干燥，浓缩，得到肟醚。
得率：90％(73mg)
LC/MS(ESI+)：392(M+1)
1H NMR(CDCl3)：1.39(m，2H)，1.50-1.90(m，4H)，2.07(m，2H)，2.43(m，2H)，2.50-3.10(m，4H)，3.38(m，1H)，3.68(m，1H)，3.79(m，3H)，4.21(m，2H)，4.86(m，1H)，7.20-8.00(m，9H)。
HPLC纯度：94％
实施例XIV：(3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-酮O- 甲基肟(16)(式II化合物)
中间体16a：[(2S，4R)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-基]乙酸(式III化合物)
在0℃氩气氛下，向购得的L-β-高羟基脯氨酸盐酸盐(245mg，1.35mmol)、三乙胺(1.13ml，8.09mmol)在水(0.8ml)和THF(2ml)中的溶液中滴加4-苯基苯甲酰氯(438mg，2.02mmol)在THF(1ml)中的溶液。将反应混合物温热到室温，搅拌18h，然后用丙酮-乙酸乙酯(1-2)稀释，用1N HCl洗涤。有机相用硫酸镁干燥，浓缩，得到所需产物和4-苯基苯甲酸的混合物。可以通过用乙酸乙酯沉淀得到小量的酸。
1H NMR(DMSO)：1.82(m，1H)，2.11(m，1H)，2.5(m，1H)，2.81(dd，J＝15.6Hz，J＝3.2，1H)，3.3(m，1H)，3.51(dd，J＝11.7Hz，J＝2.6Hz，1H)，4.16(m，1H)，4.40(m，1H)，7.30-8.00(m，9H)。
LC/MS：(ESI-)：280(M-1-CO2)，324(M-1)
       (ESI+)：326(M+1)
HPLC纯度：84％
中间体16b：[(2S，4R)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-基]乙酸甲酯(式VIII化合物)
向前面得到的酸混合物(中间体16a)在甲苯-甲醇(10ml，1-1)中的溶液加入重氮甲基三甲基硅烷(2.76ml，2M在己烷中)。3h后，浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱提纯，洗脱液为乙酸乙酯。
得率：40％(2步，256mg)。
1H NMR(DMSO)：1.82(m，1H)，2.11(m，1H)，2.6(dd，J＝15.4Hz，J＝8.3Hz，1H)，2.97(dd，J＝15.3Hz，J＝3.4Hz，1H)，3.25(d，J＝11.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.67(dd，J＝11.4Hz，J＝3.4Hz，1H)，4.16(m，1H)，4.44(m，1H)，4.86(d，J＝3.4Hz，OH)，7.30-8.00(m，9H)。
LC/MS(ESI+)：340(M+1)
   HPLC纯度：98％
中间体16c：(3R，5R)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(2-羟基乙基)-吡咯烷-3-醇(式VII化合物)
Figure C0382040100512
在0C氩气氛下，向甲酯(16b)(310mg，0.91mmol)在THF中的溶液加入硼氢化锂(30mg，1.37mmol)。将反应混合物温热到室温，搅拌12h。用水淬灭LiBH4，真空蒸发THF。加入乙腈，过滤白色沉淀，用乙腈然后用乙醚洗涤，最后干燥。
得率：97％(280mg)
1H NMR(DMSO)：1.69(m，1H)，1.87(m，1H)，2.15(m，2H)，3.35(m，1H)，3.57(m，2H)，3.72(d，J＝11.3Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.40(m，1H)，4.56(m，OH)，4.87(m，OH)，7.30-8.00(m，9H)。
LC/MS(ESI+)：294(M-H2O+1)，312(M+1)+，334(M+Na)
HPLC纯度：98.5％
中间体16d：(3R，5R)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-吡咯烷-3-醇(式VII化合物)
Figure C0382040100521
向二醇(16c)(270mg，0.87mmol)的DMF(10ml)溶液中滴加氯化叔丁基二甲基硅烷(131mg，0.87mmol)和三乙胺(120μl，0.87mmol)的溶液。将反应混合物于室温搅拌2天，加入乙酸乙酯，反应混合物用水洗涤。水相用乙酸乙酯提取。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产物用硅胶制备性色谱提纯，洗脱液为乙酸乙酯∶环己烷，50∶50。
得率：17％(63mg)。
LC/MS(ESI+)：426(M+1)
HPLC纯度：100％
中间体16e：(5R)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧)乙基)-吡咯烷-3-酮(式IV化合物)
Figure C0382040100531
于-78℃在氩气氛下，将DMSO(31.4μl，0.44mmol)在DCM(1ml)中的溶液滴加到草酰氯(19μl，0.22mmol)的DCM(2ml)溶液中。-78C，15分钟后，滴加醇(16d)(63mg，0.15mmol)的DCM(1ml)溶液。反应混合物于-78℃搅拌1小时，加入三乙胺(0.102ml，0.74mmol)，温热到室温。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水然后用盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，浓缩，得到预期的酮。
得率：100％(64mg)
LC/MS(ESI-)：422(M-1)
     (ESI+)：424(M+1)
HPLC纯度：99％
中间体16f：(3Z，5R)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-吡咯烷-3-酮O-甲基肟
Figure C0382040100532
将酮(16e)(64mg，0.15mmol)、羟基胺甲基醚盐酸盐(38mg，0.45mmol)和三乙胺(62μl，0.45mmol)在氯仿(4ml)中的溶液于70℃搅拌5天。反应混合物用DCM稀释，用1N HCl洗涤。有机相用硫酸镁干燥，浓缩，得到预期的肟醚。
得率：96％(68mg)
1H NMR(CDCl3)：0.01(s，6H)，0.84(s，9H)，1.5-2.0(m，2H)，2.66(m，1H)，2.81(m，1H)，3.67(m，2h)，3.82(s，3H)，4.20(m，2H)，4.8(m，1H)，7.20-8.00(m，9H)。
HPLC纯度：95％
LC/MS(ESI+)：453(M+1)
实施例XIV：将受保护的醇(16f)(68mg，0.15mmol)和TBAF(0.225ml，1M在THF中)的THF溶液在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，浓缩。
得率：85％
1H NMR(CDCl3)：1.60(m，1H)，1.89(m，1H)，2.55(m，1H)，2.92(m，1H)，3.67(m，2H)，3.82(s，3H)，4.20(m，2H)，5.07(m，1H)，7.20-8.00(m，9H)。
LC/MS(ESI+)：339(M+1)
HPLC纯度：96％
实施例XV：药物制剂的制备
以下的制剂例用以说明本发明代表性的药物组合物。
制剂1-片剂
将式I吡咯烷化合物以干粉与干明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。将该混合物形成240-270mg片剂(每片80-90mg活性吡咯烷化合物)。
制剂2-胶囊
将式I吡咯烷化合物以干粉与淀粉稀释剂以约1∶1重量比混合。将混合物充入250mg胶囊(每胶囊125mg活性吡咯烷化合物)。
制剂3-液体
将式I吡咯烷化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，通过No.10目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素(11∶89，50mg)在水中的溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、调味剂和着色剂用水稀释，搅拌下加入上述溶液。然后加入足量水，得到总体积5ml。
制剂4-片剂
将式I吡咯烷化合物以干粉与干明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。将该混合物形成450-900mg片剂(每片150-300mg活性吡咯烷化合物)。
制剂5-注射剂
将式I吡咯烷化合物溶解在缓冲的灭菌盐水可注射水性介质中，达到大约5mg/ml的浓度。
实施例XVI：生物学测试
将式I化合物进行以下的测试：
a)用闪烁邻近测定(Scintillation Proximity Assay)对hOT受体进行体外竞争性结合试验(11)
本试验可测定试验化合物对人催产素(hOT)受体的亲和力。将得自HEK293EBNA(表达hOT受体的细胞)的膜悬浮在含50mM Tris-HCl(pH7.5)5mM MgCl2和0.1％BSA(w/v)的缓冲液中。将膜(2-4μg)与0.1mg用小麦胚芽凝集素包衣的SPA珠(Amersham生产的WGA-PVT-聚乙烯亚胺珠)和0.2nM放射性标记的[125I]-OVTA(OVTA为鸟氨酸血管活性的、用于竞争结合试验的OT的类似物)混合。在1μM催产素存在下测定非特异性结合。总试验体积为100μl。将板(CorningNBS板)在室温培育30分钟，然后在Mibrobeta板闪烁计数器上读数。竞争性结合在式I化合物存在下进行，化合物浓度为：30μM，10μM，1μM，300nM，100nM，10nM，1nM，100pM，10pM。用迭代、非线性曲线拟合程序“Prism”(GraphPda Software，Inc)分析竞争结合数据。
式I吡咯烷衍生物抑制125I-OVTA对OT-受体结合的能力用上述的体外生物学测试来评价。一些举例的化合物的代表性数值报告在表I中，其中上述实施例的试验化合物的结合亲和力表达为抑制常数(Ki；nM)。从这些数值，可以得到所述的式I试验化合物确实表现出显著的对催产素受体的结合。
表I
化合物编号 IUPAC-命名     结合亲和性hOT-R(Ki[nM])
2 (3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟 139
4 (3Z，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟 94.9
7 2-{[(2S，4Z)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)乙酰胺 140
8 (3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟 55.0
12 2-{[(2S，4Z)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 5.1
16 (3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟 120
b)功能测定No.1：用FLIPR(荧光计成像板阅读器)测定催产素介导的Ca2+-迁移的抑制作用
OT对OT-受体的作用在细胞中触发复杂的级联反应，导致胞浆内Ca2+浓度增加。这种Ca2+浓度的增加是由钙从肌质网(钙储库)释放入胞浆以及由细胞外空间通过Ca2+通道的钙流入造成的。该Ca2+迁移入胞浆触发子宫肌膜细胞的收缩机制，导致子宫收缩(1和3)。
这个试验可以测量OT/OT-R介导的钙迁移被式(I)试验化合物抑制。
FLIPR是一种荧光成像装置，用激光(氩离子激光)同时照射并阅读(冷的CCD照相机)96-孔板的每个孔，因此能快速测量许多样品。
制备板：FLIPR-板用PLL(聚-L-赖氨酸)10μg/ml+0.1％明胶预先涂布，以便附着HEK293EBNA细胞(表达hOT受体的人胚胎肾脏细胞)，在37℃培养30分钟至2天。将细胞移植到96-孔板内(60000细胞/孔)。
用fluo-4标记：将50μg fluo-4(Ca2+敏感的荧光染料)溶解在20μl泊洛沙姆酸(pluronic acid)中(20％在DMSO中)。然后将溶解的fluo-4稀释在10mlDMEM(Dubecco最低必需培养基)-F-12培养基中。用DMEM-F12培养基洗板一次。将100μl含fluo-4的DMEM-F12培养基加入HEK细胞，在该荧光培养基中培养1.5-2小时。fluo-4被细胞的胞浆摄取。
缓冲液：145mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl2，10mM Hepes，10mM葡萄糖，EGTA(亚乙基二氧乙烯次氮基四乙酸)。pH调节到7.4。
进行测定：制备在上述缓冲液(1x)中最小量的80μl/孔式(I)化合物(5x)(96-孔板)。将式(I)化合物以不同浓度(30μM，10μM，1μM，300nM，100nM，10nM，1nM，100pM，10pM)加入96-孔板。加入40nM OT。
然后在式(I)化合物存在或不存在下用FLIPR测量Fluo-4的相对荧光(λex＝488nm，λem＝590nm)。标记物的荧光对于Ca2+的量是敏感的，因此可检测Ca2+运动。然后，可以测定式(I)化合物拮抗由催产素受体介导的催产素引起的细胞内Ca2+-迁移的能力。
式I吡咯烷衍生物的活性用上述的体外生物学测试来评价。一些举例化合物的代表性数值在表II中列出。这些数值是指为了拮抗50％OT/OTR细胞内Ca2+-迁移所需要的式I试验化合物的浓度。从这些数值可以看到，所述的式I举例化合物确实显示了作为催产素受体拮抗剂的显著活性。
表II
化合物编号 IUPAC-命名     Ca2+-迁移的抑制作用hOT-R IC50[μM]
1 (3EZ，5S)-5-(羟基甲基)-1-[(2’-甲基-1，1’-联苯基-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟 0.03
2 (3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟 0.09
4 (3Z，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟 0.01
c)功能测定No.2：HEK/EBNA-OTR细胞中IP3(三磷酸肌醇)-合成的抑制作用
OT对OT-受体的相互作用导致IP3合成，后者是Ca2+从肌质网释放的第二信使，参与子宫收缩触发过程(3)。
本试验可用来显示用式(I)试验化合物对OT/OT-R介导的IP3合成的抑制作用。
细胞的激活：将HEK/EBNA OTR(大鼠或人)细胞移植到costar12-孔板中，用含1％FCS(0.5ml/孔)和不含肌醇的4μCi/ml放射性标记的[3H]-肌醇平衡15-24小时。吸出含有该标记的培养基。加入DMEM培养基(不含FCS，肌醇)、20mM Hepes(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪-乙磺酸)、含10mM LiCl的1mg/mlBSA(新鲜配制)，在37℃培养10-15分钟。激动剂(即以10nM浓度使用的催产素)和拮抗剂(即式(I)的试验化合物，以10μM，1μM，300nM，100nM，10nM，1nM，100pM，10pM，3pM使用)可以在需要的时间(14-45分钟)加入，然后吸出培养基。在OT存在下，放射性标记的肌醇被转化为放射性标记的IP3。在OT-受体上拮抗OT，抑制IP3的形成。
可通过后续的处理测定放射性IP3的量。用1ml STOP-溶液(即0.4M高氯酸)终止反应，室温放置5-10分钟。然后，将0.8ml转移到含有0.4ml中和溶液(0.72M KOH/0.6M KHCO3)的试管中，涡旋试管，继续冷却至少2小时。
IP的分离：在台式离心机上以3000-4000rpm离心15分钟。将1ml上清液转移到含有2.5ml水的新试管中。用20ml水平衡装好的树脂(DowexAG1X8)，将整个样品倒入色谱柱，分离混合物。用10ml水洗涤2次可除去游离的肌醇。
总IP的洗脱：用3ml 1M甲酸铵/0.1M甲酸进行洗脱。加入7ml闪烁液后，将洗脱液收集在闪烁记数管中。用闪烁计数器测定[3H]-IP3的量。
式(I)化合物有效地拮抗由催产素受体介导的催产素引起的IP3合成的能力可以用上述体外生物学试验方法加以评价。
d)抑制子宫收缩的体内模型
本测试评价试验化合物在流产、早产的体内模型中的生物学作用。
在进行实验之前，用二乙基己烯雌酚(DES)250μg/kg(i.p.)将非妊娠的Charles River CD(SD)BR雌性大鼠(9-10周龄，200-250g)处理18和24小时。为了进行测试，将动物用氨基甲酸乙酯(1.75g/kg，i.p.)麻醉，放在恒温手术台上。分离出气管，插入合适的聚乙烯(PE)管。在下腹水平做一个中线切口，暴露出一个子宫角，在其头侧端插入PE240管，用0.2ml灭菌生理盐水充满内腔后，通过P23ID Gould Statham压力转换器将它与”Gemini”放大/记录系统连接。
分离一支颈静脉，插入PE60管，与蝶形针连接，为通过配药注射器静脉给予试验化合物提供通路。
在试验化合物十二指肠给药的情况下，可分离出十二指肠，同样在其壁上的小切口插管。
同样分离一支颈动脉，插入PE60管，并与合适的注射器连接，以便收集血样。
在稳定期间之后以及整个实验中，以30分钟的时间间隔重复静脉注射相同剂量的催产素。当得到子宫对相同的OT刺激(选定的催产素剂量)产生可重现的收缩反应时，给予试验化合物或参照物(载体)的剂量。处理后继续进行相同剂量催产素的注射循环(以30分钟的时间间隔进行OT注射)一段适当的时间，以便评价抑制作用和这些作用的可逆性。
测量子宫内压和收缩次数来量化子宫对催产素的收缩反应。通过比较处理前和处理后的压力值来评价参照物和试验化合物的作用。此外，在试验化合物给药后5，40，75，110，145和180分钟测量子宫收缩。
需要保护的式I所示吡咯烷衍生物的活性可以用上述的体内生物学测试进行评价。一个实施例化合物的代表性数值列于表III中。这些数值是指，当通过静脉或口服给予试验化合物40分钟后，该实施例的式I化合物有效地拮抗催产素引起的大鼠子宫收缩的数值。从表III所示的数值可以看出，所述实施例的式I化合物确实显示出保胎(tocolytic)即子宫松弛剂的显著活性。
表III
  化合物编号 IUPAC-命名   子宫收缩减少的％   剂量[mg/kg]
2 (3Z，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟 39.8±10.0 10(静脉注射)
2 (3Z，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟 50.9±8.6 30(口服)
参考文献
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Claims (15)

1.通式I的吡咯烷衍生物：
或其对映体、非对映体、它们的混合物或其外消旋体的光学活性形式，或其盐，其中：
R1选自氢和C1-C6-烷基；
R2选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基杂芳基、C1-C6-烷基羧基、酰基、C1-C6-烷基烷氧基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、磺酰基；
R3选自芳基；
X选自O或NR4；
R4选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基杂芳基、芳基；或
R2和R4和与它们连接的N原子一起可形成5或6元饱和的或不饱和的杂环烷基环；以及
n是1-3的整数。
2.如权利要求1所述的吡咯烷衍生物，其中R1是甲基。
3.如权利要求1或2所述的吡咯烷衍生物，其中R3是联苯基或2-甲基联苯基。
4.如权利要求1或2所述的吡咯烷衍生物，其中n是整数1或2。
5.如权利要求1或2所述的吡咯烷衍生物，其中R2和R4和与它们相连接的N原子一起形成5或6元杂环烷基环。
6.如权利要求1或2所述的吡咯烷衍生物，其中X是O或NH。
7.如权利要求1或2所述的吡咯烷衍生物，选自：
(3EZ，5S)-5-(羟基甲基)-1-[(2’-甲基-1，1’-联苯基-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟；
(3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟；
(3E，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟；
{[(2S，4EZ)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-2-基]甲氧基}乙酸叔丁酯；
{[(2S，4EZ)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-2-基]甲氧基}乙酸；
2-{[(2S，4EZ)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)乙酰胺；
(3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟；
(3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟；
(3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-({[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟；
2-{[(2S，4EZ)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-2-基]-甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
(3EZ，5S)-5-(氨基甲基)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟；
N-{[(2S，4EZ)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-2-基-甲基]乙酰胺；
(3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟；
(3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟。
8.一种化合物，它选自：
(3EZ，5S)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-{[(4-甲氧基苯基)氨基]甲基}吡咯烷-3-酮O-甲基肟；或
(3Z，5R)-1-(1，1’-联苯基-4-基羰基)-5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-吡咯烷-3-酮O-甲基肟。
9.权利要求1-8的任何一项所述的吡咯烷衍生物、或它们的对映体或非对映体或其混合物的光学活性形式、或其盐在制备用于预防和/或治疗流产、早产或痛经的药物中的用途。
10.权利要求1-8的任何一项所述的吡咯烷衍生物在制备用于治疗需要调节催产素受体的失调的药物中的用途。
11.如权利要求10所述的用途，用于治疗或预防与催产素受体活性有关的失调。
12.如权利要求10或11所述的用途，其中所述的调节包括阻断催产素受体或拮抗催产素对其受体的结合。
13.一种药物组合物，含有如权利要求1-8的任何一项所述的吡咯烷衍生物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.权利要求1-7的任一项所述的吡咯烷衍生物的制备方法，其中X是O，该方法包含用烷基化试剂R2-LG使式(II)的醇衍生物O-烷基化的步骤，其中LG是离去基团，R1、R2、R3和n如权利要求1定义。
15.权利要求1-7的任何一项所述的吡咯烷衍生物的制备方法，其中X是NR4，所述方法包含用胺HNR2R4使式(XI)的醛衍生物还原胺化的步骤，其中R1、R2、R3、R4和n如权利要求1定义。
Figure C038204010004C2
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