ES2330841T3 - Derivados de pirrolidina en calidad de antagonistas de oxitocina. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de pirrolidina de Fórmula I **(Ver fórmula)** sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas tales como enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de ellos y sus formas racémicas, así como sus sales, en la que: R1 se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en H y alquilo de C1-C6 sustituido o sin sustituir; R2 se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en hidrógeno y grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre: alquilo de C1-C6, aril-alquilo de C1-C6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1-C6; alquenilo de C2- C6, aril-alquenilo de C2-C6, heteroaril-alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, aril-alquinilo de C2-C6, heteroarilalquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo de C1-C6, heterocicloalquil-alquilo de C1-C6, carboxi-alquilo de C1-C6, acilo, acil-alquilo de C1-C6, aciloxi-alquilo de C1-C6, alcoxi-alquilo de C1-C6, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonil-alquilo de C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo de C1-C6, acilamino-alquilo de C1-C6, ureido-alquilo de C1-C6, amino, amino-alquilo de C1-C6, sulfoniloxi, sulfoniloxi-alquilo de C1-C6, sulfonilo, sulfonil-alquilo de C1-C6, sulfinilo, sulfinil-alquilo de C1-C6, sulfanil-alquilo de C1-C6, sulfonilamino-alquilo de C1- C6; R3 se selecciona entre el grupo que comprende o que consiste en arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir, X se selecciona entre el grupo que consiste en O ó NR4; R4 se selecciona entre el grupo que comprende o consiste en H, alquilo de C1-C6 sustituido o sin sustituir, arilalquilo de C1-C6 sustituido o sin sustituir, heteroaril-alquilo de C1-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir; o R2 y R4 pueden formar junto con átomo de N al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado o insaturado, de 5-8 miembros, sustituido o sin sustituir; y n es un número entero desde 1 a 3.
Description
Derivados de pirrolidina en calidad de
antagonistas de oxitocina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirrolidina, en particular para usar como medicamentos,
así como también a formulaciones farmacéuticas que contienen tales
derivados de pirrolidina. Dichos derivados de pirrolidina son
útiles para el tratamiento y/o la prevención del parto anticipado,
los alumbramientos prematuros y la dismenorrea. Preferiblemente,
los derivados de pirrolidina manifiestan una actividad moduladora,
notablemente una actividad antagonista del receptor de oxitocina.
Más preferiblemente, dichos compuestos son útiles para el
tratamiento y/o la prevención de estados de enfermedad que cursan
con mediación de oxitocina, e incluyen el parto anticipado, los
alumbramientos prematuros y la dismenorrea.
La oxitocina (OT) es un nonapéptido cíclico
cuyas acciones cursan con mediación de la activación de receptores
específicos asociados a la proteína G, clasificados actualmente como
receptores de OT (OT-R) (1).
La oxitocina (OT) ocasiona la contracción del
útero de los mamíferos durante el parto. El receptor de oxitocina
correspondiente pertenece a la familia de receptores asociados a la
proteína G y es similar a los receptores de la vasopresina V_{1}
y V_{2}. Los receptores de OT aumentan espectacularmente durante
el curso del embarazo. Se ha puesto de manifiesto que la
concentración de los receptores de OT está relacionada con la
actividad uterina espontánea (2-3). Las
contracciones del útero inducidas por OT durante el parto, dan por
resultado la dilatación de la cérvix y finalmente el movimiento del
feto a través del canal vaginal. En algunos casos, estas
contracciones tienen lugar antes de que el feto sea totalmente
viable, lo que da por resultado el parto prematuro. El parto
prematuro y el alumbramiento prematuro son indeseados ya que son las
causas principales de la morbidez perinatal. Por tanto, el gobierno
del parto prematuro representa un problema importante en el campo de
la obstetricia.
En los últimos años, se ha acumulado una
evidencia importante que indica que la oxitocina hormonal desempeña
un papel principal en la iniciación del parto en los mamíferos, en
particular en los seres humanos. Por ello, se supone que la
oxitocina ejerce dicho efecto de un modo directo y también
indirecto, por contracción del miometrio uterino y por
intensificación de la síntesis y la liberación de prostaglandinas
contráctiles desde el endometrio/decidua uterino. Estas
prostaglandinas pueden, además, desempeñar un papel importante en el
proceso de maduración cervical. Esta "regulación al alza" de
los receptores de oxitocina y de la sensibilidad uterina aumentada
parece deberse a efectos tróficos de los niveles plasmáticos
crecientes de estrógeno hacia el término. Se supone que mediante la
"regulación en descenso" de la oxitocina, ambos efectos de la
oxitocina sobre el útero, el directo (contráctil) y el indirecto
(síntesis aumentada de prostaglandina), pudieran ser bloqueados. Un
modulador de la oxitocina, por ejemplo, un bloqueante o antagonista.
probablemente podría ser eficaz para tratar el parto prematuro.
Otro estado relacionado con la oxitocina es la
dismenorrea, que se caracteriza por dolor o incomodidad asociados
con la menstruación. Se piensa que el dolor resulta de contracciones
uterinas e isquemia, mediadas, probablemente, por el efecto de las
prostaglandinas producidas en el endometrio secretor. Mediante el
bloqueo de los efectos indirecto y directo de la oxitocina sobre el
útero, un antagonista de la oxitocina sería, probablemente, un
candidato para el tratamiento de la dismenorrea.
Algunos agentes que contrarrestan la acción de
la oxitocina se usan actualmente en estudios clínicos (4). Tales
agentes tocolíticos (es decir, agentes de relajación uterina)
incluyen agonistas
beta-2-adrenergicos, el sulfato
magnésico y el etanol. El agonista beta
2-adrenérgico principal es la Ritodrina, que
ocasiona varios efectos secundarios cardiovasculares y metabólicos,
que incluyen taquicardias, secreción aumentada de renina,
hiperglucemia e hipoglucemia reactiva en el niño. Otros agonistas
beta-2-adrenérgicos que incluyen la
terbutalina y el albuterol, ejercen efectos secundarios similares a
los de la ritodrina. El sulfato magnésico en concentraciones
plasmáticas superiores a las del intervalo terapéutico de 4 a 8
mg/dl, pueden causar inhibición de la conducción cardiaca y la
transmisión neuromuscular, depresión respiratoria y paro cardiaco,
lo que hace inadecuados estos agentes cuando la función renal está
dañada. El etanol es tan eficaz como la ritodrina para prevenir el
parto prematuro, pero no produce una disminución correspondiente en
la incidencia del agotamiento respiratorio fetal que causa la
administración de
ritodrina.
ritodrina.
El atosiban, un antagonista peptídico de la OT,
adolece del problema de la mayoría de los péptidos: baja
biodisponibilidad oral resultante de degradación intestinal. Tales
compuestos deben ser administrados por vía parenteral.
Se supone que el desarrollo de ligandos no
peptídicos para receptores hormonales peptídicos supere este
problema. Antagonistas de oxitocina selectivos de pequeña magnitud
molecular han sido indicados por Merck. Además de hexapéptidos
cíclicos, Merck ha sugerido indanilpiperidinas y tolilpiperazinas
como antagonistas de OT administrables por vía oral (5). En el
documento WO 96/22775 y el documento US-5.756.497,
Merck ha indicado benzoxazinilpiperidinas y benzoxazinonas como
antagonistas de receptores de OT.
\newpage
Se ha indicado que sulfonamidas específicas
antagonizan la oxitocina en el receptor de oxitocina. Los documentos
EP-A-0469984 y
EP-A-0526348 de Elf Sanofi, informan
de N-sulfonil-indolinas que actúan
como antagonistas de la vasopresina y de los receptores de
oxitocina.
La patente de EE.UU. 5.889.001 otorgada a
American Cyanamid reivindica derivados pirazólicos de benzodiazepina
como antagonistas de la vasopresina y la oxitocina.
Derivados de pirrolidina recientes, tales como
amidas de pirrolidina y pirrolidinas sustituidas con grupos
heteroarilo fusionados, han sido desarrolladas como antagonistas de
receptores de oxitocina (documento WO 01/72705).
En un primer aspecto, la invención proporciona
nuevos derivados de pirrolidina de fórmula I:
En la fórmula (I), R^{1} esta seleccionado
entre el grupo que consiste en H y alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
Preferiblemente R^{1} es H o metilo.
En la fórmula (I) R^{2} está seleccionado
entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}
sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
alquenilo de C_{2}-C_{6} sustituido o sin
sustituir, aril-alquenilo de
C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alquenilo de
C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
alquinilo de C_{2}-C_{6} sustituido o sin
sustituir, aril-alquinilo de
C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alquinilo de
C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo de C_{3}-C_{8} sustituido o sin
sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir,
cicloalquil-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
heterocicloalquil-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
carboxi-alquilo de C_{1}-C_{6}
sustituido o sin sustituir, acilo, acil-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
aciloxi-alquilo de C_{1}-C_{6}
sustituido o sin sustituir, alcoxi-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonil-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
acilamino-alquilo de C_{1}-C_{6}
sustituido o sin sustituir, ureido-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
amino-alquilo de C_{1}-C_{6}
sustituido o sin sustituir, sulfoniloxi-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
sulfonilo, sulfonil-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
sulfinilo, sulfinil-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
sulfanil-alquilo de C_{1}-C_{6}
sustituido o sin sustituir y sulfonilamino-alquilo
de C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
R^{3} en la fórmula (I) está seleccionado
entre el grupo que consiste en arilo sustituido o sin sustituir y
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
X en la fórmula (I) está seleccionado entre el
grupo que consiste en O ó NR^{4}. R^{4} está seleccionado entre
el grupo que consiste en H, alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir, arilo
sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir,
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}
sustituido o sin sustituir, heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido y sin sustituir.
Preferiblemente, R^{4} es H ó alquilo de
C_{1}-C_{6}, tal como un grupo metilo o
etilo.
Alternativamente, R^{3} y R^{4} en la
fórmula (I) pueden formar, junto con el átomo de N al que están
unidos, un anillo de heterocicloalquilo, saturado o insaturado, de
5-8 miembros, sustituido o sin sustituir, por
ejemplo un resto piperidinilo o piperazinilo, que puede estar
fusionado, opcionalmente, con un anillo de arilo, heteroarilo,
cicloalquilo o heterocicloalquilo.
n en la fórmula (I) es un número entero desde 1
a 3, más preferido 1 ó 2.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona nuevos derivados de pirrolidina de fórmula I para usar
como medicamento.
En un tercer aspecto, la invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I
junto con un excipiente o un vehículo aceptable desde el punto de
vista farmacéutico.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona
un compuesto de fórmula I para preparar una composición
farmacéutica, útil para el tratamiento y/o la prevención del parto
anticipado, el alumbramiento prematuro y la dismenorrea.
En un quinto aspecto, la invención proporciona
un compuesto según la fórmula I, para modular la función del
receptor de OT.
En un sexto aspecto, la invención proporciona el
uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento de una
enfermedad asociada con el receptor de OT tal como el parto
anticipado, el alumbramiento prematuro y la dismenorrea.
En un séptimo aspecto, la invención proporciona
un método de tratamiento de una enfermedad asociada con el receptor
de OT tal como el parto anticipado, el alumbramiento prematuro y la
dismenorrea, que comprende administrar a un paciente necesitado de
ello, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
En un octavo aspecto, la invención proporciona
un método de síntesis de un compuesto según la fórmula I.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar sustancias adecuadas para el tratamiento y/o prevención
del parto anticipado, el alumbramiento prematuro y la
dismenorrea.
Es, notablemente, un objeto de la presente
invención proporcionar compuestos químicos capaces de regular a la
baja, incluyendo antagonizar, la función de OT en estados de
enfermedad en mamíferos, en especial en seres humanos.
También es un objeto de la presente invención
proporcionar compuestos químicos de pequeña magnitud molecular para
la modulación, preferiblemente la regulación a la baja o
antagonización, del receptor de oxitocina.
Además, es un objeto de la presente invención
proporcionar métodos para preparar dichos compuestos químicos de
pequeña magnitud molecular. Es, además, un objeto de la presente
invención proporcionar una nueva categoría de formulaciones
farmacéuticas para el tratamiento del parto anticipado y de la
dismenorrea, y/o de enfermedades que cursan con mediación del
receptor de oxitocina.
Finalmente, es un objeto de la presente
invención proporcionar un método para el tratamiento y/o la
prevención de trastornos que cursan con mediación del receptor de
oxitocina, tales como el parto anticipado con antagonistas de
oxitocina, que actúan, por ejemplo, antagonizando la unión de
oxitocina a su receptor.
Los párrafos que siguen proporcionan
definiciones de los diversos grupos químicos que constituyen los
compuestos según la invención, y están destinados a aplicarse
uniformemente en toda la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones, a menos que una definición especificada
expresamente de otro modo proporcione una definición más
amplia.
amplia.
"Alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
monovalentes que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Esta expresión es
puesta de ejemplo por grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-hexilo y
semejantes.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico
aromático insaturado de desde 6 a 14 átomos de carbono que posee un
único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples ciclos condensados
(por ejemplo, naftilo). Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo,
naftilo, fenantrenilo y semejantes.
"Aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente arilo,
incluyendo bencilo, fenetilo y semejante,
"Heteroarilo" se refiere a un grupo
heteroaromático monocíclico o un grupo heteroaromático de anillos
fusionados, bicíclico o tricíclico. Los ejemplos particulares de
grupos heteroaromáticos incluyen, piridilo, pirrolilo, furilo,
tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo,
benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo,
indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, ftalazinilo,
quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo,
pirido[3,4-b]piridilo,
pirido[3,2-b]piridilo,
pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo,
isoquinolilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo,
pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo, opcionalmente
sustituidos.
"Heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente
heteroarilo e incluyen 2-furilmetilo,
2-tienilmetilo,
2-(1H-indol-3-il)etilo
y semejantes.
\newpage
"Alquenilo de
C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquenilo,
que tienen, preferiblemente, desde 2 a 6 átomos de carbono y que
poseen por lo menos 1 ó 2 sitios de insaturación alquenílica.
Preferiblemente los grupos alquenilo incluyen etenilo
(-CH=CH_{2}), n-2-propenilo
(alilo, -CH_{2}CH=CH_{2}) y semejantes.
"Aril-alquenilo de
C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquenilo de
C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo,
incluyendo 2-fenilvinilo y semejantes.
"Heteroaril-alquenilo de
C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquenilo de
C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente
heteroarilo incluyendo 2-(3-piridinil)vinilo
y semejantes.
"Alquinilo de
C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquinilo
que tienen, preferiblemente, desde 2 a 6 átomos de carbono y que
poseen al menos 1-2 sitios de insaturación
alquinílica. Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo
(-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH), y semejantes.
"Aril-alquinilo de
C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquinilo de
C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo,
incluyendo feniletinilo y semejantes.
"Heteroaril-alquinilo de
C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquinilo de
C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente
heteroarilo, e incluyen 2-tieniletinilo y
semejantes.
"Cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}" se refiere a un grupo
carbocíclico saturado de desde 3 a 8 átomos de carbono que posee un
anillo único (por ejemplo, ciclohexilo) o varios anillos condensados
(por ejemplo, norbornilo). El cicloalquilo preferido incluye
ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y semejantes.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo
cicloalquilo de C_{3}-C_{8} según la definición
anterior, en el que hasta 3 átomos de carbono están reemplazados
por heteroátomos escogidos entre el grupo que consiste en O, S y
NR, definiéndose R como hidrógeno o metilo. El heterocicloalquilo
preferido incluye pirrolidina, piperidina, piperazina,
1-metilpiperazina, morfolina, y semejantes.
"Cicloalquil-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo que
poseen un sustituyente cicloalquilo, e incluyen ciclohexilmetilo,
ciclopentilpropilo, y semejantes.
"Heterocicloalquil-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente
heterocicloalquilo, e incluyen
2-(1-pirrolidinil)etilo,
4-morfolinilmetilo,
(1-metil-4-piperidinil)metilo,
y semejantes.
"Carboxi" se refiere al grupo
-C(O)OH.
"Carboxi-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente carboxi,
e incluyen 2-carboxietilo y semejantes.
"Acilo" se refiere al grupo
-C(O)R en cuya fórmula R incluye "alquilo de
C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Acil-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente acilo, e
incluyen 2-acetiletilo y semejantes.
"Aciloxi" se refiere al grupo
-OC(O)R en cuya fórmula R incluye "alquilo de
C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Aciloxi-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente aciloxi,
e incluyen 2-(acetiloxi)etilo y semejantes.
"Alcoxi" se refiere al grupo
-O-R, en el que R incluye "alquilo de
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}". Los grupos alcoxi preferidos
incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y semejantes.
"Alcoxi-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente alcoxi, e
incluyen 2-etoxietilo y semejantes.
"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)OR en el que R incluye H, "alquilo de
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Alcoxicarbonil-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente
alcoxicarbonilo, e incluyen 2-(benciloxicarbonil)etilo, y
semejantes.
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)NRR' en el que cada R y R' incluye,
independientemente, hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{6} o arilo o heteroarilo o
"aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Aminocarbonil-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos "alquilo
de C_{1}-C_{6}" que poseen un sustituyente
aminocarbonilo, e incluyen 2-(dimetilaminocarbonil)etilo y
semejantes.
"Acilamino" se refiere al grupo
-NRC(O)R' en el que cada R y R' es,
independientemente, hidrógeno o "alquilo de
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Acilamino-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo que
poseen un sustituyente acilamino, e incluyen
2-(propionilamino)etilo y semejantes.
"Ureido" se refiere al grupo
-NRC(O)NR'R'' en el que cada uno de R, R', y R'' es,
independientemente, hidrógeno, "alquilo de
C_{1}-C_{6}", "alquenilo de
C_{2}-C_{6}", "alquinilo de
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}",
"aril-alquenilo de
C_{2}-C_{6}",
"heteroaril-alquenilo de
C_{2}-C_{6}",
"aril-alquinilo de
C_{2}-C_{6}",
"heteroaril-alquinilo de
C_{2}-C_{6}",
"cicloalquil-alquilo de
C_{1}-C_{6}",
"heterocicloalquil-alquilo de
C_{1}-C_{6}", y donde R' y R'' junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar,
opcionalmente, un anillo de heterocicloalquilo de
3-8 miembros.
"Ureido-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente ureido, e
incluyen 2-(N'-metilureido)etilo y
semejantes.
"Carbamato" se refiere al grupo
-NRC(O)OR' en el que cada uno de R y R' es,
independientemente, hidrógeno, "alquilo de
C_{1}-C_{6}", "alquenilo de
C_{2}-C_{6}", "alquinilo de
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "aril-alquilo de
C1-C6" o "heteroaril-alquilo
de C_{1}-C_{6}",
"aril-alquenilo de
C_{2}-C_{6}",
"heteroaril-alquenilo de
C_{2}-C_{6}",
"aril-alquinilo de
C_{2}-C_{6}",
"heteroaril-alquinilo de
C_{2}-C_{6}",
"cicloalquil-alquilo de
C_{1}-C_{6}",
"heterocicloalquil-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Amino" se refiere al grupo -NRR'. en el
que cada uno de R y R' es, independientemente, hidrógeno o
"alquilo de C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}". o "cicloalquilo", o
"heterocicloalquilo", y en el que R y R', junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, pueden formar, opcionalmente, un
anillo de heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
"Amino-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente amino, e
incluyen 2-(1-pirrolidinil)etilo y
semejantes.
"Amonio" se refiere a un grupo
-N^{+}RR'R'' cargado positivamente, en el que cada uno de R, R' y
R'' es, independientemente, "alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o "cicloalquilo" o
"heterocicloalquilo", y en el que R y R', junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, pueden formar, opcionalmente, un
anillo de heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
"Halógeno" se refiere a átomos de fluoro,
cloro, bromo y yodo.
"Sulfoniloxi" se refiere a un grupo
-OSO_{2}-R, en el que R está seleccionado entre H,
"alquilo de C_{1}-C_{6}", "alquilo de
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo, un grupo -OSO_{2}-CF_{3}, "arilo",
"heteroarilo", "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Sulfoniloxi-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente
sulfoniloxi, e incluyen 2-(metilsulfoniloxi)etilo y
semejantes.
"Sulfonilo" se refiere a un grupo
"-SO_{2}-R" en el que R está seleccionado
entre H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo de
C_{1}-C_{6}", "alquilo de
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo, un grupo -SO_{2}-CF_{3},
"aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Sulfonil-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente
sulfonilo, e incluyen 2-metilsulfonil)etilo y
semejantes.
"Sulfinilo" se refiere a un grupo
"-S(O)-R" en el que R está seleccionado
entre H, "alquilo de C_{1}-C_{6}",
"alquilo de C_{1}-C_{6}" sustituido con
halógenos, por ejemplo, un grupo -SO-CF_{3},
"arilo", "heteroarilo", "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Sulfinil-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente
sulfinilo, e incluyen 2-(metilsulfinil)etilo y
semejantes.
"Sulfanilo" se refiere a grupos
-S-R en los que R incluye "alquilo de
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}". Los grupos sulfanilo preferidos
incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo y semejantes.
"Sulfanil-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} que poseen un sustituyente
sulfanilo, e incluyen 2.(etilsulfanil)etilo y semejantes.
"Sulfonilamino" se refiere a un grupo
-NRSO_{2}-R' en el que cada uno de R y R' es,
independientemente, hidrógeno o "alquilo de
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Sulfonilamino-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo que
poseen un sustituyente sulfonilamino, e incluyen
2-(etilsulfonilamino)etilo y semejantes..
"Sustituido o sin sustituir": A menos que
venga obligado por la definición del sustituyente individual, los
grupos especificados anteriormente, tales como "alquilo",
"alquenilo", "alquinilo", "arilo" y
"heteroarilo", etc. pueden estar sustituidos, opcionalmente,
con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en "alquilo de C_{1}-C_{6}",
"alquenilo de C_{2}-C_{6}", "alquinilo de
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo",
"heterocicloalquilo", "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}",
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}",
"cicloalquil-alquilo de
C_{1}-C_{6}",
"heterocicloalquil-alquilo de
C_{1}-C_{6}", "amino", "amonio",
"acilo", "aciloxi", "acilamino",
"aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido",
"carbamato", "arilo", "heteroarilo",
"sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo",
"halógeno", "carboxi", trihalometilo, ciano, hidroxi,
mercapto, nitro, y semejantes. Alternativamente, dicha sustitución
podría comprender también situaciones en las que sustituyentes
vecinos hayan sufrido cierre de anillo, en especial cuando
sustituyentes funcionales vicinales estén implicados, formando de
este modo, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, y
también acetales, tioacetales, aminales formados mediante cierre de
anillo, por ejemplo, con el esfuerzo de obtener un grupo
protector.
"Sales o complejos farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos
especificados más adelante, de fórmula (I). Ejemplos de tales sales
incluyen, aun cuando no está restringido a ellas, sales de adición
de base, formadas mediante reacción de compuestos de fórmula (I) con
bases orgánicas o inorgánicas, tales como hidróxido, carbonato o
bicarbonato de un catión metálico tal como los seleccionados entre
el grupo que consiste en metales alcalinos (sodio, potasio o
litio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio), o
con una alquilamina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Sales
de amina derivadas de metilamina, dimetilamina, trimetilamina,
etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina,
N-Me-D-glucamina,
N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina,
trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina,
N-metilmorfolina, procaína, piperidina, piperazina
y semejantes, se contempla que se encuentran dentro del alcance de
la presente invención.
También están comprendidas sales que están
formadas partiendo de sales de adición de ácido formadas con ácidos
inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y semejantes), así
como también sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido
acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido
málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido
benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, poli(ácido
glutámico), ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico y
ácido poli-galacturónico.
"Derivado farmacéuticamente activo" se
refiere a un compuesto que por administración al receptor, es capaz
de proporcionar directa o indirectamente, la actividad descrita en
esta memoria.
"Exceso enantiomérico" (ee) se refiere a
los productos que se obtienen mediante una síntesis asimétrica, es
decir, una síntesis que lleva consigo materiales y/o reactivos de
partida no racémicos o una síntesis que comprende por lo menos una
etapa enantioselectiva. "ee" es el tanto por ciento de exceso
del enantiómero mayor frente al enantiómero menor [% ee=
%mayor-%menor]. En ausencia de una síntesis asimétrica se obtienen,
habitualmente, productos racémicos que, sin embargo, poseen también
actividad como antagonistas de OT-R.
La expresión "parto anticipado" o la
expresión "parto prematuro" significan la expulsión desde el
útero de un niño antes del término normal de gestación o, más
particularmente, el inicio del parto con borradura y dilatación de
la cérvix antes de la 37ª semana de gestación. Puede estar asociado
o no con hemorragia vaginal o rotura de las membranas.
El término "dismenorrea" significa
menstruación dolorosa.
La expresión "alumbramiento cesáreo"
significa incisión a través de las paredes abdominal y uterina para
la liberación de un feto.
La presente invención incluye también los
isómeros geométricos, las formas ópticamente activas, enantiómero y,
diastereoisómeros de compuestos según la fórmula I, mezclas de
estos, racematos y también sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Los compuestos según la presente invención son
los de fórmula I
En la fórmula (I), R^{1} esta seleccionado
entre el grupo que consiste en H y alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
Preferiblemente R^{1} es H o metilo.
En la fórmula (I) R^{2} está seleccionado
entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}
sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
alquenilo de C_{2}-C_{6} sustituido o sin
sustituir, aril-alquenilo de
C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alquenilo de
C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
alquinilo de C_{2}-C_{6} sustituido o sin
sustituir, aril-alquinilo de
C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alquinilo de
C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo de C_{3}-C_{8} sustituido o sin
sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir,
cicloalquil-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
heterocicloalquil-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
carboxi-alquilo de C_{1}-C_{6}
sustituido o sin sustituir, acilo, acil-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
aciloxi-alquilo de C_{1}-C_{6}
sustituido o sin sustituir, alcoxi-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonil-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
acilamino-alquilo de C_{1}-C_{6}
sustituido o sin sustituir, ureido-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
amino-alquilo de C_{1}-C_{6}
sustituido o sin sustituir, sulfoniloxi-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
sulfonilo, sulfonil-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
sulfinilo, sulfinil-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
sulfanil-alquilo de C_{1}-C_{6}
sustituido o sin sustituir y sulfonilamino-alquilo
de C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
R^{3} en la fórmula (I) está seleccionado
entre el grupo que consiste en arilo sustituido o sin sustituir y
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
X en la fórmula (I) está seleccionado entre el
grupo que consiste en O ó NR^{4}, en cuya fórmula R^{4} está
seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir, arilo
sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir,
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}
sustituido o sin sustituir, y heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
Preferiblemente, R^{4} es H ó alquilo de
C_{1}-C_{6}, tal como un grupo metilo o
etilo.
Alternativamente, R^{3} y R^{4} en la
fórmula (I) pueden formar, junto con el átomo de N al que están
unidos, un anillo de heterocicloalquilo, saturado o insaturado, de
5-8 miembros, sustituido o sin sustituir, por
ejemplo un grupo piperidinilo o piperazinilo, que puede estar
fusionado, opcionalmente, con un anillo de arilo, heteroarilo,
cicloalquilo o heterocicloalquilo.
n en la fórmula (I) es un número entero desde 1
a 3, más preferido 1 ó 2.
R^{2} preferidos en los compuestos según la
fórmula I, son aquellos que están seleccionados entre el grupo que
consiste en H, acilo, preferiblemente un grupo acetilo, un grupo
arilo, opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi de C_{1} a
C_{6} sustituido o sin sustituir, por ejemplo, un grupo
metiloxi-fenilo, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3} tal como metilo o etilo,
opcionalmente sustituido con un grupo acilo o un grupo éster
sustituido o sin sustituir, preferiblemente un éster
t-butílico del ácido fórmico o del ácido acético,
N-(2-pirrolidin-1-il-etil)acetamida
y, preferiblemente, N-pirazol opcionalmente
sustituido con un grupo heteroarilo sustituido o sin sustituir.
R^{3} preferidos en los compuestos según la
fórmula I, son aquellos que están seleccionados entre el grupo que
consiste en grupos arilo opcionalmente sustituidos con un grupo
arilo sustituido o sin sustituir. El R^{3} particularmente
preferido es un grupo bifenilo o un grupo
2-metil-bifenilo.
Una realización particularmente preferida de la
presente invención es un derivado de pirrolidina según la fórmula I,
en la que X es O ó NH, y n es 1 ó 2.
\newpage
Otra realización preferida de la presente
invención es un derivado de pirrolidina según la fórmula I, en la
que X es NR^{4} y en la que R^{4} y R^{2} forman un anillo
heterocíclico saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir,
fusionado o sin fusionar, con el átomo de N al que están unidos,
preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente una
piperidina, una metilpiperazina o una
isoindol-1,3-diona.
Los compuestos de fórmula I pueden ser usados
para el tratamiento de una enfermedad.
Específicamente, los compuestos de fórmula I son
adecuados para usar en el tratamiento de trastornos tales como el
parto anticipado, el alumbramiento prematuro y la dismenorrea, y
para detener el parto antes de la operación cesárea. Los compuestos
de la presente invención son particularmente útiles para el
tratamiento del parto anticipado, el alumbramiento prematuro y la
dismenorrea.
Preferiblemente, los compuestos según la fórmula
I, solos o en forma de una composición farmacéutica, son adecuados
para la modulación de la función o funciones de la oxitocina,
permitiendo específicamente de este modo el tratamiento y/o
prevención de trastornos que cursan con mediación del receptor de
oxitocina. Tal modulación implica, preferiblemente, la inhibición
de la función o funciones del OT-R, en especial
mediante la antagonización del receptor de oxitocina en mamíferos, y
en particular los seres humanos.
La actividad o hiperactividad anormales del
receptor de oxitocina están involucradas frecuentemente en diversas
afecciones que incluyen los trastornos y estados de enfermedad
anteriormente enumerados. Por tanto, los compuestos según la
invención pueden ser usados para el tratamiento de trastornos
mediante la modulación de la función o los caminos del
OT-R. La modulación de la función o los caminos del
OT-R pueden implicar la regulación a la baja y/o la
inhibición del receptor de oxitocina. Los compuestos de la invención
pueden ser empleados de modo aislado o en combinación con otros
agentes farmacéuticos, por ejemplo, con otro modulador del
OT-R.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos,
los derivados de pirrolidina de la presente invención se
administran, típicamente, en forma de una composición farmacéutica.
Por tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable, están también dentro del alcance de la
presente invención. Los expertos en la técnica son conocedores de
una variedad total de tales vehículos, diluentes o excipientes
adecuados para formular una composición farmacéutica.
Los compuestos de la invención, junto con un
adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente empleado
convencionalmente, pueden formularse como composiciones
farmacéuticas y formas de administración unitarias, y en tal forma
pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas
llenadas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, elixires
o cápsulas llenadas con los mismos, todos para administración oral,
o en la forma de soluciones inyectables estériles para
administración parenteral (incluyendo la vía subcutánea). Tales
composiciones farmacéuticas y formas de administración unitarias de
los mismos, pueden comprender ingredientes en las proporciones
convencionales, con o sin compuestos o principios activos
adicionales, y tales formas de administración unitarias contienen
una cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo en proporción
con el intervalo de dosis diaria pretendida que haya de
emplearse.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos,
los derivados de pirrolidina de esta invención se administran
típicamente en forma de una composición farmacéutica. Tales
composiciones pueden ser preparadas de un modo bien conocido en la
técnica farmacéutica y comprenden, por lo menos, un compuesto
activo. En general, los compuestos de esta invención son
administrados en una cantidad eficaz desde el punto de vista
farmacéutico. La cantidad del compuesto administrada realmente será
determinada, típicamente, por un médico, a la luz de las
circunstancias relevantes, que incluyen el estado que ha de ser
tratado, la vía de administración elegida, el compuesto actual a
administrar, la edad, el peso y la respuesta del paciente
individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y
circunstancias semejantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden ser administradas por varias vías que incluyen las vías
oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e
intranasal. Dependiendo de la vía de administración pretendida, los
compuestos se formulan, preferiblemente, o bien como composiciones
inyectables o bien como composiciones para administración por vía
oral. Las composiciones para administración por vía oral pueden
tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas en gran
cantidad o polvos en gran cantidad. Sin embargo, más comúnmente,
las composiciones de presentan en formas farmacéuticas unitarias
para facilitar la exactitud de la dosificación. La expresión
"formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades
físicamente discretas, adecuadas como dosis unitarias para seres
humanos y otros mamíferos, cada una de las cuales contiene una
cantidad de compuesto activo determinada previamente, calculada para
producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un
excipiente farmacéutico adecuado. Las formas farmacéuticas unitarias
típicas incluyen ampollas o jeringuillas previamente llenadas,
premedidas, de las composiciones líquidas, o píldoras, comprimidos,
cápsulas o semejantes, en el caso de composiciones sólidas. En tales
composiciones el compuesto de pirrolidina es, habitualmente, el
componente minoritario (desde aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente el 50% en peso o, de preferencia, desde
aproximadamente 1 hasta aproximadamente el 40% en peso) siendo el
resto diversos vehículos o excipientes y ayudas de tratamiento para
dar lugar a la forma farmacéutica deseada.
Las formas líquidas adecuadas para
administración oral, pueden incluir un vehículo adecuado, acuoso o
no acuoso, junto con agentes de tamponamiento, agentes de
suspensión y agentes de dispensación, colorantes, saborizantes y
compuestos semejantes. Las formas sólidas pueden incluir, por
ejemplo, cualquiera de los ingredientes que siguen, o compuestos de
naturaleza similar; un aglutinante tal como celulosa
microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como
almidón o lactosa; un agente de desintegración tal como ácido
algínico, Primogel, o almidón de maíz; un agente lubricante tal
como estearato magnésico; un agente de deslizamiento tal como
dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa
o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de
metilo o sabor de naranja.
Las composiciones inyectables están preparadas,
típicamente, a base de solución salina estéril inyectable o
solución salina tamponada con fosfato u otros vehículos inyectables
conocidos en la técnica. Como se ha citado anteriormente, los
derivados de pirrolidina de Fórmula I en tales composiciones,
constituyen, típicamente, el componente minoritario, variando
frecuentemente entre el 0,05 y el 10% en peso, siendo el resto el
vehículo inyectable y semejante.
Los componentes descritos para composiciones
administradas por vía oral o composiciones inyectables, son
simplemente representativos. Otros materiales así como otras
técnicas de procesamiento y semejantes se exponen en la Parte 8 de
(6).
Los compuestos de esta invención pueden ser
administrados también en formas farmacéuticas de cesión prolongada o
desde sistemas de distribución de fármacos de cesión prolongada. Una
descripción de materiales de cesión prolongada representativos puede
encontrarse también en (6).
Todavía, otro objeto de la presente invención es
un procedimiento de preparación de derivados de pirrolidina según la
Fórmula I.
Los derivados de pirrolidina que se ponen de
ejemplo en esta invención, pueden ser preparados comenzando con
materiales de partida de que se dispone fácilmente o que han sido
descritos previamente, usando los métodos y procedimientos
operatorios generales que siguen. Podrá apreciarse que cuando se
indican condiciones experimentales típicas o preferidas (por
ejemplo, temperaturas de reacción, tiempos, moles de reactivos,
disolventes, etc.) también pueden emplearse otras condiciones
experimentales a menos que se establezca de otro modo. Las
condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactantes o
disolventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser
determinadas por los expertos en la técnica mediante procedimientos
de optimización rutinarios.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describen ejemplos de rutas de
síntesis de compuestos de fórmula I.
Las abreviaturas que figuran se refieren,
respectivamente, a las definiciones que siguen.
ACN (Acetonitrilo)
Boc (t-butoxicarbonilo)
CDCl_{3} (cloroformo deuterado)
cHex (ciclohexano)
DCM (Diclorometano)
DECP (Cianofosfonato de dietilo)
DIC
(Diisopropil-carbodiimida)
DIEA (Diisopropiletilamina)
DMAP
(4-Dimetilaminopiridina)
DMF (Dimetilformamida)
DMSO (Sulfóxido de dimetilo)
DMSO-d_{6} (sulfóxido de
dimetilo deuterado)
EDC
(1-(3-Dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc (Acetato de etilo)
Et_{2}O (Éter dietílico)
HATU (Hexafluorofosfonato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio)
K_{2}CO_{3} (Carbonato potásico)
MEK (metiletilcetona)
MgSO_{4} (sulfato magnésico)
NaH (Hidruro de sodio)
NaHCO_{3} (Bicarbonato sódico)
nBuLi
(N-Butil-litio)
NMO
(N-metilmorfolina-N-óxido,
monohidrato)
PetEther (Éter de petróleo)
OMs (O-mesilato =
O-metilsulfonato)
OTs (O-tosilato =
O-toluenosulfonato)
TBAF (Fluoruro de
t-butilamonio)
TBDMS (t-butildimetilsililo)
TBTU (Tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio)
TEA (trietilamina)
TFA (Ácido trifluoroacético)
THF (Tetrahidrofurano)
TPAP (Per-rutenato de
tetrapropilamonio)
rt (Temperatura ambiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de alcoxipirrolidina conforme a la
fórmula general Ia (fórmula I en la que X es O),y en la que R^{1},
R^{2}, R^{3} y n son como se ha definido para la fórmula I,
pueden prepararse a partir de los derivados de pirrolidina
correspondientes de fórmula II, en la que R^{1}, R^{3} y n son
como se ha definido anteriormente. Los derivados de alcoholes de
fórmula II se someten a una O-alquilación directa
empleando un agente de alquilación adecuado
R^{2}-LG, en cuya fórmula LG es un grupo
eliminable adecuado que incluye Cl, Br, I u OMs u Ots.
Alternativamente, los compuestos de fórmula Ia pueden ser obtenidos
mediante una reacción de tipo Mitsunobu según se describe en el
Esquema I.
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Esquema
1
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Una ruta alternativa de síntesis de derivados de
alcoxipirrolidina según la fórmula general Ia (fórmula I en la que X
es O), puede ser la preparación de un intermedio de fórmula general
IIa en cuya fórmula R^{1}, R^{3}, n y LG son como se ha definido
anteriormente, por reacción de un alcohol de fórmula II con MsCl,
TsCl o un agente de halogenación tal como PPh_{3}Br_{2}. El
grupo eliminable LG es desplazado después mediante R^{2}OM donde
R^{2} es como se ha definido anteriormente y M es H o un metal tal
como Na, lo que conduce al compuesto de fórmula Ia.
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El compuesto de fórmula general II - en la que
R^{1}, R^{3} y n son como se ha definido anteriormente - puede
ser preparado a partir de compuestos de fórmula general IV en la que
R^{3} y n son como se ha definido anteriormente, y en la que
PG_{1} es un grupo de protección adecuado del alcohol,
preferiblemente un TBDMS. La cetona de fórmula general IV se hace
reaccionar con un derivado de hidroxilamina de fórmula general V en
la que R^{1} es como se ha definido anteriormente. Se separa PG1
mediante una etapa de desprotección usando técnicas estándar de
síntesis como muestra el Esquema 2.
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Esquema
2
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La hidroxilamina V, si no se encontrara
disponible en el comercio, puede ser sintetizada, por ejemplo, por
reacción de N-Boc-hidroxilamina con
el correspondiente agente de alquilación de fórmula VI en la que
R^{1} es como se ha definido anteriormente, y X_{a} = Cl, Br, I,
usando condiciones estándar, según se describe en el Esquema 3.
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Esquema
3
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Las cetopirrolidinas de fórmula general IV en la
que R^{3}, n y PG_{1} son como se ha definido anteriormente,
pueden ser obtenidas a partir de los derivados de hidroxipirrolidina
correspondientes de fórmula VII en la que R^{3}, n y PG_{1} son
como se ha definido anteriormente, por tratamiento con un agente
oxidante apropiado, por ejemplo, DMSO/(COCl)_{2}/
TEA (condiciones Swern) o TPAP en presencia de NMO como ilustra el Esquema 4.
TEA (condiciones Swern) o TPAP en presencia de NMO como ilustra el Esquema 4.
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Esquema
4
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Los derivados de hidroxipirrolidina de fórmula
general VII - en la que R^{3} y n son como se ha descrito
anteriormente y PG_{1} es un grupo protector - pueden obtenerse
por reducción de los derivados carboxílicos de pirrolidina
correspondientes de fórmula VIII - en la que R^{3} y n son como se
ha definido anteriormente, R^{7} es H o un grupo alquilo y
PG_{2} es un grupo de protección adecuado - después de etapas de
protección/desprotección apropiadas, según se describe en el Esquema
5. El agente reductor preferido es el LiBH_{4} cuando R^{7} es
un grupo alquilo, o LAH o BH_{3}DMS cuando R^{7} es H.
Esquema
5
Los derivados carboxílicos de pirrolidina
protegidos de fórmula general VIII en la que R^{3}, n, R^{7} y
PG_{2} son como se ha definido anteriormente, se preparan por
reacción de un compuesto de fórmula general IX - en la que n,
R^{7} y PG_{2} son como se ha definido anteriormente y PG_{3}
es H o un grupo adecuado de protección del N, preferiblemente Boc -
con un agente de acilación de fórmula general
R^{3}-CO-Y- en la que R^{3} es
como se ha definido anteriormente e Y es un grupo eliminable
apropiado - según ilustra el Esquema 6.
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Esquema
6
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Los agentes de acilación preferidos son cloruros
de ácido (Y = Cl) o ácidos carboxílicos (Y = OH) empleados en
conjunción con un agente de acoplamiento peptídico apropiado tal
como, por ejemplo, DIC, EDC, HATU, DECP u otros.
En general, los materiales de partida son
compuestos de fórmula IX, que pueden ser obtenidos desde fuentes
comerciales (por ejemplo, 3-hidroxiprolina,
homo-3-hidroxiprolina, ácido
3-hidroxipirrolidina-5-propiónico,
protegidos).
Otros materiales de partida (tales como
compuestos de fórmula XV, XVI, XIX y XX) pueden ser obtenidos
partiendo de compuestos de que se dispone en el comercio, de fórmula
IX, mediante intermedios de fórmula XII.
En este caso, en primer lugar los derivados
carboxílicos de fórmula general IX pueden ser reducidos a derivados
de fórmula general XII en la que PG_{2}, PG_{3}, R^{7} son
como se ha definido anteriormente, y n = 2 ó 3, según se describe en
el Esquema 7.
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Esquema
7
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Después, los compuestos de fórmula XII son
sometidos a etapas clásicas de protección/desprotección y
transformaciones de grupos funcionales, en especial a procedimientos
operatorios de homologación de uno o dos carbonos, bien conocidos
por los expertos en la técnica (7,8).
Un procedimiento preferido consiste en la
homologación por un carbono de compuestos de fórmula general XII en
la PG_{2} y PG_{3} son como se ha definido anteriormente, y n es
2 ó 3, por desplazamiento de un grupo eliminable mediante un
cianuro, seguido, o bien por una hidrólisis para dar ácidos
carboxílicos de fórmula general XV en la que PG_{2}, PG_{3} y n
son como se ha definido anteriormente, o bien una reducción para dar
compuestos amino de fórmula general XVI en la que PG_{2}, PG_{3}
y n son como se ha definido anteriormente, según se describe en el
Esquema 8.
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Esquema
8
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En el caso de una homologación de dos carbonos,
el procedimiento operatorio preferido consiste en hacer reaccionar
un aldehído de fórmula general XVIII, obtenido por oxidación de un
compuesto de fórmula general XX en la que PG_{2}, PG_{3} y n son
como se ha definido anteriormente, con un reactivo de
Wittig-Horner, según se describe en el Esquema 9. El
compuesto obtenido de este modo se reduce después a compuestos de
fórmula general XIX, en la que PG_{2}, PG_{3}, n y R^{7} son
como se ha definido anteriormente.
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Esquema
9
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Las cuatro principales transformaciones químicas
antes descritas, es decir, la etapa de acoplamiento, la etapa de
reducción, la formación de oximas y la introducción del grupo
R^{2}, pueden llevarse a cabo en un orden diferente. La elección
más apropiada de la secuencia de síntesis dependerá de la naturaleza
de los sustituyentes R^{1}-R^{4}, n, X, y la de
otros parámetros que pueden ser apreciados por los expertos en la
técnica.
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Los derivados de aminoalquilpirrolidina según la
fórmula general Ib (fórmula I en la que X es NR^{4}) y en la que
R^{1}-R^{4} y n son como se ha definido en la
fórmula I, pueden prepararse a partir de los derivados de
pirrolidina correspondientes IIa obtenidos en a) a partir de
compuestos de fórmula II, según el esquema I), en la que R^{1},
R^{3}, n y LG son como se ha definido anteriormente, por
desplazamiento del grupo LG con la amina HNR^{2}R^{4}
correspondiente, según se describe en el Esquema 10.
\newpage
Esquema
10
Un modo alternativo de preparación de derivados
de aminoalquilpirrolidina conforme a la fórmula general Ib (fórmula
I en la que X es NR^{4}) en cuya fórmula
R^{1}-R^{4} y n son como se ha definido
anteriormente, se describe en el Esquema 11. Según tal
procedimiento, el grupo hidroxi de los derivados de pirrolidina de
fórmula general II (que pueden ser obtenidos a partir de compuestos
de fórmula IV; véase el esquema 2) en cuya fórmula R^{1}, R^{3}
y n son como se ha definido anteriormente, es oxidado al aldehído
correspondiente empleando condiciones bien conocidas para tal
transformación, por ejemplo, DMSO/(COCl)_{2}, TEA
(condiciones Swern) o reactivo Dess Martin. El aldehído se hace
reaccionar después con aminas HNR^{2}R^{4}, en cuya fórmula
R^{2} y R^{4} son como se ha definido anteriormente, en
condiciones reductoras.
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Esquema
11
En el caso de derivados de
aminoalquilpirrolidina según la fórmula general Ib en la que R^{4}
es H y R^{1}, R^{2}, R^{3} y n son como se ha definido
anteriormente, puede adoptarse un enfoque de síntesis alternativo.
Los derivados de aminoalquilpirrolidina según la fórmula general Ib
(fórmula I en la que X es NH), pueden ser obtenidos luego partiendo
de los correspondientes derivados de aminoalquilpirrolidina de
fórmula III en la que R^{1}, R^{3} y n son como se ha definido
anteriormente, mediante alquilación directa con
R^{2}-LG, en cuya fórmula R^{2} y LG son como se
ha definido anteriormente, o alquilación reductora con un aldehído
de fórmula R^{2}CHO -en la que R^{2} es como se ha definido
anteriormente - y usando un agente reductor apropiado, según ilustra
el Esquema 12.
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Esquema
12
Los derivados de aminoalquilo de fórmula III en
la que R^{1}, R^{3} y n son como se ha definido anteriormente,
pueden ser obtenidos a partir de una hidroxialquilpirrolidina de
fórmula II (que puede ser obtenida partiendo de compuestos de
fórmula IV; véase el esquema 2) en cuya fórmula R^{1}, R^{3} y n
son como se ha definido anteriormente, o derivados de fórmula
general Iia (que pueden ser obtenidos partiendo de compuestos de
fórmula II según el esquema 1) en cuya fórmula R^{1}, R^{3}, n y
LG son como se ha definido anteriormente, mediante procedimientos
operatorios bien conocidos para tales transformaciones de grupos
funcionales. Dos ejemplos de tales transformaciones se ilustran en
el
Esquema 13.
Esquema 13.
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Esquema
13
Para compuestos de fórmula Ib (fórmula I en la
que X es NR^{4}) en cuya fórmula R^{2} es COR^{5},
SO_{2}R^{5}, COOR^{5}, CONR^{5}R^{6},
SO_{2}NR^{5}R^{6}, en cuyas fórmulas R^{5} y R^{6} son
grupos alquilo o arilo, sustituidos o sin sustituir, y R^{4} es H
o un grupo alquilo o arilo, sustituido o sin sustituir, no son
aplicables los métodos anteriormente descritos en los Esquemas 10,
11 y 12.
En este caso estos compuestos de fórmula Ib
pueden ser obtenidos por tratamiento de un compuesto de fórmula
general Ic (compuesto de fórmula Ib en la que R^{2} es H obtenido
según métodos establecidos en los Esquemas 10, 11 ó 12, con un
agente de acilación adecuado, que incluyen un cloruro de acilo o un
ácido carboxílico en conjunción con un agente de acoplamiento de
tipo peptídico, por ejemplo, DIC o EDC, un agente de sulfonación y
otros, según se especifica en el Esquema 14.
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Esquema
14
Las otras etapas, es decir, la introducción del
grupo oxima, formación de cetopirrolidinas, etapa de reducción y
etapa de acoplamiento, ya han sido descritas en el apartado a)
anterior.
Sin embargo, como para la síntesis de
alcoxipirrolidinas, las cuatro transformaciones químicas principales
anteriormente descritas, pueden llevarse a cabo en un orden
diferente. La elección más apropiada de la secuencia de la síntesis
dependerá de la naturaleza de los sustituyentes
R^{1}-R^{4}, n, X, y de otros parámetros que
pueden ser apreciados por los expertos en la técnica.
Como ejemplo, compuestos de fórmula general I en
la que R^{1}-R^{4}, n y X son como se ha
definido anteriormente, pueden ser obtenidos a partir de
cetopirrolidinas de fórmula general X en cuya fórmula R^{2},
R^{3}, n y X son como se ha definido anteriormente, por reacción
con una hidroxilamina, V, en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente, según se describe en el Esquema 15, lo que conduce a
la introducción del resto de oxima.
Esquema
15
La cetopirrolidina de fórmula X puede ser
obtenida por oxidación de un alcohol de fórmula general XI, en la
que R^{2}, R^{3}, n y X son como se ha definido anteriormente y
PG_{2} es H o un grupo de protección del O adecuado, en
condiciones similares a las de la transformación de compuestos de
fórmula general VII en compuestos de fórmula general IV, según se
describe en el Esquema 16.
Esquema
16
Los compuestos de fórmula general XI en la que
R^{2}, R^{3}, n, PG_{2} y X son como se ha definido
anteriormente, pueden ser obtenidos partiendo de compuestos de
fórmula general VII en la que R^{3}, n y PG_{1} son como se ha
definido anteriormente, mediante la introducción del grupo R^{2}
siguiendo uno de los procedimientos descritos en los Esquemas 1, 10,
11, 12, 13 ó 14. La elección del procedimiento dependerá de la
naturaleza de R^{3}, R^{2}, n y X, y puede apreciarse por los
expertos en la técnica así como también la elección y secuencia de
etapas de protección/desprotección apropiadas, según se describe en
el Esquema 17.
Esquema
17
La obtención de compuestos de fórmula VII, al
igual que la etapa de reducción, ya se ha descrito
anteriormente.
Las secuencias de reacción expuestas en los
Esquemas anteriores, proporcionan compuestos de fórmula I, puros
desde el punto de vista enantiomérico si se utilizan materiales de
partida puros desde el punto de vista enantiomérico. Pueden
obtenerse enantiómeros (R) y (S) dependiendo de si se
emplearon como los materiales de partida formas (R) ó
(S) de compuestos de fórmula IX de que dispone en el
comercio.
Las secuencias de reacción expuestas en los
esquemas de reacción anteriores proporcionan, habitualmente,
mezclas de los isómeros (E) y (Z) con respecto a los
sustituyentes situados sobre el doble enlace exocíclico del anillo
de pirrolidina. Los isómeros (E)/(Z) podrían separarse
mediante técnicas cromatográficas estándar bien conocidas por los
expertos en la técnica, tales como cromatografía líquida de alta
eficacia (HPLC) de fase invertida o cromatografía de desarrollo
súbito (FC) en gel de sílice. Alternativamente, uno de los dos
isómeros (E)/(Z) podría ser enriquecido sucesivamente
mediante cristalización selectiva en disolventes apropiados o
mezclas de disolventes apropiadas. La asignación de la configuración
absoluta del doble enlace exocíclico se llevó a cabo usando
técnicas de NMR descritas en la bibliografía científica como es
conocido por los expertos en la técnica (para asignaciones de
configuraciones de, por ejemplo, funcionalidades de oximas (9). Con
objeto de aumentar los rendimientos globales de un isómero
(habitualmente el isómero (Z), el otro isómero
(habitualmente el isómero (E) podría ser reciclado por
reisomerización deliberada en disolventes orgánicos que contienen
indicios de ácido, tales como de HCl, seguido de nuevo de separación
de los isómeros (E)/(Z) por cromatografía y/o
cristalización.
Según otro procedimiento general (esquema 18)
los compuestos de fórmula I pueden ser convertidos en compuestos
alternativos de fórmula I, empleando técnicas de interconversión
adecuadas tales como las que se describen más adelante en esta
memoria en los Ejemplos.
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Esquema
18
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Si los métodos de síntesis generales
anteriormente expuestos no son aplicables para obtener compuestos
según la fórmula I y/o los intermedios necesarios para llevar a cabo
la síntesis de compuestos de fórmula I, deben utilizarse métodos de
preparación adecuados conocidos por los expertos en la técnica. En
general las rutas de síntesis para un compuesto individual de
fórmula I dependerán de los sustituyentes específicos de cada
molécula y de la disponibilidad de los intermedios necesarios; de
nuevo, tales factores pueden ser apreciados por los expertos en la
técnica. Para la totalidad de métodos de protección, desprotección,
véase (7,10).
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La invención será ilustrada por medio de los
ejemplos que siguen que no han de ser considerados como limitaciones
del alcance de la invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser sintetizados según las diferentes rutas de síntesis
proporcionadas anteriormente. Los ejemplos que siguen ilustran
métodos preferidos para sintetizar los compuestos según la fórmula I
y para determinar sus actividades biológicas.
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Intermedio (1
a)
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Ácido
(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-pirrolidinacarboxílico,
comercial (30 g, 0,13 mol) se disolvió en acetona (1.500 ml). Se
colocó un agitador mecánico en el matraz y la solución se agitó
fuertemente. Se preparó una solución, recién obtenida, de ácido
crómico 8N disolviendo trióxido de cromo (66,7 g, 0,667 mol) en
agua (40 ml), añadiendo ácido sulfúrico concentrado (53,3 ml) y
añadiendo cantidad suficiente de agua para llevar a 115 ml el
volumen de la solución. La solución de ácido crómico 8N (115 ml) se
añadió luego gota a gota a lo largo de un período de 30 minutos
agitando fuertemente, manteniéndose el calor desprendido de la
reacción en la temperatura óptima de 25ºC mediante el uso de un baño
de hielo. Una vez completada la adición del ácido crómico, la
mezcla de reacción se agitó durante otros 15 minutos - manteniendo
la temperatura óptima de 25ºC. La mezcla de reacción se enfrió luego
mediante la adición de metanol (20 ml). Se controló el calor
desprendido mediante el uso de una baño de hielo y, si es necesario,
la adición directa de una pequeña cantidad de hielo picado a la
propia mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró a través
de una almohadilla de Celita y luego se concentró en vacío. La
solución ácida resultante se extrajo luego con acetato de etilo
(3x300 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera
(2x100 ml), después se secó con sulfato magnésico y se concentró en
vacío. El producto crudo se recristalizó en acetato de etilo
obteniendo un producto blanco cristalino., el ácido
(2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidinacarboxílico
(22,55 g, 76%) (1a). ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}): 1,4 (m, 9H),
2,5-3,0 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H),
4,75 (dd, 1H)).
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Intermedio
1b
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Se preparó una solución que contenía el ácido
(2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidinacarboxílico
(Intermedio 1a, 5,0 g, 21 mmol) e hidrocloruro de
O-metilhidroxilamina (2,7 g, 32,8 mmol) en cloroformo (100
ml) que contenía trietilamina (5,5 g, 55 mmol). La mezcla de
reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche,
antes de retirar el disolvente. La mezcla de reacción cruda
resultante se disolvió en acetato de etilo (150 ml) y se lavó
rápidamente con HCl 1N (40 ml). La capa ácida se extrajo después con
acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas reunidas se
lavaron con salmuera antes de secar sobre sulfato magnésico, se
filtró y se separó el disolvente en vacío. El producto deseado (1b)
(5,3 g, 94%) se aisló en forma de un aceite de color amarillo
pálido. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}); 1,45 (m, 9H),
2,8-3,2 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (m, 2H),
4,5-4,7 (m, 1H).
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Intermedio
1c
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Se preparó una solución del éter de oxima ácido
(2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinacarboxílico
(intermedio 1b, 0,648 g, 2,5 mmol) en el seno de una mezcla 1:1 de
metanol y tolueno (35 ml). Se añadió luego
trimetilsilil-diazometano (3,8 ml de una solución 2M
en hexanos, 7,5 mmol), gota a gota, a la solución agitada, a
temperatura ambiente, bajo nitrógeno. Una vez completado el
desprendimientos de nitrógeno gaseoso, la solución de color
amarillo resultante se evaporó en vacío, y el residuo se filtró a
través de una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo. Por separación del disolvente desde el filtrado se obtuvo el
éster metílico (1c) como producto en forma de un aceite de color
amarillo (0,646 g, 95% de rendimiento).
\newpage
Intermedio
1d
Se preparó una solución que contenía
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1,2-pirrolidina-dicarbxilato
de
1-terc-butil-2-metilo
(intermedio 1c, 0,892 g, 3,28 mmol) en DCM anhidro (28 ml). Se
añadió gota a gota TFA (20%, 7 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 20 minutos. Los disolventes se
evaporaron y el producto deseado (0,564 g, cuantitativo) se aisló
en forma de un aceite amarillo. Éste se disolvió directamente en una
mezcla 7:3 de DCM y DMF (30 ml) y se trató con ácido
2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
(0,765 g, 3,60 mmol) y 4-dimetilaminopiridina
(0,880 g, 7,21 mmol). Se añadió EDC (0,691 mg, 3,60 mmol),
lentamente, a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua (dos veces
20 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó en
vacío.
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Intermedio
1e
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinacarboxilato
de metilo (intermedio 1d, 391 mg, 1,06 mmol) se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas en el seno de una disolución que contenía
dioxano (9 ml), agua (3 ml) y NaOH (1,13 ml de una solución 1,6 N).
Se separó el dioxano en vacío y se acidificó la solución por
tratamiento con HCl 0,1N. Se extrajo con EtOAc, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró,
obteniendo el producto deseado (1e) (342 mg, rendimiento = 91%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 2,23 (s, 1,5H), 2,25 (s, 1,5H),
3,10 (m, 2H), 3,83 (s, 1,5H), 3,85 (s, 1,5H), 4,10 (m, 2H), 5,18 (m,
1H), 7,18 (m, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,57 (m, 2H).
EM (APCI+): 353 (M+1) (APCI-): 351 (M+1).
Ejemplo I: Ácido
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinacarboxílico
(Intermedio 1e, 50 mg, 0,14 mmol) se disolvió en THF (1 ml) y se
trató con cloroformiato de etilo (163 \mul, 0,17 mmol) y TEA (29
\mul, 0,76 mmol) a -15ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta
temperatura y bajo atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos antes
de la adición de borohidruro de sodio (13,4 mg en 0,65 ml de agua,
0,35 mmol). Luego se dejo calentar hasta alcanzar la temperatura
ambiente. Al cabo de 3 horas, la reacción se apagó con 2,5 ml de
una solución de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con una solución de HCl 0,1 N (tres
veces) y agua (tres veces), se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró obteniendo el compuesto (1).
Rendimiento: 12% (6 mg).
Aspecto: aceite amarillo.
EM (APCI+): 339 (M+1).
Pureza por HPLC: 90,1%.
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Intermedio
2a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ácido
4-bifenilcarboxílico (17,5 g, 88,3 mmol) en DMF (100
ml) se añadieron EDC (16,9 g, 88,3 mmol), HOBt (11,9 g, 88,3 mmol)
y DIEA (27,9 ml, 183,9 mmol). La mezcla se agitó luego a temperatura
ambiente durante 10 minutos antes de la adición de del hidrocloruro
del éster metílico de
trans-hidroxi-L-prolina
(10,7 g, 73,6 mmol) y se dejó otras 48 horas a temperatura ambiente
bajo atmósfera de nitrógeno. Después se concentró en alto vacío y
se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, solución de ácido
clorhídrico 1N, solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y
salmuera. Finalmente se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y
se concentró. El crudo obtenido de este modo se purificó mediante
cromatografía súbita con ciclohexano/acetato de etilo 90:10
(compuesto 2a).
Rendimiento: 53% (12,6 g).
Aspecto: sólido de color pardo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,11 (m, 1H), 2,36 (m,
1H), 3,58 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,86 (dd, J = 3,4 y
11,1 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,86 (t, J = (,3 Hz, 1H),
7,33-7,62 (m, 9H).
EM (APCI+): 651 (2M+1).
\newpage
Intermedio
2b
Se añadió lentamente borohidruro de litio (600
mg, 25,8 mmol) a una solución del éster metílico (2a) (5,6 g, 17,2
mmol) en el seno de THF (80 ml), a 0ºC, bajo atmósfera de nitrógeno.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se
neutralizó el borohidruro con agua. El precipitado blanco que
contenía el compuesto (2b) se filtró y se lavó con éter.
Rendimiento: 82% (4,2 g).
Aspecto: sólido blanco.
^{1}H NMR (DMSO): 1,90-2,02
(m, 2H), 3,24-3,30 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,67 (m,
1H), 4,18 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,80 (s ancho, 1H),
7,39-7,74 (m, 9H).
EM (APCI +): 299 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2c
Una solución del diol (2b) (4,2 g, 14,1 mmol) y
TBDMS-Cl (1,9 g, 12,6 mmol) en DMF (40 ml), se
diluyó con DCM (150 ml) y se trató con DBU (421 \mul, 2,81 mmol)
y TEA (1,96 ml, 14,1 mmol). Después se dejó en agitación la mezcla
de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera
de nitrógeno. Después de diluir con acetato de etilo, la fase
orgánica se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con
acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con
solución saturada de cloruro amónico y tres veces con salmuera, se
secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El producto
crudo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía
súbita con DCM/MeOH (95:5) (compuesto 2c).
Rendimiento: 75% (4,39 g).
Aspecto: polvo blanco.
^{1}H NMR (DMSO): 0,03 (3, 6H), 0,88 (s, 9H),
1,92-2,04 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,72
(d ancho,J = 9,0 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,30 (m, 1H),
4,83 (m, 1H), 7,37-7,56 (m, 5H), 7,77 (m, 4H).
CL/EM (ESI,+): 412 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2d
Una solución de DMSO anhidro (2,04 ml, 28,8
mmol) en el seno de DCM (15 ml) se añadió lentamente a una solución
de cloruro de oxalilo (1,34 ml, 15,7 mmol) en DCM (5 ml) a -78ºC,
bajo atmósfera de nitrógeno. Se dejó en agitación la mezcla durante
30 minutos antes de añadir lentamente el alcohol (2c) (5,38 g, 13,1
mmol) en DCM (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3
horas a -78ºC, se trató gota a gota con TEA (9,06 ml, 65,3 mmol) y
se dejó calentar a temperatura ambiente. Después se lavó con
salmuera, solución de HCl 1N, y otra vez con salmuera, se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró y se concentró. Compuesto 2d.
Rendimiento: 91% (4,88 g).
Aspecto: Aceite de color pardo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 0,06 (s, 6H), 0,86 (s,
9H), 2,49-2,70 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,84 (m, 1H),
3,98 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 7,37-7,65
(m, 9H).
CL/EM (ESI,+): 410 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2e
Una mezcla de la cetona 2d (4,78 g, 11,7 mmol),
hidrocloruro de metilhidroxilamina (2,44 g, 29,2 mmol) y TEA (4,05
ml, 29,2 mmol) en cloroformo (80 ml) se calentó a 65ºC durante 16
horas. Después se lavó la mezcla con salmuera, solución de HCl 1N,
otra vez con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y
se concentró, obteniéndose el compuesto 2e.
Rendimiento: 86% (4,41 g).
Aspecto: aceite de color pardo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 0,06 (s, 6H), 0,88 (s,
9H), 2,68-2,90 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,78 (s,
1,5H), 3,83 (s, 1,5H), 4,1 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,83 (m, 1H),
7,34-7,64 (m, 9H).
CL/EM: ESI (+): 439 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de TBAF (14,1 ml de una solución 1M
en THF, 14,1 mmol) se añadió a una solución de la oxima (2e) (4,13
g, 9,41 mmol) en el seno de THF (100 ml). La mezcla de reacción se
dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Después se
concentró y diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con agua, solución de HCl 1N y salmuera antes de secar sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró.
Rendimiento: cuantitativo de la mezcla de EZ
(2).
Aspecto: espuma blanca.
CL/EM: ESI (+): 325 (M+1).
Los dos isómeros E y Z fueron separados mediante
cromatografía súbita empleando acetato de etilo/ciclohexano (80:20)
como eluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Fracción menos polar:
(3E,5S)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-ona,
O-metiloxima (3)
Rf: 0,36 (AcOEt/ciclohexano(80:20)).
Rendimiento: 25% (765 mg).
Aspecto: espuma blanca.
^{1}H NMR (DMSO): 2,64 (s ancho, 2H),
3,20-3,7 (m, 3H), 3,80 (s, 3H),
3,8-4,6 (m, 2H), 5,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
7,37-7,60 (m; 9H).
IR (película): 3292, 1604, 1417, 1040.
EM (APCI,+): 325 (M+1).
Análisis elemental:
(C_{19}H_{20}N_{2}O_{3}; 0,2H_{2}O):
| Calculado: | C, 69,58; H, 6,27; N: 8,54. | |
| Encontrado: | C, 69,53; H, 6,32; N, 8,36. |
Pureza por HPLC: 98,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fracción más polar:
(3Z,5S)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-ona,
O-metiloxima (4)
Rf: 0,22 (AcOEt/ciclohexano (80:20)).
Rendimiento: 33% (1.013 mg).
Aspecto. polvo blanco.
Punto de fusión: 189ºC.
^{1}H NMR (DMSO): 2,64-2,82
(m, 2H), 3,20-3,57 (m, 3H),
3,70-3,80 (m, 3H), 3,98-4,60 (m,
2H), 5,0 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,76 (m, 9H).
IR (película): 3373, 1606, 1417, 1045.
EM (APCI, +): 649 (2M+1), 325 (M+1).
Análisis elemental:
C_{19}H_{20}N_{2}O_{3}.
| Calculado; | C, 70,35; H, 6,21; N, 8,64. | |
| Encontrado: | C, 70,22; H, 6,27; N, 8,56. |
Pureza por HPLC: 99,9%.
Nota; Se aisló también una fracción de mezcla
E/Z (470 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del alcohol (2) (mezcla
EZ, 58 mg, 0,18 mmol) y bromoacetato de terc-butilo
(530 \mul, 3,6 mmol) en el seno de diclorometano (0,2 ml) se
añadieron solución acuosa de NaOH al 50% (0,8 ml) y cloruro de
tetrabutilamonio (50 mg, 0,18 mmol), a temperatura ambiente, y la
mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después de diluir con
agua, la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo, la
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El producto (compuesto 5) se purificó por cromatografía
en gel de sílice usando DCM:MeOH (95:5) como eluyente.
Rendimiento: 99% (85 mg).
CL/EM (ESI, -): 381
(M-tBu-H).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,45 (s, 9H), 2,94 (m,
2H), 3,60-4,20 (m, 8H), 4,36 (m, 1H), 4,90 (m, 1H),
7,30-7,70 (m, 9H).
Pureza por HPLC: 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster
terc-butílico (5) (45 mg, 0,1 mmol) en el seno de
diclorometano (0,5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,1 ml) a
temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la mezcla se
concentró en vacío. El producto crudo se disolvió en diclorometano y
se lavó con HCl 1M. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró.
Rendimiento: 40% (20 mg).
CL/EM (ESI-): 381 (M-H).
- \quad
- (ESI+): 383 (M+H).
Pureza por HPLC: 74%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido (6) (15 mg, 0,04 mmol),
1-(2-aminoetil)pirrolidina (6 \mul, 0,05
mmol), DIC (7,2 \mul, 0,05 mmol) y DMAP (1 mg, 0,01 mmol), en el
seno de diclorometano (1 ml), se agitó bajo argón a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró en vacío y se
purificó por cromatografía preparativa sobre gel de sílice usando
DCM:MeOH (50:50) como eluyente.
Rendimiento: 80% (17 mg).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,71 (s, 4H),
2,30-4,00 (m, 8H), 3,37 (m, 2H),
3,50-4,40 (m, 9H), 4,96 (m, 1H), 6,87 (m, 1H),
7,30-7,70 (m, 9H).
CL/EM (ESI-): 477 (M-H).
- \quad
- (ESI+): 479 (M+H).
Pureza por HPLC: 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del alcohol (2) mezcla EZ, 20 mg,
0,06 mmol) e hidruro de sodio (3 mg, 0,12 mmol) en tetrahidrofurano
(1 ml), bajo argón, se añadió yoduro de metilo (7,7 \mul, 0,12
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se apagó
con agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El crudo se
purificó por cromatografía preparativa sobre gel de sílice usando
DCM:MeOH (100:0) y luego (95:5).
Rendimiento: 94% (21 mg).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,80 (m, 2H), 3,35 (m,
3H), 3,46 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,27 (m, 2H), 4,91
(m, 1H), 7,30-7,70 (m, 9H).
CJ/EM (ESI+): 339 (M+1).
Pureza por HPLC: 93%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de mesilo (48 \mul, 0,62
mmol) a una solución del alcohol (2) (mezcla EZ, 80 mg, 0,25 mmol)
en el seno de DCM (8 ml) se enfrió a 0ºC y se mantuvo bajo atmósfera
de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar después a
temperatura ambiente y se comprobó el curso de la reacción por TLC.
La terminación se consiguió al cabo de 1 h 30. La fase orgánica se
lavó con solución saturada de cloruro amónico y salmuera, se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró.
Rendimiento: cuantitativo (115 mg).
Pureza por HPLC: 87%.
Ejemplo VII: El mesilato (9a) (60 mg, 0,15 mmol)
se disolvió en MEK/ACN (1:1, 10 ml) y se trató con bromuro de litio
(16 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85ºC antes de
la adición de N-metilpiperazina (22 mg, 0,22 mmol) y
TEA (31 \mul, 0,22 mmol) y se agitó a esta temperatura durante la
noche. Luego se concentró se volvió a disolver en acetato de etilo,
se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El crudo (48 mg)
se purificó finalmente mediante cromatografía súbita con
DCM/MeOH/NH_{4}OH (92:8:1) obteniendo el compuesto 9a.
Rf: 0,17 (DCM/MeOH/NH_{4}OH (90:10:1)).
Rendimiento. 36% (22 mg).
Aspecto: aceite de color pardo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,31 (s, 3H),
2,45-2,86 (m, 14H), 3,85 (s ancho, 3H), 4,13 (m,
1H), 7,34-7,64 (m, 9H).
CL/EM (ESI, +): 407 (M+1).
Pureza por HPLC: 97,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del mesilato (9a) (32 mg, 0,08
mmol), p-metoxianilina (20 mg, 0,16 mmol) y
trietilamina (22 \mul, 0,16 mmol) en el seno de
metiletilcetona/acetonitrilo (2 ml, 1:1), se agitó durante 2 días.
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
solución saturada de NH_{4}Cl. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El producto crudo obtenido de este modo
se purificó por HPLC usando un sistema PARALLEX FLEX®.
Rendimiento: 21% (10 mg).
Pureza por HPLC: 72%.
CL/EM (ESI+): 430 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del mesilato (9a) (60 mg, 0,15
mmol), 1-(2'-aminoetil)pirazol (58 mg, 0,53
mmol), carbonato potásico (41 mg, 0,30 mmol) y yoduro sódico (225
mg, 1,50 mmol, en el seno de tetrahidrofurano (5 ml), se agitó
durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo
y se lavó con HCl 1N y después con salmuera. La fase orgánica se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. El crudo se purificó usando un
cartucho SPE C8.
Rendimiento: 5% (3 mg).
CL/EM (ESI+): 418 (M+H).
Pureza por HPLC: 79%.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del alcohol (2) (mezcla EZ, 51 mg,
0,16 mmol), ftalimida (70 mg, 0,48 mmol), polímero de trifenilfosina
unido (158 mg, 0,48 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (al 40% en
tolueno, 205 \mul, 0,48 mmol) en el seno de tetrahidrofurano (5
ml), se agitó durante 2 días. La resina se filtró y la mezcla de
reacción se concentró en vacío. El crudo se purificó por
cromatografía preparativa sobre gel de sílice usando DCM como
eluyente.
Rendimiento: 59% (50 mg).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,76 (m, 2H),
3,60-4,50 (m, 7H), 5,32 (m, 1H),
7,20-8,00 (m, 13H).
CL/EM (ESI+): 454 (M+1).
Pureza por HPLC: 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la ftalimida (12) (42 mg, 0,09
mmol), hidrazina monohidrato (45 \mul, 0,93 mmol) en
etanol:tetrahi-
drofurano (1:1, 1 ml), se agitó durante la noche. Se filtró el precipitado blanco y el filtrado se concentró en vacío obteniendo la amina esperada.
drofurano (1:1, 1 ml), se agitó durante la noche. Se filtró el precipitado blanco y el filtrado se concentró en vacío obteniendo la amina esperada.
Rendimiento: 76% (26 mg).
CL/EM (ESI-): 422 (M-1).
- \quad
- (ESI+): 424 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,29 (m, 1H), 2,70 (m,
1H), 3,43 (m, 1H), 3,64 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,17 (m, 1H), 6,90
(m, NH_{2}), 7,20-8,00 (m, 9H).
Pureza por HPLC: 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amina (13) (16 mg, 0,05
mmol), anhídrido acético (5,6 \mul, 0,06 mmol) y trietilamina (7,9
\mul, 0,06 mmol), en el seno de diclorometano, se agitó 30
minutos. La mezcla de reacción se lavó con agua. La fase orgánica se
secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El crudo se purificó por
cromatografía preparativa sobre gel de sílice usando como eluyente
acetato de etilo.
Rendimiento: 42% (8 mg).
CL/EM (ESI-): 364 (M-1).
- \quad
- (ESI+): 366 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,10 (s, 3H),
2,40-3,00 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,24
(m, 2H), 4,81 (m, 1H), 7,20-8,00 (m, 9H).
Pureza por HPLC: 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(4R)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-hidroxi-L-prolinato
de metilo (intermedio 2a, 2,07 g, 6,35 mmol) se disolvió en DC; (30
ml) y se trató con 4-DMAP (776 mg, 6,35 mmol), TEA
(2,21 ml, 15,88 mmol) y TBDMS-Cl (1,91 g, 12,7
mmol). El curso de la reacción se comprobó mediante CL/EM. Al cabo
de 24 horas, como la reacción no se había completado, se añadieron
TBDMS-Cl (300 mg, 2 mmol) y TEA (1 ml). Al cabo de
48 horas la reacción se había completado. La mezcla se lavó con
solución saturada de NH_{4}Cl y salmuera (dos veces), se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El crudo (2,85 g)
se purificó mediante cromatografía súbita usando EtOAc/cHex (50:50)
como eluyente.
Rendimiento: 93% (2,61 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): -0,05 (s, 3H),, 0,02
(s, 3 H), 0,81 (s, 9H), 2,04 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 3,45 (d, J = 9,4
Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,80 (t, J = 8,1
Hz, 1H), 7,33-7,46 (m, 3H), 7,62 (m, 6H).
\newpage
Intermedio
15b
Una solución de
(4R)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-{[terc-butil
(dimetil)silil]oxi}- -L-prolinato de
metilo (intermedio 15a, 2,61 g, 5,94 mmol) en THF (60 ml), se enfrió
a 0ºC y se trató con borohidruro de litio (95%, 206 mg, 8,9 mmol).
La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se apagó lentamente
con agua. Se separó el THF a presión reducida, se volvió a disolver
el crudo en AcOEt, se lavó con solución saturada de NH_{4}Cl y
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró.
Rendimiento:92% (2,268 g).
CL/EM (ESI+): 412 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 15c
A una solución del alcohol (15b) (200 mg, 0,49
mmol) en el seno de diclorometano (5 ml), bajo argón, se añadió
reactivo de Dess Martin (227 mg, 0,53 mmol). La mezcla de reacción
se agitó durante 24 horas, después se diluyó con diclorometano y se
lavó con solución saturada de NaHCO_{3}. La capa acuosa se extrajo
con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El aldehído obtenido se hizo pasar
directamente a la etapa siguiente. A una solución del aldehído (184
mg, 0,45 mmol) en 1,2-dicloroetano se añadieron
piperidina (49 \mul, 0,50 mmol), ácido acético (28 \mul, 0,50
mmol) y después triacetoxiborohidruro de sodio (143 mg, 0,68 mmol).
La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se diluyó
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada
de NaHCO_{3} y después con salmuera. Se secó la fase orgánica
(MgSO_{4}) y se concentró, obteniendo la amina terciaria
esperada.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Rendimiento: 95% (230 mg).
CL/EM (ESI-): 513 (M+Cl).
- \quad
- (ESI+): 479 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): -0,09 (s, 3H), 0,00
(s, 3H), 0,79 (s, 9H), 1,20-1,60 (m, 6H), 2,08 (m,
4H), 2,40-2,90 (m, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,56 (m, 1H),
4,34 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 7,20-7,60 (m, 9H).
Pureza por HPLC: 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15d
Una solución del alcohol protegido (15c) (200
mg, 0,42 mmol) y TBAF (0,63 ml, 1M en THF) en tetrahidrofurano, se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción
se concentró, se diluyó luego con acetona-acetato de
etilo (1-2) y se lavó con una solución saturada de
NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró
obteniendo el alcohol esperado
Rendimiento: 51% (90 mg).
CL/EM (ESI+): 365 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}):
1,20-1,60 (m, 6H), 2,19 (m, 4H),
2,25-2,90 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,62
(m, 1H), 7,30-7,70 (m, 9H).
Pureza por HPLC: 86%.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15e
Una solución de DMSO (46,8 \mul, 0,66 mmol) en
el seno de diclorometano (1 ml) se añadió gota a gota a una solución
de cloruro de oxalilo (28,2 \mul, 0,33 mmol) en diclorometano (2
ml), a -78ºC, bajo argón. Al cabo de 15 minutos a -78ºC se añadió
gota a gota una solución del alcohol (15d) (80 mg, 0,22 mmol) en
diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante
1 hora, se trató con trietilamina (0,152 ml, 1,1 mmol) y se dejó
calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con agua y luego con salmuera. Se secó la
fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró obteniendo la cetona
esperada.
Rendimiento: 84% (78 mg).
CL/EM (ESI-): 361 (M-1).
- \quad
- (ESI+): 363 (M+1).
Pureza por HPLC: 86%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XIII: Una solución de la cetona (15e)
(70 mg, 0,19 mmol), hidrocloruro del éter metílico de hidroxilamina
(48 mg, 0,58 mmol) y trietilamina (80 \mul, 0,58 mmol), en
cloroformo (3 ml), se agitó a 70ºC durante 2 días. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con HCl 1N. La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró, obteniéndose el éter
de la oxima.
Rendimiento: 90% (73 mg).
CL/EM: (ESI+): 392 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,39 (m, 2H),
1,50-1,90 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 2,43 (m, 2H),
2,50-3,10 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,79
(m, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 7,20-8,00 (m,
9H).
Pureza por HPLC: 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16a
A una solución de hidrocloruro de
L-beta-homohidroxiprolina comercial
(245 mg, 1,35 mmol), trietilamina (1,13 ml, 8,09 mmol), en agua (0,8
ml) y tetrahidrofurano (2 ml), a 0ºC, bajo argón, se añadió gota a
gota una solución de cloruro de 4-fenilbenozilo (438
mg, 2,02 mmol) en el seno de tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla de
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó
18 horas. Luego se diluyó con acetona-acetato de
etilo (1-2) y se lavó con HCl 1N. La fase orgánica
se secó (MgSO_{4}) y se concentró obteniendo una mezcla del
producto deseado y cloruro de 4-fenilbenzoilo. Una
pequeña cantidad de ácido pudo obtenerse por precipitación con
acetato de etilo.
^{1}H NMR (DMSO): 1,82 (m, 1H), 2,11 (m, 1H),
2,5 (m, 1H), 2,81 (dd, J=15,6 Hz, J=3,2, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,51 (dd,
J=11,7 Hz, J=2,6 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,40 (m, 1H),
7,30-8,00 (m, 9H).
CL/EM: (ESI-): 280
(M-1-CO_{2}), 324
(M-1).
- \quad
- (ESI+): 326 (M+1).
Pureza por HPLC: 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16b
A una solución de la mezcla de ácidos
previamente obtenida (intermedio 16a) en el seno de
tolueno-metanol (10 ml, 1-1) se
añadió diazometiltrimetilsilano (2,76 ml, 2M, en hexano). Después de
3 horas la mezcla de reacción se concentró y se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice usando como eluyente
acetato de etilo.
Rendimiento: 40% (para las dos etapas, 256
mg).
^{1}H NMR (DMSO): 1,82 (m, 1H), 2,11 (m, 1H),
2,6 (dd, J=15,4 Hz, J=8,3 Hz, 1H), 2,97 (dd, J=15,3 Hz, J=3,4 Hz,
1H), 3,25 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,67 (dd, J=11,4 Hz,
J=3,4 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,86 (d, J=3,4 Hz, OH),
7,30-8,00 (m, 9H).
CL/EM (ESI+): 340 (M+1).
Pureza por HPLC: 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16c
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster metílico (16b) (310 mg,
0,91 mmol) en tetrahidrofurano, a 0ºC, bajo argón, se añadió
borohidruro de litio (30 mg, 1,37 mmol). La mezcla de reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 12 horas. El
LiBH_{4} se apagó con agua y el tetrahidrofurano se evaporó en
vacío. Se añadió acetonitrilo y se filtró el precipitado blanco
obtenido, se lavó con acetonitrilo, luego con éter y finalmente se
secó.
Rendimiento: 97% (280 mg).
^{1}H NMR (DMSO): 1,69 (m, 1H), 1,87 (m, 1H),
2,15 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,72 (d, J=11,3 Hz, 1H),
4,25 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,56 (m, OH), 4,87 (m, OH),
7,30-8,00 (m, 9H).
CL/EM (ESI+)294 (M-H_{2}O+1),
312 (M+1)^{+}, 334 (M+Na).
Pureza por HPLC: 98,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16d
A una solución del diol (16c) (270 mg, 0,87
mmol) en dimetilformamida (10 ml), se añadió gota a gota una
solución de cloruro de terc-butildimetilsililo (131
mg, 0,87 mmol) y trietilamina (120 \mul, 0,87 mmol).La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió
acetato de etilo y la mezcla de reacción se lavó con agua. La fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
secaron (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El crudo se
purificó por cromatografía preparativa sobre gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo: ciclohexano (50.50).
purificó por cromatografía preparativa sobre gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo: ciclohexano (50.50).
Rendimiento: 17% (63 mg).
CL/EM (ESI+): 426 (M+1).
Pureza por HPLC: 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16e
Una solución de DMSO (31,4 \mul, 0,44 mmol) en
diclorometano (1 ml) se añadió gota a gota a una solución de cloruro
de oxalilo (19 \mul, 0,22 mmol) en diclorometano (2 ml), a -78ºC,
bajo argón. Después de 15 minutos a -78ºC se añadió gota a gota una
solución del alcohol (16d) (63 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (1
ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora, se
añadió trietilamina (0,102 ml, 0,74 mmol) y se dejó calentar a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con agua y después con salmuera. Se secó la fase
orgánica(MgSO_{4}) y se concentró obteniendo la cetona
esperada.
Rendimiento: 100% (64 mg).
CL/EM (ESI-): 422 (M-1).
- \quad
- (ESI+): 424(M+1).
Pureza por HPLC: 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16f
Una solución de la cetona (16e) (64 mg, 0,15
mmol), hidrocloruro del éter metílico de hidroxilamina (38 mg, 0,45
mmol) y trietilamina (62 \mul, 0,45 mmol), en el seno de
cloroformo (4 ml), se agitó a 70ºC durante 5 días. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con HCl 1N. Se secó
la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró obteniendo el éter de
oxima esperado.
Rendimiento: 96% (68 mg).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 0,01 (s, 6H), 0,84 (s,
9H), 1,5-2,0 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,81 (m, 1H),
3,67 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 4,88 (m, 1H),
7,20-8,00 (m, 9H).
Pureza por HPLC: 95%.
CL/EM (ESI+): 453 (M+1).
Ejemplo XIV: Una solución del alcohol protegido
(16 f) (68 mg, 0,15 mmol) y TBAF (0,225 ml, 1M en THF) en
tetrahidrofurano, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se concentró, se diluyó luego con acetato de
etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se
concentró.
Rendimiento: 85%.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,60 (m, 1H), 1,89 (m,
1H), 2,55 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,20
(m, 2H), 5,07 (m, 1H), 7,20-8,00 (m, 9H).
CL/EM (ESI+): 339 (M+1).
Pureza por HPLC: 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de formulaciones que siguen
ilustran composiciones farmacéuticas representativas según la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
1
Un compuestos de pirrolidina de Fórmula I se
mezcla al estado de polvo seco con un aglutinante constituido por
gelatina anhidra en una relación en peso aproximada de 1:2. Se añade
una pequeña cantidad de estearato magnésico como lubricante. La
mezcla se configura en comprimidos de 240-270 mg
(80-90 mg de compuesto activo de pirrolidina por
comprimido) en una máquina de comprimir.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
Un compuesto de pirrolidina de Fórmula I se
mezcla al estado de polvo seco con almidón como diluyente en una
relación en peso, aproximada, de 1:1. La mezcla se llena en cápsulas
de 250 mg (125 mg de compuesto de pirrolidina activo por
cápsula).
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
Se mezclan un compuesto de pirrolidina de
Fórmula I (1.250 mg), sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg), se
hace pasar la mezcla a través de un tamiz del No. 10 de la serie de
tamices de EE.UU. y luego se mezcla con una solución de celulosa
microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg), en
agua, preparada previamente. Se diluyen con agua benzoato sódico (10
mg), saborizante y colorante, y se añaden con agitación. Se añade
después agua suficiente para producir un volumen total de 5 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
4
Un compuesto de pirrolidina de Fórmula I se
mezcla al estado de polvo seco con gelatina anhidra como aglutinante
en una relación en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña
cantidad de estearato magnésico como lubricante. La mezcla se
configura en comprimidos de 450-900 mg
(150-300 mg de compuesto de pirrolidina activo) en
una máquina de comprimir.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
Un compuesto de pirrolidina de Fórmula I se
disuelve en solución salina acuosa estéril tamponada, inyectable, a
una concentración de 5 mg/ml, aproximadamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la Fórmula I pueden ser
sometidos a los ensayos que siguen
Este análisis permite determinar la afinidad de
los compuestos de ensayo para el receptor de Oxitocina humana
(hOT). Membranas procedentes de células HEK293EBNA (células que
expresan el receptor de hOT) fueron suspendidas en una solución
tampón que contenía Tris-HCl 50 mM, pH 7,4,
MgCl_{2} 5 mM y BSA al 0,1% (p/v). Las membranas
(2-4 \mug) fueron mezcladas con bolas de SPA, 0,1
mg, revestidas con aglutinina de germen de trigo (bolas de
WGA-PVT-Polietilenimina, procedentes
de Amersham) y 0,2 nM del [^{125}I]-OVTA
radiomarcado) (OVTA es Ornitina Vasoactiva, un análogo de OT para
experimentos de enlace en competencia). Se determinó el enlace
inespecífico en presencia Oxitocina 1 \muM. El volumen total del
ensayo fue 100 \mul. Las placas (placa NBS de Corning®) fueron
incubadas a temperatura ambiente durante 30 minutos y sometidas a
recuento en un contador de centelleo de placas Mibrobeta®) El
enlace en competencia se llevó a cabo en presencia de compuestos de
fórmula (I) en las concentraciones siguientes: 30 \muM, 10 \muM,
1 \muM, 300 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM. Los
resultados del enlace competitivo obtenidos fueron analizados usando
el programa de ajuste de curvas, no lineal, iterativo, "Prism"
(GraphPad Software, Inc.).
La aptitud de derivados de pirrolidina de
fórmula (I) para inhibir el enlace de ^{125}I-OVTA
al receptor de OT fue determinada usando el análisis biológico
in vitro descrito. Valores representativos para algunos
compuestos que sirven de ejemplo, figuran en la Tabla I en la que la
afinidad del enlace de compuestos de ensayo procedentes de los
ejemplos anteriores, está expresada por la constante de inhibición
(Ki; nM). Partiendo de estos valores puede deducirse que dichos
compuestos de ensayo según la fórmula I manifiestan un enlace
importante al receptor de oxitocina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La acción de OT sobre el receptor de OT
desencadena en la célula una cascada compleja de acontecimientos que
conduce a un aumento de la concentración de Ca^{2+}
intra-citoplásmica. Este aumento de la concentración
de Ca^{2+} resulta tanto de la liberación de calcio desde el
retículo sarcoplásmico (depósitos de calcio) hacia el citoplasma
como del influjo de calcio procedente del espacio extracelular a
través de los canales del Ca^{2+}. Esta movilización del
Ca^{2+} en el citoplasma pone en marcha la maquinaria de
contracción de las células miometrales lo que conduce a
contracciones uterinas (1 y 3).
Este análisis permite la medida de la inhibición
de la movilización del calcio que ocurre por medio de
OT/OT-R, por los compuestos de ensayo de la fórmula
(I).
El FLIPR® es un dispositivo fluorimétrico de
representación óptica que utiliza un láser (láser de argón ionizado)
para iluminación y lectura simultáneas (cámara CCD enfriada) de
cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos, lo que
permite de este modo realizar medidas rápidas de un gran número de
muestras.
Preparación de las placas: Placas de
FLIPR fuero revestidas previamente con PLL
(Poli-L-Lisina) 10 \mug/ml +
gelatina al 0,1% para fijar células HEK293EBNA (células de riñón de
embrión humano que expresan el receptor hOT) e incubadas durante 30
minutos hasta 2 días a 37ºC. Las células fueron depositadas en
placas de 96 pocillos (60.000 células/pocillo).
Marcado con fluo-4: 50
\mug de fluo-4 (colorante fluorescente sensible al
Ca^{2+}) fueron disueltos en 20 \mul de ácido plurónico (al 20%
en DMSO). El fluo-4 disuelto se diluyó luego en 10
ml de medio de cultivo de DMEM (Medio Esencial Mínimo de
Dubecco)-F12. Las placas fueron lavadas una vez con
el medio DME-F12. 100 \mul del medio
DMEM-F12 que contenían el fluo-4
fueron añadidos a las células HEK que fueron incubadas durante
1,5-2 horas en este medio fluorescente. El
fluo-4 es captado por el citoplasma de las
células.
Tampón: NaCl 145 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2}
1 mM, Hepes 10 mM, Glucosa 10 mM, EGTA (ácido
etilen-bis-oxietilen-nitrilotetraacético).
El pH se ajustó a 7,4.
Realización del ensayo: Se preparó un
mínimo de 80 \mul/pocillo de compuestos de fórmula (I) (5x) en el
tampón anterior (1x) (placas de 96 pocillos). Los compuestos de
fórmula (I) fueron añadidos a las placas de 96 pocillos en
concentraciones diferentes (30 \muM, 10 \muM, 1 \muM, 300 nM,
100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM). Se añadió OT en una
concentración de 40 nM.
La fluorescencia relativa del
Fluo-4 (\lambda_{exc}=488 nm,
\lambda_{em}=590 nm) se midió después mediante el FLIPR en
presencia o ausencia de compuestos de fórmula (I). Los movimientos
del Ca^{2+} pueden ser detectados por la fluorescencia del
marcador que es sensible a la cantidad de Ca^{2+}. Entonces puede
determinarse la capacidad de los compuestos de fórmula (I) para
antagonizar la movilización del Ca^{2+} intracelular inducida por
la oxitocina, mediada por el receptor de oxitocina.
Las actividades de los derivados de pirrolidina
según la fórmula I fueron determinadas utilizando el ensayo
biológico in vitro descrito. En la Tabla II se indican
valores representativos para algunos compuestos de ejemplo. Los
valores se refieren a la concentración de los compuestos de ensayo
según la fórmula I necesaria para antagonizar el 50% de la
movilización del Ca^{2+} intracelular de OT/OTR. De los valores
obtenidos puede deducirse que dichos compuestos de ejemplo que se
ajustan a la fórmula I, ponen de manifiesto una actividad importante
como antagonistas del receptor de oxitocina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La interacción de OT sobre el receptor de OT
conduce a la síntesis de IP3, mensajero segundo para la liberación
de Ca^{2+} desde el retículo sarcoplásmico, implicado en el
proceso de desencadenamiento de la contracción uterina.
Este ensayo puede usarse para poner de
manifiesto la inhibición de la síntesis de IP3 mediada por
OT/OT-R, usando los compuestos de ensayo de fórmula
(I).
Estimulación de las células: Células
HEK/EBNA OTR (de rata o humanas) son depositadas en placas de 12
pocillos costar, y equilibradas durante 15-24 horas
con [^{3}H]Inositol radiomarcado con 4 \muCi/ml, con 1%
de FCS (0,5 ml/pocillo) y sin suplemento de inositol. El medio que
contenía el marcador es aspirado. Se añaden medio DMEM (sin FCS,
inositol), Hepes 20 mM (ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etanosulfónico),
1 mg/ml de BSA que contenía LiCl 10 mM (recientemente preparado) y
se incubó durante 10-15 minutos a 37ºC. El agonista
(es decir, oxitocina usada en una concentración 10 nM) y los
antagonistas (es decir, los compuestos de ensayo de fórmula (I) que
pueden ser usados en una concentración de 10 \muM, 1 \muM, 300
nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM, 3 pM), pueden ser añadidos
en el momento requerido (15-45 minutos), seguido de
aspiración del medio. En presencia de OT, el inositol radiomarcado
se convierte en IP3 radiomarcado. La antagonización de OT en el
receptor de OT inhibe la formación de IP3.
La cantidad de IP3 radiomarcado puede
determinarse mediante el tratamiento subsiguiente. La reacción se
detiene con 1 ml de solución STOP (es decir, ácido perclórico 0,4
M) y dejando en reposo durante 5-10 minutos a
temperatura ambiente. Después se hacen pasar 0,8 ml a tubos que
contienen 0,4 ml de solución de neutralización (KOH 0,72
M/KHCO_{3} 0,6M), y los tubos se agitan conformación de vórtice y
se mantienen en frío 2 horas por lo menos.
Separación de IPs: Las muestras se
centrifugan en una centrífuga de sobremesa a
3000-4000 rpm durante 15 minutos. 1 ml del
sobrenadante se hace pasar a nuevos tubos que contienen 2,5 ml de
H_{2}O. Se equilibra resina empaquetada (Dowex AG1X8) con 20 ml
de H_{2}O y las muestras totales se vierten sobre las columnas
cromatográficas, separando de este modo la mezcla. Para separar el
inositol libre se llevan a cabo dos lavados con 10 ml de
H_{2}O.
Elución de IPs totales: La elución se
consigue usando 3 ml de formiato amónico 1M/ácido fórmico 0,1M. El
eluido se recoge en tubos de recuento por centelleo después de la
adición de 7 ml de líquido de centelleo. La cantidad de
[^{3}H]-IP3 se determina mediante un contador de
centelleo.
La aptitud de los compuestos de fórmula (I) para
antagonizar eficazmente la síntesis de IPS inducida por oxitocina,
mediada por el receptor de oxitocina, puede ser determinada
utilizando el ensayo biológico in vitro anteriormente
descrito.
El ensayo evalúa el efecto biológico de los
compuestos ensayados en un modelo in vivo de parto
anticipado, alumbramiento prematuro.
Ratas hembra Charles River CD (SD) BR no
preñadas (de 9-10 semanas de edad,
200-250 g) fueron tratadas 18 y 24 horas antes del
experimento con 250 \mug/kg de dietilestilbestrol (DES)
administrado por vía i.p. Para el ensayo, los animales fueron
anestesiados con uretano (1,75 g/kg, i.p.) y colocados en una mesa
de operaciones homeotérmica. Se aisló la tráquea y se canuló con un
tubo de polietileno (PE) adecuado. Se hizo una incisión en línea
media al nivel del hipogastrio y se dejó al descubierto un cuerno
uterino, se canuló su extremo cefálico con un tubo de PE240 y,
después de llenar la cavidad interna con 0,2 ml de solución salina
fisiológica, estéril, se conectó a un sistema "Gemini" de
amplificación/registro mediante un transductor de presión de Gould
Statham P23ID.
Se aisló una vena yugular, se canuló con un tubo
de PE60 y se conectó a una aguja "mariposa" para proporcionar
una vía de administración i.v. de los compuestos de ensayo por medio
de una jeringuilla de distribución.
En el caso de administración intraduodenal de
los compuestos de ensayo, el duodeno puede ser aislado y canulado de
modo semejante a través de una pequeña incisión en su pared.
También puede ser aislada una arteria carótida y
canulada con un catéter de PE60, y conectarse a una jeringuilla
adecuada para recoger muestras de sangre.
Después de un período de estabilización y
durante todo el experimento, la misma dosis de oxitocina se inyectó
repetidamente por vía intravenosa a intervalos de 30 minutos. Cuando
se obtuvieron respuestas contráctiles reproducibles del útero al
mismo estímulo de OT (dosis seleccionada de oxitocina), se
administró la dosis del ensayo o de la referencia (vehículo).
Posteriores ciclos de inyección de la misma dosis de oxitocina
fueron continuados (inyecciones de OT a intervalos de 30 minutos)
durante un período de tiempo adecuado para determinar los efectos
inhibidores y la reversibilidad de estos efectos.
La respuesta contráctil del útero a la oxitocina
fue cuantificada midiendo la presión intrauterina y el número de
contracciones. El efecto del compuesto de referencia y de los
compuestos de ensayo fue evaluado por comparación de los valores de
la presión antes y después del tratamiento. Además, se midieron las
contracciones uterinas a los 5, 40, 75, 110, 145 y 180 minutos
después de la administración de los compuestos de ensayo.
Las actividades de los derivados de pirrolidina
reivindicados en la Fórmula I, pueden ser verificadas usando el
ensayo biológico in vivo descrito. En la Tabla III se
proporcionan valores representativos obtenidos para un compuesto de
ejemplo. Los valores se refieren a la capacidad del compuesto de
ejemplo según la Fórmula I, para antagonizar eficazmente en la rata
las contracciones uterinas inducidas por oxitocina, administrado o
bien por vía intravenosa o bien por vía oral 40 minutos después de
la administración del compuesto de ensayo. De los valores que se
muestran en la Tabla III puede deducirse que dicho compuesto de
ensayo según la Fórmula I, que sirve de ejemplo, pone de manifiesto
una actividad importante como tocolítico, es decir, agente de
relajación uterina.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Gimpl G. and Fahrenholz, F.
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Claims (16)
1. Un derivado de pirrolidina de Fórmula I
sus isómeros geométricos, sus
formas ópticamente activas tales como enantiómeros,
diastereoisómeros, mezclas de ellos y sus formas racémicas, así como
sus sales, en la
que:
R^{1} se selecciona entre el grupo que
comprende o que consiste en H y alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir;
R^{2} se selecciona entre el grupo que
comprende o que consiste en hidrógeno y grupos sustituidos o sin
sustituir seleccionados entre: alquilo de
C_{1}-C_{6}, aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, heteroarilo,
heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}; alquenilo de
C_{2}-C_{6}, aril-alquenilo de
C_{2}-C_{6},
heteroaril-alquenilo de
C_{2}-C_{6},, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, aril-alquinilo de
C_{2}-C_{6},
heteroaril-alquinilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo,
cicloalquil-alquilo de
C_{1}-C_{6},
heterocicloalquil-alquilo de
C_{1}-C_{6}, carboxi-alquilo de
C_{1}-C_{6}, acilo, acil-alquilo
de C_{1}-C_{6}, aciloxi-alquilo
de C_{1}-C_{6}, alcoxi-alquilo
de C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonil-alquilo de
C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo,
aminocarbonil-alquilo de
C_{1}-C_{6}, acilamino-alquilo
de C_{1}-C_{6}, ureido-alquilo
de C_{1}-C_{6}, amino,
amino-alquilo de C_{1}-C_{6},
sulfoniloxi, sulfoniloxi-alquilo de
C_{1}-C_{6}, sulfonilo,
sulfonil-alquilo de C_{1}-C_{6},
sulfinilo, sulfinil-alquilo de
C_{1}-C_{6}, sulfanil-alquilo de
C_{1}-C_{6},
sulfonilamino-alquilo de
C_{1}-C_{6};
R^{3} se selecciona entre el grupo que
comprende o que consiste en arilo sustituido o sin sustituir y
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
X se selecciona entre el grupo que consiste en O
ó NR^{4};
R^{4} se selecciona entre el grupo que
comprende o consiste en H, alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir,
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}
sustituido o sin sustituir, heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir, arilo
sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir;
o
R^{2} y R^{4} pueden formar junto con átomo
de N al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado o
insaturado, de 5-8 miembros, sustituido o sin
sustituir; y
n es un número entero desde 1 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un derivado de pirrolidina según la
reivindicación 1, en el que R^{1} es metilo.
3. Un derivado de pirrolidina según la
reivindicación 1 ó 2, en el que R^{3} es fenilo.
4. Un derivado de pirrolidina según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que n es un número entero
1 ó 2.
5. Un derivado de pirrolidina según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} y R^{4}
forman junto con el átomo de N al que están unidos un anillo de
heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros.
6. Un derivado de pirrolidina según las
reivindicaciones 1 a 4, en el que X es O ó NH.
7. Un derivado de pirrolidina según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores seleccionado entre el grupo que
sigue:
(3EZ,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona,
O-metiloxima;
(3EZ,5S)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-ona,O-metiloxima;
((3E,5S)-1-(1,1'-bifenil)-4-ilcarbonil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-ona,O-metiloxima;
(3Z,5S)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]pirrolidin-3-ona,
O-metiloxima;
{[(2S,4EZ)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidin-2-il]metoxi}acetato
de terc-butilo;
ácido{[(2S,4EZ)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidin-2-il]metoxi}-acético;
2-{[(2S,4EZ)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidin-2-il]metoxi}-N-(2-pirrolidin-iletil)acetami-
da;
da;
(3EZ,5S)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-(metoximetil)pirrolidin-3-ona,O-metiloxima;
(3EZ,5S)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]pirrolidin-3-ona,
O-metiloxima;
(3EZ,5S)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-{[(4-metoxifenil)amino]metil}pirrolidin-3-ona,
O-metiloxima;
(3EZ,5S)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-({[2-(1H-pirazol-1-il)etil]amino}metil)pirrolidin-3-ona,
O-metiloxima;
2-{[(2S,4EZ)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidin-2-il]metil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona;
(3EZ,5S)-5-(aminometil)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)pirrolidin-3-ona,
O-metiloxima;
N-{[(2S,4EZ)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidin-2-il]metil}acetamida;
(3EZ,5S)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-(piperidin-1-ilmetil)pirrolidin-3-ona,O-metil-oxima;
(3EZ,5S)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-5-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-ona,O-metiloxima.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un derivado de pirrolidina según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores para usar como medicamento.
9. Un derivado de pirrolidina según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7 así como sus isómeros, sus formas
ópticamente activas tales como enantiómeros, diastereoisómeros y su
mezclas, así como sus sales, para usar en la prevención y/o
tratamiento del parto anticipado, el alumbramiento prematuro o la
dismenorrea.
10. Un derivado de pirrolidina según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en el tratamiento de
trastornos que requieren la modulación del receptor de
oxitocina.
11. El derivado de pirrolidina según la
reivindicación 10, para usar en el tratamiento o prevención de
trastornos asociados con la actividad del receptor de oxitocina.
12. El derivado de pirrolidina según la
reivindicación 10 u 11, en el que dicha modulación consiste en el
bloqueo del receptor de oxitocina o en la antagonización de la unión
de oxitocina a su receptor.
13. Una composición farmacéutica que contiene un
derivado de pirrolidina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
14. Un procedimiento de preparación de un
derivado de pirrolidina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7, en el que X es O, que comprende la etapa de una
O-alquilación de derivados de alcoholes de fórmula
(II) con un agente de alquilación R^{2}-LG en cuya
fórmula LG es un grupo eliminable, siendo R^{1}, R^{2}, R^{3}
y n según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 5,
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un procedimiento de preparación de un
derivado de pirrolidina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7, en el que X es NR^{4}, que comprende la etapa de aminación
reductora de un derivado de un aldehído de fórmula /XI) con una
amina HNR^{2}R^{4} en cuyas fórmulas R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y n son como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5.
16. El uso de un derivado de pirrolidina según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para preparar un
medicamento para:
- (i)
- la prevención y/o tratamiento del parto anticipado, el alumbramiento prematuro o la dismenorrea; o
- (ii)
- el tratamiento de trastornos que requieren la modulación del receptor de oxitocina.
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